JP4264105B2

JP4264105B2 - イソソルビド含有ゼリー製剤

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Publication number: JP4264105B2
Application number: JP2006528598A
Authority: JP
Inventors: 慶裕菱川; 友和坂出; 正樹安藤; 勇二佐藤; 倫野田
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2009-05-13
Anticipated expiration: 2025-06-23
Also published as: WO2006001344A1; CN1942183B; JPWO2006001344A1; KR20070023719A; KR101175163B1; CN1942183A

Description

本発明は、医薬品の分野の発明であり、苦みが強くて服用しにくいイソソルビドの製剤工夫に関するものである。

イソソルビドはメニエール治療薬であり、消化管から速やかに吸収されるが、体内において代謝されないため、血清浸透圧を高める。その結果、本薬物は、利尿作用、脳圧降下作用、眼圧降下作用、内リンパ圧降下作用を示す。イソソルビドはまた、メニエール病の症状であるめまい等の発作が発現してから頓服として服用することもしばしばあるため、服用後速やかにその薬効が発現する必要がある。一般に薬物は、服用後消化管内で溶解し吸収されることにより薬効を発現するため、イソソルビドが速やかに薬効を発現するためには、消化管内で速やかに溶解する必要がある。イソソルビドを主成分とする医薬品としては、内服液剤が商品化されている。液剤が剤形として選択されている理由として、液剤は既に薬物であるイソソルビドが溶解状態にあるため、速やかに薬効を発現することが期待できるためである。

一方、この薬物は非常に苦いことが特徴である。そのため、上記液剤においても、甘味剤等の添加による苦味低減がはかられてはいるが、その効果は十分なものではない。これは、苦味を有するイソソルビドを1回に21g〜28gも服用する必要があるため、患者が１回に服用する液剤の量を極力少なくすることを目的として、液剤中のイソソルビド濃度を70w/v%程度に高くする必要があるためである。このような理由で、イソソルビドの苦味低減は、非常に困難なものとなっている。しかも、市販液剤は、苦み防止を目的として添加された矯味剤の酸味が強く、後苦味が強く現れ、しばしば患者がイソソルビドを服用することを困難としている。従って、イソソルビドの苦味を低減して服用性を改善することが、医療現場において非常に望まれている。

イソソルビドのように苦み等の不快な味を示す薬物は多く、この不快な味を改善することは医薬品の開発において重要な課題であるため、種々の検討がなされている。例えば、苦み成分を含む錠剤については、糖衣を施したりフィルムコーティングを施すことにより、苦みの低減が図られている。また、苦み成分を含む各種散剤、細粒剤、顆粒剤に対しては、錠剤と同様にフィルムコーティングを施すこと、あるいは白糖などの甘味剤を添加することにより苦みの低減が図られている。さらに、不溶性基剤に苦み成分を含有させ口腔内での溶出を抑制する方法（特開昭54-95719、特開昭63-303928、特開平2-288821、特開平4-187629、特開平4-327528、特開平6-501027等）、苦みを低減する添加物として蛋白質−脂質複合体を添加する方法（特開平6-316537）、精油または精油成分を配合する方法(特開平5-255126)、酸性リン脂質もしくはそのリゾ体を添加する方法（特開平7-67552）、カカオ末を添加する方法（特開2000-95710）などが開示されている。これらはいずれも固形製剤に関するものであり、苦味成分を1g以下程度の少量含むような固形製剤の苦味低減は、これらの方法で比較的容易に実施することができる。

一方、液剤の服用性改善の例は、甘味剤を添加するなどの一般的な方法を除くと、有効な方法は見当たらない。ゼリー化による方法（特開2001-226293）も開示されているが、この方法では、苦みを示す有効成分の溶出を抑制するため、バイオアベイラビリティーが低下したり、薬効の発現が遅くなることが推測される。

特開昭54-95719 特開昭63-303928 特開平2-288821 特開平4-187629 特開平4-327528 特開平6-501027 特開平6-316537 特開平5-255126 特開平7-67552 特開2000-95710 特開2001-226293

