ES2612001T3 - Terapia de baja frecuencia con acetato de glatirámero - Google Patents
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Abstract
Acetato de glatirámero para uso en un régimen de tres inyecciones subcutáneas de una dosis de 40 mg de acetato de glatirámero cada siete días con al menos un día entre cada inyección subcutánea para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de esclerosis múltiple con recaída o que haya experimentado un primer episodio clínico y tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida y en donde la composición farmacéutica además comprende manitol.
Description
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DESCRIPCION
Terapia de baja frecuencia con acetato de glatiramero Antecedentes de la invencion
La esclerosis multiple (EM) es una enfermedad cronica, debilitante del sistema nervioso central (SNC). La EM ha sido clasificada tambien como una enfermedad autoinmune. La actividad de la enfermedad de EM puede ser monitorizada por imagen por resonancia magnetica (MRI) del cerebro y la acumulacion de la discapacidad, asf como la tasa y la gravedad de las recafdas.
Hay cinco tipos principales de esclerosis multiple:
1) Esclerosis multiple benigna:
La esclerosis multiple benigna es un diagnostico retrospectivo que se caracteriza por 1-2 exacerbaciones con recuperacion completa, sin discapacidad duradera y sin progresion de la enfermedad durante 10-15 anos despues de la aparicion inicial. La esclerosis multiple benigna puede, sin embargo, progresar a otras formas de esclerosis multiple.
2) Esclerosis multiple con reca^da-remisi6n (EMRR):
Pacientes que sufren de EMRR experimentan exacerbaciones o recafdas esporadicas, asf como perrodos de remision. Las lesiones y la evidencia de la perdida de axones pueden o no ser visibles en la RMI en pacientes con EMRR.
3) Esclerosis multiple secundaria progresiva (EMSP):
La EMSP puede evolucionar a partir de la EMRR. Los pacientes aquejados de EMSP tienen recafdas, un grado disminuido de recuperacion durante las remisiones, remisiones menos frecuentes y deficit neurologico mas pronunciado que los pacientes con EMRR. Ventriculos aumentados, que son marcadores de atrofia del cuerpo calloso, el centro de la lrnea media y la medula espinal, son visibles en la RMI en pacientes con EMSP.
4) Esclerosis multiple primaria progresiva (EMPP):
EMPP se caracteriza por una progresion constante de aumento del deficit neurologico sin ataques distintivos o remisiones. Lesiones cerebrales, danos de la medula espinal difusos y evidencia de la perdida de axones son evidentes en la RMI de los pacientes con EMPP.
5) Esclerosis multiple progresiva con reca^da (EMPR):
La EMPR tiene periodos de exacerbaciones agudas que proceden a lo largo de un curso de deficit neurologico aumentado sin remisiones. Las lesiones son evidentes en la RMI de los pacientes que sufren de EMPR (Multiple sclerosis: its diagnosis, symptoms, types and stages, 2003, albany.net/.about .tjc/multiple-sclerosis.html; What are the Types of Multiple Sclerosis?, 2005, <imaginis.com /multiple-sclerosis/types-of-ms.asp? mode = 1>).
La esclerosis multiple progresiva cronica es un termino que se utiliza para referirse colectivamente a EMSP, EMPP y EMPR (Types of Multiple Sclerosis (MS), 2005, <themcfox.com/multiple-sclerosis/types-of-ms/types-of-multi-ple-scle- rosis.htm>).Las formas de recafdas de la esclerosis multiple son EMPS con recafdas superpuestas, EMRR y EMPR.
El acetato de glatiramero (AG), una mezcla de polipeptidos que no tienen todos la misma secuencia de aminoacidos, se comercializa bajo el nombre comercial de Copaxone®. Ag comprende las sales de acetato de polipeptidos que contienen acido L-glutamico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina en fracciones de peso molecular medio de 0,141, 0,427, 0,095 y 0,338, respectivamente. El peso molecular medio de Copaxone® esta entre 5.000 y 9.000 daltones. ("Copaxone", Physician's Desk Reference, (2005), MedicalEconomics Co., Inc., (Montvale, NJ), 3115). Qmmicamente, el acetato de glatiramero designa (la sal del) acetato del polfmero del acido L-glutamico con L- alanina, L-lisina, y L-tirosina.
Su formula estructural es:
(Glu.Ala,Lys,Tyr)x.X CH3COOH (C5HgNO4.C3H7NO2.CgHMN2O2.C9H! -N03) XX CHO
CAS-147245-92-9
Copaxone® ("Copaxone", Full Prescribing Information, (February, 2009), FDA Marketing Label) (20 mg de acetato de glatiramero inyeccion diaria) es una terapia aprobada para los pacientes con esclerosis multiple con recafda- remision (EMRr), incluidos los pacientes que han experimentado un primer episodio clinico y tienen caracteristicas de RMI consistentes con la esclerosis multiple.
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AG tambien se ha descrito para uso en el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes (publicacion del documento de patente de los Estados Unidos N° 2002/0055466 A1 (R. Aharoni et al.), Inflammtory non-autoimmune diseases (publicacion del documento de patente de los Estados Unidos N ° 2005/0014694 A1 (V. Wee Yong et al.), y el documento de solicitud de patente de los Estados Unidos N° 2002/0077278 A1, publicado el 20 de junio 2002 (Young et al.)) y otras enfermedades (publicacion del documentos de patente de los Estados Unidos N° 2003/0004099 Al y 2002/0037848A1 (Eisenbach-Schwartz, et al.); documento de patente de los Estados Unidos N° 6514938Bl, expedida el 04 de febrero 2003 (Gad et al.); la publicacion del documento de patente Internacional PCT N° WO 01/60392, publicado el 23 de agosto 2001 (Gilbert et al.); la publicacion internacional PCT N° WO 00/27417, publicado el 19 de Mayo, 2000 (Aharoni et al.); y la publicacion del documento de patente Internacional PCT N° WO 01/97846, publicado el 27 de diciembre 2001 (Moses et al.).
Se ha demostrado que la dosis de 20 mg al dfa por via subcutanea (sc) reduce el numero total de lesiones resaltadas en los pacientes con EM, medido por RMI (G. Comi et al., European/Canadian Multicenter, Double-Blind, randomized, Placebo-Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetate on Magnetic Resonance Imaging- Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis, Ann. Neurol. 49:290- 297(2001)).
Los datos de seguridad acumulados para AG en los ensayos clmicos muestran que el farmaco es seguro y bien tolerado.
Se da a conocer un regimen eficaz de dosificacion de baja frecuencia de administracion de AG a los pacientes que sufren de una forma de esclerosis multiple con recafdas, incluyendo pacientes que han experimentado un primer episodio clmico y tienen caractensticas de RMI consistentes con la esclerosis multiple.
Compendio de la invencion
La invencion es como se define en las reivindicaciones adjuntas. Se describen en este documento metodos para aliviar un smtoma de esclerosis multiple con recafda-remision (tratando la esclerosis multiple de recafda) en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple definida clmicamente que comprende administrar al paciente humano tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero durante un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea y de esta forma aliviar el smtoma del paciente.
