KR20090086100A

KR20090086100A - 에스트로겐/ｓｅｒｍ 및 에스트로겐/프로게스틴 이층정

Info

Publication number: KR20090086100A
Application number: KR1020097012025A
Authority: KR
Inventors: 슈잉 리우; 존 크레세빅; 니자무딘 백시; 로빈 에네버
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2006-11-29
Filing date: 2007-11-28
Publication date: 2009-08-10
Also published as: AU2007325207A1; MX2009005724A; IL198823A0; WO2008067387A2; US20080175905A1; ZA200903725B; AR064014A1; TW200831139A; CL2007003429A1; JP2010511062A; BRPI0719675A2; RU2009117201A; PE20081301A1; EP2086550A2; CA2670544A1; WO2008067387A3; CN101541326A

Abstract

본 발명은 제1 층에 1종 이상의 에스트로겐을 포함하고 제2 층에 치료제를 포함하는 이층정 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

Description

에스트로겐/ＳＥＲＭ 및 에스트로겐/프로게스틴 이층정{ESTROGEN/SERM AND ESTROGEN/PROGESTIN BI-LAYER TABLETS}

[발명의 분야]

본 발명은 일반적으로 약학 제제 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 이중층 조성물 및 이 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 제1 층에 1종 이상의 에스트로겐을 포함하고, 제2 층에 1종 이상의 치료제를 포함한다.

[관련 출원에 대한 상호 참조]

본 출원은 2006년 11월 29일에 출원된 미국 가출원 제60/867,715호를 기초로 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 그 전체를 본원에서 참고로 인용된다.

폐경은 일반적으로 자연적인 마지막 월경 주기로서 정의되며, 난소 기능이 중단되어 혈중 에스트로겐 순환 농도가 현저히 저하하게 되는 것을 특징으로 한다. 폐경은 통상적으로 돌이켜보면 12 개월의 월경 불순(무월경) 기간이 지난 후 확인된다. 폐경은 일반적으로 갑작스러운 사건이 아니라, 대개 월경이 최종 중단되기 전에 월경 주기가 불규칙한 기간이 선행된다. 월경이 중단되면, 일반적으로 내인성 에스트로겐 농도의 감소가 급격해진다. 배란 주기 동안에는 에스트라디올의 순환 농도가 40∼250 pg/mL, 에스트론의 순환 농도가 40∼170 pg/mL였다가, 폐경기 이후 여성의 경우에는 에스트라디올의 순환 농도가 15 pg/mL 미만, 에스트론의 순환 농도가 30 pg/mL가 되는, 혈청 에스트로겐에 있어서의 감소가 있다.

이러한 에스트로겐은 폐경 이전 시기(폐경 이행기)와 폐경 이후 시기(폐경후기)에 감소하기 때문에, 질 건조증, 가려움증 및 성교통을 유발하는 외음부 및 질 위축과 안면 홍조로 나타나는 혈관 운동 불안정을 비롯하여 다양한 생리학적 변화가 초래될 수 있다. 다른 폐경기 장애로는 우울증, 불면증 및 신경과민을 들 수 있다. 폐경후 에스트로겐 결핍의 장기간의 생리학적 영향은 심혈관 질환 및 골다공증에 대한 위험 인자의 증가로 인하여 심각한 이환율과 사망률의 원인이 될 수 있다. 폐경기에 있어서, 관상 심장 질환(CHD) 발병의 주요 원인인 혈중 지질 농도의 변화는 허혈성 심장 질환, 아테롬성 동맥경화증 및 기타 심혈관 질환의 발생률 증가의 전조가 될 수 있다. 폐경 직후에는 피질골(척추) 및 해면골(둔부) 양쪽에서 골 질량의 급격한 감소를 관찰할 수 있으며, 이때 총 골 질량 손실은 매년 1∼5%에 달하여 10∼15년간 지속된다.

에스트로겐 대체 요법(ERT)은 안면 홍조 및 생식기 위축의 증상 경감과 폐경후 골다공증의 예방에 유익하다. ERT는 운동신경 증상 경감의 유익한 치료법으로서 인정받고 있다. 장기간의 ERT는, 골 손실을 줄이기 때문에 골다공증을 예방할 수 있으며 척추 및 고관절 골절을 감소시키고 신장 감소를 예방한다. 또한, ERT는 고밀도 지단백질-콜레스테롤(HDL-C)을 증가시키고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 감소시키는 데 효과적이어서, CHD에 대한 가능한 보호 효과를 제공할 수 있다 고 밝혀졌다. ERT는 또한 자유 라디칼 매개 질환 또는 질병 상태에 대한 항산화 보호 효과를 제공할 수 있다. 에스트로겐은 또한 신경보호 효과를 제공하고 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 억제한다고 보고된 바 있다(본원에서 그 전체가 참고로 인용되는 미국 특허 제5,554,601호 참조).

ERT에 대한 일반적 프로토콜은 천연 공급원으로부터 단리된 에스트론, 에스트리올, 에티닐 에스트라디올 또는 결합형 에스트로겐(conjugated estrogen)(즉, Wyeth에서 시판하는 Premarin

결합형 에스트로겐)을 함유하는 제제를 사용한 에스트로겐 보충을 요한다. 일부 환자에 있어서는, 에스트로겐 단독 사용(unopposed estrogen)이 자궁 조직에 미치는 증식 효과로 인하여 이 요법이 금기될 수 있다. 이러한 증식은 자궁내막증 및/또는 자궁내막암 위험 증가와 관련된다. 에스트로겐 단독 사용이 유선 조직에 미치는 영향은 덜 분명하지만, 약간의 우려가 있다. 따라서, ERT의 부작용을 최소화하는 저용량 치료법을 개발하려는 추세가 있었다.

