DK201600003U1 - Lavfrekvent glatiramer-acetat-terapi - Google Patents
Lavfrekvent glatiramer-acetat-terapi Download PDFInfo
- Publication number
- DK201600003U1 DK201600003U1 DK201600003U DKBA201600003U DK201600003U1 DK 201600003 U1 DK201600003 U1 DK 201600003U1 DK 201600003 U DK201600003 U DK 201600003U DK BA201600003 U DKBA201600003 U DK BA201600003U DK 201600003 U1 DK201600003 U1 DK 201600003U1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- glatiramer acetate
- day
- subcutaneous
- patient
- injection
- Prior art date
Links
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 title claims abstract description 222
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 title claims abstract description 216
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 216
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 78
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims abstract description 74
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims abstract description 74
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 99
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 82
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 71
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 59
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 48
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 42
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 25
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 24
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 claims description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 19
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 14
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 claims description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010067142 Immediate post-injection reaction Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 11
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 8
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 claims description 7
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037007 arousal Effects 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060708 Induration Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022067 Injection site haemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022075 Injection site induration Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022078 Injection site inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 4
- 241000167610 Nodulus Species 0.000 claims description 4
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 4
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022061 Injection site erythema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 3
- 206010022093 Injection site pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 claims description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[2-[[(1s)-1,2-dicarboxyethyl]amino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 6
- 206010016029 Face oedema Diseases 0.000 claims 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 38
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 21
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 6
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 5
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 5
- 206010071068 Clinically isolated syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 2
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 2
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010009696 Clumsiness Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 206010048393 Multiple sclerosis relapse Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010067063 Progressive relapsing multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 208000011318 facial edema Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003838 injectable contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- YDWPOGYTJVQQIL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(N)C=C1 YDWPOGYTJVQQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004370 retrospective diagnosis Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002660 stem cell treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Abstract
En fremgangsmåde til lindring af et symptom på relapserende- remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvilken fremgangsmåde omfatter administration af tre subkutane indsprøjtninger med en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat til patienten over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning for derved at lindre patientens symptom.
Description
LAVFREKVENT GLATIRAMER-ACETAT-TERAPI
Denne ansøgning påberåber sig prioritet fra de provisoriske US-ansøgninger 61/337,612, der blev indleveret den 11. februar 2010 og 61/274,687, der blev indleveret den 20. august 2009, hvortil der hermed henvises, og som ved denne henvisning i sin helhed anses for optaget i nærværende beskrivelse.
Gennem hele denne ansøgning refereres der til forskellige publikationer. Disse publikationers, hvortil der refereres, skal ved sådan reference anses for at være indeholdt i sin helhed i nærværende beskrivelse, for derved mere fuldstændigt at beskrive teknikkens stade i det videnskabelige felt denne opfindelse tilhører.
OPFINDELSENS BAGGRUND
Multipel sklerose (MS) er en kronisk, svækkende sygdom i centralnervesystemet (CNS) . MS er også klassificeret som en autoimmun sygdom. Sygdomsaktivitet ved MS kan monitoreres ved brug af magnetisk resonans billeddannelse (MRI) af hjernen, akkumulering af funktionsnedsættelse samt antallet og alvorligheden af tilbagefald.
Der er fem primære former for multipel sklerose: 1) Godartet multipel sklerose:
Godartet multipel sklerose er en retrospektiv diagnose, som er kendetegnet ved 1-2 forværringer med fuldstændig genopretning uden varig funktionsnedsættelse og ingen sygdomsudvikling i 10-15 år efter første angreb. Godartet multiple sklerose kan imidlertid udvikle sig til andre former for multiple sklerose.
2) Relapserende-remitterende multipel sklerose (RRMS): Patienter, der lider af RRMS, oplever sporadiske forværringer eller tilbagefald samt perioder med bedring. Læsioner og tegn på axonalt tab kan eventuelt være synlige på MRI for patienter med RRMS.
3) Sekundær progressiv multipel sklerose (SPMS): SPMS kan udvikle sig af RRMS. Patienter, der er ramt af SPMS, har tilbagefald, en reduceret grad af genopretning under bedring, mindre hyppige bedringer og mere udtalte neurologiske manglerend RRMS-patienter. Forstørrede ventrikler, som er markører for atrofi i corpus callosum, midtlinjecenter og rygmarven, er synlige på MRI for patienter med SPMS.
4) Primær progressiv multipel sklerose (PPMS); PPMS er kendetegnet ved en jævn udvikling af stigende neurologiske mangler uden udprægede angreb eller bedring. Cerebrale læsioner, diffus rygmarvsskade og tegn på axonalt tab er synlige på MRI for patienter med PPMS.
5) Progressiv-relapserende multipel sklerose (PPMS): PRMS har perioder med akutte tilbagefald og har et udviklingsforløb med stigende neurologiske mangler uden bedring. Læsioner er synlige på MRI for patienter, der lider af PRMS (Multiple sclerosis: its diagnosis, symptoms, types and stages, 2003, albany. net/.about .tjc/multiple- sclerosis.html; What are the Types of Multiple Sclerosis?, 2005, <imaginis.com/multiple-sclerosis/types-of-ms.asp? mode=l>).
Kronisk progressiv multipel sklerose er et udtryk, der under ét henviser til SPMS, PPMS og PRMS (Types of Multiple Sclerosis (MS), 2005, <themcfox.com/multiple-sclerosis/types- of- ms/types-of-multi-ple-sclerosis.htm>). De relapserende former for multipel sklerose er SPMS med overlappende tilbagefald, RRMS og PRMS.
Glatirameracetat (GA), som er en blanding af polypeptider, der ikke alle har den samme aminosyresekvens, markedsføres under varebetegnelsen Copaxone®. GA omfatter acetatsaltene af polypeptider indeholdende L-glutaminsyre, L-alanin, L-tyrosin og L-lysin ved gennemsnitlige molære fraktioner på henholdsvis 0,141, 0,427, 0,095 og 0,338. Den gennemsnitlige molekylevægt af Copaxone® er på mellem 5.000 og 9.000 dalton. ("Copaxone", Physician's Desk Reference, (2005), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, N.J.), 3115.) Kemisk er glatirameracetat betegnet L-glutaminsyrepolymer med L-alanin, L-lysin, L-tyrosin, acetat (salt).
Den har følgende strukturformel: (Glu,Ala,Lys,Tyr)x.X CH3COOH (C5H9NO4 'C3H7NO2 ' C6Hi4N202 'C9H11NO3) x x CHO CAS-147245-92-9
Copaxone® ("Copaxone", fuldstændige ordineringsoplysninger, (februar 2009), FDA-markedsføringsmærke) (20 mg glatirameracetat til daglig indsprøjtning) er en godkendt terapi til patienter med relapserende-remitterende multipel sklerose (RRMS), herunder patienter, som har oplevet en første klinisk episode og har MRI-kendetegn, der svarer til multipel sklerose.
GA er også blevet beskrevet til anvendelse i behandlingen af andre autoimmunsygdomme (US patentpublikation nr. 2002/0055466 Al (R. Aharoni et al.), inflammatoriske ikke-autoimmune sygdomme (US patentpublikation nr. 2005/0014694 Al (V. Wee Yong et al.) og US patentansøgning nr. 2002/0077278 Al, offentliggjort den 20. juni 2002 (Young et al.)) og andre sygdomme (US patentpublikationer nr. 2003/0004099 Al og 2002/0037848 Al (Eisenbach-Schwartz, et al.); US patent nr. 6, 514, 938 Bl, udstedt den 4. februar 2003 (Gad et al.); international PCT-publikation nr. WO 01/60392, offentliggjort den 23. august 2001 (Gilbert et al.); international PCT-publikation nr. WO 00/27417, offentliggjort den 19. maj 2000 (Aharoni et al.) og international PCT-publikation nr. WO 01/97846, offentliggjort den 27. december 2001 (Moses et al.).
Den subkutane dosis på 20 mg/dag har vist sig at reducere det totale antal af forstærkende læsioner hos MS-patienter som målt ved MRI (G. Comi et al., European/Canadian Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetere on Magnetic Resonance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis, Ann. Neurol. 49:290-297 (2001)).
Sikkerhedsdata indsamlet for GA i kliniske forsøg viser, at lægemiddelproduktet er sikkert og toleres godt.
Der beskrives et effektivt dosisregime med lav hyppighed af GA-administration til patienter, der lider af en relapserende form for multipel sklerose, herunder patienter, som har oplevet en første klinisk episode og har MRI-kendetegn, der svarer til multipel sklerose.
KORT BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til lindring af et symptom på relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvilken fremgangsmåde omfatter administration af tre subkutane indsprøjtninger med en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat til patienten over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning for derved at lindre patientens symptom.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en fremgangsmåde til forøgelse af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvilken fremgangsmåde omfatter reduktion af hyppigheden af subkutane indsprøjtninger med et farmaceutisk præparat, der omfatter en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat til tre gange over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver indsprøjtning.
I en anden udførelsesform er den terapeutisk effektive dosis af glatirameracetat 40 mg/ml.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en anvendelse af glatirameracetat til fremstilling af et lægemiddel til behandling af relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationsmønsteret for lægemidlet består af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer endvidere en anvendelse af glatirameracetat i fremstillingen af et lægemiddel til behandling af relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor lægemidlet fremstilles med henblik på et administrationsmønster, der består af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer dog også en anvendelse af glatirameracetat i fremstillingen af et lægemiddel til forøgelse af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationsmønsteret for lægemidlet består af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer endvidere en anvendelse af glatirameracetat i fremstillingen af et lægemiddel til forøgelse af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor lægemidlet fremstilles med henblik på et administrationsmønster bestående af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer glatirameracetat til anvendelse i behandling af relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationen består af tre subkutane indsprøjtninger over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også glatirameracetat til anvendelse i forøgelsen af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationen består af tre subkutane indsprøjtninger over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver indsprøjtning.
DETALJERET BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til lindring af et symptom på relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvilken fremgangsmåde omfatter administration af tre subkutane indsprøjtninger med en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat til patienten over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning for derved at lindre patientens symptom.
I en anden udførelsesform er der tre indsprøjtninger for hver syv dage, og der skal være mindst én dag imellem hver indsprøjtning. I en yderligere udførelsesform inkluderer mulige indsprøjtningsplaner dag 1, dag 3, dag 5; dag 1, dag 3, dag 6; dag 1, dag 3, dag 7; dag 1, dag 4, dag 6; dag 1, dag 4, dag 7; dag 1, dag 5, dag 7; dag 2, dag 4, dag 6; dag 2, dag 4, dag 7; dag 2, dag 5, dag 7; eller dag 3, dag 5, dag 7.
I en udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af hyppigheden af relapser.
I endnu en udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af det samlede gennemsnitlige antal af Gd-forstærkende læsioner i patientens hjerne.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af det gennemsnitlige antal af nye if-læsioner i patientens hjerne.
I en yderligere udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af det samlede antal af forstærkende læsioner på Ti-vægtede billeder hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af hjerneatrofi hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom forøgelse af tiden indtil et bekræftet relaps hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af det samlede antal bekræftede relapser hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af udviklingen af MRI-monitoreret sygdomsaktivitet hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af det samlede volumen af T2-læsioner hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af antallet af nye hyperintense læsioner på forstærkede Τι-scanninger hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af det samlede volumen af hyperintense læsioner på forstærkede Τι-scanninger hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af graden af funktionsnedsættelse som målt ved EDSS-score hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af ændringen i EDSS-score hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af ændringen i ambulationsindeks hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af graden af invaliditet som målt ved EuroQoL (EQ5D)-spørgeskema hos patienten.