Tambien se describen metodos para aumentar la tolerancia al tratamiento de AG en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida que comprende reducir la frecuencia de inyecciones subcutaneas de una composicion farmaceutica que comprende una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero a tres veces durante un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion
Adicionalmente se describe el uso de acetato de glatiramero en la preparacion de un medicamento para aumentar la tolerancia del tratamiento de AG en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida en donde la pauta de administracion del medicamento es de tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea y el uso de acetato de glatiramero en la preparacion de un medicamento para aumentar la tolerancia del tratamiento de AG en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida en donde el medicamento se prepara para una pauta de administracion de tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero durante un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
Esta invencion proporciona acetato de glatiramero para su uso en el tratamiento de un paciente humano que sufre de la forma de recafda de esclerosis multiple, mediante un regimen de tres inyeccion subcutaneas de una composicion farmaceutica que comprende una dosis de 40 mg de acetato de glatiramero cada siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea, de esta forma aumentando la tolerancia del tratamiento de acetato de glatiramero en el paciente humano mediante la reduccion de la frecuencia de una reaccion inmediata despues de la inyeccion o una reaccion en el lugar de la inyeccion y en donde la composicion farmaceutica comprende ademas manitol.
Esta invencion proporciona ademas un medicamento que comprende acetato de glatiramero para su uso en el tratamiento de un paciente humano que sufre de la forma de recafda de esclerosis multiple, en donde el medicamento se prepara para un regimen de tres inyeccion subcutaneas de una composicion farmaceutica que comprende una dosis de 40 mg de acetato de glatiramero cada siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea, de esta forma aumentando la tolerancia del tratamiento de acetato de glatiramero en el paciente
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humano mediante la reduccion de la frecuencia de una reaccion inmediata despues de la inyeccion o una reaccion en el lugar de la inyeccion y en donde la composicion farmaceutica comprende ademas manitol.
La invencion ademas se refiere al acetato de glatiramero para su uso un regimen de tres inyeccion subcutaneas de una dosis de 40 mg de acetato de glatiramero cada siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o que ha experimentado un primer episodio clmico y esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida y en donde la composicion farmaceutica comprende ademas manitol.
La invencion adicionalmente se refiere a un medicamento que comprende acetato de glatiramero para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre de la forma de recafda de esclerosis multiple, o que ha experimentado un primer episodio clmico y esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida, en donde el medicamente es para ser administrado en un regimen de tres inyeccion subcutaneas de una dosis de 40 mg de acetato de glatiramero cada siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea y en donde la composicion farmaceutica comprende ademas manitol.
Descripcion detallada de la invencion
Esta invencion proporciona metodos para tratar la esclerosis multiple con recafda segun las reivindicaciones.
Segun la invencion, las pautas posibles de inyeccion incluyen Dfa 1, Dfa 3, Dfa 5; Dfa 1, Dfa 3, Dfa 6; Dfa 1, Dfa 4, Dfa 6; Dfa 2, Dfa 4, Dfa 6; Dfa 2, Dfa 4, Dfa 7; Dfa 2, Dfa 5, Dfa 7; o Dfa 3, Dfa 5, Dfa 7.
En una realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion de la frecuencia de las recafdas.
En otra forma de realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion del promedio del numero acumulado de lesiones realzadas con Gd en el cerebro del paciente.
En otra forma de realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion del promedio del numero de nuevas lesiones T2 en el cerebro del paciente.
En una realizacion adicional, el alivio de los smtomas comprende la reduccion del numero acumulado de lesiones resaltadas en las imagenes ponderadas de T1 en el paciente.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion de la atrofia cerebral en el paciente.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprende aumentar el tiempo hasta una recafda confirmada en el paciente.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion del numero total de recafdas confirmadas en el paciente.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion de la progresion de la actividad de la enfermedad en el paciente monitorizada por RMI.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion del volumen total de lesiones T2 en el paciente.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion del numero de nuevas lesiones hipointensas en escaneos T1 resaltados en el paciente.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion del volumen total de lesiones hipointensas en escaneos T1 resaltados en el paciente.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion del nivel de discapacidad, medida por la puntuacion EDSS en el paciente.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion del cambio en la puntuacion EDSS en el paciente.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprender la reduccion del cambio en el Indice de ambulacion en el paciente.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion del nivel de discapacidad, medido por el cuestionario EuroQol (EQ5D) en el paciente.
En otra realizacion, el alivio de los smtomas comprende la reduccion del nivel de discapacidad, medido por el cuestionario de impedimento de la productividad y actividad laboral - estado general de salud (WPAI-GH) en el paciente.
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En una realizacion adicional, la composicion farmaceutica se presenta en una jeringa precargada para la auto- administracion por el paciente.
En otra forma de realizacion, la dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero es de 40 mg/ml. En una realizacion adicional, la dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero es de 40 mg/0,75 ml.
En una realizacion adicional, el paciente no ha recibido terapia de acetato de glatiramero antes de la iniciacion de las inyecciones subcutaneas.
En una realizacion, la composicion farmaceutica esta en forma de una solucion esteril.
En todavfa otra realizacion, la composicion farmaceutica tiene un pH en el intervalo de 5,5 a 8,5.
En una realizacion, la composicion farmaceutica tiene un pH en el intervalo de 5,5 a 7,0.
En una realizacion, la frecuencia de una reaccion despues de la inyeccion o la frecuencia de una reaccion en el lugar de la inyeccion se reducen en relacion a la administracion subcutanea diaria de 20 mg de acetato de glatiramero.
Esta invencion tambien proporciona un metodo para aumentar la tolerancia al tratamiento de AG en un paciente humano que padece de una forma de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida que comprende la reduccion de la frecuencia de las inyecciones subcutaneas de una composicion farmaceutica que comprende una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero a tres veces en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion.
En una realizacion adicional, el aumento de la tolerancia del tratamiento con AG en el paciente humano que sufre de una forma de esclerosis multiple con recafdas comprende la reduccion de la frecuencia de una reaccion en el lugar de inyeccion.
En todavfa otra realizacion, las reacciones despues de la inyeccion inmediata son palpitaciones, sensacion de calor, rubor, sofocos, taquicardia, disnea, malestar en el pecho, dolor en el pecho, dolor toracico no cardiaco, astenia, dolor de espalda, infeccion bacteriana, escalofnos, quistes, edema facial, fiebre, smdrome gripal, infeccion, eritema en el lugar de la inyeccion, hemorragia en el lugar de la inyeccion, induracion en el lugar de la inyeccion, inflamacion en el lugar de la inyeccion, tumefacion en el lugar de la inyeccion, dolor en el lugar de inyeccion, prurito en el lugar de la inyeccion, urticaria en el lugar de la inyeccion, ronchas en el lugar de inyeccion, dolor de cuello, dolor, migrana, smcope, taquicardia, vasodilatacion, anorexia, diarrea, gastroenteritis, alteraciones gastrointestinales, nauseas, vomitos, equimosis, edema periferico, artralgia, agitacion, ansiedad, confusion, cafda del pie, hipertoma, nerviosismo, nistagmo, trastornos del discurso, temblor, vertigo, bronquitis, disnea, laringismo, rinitis, eritema, herpes simplex, prurito, erupcion cutanea, nodulos cutaneos, sudoracion, urticaria, dolor de ofdo, afecciones de los ojos, dismenorrea, urgencia urinaria, o moniliasis vaginal.