또 다른 접근법은 에스트로겐과 함께 프로게스틴을 순차적으로 또는 조합하여 투여하는 것이었다. ERT에 프로게스틴을 추가함으로써 자궁내막암의 상대 위험을 줄일 수 있음을 입증하는 광범위한 임상 데이터가 있다. 에스트로겐 요법에 프로게스틴을 추가하는 것은 에스트로겐 유발성 자궁내막 증식의 예방에 도움이 될 수 있다. 에스트로겐과 프로게스틴을 매일 적정량 투여하는 병용 에스트로겐 대체 요법은 외음부 위축 및 혈관운동 증상을 경감하고 폐경기후 골다공증을 예방하며 자궁내막 증식증의 예방에 의해 자궁내막암 위험을 감소시키는 데 효과적인 것으로 확인되었다.

ERT의 부작용을 최소화하기 위한 제3의 접근법은 ERT와 함께 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM)를 사용하는 것이다. 선택적 SERM은 에스트로겐 수용체(ER)에 대해 친화성을 나타내지만 조직 선택적 에스트로겐성 효과를 나타내는 화합물류이다. SERM의 일례로 아래와 같이 표시되는 화학식을 갖는 바제독시펜 아세테이트 (1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 아세트산)이 있다:

바제독시펜 아세테이트는 골 손실을 예방하고 심혈관계를 보호하며 자궁 및 유방에 미치는 부정적 효과(자궁암 및 유방암의 잠재적 위험)를 저감 또는 제거하는 것으로 보고되어 있다. 바제독시펜 아세테이트가 SERM으로서 분류되는 것과 일관되게 바제독시펜 아세테이트는 자궁 자극의 전임상 모델에서 자궁 반응의 자극을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 반대로, 바제독시펜 아세테이트는 골연증의 난소 적출 래트 모델에서 골 손실을 예방하고 콜레스테롤을 감소시키는 데 있어서 에스트로겐 효현제 유사 효과를 나타낸다. MCF-7 세포주(인간 유방암 세포주)에서, 바제독시펜 아세테이트는 에스트로겐 길항제로서의 기능을 한다. 이러한 데이터는 바제독시펜 아세테이트가 골 및 심혈관계 지질 파라미터에 대해서는 에스트로겐성이고 자궁 및 유선 조직에 대해서는 항에스트로겐성이며 따라서 에스트로겐 수용체 가 관여하는 다종 다양한 질환 또는 질환 유사 상태를 치료하는 데 있어서 잠재력을 갖는다는 것을 입증한다.

요약하면, ERT와 함께 프로게스틴 또는 SERM을 투여하는 것을 비롯하여 ERT의 유해 부작용을 최소화하기 위한 다종 다양한 접근법들이 존재한다. 프로게스틴/에스트로겐 및 SERM/에스트로겐 요법쪽으로의 추세가 증가한다는 점에서, 복수의 약물을 다양한 방출 속도로 전달할 수 있는 단일 제형을 개발하는 데 관심이 생겼다. 임상 결과를 개선시키기 위해, 임의의 원하는 치료법, 예를 들어, 제1 약물은 신속 방출하고 제2 약물은 지속 방출하는 방법, 두 약물을 지속 방출하는 방법, 순차 투여하는 방법, 연속 투여하는 방법 등을 제공하도록 조정할 수 있는 약물 전달 시스템을 개발하는 것이 특히 필요하다. 또한, 복수개의 약물을 개별적으로 투여해야 하는 필요성을 배제함으로써 환자의 순응성을 개선시킬 필요도 있다. 본 발명은 이와 같은 요구 사항을 충족시킨다.

[발명의 개요]

본 발명은

(a) 1종 이상의 에스트로겐을 포함하는 제1 층; 및

(b) 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 및 프로게스테론제(progestational agent)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 치료제를 포함하는 제2 층

을 포함하는 이층정(이층 정제)을 제공한다.

일부 실시형태에 있어서, 본 발명은

상기 에스트로겐이 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 제2 층이 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 치료제를 포함하는 것인 이층정을 제공한다.

일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 제1 층 및 제2 층이 각각 독립적으로 친수성 겔 형성 중합체 성분을 더 포함하는 것인 이층정을 제공한다. 일부 경우에 있어서, 상기 친수성 중합체는 층들 중 단 한 층에만 존재한다.

특정 실시형태에 있어서, 본 발명은 한 층에 이 층의 5∼80 중량%를 차지하는 친수성 겔 형성 중합체 성분을 포함하는 이층정에 관한 것이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 이층정은 한 층에 이 층의 1∼40 중량%를 차지하는 친수성 겔 형성 중합체 성분을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 본 발명은

상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분이 제1 층의 약 5 중량%∼약 80 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분이 제2 층의 약 1 중량%∼약 40 중량%를 차지하는 것인 이층정을 제공한다.