I en anden udførelsesform omfatter lindring af et symptom reduktion af graden af invaliditet som målt ved spørgeskemaet vedrørende forringelse af aktiviteter og arbejdsproduktivitet - Generelt helbred (WPAI-GH) hos patienten.
I en yderligere udførelsesform er det farmaceutiske præparat i en forfyldt sprøjte til selvadministration af patienten.
I endnu en udførelsesform er den terapeutisk effektive dosis af glatirameracetat 40 mg/ml. I en yderligere udførelsesform er den terapeutisk effektive dosis af glatirameracetat 40 mg/0,75 ml.
I en yderligere udførelsesform har patienten ikke modtaget glatirameracetat-terapi inden påbegyndelsen af de subkutane indsprøjtninger.
I en udførelsesform er det farmaceutiske præparat i form af en steril opløsning.
I en anden udførelsesform omfatter det farmaceutiske præparat yderligere mannitol.
I endnu en udførelsesform har det farmaceutiske præparat en pH-værdi i intervallet fra 5,5 til 8,5.
I en udførelsesform har det farmaceutiske præparat en pH-værdi i intervallet fra 5,5 til 7,0.
I en udførelsesform reduceres hyppigheden af en øjeblikkelig efterreaktion på indsprøjtningen eller hyppigheden af en reaktion på indsprøjtningsstedet i forhold til daglig subkutan administration af 20 mg glatirameracetat.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en fremgangsmåde til forøgelse af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvilken fremgangsmåde omfatter reduktion af hyppigheden af subkutane indsprøjtninger med et farmaceutisk præparat, der omfatter en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat til tre gange over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver indsprøjtning.
I en anden udførelsesform omfatter forøgelsen af tolerabiliteten over for GA-behandling hos den human patient, der lider af en relapserende form for multipel sklerose, reduktion af hyppigheden af en øjeblikkelig efterreaktion på indsprøjtningen.
I endnu en udførelsesform er den øjeblikkelige efterreaktion på indsprøjtningen hjertebanken, varmefølelse, rødme, hedeture, forhøjet puls, åndenød, brystubehag, brystsmerte, ikke-kardiale brystsmerter, asteni, rygsmerte, bakterieinfektion, kuldeture, cyste, ødemer i ansigtet, feber, influenzasyndrom, infektion, rødme på indsprøjtningsstedet, blødning på indsprøjtningsstedet, induration på indsprøjtningsstedet, betændelse på indsprøjtningsstedet, fortykkelse på indsprøjtningsstedet, smerte på indsprøjtningsstedet, pruritus på indsprøjtningsstedet, nældefeber på indsprøjtningsstedet, mærker på indsprøjtningsstedet, nakkesmerter, smerte, migræne, besvimelse, forhøjet puls, vasodilatation, anoreksi, diarré, mave-tarmkatar, mave-tarmlidelse, kvalme, opkastning, ekkymose, perifert ødem, artralgi, ophidselse, angst, forvirring, drop-fod, hypertoni, nervøsitet, nystagmus, talelidelse, rysten, svimmelhed, bronkitis, åndenød, laryngismus, rhinitis, erytem, herpes simplex, pruritus, udslæt, nodulus i huden, svedtendens, nældefeber, øresmerte, øjenlidelser, dysmenoré, vandladningstrang eller vaginal moniliasis.
I en yderligere udførelsesform omfatter forøgelsen af tolerabiliteten over for GA-behandling hos den human patient, der lider af en relapserende form for multipel sklerose, reduktion af hyppigheden af en reaktion på indsprøjtningsstedet.
I en yderligere udførelsesform er reaktionen på indsprøjtningsstedet rødme, blødning, induration, betændelse, fortykkelse, smerte, pruritus, nældefeber eller mærker, der forekommer umiddelbart omkring indsprøjtningsstedet.
I en udførelsesform inkluderer et enkelt klinisk angreb en klinisk episode med optisk neuritis, sløret syn, diplopi, ufrivillig hurtig øjenbevægelse, blindhed, tab af balance, rysten, ataksi, svimmelhed, klodsethed i et lem, manglende koordineringsevne, svaghed i en eller flere ekstremiteter, ændret muskeltone, muskelstivhed, kramper, prikken, paræstesi, brændende fornemmelser, muskelsmerter, ansigtssmerte, trigeminusneuralgi, stikkende skarpe smerter, brændende prikkende smerte, nedsat talehastighed, sløret tale, ændringer i talerytmen, dysfagi, træthed, blæreproblemer (herunder trang, hyppighed, ufuldstændig tømning og inkontinens), tarmproblemer (herunder forstoppelse og tab af tarmkontrol), impotens, nedsat seksuel ophidselse, tab af følelse, følsomhed over for varme, tab af korttidshukommelse, tab af koncentration eller tab af dømmekraft eller fornuft.
I en anden udførelsesform har patienten inden administration mindst 1 cerebral læsion, der kan påvises ved en MRI-scanning og tyder på multipel sklerose.
I endnu en udførelsesform er læsionen forbundet med betændelse i hjernevævet, skade på myelinskeden eller aksonal skade.
I en yderligere udførelsesform er læsionen en demyeliniserende læsion i den hvide substans, der er synlig på hjerne-MRI.
I en yderligere udførelsesform er læsionerne i den hvide substans mindst 3 mm i diameter.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en anvendelse af glatirameracetat til fremstilling af et lægemiddel til behandling af relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationsmønsteret for lægemidlet består af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer endvidere en anvendelse af glatirameracetat i fremstillingen af et lægemiddel til behandling af relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor lægemidlet fremstilles med henblik på et administrationsmønster, der består af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer dog også en anvendelse af glatirameracetat i fremstillingen af et lægemiddel til forøgelse af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationsmønsteret for lægemidlet består af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer endvidere en anvendelse af glatirameracetat i fremstillingen af et lægemiddel til forøgelse af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende- remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor lægemidlet fremstilles med henblik på et administrationsmønster bestående af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer glatirameracetat til anvendelse i behandling af relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationen består af tre subkutane indsprøjtninger over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også glatirameracetat til anvendelse i forøgelsen af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationen består af tre subkutane indsprøjtninger over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
DEFINITIONER
Således som det anvendes i nærværende beskrivelse og krav, henviser øjeblikkelig postinjektionsreaktion til en reaktion såsom hjertebanken, varmefølelse, rødme, hedeture, forhøjet puls, åndenød, brystubehag, brystsmerte og ikke-kardiale brystsmerter, der forekommer øjeblikkeligt efter indsprøjtning. Reaktioner kan også inkludere asteni, rygsmerte, bakterieinfektion, kuldeture, cyste, ødemer i ansigtet, feber, influenzasyndrom, infektion, rødme på indsprøjtningsstedet, blødning på indsprøjtningsstedet, induration på indsprøjtningsstedet, betændelse på indsprøjtningsstedet, fortykkelse på indsprøjtningsstedet, smerte på indsprøjtningsstedet, pruritus på indsprøjtningsstedet, nældefeber på indsprøjtningsstedet, mærker på indsprøjtningsstedet, nakkesmerter, smerte, migræne, besvimelse, forhøjet puls, vasodilatation, anoreksi, diarré, mave-tarmkatar, mave-tarmlidelse, kvalme, opkastning, ekkymose, perifert ødem, artralgi, ophidselse, angst, forvirring, drop-fod, hypertoni, nervøsitet, nystagmus, talelidelse, rysten, svimmelhed, bronkitis, åndenød, laryngismus, rhinitis, erytem, herpes simplex, pruritus, udslæt, nodulus i huden, svedtendens, nældefeber, øresmerte, øjenlidelser, dysmenoré, vandladningstrang og vaginal moniliasis.
Således som det anvendes i nærværende beskrivelse og krav, henviser reaktion på indsprøjtningsstedet til en reaktion såsom rødme, blødning, induration, betændelse, fortykkelse, smerte, pruritus, nældefeber og mærker, der forekommer umiddelbart omkring indsprøjtningsstedet.
Således som det anvendes i nærværende beskrivelse og krav, henviser "tolerabilitet" til graden af ubehag, der er forbundet med GA-behandling. Tolerabilitet er forbundet med hyppigheden og alvorligheden af reaktioner efterfølgende indsprøjtning og reaktioner på indsprøjtningsstedet.
Tolerabiliteten har indflydelse på den periode, som en patient kan følge GA-behandling.
Således som det anvendes i nærværende beskrivelse og krav, henviser udtrykket Gd-forstærkende læsioner til læsioner, der opstår som følge af nedbrydning af blod-hjerne-barrieren, som viser sig i kontrastundersøgelser, hvor der bruges gandolinium-holdige kontrastmidler. Gandolinium-forstærkning giver informationer om læsionens alder, da Gd-forstærkende læsioner sædvanligvis opstår inden for en seksugers periode fra læsionsdannelsen.
Således som det anvendes i nærværende beskrivelse og krav, henviser Τι-vægtede MRI-billeder til et MR-billede, der fremhæver Τι-kontrast, hvormed læsioner kan visualiseres. Unormale områder i et Ti-vægtet MRI-billede er "hyperintense" og vises som mørke pletter. Disse pletter er generelt ældre læsioner.
Således som det anvendes i nærværende beskrivelse og krav henviser T2-vægtet MRI-billede til et MR-billede, der fremhæver lU-kontrast, hvormed læsioner kan visualiseres. T2-læsioner repræsenterer ny inflammatorisk aktivitet.
Således som det anvendes i nærværende beskrivelse og krav, henviser udtrykket "enhedsdosis" til fysisk adskilte enheder, der er egnede som en enkelt administrationsdosis for en patient, der skal behandles, og som indeholder en terapeutisk effektiv mængde af en aktiv forbindelse forbundet med den påkrævede farmaceutiske bærer, f.eks. en sprøjte.
Således som det anvendes i nærværende beskrivelse og krav, henviser klinisk isoleret syndrom (Clinically Isolated
Syndrome (CIS)) til 1) et enkelt klinisk angreb, der antyder MS, og 2) mindst én læsion, der antyder MS. Eksempelvis har patienten mindst 1 cerebral læsion, der kan påvises ved en MRI-scanning, og som antyder multipel sklerose. I et yderligere eksempel er læsionen forbundet med betændelse i hjernevævet, skade på myelinskeden eller aksonal skade. I et andet eksempel er læsionen en demyeliniserende læsion i den hvide substans, der er synlig på hjerne-MRI. I et yderligere eksempel er læsionerne i den hvide substans mindst 3 mm i diameter.
Udtrykket "enkelt klinisk angreb" anvendes synonymt med "første kliniske episode", "første kliniske angreb" og "første kliniske hændelse", som for eksempel viser sig som en klinisk episode med optisk neuritis, sløret syn, diplopi, ufrivillig hurtig øjenbevægelse, blindhed, tab af balance, rysten, ataksi, svimmelhed, klodsethed i et lem, manglende koordineringsevne, svaghed i en eller flere ekstremiteter, ændret muskeltone, muskelstivhed, kramper, prikken, paræstesi, brændende fornemmelser, muskelsmerter, ansigtssmerte, trigeminusneuralgi, stikkende skarpe smerter, brændende prikkende smerte, nedsat talehastighed, sløret tale, ændringer i talerytmen, dysfagi, træthed, blæreproblemer (herunder trang, hyppighed, ufuldstændig tømning og inkontinens), tarmproblemer (herunder forstoppelse og tab af tarmkontrol), impotens, nedsat seksuel ophidselse, tab af følelse, følsomhed over for varme, tab af korttidshukommelse, tab af koncentration eller tab af dømmekraft eller fornuft.