メニエール病治療薬であるイソソルビド液剤は、前述のように、苦味が強くその服用性改善が強く望まれているが、いまだに、服用性のよいイソソルビド製剤はできていない。そこで、イソソルビド製剤に必要とされる速やかな薬効発現という特性を損なわずに、服用性の改善されたイソソルビド製剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、苦くて飲みにくいイソソルビド液剤の服用性を改善することを目的として鋭意検討した。まず、第一に各種のゲル化剤を使用してイソソルビドを含有するゼリー製剤の調製を試みた。その結果、ゼリー化によりイソソルビドの服用性改善効果は認められたが、懸念されていたように、このゼリー製剤からのイソソルビドの溶出は、液剤より顕著に遅くなることが判明した。これは、ゲル化により苦味成分であるイソソルビドの溶出が抑制されたことによると考えられた。そこで本発明者らは、さらに鋭意検討した結果、驚くことにゲル化剤として寒天を用いることにより、イソソルビドは液剤と同様にゼリー製剤から速やかに溶出し、服用性も改善されることを見出した。さらに、苦みを改善するために、カカオ末を添加した結果、苦みは相乗的に低減し、大変服用し易くなることを見出した。本発明者らは、かかる知見に基づき本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、イソソルビド及び寒天を含むことを特徴とする、イソソルビド含有ゼリー製剤である。本発明の製剤は、好ましくは、更にカカオ末を含む。また、寒天の添加量は、ゼリー製剤全体の0.3〜2w/w%とするのが好ましい。

本発明はまた、イソソルビド含有ゼリー製剤の製造方法をも提供する。すなわち、本発明法は、少なくとも寒天、イソソルビド及び水を混合し、加熱溶解した後、常温以下に冷却することを特徴とする、イソソルビド含有ゼリー製剤の製造方法である。ここで、寒天、イソソルビド及び水とともに、更にカカオ末を添加混合することが好ましい。

本発明のイソソルビド含有ゼリー製剤を利用することにより、患者はイソソルビドの強い苦味を気にすることなく服用できるようになり、服薬コンプライアンスの向上が期待できる。また、本発明の製剤は、内服液剤と同様に消化管内で速やかにイソソルビドを溶出するため、内服液剤と同様に速やかに薬効が発現される。

以下、本発明のゼリー製剤について、更に詳細に説明する。
本発明製剤中のイソソルビドの含有濃度は特に規定されるものではないが、50〜80w/w%であることが望ましい。これは、ゼリー製剤一定量中のイソソルビドの含量を少なくすれば、苦味が軽減されるのは当然であるが、イソソルビドの1回服用量は21g〜28gと非常に多いため、ゼリー製剤一定量中のイソソルビド含量が少ない場合、1回に多量のゼリー製剤を服用することが必要となり、イソソルビドの服用を逆に困難なものとしてしまう。

本発明のゼリー製剤から、イソソルビドは液剤と同様に速やかな溶出を示すことから、服用後速やかな薬効発現が期待できる。ここで速やかな溶出とは、日本薬局方溶出試験法において、15分後のゼリー製剤からのイソソルビドの溶出が85%以上であることを意味し、この条件を満たす医薬組成物は、消化管内でも速やかにイソソルビドを溶出し、液剤と同様に直ちに薬効を発現する。

