[go: up one dir, main page]

KR20120090044A - 낮은 빈도의 글라티라머 아세테이트 치료법 - Google Patents

낮은 빈도의 글라티라머 아세테이트 치료법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120090044A
KR20120090044A KR1020127007115A KR20127007115A KR20120090044A KR 20120090044 A KR20120090044 A KR 20120090044A KR 1020127007115 A KR1020127007115 A KR 1020127007115A KR 20127007115 A KR20127007115 A KR 20127007115A KR 20120090044 A KR20120090044 A KR 20120090044A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
multiple sclerosis
patient
alleviating
relapsing
subcutaneous
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020127007115A
Other languages
English (en)
Inventor
에티 클링거
Original Assignee
에다 리서치 앤드 디벨럽먼트 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43605835&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20120090044(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에다 리서치 앤드 디벨럽먼트 컴퍼니 리미티드 filed Critical 에다 리서치 앤드 디벨럽먼트 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20120090044A publication Critical patent/KR20120090044A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)

Abstract

재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 재발-완화형 다발성 경화증의 증상을 경감시키는 방법으로서, 인간 환자에게 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사를 투여함으로써 환자의 증상을 경감시키는 것을 포함하는 방법.

Description

낮은 빈도의 글라티라머 아세테이트 치료법{LOW FREQUENCY GLATIRAMER ACETATE THERAPY}
본 출원은 미국 가출원 제61/337,612호(출원일: 2010년 2월 11일) 및 제61/274,687호(출원일: 2009년 8월 20일)의 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서 전체에서, 다양한 문헌이 그들의 전문 인용에 의해 참조된다. 이들 공보의 그들의 전체의 개시내용은 본 명세서에 있어서 본 발명이 속하는 기술 상황을 더욱 충분히 설명하기 위해 본 출원에 참조로 포함된다.
다발성 골수종(MS: multiple Sclerosis)은 만성적인 중추신경계(CNS: central nervous system) 악화 질환이다. MS는 또한 자가면역질환으로 분류되어 있다. MS 질환 활동성은 뇌의 자기공명영상(MRI), 장애의 축적뿐 아니라, 재발률 및 재발 중증도로 모니터링할 수 있다.
주요한 5가지 형태의 다발성 경화증이 있다:
1) 양성 다발성 경화증(benign multiple sclerosis):
양성 다발성 경화증은 1 내지 2개의 악화증상들이 초기 발병 후 10 내지 15년간 완전히 회복되고, 장애가 잔존하지 않으며, 질환 진행이 없는 것을 특징으로 하는 후향 진단이다. 그러나, 양성 다발성 경화증은 다발성 경화증의 다른 형태들로 진행될 수 있다.
2) 재발-완화형 다발성 경화증(RRMS: relapsing-remitting multiple sclerosis):
RRMS로 고통받는 환자들은 산발성 악화 또는 재발뿐 아니라 완화 기간을 경험한다. 축삭 소실의 병변 및 증거는 RRMS 환자의 MRI 상에서 관찰될 수도 있고 관찰되지 못할 수도 있다.
3) 2차 진행형 다발성 경화증(SPMS: secondary progressive multiple sclerosis):
SPMS는 RRMS로부터 진행될 수 있다. SPMS로 고통받는 환자들은 재발되며, 완화 동안 회복의 정도가 감소하고, RRMS 환자보다 완화의 빈도가 더 적으며, 더욱 현저한 신경학적 결함을 보인다. 뇌량(corpus callosum), 정중선 중심 및 척수의 위축에 대한 표지인 비대강(enlarged ventricles)이 SPMS 환자의 MRI 상에서 발견된다.
4) 1차 진행형 다발성 경화증(PPMS: primary progressive multiple sclerosis):
PPMS는 뚜렷한 발병(attack) 또는 완화 없이 신경학적 결함이 꾸준하게 증가되는 진행을 특징으로 한다. 대뇌 병변, 광범위 척수 손상 및 축삭 소실의 증거는 PPMS 환자의 MRI 상에서 명백하다.
5) 진행-재발형 다발성 경화증(PRMS: progressive relapsing multiple sclerosis):
PRMS는 완화 없이 신경학적 결함이 증가되는 과정을 따라 진행되는 동안 급성 악화 기간을 갖는다. 병변은 PRMS로 고통받는 환자의 MRI 상에서 명백하다(Multiple sclerosis: its diagnosis, symptoms, types and stages, 2003, albany.net/.about .tjc/multiple-sclerosis.html; What are the Types of Multiple Sclerosis?, 2005, <imaginis.com/multiple-sclerosis/types-of-ms. asp? mode=1>).
만성 진행형 다발성 경화증은 일괄적으로 SPMS, PPMS 및 PRMS를 지칭하기 위해 사용되는 용어이다(Types of Multiple Sclerosis (MS), 2005, <themcfox.com/multiple-sclerosis/types-of-ms/types-of-multi-ple-sclerosis. htm>). 재발형의 다발성 경화증은 재발이 중복되는 SPMS, RRMS 및 PRMS이다.
글라티라머 아세테이트(GA: glatiramer acetate), 즉 모든 아미노산 서열이 동일하지는 않은 폴리펩티드의 혼합물은 코팍손(Copaxone)®이라는 상품명으로 판매된다. GA는 L-글루탐산, L-알라닌, L-타이로신 및 L-라이신을 각각 0.141, 0.427, 0.095 및 0.338의 평균 몰분율로 함유하는 폴리펩티드의 아세테이트 염을 포함한다. 코팍손®의 평균 분자량은 5,000 내지 9,000 달톤이다("코팍손", 미국 의사 처방 참고집(Physician's Desk Reference), (2005), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, N.J.), 3115). 화학적으로, 글라티라머 아세테이트는 L-알라닌, L-라이신, L-타이로신, 아세테이트(염)를 가지는 L-글루탐산 중합체를 지칭한다.
그 구조식은 하기와 같다:
(Glu,Ala,Lys,Tyr)x.X CH3COOH
(C5H9NO4?C3H7NO2?C6H14N2O2?C9H11NO3) x?x CHO
CAS-147245-92-9
코팍손®("Copaxone", Full Prescribing Information, (February, 2009), FDA Marketing Label)(1일 20㎎ 글라티라머 아세테이트 주사)은 일차 임상적 에피소드(episode)를 경험하고, 다발성 경화증과 일치하는 MRI 특징을 갖는 환자를 비롯한 재발-완화형 다발성 경화증(RRMS) 환자에 대한 승인된 치료법이다.
GA는 또한 다른 자가면역 질환(미국 특허 공보 2002/0055466 A1호(R. Aharoni 등), 염증성 비-자가면역 질환(미국 특허 공보 2005/0014694 A1호(V. Wee Yong 등); 및 미국 특허 출원 2002/0077278 A1호(공개일: 2002년 6월 20일)(Young 등)) 및 기타 질환(미국 특허 공개 2003/0004099 A1호 및 2002/0037848 A1호(Eisenbach-Schwartz 등); 미국 특허 6,514,938 B1호(등록일: 2003년 2월 4일)(Gad 등); PCT 국제 공개 WO 01/60392호(공개일: 2001년 8월 23일)(Gilbert 등); PCT 국제 공보 WO 00/27417호(공개일: 2000년 5월 19일)(Aharoni 등); 및 PCT 국제 공보 WO 01/97846호(공개일: 2001년 12월 27일)(Moses 등))의 치료에 사용하기 위해 개시되어 있다.
20㎎/일 피하(s.c.) 투여는 MRI로 측정시 MS 환자에서 총 증강 병변의 수를 감소시키는 것으로 보여진다(G. Comi et al., European/Canadian Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetere on Magnetic Resonance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis, Ann. Neurol. 49:290-297 (2001)).
임상 시험에서 GA에 대해 축적된 안전성 데이터는 약물 제품이 안전하고 잘 용인되는 것을 보여준다.
일차 임상적 에피소드를 경험하고, 다발성 경화증과 일치하는 MRI 특징을 갖는 환자를 비롯한 재발형의 다발성 경화증으로부터 고통받는 환자에 대하여 효율적인 낮은 빈도의 GA 투여의 투여 요법이 개시된다.
본 발명은 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 재발-완화형 다발성 경화증의 증상(symptom)을 경감시키는 방법으로서, 인간 환자에게 7일의 기간에 걸쳐서 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사를, 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고, 투여함으로써 환자의 증상을 경감시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 GA 치료의 내약성(tolerability)을 증가시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제학적 조성물의 피하 주사의 빈도를 7일의 기간에 걸쳐서 3회로 감소시키는 것을 포함하되, 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트는 40 ㎎/㎖이다.
또한, 본 발명은 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어, 재발-완화형 다발성 경화증을 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 제공하며, 여기서, 약제의 투여 패턴은 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사이다.
본 발명은 추가로 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어, 재발-완화형 다발성 경화증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 제공하며, 여기서, 약제는 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사의 투여 패턴을 위해 제조된다.
또한, 본 발명은 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어, GA 치료의 내약성을 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 제공하며, 여기서, 약제의 투여 패턴은 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사이다.