일부 실시형태에 있어서, 본 발명은

(a) 상기 제1 층이

제1 층의 약 10 중량%∼약 90 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

제1 층의 약 0.1 중량%∼약 30 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 3 중량%를 차지하는 윤활제 성분을 더 포함하고;

(b) 제2 층이

제2 층의 약 10 중량%∼약 75 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

제2 층의 약 60 중량% 이하를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 3 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분을 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 복수개의 정제로부터 선택되는 정제를 제공하며, 이때 상기 복수개의 정제는

에스트로겐 용해 조건하에서 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간 및 5 시간 후에 1 정당 방출되는 에스트로겐 비율(%)의 평균이 f, a×A, b×B, c×A², d×B² 및 e×A×B의 합과 실질적으로 동일하고;

I형 치료제 용해 조건하에서 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간 및 6 시간 후에 1 정당 방출되는 치료제 비율(%)의 평균이 m, n×A, o×B, p×A², q×B² 및 r×A×B의 합과 실질적으로 동일하며;

여기서,

A는 제1 층의 중량에 대한 친수성 겔 형성 중합체의 비율(%)이고;

B는 제2 층의 중량에 대한 친수성 겔 형성 중합체의 비율(%)이며;

f는, 1 시간째, 84.405이고;

a는, 1 시간째, -1.801이며;

b는, 1 시간째, -3.141이고;

c는, 1 시간째, 0.0159이며;

d는, 1 시간째, 0.0991이고;

e는, 1 시간째, 0.00609이며;

f는, 2 시간째, 112.029이고;

a는, 2 시간째, -1.825이며;

b는, 2 시간째, -4.401이고;

c는, 2 시간째, 0.0134이며;

d는, 2 시간째, 0.131이고;

e는, 2 시간째, 0.00794이며;

f는, 3 시간째, 128.469이고;

a는, 3 시간째, -1.687이며;

b는, 3 시간째, -5.218이고;

c는, 3 시간째, 0.0105이며;

d는, 3 시간째, 0.153이고;

e는, 3 시간째, 0.00741이며;

f는, 4 시간째, 133.525이고;

a는, 4 시간째, -1.437이며;

b는, 4 시간째, -5.053이고;

c는, 4 시간째, 0.00776이며;

d는, 4 시간째, 0.152이고;

e는, 4 시간째, 0.000658이며;

f는, 5 시간째, 133.182이고;

a는, 5 시간째, -1.064이며;

b는, 5 시간째, -4.893이고;

c는, 5 시간째, 0.004363이며;

d는, 5 시간째, 0.1558이고;

e는, 5 시간째, -0.0076이며;

m은, 0.25 시간째, 94.7399이고;

n은, 0.25 시간째, -0.2561이며;

o는, 0.25 시간째, -10.7494이고;

p는, 0.25 시간째, -0.0038874이며;

q는, 0.25 시간째, 0.3088이고;

r은, 0.25 시간째, 0.02228이며;

m은, 0.5 시간째, 113.1339이고;

n은, 0.5 시간째, -0.2832이며;

o는, 0.5 시간째, -12.549이고;

p는, 0.5 시간째, -0.00428이며;

q는, 0.5 시간째, 0.35267이고;

r은, 0.5 시간째, 0.025698이며;

m은, 1 시간째, 133.966이고;

n은, 1 시간째, -0.446이며;

o는, 1 시간째, -14.0527이고;

p는, 1 시간째, -0.0021667이며;

q는, 1 시간째, 0.38816이고;

r은, 1 시간째, 0.02607이며;

m은, 2 시간째, 153.718이고;

n은, 2 시간째, -0.8427이며;

o는, 2 시간째, -14.196이고;

p는, 2 시간째, 0.003872이며;

q는, 2 시간째, 0.38144이고;

r은, 2 시간째, 0.023435이며;

m은, 6 시간째, 133.7326이고;

n은, 6 시간째, -1.134이며;

o는, 6 시간째, -4.458이고;

p는, 6 시간째, 0.0115이며;

q는, 6 시간째, 0.05789이고;

r은, 6 시간째, 0.0006761인 평균 용해 프로필을 갖는다.

본 발명은 또한,

1종 이상의 에스트로겐을 포함하는 제1 혼합물; 및

선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 및 프로게스테론제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 치료제를 포함하는 제2 혼합물

을 함께 압축시키는 단계를 포함하는 본 발명 이층정의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명 방법의 생성물을 제공한다.

[도면의 설명]

도 1은 실시예 15A의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVI의 실시예 15A 항목에 기재되어 있다.

도 2는 실시예 15G의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVI의 실시예 15G 항목에 기재되어 있다.

도 3은 실시예 15C의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVI의 실시예 15C 항목에 기재되어 있다.

도 4는 실시예 15F의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVI의 실시예 15F 항목에 기재되어 있다.

도 5는 실시예 15H의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVI의 실시예 15H 항목에 기재되어 있다.

도 6은 실시예 15D의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVI의 실시예 15D 항목에 기재되어 있다.

도 7은 실시예 15B의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVI의 실시예 15B 항목에 기재되어 있다.

도 8은 실시예 15E의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVI의 실시예 15E 항목에 기재되어 있다.

도 9는 실시예 15A의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVII의 실시예 15A 항목에 기재되어 있다.

도 10은 실시예 15G의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVII의 실시예 15G 항목에 기재되어 있다.

도 11은 실시예 15C의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVII의 실시예 15C 항목에 기재되어 있다.

도 12는 실시예 15F의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVII의 실시예 15F 항목에 기재되어 있다.

도 13은 실시예 15H의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVII의 실시예 15H 항목에 기재되어 있다.