Således som det anvendes i nærværende beskrivelse og krav, er de kriterier, der er defineret af Poser et al. Neurology, marts 1983, 13 (3): 227-230, og som anvendes til at bestemme, om en patient opfylder betingelserne for at blive diagnosticeret med klinisk definitiv multipel sklerose (CDMS): • To angreb og klinisk evidens for to særskilte læsioner eller • To angreb og klinisk evidens for én læsion og paraklinisk evidens for en anden særskilt læsion.
Ét angreb (også benævnt forværring, udbrud eller relaps) defineres klinisk som en pludselig forekomst eller forværring af et eller flere symptomer på neurologisk dysfunktion med eller uden objektiv bekræftelse.
Klinisk evidens for en læsion defineres som tegn på neurologisk dysfunktion, der kan påvises ved neurologisk undersøgelse. Et unormalt tegn udgør klinisk evidens, selv hvis det ikke længere er til stede, men tidligere er registreret af en kompetent undersøger.
Paraklinisk evidens for en læsion defineres som påvisning ved hjælp af diverse test og undersøgelser af forekomsten af en læsion i centralnervesystemet, der ikke har givet kliniske tegn, men som eventuelt tidligere har forårsaget symptomer. Sådan evidens kan udledes fra varmtbadstesten, undersøgelser med fremkaldt reaktion, neuro-billeddannelse og neurologisk ekspertvurdering. Disse test betragtes som forlængelser af den neurologiske undersøgelse og ikke som laboratorieprocedurer.
Således som det anvendes i nærværende beskrivelse og krav, henviser udtrykket "glatiramoid" til en kompleks blanding af acetatsaltene af syntetiske polypeptider, ikke-homogene med hensyn til molekylevægt og -sekvens.
Den foreliggende opfindelse er illustreret i eksemplerne nedenfor. Hensigten med dette afsnit er at hjælpe med til at forstå opfindelsen, men afsnittet er ikke beregnet til, og skal ikke anses for, på nogen måde at begrænse den opfindelse, der er beskrevet i kravene, som følger derefter.
Eksperimentelle detaljer Eksempel 1:
En multinational, multicenter-, randomiseret fase III-parallelgruppeundersøgelse udført på patienter med relapserende-remitterende multipel sklerose (RRMS) med henblik på at vurdere effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten over for indsprøjtning af 40 mg/ml glatirameracetat (GA) administreret tre gange ugentligt ved subkutan indsprøjtning i forhold til placebo i et dobbeltbundet studie.
Fremgangsmåder:
Undersøgelsen er udformet til at vælge tre dage om ugen til indsprøjtning. Tre indsprøjtninger administreres for hver syv dage, og der skal være mindst én dag imellem hver indsprøjtning.
Undersøgelsens varighed: • Screeningfase: 1 måned • Placebokontrolleret (PK) fase: 12 måneder med 40 mg/ml eller tilsvarende placebo administreret tre gange ugentligt med subkutan indsprøjtning.
• Open Label (OL)-undersøgelse: Alle patienter fortsætter behandlingen med GA 40 mg/ml administreret tre gange ugentligt, indtil denne dosis er kommercielt tilgængelig til behandling af patienter med relapserende-remitterende multipel sklerose (RRMS), eller indtil udviklingen af denne dosis for MS stoppes af sponsoren.
Undersøgelsespopulation:
Patienter med RRMS
Antal patienter: 1350 patienter
Undersøgelsens formål:
At vurdere effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten over for indsprøjtning af 40 mg/ml glatirameracetat (GA) administreret tre gange ugentligt sammenlignet med placebo i et dobbeltbundet studie.
Undersøgelsesdesign:
Egnede patienter randomiseres i et 2:l-forhold (40 mg: placebo) og tildeles til en af de følgende tre behandlingsarme: 1. 40 mg subkutan GA tre gange ugentligt (900 patienter) 2. Tilsvarende placebo tre gange ugentligt (450 patienter) I den placebokontrollerede fase evalueres patienterne på undersøgelsesstederne ved 7 planlagte besøg i alt ved måned: -1 (screening), 0 (baseline), 1, 3, 6, 9 og 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase).
Patienter, der gennemfører undersøgelsen, bliver tilbudt muligheden for at deltage i en open label-undersøgelse, hvor alle patienter vil fortsætte behandlingen med en GA-dosis på 40 mg/ml. Dette gøres, indtil dosen på 40 mg/ml GA er kommercielt tilgængelig til behandling af patienter med relapserende-remitterende multipel sklerose (RRMS), eller indtil udviklingen af dette dosisregime stoppes af sponsoren.
Det afsluttende besøg i den placebokontrollerede fase tjener som baselinebesøget i OL-fasen. Denne fase vil inkludere planlagte besøg hver tredje måned i de første 12 måneder og derefter planlagte besøg hver 6. måned og vil blive afsluttet med et afslutningsbesøg.
I løbet af undersøgelsen foretages de følgende vurderinger (uanset behandlingstildelingen) på de givne tidspunkter: • Vitale tegn måles ved hvert undersøgelsesbesøg.
• Der foretages en fysisk undersøgelse ved måned -1 (screening), 0 (baseline) 6, 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) og hver 6. måned derefter. Der vil endvidere blive foretaget en fysisk undersøgelse ved afslutningsbesøget i OL-fasen.
• Følgende kliniske laboratoriesikkerhedstest udføres: o Blodbillede med differentialtællinger - ved alle planlagte besøg i den placebokontrollerede fase og hver 12. måned derefter. Denne test vil endvidere blive udført ved afslutningsbesøget i OL-fasen.
o Serumkemi (herunder elektrolytter, kreatinin, urinstof og leverenzymer) og urinanalyse - ved alle planlagte besøg i den placebokontrollerede fase og hver 12. måned derefter. Denne test vil endvidere blive udført ved afslutningsbesøget i OL-fasen.
o Serum β-hCG hos kvinder i den fødedygtige alder foretages ved måned -1 (screening), 0 (baseline), 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) og hver 12. måned derefter. Denne test vil endvidere blive udført ved afslutningsbesøget i OL-fasen.
• Der udføres et EKG ved måned -1 (screening) , 0 (baseline) , 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) og hver 12. måned derefter. Der vil endvidere blive udført et EKG ved afslutningsbesøget i OL-fasen.
• Der foretages en røntgenundersøgelse af brystet ved måned -1 (screening), hvis den ikke er udført inden 6 måneder forud for screeningbesøget.
• Bivirkninger monitoreres gennem hele undersøgelsen.
• Samtidig lægemiddelbehandling monitoreres gennem hele undersøgelsen.
• Neurologiske evalueringer, herunder neurologisk status [funktionelle systemer (FS), udvidet funktionsnedsættelses status skala (Expanded Disability Status Scale (EDSS)), ambulationsindeks (AI)] udføres ved måned -1 (screening), 0 (baseline), 3, 6, 9, 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) og hver 6. måned derefter. Der vil endvidere blive foretaget en neurologisk undersøgelse ved afslutningsbesøget i 0L-fasen.
• Den generelle helbredsstatus vurderes af EuroQoL (EQ5D)-spørgeskemaet ved måned 0 (baseline) og 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) .
• Yderligere parametre for livskvalitet vurderes af WPAI-spørgeskemaet vedrørende forringelse af aktiviteter og arbejdsproduktivitet (Work Productivity and Activities Impairment) ved måned 0 (baseline),3,6,9 og 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase).
• Alle patienter gennemgår MRI-scanninger ved måned 0 (13— 7 dage forud for baseline-basøget), 6 og 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase). Efter resultaterne af den placebokontrollerede fase kan sponsoren beslutte at udføre en MRI-scanning ved afslutningsbesøget i OL-fasen.
• Relapser bekræftes/monitoreres gennem hele undersøgelsen.
Supplerende undersøgelser: • Blodprøver til bestemmelse af anti-GA-antistoffer indsamles for alle patienter ved måned 0 (baseline), 1, 3, 6, 9, 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase), 18 og 24.
• Blodprøver til evaluering af PBL-spredning som reaktion på GA samt andre immunologiske parametre indsamles for en undergruppe af patienter ved måned 0 (baseline), 1, 3, 6 og 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) .
• Blodprøver til farmakogenetisk (PGx) analyse indsamles for alle patienter to gange i løbet af undersøgelsen, fortrinsvis ved måned 0 (baseline) og måned 1.
Den tilladte behandling for et multipel sklerose-relaps vil være intravenøs methylprednisolon 1 gram/dag i op til 5 på hinanden følgende dage.
Kriterier for fornyet samtykke I tilfælde af en bekræftet diagnose på MS-relaps (som defineret i protokollen) eller i tilfælde af en stigning i EDSS på 1,5 point eller mere, som varer i mindst 3 måneder, i løbet af den placebokontrollerede fase, træffes følgende foranstaltninger: • Patienten mindes om de aktuelle tilgængelige MS-lægemidler og -behandlinger og muligheden for at afslutte undersøgelsen.
• Patienten anmodes om at underskrive en erklæring om informeret samtykke igen, hvis han/hun vælger at fortsætte sin deltagelse i undersøgelsen i samme behandlingstildeling.
Undersøgelsen monitoreres nøje gennem hele undersøgelsesforløbet af sponsorens medarbejdere og af et eksternt uafhængigt datamonitoreringsudvalg (DMC) med henblik på at sikre patienternes trivsel.
Inklusion/eksklusion:
Inklusionskriterier: • Patienterne skal have en bekræftet og dokumenteret MS- diagnose som defineret af de reviderede McDonald-kriterier (Ann Neurol 2005: 58:840-846) med et relapserende-remitterende sygdomsforløb.
• Patienterne skal være ambulante med en EDSS-score på 0-5,5 ved både screening- og baseline-besøg.
• Patienterne skal være i en relapsfri, stabil neurologisk tilstand og fri for kortikosteroid-behandling [intravenøs (IV), intramuskulær (IM) og/eller peroral (PO) ] eller ACTH 30 dage forud for screening (måned -1) og mellem screening- (måned -1) og baselinebesøg (måned 0).
• Patienterne skal have oplevet ét af følgende: o Mindst ét dokumenteret relaps i de 12 måneder forud for screening eller o Mindst to dokumenterede relapser i de 24 måneder forud for screening eller o Ét dokumenteret relaps mellem 12 og 24 måneder forud for screeningen med mindst én dokumenteret Ti-Gd-forstærkende læsion i en MRI udført inden for 12 måneder forud for screeningen.
• Patienterne skal være mellem 18 og 55 år.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal praktisere en acceptabel graviditetsforebyggende metode [acceptable graviditetsforebyggende metoder i denne undersøgelse omfatter: kirurgisk sterilisering, intrauterine enheder, orale svangerskabsforebyggende midler, svangerskabsforebyggende plaster, langtidsvirkende injektionsbare svangerskabsforebyggende midler, partners vasektomi eller en metode med dobbeltbarriere (kondom eller pessar med sæddræbende middel)].