En una realizacion adicional, el aumento de la tolerancia al tratamiento de AG en el paciente humano que sufre de una forma de esclerosis multiple con recafdas comprende la reduccion de la frecuencia de una reaccion en el lugar de la inyeccion.
En una realizacion adicional, la reaccion en el lugar de la inyeccion es eritema, hemorragia, induracion, inflamacion, tumefacion, dolor, prurito, urticaria, o ronchas que se producen inmediatamente alrededor del lugar de la inyeccion.
En una realizacion, un unico ataque clmico incluye un episodio clmico de neuritis optica, turbidez de vision, diplopia, movimiento involuntario rapido de los ojos, ceguera, perdida del equilibrio, temblores, ataxia, vertigo, torpeza de los miembros, falta de coordinacion, debilidad de una o mas extremidades, tono muscular alterado, rigidez muscular, espasmos, hormigueo, parestesias, sensacion de ardor, dolores musculares, dolor facial, neuralgia del trigemino y dolor punzante agudo, dolor con ardor y hormigueo, lentitud del discurso, arrastrado de las palabras, cambios en el ritmo del discurso, disfagia, fatiga, problemas de la vejiga (incluyendo urgencia, frecuencia, vaciado incompleto e incontinencia), problemas del intestino (incluyendo estrenimiento y perdida del control del intestino), impotencia, excitacion sexual disminuida, perdida de sensacion, sensibilidad al calor, perdida de memoria a corto plazo, perdida de concentracion, o perdida de juicio o razonamiento.
En otra realizacion, antes de la administracion el paciente tiene al menos 1 lesion cerebral detectable por escaneo por RMI que sugiere esclerosis multiple.
En todavfa otra realizacion, la lesion esta asociada con inflamacion del tejido cerebral, dano en la vaina de mielina o dano en los axones.
En una realizacion adicional, la lesion es una lesion de desmielinizacion en la sustancia blanca visible por RMI del cerebro.
En una realizacion adicional, las lesiones de la sustancia blanca son por lo menos de 3 mm de diametro.
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Esta invencion tambien proporciona el uso del acetato de glatiramero en la preparacion de un medicamento para tratar esclerosis multiple de recafda-remision en un paciente humano que sufre de esclerosos multiple con recafda- remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida en donde la pauta de administracion del medicamento es de tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
Esta invencion tambien proporciona el uso del acetato de glatiramero en la preparacion de un medicamento para tratar la esclerosis multiple de recafda-remision en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple de recafda- remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida en donde el medicamento se prepara para una pauta de administracion de tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
Esta invencion tambien todavfa proporciona el uso del acetato de glatiramero en la preparacion de un medicamento para aumentar la tolerancia del tratamiento de AG en pacientes humanos que sufren de esclerosis multiple de recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida en donde la pauta de administracion del medicamento es de tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
Esta invencion proporciona ademas el uso del acetato de glatiramero en la preparacion de un medicamento para aumentar la tolerancia del tratamiento de AG en pacientes humanos que sufren de esclerosis multiple de recafda- remision o pacientes que han experimentado un primer episodio clmico y se determina que esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida en donde el medicamento se prepara para una pauta de administracion de tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
Esta invencion proporciona acetato de glatiramero para uso en el tratamiento de esclerosis multiple de recafda- remision en pacientes humanos que sufren de esclerosis multiple de recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida mediante tres inyecciones subcutaneas en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
Esta invencion tambien proporciona acetato de glatiramero para uso en el aumento de la tolerancia del tratamiento de AG en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple de recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que esta en alto riesgo de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida mediante tres inyecciones subcutaneas en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
Definiciones
Como se usa en este documento, la reaccion inmediata despues de la inyeccion (IRPR) se refiere a una reaccion tal como, palpitaciones, calor local, rubor, sofocos, taquicardia, disnea, molestias en el pecho, dolor en el pecho y dolor toracico no cardiaco que se produce inmediatamente despues de la inyeccion. La reaccion tambien puede incluir astenia, dolor de espalda, infeccion bacteriana, escalofnos, quistes, edema facial, fiebre, smdrome gripal, infeccion, eritema en el lugar de la inyeccion, hemorragia en el lugar de la inyeccion, induracion en el lugar de la inyeccion, inflamacion en el lugar de inyeccion, tumefacion en el lugar de la inyeccion, dolor en el lugar de inyeccion, prurito en el lugar de la inyeccion, urticaria en el lugar de la inyeccion, ronchas en el lugar de la inyeccion, dolor de cuello, dolor, migrana, smcope, taquicardia, vasodilatacion, anorexia, diarrea, gastroenteritis, trastornos gastrointestinales, nauseas, vomitos, equimosis, edema periferico, artralgia, agitacion, ansiedad, confusion, cafda del pie, hipertoma, nerviosismo, nistagmo, trastornos del discurso, temblor, vertigo, bronquitis, disnea, laringismo, rinitis, eritema, herpes simplex, prurito, erupcion, nodulos en la piel, sudoracion, urticaria, dolor de ofdo, trastornos de los ojos, dismenorrea, urgencia urinaria y moniliasis vaginal.
Como se usa en este documento, la reaccion en el lugar de inyeccion (ISR) se refiere a una reaccion tal como eritema, hemorragia, induracion, inflamacion, tumefacion, dolor, prurito, urticaria, y ronchas que se produce inmediatamente alrededor del lugar de la inyeccion.
Como se usa en este documento, "tolerancia" se relaciona con el nivel de malestar asociado con el tratamiento de AG. La tolerancia se asocia con la frecuencia y gravedad de las reacciones despues de la inyeccion y reacciones en el lugar de inyeccion. La tolerancia influye en el penodo que un paciente puede seguir con el tratamiento de AG.
Como se usa en este documento, el termino lesiones realzadas con Gd, se refiere a las lesiones que resultan de una ruptura de la barrera hematoencefalica, que aparecen en los estudios de contraste utilizando agentes de contraste de gadolinio. El realce con gadolinio proporciona informacion en cuanto a la edad de una lesion, ya que las lesiones realzadas con Gd ocurren tfpicamente dentro de un periodo de seis semanas de formacion de la lesion.
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Tal como se usa en este documento, el termino imagenes RMI ponderadas de T1 se refiere a una imagen de RM que hace hincapie en el contraste de T1 por el cual las lesiones pueden ser visualizadas. Las areas anormales en una imagen rMi ponderada de T1 son "hipointensas" y aparecen como manchas oscuras. Estas manchas son generalmente lesiones mas antiguas.
Tal como se usa en este documento, el termino imagenes de RMI ponderadas de T2, se refiere a una imagen de RM que hace hincapie en el contraste de T2 por el cual las lesiones pueden ser visualizadas. Las lesiones de T2 representan nueva actividad inflamatoria.
Como se usa en este documento, el termino "unidad de dosificacion" se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas para la administracion de una dosis de administracion unica para un sujeto a ser tratado, que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto activo en asociacion con el vehmulo farmaceutico requerido, por ejemplo, una jeringa.