도 14는 실시예 15D의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVII의 실시예 15D 항목에 기재되어 있다.

도 15는 실시예 15B의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVII의 실시예 15B 항목에 기재되어 있다.

도 16은 실시예 15E의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XVII의 실시예 15E 항목에 기재되어 있다.

도 17은 실시예 20A의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXII의 실시예 20A 항목에 기재되어 있다.

도 18은 실시예 20B의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXII의 실시예 20B 항목에 기재되어 있다.

도 19는 실시예 20C의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXII의 실시예 20C 항목에 기재되어 있다.

도 20은 실시예 20D의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXII의 실시예 20D 항목에 기재되어 있다.

도 21은 실시예 20E의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXII의 실시예 20E 항목에 기재되어 있다.

도 22는 실시예 20F의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXII의 실시예 20F 항목에 기재되어 있다.

도 23은 실시예 20G의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXII의 실시예 20G 항목에 기재되어 있다.

도 24는 실시예 20H의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXII의 실시예 20H 항목에 기재되어 있다.

도 25는 실시예 20I의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXII의 실시예 20I 항목에 기재되어 있다.

도 26은 실시예 20J의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXVI의 실시예 20J 항목에 기재되어 있다.

도 27은 실시예 20K의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXVI의 실시예 20K 항목에 기재되어 있다.

도 28은 실시예 20L의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXVI의 실시예 20L 항목에 기재되어 있다.

도 29는 실시예 20M의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXVI의 실시예 20M 항목에 기재되어 있다.

도 30은 실시예 20N의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXVI의 실시예 20N 항목에 기재되어 있다.

도 31은 실시예 20O의 이층정으로부터의 메드록시프로게스테론 아세테이트의경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 MPA의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXVI의 실시예 20O 항목에 기재되어 있다.

도 32는 실시예 20A의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXI의 실시예 20A 항목에 기재되어 있다.

도 33은 실시예 20B의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXI의 실시예 20B 항목에 기재되어 있다.

도 34는 실시예 20C의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXI의 실시예 20C 항목에 기재되어 있다.

도 35는 실시예 20D의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXI의 실시예 20D 항목에 기재되어 있다.

도 36은 실시예 20E의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXI의 실시예 20E 항목에 기재되어 있다.

도 37은 실시예 20F의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXI의 실시예 20F 항목에 기재되어 있다.

도 38은 실시예 20G의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXI의 실시예 20G 항목에 기재되어 있다.

도 39는 실시예 20H의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXI의 실시예 20H 항목에 기재되어 있다.

도 40은 실시예 20I의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXI의 실시예 20I 항목에 기재되어 있다.

도 41은 실시예 20J의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXV의 실시예 20J 항목에 기재되어 있다.

도 42는 실시예 20K의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXV의 실시예 20K 항목에 기재되어 있다.

도 43은 실시예 20L의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXV의 실시예 20L 항목에 기재되어 있다.

도 44는 실시예 20M의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXV의 실시예 20M 항목에 기재되어 있다.

도 45는 실시예 20N의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXV의 실시예 20N 항목에 기재되어 있다.

도 46은 실시예 20O의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(hr)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXV의 실시예 20O 항목에 기재되어 있다.

도 47은 실시예 28A의 이층정으로부터의 바제독시펜 아세테이트의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 BZA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXXIV의 실시예 28A 항목에 기재되어 있다.

도 48은 실시예 28B의 이층정으로부터의 바제독시펜 아세테이트의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 BZA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXXIV의 실시예 28B 항목에 기재되어 있다.

도 49는 실시예 28C의 이층정으로부터의 바제독시펜 아세테이트의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 BZA의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXXIV의 실시예 28C 항목에 기재되어 있다.

도 50은 실시예 28A의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXXV의 실시예 28A 항목에 기재되어 있다.

도 51은 실시예 28B의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXXV의 실시예 28B 항목에 기재되어 있다.

도 52는 실시예 28C의 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 경시적 용해를 도시한다[y 축은 방출된 CE의 비율(%)이고, x 축은 시간(min)임]. 데이터 포인트 및 각각의 포인트에 대한 표준 편차는 표 XXXV의 실시예 28C 항목에 기재되어 있다.

도 53은 뱃치 L34419-55에 대해 경시적으로 방출된 BZA의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLV, 뱃치 L34419-55 참조).

도 54는 뱃치 L34419-56에 대해 경시적으로 방출된 BZA의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLV, 뱃치 L34419-56 참조).

도 55는 뱃치 L34419-57에 대해 경시적으로 방출된 BZA의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLV, 뱃치 L34419-57 참조).

도 56은 뱃치 L34419-62에 대해 경시적으로 방출된 BZA의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLV, 뱃치 L34419-62 참조).

도 57은 뱃치 L34419-63에 대해 경시적으로 방출된 BZA의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLV, 뱃치 L34419-63 참조).

도 58은 뱃치 L34419-64에 대해 경시적으로 방출된 BZA의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLV, 뱃치 L34419-64 참조).

도 59는 뱃치 L34419-65에 대해 경시적으로 방출된 BZA의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLV, 뱃치 L34419-65 참조).

도 60은 뱃치 L34419-55에 대해 경시적으로 방출된 CE의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLVI, 뱃치 L34419-55 참조).

도 61은 뱃치 L34419-56에 대해 경시적으로 방출된 CE의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLVI, 뱃치 L34419-56 참조).