• Patienterne skal være i stand til at underskrive og datere et skriftligt informeret samtykke, inden de deltager i undersøgelsen.
• Patienterne skal være villige og i stand til at opfylde protokolkravene i hele undersøgelsens varighed.
Eksklusionskriterier: • Patienter med progressive former for MS.
• Brug af eksperimentelle lægemidler eller undersøgelseslægemidler og/eller deltagelse i kliniske lægemiddelundersøgelser inden for 6 måneder forud for screening.
• Brug af immunsuppressive (herunder Mitoxantrone (Novantrone®) eller cytotoksiske midler inden for 6 måneder forud for screeningbesøg.
• Tidligere brug af enten natalizumab (Tysabri®) eller et hvilket som helst andet monoklonalt antistof inden for 2 år forud for screening.
• Brug af cladribine inden for 2 år forud for screening.
• Tidligere behandling med immunmodulatorer (herunder ΙΕΝβ la og lb og IV Immunglobulin (IVIg) inden for 2 måneder forud for screening.
• Tidligere brug af GA eller et hvilket som helst andet glatiramoid.
• Kronisk (mere end 30 på hinanden følgende dage) systemisk (IV, PO eller IM) kortikosteroid-behandling inden for 6 måneder forud for screeningbesøg.
• Tidligere helkropsbestråling eller total lymfoid bestråling.
• Tidligere stamcellebehandling, autolog transplantation af knoglemarv eller allo-transplantation af knoglemarv.
• Kendt positiv status for human immundefektvirus (HIV).
• Graviditet eller amning.
• Patienter med en klinisk signifikant eller ustabil medicinsk eller kirurgisk tilstand, der udelukker sikker og fuldstændig deltagelse i undersøgelsen, som bestemt ud fra patientens medicinske historik, fysiske undersøgelser, EKG, unormale laboratorietest og røntgen af brystet. Sådanne tilstande kan inkludere lever-, nyreeller stofskiftesygdomme, systemisk sygdom, akut infektion, en aktuel ondartet tilstand eller nylige (5 år) ondartede tilfælde, alvorlig psykiatrisk lidelse, tidligere stof- og/eller alkoholmisbrug og allergier, der kan være skadelige ifølge undersøgerens bedømmelse.
• Tidligere kendte tilfælde af følsomhed over for Gadolinium.
• Manglende evne til at gennemføre en MRI-scanning.
• En kendt lægemiddeloverfølsomhed over for mannitol.
Administrationsvej og doseringsform • Glatirameracetat 40 mg i 1 ml til subkutan indsprøjtning i en forfyldt sprøjte administreret tre gange ugentligt.
• Tilsvarende placeboindsprøjtning (mannitol i 1 ml WFI (vand til injektionsvæsker)) til subkutan indsprøjtning i en forfyldt sprøjte.
Resultatmålemetoder:
Primære resultatmåle: • Det samlede antal bekræftede relapser i løbet af den placebokontrollerede fase på 12 måneder.
Sekundære resultatmål: • Antallet af nye T2-læsioner ved måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) sammenlignet med baseline-scanningen.
• Det samlede antal forstærkende læsioner på Ti-vægtede billeder taget ved måned 6 og 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase).
• Hjerneatrofi som defineret ved den procentvise ændring i hjernevolumen fra baseline til måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase).
Eksplorative effektmål: Følgende vurderinger præsenteres på en eksplorativ måde.
• Tiden til det første bekræftede relaps i løbet af den placebokontrollerede fase.
• Andelen af relapsfri patienter i løbet af den placebokontrollerede fase.
• Det samlede antal bekræftede relapser i løbet af den placebokontrollerede fase, som kræver hospitalsindlægning og/eller IV-steroider.
• Andelen (%) af patienter med bekræftet EDSS-udvikling i løbet af den placebokontrollerede fase (udvikling af mindst 1 EDSS-punkt med en varighed på mindst 3 måneder).
• Ændring fra baseline til måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) i EDSS-score.
• Ændring fra baseline til måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) i ambulationsindeks.
• Det samlede volumen af T2-læsioner ved måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) • Antallet af nye hypointense læsioner på forstærkede Ti- scanninger ved måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) sammenlignet med baseline-scanningen.
• Det samlede volumen af hypointense læsioner på forstærkede Τι-scanninger ved måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) .
• Hjerneatrofi som defineret ved den procentvise ændring fra baseline til måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) i normaliseret grå substansvolumen og i normaliseret hvid substans-volumen.
• Den generelle helbredsstatus som vurderet ved EuroQoL (EQ5D)-spørgeskemaet.
• Vurdering af det generelle helbreds og symptomets indvirkning på arbejde ved hjælp af spørgeskemaet vedrørende forringelse af aktiviteter og arbejdsproduktivitet - Generelt helbred (WPAI-GH).
Resultatmål vedrørende sikkerhed og tolerabilitet:
Sikkerhed: • Bivirkninger • Vitale tegn • EKG-resultater • Kliniske laboratorieparametre
Tolerabilitet: • Andelen af patienter (%) , som afbrød undersøgelsen før tid, årsag til afbrydelsen og tiden indtil udtrædelse.
• Andelen af patienter (%) , som afbrød undersøgelsen før tid på grund af bivirkninger og tiden indtil udtrædelse.
Statistiske overvejelser:
Overvejelserne vedrørende antallet af stikprøver i undersøgelsen er baseret på følgende forudsætninger: • En enkelt patients antal bekræftede tilbagefald i løbet af en etårsperiode afspejler en Poisson-proces med en individuel -rate på λί, og denne patients Xi-rater distribueres eksponentielt med middel 1/Θ, hvor Θ er populationens årlige tilbagefalds-rate. Denne tilgang modellerer det samlede antal bekræftede tilbagefald som en overspredt Poisson-distribution.
• Den forventede årlige tilbagefalds-rate hos en ubehandlet patientpopulation er 0=0,35 tilbagefald pr. år.
• Behandling med 40 mg subkutan GA tre gange ugentligt reducerer patientpopulationens årlige tilbagefalds-rate med 30 % eller mere sammenlignet med placebogruppen. Det vil sige, at den forventede årlige tilbagefalds-rate hos de GA-behandlede populationer er 0=0,245 tilbagefald pr. år eller mindre.
Endvidere medtages følgende i beregningen af antallet af stikprøver: 15 % af patienterne falder fra i løbet af behandlingen.
Denne frafaldsprocent tages i betragtning i beregningerne, da en patient, som falder fra undersøgelsen, gennemsnitligt bidrager med 6 måneders eksponering for behandlingen
Hochbergs trinvise ændring til Bonferronis fremgangsmåde anvendes til at opretholde den forsøgsmæssige type-I-fejl ved sammenligning af flere behandlingsarme med placebo, og p-værdierne for bivirkningerne beregnes ved hjælp af O'brien-Flemings alfa-forbrugsfunktioner.
En simuleringsundersøgelse, der tog højde for ovennævnte tilgrundliggende forudsætninger, og anvendte kvasi-sandsynlighed (overspredt) Poisson-regression (SAS® PROC GENMOD), viste, at i alt 1350 patienter (900 patienter i 40 mg GA-armen og 450 patienter i placebo-armen) giver ca. 90 % sandsynlighed for at påvise en signifikant forskel i det samlede antal bekræftede relapser som beskrevet ovenfor.
Analysen af de samlede antal bekræftede relapser i løbet af undersøgelsesperioden er baseret på baseline-justeret kvasi-sandsynlighed (overspredt) Poisson Regression.
Analysen af antallet af nye T2-læsioner ved måned 12 og det samlede antal forstærkende læsioner på Τι-vægtede billeder taget ved måned 6 og 12 er baseret på baseline-justeret negativ binomial regression.
Analysen af hjerneatrofi vil være baseret på kovariansanalyse (ANCOVA).
Resultater
Primære resultatmål:
Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer patientpopulationens årlige tilbagefalds-rate med 30 % eller mere sammenlignet med placebogruppen. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af patientpopulationens årlige tilbagefalds-rate.
Sekundære resultatmål: • Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt antallet af nye T2-læsioner ved måned 12. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af antallet af nye T2-læsioner ved måned 12.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt det samlede antal forstærkende læsioner på Τι-vægtede billeder taget ved måned 6 og 12. Behandling med 40 mg subkutant. GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af det samlede antal forstærkende læsioner på Τι-vægtede billeder taget ved måned 6 og 12.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange dagligt reducerer betydeligt hjerneatrofi som defineret ved den procentvise hjernevolumenændring fra baseline til måned 12. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af hjerneatrofi som defineret ved den procentvise hjernevolumenændring fra baseline til måned 12.
Eksplorative effektmål: • Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt øger betydeligt tiden indtil det første bekræftede tilbagefald i løbet af den placebokontrollerede fase. Behandling med 40 mg subkutan GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til forøgelse af tiden indtil det første bekræftede tilbagefald i løbet af den placebokontrollerede fase.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt øger betydeligt andelen af tilbagefalds-fri patienter i løbet af den placebokontrollerede fase. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til forøgelse af tiden indtil det første bekræftede tilbagefald i løbet af den placebokontrollerede fase.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt øger betydeligt andelen af tilbagefalds-fri patienter i løbet af den placebokontrollerede fase. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til forøgelse af andelen af tilbagefalds-fri patienter i løbet af den placebokontrollerede fase.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer det samlede antal bekræftede tilbagefald i løbet af den placebokontrollerede fase, som kræver hospitalsindlægning og/eller IV-steroider. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af det samlede antal bekræftede relapser i løbet af den placebokontrollerede fase, som kræver hospitalsindlægning og/eller IV-steroider.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt udviklingen af MRI-monitoreret sygdomsaktivitet hos patienten. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af udviklingen af MRI-monitoreret sygdomsaktivitet hos patienten.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt det samlede volumen af Id-læsioner ved måned 12. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af det samlede volumen af Id-læsioner ved måned 12.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt antallet af nye hypointense læsioner på forstærkede Τι-scanninger ved måned 12 sammenlignet med baseline-scanningen. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af antallet af nye hypointense læsioner på forstærkede Τι-scanninger ved måned 12 sammenlignet med baseline-scanningen.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt det samlede volumen af hyperintense læsioner på forstærkede Τι-scanninger ved måned 12. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af det samlede volumen af hypointense læsioner på forstærkede Τι-scanninger ved måned 12.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt hjerneatrofi som defineret ved den procentvise ændring fra baseline til måned 12 i normaliseret grå substans-volumen og i normaliseret hvid substans-volumen. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af hjerneatrofi som defineret ved den procentvise ændring fra baseline til måned 12 i normaliseret grå substansvolumen og i normaliseret hvid substans-volumen.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt graden af invaliditet som målt ved EDSS-score. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af graden af invaliditet som målt ved EDSS-score.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt andelen (%) af patienter med bekræftet EDSS-udvikling i løbet af den placebokontrollerede fase (udvikling af mindst 1 EDSS-punkt med en varighed på mindst 3 måneder). Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af andelen (%) af patienter med bekræftet EDSS-udvikling i løbet af den placebokontrollerede fase udvikling af mindst 1 EDSS-punkt med en varighed på mindst 3 måneder).