본 발명은 추가로 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어, GA 치료의 내약성을 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 제공하며, 여기서, 약제는 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사의 투여 패턴을 위해 제조된다.
본 발명은 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 피하 주사에 의해 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 재발-완화형 다발성 경화증을 치료하는 용도를 위한 글라티라머 아세테이트를 제공한다.
본 발명은 또한, 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 피하 주사에 의해 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 GA 치료의 내약성을 증가시키는 용도를 위한 글라티라머 아세테이트를 제공한다.
본 발명은 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 재발-완화형 다발성 경화증의 증상을 경감시키는 방법으로서, 인간 환자에게 7일의 기간에 걸쳐서 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사를, 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고, 투여함으로써 환자의 증상을 경감시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 매 7일 동안 3회의 주사가 있고, 각 주사 간에는 적어도 1일이 있어야 한다. 추가의 실시형태에 있어서, 가능한 주사 스케쥴은 1일, 3일, 5일; 1일, 3일, 6일; 1일, 3일, 7일; 1일, 4일, 6일; 1일, 4일, 7일; 1일, 5일, 7일; 2일, 4일, 6일; 2일, 4일, 7일; 2일, 5일, 7일; 또는 3일, 5일, 7일을 포함한다.
일 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 재발의 빈도를 감소시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 뇌에서 Gd-증강 병변(enhancing lesion)의 평균 누적수를 감소시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 뇌에서 새로운 T2 병변의 평균 수를 감소시키는 것을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 T1-가중(weighted) 영상에서 증강 병변의 누적수를 감소시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 뇌 위축을 감소시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 확인된 재발까지의 시간을 증가시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 확인된 재발의 총수를 감소시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 MRI-모니터링된 질환 활동성의 진행을 늦추는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 T2 병변의 전체 체적을 감소시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 증강된 T1 스캔(scan)에서 새로운 저강도(hypointense) 병변의 수를 감소시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 증강된 T1 스캔에서 저강도 병변의 전체 체적을 감소시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 EDSS 점수로 측정한 경우 장애의 수준을 감소시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 EDSS 점수의 변화를 감소시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자의 보행 지수(Ambulation Index)의 변화를 감소시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자를 EuroQoL(EQ5D) 질문서로 측정하는 경우 장애의 수준을 감소시키는 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 증상을 경감시키는 것은 환자를 일 생산성 및 활동성 장애-일반 건강(WPAI-GH) 질문서로 측정하는 경우 장애의 수준을 감소시키는 것을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 환자에 의한 자가 투여용 사전 충전된(prefilled) 주사기 내에 있다.
다른 실시형태에서, 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트는 40㎎/㎖이다. 추가의 실시형태에서, 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트는 40㎎/0.75㎖이다.
추가의 실시형태에서, 환자는 피하 주사의 개시 전에 글라티라머 아세테이트 치료법을 받은 적이 없다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 멸균 용액의 형태이다.
다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 만니톨을 추가로 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 pH가 5.5 내지 8.5 범위이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 pH가 5.5 내지 7.0 범위이다.
일 실시형태에서, 주사 직후 반응의 빈도 또는 주사 부위 반응의 빈도가 1일에 20㎎ 글라티라머 아세테이트의 피하 투여에 비해 감소한다.
본 발명은 또한 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 GA 치료의 내약성을 증가시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제학적 조성물의 피하 주사의 빈도를 7일의 기간에 걸쳐서 3회로 감소시키는 것을 포함하되, 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 재발형의 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자에서 GA 치료의 내약성을 증가시키는 것은 주사 직후 반응의 빈도를 감소시키는 것을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 주사 직후 반응은 심계항진, 열감(feeling hot), 홍조, 열홍조(hot flush), 빈맥, 호흡 곤란, 흉민(chest discomfort), 흉통, 비심인성 흉통, 무력증, 요통, 박테리아 감염, 오한, 낭종, 안면 부종, 열, 독감 증후군, 감염, 주사 부위 홍반, 주사 부위 출혈, 주사 부위 경화, 주사 부위 염증, 주사 부위 종괴, 주사 부위 통증, 주사 부위 가려움, 주사 부위 두드러기, 주사 부위 부은 자국(welt), 경부통, 통증, 편두통, 실신, 빈맥, 혈관확장, 식욕부진, 설사, 위장염, 위장 장애, 구역, 구토, 반상출혈, 말초 부종, 관절통, 초조, 불안, 혼돈, 족하수, 과다근육긴장증, 신경과민, 눈떨림, 언어 장애, 떨림, 현기증, 기관지염, 호흡곤란, 후두경련, 비염, 홍반, 단순헤르페스, 가려움, 발진, 피부 결절, 발한, 두드러기, 귀통증, 귀 질병, 월경불순, 요절박 또는 질 모닐리아증(vaginal moniliasis)이다.
추가의 실시형태에서, 재발형의 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자에서 GA 치료의 내약성을 증가시키는 것은 주사 부위 반응의 빈도를 감소시키는 것을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 주사 부위 반응은 주사 부위 바로 근처에서 발생하는 홍반, 출혈, 경화, 염증, 종괴, 통증, 가려움, 두드러기 또는 부은 자국이다.
일 실시형태에서, 단일 임상적 발병은 시신경염, 시야혼탁, 복시(diplopia), 비자발적 급속 안구운동, 실명, 균형상실, 떨림, 운동실조증, 현기증, 사지 기능장애, 협응의 결여, 하나 이상의 사지의 쇠약, 변형된 근긴장, 근육 경직, 경련, 자통(tingling), 지각 이상, 작열감, 근육 통증, 안면 통증, 3차 신경통, 찌르는 듯한 예리한 통증, 작열 자통, 말의 둔화, 말의 어눌함, 말의 리듬 변화, 연하곤란, 피로, 방광 문제(급박뇨, 빈뇨, 불완전한 배출 및 요실금을 포함), 장 문제(변비 및 장 조절기능 손실을 포함), 발기 부전, 감퇴된 성흥분, 감각 상실, 열에 대한 민감성, 단기기억 상실, 집중력 상실 또는 판단이나 논리의 상실의 임상적 에피소드를 포함한다.
다른 실시형태에서, 환자는 투여 전에 MRI 스캔에 의해 검출가능한 적어도 1개의 뇌 병변 및 다발성 경화증의 징조(suggestive)를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 병변은 뇌 조직 염증, 미엘린 수초 손상 또는 축삭 손상과 관련된다.
추가의 실시형태에서, 병변은 뇌 MRI 상에서 볼 수 있는 탈수초성 백색질 병변이다.
추가의 실시형태에서, 백색질 병변은 직경이 적어도 3 ㎜이다.
또한, 본 발명은 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어, 재발-완화형 다발성 경화증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 제공하며, 여기서, 약제의 투여 패턴은 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사이다.
본 발명은 추가로, 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어, 재발-완화형 다발성 경화증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 제공하며, 여기서, 약제는 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사의 투여 패턴을 위해 제조된다.
또한, 본 발명은 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어, GA 치료의 내약성을 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 제공하며, 여기서, 약제의 투여 패턴은 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사이다.
본 발명은 추가로 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어, GA 치료의 내약성을 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도를 제공하며, 여기서, 약제는 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사의 투여 패턴을 위해 제조된다.
본 발명은 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 피하 주사에 의해 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 재발-완화형 다발성 경화증을 치료하는 용도를 위한 글라티라머 아세테이트를 제공한다.