本発明に使用する寒天はガラクトースを基本骨格とする多糖類からなり、原料である海藻の起源や製造方法により分子量や官能基が異なるため、その特性も異なる。従ってその添加量については一概に規定できないが、ゼリー製剤全重量に対して0.3〜2w/w%がよく、さらに好ましくは0.5〜1.5 w/w%がよい。寒天の使用量を上記の範囲より少なくした場合、ゼリー製剤からのイソソルビドの溶出には影響しないが、ゼリー強度が低下して苦味の低減効果が少なくなる。また、ゲル化しないこともある。逆に使用量を増加させた場合には、寒天の溶解不良が生じたり、ゲル化前の液の粘度が非常に高いため、容器への充填が困難となる場合がある。さらに、ゼリーが固くなりすぎて服用感が悪くなるとともに、ゼリー製剤からのイソソルビドの溶出が遅くなる。従って、イソソルビドの苦味を低減して服用感を改善しかつゼリー製剤からのイソソルビドの迅速な溶出を確保するには、寒天の量は上記の範囲が好ましい。また、ゲル化剤としては、寒天を単独で使用することが望ましいが、その他のゲル化剤を添加することもできる。寒天に添加するゲル化剤としては、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩等を例示することができる。しかし、これらを大量に添加することは、寒天の特性を損なうため、添加量は少な目にすべきである。

本発明のイソソルビドの苦味低減による服用性の改善効果は、カカオ末を添加することにより増強する。その添加量は、ゼリー製剤全重量に対して0.1〜5w/w%が最適である。さらに必要に応じて、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、キシロース、蜂蜜、白糖（蔗糖）、水飴、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水飴、ステビア抽出物、アスパルテーム、チョコレートフレーバー、サッカリンナトリウム等の甘味剤あるいはコーヒー等の嗜好品あるいは香料を添加してもよい。このうちイソソルビドの苦みに対して、チョコレートフレーバー、サッカリンナトリウムの組み合わせが最も好ましい。

本発明製剤の製造方法、即ちゼリー化は、寒天、イソソルビド、必要に応じてカカオ末、香料、甘味剤に水を加えて、90〜100℃で数分間撹拌溶解した後、常温以下に冷却して行う。ここで、添加物の添加順序は特に規定されない。また、場合により、さらにｐH調整剤、着色剤、保存剤等の添加物を含有することができる。調製されたイソソルビド含有ゼリー製剤は、カップ、バッグ、チューブ等に収容、包装することができる。

以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。

実施例1（イソソルビド＋寒天＋添加剤）
水約60mLに寒天1.2g、クエン酸0.24g、無水リン酸水素二ナトリウム0.48g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

実施例2（イソソルビド＋寒天）
水約60mLに寒天1.2gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし均一に混合した後、カップに充填して常温まで冷却した。

実施例3［イソソルビド＋（寒天＋カラギーナン）＋添加剤］
水約60mLに寒天1.2g、カラギーナン0.6g、リン酸水素二カリウム0.6g、リン酸二水素カリウム0.1g、塩化カリウム0.03g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

実施例4［イソソルビド＋（寒天＋キサンタンガム）＋添加剤］
水約60mLに寒天1.2g、キサンタンガム0.3g、リン酸水素二カリウム0.6g、リン酸二水素カリウム0.1g、塩化カリウム0.03g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

実施例5［イソソルビド＋（寒天＋アルギン酸ナトリウム）＋添加剤］
水約60mLに寒天1.2g、アルギン酸ナトリウム0.3g、リン酸水素二カリウム0.6g、リン酸二水素カリウム0.1g、塩化カリウム0.03g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

実施例6（寒天量の増減）
水約60mLに寒天0.6g、クエン酸0.24g、無水リン酸水素二ナトリウム0.48g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

実施例7（寒天量の増減）
水約60mLに寒天3g、クエン酸0.24g、無水リン酸水素二ナトリウム0.48g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

実施例8（寒天量の増減）
水約60mLに寒天7g、クエン酸0.24g、無水リン酸水素二ナトリウム0.48g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

対照例1（液剤）
イソソルビド70gに水30mLを加えて溶かした。

対照例2（イソソルビド＋ペクチン＋添加剤）
水約55mLにペクチン1g、クエン酸4.8g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

対照例3（イソソルビド＋ローカストビーンガム＋キサンタンガム）
水約60mLにローカストビーンガム0.56g、キサンタンガム0.56g、リン酸水素二カリウム0.3g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

対照例4（イソソルビド＋グルコマンナン＋キサンタンガム）
水約60mLにグルコマンナン0.5g、キサンタンガム0.5g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