도 62는 뱃치 L34419-57에 대해 경시적으로 방출된 CE의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLVI, 뱃치 L34419-57 참조).

도 63은 뱃치 L34419-62에 대해 경시적으로 방출된 CE의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLVI, 뱃치 L34419-62 참조).

도 64는 뱃치 L34419-63에 대해 경시적으로 방출된 CE의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLVI, 뱃치 L34419-63 참조).

도 65는 뱃치 L34419-64에 대해 경시적으로 방출된 CE의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLVI, 뱃치 L34419-64 참조).

도 66은 뱃치 L34419-64에 대해 경시적으로 방출된 CE의 비율(%)을 도시하는 그래프이다(각각의 데이터 포인트 및 해당 표준 편차에 대해서는 표 XLVI, 뱃치 L34419-64 참조).

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 현탁액 적층 또는 당 코팅에 의해 코팅된 하나 이상의 활성 층을 갖는 조성물과 같은 동종의 화합물들을 함유하는 조성물에 비해 함량 균일성(content uniformity; C.U.)을 비롯한 개선된 특성을 갖는 이층정에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 그러한 정제, 예를 들어, 에스트로겐을 함유하는 층과 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM) 또는 프로게스테론제를 함유하는 다른 층을 포함하는 정제를 제조하고 테스트하는 방법을 포함한다. 이층정의 각각의 층의 우수한 함량 균일성으로 인해, 예를 들어, 에스트로겐과 SERM 또는 프로게스틴을 함께 조제한 제제에 비해, 예를 들어, 각각의 약리 활성 성분(API)의 전달이 개선된다. 일반적으로, 본원에 기재된 것과 같은 이층정은, C.U.에 대하여, 위험 특정량(Risk Specific Dose; RSD)이 3% RSD 미만 또는 2% RSD 이하, 또는 1% RSD 이하이다. 부분적으로, 상기 화합물들은 이층정의 별개의 층으로 제제화되기 때문에, 상기 정제 중의 각각의 화합물의 조성물은 각각의 화합물에 대해 특이적인 C.U.를 제공하도록 제제화될 수 있다. 이것은 에스트로겐과 SERM 또는 프로게스틴이 함께 제제화되고, 따라서, 이 조성물이 조성물 중의 각각의 화합물에 대해 별도로 특이적으로 적정되지(예를 들어, 최적화되지) 않은 C.U.를 나타내는 이들 화합물의 현재 이용 가능한 조성물에 비해 개선된 것이다. 또한, 개시된 이층정은, 예를 들어 각각의 화합물을 다양한 용량으로 사용하여 용이하게 제조할 수 있기 때문에, 다양한 제제를 특정한 목적 용도에 맞도록, 예를 들어, 불임, 폐경 이행기, 폐경기 및 폐경 후 증상을 치료하기 위해 적합화할 수 있다. 따라서 본원에 기재된 에스트로겐/SERM 및 에스트로겐/프로게스틴 정제는 현재 이용 가능한 조성물보다 정제 대 정제 제어가 더 우수하고, 따라서, 이러한 조성물을 사용하여 환자에게 더 우수한 치료를 제공할 수 있다. 본원에 기재된 조성물이 현재 이용 가능한 조성물에 비해 대체로 개선된 C.U.를 갖는 효과적인 조성물을 제조하도록 제제화될 수 있다는 발견으로 인해 부여된 추가적인 이점들로는 에스트로겐 및 SERM 또는 프로게스틴을 포함하는 이층정 제조의 용이성을 들 수 있으며, 이것은, 예를 들어 타정에 소요되는 제조 시간이 활성 코팅 약물을 제조하는 데 소요되는 시간보다 적기 때문에 더 경제적이라는 점을 비롯하여 그러한 정제를 제조하는 것이 상업적으로 실용적이다. 마지막으로, 본원에 제시된 방법 및 조성물은 이층정의 적정을 가능하게 하며, 다양한 시험관내 방출 특성을 용이하게 테스트하는 데 있어서 유익하고, 이는 선택된 조성물에서 부형제를 어떻게 적정하느냐에 따라 상이한 생체내 결과로 이어질 수 있다.

정의

본원에서 사용될 때, "약"이라는 용어는, 본원에서 달리 나타내지 않는다면, 값의 ±10%를 의미한다.

본원에서 사용될 때, "알긴산"이라는 용어는 다양한 해조류 종으로부터 얻은 천연의 친수성 콜로이드성 다당류 또는 합성에 의해 변성된 그 다당류를 의미한다.

본원에서 사용될 때, "알긴산나트륨"이란 용어는 알긴산의 나트륨염을 의미하며, 수산화나트륨 또는 탄산나트륨 등의 나트륨 함유 염기와 알긴산을 반응시켜 형성할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "알긴산칼륨"이란 용어는 알긴산의 칼륨염을 의미하며, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨 등의 칼륨 함유 염기와 알긴산을 반응시켜 형성할 수 있다. 본원에서 사용될 때, "알긴산칼슘"이란 용어는 알긴산의 칼슘염을 의미하며, 수산화칼슘 또는 탄산칼슘 등의 칼슘 함유 염기와 알긴산을 반응시켜 형성할 수 있다. 적절한 알긴산나트륨, 알긴산칼슘 및 알긴산칼륨으로는, 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.]에 기재된 것들을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 적절한 알긴산나트륨으로는 Kelcosol(ISP로부터 입수 가능함), Kelfone LVCR 및 HVCR(ISP로부터 입수 가능함), Manucol(ISP로부터 입수 가능함) 및 Protanol(FMC Biopolymer로부터 입수 가능함)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "겉보기 점도"란 어구는 USP법에 의해 측정된 점도를 의미한다.