Como se usa en este documento, el smdrome clmicamente aislado (CIS) se refiere a 1) un solo ataque clmico sugerente de EM y 2) al menos una lesion sugerente de EM. Como un ejemplo, el paciente tiene al menos 1 lesion cerebral detectable por un escaneo de RMI y sugerente de esclerosis multiple. Como un ejemplo adicional la lesion esta asociada con la inflamacion del tejido cerebral, dano de la vaina de mielina o dano del axon. Como otro ejemplo, la lesion es una lesion de la sustancia blanca por desmielinizacion visible por RMI del cerebro. En un ejemplo adicional, las lesiones de la sustancia blanca son al menos de 3 mm de diametro.
El termino "ataque clmico unico" se utiliza como sinonimo con “primer episodio clmico”, "primer ataque clmico", y "primer evento clmico", que, por ejemplo, se presenta como un episodio clmico de neuritis optica, vision borrosa, diplopia, movimiento involuntario rapido de los ojos, ceguera, perdida del equilibrio, temblores, ataxia, vertigo, torpeza de un miembro, falta de coordinacion, debilidad de una o mas extremidades, tono muscular alterado, rigidez muscular, espasmos, hormigueo, parestesia, sensacion de ardor, dolores musculares, dolor facial, neuralgia del trigemino, dolores punzantes agudos, dolor con hormigueo y ardor, enlentecimiento del discurso, arrastrado de las palabras, cambio de ritmo del discurso, disfagia, fatiga, problemas de vejiga, (incluyendo urgencia, frecuencia, vado incompleto e incontinencia), problemas intestinales (incluyendo estrenimiento y perdida del control intestinal), impotencia, disminucion del deseo sexual, perdida de sensacion, sensibilidad al calor, perdida de la memoria a corto plazo, perdida de la concentracion, o perdida del juicio o razonamiento.
Como se usa en este documento, los criterios, segun la definicion de Poser et al. Neurology, marzo de 1983, 13 (3): 227-230, usados para determinar si un sujeto cumplen las condiciones consistentes con esclerosis multiple clmicamente definida (EMCD) son:
• Dos ataques y evidencia clmica de dos lesiones separadas o
• Dos ataques; evidencia clmica de una lesion y evidencia paraclmica de otra lesion independiente.
Un ataque (tambien referido como una exacerbacion, aparicion, o recafda,) se define clmicamente como la repentina aparicion o empeoramiento de un srntoma o smtomas de disfuncion neurologica, con o sin confirmacion objetiva.
La evidencia clmica de una lesion se define como signos de la disfuncion neurologica demostrable por examen neurologico. Un signo anormal constituye evidencia clmica, incluso si ya no esta presente, pero se registro en el pasado por un examinador competente.
Evidencia paraclmica de una lesion se define como la demostracion por medio de diferentes pruebas y procedimientos de la existencia de una lesion del SNC que no ha producido signos clmicos pero que puede o no haber causado smtomas en el pasado. Tal evidencia puede estar derivada de la prueba del bano caliente, estudios de respuesta evocada, neuroimagen y evaluacion neurologica experta.
Estas pruebas son consideradas como extensiones de la exploracion neurologica y no procedimientos de laboratorio.
Tal como se usa en este documento, el termino "glatiramoide" se refiere a una mezcla compleja de las sales de acetato de polipeptidos sinteticos, no uniforme con respecto al peso molecular y la secuencia.
Esta invencion se ilustra en la seccion de los ejemplos a continuacion. Esta seccion se expone para ayudar a la comprension de la invencion pero no se pretende, y no debe interpretarse como que limite de ninguna manera la invencion tal como se establece en las reivindicaciones que siguen posteriormente.
Detalles experimentales
Ejemplo 1:
Estudio multinacional, multicentrico, aleatorio, de Fase III de grupos paralelos realizado en sujetos con esclerosis multiple con recafda-remision (EMRR) para evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de la inyeccion de 40 mg/ml de
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acetato de glatiramero (AG) administrada tres veces a la semana por inyeccion subcutanea comparado con placebo en un diseno de doble ciego.
Metodos:
El estudio esta disenado para seleccionar tres dfas a la semana para la inyeccion. Se administran tres inyecciones cada siete dfas y debe haber al menos un d^a entre cada inyeccion.
Duracion del estudio
• Fase de seleccion: 1 mes
• Fase de control de placebo (PC): 12 meses de 40 mg/ml o placebo similar administrado tres veces a la semana por inyeccion subcutanea.
• Fase abierta (FA) de extension: Todos los sujetos continuaran tratamiento con AG 40 mg/ml administrado tres veces a la semana, hasta que esta dosis sea disponible comercialmente para el tratamiento de la esclerosis multiple con recafda-remision (EMRR), o hasta que el desarrollo de esta dosis para EM sea detenido por el Patrocinador.
Poblacion del estudio:
Pacientes con EMRR
Numero de sujetos:
1350 sujetos
Objetivo(s) del estudio:
Evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de la inyeccion de 40 mg/ml de acetato de glatiramero (AG) administrada tres veces a la semana comparado con placebo en un diseno de estudio de doble ciego.
Diseno del estudio:
Los sujetos elegibles son asignados al azar en una proporcion de 2:1 (40 mg:placebo) y asignados a uno de los siguientes tres grupos de tratamiento:
1. 40 mg AG sc tres veces a la semana (900 sujetos)
2. Placebo similar tres veces a la semana (450 sujetos)
Durante la fase de PC, los sujetos se evaluan en los lugares del estudio en un total de 7 visitas programadas en los meses: -1 (seleccion), 0 (lmea de base), 1, 3, 6, 9, y 12 (fin de la fase PC).
A los sujetos que completen con exito el estudio se les ofrece la oportunidad de entrar en una extension abierta en la que todos los sujetos continuaran el tratamiento con una dosis de 40 mg/ml de AG. Esto se hace hasta que la dosis de 40 mg/ml de AG este disponible comercialmente para el tratamiento de la esclerosis multiple con recafda- remision (EMRR) o hasta que el desarrollo de este regimen de dosis se detenga por el Patrocinador.
La visita de la terminacion de la fase PC servira como la visita de lmea de base de la fase de FA. Esta fase incluira visitas programadas cada 3 meses durante los primeros 12 meses, despues visitas programadas cada 6 meses y se completara con una visita de terminacion.
Durante el estudio, se realizaran las siguientes evaluaciones (independientemente de la asignacion del tratamiento) en los puntos de tiempo indicados:
• Los signos vitales se miden en cada visita de estudio.
• Un examen ffsico se lleva a cabo en el mes -1 (seleccion), 0 (lmea de base) 6, 12 (final de la fase PC) y cada 6 meses a partir de entonces. Ademas, se llevara a cabo un examen ffsico en la visita de terminacion de la fase FA.
• Se llevaran a cabo las siguientes pruebas de laboratorio clmico de seguridad:
° Contaje sangumeo completo (CSC) con diferencial en todas las visitas programadas de la fase PC, y cada 12 meses a partir de entonces. Ademas esta prueba se realizara en la visita de la terminacion de la fase FA.
° Qmmica sangumea (incluyendo electrolitos, creatinina, urea y enzimas hepaticas) y analisis de orina - en todas las visitas programadas de la fase PC, y cada 12 meses a partir de entonces. Ademas esta prueba se llevara a cabo en 5 la visita de la terminacion de la fase FA.
° p-hCG serica en mujeres potencialmente en edad fertil se realiza en los meses -1 (seleccion), 0 (lmea de base), 12 (final de la fase PC), y cada 12 meses a partir de entonces. Ademas esta prueba se realizara en la visita de terminacion de la fase Fa.