対照例5（イソソルビド＋ローカストビーンガム＋キサンタンガム）
水約55mLにローカストビーンガム1.4g、キサンタンガム1.4g、クエン酸0.24g、無水リン酸水素二ナトリウム0.48g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

対照例6（イソソルビド＋ジェランガム）
水約60mLにジェランガム0.9g、リン酸水素二カリウム0.6g、クエン酸ナトリウム1g及びサッカリンナトリウム0.6gを加えて、90〜100℃で数分間加熱撹拌溶解した。次にイソソルビド140gを少量ずつ加えて溶かし、更にカカオ末0.4g及びチョコレートフレーバー0.2gを加えて均一に混合し、カップに充填して常温まで冷却した。

[試験例1]（官能試験）
5名の被験者により、実施例１、実施例２及び対照例１の服用感を評価した。ここでは、被験者はゼリー製剤約5gを口中に入れ、数回咀嚼して評価した。また、液剤はその約5gを口の中に入れて評価した。評価は、苦みを感じない場合を１とし非常に強い苦みがあり服用し難いを5とする 5段階の評価により行った。その試験結果を表１に示す。

イソソルビド及び寒天からなるゼリー製剤は、イソソルビド液の服用感を改善した。通常、カカオ末は、苦み物質に対して数十%から数百%添加しないと効果を発揮しないが、実施例1においては、苦味物質であるイソソルビドが70%の高濃度で含まれているにも関わらず、寒天とカカオ末との相乗効果により、少量のカカオ末で優れた苦味低減効果を示すことが確認された。

[試験例2]（官能試験及びゲルの硬さ；寒天量の影響）
6名の被験者により、実施例１、実施例6、実施例7及び実施例8のゼリー製剤の服用感を比較し、添加する寒天量の影響を検討した。被検者は、ゼリー製剤約5gを口中に入れ数回咀嚼して評価した。苦みの評価についてはいずれのゼリー製剤も苦みが低減されているため、評価基準を設定することが困難であったため、相対評価として苦みが少ない順に順位づけした。また、総合的服用し易さは非常に服用しやすいを1、服用し難いを5とする5段階評価により行った。また、ゼリーの硬さは、レオメーターを用いて一定面積のプランジャーを用い、ゼリーを60mm/minの速度で圧縮して、ゼリーが破断するときの強度を測定した。その試験結果を表２、表３及び図１に示す。

実施例6は相対的に苦味を低減する効果が少なかった。その原因はこのゲルはやわらかくて口の中で崩れやすく、寒天とカカオ末の相乗効果が少なかったためと考えられた。逆に寒天の添加量が多い実施例8のゲルは図１に示すように非常に固く、アンケート結果より、苦味の低減効果は十分に確認されたものの服用感が非常に悪かった。また、製造時の粘度が非常に高く、大量生産することは不可能であると考えられた。従って寒天の添加量としては0.3〜2w/w%が好ましく、更に0.5〜1.5 w/w%がより好ましいと考えられる。

[試験例3]（溶出試験；他のゲル化剤との比較）
実施例1及び対照例2〜対照例6より得られたゼリー製剤からのイソソルビドの溶出性を、日本薬局方溶出試験法パドル法にて試験した。ただし、試験液には、水、日本薬局方崩壊試験法第1液及び第2液900mLを用いて、パドル回転数は50rpmとした。また、ゼリー製剤は、咀嚼を考慮して約2mm径の大きさに粉砕して投入した。なお、定量はHPLC法により行った。寒天を用いたゼリー製剤と他のゲル化剤を用いて作製したゼリー製剤からのイソソルビドの溶出性の比較を図2〜図4に、また、図5には実施例1及び各対照例の15分後の溶出率をまとめて示した。

ゲル化剤として寒天を用いたゼリー製剤である実施例1のみが、水、第１液及び第２液のいずれの試験液においてもイソソルビドの速やかな溶出を示し、生体内の環境に依存しない速やかな溶出を示すことがわかった。尚、各対照例に使用される各ゲル化剤の添加量は一般的に用いられる量であり、対照例で得られたゼリー製剤の硬さは実施例1と同等か又は柔らかいため、本試験は、対照例に不利な条件での比較ではない。