본 발명은 또한, 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 피하 주사에 의해 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 GA 치료의 내약성을 증가시키기 위한 용도를 위한 글라티라머 아세테이트를 제공한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 주사 직후 반응(IRPR)은 주사 직후 발생하는 심계항진, 열감, 홍조, 열홍조, 빈맥, 호흡 곤란, 흉민, 흉통 및 비심인성 흉통과 같은 반응을 말한다. 또한, 반응은 무력증, 요통, 박테리아 감염, 오한, 낭종, 안면 부종, 열, 독감 증후군, 감염, 주사 부위 홍반, 주사 부위 출혈, 주사 부위 경화, 주사 부위 염증, 주사 부위 종괴, 주사 부위 통증, 주사 부위 가려움, 주사 부위 두드러기, 주사 부위 부은 자국, 경부통, 통증, 편두통, 실신, 빈맥, 혈관확장, 식욕부진, 설사, 위장염, 위장 장애, 구역, 구토, 반상출혈, 말초 부종, 관절통, 초조, 불안, 혼돈, 족하수, 과다근육긴장증, 신경과민, 눈떨림, 언어 장애, 떨림, 현기증, 기관지염, 호흡곤란, 후두경련, 비염, 홍반, 단순헤르페스, 가려움, 발진, 피부 결절, 발한, 두드러기, 귀통증, 귀 질병, 월경불순, 요절박 또는 질 모닐리아증을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 주사 부위 반응(ISR: injection site reaction)은 주사 부위 바로 근처에서 발생하는 홍반, 출혈, 경화, 염증, 종괴, 통증, 가려움, 두드러기 및 부은 자국과 같은 반응을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "내약성"은 GA 치료와 관련된 불편함의 수준을 지칭한다. 내약성은 주사후 반응 및 주사 부위 반응의 빈도 및 중증도와 관련된다. 내약성은 환자가 GA 치료를 따를 수 있는 기간에 영향을 미친다.
본 명세서에서 사용되는 Gd-증강 병변이란 용어는 혈액-뇌장벽(blood brain barrier)의 장애에 기인하는 병변을 의미하는데, 이는 가돌리늄 조영제를 사용하는 조영 연구에서 나타난다. 가돌리늄 증강은 Gd-증강 병변이 전형적으로 병변 형성의 6주 이내에 발생하기 때문에 병변의 시기에 관한 정보를 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 T1-가중된 MRI 영상이란 용어는 그 병변이 가시화될 수 있는 T1 조영을 강조하는 MR-영상을 의미한다. T1-가중된 MRI 영상에서의 비정상적 영역은 저강도("hypointense")이며, 검은 점으로 표시된다. 이들 점은 일반적으로 더 오래된 병변들이다.
본 명세서에서 사용되는 T2-가중된 MRI 영상이란 용어는 그 병변이 가시화될 수 있는 T2 조영을 강조하는 MR-영상을 의미한다. T2 병변은 신규 염증 활성을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "단위 용량"이란 용어는 필요한 약제 운반체, 예컨대 주사기와 연계된 치료적 유효량의 활성 화합물을 함유하는, 치료될 대상체에 대한 단일 투여 용량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 임상적 독립증후군(CIS: clinically isolated syndrome)이란 1) MS의 단일 임상적 발병 징조 및, 2) MS의 적어도 하나의 병변 징조를 의미한다. 일 예로서, 환자는 MRI 스캔으로 검출가능한 적어도 하나의 뇌 병변 및 다발성 경화증의 징조를 갖는다. 추가의 예로서, 병변은 뇌 조직 염증, 미엘린 수초 손상 또는 축삭 손상과 관련된다. 다른 예로서, 병변은 뇌 MRI 상에서 볼 수 있는 탈수초성 백색질 병변이다. 추가의 예에서, 백색질 병변은 직경이 적어도 3 ㎜이다.
"단일 임상적 발병"이란 용어는 "일차 임상적 에피소드", "일차 임상적 발병" 및 "일차 임상적 사건"과 동의어로 사용되며, 이는 예를 들어, 시신경염, 시야혼탁, 복시, 비자발적 급속 안구운동, 실명, 균형상실, 떨림, 운동실조증, 현기증, 사지 기능장애, 협응의 결여, 하나 이상의 사지의 쇠약, 변형된 근긴장, 근육 경직, 경련, 자통, 지각 이상, 작열감, 근육 통증, 안면 통증, 3차 신경통, 찌르는 듯한 예리한 통증, 작열 자통, 말의 둔화, 말의 어눌함, 말의 리듬 변화, 연하곤란, 피로, 방광 문제(급박뇨, 빈뇨, 불완전한 배출 및 요실금을 포함), 장 문제(변비 및 장 조절기능 손실을 포함), 발기 부전, 감퇴된 성흥분, 감각 상실, 열에 대한 민감성, 단기기억 상실, 집중력 상실 또는 판단이나 논리의 상실의 임상적 에피소드로 나타난다.
본 명세서에서 사용되는 대상체가 임상적 확진 다발성 골수종(CDMS)과 일치되는 조건을 만족하는지를 결정하기 위해 사용된 문헌[Poser et al . Neurology, March 1983, 13 (3): 227-230]에 의해 정의된 바와 같은 척도는 하기와 같다:
ㆍ 2개의 발병 및 2개의 개별 병변의 임상적 증거, 또는
ㆍ 2개의 발병; 하나의 병변의 임상적 증거 및 다른 개별 병변의 준임상적 증거.
발병(악화, 발적 또는 재발로도 언급됨)은 객관적 확증이 있거나 없이, 신경학적 기능장애의 증상(들)의 갑작스런 출현 또는 악화로서 임상적으로 정의된다.
병변의 임상적 증거는 신경학적 검사에 의해 증명할 수 있는 신경학적 기능장애의 징후(sign)로 정의된다. 현재 더이상 존재하지 않더라도 과거에 전문적 검사자에 의해 기록되었다면 비정상적 징후는 임상적 증거를 구성한다.
병변의 준임상적 증거는 임상적 징후는 보이지 않지만 과거에 증상을 유발하였거나 유발하지 않았을 수 있는 CNS의 병변의 존재를 다양한 시험 및 절차들에 의해 증명한 것으로 정의된다. 이러한 증거는 온욕 테스트, 유발 반응 연구, 신경영상 및 전문적인 신경학적 평가로부터 유도될 수 있다. 이들 테스트는 신경학적 조사의 연장으로 간주되며 실험용의 절차는 아니다.
본 명세서에서 사용되는 "글라티라모이드"라는 용어는 분자량 및 서열에 관하여 균일하지 않은 합성 폴리펩티드의 아세테이트 염의 착물 혼합물을 의미한다.
본 발명은 하기의 실시예 부분에서 예시된다. 이러한 부분은 본 발명의 이해를 돕고자 기술되는 것이며 그 이후에 따르는 청구범위에 기술되는 바와 같은 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 아니며 제한하려는 것으로 간주되어서는 안된다.
실험 상세사항
실시예 1:
이중-맹검 설계에서 피하 주사에 의해 주 3회 투여된 40㎎/㎖ 글라티라머 아세테이트(GA) 주사의 위약(placebo)에 비한 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위하여, 재발-완화형 다발성 골수종(RRMS) 대상체에서 다국적, 멀티센터(multicenter), 무작위, III 상 평행-그룹 연구를 수행하였다.
방법:
주사를 위해 1주에 3일을 선택하도록 연구를 설계하였다. 매 7일 동안 3회의 주사를 투여하였으며, 각 주사 간에는 적어도 1일이 있어야 한다.
연구 기간:
Figure pct00001
스크리닝 단계: 1개월
Figure pct00002
위약 제어(PC) 단계: 피하 주사에 의해 주 3회 투여된 12개월의 40㎎/㎖ 또는 매칭(matching)하는 위약
Figure pct00003
개방 표지(OL) 연장: 모든 대상체는 이러한 용량이 재발 완화형 다발성 경화증(RRMS) 환자의 치료를 위해 구매가능할 때까지, 또는 MS에 대한 이러한 용량의 개발이 후원업체에 의해 중단될 때까지, 주 3회 투여되는 GA 40㎎/㎖을 사용한 치료를 계속할 것이다.
연구 집단:
RRMS가 있는 대상체
대상체의 인원:
1350명의 대상체
연구 목적(들):
이중-맹검 연구 설계에서 위약과 비교하여, 글라티라머 아세테이트(GA) 주사의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위하여, 40㎎/㎖을 주 3회 투여하였다.
연구 설계:
자격이 있는 대상체를 2:1 비(4O㎎:위약)로 무작위로 선별하여, 하기의 3개 치료군 중 하나에 지정하였다:
1. 주 3회 피하 40㎎ GA(900명의 대상체)
2. 주 3회 매칭하는 위약(450명의 대상체)
PC 단계 동안, -1개월(스크리닝), 0개월(기준선), 1개월, 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월(PC 단계의 마지막)에서의 총 7회의 예정된 방문을 위하여 연구소에서 대상체를 평가하였다.
연구를 성공적으로 완료한 대상체에게 개방 표지 연장에 참여할 기회를 제공하며, 여기서, 모든 대상체는 40㎎/㎖ GA 용량을 사용한 치료를 계속할 것이다. 이는 40㎎/㎖ GA 용량이 재발 완화형 다발성 골수종(RRMS) 환자의 치료를 위해 구매할 수 있을 때까지, 또는 이러한 투약 요법의 개발이 후원업체에 의해 중단될 때까지 행한다.
PC 단계의 마지막 방문은 OL 단계의 기준선 방문으로 소용될 것이다. 이러한 단계는 처음 12개월 동안 매 3개월 간격의 계획된 방문, 그 이후에 매 6개월 간격의 계획된 방문을 포함할 것이며, 최종 방문으로 완료될 것이다.
연구 동안, 특정 시간에 하기의 평가를 수행한다(치료 지정과 관계없이):
Figure pct00004
바이탈 사인(vital sign)을 각 연구 방문에 측정한다.
Figure pct00005
신체 검사를 -1개월(스크리닝), 0개월(기준선), 6개월, 12개월(PC 단계의 마지막) 및 그 이후 6개월 간격으로 수행한다. 또한, 신체 검사를 OL 단계의 최종 방문에 수행할 것이다.
Figure pct00006
하기의 임상적 안전성 실험 테스트를 수행한다:
o 감별 완전 혈구 측정(CBC: Complete blood count) - PC 단계에서의 모든 계획된 방문 및 그 이후 12개월 간격. 또한, 이러한 테스트를 OL 단계의 최종 방문에 수행할 것이다.
o 혈청 화학물질(전해질, 크레아티닌, 요소 및 간 효소 포함) 및 요검사 - PC 단계에서의 모든 계획된 방문 및 그 이후 12개월 간격. 또한, 이러한 테스트를 OL 단계의 최종 방문에 수행할 것이다.
o 가임기 여성의 혈청 β-hCG를 -1개월(스크리닝), 0개월(기준선), 12개월(PC 단계의 마지막) 및 그 이후 12개월 간격으로 수행한다. 또한, 이러한 테스트를 OL 단계의 최종 방문에 수행할 것이다.
Figure pct00007
ECG를 -1개월(스크리닝), 0개월(기준선), 12개월(PC 단계의 마지막) 및 그 이후 12개월 간격으로 수행한다. 또한, ECG를 OL 단계의 최종 방문에 수행할 것이다.
Figure pct00008
흉부 X-선을 스크리닝 방문 이전 6개월 이내에 수행되지 않았다면, -1개월(스크리닝)에 수행한다.
Figure pct00009
유해 사례(AE)를 연구 내내 모니터링한다.
Figure pct00010
동시 투약을 연구 내내 모니터링한다.
Figure pct00011
신경현재증[기능적 시스템(Functional Systems, FS), 종합장애척도(Expanded Disability Status Scale, EDSS), 보행 지수(AI)]을 포함하는 신경학적 평가를 -1개월(스크리닝), 0개월(기준선), 3개월, 6개월, 9개월, 12개월(PC 단계의 마지막) 및 그 이후 6개월 간격으로 수행한다. 또한, 신경학적 평가를 OL 단계의 최종 방문에 수행한다.
Figure pct00012
일반 건강 상태를 0개월(기준선) 및 12개월(PC 단계의 마지막)에 EuroQoL(EQ5D) 질문서에 의해 평가한다.
Figure pct00013
추가의 생명 파라미터(life parameter)의 질을 0개월(기준선), 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월(PC 단계의 마지막)에 WPAI(일 생산성 및 활동성 장애) 질문서로 평가한다.
Figure pct00014