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt ændringen fra baseline til måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) i EDSS-score. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af ændringen fra baseline til måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) i EDSS-score.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt ændringen fra baseline til måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) i ambulationsindeks. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af ændringen fra baseline til måned 12 (afslutning på den placebokontrollerede fase) i ambulationsindeks.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt graden af invaliditet som målt ved EuroQoL (EQ5D)-spørgeskema. Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af graden af invaliditet som målt ved
EuroQoL (EQ5D)-spørgeskema.
• Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt reducerer betydeligt graden af invaliditet som målt ved spørgeskemaet vedrørende forringelse af aktiviteter og arbejdsproduktivitet - Generelt helbred (WPAI-GH).
Behandling med 40 mg subkutant GA tre gange ugentligt er mindst lige så effektivt som 20 mg subkutan daglig administration af GA til reduktion af graden af invaliditet som målt ved spørgeskemaet vedrørende forringelse af aktiviteter og arbejdsproduktivitet Generelt helbred (WPAI-GH).
Diskussion
En betydelig ulempe ved GA-terapi er kravet om daglige indsprøjtninger, som kan være ubekvemt. I alle kliniske forsøg var reaktioner på indsprøjtningsstedet de hyppigste bivirkninger og blev rapporteret af størstedelen af de patienter, der modtog GA. I kontrollerede undersøgelser var andelen af patienter, der rapporterede om disse reaktioner mindst én gang, højere efter behandling med GA (70 %) end ved placeboindsprøjtninger (37%). De mest almindelige rapporterede reaktioner på indsprøjtningsstedet, som blev rapporteret hyppigere for GA-behandlede patienter end for placebobehandlede patienter, var rødme, smerte, fortykkelse, kløe, ødem, betændelse og overfølsomhed.
Der er imidlertid adskillige forhindringer og begrænsninger for de mulige tilgange til håndtering af ulemperne ved den aktuelle GA-terapi. Subkutan administration af lægemidler er først og fremmest begrænset af det acceptable indsprøjtningsvolumen. Sædvanligvis er det ikke tilladt at indsprøjte mere end 1 til 2 ml opløsning (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol, juni 2009; 9(6) :38-42) . For det andet er der potentiale for nedbrydning af lægemidlet på indsprøjtningsstedet, hvilket resulterer i reduceret biotilgængelighed. For det tredje kan potente forbindelser, baseret på lægemidlets fysiokemiske egenskaber, blive fanget lokalt i det interstitiale rum, hvilket kan medføre yderligere lokaliseret irritation, udfældning af lægemidlet og koncentrationsafhængige bivirkninger (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol, juni 2009; 9(6) :38-42) . Endelig er variationen i administrationshyppigheden uforudsigelig og kræver empirisk afprøvning på grund af et lægemiddels komplekse farmako-kinetiske adfærd. Selv om kontrollerede forsøg har påvist effektiviteten af ΙΕΝβ-lb i behandlingen af MS, påvirker det anvendte dosisregime patienternes accept, effektiviteten og tolerabiliteten over for behandlingen. For at øge effektiviteten er det ikke tilstrækkeligt at øge ΙΕΝβ-lb-dosen, men også administrationshyppigheden skal øges (Luca Durelli, J Neurol (2003) 250 [Suppl 4]).
Følgelig beskriver nærværende ansøgning et effektivt dosisregime med lav hyppighed af GA-administration til patienter, der lider af en relapserende form for multipel sklerose, herunder patienter, som har oplevet en første klinisk episode og har MRI-kendetegn, der svarer til multipel sklerose. Baseret på resultaterne af dosisregimet i disse undersøgelser forventes administrationen af tre subkutane indsprøjtninger over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver indsprøjtning også at virke i behandlingen af patienter, der har oplevet et klinisk isoleret syndrom (CIS). Dette er baseret på det faktum, at den daglige subkutane indsprøjtning på 20 mg har vist sig at virke i international PCT-ansøgning nr. PCT/US2008/013146 (se international publikation nr. WO 2009/070298 og også US patentansøgning publikation nr. US 2009-0149541 Al).
Yderligere aspekter og udførelsesformer af opfindelsen er beskrevet under de følgende nummererede punkter: 1. En fremgangsmåde til lindring af et symptom på relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvilken fremgangsmåde omfatter administration af tre subkutane indsprøjtninger med en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat til patienten over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning for derved at lindre patientens symptom.
2. Fremgangsmåde ifølge punkt 1, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af hyppigheden af relaps.
3. Fremgangsmåde ifølge punkt 1 eller 2, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af det kumulative gennemsnitlige antal af Gd-forstærkende læsioner i patientens hjerne.
4. Fremgangsmåde ifølge punkt 1-2, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af det gennemsnitlige antal nye T2-læsioner i patientens hjerne.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 4, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af det kumulative antal af forstærkende læsioner på Ti-vægtede billeder.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 5, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af hjerneatrofi hos patienten.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 6, hvor lindring af et symptom omfatter forøgelse af tiden indtil et bekræftet relaps hos patienten.
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 7, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af det samlede antal bekræftede relapser hos patienten.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 8, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af udviklingen af MRI-monitoreret sygdomsaktivitet hos patienten.
10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 9, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af det samlede volumen af T2-læsioner hos patienten.
11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne Ι-ΙΟ, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af antallet af nye hypointense læsioner på forstærkede Ti-scanninger hos patienten.
12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 11, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af det samlede volumen af hypointense læsioner på forstærkede Ti-scanninger.
13. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 12, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af graden af invaliditet som målt ved EDSS-score hos patienten.
14. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 13, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af ændringen i EDSS-score hos patienten.
15. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 14, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af ændringen i ambulationsindeks hos patienten.
16. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 15, hvor lindring af et symptom omfatter reduktion af graden af invaliditet som målt ved EuroQoL (EQ5D)-spørgeskema hos patienten.
17. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 16, hvor lindring af et symptom reduktion af niveauet af invaliditet som målt ved spørgeskemaet vedrørende forringelse af arbejdsproduktivitet og aktiviteter Generelt helbred (WPAI-GH) hos patienten.
18. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 17, hvor det farmaceutiske præparat er i en forfyldt sprøjte til selvadministration af patienten.
19. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1-17, hvor den terapeutisk effektive dosis af glatirameracetat er 40 mg/ml.
20. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 19, hvor patienten ikke har modtaget glatirameracetatterapi inden påbegyndelsen af de subkutane indsprøjtninger.
21. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af punkterne 1- 20, hvor hyppigheden af en øjeblikkelig efterreaktion på indsprøjtningen eller hyppigheden af en reaktion på indsprøjtningsstedet reduceres i forhold til daglig subkutan administration af 20 mg glatirameracetat.
22. En fremgangsmåde til forøgelse af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvilken fremgangsmåde omfatter reduktion af hyppigheden af subkutane indsprøjtninger med et farmaceutisk præparat, der omfatter en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat til tre gange over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver indsprøjtning.
23. Fremgangsmåde ifølge krav 22, hvor forøgelsen af tolerabiliteten over for glatirameracetat-behandling hos den human patient, der lider af en relapserende form for multipel sklerose, omfatter en reduktion af hyppigheden af en øjeblikkelig efterreaktion på indsprøjtningen.
24. Fremgangsmåde ifølge punkt 22 eller 23, hvor den øjeblikkelige efterreaktion på indsprøjtningen palpitationer, varmefølelse, rødme, hedeture, takykardi, dyspnø, brystubehag, brystsmerte, ikke-kardiale brystsmerter, asteni, rygsmerte, bakterieinfektion, kuldeture, cyste, ødemer i ansigtet, feber, influenzasyndrom, infektion, rødme på indsprøjtningsstedet, blødning på indsprøjtningsstedet, induration på indsprøjtningsstedet, betændelse på indsprøjtningsstedet, fortykkelse på indsprøjtningsstedet, smerte på indsprøjtningsstedet, pruritus på indsprøjtningsstedet, nældefeber på indsprøjtningsstedet, mærker på indsprøjtningsstedet, nakkesmerter, smerte, migræne, besvimelse, takykardi, vasodilatation, anoreksi, diarré, mave-tarmkatar, mave-tarmlidelse, kvalme, opkastning, ekkymose, perifert ødem, arthralgi, ophidselse, angst, forvirring, drop-fod, hypertoni, nervøsitet, nystagmus, talelidelse, rysten, svimmelhed, bronkitis, dyspnø, laryngismus, rhinitis, erytem, herpes simplex, pruritus, udslæt, nodulus i huden, svedtendens, nældefeber, øresmerte, øjenlidelser, dysmenorrhea, vandladningstrang eller vaginal moniliasis.
25. Fremgangsmåde ifølge punkt 22, hvor forøgelsen af tolerabiliteten over for glatirameracetat-behandling hos den human patient, der lider af en relapserende form for multipel sklerose, omfatter en reduktion af hyppigheden af en reaktion på indsprøjtningsstedet.
26. Fremgangsmåde ifølge punkt 22 eller 24, hvor reaktionen på indsprøjtningsstedet rødme, blødning, induration, betændelse, fortykkelse, smerte, pruritus, nældefeber eller mærker, der forekommer umiddelbart omkring indsprøjtningsstedet.
27. Brug af glatirameracetat til fremstilling af et lægemiddel til behandling af relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationsmønsteret for lægemidlet består af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
28. Brug af glatirameracetat til fremstilling af et lægemiddel til behandling af relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor lægemidlet fremstilles med henblik på et administrationsmønster bestående af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
29. Brug af glatirameracetat i fremstillingen af et lægemiddel til forøgelse af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationsmønsteret for lægemidlet består af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
30. Brug af glatirameracetat i fremstillingen af et lægemiddel til forøgelse af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor lægemidlet fremstilles med henblik på et administrationsmønster bestående af tre subkutane indsprøjtninger af en terapeutisk effektiv dosis af glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
31. Glatirameracetat til brug i behandling af relapserende-remitterende multipel sklerose hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationen består af tre subkutane indsprøjtninger over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver indsprøjtning.
32. Glatirameracetat til brug i forøgelsen af tolerabiliteten over for GA-behandling hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller en patient, som har oplevet en første klinisk episode og er bestemt til at have høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor administrationen består af tre subkutane indsprøjtninger over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver indsprøjtning.
Claims (36)
1. Lægemiddel, der omfatter glatirameracetat til brug i behandlingen af en patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller som har oplevet en første klinisk episode og har høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, hvor lægemidlet skal administreres i et regime med tre subkutane indsprøjtninger med en dosis på 40 mg glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning.
2. Glat irameracetat til brug i et regime med tre subkutane indsprøjtninger med en dosis på 40 mg glatirameracetat over en periode på syv dage med mindst én dag imellem hver subkutan indsprøjtning til brug i behandlingen af en patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose, eller som har oplevet en første klinisk episode og har høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose.