본원에서 사용될 때, "인산칼슘"이란 용어는 제1인산칼슘, 제2인산칼슘 또는 제3인산칼슘을 의미한다.

셀룰로스, 셀룰로스 플록, 분말 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 규화 미정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스로는, 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.]에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 사용될 때, 셀룰로스란 천연 셀룰로스를 의미한다. "셀룰로스"란 용어는 또한 분자량 및/또는 분지화에 있어서 변성된 셀룰로스, 특히 저분자량 셀룰로스를 의미한다. "셀룰로스"란 용어는 또한 카복시, 히드록실, 히드록시알킬렌 또는 카복시알킬렌 기와 같은 화학적 작용기가 부착되도록 화학적으로 변성된 셀룰로스를 의미한다. 본원에서 사용될 때, "카복시알킬렌"이란 용어는 식 -알킬렌-C(O)OH의 기 또는 그 염을 의미한다. 본원에서 사용될 때, "히드록시알킬렌"이란 용어는 식 -알킬렌-OH의 기를 의미한다.

본 발명에서 사용하기 위한 적절한 분말 셀룰로스로는 Arbocel(JRS Pharma로부터 입수 가능함), Sanacel(CFF GmbH로부터 입수 가능함) 및 Solka-Floc(International Fiber Corp.으로부터 입수 가능함)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

적절한 미정질 셀룰로스로는 Avicel pH 시리즈(FMC Biopolymer로부터 입수 가능함), Celex(ISP로부터 입수 가능함), Celphere(Asahi Kasei로부터 입수 가능함), Ceolus KG(Asahi Kasei로부터 입수 가능함) 및 Vivapur(JRS Pharma로부터 입수 가능함)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 미정질 셀룰로스는 Avicel pH200이다.

본원에서 사용될 때, "카복시메틸셀룰로스"란 용어는 에테르 결합에 의해 셀룰로스에 결합된 식 HO-C(O)-CH₂-의 펜던트(pendant) 카복시메틸기를 갖는 셀룰로스 에테르를 의미한다. 적절한 카복시메틸셀룰로스 칼슘 중합체로는 Nymel ZSC(Noviant로부터 시판됨)를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "히드록시에틸셀룰로스"란 용어는 에테르 결합에 의해 셀룰로스에 결합된 식 HO-CH₂-CH₂-의 펜던트 히드록시에틸기를 갖는 셀룰로스 에테르를 의미한다. 적절한 히드록시에틸셀룰로스로는 Cellosize HEC(DOW로부터 입수 가능함), Natrosol(Hercules로부터 입수 가능함) 및 Tylose PHA(Clariant로부터 입수 가능함)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "히드록시프로필셀룰로스"란 용어는 펜던트 히드록시프로폭시기를 가지고 고치환 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 셀룰로스를 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 히드록시프로필셀룰로스는 약 5%∼약 25%의 히드록시프로필기를 갖는다. 적절한 히드록시프로필셀룰로스로는 Klucel 시리즈(Hercules로부터 입수 가능함), Methocel 시리즈(Dow로부터 입수 가능함), Nisso HPC 시리즈(Nisso로부터 입수 가능함), Metolose 시리즈(Shin Etsu로부터 입수 가능함) 및 LH 시리즈(LHR-11, LH-21, LH-31, LH-20, LH-30, LH-22 및 LH-32를 포함함)(Shin Etsu로부터 입수 가능함)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "메틸 셀룰로스"란 용어는 펜던트 메톡시기를 갖는 셀룰로스를 의미한다. 적절한 메틸 셀룰로스로는 Culminal MC(Hercules로부터 입수 가능함)를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용될 때, "카멜로스 칼슘"이란 용어는 카복시메틸셀룰로스 칼슘의 가교 결합 중합체를 의미한다.

본원에서 사용될 때, "코포비돈"이란 용어는, 비닐 아세테이트 단량체가 부분 가수분해될 수 있는, 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체를 의미한다. 적절한 코포비돈 중합체로는 Kollidon VA 64(BASF로부터 입수 가능함), Luviskol VA(BASF로부터 입수 가능함), Plasdone S-630(ISP로부터 입수 가능함) 및 Majsao CT(Cognis로부터 입수 가능함)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "크로스카멜로스 나트륨"이란 용어는 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 가교 결합 중합체를 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 크로스카멜로스 나트륨은 Ac.Di.Sol(FMC Biopolymers로부터 입수 가능함)이다.

본원에서 사용될 때, "크로스포비돈"이란 용어는 폴리비닐피롤리돈의 가교 결합 중합체를 의미한다. 적절한 크로스포비돈 중합체로는 Polyplasdone XL-10(ISP로부터 입수 가능함) 및 Kollidon CL 및 CL-M(BASF로부터 입수 가능함)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "용해 프로필"이란 어구는 특정 조건하에서 특정 시간 동안 용해되는 정제 중의 총 약리 활성 물질의 백분율을 의미한다.