모든 대상체는 0개월(기준선 방문 13-7일 전), 6개월 및 12개월(PC 단계의 마지막)에 MRI 스캔을 겪는다. PC 단계의 결과에 따라, 후원업체는 OL 단계의 마지막 방문에 MRI 스캔을 수행할 것을 결정할 수 있다.
Figure pct00015
재발은 연구 내내 확인하고/모니터링한다.
보조 연구:
Figure pct00016
항-GA 항체의 결정을 위한 혈액 샘플을 0개월(기준선), 1개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월(PC 단계의 마지막), 18개월 및 24개월에 모든 대상체에 대하여 수집한다.
Figure pct00017
GA에 대응하는 PBL 증식뿐 아니라 기타 면역학적 파라미터의 평가를 위한 혈액 샘플을 0개월(기준선), 1개월, 3개월, 6개월 및 12개월(PC 단계의 마지막)에 대상체의 하위집단에서 수집한다.
Figure pct00018
약물유전학(PGx) 분석을 위한 혈액 샘플을 연구 동안 2회, 바람직하게는 0개월(기준선) 및 1개월에 모든 대상체에 대하여 수집한다.
다발성 경화증 재발에 대하여 허용된 치료는 최대 연속 5일 동안의 1 gr/일의 정맥내 메틸프레드니솔론일 것이다.
재승인 기준
위악-제어 단계 동안 적어도 3개월 동안 지속되는 확진 MS 재발의 경우(프로토콜에서 정의된), 또는 1.5점 이상의 EDSS의 증가의 경우에, 하기의 행동을 취한다:
Figure pct00019
대상체에게 현재 이용가능한 MS 약제/치료, 및 연구를 종료할 가능성을 상기시킨다.
Figure pct00020
대상체에게 그들이 동일한 치료 지정에서 연구에 계속 참여하는 것을 선택한다면, 설명 동의서 양식에 재서명하기를 요청한다.
연구를 후원업체의 연구원에 의해서뿐 아니라 외부의 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)에 의하여 연구 진행 내내 유심히 모니터링하여, 대상체의 복지를 보장한다.
포함/배제:
포함 기준:
Figure pct00021
대상체는 재발-완화형 질환 진행과 함께, 개정된 맥도널드 기준(Revised McDonald criteria)(Ann Neurol 2005: 58:840-846)에 의해 규정된 바와 같은, 확인되고 입증된 MS 진단이 있어야 한다.
Figure pct00022
대상체는 스크리닝 및 기준선 방문 둘 모두에서 0 내지 5.5의 EDSS 점수와 함께 걸을 수 있어야 한다.
Figure pct00023
대상체는 재발이 없고, 안정적인 신경학적 병상이 있어야 하며, 스크리닝 30일 전에(-1개월), 그리고 스크리닝(-1개월)과 기준선(0개월) 방문 사이에 코르티코스테로이드 치료[정맥내(IV), 근육내(IM) 및/또는 경구로(PO)] 또는 ACTH가 없어야 한다.
Figure pct00024
대상체는 다음 중 하나를 경험한 적이 있어야 한다:
o 스크리닝 전 12개월 내에 적어도 1회의 입증된 재발, 또는
o 스크리닝 전 24개월 내에 적어도 2회의 입증된 재발, 또는
o 스크리닝 전 12개월 내에 수행된 MRI에서 적어도 1개의 입증된 T1-Gd 증강 병변과 함께 스크리닝 12개월 전과 24개월 전 사이의 1회의 입증된 재발.
Figure pct00025
대상체는 18세 내지 55세 연령이어야 한다.
Figure pct00026
가임기 여성은 허용가능한 피임 방법을 실행해야 한다[이러한 연구에서 허용가능한 피임 방법은 불임 수술, 자궁내 피임기구, 경구 피임약, 피임약 패치(patch), 지속적 작용성의 주사가능한 피임제, 파트너의 정관 절제술 또는 이중 배리어(barrier) 방법(콘돔 또는 살정제가 있는 다이어프램(diaphragm))을 포함한다].
Figure pct00027
대상체는 연구에 참여하기 전에, 기재된 설명 동의서에 서명하고 날짜를 기입할 수 있어야 한다.
Figure pct00028
대상체는 연구의 기간 동안 프로토콜 요건을 기꺼이 준수하여야 하고, 준수할 수 있어야 한다.
배제 기준:
Figure pct00029
진행형의 MS가 있는 대상체.
Figure pct00030
스크리닝 전 6개월 이내에 실험 또는 조사 약물의 이용 및/또는 약물 임상 연구에의 참여.
Figure pct00031
스크리닝 방문 전 6개월 이내에 면역억제제(미톡산트론(Mitoxantrone)(노반트론(Novantrone)®)을 포함) 또는 세포독성제의 사용.
Figure pct00032
스크리닝 전 2년 이내에 나탈리주마브(타이사브리(Tysabri)®) 또는 임의의 다른 모노클로널 항체의 이전의 사용.
Figure pct00033
스크리닝 전 2년 이내에 클라드리빈의 사용.
Figure pct00034
스크리닝 전 2개월 이내에 면역조절제(IFNβ 1a 및 1b, 및 IV 면역글로불린(IVIg) 포함)를 사용한 이전의 치료.
Figure pct00035
GA 또는 임의의 다른 글라티라모이드의 이전의 사용.
Figure pct00036
스크리닝 조사 전 6개월 이내의 만성(연속 30일 초과) 전신(정맥내, 경구 또는 근육내) 코르티코스테로이드 치료.
Figure pct00037
이전의 전신 방사선 조사 또는 전체 림프구 방사선 조사.
Figure pct00038
이전의 줄기 세포 치료, 자가 골수 이식 또는 동종 골수 이식.
Figure pct00039
알려져 있는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 상태.
Figure pct00040
임신 또는 모유수유.
Figure pct00041
의료 병력, 신체 검사, ECG, 비정상적인 실험 테스트 및 흉부 X-선으로 결정된 바와 같이, 안전하고 완전한 연구 참여를 방해할 것인 임상적으로 유의미하거나 불안정한 의학적 또는 외과적 병상을 가진 대상체. 이들 병상은 연구자의 판단에 따라 해로울 수 있는 간, 신장 또는 대사 질환, 전신 질환, 급성 감염, 현재 악성 종양 또는 악성 종양의 최근 병력(5년), 주요 정신 질환, 약물 및/또는 알코올 남용의 이력 및 알러지를 포함할 수 있다.
Figure pct00042
알려져 있는 가돌리늄에 대한 감수성의 병력.
Figure pct00043
성공적으로 MRI 스캐닝을 겪을 수 없음.
Figure pct00044
알려져 있는 만니톨에 대한 약물 과민성.
경로 및 투여 형태:
Figure pct00045
주 3회 투여되는 사전 충전된 주사기(PFS) 내의 피하 주사용 1㎖ 중의 글라티라머 아세테이트 40㎎.
Figure pct00046
사전 충전된 주사기(PFS) 내의 피하 주사용 매칭되는 위약 주사(1㎖ WFI 중의 만니톨).
결과 측정:
일차적 결과 측정:
Figure pct00047
12개월 PC 단계 동안 확인된 총 재발의 수.
이차적 결과 측정:
Figure pct00048
기준선 스캔에 비교하는 경우, 12개월(PC 단계의 마지막)에서의 새로운 T2 병변의 수.
Figure pct00049
6개월 및 12개월(PC 단계의 마지막)에 취한 T1-가중 영상에서의 증강 병변의 누적수.
Figure pct00050
기준선으로부터 12개월(PC 단계의 마지막)까지의 뇌 체적 변화 백분율로 정의된 바와 같은 뇌 위축.
실험 목표점 : 하기의 평가가 조사 방식으로 제시된다.
Figure pct00051
위약-제어된 단계 동안 처음 확인된 재발까지의 시간.
Figure pct00052
위약-제어된 단계 동안 재발이 없는 대상체의 비율.
Figure pct00053
입원 및/또는 정맥내 스테로이드를 필요로 하는 위약-제어된 단계 동안 확인된 재발의 총 수.
Figure pct00054
위약-제어된 단계 동안 확인된 EDSS 진행(적어도 3개월 동안 지속된 적어도 1점의 EDSS의 진행)이 있는 대상체의 비율(%).
Figure pct00055
EDSS 점수에서 기준선으로부터 12개월(위약-제어된 단계의 마지막)까지의 변화.
Figure pct00056
보행 지수에서 기준선으로부터 12개월(위약-제어된 단계의 마지막)까지의 변화.
Figure pct00057
12개월(위약-제어된 단계의 마지막)에 T2 병변의 전체 체적.
Figure pct00058
기준선 스캔과 비교하는 경우 12개월(위약-제어된 단계의 마지막)에 증강된 T1 스캔에서 새로운 저강도 병변의 수.
Figure pct00059
12개월(위약-제어된 단계의 마지막)에 증강된 T1 스캔에서 저강도 병변의 총 체적.
Figure pct00060
정규화된 회색질 체적 및 정규화된 백색질 체적에서, 기준선으로부터 12개월(위약-제어된 단계의 마지막)까지의 변화 백분율로 정의되는 뇌 위축.
Figure pct00061
EuroQoL(EQ5D) 질문서로 평가하는 경우 일반적 건강 상태.
Figure pct00062
일 생산성 및 활동성 장애-일반 건강(WPAI-GH) 질문서를 사용하여, 일에서의 일반 건강 및 증상 중증도의 영향의 평가.
안전성 및 내약성 결과 측정:
안전성:
Figure pct00063
유해 사례
Figure pct00064
바이탈 사인
Figure pct00065
ECG 결과
Figure pct00066
임상 실험 파라미터
내약성 :
Figure pct00067
중단 및 철회 시간의 이유로, 연구를 조기에 중단한 대상체의 비율(%).
Figure pct00068
AE 및 철회 시간 때문에, 연구를 조기에 중단한 대상체의 비율(%).
통계적 고려사항:
연구에 대한 샘플 크기 고려사항은 하기의 가정에 기초한다:
Figure pct00069
1년 기간 동안 개별 대상체의 확인된 재발의 수는 λi의 개별 비율을 갖는 포아송 프로세스(Poisson process)를 반영하며, 이러한 개별 대상체 비율 λi는 평균 1/θ에 따라 지수적으로 분포되고, 여기서, θ는 대상체의 연간 재발률이다. 이러한 방법은 과분산된 포아송 분포로서 확인된 재발의 총 수를 모델링한다.
Figure pct00070
미치료 대상체 집단에서 예상되는 연간 재발률은 연간 θ=0.35의 재발이다.
Figure pct00071
주 3회의 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 위약 그룹과 비교하는 경우, 대상체 집단 연간 재발률을 30% 이상까지 감소시킨다. 즉, 예상되는 GA 치료 집단의 연간 재발률은 연간 θ=0.245의 재발 또는 그 미만이다.
게다가, 다음이 또한 샘플 크기 계산에 포함된다:
Figure pct00072
치료 기간 동안 15%의 대상체가 도중하차한다. 이러한 도중하차 비율은 평균하여 계산에 참작하며, 연구에서 도중하차한 대상체가 6개월의 치료에 대한 노출에 기여한다.
본페로니(Bonferroni)의 방법에 대한 호크버그(Hochberg)의 스텝-업(step-up) 변형을 사용하여, 다중 치료군을 위약에 비교하는 경우, 실험별 I형 오류를 유지하고, IA에 대한 p-값을 오'브리엔-프레밍(O'Brien-Fleming) 알파 소비 함수를 사용하여 계산한다.
준-최우(Quasi-Likelihood)(과분산된) 포아송 회귀(SAS® PROC GENMOD)에 사용되는 상기의 근본적인 가정을 설명하는 시뮬레이션 연구로, 총 1350명의 대상체(40㎎ GA 군에서 900명의 대상체 및 위약 군에서 450명의 대상체)가 상술된 바와 같은 확인된 재발의 총 수의 유의미한 차이를 검출하는 대략 90%의 힘을 제공하는 것으로 드러났다.
연구 기간 동안 확인된 총 재발의 수의 분석은 기준선 조정된 준-최우(과-분산된) 포아송 회귀에 기초한다.
12개월에 새로운 T2 병변의 수 및 6 및 12개월에 취한 T1-가중 영상에서 증강 병변의 누적수의 분석은 기준선 조정된 음이항 회귀(Negative Binomial Regression)에 기초한다.
뇌 위축의 분석은 공변량 분석(Analysis of Covariance, ANCOVA)에 기초할 것이다.
결과
일차 결과 측정:
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 위약 그룹과 비교하는 경우 대상체 집단 연간 재발률을 30% 이상까지 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 대상체 집단 연간 재발률을 감소시키는데 있어서, 적어도 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