° El ECG se realiza en los meses -1 (seleccion), 0 (lmea de base), 12 (final de la fase PC), y cada 12 meses a partir 10 de entonces. Ademas se realizara un ECG en la visita de terminacion de la fase FA.
° La radiograffa de torax se realiza en el mes -1 (seleccion) en caso de que no se haya realizado en los 6 meses anteriores a la visita de seleccion.
° Los eventos adversos (AEs) son monitorizados durante todo el estudio.
° Los medicamentos concomitantes son monitorizados durante todo el estudio.
15 ° Las evaluaciones neurologicas, incluyendo estado neurologico de los sistemas funcionales (FS), escala ampliada
del estado de discapacidad (EDSS), e mdice de ambulacion (AI) se realizan en los meses -1 (seleccion), 0 (lmea de base), 3, 6, 9, 12 (final de la fase PC) y cada 6 meses a partir de entonces. Ademas se realizara un examen neurologico en la visita de terminacion de la fase FA.
° El estado de salud general es evaluado por el cuestionario Euro-Qol de calidad de vida (EQ5D) en el mes 0 (lmea 20 de base) y 12 (final de la fase PC).
° Parametros adicionales de calidad de vida se evaluan mediante los cuestionarios WPAI (impedimento de la productividad y actividad laboral) en el mes 0 (lmea de base), 3, 6, 9 y 12 (final de la fase PC).
° Todos los sujetos se someten a exploraciones de MRI en los meses 0 (13-7 dfas antes de la visita basal), 6 y 12 (fin de la fase PC). A rafz de los resultados de la fase PC, el Patrocinador puede decidir realizar una imagen por 25 resonancia magnetica en la visita de terminacion de la fase FA.
° Las recafdas se confirman/monitorizan durante todo el estudio.
Estudios auxiliares:
• Muestras de sangre para la determinacion de anticuerpos anti-AG se recogen para todos los sujetos en los meses 0 (seleccion), 1, 3, 6, 9, 12 (final de la fase PC), 18 y 24.
30 • Muestras de sangre para la evaluacion de la proliferacion de PBL en respuesta a AG, asf como otros parametros
inmunologicos, se recogen en un subgrupo de sujetos en el mes 0 (lmea de base), 1, 3, 6, y 12 (final de la fase PC).
• Muestras de sangre para el analisis farmacogenetico (analisis PGx) se recogen para todos los sujetos en dos ocasiones durante el estudio, preferentemente en el mes 0 (lmea de base) y mes 1.
El tratamiento permitido para una recafda de esclerosis multiple sera metilprednisolona intravenosa 1 g/dfa hasta 5 35 dfas consecutivos.
Criterios de re-consentimiento
En el caso de un diagnostico confirmado de recafda de EM (tal como se define en el protocolo), o en caso de un aumento de la EDSS de 1,5 puntos o mas, mantenido durante al menos 3 meses, durante la fase controlada con placebo, se tomaran las acciones siguientes:
40 • Se le recordara al sujeto los medicamentos/tratamientos actuales disponibles para EM y la oportunidad de terminar
el estudio.
• Se le pedira al sujeto que vuelva a firmar un formulario de consentimiento informado si el/ella decide seguir participando en el estudio, en la misma asignacion de tratamiento.
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El estudio se supervisa de cerca durante el curso del estudio por parte del personal del patrocinador, as^ como por un comite de monitorizacion de datos externo independiente (dMc) con el fin de garantizar el bienestar de los sujetos.
Inclusion/Exclusion:
Criterios de inclusion:
• Los sujetos deben tener un diagnostico confirmado y documentado de EM definido por el criterio de McDonald revisado (Ann Neurol 2005: 58:840-846), con un curso de la enfermedad con recafda-remision.
• Los sujetos deben ser capaces de caminar con una puntuacion EDSS de 0-5,5 tanto en las visitas de seleccion como de lmea de base.
• Los sujetos deben estar en una situacion neurologica estable, sin recafda y sin tratamiento con corticosteroides [intravenoso (IV), intramuscular (IM) y/o por via oral (PO)] o ACTH 30 dfas antes de la seleccion (mes -1) y entre las visitas de seleccion (mes -1) y de lmea de base (mes 0).
• Los sujetos deben haber experimentado uno de los siguientes:
° Por lo menos una recafda documentada en los 12 meses antes de la seleccion, o ° Al menos dos recafdas documentadas en los 24 meses antes de la seleccion, o
° Una recafda documentada entre 12 y 24 meses antes de la seleccion con al menos una lesion Ti resaltada con Gd documentada en una RMI realizada en los 12 meses anteriores a la seleccion.
• Los sujetos deben tener entre 18 y 55 anos de edad, incluido.
• Las mujeres en edad fertil deben practicar un metodo de control de natalidad aceptable [metodos de control de natalidad aceptables en este estudio incluyen: esterilizacion quirurgica, dispositivos intrauterinos, anticonceptivos orales, parche anticonceptivo, inyectable anticonceptivo de accion prolongada, vasectoirna de la pareja o un metodo de doble barrera (condon o diafragma con espermicida)].
• Los sujetos deben ser capaces de firmar y fechar un consentimiento informado escrito antes de entrar al estudio.
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos de protocolo para la duracion del estudio.
Criterios de exclusion:
• Pacientes con formas progresivas de esclerosis multiple.
• El uso de farmacos experimentales o de investigacion, y/o la participacion en estudios clmicos de medicamentos en los 6 meses anteriores a la seleccion.
• El uso de inmunosupresores (incluyendo la mitoxantrona (Novantrone®) o agentes citotoxicos en los 6 meses anteriores a la visita de seleccion.
• El uso previo de, o natalizumab (Tysabri®) o cualquier otro anticuerpo monoclonal en los 2 anos anteriores a la seleccion.
• El uso de la cladribina en los 2 anos anteriores a la seleccion.
• El tratamiento previo con inmunomoduladores (incluyendo IFNU 1a y 1b, y la inmunoglobulina IV (Ig IV) en los 2 meses antes de la seleccion.
• El uso anterior de AG o cualquier otro glatiramoideo.
• Tratamiento cronico (mas de 30 dfas consecutivos) sistemico (IV, PO o IM) con corticosteroides en los 6 meses antes de la visita de seleccion.
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• Irradiacion corporal total o irradiacion linfoide total anterior.
• Tratamiento anterior de celulas madre, trasplante de medula osea autologo o trasplante de medula osea alogenico.
• Estado positivo conocido al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Embarazo o lactancia.
• Pacientes con una afeccion clmicamente significativa o inestable o afeccion quirurgica que impedina una participacion segura completa en el estudio, tal como se determina por el historial medico, examenes ffsicos, ECG, pruebas de laboratorio anormales y rayos X de torax anormales. Tales afecciones pueden incluir enfermedades hepaticas, renales o metabolicas, enfermedad sistemica, infeccion aguda, malignidad actual o una historia reciente (5 anos) de malignidad, trastorno psiquiatrico importante, historia de abuso de drogas y/o alcohol y alergias que podnan menoscabar el estudio a juicio del investigador.
• Una historia conocida de sensibilidad al gadolinio.
• Incapacidad para superar con exito la RMI.