본원에서 사용될 때, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 "지방산"이란 용어는 포화 또는 불포화 지방족 산을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 지방산은 상이한 지방산들의 혼합물 형태이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 지방산은 평균 약 8개∼약 30개의 탄소를 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 지방산은 평균 약 8개∼약 24개의 탄소를 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 지방산은 평균 약 12개∼약 18개의 탄소를 갖는다. 적절한 지방산으로는 스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 에루스산, 팔미트산, 팔미톨레산, 카프르산, 카프릴산, 올레산, 리놀레산, 레놀렌산, 히드록시스테아르산, 12-히드록시스테아르산, 세토스테아르산, 이소스테아르산, 세스퀴올레산, 세스퀴-9-옥타데칸산, 세스퀴이소옥타데칸산, 베헨산, 이소베헨산 및 아라키돈산, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "지방산 에스테르"란 용어는 지방산과 히드록실 함유 화합물 사이에 형성된 화합물을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 지방산의 당 에스테르이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 지방산의 글리세라이드이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 에톡시화 지방산 에스테르이다.

본원에서 사용될 때, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는 "지방 알코올"이란 용어는 포화 또는 불포화 지방족 알코올을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 지방 알코올은 상이한 지방 알코올들의 혼합물 형태이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 지방 알코올은 평균 약 8개∼약 30개의 탄소를 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 지방 알코올은 평균 약 8개∼약 24개의 탄소를 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 지방 알코올은 평균 약 12개∼약 18개의 탄소를 갖는다. 적절한 지방 알코올로는 스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 팔미틸 알코올, 팔미토일산, 세틸 알코올, 카프릴 알코올, 카프릴릴 알코올, 올레일 알코올, 리놀레닐 알코올, 아라키도닉 알코올, 베헤닐 알코올, 이소베헤닐 알코올, 세라킬 알코올, 키밀 알코올 및 리놀레일 알코올, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "젤라틴"이란 용어는 동물의 뼈, 건 및/또는 피부를 끓인 것으로부터 유래된 임의의 물질, 또는 해조류로부터 유래된 한천과 같은 물질을 의미한다. "젤라틴"이란 용어는 또한 천연 젤라틴의 임의의 합성 변성물을 의미한다. 적절한 젤라틴으로는 Byco(Croda Chemicals로부터 입수 가능함)와, Cryogel 및 Instagel(Tessenderlo로부터 입수 가능함) 및 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.]에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "아라비아 검"이란 용어는 천연, 또는 합성에 의해 변성된 아라비아 검을 의미한다. 본원에서 사용될 때, "트래거캔스 검"이란 용어는 천연, 또는 합성에 의해 변성된 트래거캔스 검을 의미한다. 본원에서 사용될 때, "아카시아 검"이란 용어는 천연 또는 합성에 의해 변성된 아카시아 검을 의미한다. 적절한 아라비아 검, 트래거캔스 검 및 아카시아 검으로는, 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.]에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

적절한 만니톨로는 PharmMannidex(Cargill로부터 입수 가능함), Pearlitol(Roquette로부터 입수 가능함) 및 Mannogem(SPI Polyols로부터 입수 가능함)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "평균 용해 프로필"이란 어구는 특정 조건하에서 특정 시간 후에 용해되는 각각의 약리 활성 물질의 백분율이 복수개의 정제에서 각각의 정제에 대해 처음 측정되는 것을 의미한다. 그 후, 각각의 정제에 대해 특정 시간에 방출된 약리 활성 물질의 백분율을 더한 후 복수개의 정제의 수로 나눔으로써, 복수개의 정제에 대해 특정 시간에 방출된 약리 활성 물질의 평균 백분율을 계산한다.

본원에서 사용될 때, "1 정당 방출되는 에스트로겐 비율(%)의 평균"이란 어구는 특정 조건하에서 특정 시간 후에 용해되는 에스트로겐의 백분율이 복수개의 정제에서 각각의 정제에 대해 처음 측정되는 것을 의미한다. 그 후, 각각의 정제에 대해 특정 시간에 방출된 에스트로겐의 백분율을 더한 후 복수개의 정제의 수로 나눔으로써, 복수개의 정제에 대해 특정 시간에 방출된 에스트로겐의 평균 백분율을 계산한다.

본원에서 사용될 때, "1 정당 방출되는 치료제 비율(%)의 평균"이란 어구는 특정 조건하에서 특정 시간 후에 용해되는 치료제의 백분율이 복수개의 정제에서 각각의 정제에 대해 처음 측정되는 것을 의미한다. 그 후, 각각의 정제에 대해 특정 시간에 방출된 치료제의 백분율을 더한 후 복수개의 정제의 수로 나눔으로써, 복수개의 정제에 대해 특정 시간에 방출된 치료제의 평균 백분율을 계산한다.

본원에서 사용될 때, "금속 알킬 설페이트"란 용어는 무기 염기와 알킬 설페이트 화합물 사이에 형성된 금속염을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 금속 알킬 설페이트는 약 8개∼약 18개의 탄소를 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 금속 알킬 설페이트는 금속 라우릴 설페이트이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 금속 알킬 설페이트는 라우릴황산나트륨이다.

본원에서 사용될 때, "금속 탄산염"이란 용어는 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 및 탄산아연을 비롯한 임의의 금속 탄산염을 의미하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "금속 스테아레이트"란 스테아르산의 금속염을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 금속 스테아레이트는 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 또는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 금속 스테아레이트는 마그네슘 스테아레이트이다.