이차 결과 측정:
Figure pct00073
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 12개월에 새로운 T2 병변의 수를 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 12개월에 새로운 T2 병변의 수를 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00074
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 6 및 12개월에 취한 T1-가중 영상에서 증강 병변의 누적수를 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 6 및 12개월에 취한 T1-가중 영상에서 증강 병변의 누적수를 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00075
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 기준선으로부터 12개월까지의 뇌 체적 변화 백분율에 의해 규정하는 경우 뇌 위축을 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 기준선으로부터 12개월까지의 뇌 체적 변화 백분율에 의해 규정하는 경우 뇌 위축을 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
실험 목표점:
Figure pct00076
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 위약-제어된 단계 동안 처음 확인된 재발까지의 시간을 유의미하게 증가시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 위약-제어된 단계 동안 처음 확인된 재발까지의 시간을 증가시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00077
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 위약-제어된 단계 동안 재발이 없는 대상체의 비율을 유의미하게 증가시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 위약-제어된 단계 동안 재발이 없는 대상체의 비율을 증가시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00078
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 위약-제어된 단계 동안 재발이 없는 대상체의 비율을 유의미하게 증가시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 위약-제어된 단계 동안 재발이 없는 대상체의 비율을 증가시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00079
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 입원 및/또는 정맥내 스테로이드를 필요로 하는 위약-제어된 단계 동안 확인된 재발의 총 수를 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 입원 및/또는 정맥내 스테로이드를 필요로 하는 위약-제어된 단계 동안 확인된 재발의 총 수를 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00080
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 환자의 MRI-모니터링된 질환 활동성의 진행을 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 환자의 MRI-모니터링된 질환 활동성의 진행을 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00081
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 12개월에 T2 병변의 전체 체적을 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 12개월에 T2 병변의 전체 체적을 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00082
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 기준선 스캔과 비교하는 경우 12개월에 증강된 T1 스캔에서 새로운 저강도 병변의 수를 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 기준선 스캔과 비교하는 경우 12개월에 증강된 T1 스캔에서 새로운 저강도 병변의 수를 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00083
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 12개월에 증강된 T1 스캔에서 저강도 병변의 전체 체적을 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 12개월에 증강된 T1 스캔에서 저강도 병변의 전체 체적을 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00084
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 정규화된 회색질 체적 및 정규화된 백색질 체적에서, 기준선으로부터 12개월까지의 변화 백분율로 규정하는 경우 뇌 위축을 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 정규화된 회색질 체적 및 정규화된 백색질 체적에서, 기준선으로부터 12개월까지의 변화 백분율로 규정하는 경우 뇌 위축을 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00085
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 EDSS 점수로 측정한 경우 장애의 수준을 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 EDSS 점수로 측정한 경우 장애의 수준을 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00086
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 위약-제어 단계 동안 확인된 EDSS 진행(적어도 3개월 동안 지속된 적어도 1점의 EDSS의 진행)이 있는 대상체의 비율(%)을 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 위약-제어 단계 동안 확인된 EDSS 진행(적어도 3개월 이상 동안 지속된 적어도 1점의 EDSS의 진행)이 있는 대상체의 비율(%)을 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00087
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 EDSS 점수에서의 기준선으로부터 12개월(위약-제어 단계의 마지막)까지의 변화를 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 EDSS 점수에서의 기준선으로부터 12개월(위약-제어 단계의 마지막)까지의 변화를 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00088
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 보행 지수에서의 기준선으로부터 12개월(위약-제어 단계의 마지막)까지의 변화를 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 보행 지수에서의 기준선으로부터 12개월(위약-제어 단계의 마지막)까지의 변화를 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00089
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 EuroQoL(EQ5D) 질문서로 측정한 경우 장애의 수준을 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 EuroQoL(EQ5D) 질문서로 측정한 경우 장애의 수준을 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
Figure pct00090
주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 일 생산성 및 활동성 장애-일반 건강(WPAI-GH) 질문서로 측정한 경우 장애의 수준을 유의미하게 감소시킨다. 주 3회 피하 40㎎ GA를 사용한 치료는 일 생산성 및 활동성 장애-일반 건강(WPAI-GH) 질문서로 측정한 경우 장애의 수준을 감소시키는데 있어서, 적어도, 1일 20㎎의 GA 피하 투여만큼 효과적이다.
고찰
GA 치료법에 대한 중요한 단점은 매일 주사가 필요하다는 것이며, 이는 불편할 수 있다. 더욱이, 모든 임상 시험에서, 주사 부위 반응이 가장 빈번한 유해 반응으로 관찰되었으며, GA를 수여한 대부분의 환자에 의해 보고되었다. 제어된 연구에서, 적어도 1회 이들 반응을 보고한 환자의 비율은 위약 주사(37%)보다 GA를 사용한 치료(70%) 후에 더 높았다. 위약-치료 환자에 비해 GA에서 더욱 빈번히 보고된, 가장 통상적으로 보고된 주사 부위 반응은 홍반, 통증, 종괴, 가려움, 부종, 염증 및 과민증이었다.
그러나, 상기의 단점을 다루기 위한 유력한 방법이 갖는 몇몇 장애 및 제한이 현행의 GA 치료법에 존재한다. 피하 약물 전달은 먼저, 허용가능한 주사 부피에 의해 제한된다. 전형적으로, 1 내지 2㎖ 이하의 용액이 허용된다(Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol, June 2009; 9(6) :38-42). 두번째로, 생물이용가능성을 감소시키는 주사 부위에서의 약물 분해의 가능성이 존재한다. 세번째로, 약물의 이화학적 특성에 기초하여, 강력한 화합물이 사이질 공간에 국소로 포획될 수 있으며, 이는 추가로 국소화된 자극, 약물의 침전 및 농도-의존적 유해 효과를 야기할 수 있다(Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol, June 2009; 9(6) :38-42). 마지막으로, 약물의 복잡한 약동학적 거동 때문에, 투여 빈도의 변화를 예측할 수 없고, 경험에 의한 시험을 필요로 한다. 예를 들어, 제어된 임상 시험이 MS의 치료에서 IFNβ-1b의 효능을 나타내었을 지라도, 환자 순응도, 효능 및 내약성은 사용되는 투약 요법에 의해 영향을 받는다. 단지 IFNβ-1b의 용량을 증가시키는 것이 효능을 증가시키는데 충분하지 않고, 투여의 빈도도 또한 증가되어야 한다(Luca Durelli, J Neurol (2003) 250 [Suppl 4]).
따라서, 대상 출원은 일차 임상적 에피소드를 경험하고 다발성 골수종과 일치하는 MRI 특징을 갖는 환자를 비롯한 재발형의 다발성 골수종으로 고통받는 환자에 대한 효율적인 낮은 빈도의 GA 투여의 투약 요법을 개시한다. 이들 연구에서 투약 요법의 성능에 기초하여, 7일의 기간에 걸친 3회의 피하 주사(매 주사 간에 1일 이상이 있다)의 투여도 또한 임상적으로 분리된 증후군(CIS)을 경험한 환자의 치료에서 작용하는 것으로 예상된다. 이는 1일 20㎎ 피하 주사가 PCT 국제 출원 PCT/US2008/013146호(국제 공보 WO 2009/070298호 및 또한, 미국 특허 출원 공개 US 2009-0149541 A1호 참조)에서 작용하는 것으로 나타나 있는 사실에 기초한다.