[試験例4]（溶出試験；カカオ末等の影響）
実施例1及び実施例2のゼリー製剤からのイソソルビドの溶出性試験を、試験例3と同様の方法により行った。試験結果の代表例を図6に示す。カカオ末及びその他の添加剤は、寒天を用いたゼリー製剤からのイソソルビドの溶出に影響せず、実施例１，２ともに、イソソルビドはゼリー製剤から速やかに溶出した。なお、その他のゲル化剤を用いて作製したゼリー製剤に関しても、カカオ末及びその他の添加剤はイソソルビドの溶出に影響しなかった。

[試験例5]（溶出試験；寒天量の影響）
実施例1及び実施例6 〜実施例8のゼリー製剤からのイソソルビドの溶出性試験を、試験例3と同様の方法により行った。試験結果を図7〜図9に示す。ゼリー製剤からのイソソルビドの溶出は寒天の添加量により大きくは影響されないが、添加量が極めて多いと若干溶出の遅延を示した。

[試験例6]（溶出試験；混合ゲル化系）
実施例1、実施例3〜実施例5のゼリー製剤からのイソソルビドの溶出性試験を、試験例5と同様の方法により行った。試験結果を図10〜図12に示す。ゲル化剤として寒天を用いたイソソルビド含有ゼリー製剤においては、更にその他のゲル化剤を添加しても、イソソルビドの速やかな溶出特性を維持していた。

イソソルビド含有ゼリー製剤の硬さと寒天の添加量の関係を示す図である。イソソルビド含有ゼリー製剤の「日局」崩壊試験法第１液(pH1.2)への溶出試験結果を示す図である。イソソルビド含有ゼリー製剤の水への溶出試験結果を示す図である。イソソルビド含有ゼリー製剤の「日局」崩壊試験法第2液(pH6.8)への溶出試験結果を示す図である。イソソルビド含有ゼリー製剤の各溶出試験液への15分後の溶出率を示す図である。イソソルビド含有ゼリー製剤の溶出性に及ぼすカカオ末添加の影響を示す図である。イソソルビド含有ゼリー製剤の「日局」崩壊試験法第１液(pH1.2)への溶出性に及ぼす寒天添加量の影響を示す図である。イソソルビド含有ゼリー製剤の水への溶出性に及ぼす寒天添加量の影響を示す図である。イソソルビド含有ゼリー製剤の「日局」崩壊試験法第2液(pH6.8)への溶出性に及ぼす寒天添加量の影響を示す図である。イソソルビド含有ゼリー製剤の「日局」崩壊試験法第１液(pH1.2)への溶出性に及ぼすその他のゲル化剤添加の影響を示す図である。イソソルビド含有ゼリー製剤の水への溶出性に及ぼすその他のゲル化剤添加の影響を示す図である。イソソルビド含有ゼリー製剤の「日局」崩壊試験法第2液(pH6.8)への溶出性に及ぼすその他のゲル化剤添加の影響を示す図である。

Claims

イソソルビドをゼリー製剤全体の 50 〜 80w/w%及び寒天をゼリー製剤全体の 0.296 〜 3.35w/w%含むことを特徴とする、イソソルビド含有ゼリー製剤。
前記寒天をゼリー製剤全体の0.3〜2w/w%含む、請求項１に記載のイソソルビド含有ゼリー製剤。
さらにカカオ末を含む、請求項１又は２に記載のゼリー製剤。
前記カカオ末をゼリー製剤全体の0.1〜5w/w%含む、請求項３に記載のイソソルビド含有ゼリー製剤。
日本薬局方溶出試験法において、15分後のゼリー製剤からのイソソルビドの溶出が85％以上である、請求項１〜４のいずれかに記載のイソソルビド含有ゼリー製剤。