3. Lægemiddel ifølge krav 1 eller glatirameracetat ifølge krav 2, hvor behandlingen omfatter en reduktion af hyppigheden af relapser, en reduktion af det gennemsnitlige samlede antal Gd-forstærkende læsioner i patientens hjerne, en reduktion af det gennemsnitlige antal nye T2-læsioner i patientens hjerne, en reduktion af det samlede antal forstærkende læsioner på Ti-vægtede billeder, en reduktion af hjerneatrofi hos patienten, en forøgelse af tiden indtil et bekræftet relaps hos patienten, en reduktion af det samlede antal bekræftede relapser hos patienten, en reduktion af udviklingen af MRI-monitoreret sygdomsaktivitet hos patienten, en reduktion af det samlede volumen af T2-læsioner hos patienten, en reduktion af antallet af nye hypointense læsioner på forstærkede Τι-scanninger hos patienten, en reduktion af det samlede volumen af hypointense læsioner på forstærkede Ti-scanninger, en reduktion af graden af invaliditet som målt ved EDSS-score hos patienten, en reduktion af ændringen i EDSS-score hos patienten, en reduktion af ændringen i ambulationsindeks hos patienten, en reduktion af graden af invaliditet som målt ved EuroQoL (EQ5D)-spørgeskema hos patienten, eller en reduktion af graden af invaliditet som målt ved spørgeskemaet vedrørende forringelse af arbejdsproduktivitet og aktiviteter - Generelt helbred (WPAI-GH).
4. Lægemiddel ifølge krav 1 eller glatirameracetat ifølge krav 2, hvor hyppigheden af en øjeblikkelig efterreaktion på indsprøjtningen eller en reaktion på indsprøjtningsstedet reduceres i forhold til den hyppighed, der opleves ved daglig subkutan administration af 20 mg glatirameracetat.
5. Lægemiddel ifølge krav 1 eller glatirameracetat ifølge krav 2, hvor patientens tolerabilitet over for behandlingen øges i forhold til daglig subkutan administration af en dosis på 20 mg glatirameracetat, hvor den øgede tolerabilitet omfatter en reduceret hyppighed af øjeblikkelige efterreaktioner på indsprøjtningen eller en reduceret hyppighed af reaktioner på indsprøjtningsstedet i forhold til den hyppighed, der opleves ved daglig subkutan administration af 20 mg glatirameracetat.
6. Lægemiddel eller glatirameracetat ifølge krav 4 eller krav 5, hvor den øjeblikkelige efterreaktion på indsprøjtningen er palpitationer, varmefølelse, rødme, hedeture, takykardi, dyspnø, brystubehag, brystsmerte, ikke- kardiale brystsmerter, asteni, rygsmerte, bakterieinfektion, kuldeture, cyste, ødemer i ansigtet, feber, influenzasyndrom, infektion, rødme på indsprøjtningsstedet, blødning på indsprøjtningsstedet, induration på indsprøjtningsstedet, betændelse på indsprøjtningsstedet, fortykkelse på indsprøjtningsstedet, smerte på indsprøjtningsstedet, pruritus på indsprøjtningsstedet, nældefeber på indsprøjtningsstedet, mærker på indsprøjtningsstedet, nakkesmerter, smerte, migræne, besvimelse, takykardi, vasodilatation, anoreksi, diarré, mave-tarmkatar, mave-tarmlidelse, kvalme, opkastning, ekkymose, perifert ødem, arthralgi, ophidselse, angst, forvirring, drop-fod, hypertoni, nervøsitet, nystagmus, talelidelse, rysten, svimmelhed, bronkitis, dyspnø, laryngismus, rhinitis, erytem, herpes simplex, pruritus, udslæt, nodulus i huden, svedtendens, nældefeber, øresmerte, øjenlidelser, dysmenorrhea, vandladningstrang eller vaginal moniliasis.
7. Lægemiddel eller glatirameracetat ifølge krav 4 eller krav 5, hvor reaktionen på indsprøjtningsstedet er rødme, blødning, induration, betændelse, fortykkelse, smerte, pruritus, nældefeber eller mærker, der forekommer umiddelbart omkring indsprøjtningsstedet.
8. Lægemiddel ifølge et hvilket som helst af krav 1 eller krav 3-8, hvor lægemidlet er et farmaceutisk præparat, der omfatter 40 mg/ml glatirameracetat.
9. Lægemiddel ifølge et hvilket som helst af krav 1 eller krav 3-8 eller glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af kravene 2-7, hvor behandlingen omfatter en reduktion af hyppigheden af relapser hos patienten.
10. Lægemiddel ifølge et hvilket som helst af krav 1 eller krav 3-8 til brug i reduktionen af hyppigheden af relapser hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose.
11. Glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af krav 2-7 til reduktion af hyppigheden af relapser hos en human patient, der lider af relapserende-remitterende multipel sklerose.
12. Lægemiddel ifølge et hvilket som helst af krav 1 eller krav 3-8 til brug i behandlingen af en human patient, som har oplevet en første klinisk episode og har høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose.
13. Glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af krav 2-7 til behandling af en human patient, som har oplevet en første klinisk episode og har høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose.
14. Lægemiddel ifølge et hvilket som helst af krav 1, 3-9, 10 eller 12 eller glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af krav 2-7, 9, 11 eller 13, hvor patienten har oplevet en første klinisk episode og har høj risiko for at udvikle klinisk definitiv multipel sklerose, og hvor patienten har mindst 1 cerebral læsion, der kan påvises ved en MRI-scanning og er karakteristisk for multipel sklerose.
15. Lægemiddel ifølge et hvilket som helst af krav 1, 3-10, 12 eller 14 eller glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af krav 2-7, 9, 11 eller 13-14, hvor glatirameracetatet administreres ved brug af en forfyldt sprøjte ved selvadministration.
16. Glatirameracetat til brug i et regime til behandling af en human patient, der lider af en relapserende form for multipel sklerose, hvilket regime a) omfatter tre subkutane indsprøjtninger med en dosis på 40 mg glatirameracetat hver uge, eller b) består af ugentlig administration af en enkelt subkutan indsprøjtning med en dosis på 40 mg glatirameracetat til den humane patient på kun tre dage i løbet af hver uge.
17. Glatirameracetat ifølge krav 16, hvor de subkutane indsprøjtninger i løbet af hver uge er på dag 1, dag 3 og dag 5; dag 1, dag 3 og dag 6; dag 1, dag 4 og dag 6; dag 2, dag 4 og dag 6; dag 2, dag 4 og dag 7; dag 2, dag 5 og dag 7 eller dag 3, dag 5 og dag 7.
18. Glatirameracetat ifølge krav 16 eller krav 17, hvor glatirameracetatet er til stede i 1 ml af et farmaceutisk præparat i en forfyldt sprøjte til selvadministration af den humane patient, og hvor det farmaceutiske præparat yderligere omfatter mannitol og har en pH-værdi i intervallet fra 5,5 til 7,0.
19. Glatirameracetat til brug i et regime til behandling af en human patient der lider af en relapserende form for multipel sklerose hvor regimet består af én subkutan indsprøjtning i mindst 6 måneder bestående af 1 ml af et farmaceutisk præparat omfattende 40 mg glatirameracetat på tre dage i løbet af hver uge med mindst én dag uden en subkutan indsprøjtning af det farmaceutiske præparat mellem hver dag, hvor der er en subkutan indsprøjtning, hvor det farmaceutiske præparat er i en forfyldt sprøjte, og hvor det farmaceutiske præparat yderligere omfatter mannitol og har en pH-værdi i intervallet fra 5,5 til 7,0.
20. Glatirameracetat ifølge krav 19, hvor regimet tolereres bedre og lige så effektivt som subkutan administration af 20 mg glatirameracetat dagligt.
21. Glatirameracetat til brug i et regime til behandling af en human patient der lider af en relapserende form for multipel sklerose, der inducerer reduceret grad af reaktioner på indsprøjtningsstedet i den humane patient i forhold til den, der opleves ved daglig subkutan administration af 20 mg glatirameracetat, hvor regimet består af én subkutan indsprøjtning af 1 ml af et farmaceutisk præparat omfattende 40 mg glatirameracetat på tre dage i løbet af hver behandlingsuge med mindst én dag uden en subkutan indsprøjtning af det farmaceutiske præparat mellem hver dag, hvor der er en subkutan indsprøjtning, hvor det farmaceutiske præparat er i en forfyldt sprøjte, og hvor det farmaceutiske præparat yderligere omfatter mannitol og har en pH-værdi i intervallet fra 5,5 til 7,0.
22. Glatirameracetat ifølge krav 21, hvilket glatirameracetat er til brug i et regime til behandling af en human patient der lider af en relapserende form for multipel sklerose, der inducerer reduceret grad og hyppighed af øjeblikkelige efterreaktioner på indsprøjtningen og reaktioner på indsprøjtningsstedet i den humane patient, i forhold til daglig subkutan administration af 20 mg glatirameracetat.
23. Glat irameracetat til brug i et regime til reduktion af hyppigheden af relapser med 30% eller mere i forhold til placebo i en human population, til en reduktion af hjerneatrofi, til en reduktion af det samlede antal forstærkende læsioner på Τι-vægtede billeder, eller til en reduktion af graden af invaliditet som målt ved EDSS-score hos patienten der lider af en relapserende form af multipel sklerose, der inducerer reduceret grad af reaktioner på indsprøjtningsstedet i den humane patient i forhold til den, der opleves ved daglig subkutan administration af 20 mg glatirameracetat, hvor regimet består af én subkutan indsprøjtning af 1 ml af et farmaceutisk præparat omfattende 40 mg glatirameracetat på tre dage i løbet af hver behandlingsuge med mindst én dag uden en subkutan indsprøjtning af det farmaceutiske præparat mellem hver dag, hvor der er en subkutan indsprøjtning, hvor det farmaceutiske præparat er i en forfyldt sprøjte, og hvor det farmaceutiske præparat yderligere omfatter mannitol og har en pH-værdi i intervallet fra 5,5 til 7,0.
24. Glatirameracetat ifølge krav 23, hvilket glatirameracetat er til brug i regimet, der inducerer en reduceret grad og hyppighed af øjeblikkelige efterreaktioner på indsprøjtningen og reaktioner på indsprøjtningsstedet i den humane patient i forhold til daglig subkutan administration af 20 mg glatirameracetat.
25. Glat irameracetat til brug i et regime til forbedring af tolerabiliteten over for behandling med glatirameracetat hos en human patient der lider af en relapserende form af multipel sklerose, og hvilket regime er lige så effektivt som subkutan administration af 20 mg glatirameracetat dagligt, samtidig med at alvorligheden af reaktioner på indsprøjtningsstedet hos den humane patient mindskes i forhold til subkutan administration af 20 mg glatirameracetat dagligt, hvilket regime består af én subkutan indsprøjtning af 1 ml farmaceutisk præparat omfattende 40 mg glatirameracetat på tre dage i løbet af hver behandlingsuge med mindst én dag uden en subkutan indsprøjtning af det farmaceutiske præparat mellem hver dag, hvorpå der er en subkutan indsprøjtning, hvor det farmaceutiske præparat er i en forfyldt sprøjte, og hvor det farmaceutiske præparat yderligere omfatter mannitol og har en pH-værdi i intervallet fra 5,5 til 7,0.
26. Glatirameracetat ifølge krav 25, hvilket glatirameracetat er til brug i nævnte regime, der mindsker alvorligheden og hyppigheden af øjeblikkelige efterreaktioner på indsprøjtningen hos den humane patient i forhold til subkutan administration af 20 mg glatirameracetat dagligt.