Claims (32)

  1. 재발-완화형 다발성 경화증(relapsing-remitting multiple sclerosis)으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드(episode)를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어서 재발-완화형 다발성 경화증의 증상(symptom)을 경감시키는 방법으로서, 인간 환자에게 7일의 기간에 걸쳐서 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사를, 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고, 투여함으로써 해당 환자의 증상을 경감시키는 것을 포함하는, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  2. 제1항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 재발의 빈도를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자의 뇌에서 Gd-증강 병변의 평균 누적수를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자의 뇌에서 새로운 T2 병변의 평균 수를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 T1-가중 영상에서 증강 병변의 누적수를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자의 뇌 위축을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자의 확인된 재발까지의 시간을 증가시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자의 확인된 재발의 총수를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자의 MRI-모니터링된 질환 활동성의 진행을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자의 T2 병변의 전체 체적을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자의 증강된 T1 스캔(scan)에서 새로운 저강도(hypointense) 병변의 수를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 증강된 T1 스캔에서 저강도 병변의 전체 체적을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자의 EDSS(Expanded Disability status Scale) 점수로 측정하는 경우 장애의 수준을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자의 EDSS 점수의 변화를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자의 보행 지수(Ambulation Index)의 변화를 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자에서 EuroQoL(EQ5D) 질문서로 측정하는 경우 장애의 수준을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 증상을 경감시키는 것이 상기 환자에서 일 생산성 및 활동성 장애-일반 건강(WPAI-GH: work productivity and activities impairment - General Health) 질문서로 측정하는 경우 장애의 수준을 감소시키는 것을 포함하는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 환자에 의한 자가 투여용 사전 충전된(prefilled) 주사기 내에 있는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트가 40㎎인 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 피하 주사의 개시 전에 글라티라머 아세테이트 치료법을 받은 적이 없는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 주사 직후 반응의 빈도 또는 주사 부위 반응의 빈도가 1일 20㎎의 글라티라머 아세테이트의 피하 투여에 비해서 감소되는 것인, 재발-완화형 다발성 경화증의 증상의 경감방법.
  22. 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어서 글라티라머 아세테이트(GA: glatiramer acetate) 치료의 내약성(tolerability)을 증가시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제학적 조성물의 피하 주사의 빈도를 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회로 감소시키는 것을 포함하는, GA 치료의 내약성 증가방법.
  23. 제22항에 있어서, 재발형의 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자에서 글라티라머 아세테이트 치료의 내약성을 증가시키는 것이 주사 직후 반응의 빈도를 감소시키는 것을 포함하는 것인, GA 치료의 내약성 증가방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 주사 직후 반응이 심계항진, 열감(feeling hot), 홍조, 열홍조(hot flush), 빈맥, 호흡 곤란, 흉민(chest discomfort), 흉통, 비심인성 흉통, 무력증, 요통, 박테리아 감염, 오한, 낭종, 안면 부종, 열, 독감 증후군, 감염, 주사 부위 홍반, 주사 부위 출혈, 주사 부위 경화, 주사 부위 염증, 주사 부위 종괴, 주사 부위 통증, 주사 부위 가려움, 주사 부위 두드러기, 주사 부위 부은 자국(welt), 경부통, 통증, 편두통, 실신, 빈맥, 혈관확장, 식욕부진, 설사, 위장염, 위장 장애, 구역, 구토, 반상출혈, 말초 부종, 관절통, 초조, 불안, 혼돈, 족하수, 과다근육긴장증, 신경과민, 눈떨림, 언어 장애, 떨림, 현기증, 기관지염, 호흡곤란, 후두경련, 비염, 홍반, 단순헤르페스, 가려움, 발진, 피부 결절, 발한, 두드러기, 귀통증, 귀 질병, 월경불순, 요절박 또는 질 모닐리아증(vaginal moniliasis)인 것인, GA 치료의 내약성 증가방법.
  25. 제22항에 있어서, 재발형의 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자에서 글라티라머 아세테이트 치료의 내약성을 증가시키는 것이 주사 부위 반응의 빈도를 감소시키는 것을 포함하는 것인, GA 치료의 내약성 증가방법.
  26. 제22항 또는 제24항에 있어서, 상기 주사 부위 반응이 주사 부위 바로 근처에서 발생하는 홍반, 출혈, 경화, 염증, 종괴, 통증, 가려움, 두드러기 또는 부은 자국인 것인, GA 치료의 내약성 증가방법.
  27. 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 재발-완화형 다발성 경화증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도로서, 상기 약제의 투여 패턴이 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사인 것인, 글라티라머 아세테이트의 용도.
  28. 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 재발-완화형 다발성 경화증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도로서, 상기 약제가 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사의 투여 패턴을 위해 제조된 것인, 글라티라머 아세테이트의 용도.
  29. 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 GA 치료의 내약성을 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도로서, 상기 약제의 투여 패턴이 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사인 것인, 글라티라머 아세테이트의 용도.
  30. 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 GA 치료의 내약성을 증가시키기 위한 약제의 제조에서의 글라티라머 아세테이트의 용도로서, 상기 약제가 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사의 투여 패턴을 위해 제조된 것인 글라티라머 아세테이트의 용도.
  31. 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 피하 주사에 의해 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어서 재발-완화형 다발성 경화증을 치료하는데 사용하기 위한 글라티라머 아세테이트.
  32. 7일의 기간에 걸쳐서 매 피하 주사 간에 적어도 1일을 두고 3회의 피하 주사에 의해 재발-완화형 다발성 경화증으로 고통받는 인간 환자 또는 일차 임상적 에피소드를 경험하고 임상적 확진 다발성 경화증이 발생할 위험이 큰 것으로 결정된 환자에 있어 GA 치료의 내약성을 증가시키는데 사용하기 위한 글라티라머 아세테이트.
KR1020127007115A 2009-08-20 2010-08-19 낮은 빈도의 글라티라머 아세테이트 치료법 Ceased KR20120090044A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27468709P 2009-08-20 2009-08-20
US61/274,687 2009-08-20
US33761210P 2010-02-11 2010-02-11
US61/337,612 2010-02-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147012452A Division KR20140061559A (ko) 2009-08-20 2010-08-19 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120090044A true KR20120090044A (ko) 2012-08-16