• Una hipersensibilidad de farmaco conocida al manitol.
Forma y via de dosificacion:
• 40 mg de acetato de glatiramero en 1 tres veces a la semana.
• Inyeccion de placebo similar (manitol precargada (PFS).
Medidas de resultados:
Medida de resultado principal:
• El numero total de recafdas confirmadas durante la fase PC de 12 meses.
Medidas de resultados secundarios:
• El numero de lesiones T2 nuevas en el mes 12 (final de la fase PC) en comparacion con la exploracion de la lmea de base.
• El numero acumulado de lesiones realzadas en imagenes ponderadas T1 tomadas en los meses 6 y 12 (final de la fase PC).
• La atrofia cerebral como se define por el cambio en el porcentaje de volumen cerebral desde la lmea de base al mes 12 (final de la fase PC).
Puntos finales exploratorios: Los siguientes criterios de exploracion se presentan de una manera exploratoria.
• El tiempo hasta la primera recafda confirmada durante la fase controlada con placebo.
• La proporcion de sujetos sin recafdas durante la fase controlada con placebo.
• El numero total de recafdas confirmadas durante la fase controlada con placebo que requieren hospitalizacion y/o esteroides IV.
• La proporcion (%) de sujetos con progresion EDSS confirmada durante la fase controlada con placebo (progresion de al menos 1 punto EDSS mantenido durante al menos 3 meses).
• Cambio en la puntuacion EDSS desde el inicio hasta el mes 12 (final de la fase controlada con placebo).
• Cambio desde la lmea de base hasta el mes 12 (final de la fase controlada con placebo) en el fndice de deambulacion.
ml inyectable por via subcutanea en jeringa precargada (PFS), administrado en 1 ml de agua para inyeccion) para inyeccion subcutanea en una jeringa
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• Volumen total de lesiones T2 en el mes 12 (final de la fase controlada con placebo).
• El numero de nuevas lesiones T1 hipointensas en las imagenes realzadas en el mes 12 (final de la fase controlada con placebo) en comparacion con la imagen de la lmea de base.
• El volumen total de lesiones T1 hipointensas en las imagenes realzadas en el mes 12 (final de la fase controlada con placebo).
• Atrofia cerebral como se define por el porcentaje de cambio desde la lmea de base hasta el mes 12 (final de la fase controlada con placebo) en el volumen de materia gris normalizado y volumen de materia blanca normalizado.
• Estado de salud general, segun la evaluacion del cuestionario de Eu-roQoL (EQ5D).
• Evaluacion del efecto de la salud en general y la severidad de los smtomas en el trabajo, mediante el cuestionario de impedimento de la productividad y actividad laboral - estado general de salud (WPAI-Gh).
Medidas de resultados de seguridad y tolerancia:
Seguridad:
• Eventos adversos
• Signos vitales
• Resultados del ECG
• Parametros de laboratorio clmico Tolerancia
• Proporcion de pacientes (%) que prematuramente abandonan el estudio, la razon del abandono y el momento del abandono.
• Proporcion de pacientes (%) que prematuramente abandonan el estudio debido a eventos adversos y el momento del abandono.
Consideraciones estadfsticas:
Las consideraciones de tamano de la muestra para el estudio se basan en los siguientes supuestos:
• El numero confirmado de recafdas de un paciente individual durante un penodo de un ano refleja un proceso de Poisson con una tasa individual de Ai y esta tasa individual Ai se distribuye de manera exponencial con un promedio de 1/0, donde 0 es la tasa anual de recafdas de la poblacion. Este enfoque modela el numero total de recafdas confirmadas como una distribucion de Poisson con exceso de dispersion.
• La tasa anual de recafdas esperada en una poblacion de pacientes sin tratamiento es 0 = 0,35 recafdas al ano.
• El tratamiento con AG de 40 mg sc tres veces a la semana reduce la tasa de recafda anualizada en un 30% o mas en comparacion con el grupo de placebo. Es decir, la tasa de recafdas anualizada esperada de la poblacion tratada con AG es 0 = 0,245 recafdas por ano o menos.
Por otra parte, tambien se ha incorporado lo siguiente al calculo del tamano de muestra:
El 15% de los sujetos abandonan el estudio durante la duracion del tratamiento. Esta tasa de abandono se tiene en cuenta en los calculos, ya que en promedio, un paciente que abandona el estudio contribuye 6 meses de exposicion al tratamiento.
Se usa la modificacion graduada de Hochberg del metodo de Bonferroni para mantener el tipo 1 de error del experimento al comparar multiples grupos de tratamiento con el placebo, y los valores de p para los lAs se calculan utilizando las funciones de gasto O'Brien-Fleming alfa.
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Un estudio de simulacion teniendo en cuenta los supuestos subyacentes anteriores usando la regresion de Poisson de Quasi-Likelihood (con exceso de dispersion) (sAs® PROC GENMOD), revelo que un total de 1.350 pacientes (900 pacientes en el grupo AG 40 mg, y 450 sujetos en el grupo de placebo) proporcionana aproximadamente un 90% de poder para detectar una diferencia significativa como se describio anteriormente.
El analisis del numero total de recafdas confirmadas durante el penodo de estudio se basa en la regresion de Poisson de Quasi-Likelihood (con exceso de dispersion) ajustada con la lmea de base.
El analisis del numero de lesiones T2 nuevas en el mes 12 y del numero acumulado de lesiones T1 realzadas en imagenes ponderadas tomadas en los meses 6 y 12 se basa en la regresion binomial negativa ajustada con la lmea de base.
El analisis de la atrofia cerebral se basara en el Analisis de la Covarianza (ANCOVA).
Resultados
Medida principal de los resultados:
El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces por semana reduce la tasa anual de recafdas de la poblacion de pacientes en un 30% o mas en comparacion con el grupo de placebo. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diaria en la reduccion de la tasa anual de recafdas de la poblacion de pacientes.
Medidas secundarias de los resultados:
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente el numero de lesiones T2 nuevas en el mes 12. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como el tratamiento con 20 mg sc de AG diariamente en la reduccion del numero de lesiones T2 nuevas en el mes 12.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente el numero acumulado de lesiones T1 realzadas en imagenes ponderadas tomadas en los meses 6 y 12.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente la atrofia cerebral como se define por el porcentaje de cambio del volumen del cerebro desde la lmea de base hasta el mes 12. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como el tratamiento con 20 mg sc de AG diariamente en la reduccion de la atrofia cerebral como se define por el porcentaje de cambio del volumen del cerebro desde la lmea de base hasta el mes 12.
Puntos finales de exploracion:
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana aumenta significativamente el tiempo transcurrido hasta la primera recafda confirmada durante la fase controlada con placebo. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente en aumentar el tiempo transcurrido hasta la primera recafda confirmada durante la fase controlada con placebo.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana aumenta significativamente la proporcion de pacientes sin recafdas durante la fase controlada con placebo. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente en el aumento de la proporcion de pacientes sin recafdas durante la fase controlada con placebo.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana aumenta significativamente la proporcion de sujetos libres de recafdas durante la fase controlada con placebo. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente en el aumento de la proporcion de pacientes sin recafdas durante la fase controlada con placebo.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente el numero total de recafdas confirmadas que requieren hospitalizacion y/o esteroides IV durante la fase controlada con placebo. El tratamiento con 40 mg sc de aG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente en reducir el numero total de recafdas confirmadas que requieren hospitalizacion y/o esteroides IV durante la fase controlada con placebo.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente la progresion de la actividad de la enfermedad monitorizada por RMI en el paciente. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente para reducir la progresion de la actividad de la enfermedad monitorizada por RMI en el paciente.