27. Glat irameracetat til brug i et regime til forbedring af tolerabiliteten over for behandling med glatirameracetat, til reduktion af hyppigheden af relapser, reduktion af hjerneatrofi, reduktion af det samlede antal forstærkende læsioner på Τι-vægtede billeder, eller til en reduktion af graden af invaliditet som målt ved EDSS-score hos en human patient der lider af en relapserende form for multipel sklerose ligeså effektivt som daglig subkutan administration af 20 mg glatirameracetat, der inducerer reduceret grad af reaktioner på indsprøjtningsstedet i den humane patient i forhold til den, der opleves ved daglig subkutan administration af 20 mg glatirameracetat, hvor regimet består af én subkutan indsprøjtning af 1 ml af et farmaceutisk præparat omfattende 40 mg glatirameracetat på tre dage i løbet af hver behandlingsuge med mindst én dag uden en subkutan indsprøjtning af det farmaceutiske præparat mellem hver dag, hvor der er en subkutan indsprøjtning, hvor det farmaceutiske præparat er i en forfyldt sprøjte, og hvor det farmaceutiske præparat yderligere omfatter mannitol og har en pH-værdi i intervallet fra 5,5 til 7,0.
28. Glatirameracetat ifølge krav 27, hvilket glatirameracetat er til brug i regimet, der inducerer en reduceret grad og hyppighed af øjeblikkelige efterreaktioner på indsprøjtningen og reaktioner på indsprøjtningsstedet i den humane patient i forhold til daglig subkutan administration af 20 mg glatirameracetat.
29. Glatirameracetat ifølge krav 27 eller krav 28, hvilket glatirameracetat reducerer hyppigheden af relapser lige så effektivt som subkutan administration af 20 mg glatirameracetat dagligt.
30. Glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af krav 27- 29, hvilket glatirameracetat reducerer hjerneatrofi lige så effektivt som subkutan administration af 20 mg glatirameracetat dagligt.
31. Glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af krav 27- 30, hvilket glatirameracetat reducerer det samlede antal forstærkende læsioner på Tl-vægtede billeder lige så effektivt som subkutan administration af 20 mg glatirameracetat dagligt.
32. Glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af krav 27- 31, hvilket glatirameracetat reducerer graden af invaliditet som målt ved EDSS-score lige så effektivt som subkutan administration af 20 mg glatirameracetat dagligt.
33. Glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af krav 16- 32, hvilket glatirameracetat reducerer hyppigheden af relapser med 30 % eller mere sammenlignet med placebo hos en human population og reducerer hjerneatrofi.
34. Glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af krav 16- 33, hvilket glatirameracetat reducerer det samlede antal forstærkende læsioner på Tl-vægtede billeder.
35. Glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af krav 16- 34, hvilket glatirameracetat reducerer graden af invaliditet hos den humane patient som målt ved EDSS-score.
36. Glatirameracetat ifølge et hvilket som helst af krav 16- 35, hvor den humane patient ikke har modtaget glatirameracetatterapi inden påbegyndelsen af behandlingen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27468709P | 2009-08-20 | 2009-08-20 | |
| US27468709 | 2009-08-20 | ||
| US33761210P | 2010-02-11 | 2010-02-11 | |
| US33761210 | 2010-02-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK201600003U1 true DK201600003U1 (da) | 2016-01-22 |
| DK201600003Y3 DK201600003Y3 (da) | 2016-02-12 |
Family
ID=43605835
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK15171065.4T DK2949335T3 (da) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Lavfrekvent glatiramer-acetat-terapi |
| DK10810282.3T DK2405749T3 (da) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Lavfrekvent glatiramer-acetat-terapi |
| DK13166080.5T DK2630962T3 (da) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Lavfrekvent glatiramer-acetat-terapi |
| DK17157735.6T DK3199172T3 (da) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Doseringsregimen til multipel sklerose |
| DK201600003U DK201600003Y3 (da) | 2009-08-20 | 2016-01-06 | Lavfrekvent glatiramer-acetat-terapi |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK15171065.4T DK2949335T3 (da) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Lavfrekvent glatiramer-acetat-terapi |
| DK10810282.3T DK2405749T3 (da) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Lavfrekvent glatiramer-acetat-terapi |
| DK13166080.5T DK2630962T3 (da) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Lavfrekvent glatiramer-acetat-terapi |
| DK17157735.6T DK3199172T3 (da) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Doseringsregimen til multipel sklerose |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (15) | US8399413B2 (da) |
| EP (5) | EP3409286B1 (da) |
| JP (3) | JP6038653B2 (da) |
| KR (4) | KR20120090044A (da) |
| CN (3) | CN107050423A (da) |
| AR (2) | AR077896A1 (da) |
| AT (1) | AT15421U1 (da) |
| AU (1) | AU2010284666B2 (da) |
| BR (1) | BR112012003730A2 (da) |
| CA (2) | CA2876966A1 (da) |
| CY (2) | CY1114537T1 (da) |
| CZ (2) | CZ29723U1 (da) |
| DE (1) | DE202010018377U1 (da) |
| DK (5) | DK2949335T3 (da) |
| EA (3) | EA032283B1 (da) |
| ES (4) | ES2689711T3 (da) |
| HK (2) | HK1258008A1 (da) |
| HR (4) | HRP20130677T1 (da) |
| HU (2) | HUE039335T2 (da) |
| IL (3) | IL218106A0 (da) |
| LT (3) | LT2949335T (da) |
| ME (2) | ME01536B (da) |
| MX (1) | MX2012002082A (da) |
| NZ (1) | NZ598661A (da) |
| PL (4) | PL2949335T3 (da) |
| PT (4) | PT2949335T (da) |
| RS (2) | RS55607B1 (da) |
| SG (2) | SG178495A1 (da) |
| SI (4) | SI2630962T1 (da) |
| SK (1) | SK501352015U1 (da) |
| SM (2) | SMT201700057T1 (da) |
| TW (3) | TW201733575A (da) |
| UA (1) | UA103699C2 (da) |
| WO (1) | WO2011022063A1 (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2527760T3 (es) * | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| US8077333B2 (en) * | 2002-09-09 | 2011-12-13 | Canon Kabushiki Kaisha | Printing control apparatus and printing control method |
| UA103699C2 (ru) | 2009-08-20 | 2013-11-11 | Еда Рисёрч Энд Девелопмент Ко., Лтд. | Терапия глатирамера ацетатом с низкой частотой |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| US8759302B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| EA025780B1 (ru) | 2010-10-11 | 2017-01-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат |
| CA2851510A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate |
| TW201420111A (zh) | 2012-10-10 | 2014-06-01 | Teva Pharma | 對格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之臨床反應具預測性之生物標記 |
| BR112015016169A2 (pt) * | 2013-01-04 | 2017-07-11 | Teva Pharma | caracterizando produtos de drogas relacionados a acetato de glatirâmero |
| UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
| CN103641897B (zh) * | 2013-11-27 | 2017-01-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成醋酸格拉替雷的方法 |
| US9763992B2 (en) | 2014-02-13 | 2017-09-19 | Father Flanagan's Boys' Home | Treatment of noise induced hearing loss |
| WO2015195605A1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Transmucosal delivery of glatiramer acetate by oral patches |
| CN104844697B (zh) | 2014-09-26 | 2018-10-23 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 醋酸格拉替雷的制备方法 |
| US9155775B1 (en) * | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
| CN107550853B (zh) * | 2016-06-30 | 2020-06-12 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法 |
| US12097292B2 (en) | 2016-08-28 | 2024-09-24 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| US12370233B2 (en) | 2016-08-31 | 2025-07-29 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer acetate |
| WO2018106931A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
| WO2018178973A1 (en) * | 2017-03-26 | 2018-10-04 | Mapi Pharma Ltd. | Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis |
| CN110996983A (zh) * | 2017-06-26 | 2020-04-10 | 巴斯德研究所 | 清除hiv储库并降低病毒载量的治疗 |
| WO2019036363A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Progenity Inc. | TREATMENT OF GASTROINTESTINAL TRACT DISEASE WITH GLATIRAMER OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF |
| KR102519053B1 (ko) | 2021-02-08 | 2023-04-06 | 건국대학교 산학협력단 | 염산가스의 농도 측정을 위한 수분 전처리 시스템 |
| KR102519054B1 (ko) | 2021-03-12 | 2023-04-06 | 건국대학교 산학협력단 | 나피온 드라이어와 수분 전처리장치의 결합시스템 |
| US12357616B2 (en) | 2021-10-11 | 2025-07-15 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating multiple sclerosis |
| WO2023062511A1 (en) * | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
Family Cites Families (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL36670A (en) | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
| ATE55260T1 (de) | 1985-10-11 | 1990-08-15 | Duphar Int Res | Automatische spritze. |
| US5981485A (en) | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| IL113812A (en) | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
| US6214791B1 (en) | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
| IL119989A0 (en) | 1997-01-10 | 1997-04-15 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis |
| US6454746B1 (en) | 1997-06-04 | 2002-09-24 | Eli Lilly And Company | Medication delivery apparatus |
| ES2527760T3 (es) | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| AU766498B2 (en) | 1998-07-23 | 2003-10-16 | President And Fellows Of Harvard College, The | Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies |
| CA2337688C (en) | 1998-07-23 | 2016-04-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers |
| WO2000018794A1 (en) | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| US6514938B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| WO2000020010A1 (en) | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases |
| EP1128839A4 (en) | 1998-11-12 | 2002-10-09 | Yeda Res & Dev | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING COPOLYMERS OF SYNTHETIC PEPTIDES AND METHODS FOR PREVENTING AND TREATING GVHD AND HVGD |
| NZ517150A (en) | 1999-08-27 | 2005-01-28 | Genentech Inc | Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies |
| PT1248643E (pt) | 2000-01-20 | 2005-10-31 | Yeda Res & Dev | Utilizacao de copolimero 1 e peptidos e polipeptidos congeneres e de celulas t tratadas co estes compostos para terapia neuroprotectora |
| MXPA02008023A (es) | 2000-02-18 | 2005-06-30 | Yeda Res & Dev | Formulaciones de copolimero 1 para dosificacion oral, nasal y pulmonar. |
| ZA200206457B (en) | 2000-02-18 | 2003-08-13 | Yeda Res & Dev | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1. |
| CA2411536A1 (en) | 2000-06-05 | 2001-12-13 | V. Wee Yong | The use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| US20020077278A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| EP1294390B1 (en) | 2000-06-07 | 2006-01-04 | YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT CO., Ltd. | The use of copolymer 1 and related peptides and polypeptides and t cells treated therewith for neuroprotection from glutamate toxicity |
| WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| DE60237170D1 (de) | 2001-12-04 | 2010-09-09 | Teva Pharma | Verfahren zur messung der wirkstärke von glatirameracetat |
| AU2003283152A1 (en) | 2002-11-13 | 2004-06-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of glatiramer acetate by polymerisation of n-carboxy anhydrides of l-alanine, l-tyrosine, benzyl l-glutamate and benzyloxycarbonyl l-lysine |
| CN100464796C (zh) | 2002-11-25 | 2009-03-04 | 特克法马许可公司 | 包括可复位安全释放设备的自动注射器 |
| US7274347B2 (en) | 2003-06-27 | 2007-09-25 | Texas Instruments Incorporated | Prevention of charge accumulation in micromirror devices through bias inversion |