Family

ID=43605835

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127007115A Ceased KR20120090044A (ko) 2009-08-20 2010-08-19 낮은 빈도의 글라티라머 아세테이트 치료법
KR1020167006001A Ceased KR20160038057A (ko) 2009-08-20 2010-08-19 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제
KR1020147012452A Ceased KR20140061559A (ko) 2009-08-20 2010-08-19 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제
KR1020177031069A Ceased KR20170123354A (ko) 2009-08-20 2010-08-19 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167006001A Ceased KR20160038057A (ko) 2009-08-20 2010-08-19 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제
KR1020147012452A Ceased KR20140061559A (ko) 2009-08-20 2010-08-19 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제
KR1020177031069A Ceased KR20170123354A (ko) 2009-08-20 2010-08-19 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제

Country Status (34)

Country Link
US (15) US8399413B2 (ko)
EP (5) EP3409286B1 (ko)
JP (3) JP6038653B2 (ko)
KR (4) KR20120090044A (ko)
CN (3) CN107050423A (ko)
AR (2) AR077896A1 (ko)
AT (1) AT15421U1 (ko)
AU (1) AU2010284666B2 (ko)
BR (1) BR112012003730A2 (ko)
CA (2) CA2876966A1 (ko)
CY (2) CY1114537T1 (ko)
CZ (2) CZ29723U1 (ko)
DE (1) DE202010018377U1 (ko)
DK (5) DK2949335T3 (ko)
EA (3) EA032283B1 (ko)
ES (4) ES2689711T3 (ko)
HK (2) HK1258008A1 (ko)
HR (4) HRP20130677T1 (ko)
HU (2) HUE039335T2 (ko)
IL (3) IL218106A0 (ko)
LT (3) LT2949335T (ko)
ME (2) ME01536B (ko)
MX (1) MX2012002082A (ko)
NZ (1) NZ598661A (ko)
PL (4) PL2949335T3 (ko)
PT (4) PT2949335T (ko)
RS (2) RS55607B1 (ko)
SG (2) SG178495A1 (ko)
SI (4) SI2630962T1 (ko)
SK (1) SK501352015U1 (ko)
SM (2) SMT201700057T1 (ko)
TW (3) TW201733575A (ko)
UA (1) UA103699C2 (ko)
WO (1) WO2011022063A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220114239A (ko) 2021-02-08 2022-08-17 건국대학교 산학협력단 염산가스의 농도 측정을 위한 수분 전처리 시스템
KR20220128097A (ko) 2021-03-12 2022-09-20 건국대학교 산학협력단 나피온 드라이어와 수분 전처리장치의 결합시스템

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2527760T3 (es) * 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
US8077333B2 (en) * 2002-09-09 2011-12-13 Canon Kabushiki Kaisha Printing control apparatus and printing control method
UA103699C2 (ru) 2009-08-20 2013-11-11 Еда Рисёрч Энд Девелопмент Ко., Лтд. Терапия глатирамера ацетатом с низкой частотой
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
US8759302B2 (en) 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
EA025780B1 (ru) 2010-10-11 2017-01-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат
CA2851510A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate
TW201420111A (zh) 2012-10-10 2014-06-01 Teva Pharma 對格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之臨床反應具預測性之生物標記
BR112015016169A2 (pt) * 2013-01-04 2017-07-11 Teva Pharma caracterizando produtos de drogas relacionados a acetato de glatirâmero
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
CN103641897B (zh) * 2013-11-27 2017-01-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成醋酸格拉替雷的方法
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
WO2015195605A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Transmucosal delivery of glatiramer acetate by oral patches
CN104844697B (zh) 2014-09-26 2018-10-23 深圳翰宇药业股份有限公司 醋酸格拉替雷的制备方法
US9155775B1 (en) * 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
CN107550853B (zh) * 2016-06-30 2020-06-12 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法
US12097292B2 (en) 2016-08-28 2024-09-24 Mapi Pharma Ltd. Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate
US12370233B2 (en) 2016-08-31 2025-07-29 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer acetate
WO2018106931A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
WO2018178973A1 (en) * 2017-03-26 2018-10-04 Mapi Pharma Ltd. Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis
CN110996983A (zh) * 2017-06-26 2020-04-10 巴斯德研究所 清除hiv储库并降低病毒载量的治疗
WO2019036363A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Progenity Inc. TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TRACT DISEASE WITH GLATIRAMER OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
US12357616B2 (en) 2021-10-11 2025-07-15 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treating multiple sclerosis
WO2023062511A1 (en) * 2021-10-11 2023-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating multiple sclerosis

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36670A (en) 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
ATE55260T1 (de) 1985-10-11 1990-08-15 Duphar Int Res Automatische spritze.
US5981485A (en) 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
IL113812A (en) 1994-05-24 2000-06-29 Yeda Res & Dev Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use
US6214791B1 (en) 1997-01-10 2001-04-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
IL119989A0 (en) 1997-01-10 1997-04-15 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis
US6454746B1 (en) 1997-06-04 2002-09-24 Eli Lilly And Company Medication delivery apparatus
ES2527760T3 (es) 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
AU766498B2 (en) 1998-07-23 2003-10-16 President And Fellows Of Harvard College, The Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies
CA2337688C (en) 1998-07-23 2016-04-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers
WO2000018794A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
US6800287B2 (en) 1998-09-25 2004-10-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
US6514938B1 (en) 1998-09-25 2003-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
WO2000020010A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Yeda Research And Development Co., Ltd. Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases
EP1128839A4 (en) 1998-11-12 2002-10-09 Yeda Res & Dev PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING COPOLYMERS OF SYNTHETIC PEPTIDES AND METHODS FOR PREVENTING AND TREATING GVHD AND HVGD
NZ517150A (en) 1999-08-27 2005-01-28 Genentech Inc Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies
PT1248643E (pt) 2000-01-20 2005-10-31 Yeda Res & Dev Utilizacao de copolimero 1 e peptidos e polipeptidos congeneres e de celulas t tratadas co estes compostos para terapia neuroprotectora
MXPA02008023A (es) 2000-02-18 2005-06-30 Yeda Res & Dev Formulaciones de copolimero 1 para dosificacion oral, nasal y pulmonar.
ZA200206457B (en) 2000-02-18 2003-08-13 Yeda Res & Dev Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1.
CA2411536A1 (en) 2000-06-05 2001-12-13 V. Wee Yong The use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
US20020077278A1 (en) 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
EP1294390B1 (en) 2000-06-07 2006-01-04 YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT CO., Ltd. The use of copolymer 1 and related peptides and polypeptides and t cells treated therewith for neuroprotection from glutamate toxicity
WO2002076503A1 (en) 2000-06-20 2002-10-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate
DE60237170D1 (de) 2001-12-04 2010-09-09 Teva Pharma Verfahren zur messung der wirkstärke von glatirameracetat
AU2003283152A1 (en) 2002-11-13 2004-06-03 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of glatiramer acetate by polymerisation of n-carboxy anhydrides of l-alanine, l-tyrosine, benzyl l-glutamate and benzyloxycarbonyl l-lysine
CN100464796C (zh) 2002-11-25 2009-03-04 特克法马许可公司 包括可复位安全释放设备的自动注射器
US7274347B2 (en) 2003-06-27 2007-09-25 Texas Instruments Incorporated Prevention of charge accumulation in micromirror devices through bias inversion
ES2397836T3 (es) 2003-01-21 2013-03-11 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolímero 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino
EP1603530A1 (en) * 2003-03-04 2005-12-14 Teva Pharmaceutical Industries Limited Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis
SI1638589T1 (sl) 2003-05-14 2014-07-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Kombinirana terapija z glatiramer acetatom in mitoksantronom za zdravljenje multiple skleroze
EA200600877A1 (ru) 2003-10-31 2006-12-29 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Наночастицы для доставки лекарств
HUP0303779A2 (en) * 2003-11-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex
EP1778286A4 (en) 2004-03-03 2009-04-08 Teva Pharma COMBINATION THERAPY WITH ACETATE OF GLATIRAMER AND RILUZOLE
MXPA06011021A (es) * 2004-03-25 2007-04-13 Johnson & Johnson Compuestos de imidazol.
JP5495490B2 (ja) 2004-05-07 2014-05-21 アレス トレーディング エスエイ ランダム共重合体を用いる疾患の治療方法
US7655221B2 (en) 2004-05-07 2010-02-02 Peptimmune, Inc. Methods of treating disease with random copolymers
US20060194725A1 (en) 2004-05-07 2006-08-31 James Rasmussen Methods of treating disease with random copolymers
SG186686A1 (en) * 2004-06-25 2013-01-30 Id Biomedical Corp Quebec Compositions and methods for treating neurological disorders
CA2579038A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis
WO2006029411A2 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof
MX2007002760A (es) 2004-09-09 2007-05-18 Teva Pharma Procedimiento para la preparacion de mezclas de polipeptidos y utilizando acido bromhidrico purificado.
ES2331015T3 (es) 2004-10-29 2009-12-18 Sandoz Ag Proceso para la preparacion de un glatiramero.
NZ556156A (en) 2005-02-02 2010-03-26 Teva Pharma Process for producing acetate salts of polypeptides using hydrogenolysis
US20100167983A1 (en) 2007-10-22 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
PT1848415E (pt) 2005-02-17 2013-06-27 Teva Pharma Terapia de combinação com acetato de glatirâmero e rasagilina para o tratamento da esclerose múltipla
EP1891233A4 (en) 2005-04-25 2010-03-24 Yeda Res & Dev MARKERS ASSOCIATED WITH THERAPY EFFECTIVENESS OF GLATIRAMERATE ACETATE
WO2007030573A2 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Yeda Research And Development Co. Ltd. Polypeptides useful for molecular weight determinations
WO2007081975A2 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis
WO2007146331A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
CN103316402A (zh) 2006-06-30 2013-09-25 艾伯维生物技术有限公司 自动注射装置
WO2008006026A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the preparation of copolymer-1
EP2195027A4 (en) * 2007-10-01 2011-11-16 Univ Johns Hopkins METHOD FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL AUTOIMMUNE DISEASES WITH CYCLOPHOSPHAMID
AU2008330093A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Yeda Research And Development Co., Ltd. Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis
ATE549013T1 (de) 2009-07-15 2012-03-15 Teva Pharma Formulierung von glatirameracetat mit verringertem volumen und verabreichungsverfahren
US8920373B2 (en) 2009-07-15 2014-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
UA103699C2 (ru) * 2009-08-20 2013-11-11 Еда Рисёрч Энд Девелопмент Ко., Лтд. Терапия глатирамера ацетатом с низкой частотой
US8759302B2 (en) 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
EA025780B1 (ru) 2010-10-11 2017-01-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат
CA2851510A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate
TW201420111A (zh) 2012-10-10 2014-06-01 Teva Pharma 對格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之臨床反應具預測性之生物標記
BR112015016169A2 (pt) 2013-01-04 2017-07-11 Teva Pharma caracterizando produtos de drogas relacionados a acetato de glatirâmero
BR112015022538A2 (pt) 2013-03-12 2017-07-18 Teva Pharma terapia de indução de rituximab seguida por terapia de acetato de glatirâmero