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• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente el volumen total de lesiones T2 en el mes 12. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente para reducir el volumen total de lesiones T2 en el mes 12.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente el numero de nuevas lesiones hipointensas en imagenes realzadas T1 en el mes 12 en comparacion con la exploracion de lmea de base. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente para reducir el numero de nuevas lesiones hipointensas en imagenes realzadas T1 en el mes 12 en comparacion con la exploracion de lmea de base.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente el volumen total de lesiones hipointensas en imagenes realzadas T1 en el mes 12. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente para reducir el volumen total de lesiones hipointensas en imagenes realzadas T1 en el mes 12.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente la atrofia cerebral como se define por el porcentaje de cambio desde la lmea de base hasta el mes 12 en el volumen de materia gris normalizado y volumen de materia blanca normalizado. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente para reducir la atrofia del cerebro como se define por el cambio porcentual desde la lmea de base hasta el mes 12 en el volumen de materia gris normalizado y volumen de materia blanca normalizado.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente el nivel de discapacidad medido como la puntuacion de EDSS. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente para reducir el nivel de discapacidad medido como la puntuacion de EDSS.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente la proporcion (%) de los sujetos con progresion de EDSS confirmada durante la fase controlada por placebo (progresion de al menos 1 punto en la EDSS sostenido durante al menos 3 meses). El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente para reducir la proporcion (%) de los sujetos con progresion de EDSS confirmada durante la fase controlada por placebo (progresion de al menos 1 punto en la EDSS sostenido durante al menos 3 meses).
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente el cambio desde la lmea de base hasta el mes 12 (final de la fase controlada con placebo) de la puntuacion en la EDSS. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente para reducir el cambio desde la lmea de base hasta el mes 12 (final de la fase controlada con placebo) de la puntuacion en la EDSS.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente el cambio desde la lmea de base hasta el mes 12 (final de la fase controlada con placebo) en el mdice de ambulacion. El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente para reducir el cambio desde la lmea de base hasta el mes 12 (final de la fase controlada con placebo) en el mdice de ambulacion.
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente el nivel de discapacidad medido por el cuestionario EuroQoL (EQ5D). El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente para reducir el nivel de discapacidad medido por el cuestionario EuroQoL (EQ5D).
• El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana reduce significativamente el nivel de discapacidad medido por el cuestionario de impedimento de la productividad y actividad laboral - estado general de salud (WPAI- GH). El tratamiento con 40 mg sc de AG tres veces a la semana es al menos tan eficaz como la administracion de 20 mg sc de AG diariamente para reducir el nivel de discapacidad medido por el cuestionario de impedimento de la productividad y actividad laboral - estado general de salud (WPAI-GH).
Discusion
Un inconveniente importante de la terapia con AG es el requisito de inyecciones diarias, lo que puede ser inconveniente. Por otra parte, en todos los ensayos clmicos, se vio que las reacciones adversas mas frecuentes eran en el lugar de la inyeccion y fue asf informado por la mayona de los pacientes tratados con AG. En estudios controlados, la proporcion de pacientes que informaron sobre estas reacciones, al menos una vez, fue mayor despues del tratamiento con AG (70%) que con las inyecciones de placebo (37%). Las reacciones de lugar de
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inyeccion mas comunmente informadas, que fueron mas frecuentemente informadas en pacientes tratados con AG vs placebo, fueron eritema, dolor, tumefaccion, prurito, edema, inflamacion e hipersensibilidad.
Sin embargo, hay varios obstaculos y limitaciones en los enfoques posibles para abordar los inconvenientes a la terapia actual con AG. La administracion de farmacos por v^a subcutanea esta limitada, en primer lugar, por el volumen de inyeccion aceptable. Tfpicamente, no se permite mas de 1 a 2 ml de la solucion (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol, junio de 2009; 9(6):38-42). En segundo lugar, existe el potencial para la degradacion del farmaco en el lugar de la inyeccion lo que origina una reduccion de la biodisponibilidad. En tercer lugar, dependiendo de las propiedades fisicoqmmicas del farmaco, los compuestos potentes pueden encontrarse localmente atrapados en el espacio intersticial lo que puede conducir a mas irritacion localizada, precipitacion del farmaco y efectos adversos dependientes de la concentracion (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol, junio de 2009; 9(6):38-42). Por ultimo, debido al comportamiento farmacocinetico complejo de un farmaco, la variacion en la frecuencia de administracion es impredecible y requiere pruebas empmcas. Por ejemplo, aunque ensayos clmicos controlados han demostrado la eficacia de IFNp-1b en el tratamiento de la EM, el cumplimiento del paciente, eficacia y tolerancia se ven afectados por el regimen de dosificacion utilizado. Simplemente el aumento de la dosis de TFNp-1b es insuficiente para aumentar la eficacia, la frecuencia de administracion debe tambien incrementarse (Luca Durelli, J Neurol (2003) 250 [Suppl 4]).
En consecuencia, la presente solicitud describe un regimen de dosificacion eficaz de baja frecuencia de administracion de AG a pacientes que sufren de una forma de esclerosis multiple con recafdas, incluyendo pacientes que han experimentado un primer episodio clmico y tienen caractensticas de resonancia magnetica consistentes con la esclerosis multiple. En base a los resultados del regimen de dosificacion en estos estudios, se espera tambien que la administracion de tres inyecciones sc a lo largo de un penodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion funcione en el tratamiento de pacientes que han experimentado un smdrome clmicamente aislado (CIS). Esto esta basado en el hecho de que se ha demostrado que la inyeccion subcutanea diaria de 20 mg funciona en la solicitud de la patente internacional PCT de Estados Unidos N° PCT/US2008/013146 (vease el documento de patente internacional WO 2009/070298 y tambien la publicacion de la solicitud de patente de Estados Unidos N° 2009-0149541 A1).
Aspectos y realizaciones adicionales de la divulgacion se establecen en las clausulas siguientes numeradas:
1. Un metodo de aliviar los smtomas de la esclerosis multiple de recafda-remision en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple de recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida que comprende administrar al paciente humano tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea de manera que de esta forma se alivie los smtomas del paciente.
2. El metodo de la clausula 1, en donde el alivio de los smtomas comprende reducir la frecuencia de las recafdas.
3. El metodo de la clausula 1 o 2, en donde el alivio de los smtomas comprende la reduccion del promedio del numero acumulado de lesiones realzadas por Gd en el cerebro del paciente.
4. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-3, en donde el alivio de los smtomas comprende la reduccion del promedio del numero de lesiones T2 nuevas en el cerebro del paciente.
5. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-4, en donde el alivio de los smtomas comprende la reduccion del, numero acumulado de lesiones T1 ponderadas en imagenes realzadas.
6. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-5, en donde el alivio de los smtomas comprende la reduccion de la atrofia cerebral en el paciente.
7. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-6, en donde el alivio de los smtomas comprende el aumento del tiempo hasta una recafda confirmada en el paciente.
8. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-7, en donde el alivio de los smtomas comprende la reduccion del numero total de recafdas confirmadas en el paciente.
9. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-8, en donde el alivio de los smtomas comprende la reduccion de la progresion de la actividad de la enfermedad monitorizada por RMI en el paciente.
10. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-9, en donde el alivio de los smtomas comprende la reduccion del volumen total de lesiones T2 en el paciente.
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11. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-10, en donde el alivio de los smtomas comprende la reduccion del numero de nuevas lesiones hipointensas en imagenes T1 realzadas en el paciente.
12. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-11, en donde el alivio de los smtomas comprende la reduccion del volumen total de lesiones hipointensas T1 en imagenes realzadas.
13. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-12, en donde el alivio de los smtomas comprende la, reduccion del nivel de discapacidad medido por la puntuacion EDSS en el paciente.
14. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-13, en donde el alivio de los smtomas comprende la, reduccion del cambio en la puntuacion EDSS en el paciente.
15. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-14, en donde el alivio de los smtomas comprende la reduccion del cambio en el mdice de ambulacion en el paciente.
16. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-15, en donde el alivio de los smtomas comprende la, reduccion en el nivel de discapacidad medido por el cuestionario EuroQoL (EQ5D) en el paciente.
17. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-16, en donde el alivio de los smtomas comprende la reduccion del nivel de discapacidad medido por el cuestionario de impedimento de la productividad y actividad laboral - estado general de salud (WPAI-GH) en el paciente.
18. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-17, en donde la composicion farmaceutica esta en una jeringa prellenada para autoadministracion por el paciente.
19. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-17, en donde la dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero es 40 mg.
20. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-19, en donde el paciente no ha recibido terapia de acetato de glatiramero antes de la iniciacion de las inyecciones subcutaneas.
21. El metodo de una cualquiera de las clausulas 1-20, en donde la frecuencia de una reaccion inmediatamente despues de la inyeccion o la frecuencia de una reaccion en el lugar de la inyeccion se reduce con relacion a la administracion subcutanea diaria de 20 mg de acetato de glatiramero.
22. Un metodo de aumentar la tolerancia al tratamiento con AG en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida que comprende reducir la frecuencia de las inyecciones subcutaneas de una composicion farmaceutica que comprender una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero a tres veces en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion.
23. El metodo de la clausula 22, en donde el aumento de la tolerancia al tratamiento con acetato de glatiramero en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda comprende reducir la frecuencia de una reaccion inmediata despues de la inyeccion.
24. El metodo de la clausula 22 o 23, en donde la reaccion inmediata despues de la inyeccion consiste en palpitaciones, sensacion de calor, rubor, sofocos, taquicardia, dificultad para respirar, malestar en el pecho, dolor en el pecho, el pecho no cardfaco, astenia, dolor de espalda, infeccion bacteriana, escalofnos, quiste, edema facial, fiebre, smdrome gripal, infeccion, eritema en el lugar de la inyeccion, hemorragia en el lugar de la inyeccion, induracion en el lugar de la inyeccion, inflamacion en el lugar de la inyeccion, tumefaccion en el lugar de la inyeccion, dolor en el lugar de inyeccion, prurito en el lugar de la inyeccion, urticaria en el lugar de la inyeccion, ronchas en el lugar de la inyeccion, dolor de cuello, dolor, migrana, smcope, taquicardia, vasodilatacion, anorexia, diarrea, gastroenteritis, trastornos gastrointestinales, nauseas, vomitos, equimosis, edema periferico, artralgia, agitacion, ansiedad, confusion, cafda de pie, hipertoma, nerviosismo, nistagmus, trastornos del discurso, temblor, vertigo, bronquitis, disnea, laringismo, rinitis, eritema, herpes simple, prurito, erupcion cutanea, nodulos en la piel, sudoracion, urticaria, dolor de ofdo, trastornos de la vision, dismenorrea, urgencia urinaria o moniliasis vaginal.
25. El metodo de la clausula 22, en donde el aumento de la tolerancia al tratamiento con acetato de glatiramero en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda comprende reducir la frecuencia de una reaccion en el lugar de la inyeccion.
26. El metodo de la clausula 22 o 24, en donde la reaccion en el lugar de la inyeccion consiste en eritema, hemorragia, induracion, inflamacion, tumefaccion, dolor, prurito, urticaria, o ronchas que se producen inmediatamente alrededor del lugar de la inyeccion.
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27. El uso de acetato de glatiramero en la preparacion de un medicamento para tratar la esclerosis multiple con recafda-remision en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida en donde la pauta de administracion del medicamento es de tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
28. El uso de acetato de glatiramero en la preparacion de un medicamento para tratar la esclerosis multiple con recafda-remision en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida en donde el medicamento se prepara para una pauta de administracion de tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz del acetato de glatiramero en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
29. El uso de acetato de glatiramero en la preparacion de un medicamento para aumentar la tolerancia del tratamiento con AG en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida en donde la pauta de administracion del medicamento es de tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz del acetato de glatiramero en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
30. El uso de acetato de glatiramero en la preparacion de un medicamento para aumentar la tolerancia del tratamiento con AG en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida en donde el medicamento se prepara para una pauta de administracion de tres inyecciones subcutaneas de una dosis terapeuticamente eficaz de acetato de glatiramero en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
31. Acetato de glatiramero para uso en el tratamiento de esclerosis multiple con recafda-remision en un sujeto humano que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida mediante tres inyecciones subcutaneas en un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
32. Acetato de glatiramero para uso en el aumento de la tolerancia al tratamiento con AG en un paciente humano que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o un paciente que ha experimentado un primer episodio clmico y se determina que tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida mediante tres inyecciones subcutaneas durante un periodo de siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Acetato de glatiramero para uso en un regimen de tres inyecciones subcutaneas de una dosis de 40 mg de acetato de glatiramero cada siete d^as con al menos un d^a entre cada inyeccion subcutanea para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de esclerosis multiple con recafda o que haya experimentado un primer5 episodio clmico y tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida y en donde la composicion farmaceutica ademas comprende manitol.
- 2. Un medicamento que comprende acetato de glatiramero para uso en el tratamiento de un paciente que sufre de esclerosis multiple con recafda-remision o que haya experimentado un primer episodio clmico y tiene un riesgo grande de desarrollar esclerosis multiple clmicamente definida, en donde el medicamento es para ser10 administrado en un regimen de tres inyecciones subcutaneas de una dosis de 40 mg del acetato de glatiramero cada siete dfas con al menos un dfa entre cada inyeccion subcutanea y en donde la composicion farmaceutica ademas comprende manitol.
- 3. Acetato de glatiramero para uso segun la reivindicacion 1, en donde la tolerancia al tratamiento de acetato de glatiramero en el paciente humano se aumenta mediante la reduccion de la frecuencia de una reaccion inmediata15 despues de la inyeccion o una reaccion en el lugar de la inyeccion.
- 4. Un medicamento que comprende acetato de glatiramero para uso segun la reivindicacion 2, en donde la tolerancia al tratamiento de acetato de glatiramero en el paciente humano se incrementa mediante la reduccion de la frecuencia de una reaccion inmediata despues de la inyeccion o de una reaccion en el lugar de la inyeccion.
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