| ES2397836T3 (es) | 2003-01-21 | 2013-03-11 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolímero 1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino |
| EP1603530A1 (en) * | 2003-03-04 | 2005-12-14 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
| SI1638589T1 (sl) | 2003-05-14 | 2014-07-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kombinirana terapija z glatiramer acetatom in mitoksantronom za zdravljenje multiple skleroze |
| EA200600877A1 (ru) | 2003-10-31 | 2006-12-29 | Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. | Наночастицы для доставки лекарств |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| EP1778286A4 (en) | 2004-03-03 | 2009-04-08 | Teva Pharma | COMBINATION THERAPY WITH ACETATE OF GLATIRAMER AND RILUZOLE |
| MXPA06011021A (es) * | 2004-03-25 | 2007-04-13 | Johnson & Johnson | Compuestos de imidazol. |
| JP5495490B2 (ja) | 2004-05-07 | 2014-05-21 | アレス トレーディング エスエイ | ランダム共重合体を用いる疾患の治療方法 |
| US7655221B2 (en) | 2004-05-07 | 2010-02-02 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
| US20060194725A1 (en) | 2004-05-07 | 2006-08-31 | James Rasmussen | Methods of treating disease with random copolymers |
| SG186686A1 (en) * | 2004-06-25 | 2013-01-30 | Id Biomedical Corp Quebec | Compositions and methods for treating neurological disorders |
| CA2579038A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis |
| WO2006029411A2 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof |
| MX2007002760A (es) | 2004-09-09 | 2007-05-18 | Teva Pharma | Procedimiento para la preparacion de mezclas de polipeptidos y utilizando acido bromhidrico purificado. |
| ES2331015T3 (es) | 2004-10-29 | 2009-12-18 | Sandoz Ag | Proceso para la preparacion de un glatiramero. |
| NZ556156A (en) | 2005-02-02 | 2010-03-26 | Teva Pharma | Process for producing acetate salts of polypeptides using hydrogenolysis |
| US20100167983A1 (en) | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| PT1848415E (pt) | 2005-02-17 | 2013-06-27 | Teva Pharma | Terapia de combinação com acetato de glatirâmero e rasagilina para o tratamento da esclerose múltipla |
| EP1891233A4 (en) | 2005-04-25 | 2010-03-24 | Yeda Res & Dev | MARKERS ASSOCIATED WITH THERAPY EFFECTIVENESS OF GLATIRAMERATE ACETATE |
| WO2007030573A2 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Polypeptides useful for molecular weight determinations |
| WO2007081975A2 (en) | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
| WO2007146331A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use |
| CN103316402A (zh) | 2006-06-30 | 2013-09-25 | 艾伯维生物技术有限公司 | 自动注射装置 |
| WO2008006026A1 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Improved process for the preparation of copolymer-1 |
| EP2195027A4 (en) * | 2007-10-01 | 2011-11-16 | Univ Johns Hopkins | METHOD FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL AUTOIMMUNE DISEASES WITH CYCLOPHOSPHAMID |
| AU2008330093A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis |
| ATE549013T1 (de) | 2009-07-15 | 2012-03-15 | Teva Pharma | Formulierung von glatirameracetat mit verringertem volumen und verabreichungsverfahren |
| US8920373B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| UA103699C2 (ru) * | 2009-08-20 | 2013-11-11 | Еда Рисёрч Энд Девелопмент Ко., Лтд. | Терапия глатирамера ацетатом с низкой частотой |
| US8759302B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| EA025780B1 (ru) | 2010-10-11 | 2017-01-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Цитокиновые биомаркеры в качестве биомаркеров, прогнозирующих клинический ответ на глатирамер ацетат |
| CA2851510A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate |
| TW201420111A (zh) | 2012-10-10 | 2014-06-01 | Teva Pharma | 對格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之臨床反應具預測性之生物標記 |
| BR112015016169A2 (pt) | 2013-01-04 | 2017-07-11 | Teva Pharma | caracterizando produtos de drogas relacionados a acetato de glatirâmero |
| BR112015022538A2 (pt) | 2013-03-12 | 2017-07-18 | Teva Pharma | terapia de indução de rituximab seguida por terapia de acetato de glatirâmero |
-
2010
- 2010-08-19 UA UAA201203259A patent/UA103699C2/ru unknown
- 2010-08-19 DK DK15171065.4T patent/DK2949335T3/da active
- 2010-08-19 JP JP2012525530A patent/JP6038653B2/ja active Active
- 2010-08-19 SG SG2012011425A patent/SG178495A1/en unknown
- 2010-08-19 EA EA201400394A patent/EA032283B1/ru unknown
- 2010-08-19 CA CA2876966A patent/CA2876966A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-19 EP EP18179172.4A patent/EP3409286B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 LT LTEP15171065.4T patent/LT2949335T/lt unknown
- 2010-08-19 ES ES17157735.6T patent/ES2689711T3/es active Active
- 2010-08-19 CN CN201610878988.0A patent/CN107050423A/zh active Pending
- 2010-08-19 DK DK10810282.3T patent/DK2405749T3/da active
- 2010-08-19 CN CN201610104429.4A patent/CN105770855A/zh active Pending
- 2010-08-19 SI SI201031719T patent/SI2630962T1/sl unknown
- 2010-08-19 ES ES10810282T patent/ES2424692T3/es active Active
- 2010-08-19 EP EP17157735.6A patent/EP3199172B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 PL PL15171065T patent/PL2949335T3/pl unknown
- 2010-08-19 KR KR1020127007115A patent/KR20120090044A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 EP EP10810282.3A patent/EP2405749B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 SG SG10201405806SA patent/SG10201405806SA/en unknown
- 2010-08-19 KR KR1020167006001A patent/KR20160038057A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 CZ CZ2015-31885U patent/CZ29723U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 LT LTEP17157735.6T patent/LT3199172T/lt unknown
- 2010-08-19 ME MEP-2013-81A patent/ME01536B/me unknown
- 2010-08-19 PT PT151710654T patent/PT2949335T/pt unknown
- 2010-08-19 AU AU2010284666A patent/AU2010284666B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2010-08-19 RS RS20170053A patent/RS55607B1/sr unknown
- 2010-08-19 HR HRP20130677AT patent/HRP20130677T1/hr unknown
- 2010-08-19 PT PT131660805T patent/PT2630962T/pt unknown
- 2010-08-19 ME MEP-2017-17A patent/ME02662B/me unknown
- 2010-08-19 SI SI201031375A patent/SI2949335T1/sl unknown
- 2010-08-19 EP EP13166080.5A patent/EP2630962B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 SM SM20170057T patent/SMT201700057T1/it unknown
- 2010-08-19 MX MX2012002082A patent/MX2012002082A/es active IP Right Grant
- 2010-08-19 DK DK13166080.5T patent/DK2630962T3/da active
- 2010-08-19 WO PCT/US2010/002283 patent/WO2011022063A1/en not_active Ceased
- 2010-08-19 AT ATGM50231/2015U patent/AT15421U1/de not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 BR BR112012003730-7A patent/BR112012003730A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-08-19 KR KR1020147012452A patent/KR20140061559A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 RS RS20130293A patent/RS52885B/sr unknown
- 2010-08-19 CA CA2760802A patent/CA2760802C/en active Active
- 2010-08-19 PT PT108102823T patent/PT2405749E/pt unknown
- 2010-08-19 US US12/806,684 patent/US8399413B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-19 EP EP15171065.4A patent/EP2949335B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 PL PL13166080T patent/PL2630962T3/pl unknown
- 2010-08-19 KR KR1020177031069A patent/KR20170123354A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 CN CN2010800369660A patent/CN102625657A/zh active Pending
- 2010-08-19 CZ CZ2016-33036U patent/CZ30474U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 SI SI201031740T patent/SI3199172T1/sl unknown
- 2010-08-19 EA EA201691347A patent/EA032287B1/ru unknown
- 2010-08-19 SI SI201030270T patent/SI2405749T1/sl unknown
- 2010-08-19 PL PL17157735T patent/PL3199172T3/pl unknown
- 2010-08-19 DK DK17157735.6T patent/DK3199172T3/da active
- 2010-08-19 HU HUE17157735A patent/HUE039335T2/hu unknown
- 2010-08-19 PL PL10810282T patent/PL2405749T3/pl unknown
- 2010-08-19 PT PT17157735T patent/PT3199172T/pt unknown
- 2010-08-19 ES ES15171065.4T patent/ES2612001T4/es active Active
- 2010-08-19 NZ NZ598661A patent/NZ598661A/xx unknown
- 2010-08-19 ES ES13166080.5T patent/ES2688873T3/es active Active
- 2010-08-19 EA EA201270292A patent/EA019998B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 HU HUE15171065A patent/HUE031282T2/hu unknown
- 2010-08-19 LT LTEP13166080.5T patent/LT2630962T/lt unknown
- 2010-08-19 DE DE202010018377.4U patent/DE202010018377U1/de not_active Ceased
- 2010-08-20 TW TW106100768A patent/TW201733575A/zh unknown
- 2010-08-20 TW TW099128023A patent/TWI477273B/zh active
- 2010-08-20 TW TW103138861A patent/TWI643614B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-08-20 AR ARP100103062A patent/AR077896A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-11-30 US US13/308,299 patent/US8232250B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-02-14 IL IL218106A patent/IL218106A0/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-02-19 US US13/770,677 patent/US8969302B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-22 CY CY20131100615T patent/CY1114537T1/el unknown
-
2014
- 2014-02-26 HK HK19100376.3A patent/HK1258008A1/en unknown
- 2014-06-30 IL IL233468A patent/IL233468A0/en unknown
-
2015
- 2015-01-12 AR ARP150100073A patent/AR099078A2/es not_active Application Discontinuation
- 2015-02-24 US US14/630,326 patent/US20150164977A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-30 US US14/673,257 patent/US9402874B2/en active Active
- 2015-05-13 JP JP2015098415A patent/JP6169644B2/ja active Active
- 2015-05-22 US US14/720,556 patent/US9155776B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-18 SK SK50135-2015U patent/SK501352015U1/sk unknown
-
2016
- 2016-01-06 DK DK201600003U patent/DK201600003Y3/da not_active IP Right Cessation
- 2016-05-06 US US15/148,215 patent/US20160250251A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-01 HK HK16113727.5A patent/HK1225310A1/zh unknown
- 2016-12-15 US US15/380,579 patent/US20170095523A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-13 HR HRP20170056TT patent/HRP20170056T2/hr unknown
- 2017-01-16 CY CY20171100052T patent/CY1118529T1/el unknown
- 2017-01-25 SM SM201700057T patent/SMT201700057B/it unknown
- 2017-02-22 JP JP2017031335A patent/JP2017132773A/ja not_active Withdrawn
- 2017-03-27 US US15/469,758 patent/US20170196803A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-26 IL IL251943A patent/IL251943A0/en unknown
- 2017-07-05 US US15/642,201 patent/US20170296464A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-13 US US15/811,495 patent/US20180064639A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-28 US US15/908,441 patent/US20180185274A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-27 US US16/020,591 patent/US20180311149A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-06 HR HRP20181253TT patent/HRP20181253T1/hr unknown
- 2018-08-06 HR HRP20181254TT patent/HRP20181254T1/hr unknown
- 2018-10-19 US US16/165,541 patent/US20190054013A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-11 US US16/272,786 patent/US20190175494A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK201600003Y3 (da) | Lavfrekvent glatiramer-acetat-terapi | |
| AU2016100455B4 (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy | |
| HK1234325A1 (en) | Dosing regimen for multiple sclerosis | |
| HK1234325B (en) | Dosing regimen for multiple sclerosis | |
| HK1218250B (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy | |
| HK1188722B (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy | |
| HK1188722A (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy | |
| HK1165959B (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| UUP | Utility model expired |
Expiry date: 20200819 |