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220114239A (ko) 2021-02-08 2022-08-17 건국대학교 산학협력단 염산가스의 농도 측정을 위한 수분 전처리 시스템
KR20220128097A (ko) 2021-03-12 2022-09-20 건국대학교 산학협력단 나피온 드라이어와 수분 전처리장치의 결합시스템

Also Published As

Publication number Publication date
CY1118529T1 (el) 2017-07-12
HUE031282T2 (hu) 2017-06-28
EA032283B1 (ru) 2019-05-31
AT15421U1 (de) 2017-08-15
PT2949335T (pt) 2017-02-03
EA201270292A1 (ru) 2012-12-28
EP2405749A1 (en) 2012-01-18
US20180185274A1 (en) 2018-07-05
EP3199172A1 (en) 2017-08-02
HRP20181254T1 (hr) 2019-01-25
EA032287B1 (ru) 2019-05-31
SI2405749T1 (sl) 2013-10-30
EP2630962B1 (en) 2018-06-27
ES2612001T4 (es) 2018-02-07
IL251943A0 (en) 2017-06-29
SMT201700057B (it) 2017-03-08
ES2612001T3 (es) 2017-05-11
LT3199172T (lt) 2018-10-25
EA201691347A2 (ru) 2016-10-31
JP2015187125A (ja) 2015-10-29
WO2011022063A1 (en) 2011-02-24
EP2949335A1 (en) 2015-12-02
EP2949335B1 (en) 2017-01-04
CA2760802F (en) 2011-02-24
DK201600003U1 (da) 2016-01-22
PL2405749T3 (pl) 2013-12-31
MX2012002082A (es) 2012-08-23
UA103699C2 (ru) 2013-11-11
CZ30474U1 (cs) 2017-03-14
CY1114537T1 (el) 2016-10-05
US20120071416A1 (en) 2012-03-22
PL2949335T3 (pl) 2017-07-31
US9402874B2 (en) 2016-08-02
SI2630962T1 (sl) 2018-10-30
DE202010018377U1 (de) 2016-02-25
ES2688873T3 (es) 2018-11-07
US20130165387A1 (en) 2013-06-27
HRP20130677T1 (en) 2013-10-11
JP2013502415A (ja) 2013-01-24
AU2010284666A1 (en) 2011-09-22
HUE039335T2 (hu) 2018-12-28
SI3199172T1 (sl) 2018-10-30
US20190054013A1 (en) 2019-02-21
ME01536B (me) 2014-04-20
CA2760802A1 (en) 2011-02-24
RS52885B (sr) 2014-02-28
BR112012003730A2 (pt) 2020-07-21
TW201119645A (en) 2011-06-16
ME02662B (me) 2017-06-20
NZ598661A (en) 2013-02-22
TW201733575A (zh) 2017-10-01
CN105770855A (zh) 2016-07-20
JP6169644B2 (ja) 2017-07-26
AU2010284666B2 (en) 2012-12-06
US9155776B2 (en) 2015-10-13
SK501352015U1 (sk) 2017-07-03
US20150250845A1 (en) 2015-09-10
TW201521718A (zh) 2015-06-16
IL233468A0 (en) 2014-08-31
JP2017132773A (ja) 2017-08-03
US20150164977A1 (en) 2015-06-18
CA2876966A1 (en) 2011-02-24
KR20170123354A (ko) 2017-11-07
EP3199172A8 (en) 2017-10-11
LT2949335T (lt) 2017-03-27
CZ29723U1 (cs) 2016-08-30
DK3199172T3 (en) 2018-10-08
KR20140061559A (ko) 2014-05-21
CN102625657A (zh) 2012-08-01
EA201400394A1 (ru) 2014-10-30
KR20160038057A (ko) 2016-04-06
CN107050423A (zh) 2017-08-18
EP2405749B1 (en) 2013-05-08
US20190175494A1 (en) 2019-06-13
HRP20170056T2 (hr) 2017-12-15
DK2405749T3 (da) 2013-07-15
SG178495A1 (en) 2012-03-29
US8399413B2 (en) 2013-03-19
PT2405749E (pt) 2013-07-22
US20180064639A1 (en) 2018-03-08
EP3409286A1 (en) 2018-12-05
HK1218250A1 (en) 2017-02-10
ES2689711T3 (es) 2018-11-15
EP2630962A1 (en) 2013-08-28
US8232250B2 (en) 2012-07-31
US20150202247A1 (en) 2015-07-23
EP3409286B1 (en) 2020-08-12
EP3199172B1 (en) 2018-07-11
PL3199172T3 (pl) 2019-01-31
EA019998B9 (ru) 2016-01-29
US20170095523A1 (en) 2017-04-06
US20180311149A1 (en) 2018-11-01
US20170296464A1 (en) 2017-10-19
IL218106A0 (en) 2012-04-30
PL2630962T3 (pl) 2018-12-31
US20110046065A1 (en) 2011-02-24
LT2630962T (lt) 2018-10-25
TWI477273B (zh) 2015-03-21
CA2760802C (en) 2016-01-12
ES2424692T3 (es) 2013-10-07
HK1258008A1 (en) 2019-11-01
DK201600003Y3 (da) 2016-02-12
HRP20170056T1 (hr) 2017-03-24
EA019998B1 (ru) 2014-07-30
JP6038653B2 (ja) 2016-12-07
US8969302B2 (en) 2015-03-03
SMT201700057T1 (it) 2017-03-08
US20170196803A1 (en) 2017-07-13
US20160250251A1 (en) 2016-09-01
PT3199172T (pt) 2018-10-18
AR099078A2 (es) 2016-06-29
HK1225310A1 (zh) 2017-09-08
AR077896A1 (es) 2011-09-28
EA201691347A3 (ru) 2016-11-30
DK2630962T3 (en) 2018-07-23
HK1165959A1 (en) 2012-10-19
EP2405749A4 (en) 2012-08-22
DK2949335T3 (en) 2017-07-31
SG10201405806SA (en) 2014-11-27
PT2630962T (pt) 2018-08-01
RS55607B1 (sr) 2017-06-30
SI2949335T1 (sl) 2017-05-31
TWI643614B (zh) 2018-12-11
HRP20181253T1 (hr) 2018-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120090044A (ko) 낮은 빈도의 글라티라머 아세테이트 치료법
AU2013203367B2 (en) Low frequency glatiramer acetate therapy
AU2016100455B4 (en) Low frequency glatiramer acetate therapy
AU2015101564B4 (en) Low frequency glatiramer acetate therapy
HK1234325B (en) Dosing regimen for multiple sclerosis
HK1234325A1 (en) Dosing regimen for multiple sclerosis
HK1188722B (en) Low frequency glatiramer acetate therapy

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20120319

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
AMND Amendment
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20121123

Comment text: Request for Examination of Application

A302 Request for accelerated examination
AMND Amendment
PA0302 Request for accelerated examination

Patent event date: 20130708

Patent event code: PA03022R01D

Comment text: Request for Accelerated Examination

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20130917

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20140205

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20130917

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20140508

PX0901 Re-examination

Patent event code: PX09011S01I

Patent event date: 20140205

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20131217

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20130708

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX09012R01I

Patent event date: 20121123

Comment text: Amendment to Specification, etc.

PX0601 Decision of rejection after re-examination

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX06014S01D

Patent event date: 20140617

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX06012R01I

Patent event date: 20140508

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX06011S01I

Patent event date: 20140205

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX06012R01I

Patent event date: 20131217

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PX06013S01I

Patent event date: 20130917

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX06012R01I

Patent event date: 20130708

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX06012R01I

Patent event date: 20121123

PJ0201 Trial against decision of rejection

Patent event date: 20140620

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event code: PJ02012R01D

Patent event date: 20140617

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PJ02011S01I

Patent event date: 20140205

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PJ02011S01I

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Decision date: 20151016

Appeal identifier: 2014101003863

Request date: 20140620

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20140620

Effective date: 20151016

PJ1301 Trial decision

Patent event code: PJ13011S01D

Patent event date: 20151016

Comment text: Trial Decision on Objection to Decision on Refusal

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Request date: 20140620

Decision date: 20151016

Appeal identifier: 2014101003863