본원에서 사용될 때, "광유"란 용어는 비정제 광유와 정제(경질) 광유를 의미한다. 적절한 광유로는 Avatech™ 등급(Avatar Corp.으로부터 입수 가능함), Drakeol™ 등급(Penreco로부터 입수 가능함), Sirius™ 등급(Shell로부터 입수 가능함) 및 Citation™ 등급(Avater Corp.으로부터 입수 가능함)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "복수개(복수개의 정제)"란 용어는 6개 또는 그 이상의 정제를 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 복수개의 정제는 정제의 단일 제조 뱃치로부터 유래된다.

본원에서 사용될 때, "폴리비닐 알코올"이란 용어는 폴리비닐 아세테이트의 부분 또는 완전 가수분해에 의해 형성된 중합체를 의미한다. 적절한 폴리비닐 알코올로는 Airvol 시리즈(Air Products로부터 입수 가능함), Alcotex 시리즈(Synthomer로부터 입수 가능함), Elvanol 시리즈(DuPont으로부터 입수 가능함), Gelvatol 시리즈(Burkard로부터 입수 가능함) 및 Gohsenol 시리즈(Gohsenol로부터 입수 가능함)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "폴리비닐피롤리돈"이란 용어는 비닐피롤리돈의 중합체를 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 1종 이상의 추가의 중합된 단량체를 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 추가의 중합된 단량체는 카복시 함유 단량체이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 포비돈이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 분자량이 2,500∼3,000,000이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 포비돈 K12, K17, K25, K30, K60, K90 또는 K120이다. 적절한 폴리비닐피롤리돈 중합체로는 Kollidone™ 시리즈(BASF로부터 입수 가능함) 및 Plasdone™ 시리즈(ISP로부터 입수 가능함)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "프로필렌 글리콜 지방산 에스테르"란 용어는 프로필렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 지방산 사이에 형성된 모노에테르 또는 디에스테르 또는 이들의 혼합물을 의미한다. 프로필렌 글리콜 지방 알코올 에테르를 유도하는 데 유용한 지방산은 본원에 정의된 것들을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 모노에스테르 또는 디에스테르는 프로필렌 글리콜로부터 유도된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 모노에스테르 또는 디에스테르는 약 1개∼약 200개의 옥시프로필렌 단위를 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 분자의 폴리프로필렌 글리콜 부분은 약 2개∼약 100개의 옥시프로필렌 단위를 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 모노에스테르 또는 디에스테르는 약 4개∼약 50개의 옥시프로필렌 단위를 갖는다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 모노에스테르 또는 디에스테르는 약 4개∼약 30개의 옥시프로필렌 단위를 갖는다. 적절한 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르로는 프로필렌 글리콜 라우레이트: Lauroglycol™ FCC 및 90(Gattefosse로부터 입수 가능함); 프로필렌 글리콜 카프릴레이트: Capryol™ PGMC 및 90(Gatefosse로부터 입수 가능함); 및 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트: Labrafac™ PG(Gatefosse로부터 입수 가능함)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "약학적으로 허용되는 염"이란 표현은 약학적으로 허용되는 산 또는 염기를 본원에 개시된 화합물에 첨가하는 것에 의해 형성된 염을 의미한다. 본원에서 사용될 때, "약학적으로 허용되는"이란 어구는 독성 관점에서 의약 용도로 사용하기에 적합하고 활성 성분과 불리한 상호작용을 하지 않는 물질을 의미한다. 모노염 및 비스염을 비롯한 약학적으로 허용되는 염으로는 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산 및 이러한 종류의 공지된 허용 가능한 산을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 적절한 염의 예에 대해서는, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]을 참조할 수 있으며, 이 문헌들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.

본원에서 사용될 때, "프로게스테론제(progestational agent)"란 프로게스타겐 및 프로게스틴을 의미한다.

본원에서 사용될 때, "방출된(되는)"이란 특정 조건하에 용해되는 것을 의미한다.

본원에서 사용될 때, "선택적 에스트로겐 수용체 조절인자"란 표현은 에스트로겐 수용체에 대해 친화성을 가지고 어떤 조직에서는 에스트로겐처럼 작용하나 또 다른 조직에서는 에스트로겐 작용을 차단하는 작용을 하는 약리 물질을 의미한다.

적절한 솔비톨로는 PharmSorbidex E420(Cargill로부터 입수 가능함), Liponic 70-NC 및 76-NC(Lipo Chemical로부터 입수 가능함), Neosorb(Roquette으로부터 입수 가능함), Partech SI(Merck로부터 입수 가능함) 및 Sorbogem(SPI Polyols로부터 입수 가능함)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

전분, 전분글리콜산나트륨 및 전호화 전분으로는, 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.]에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "전분"이란 용어는 옥수수 전분(콘 전분 또는 메이디스 아밀럼이라고도 함), 감자 전분(솔라니 아밀럼이라고도 함), 쌀 전분(오리지 아밀럼이라도고 함), 밀 전분(트리티시 아밀럼이라도고 함) 및 타피오카 전분(이들에 한정되지 않음)을 비롯한 천연 전분 또는 변성 전분 중 임의의 유형을 의미한다. "전분"이란 용어는 또한 분자량 및 분지도에 있어서 변성된 전분을 의미하기도 한다. "전분"이란 용어는 또한 카복시, 히드록실, 히드록시알킬렌 또는 카복시알킬렌 기와 같은 화학적 작용기가 부착되도록 화학적으로 변성된 전분을 의미한다. 본원에서 사용될 때, "카복시알킬렌"이란 용어는 식 -알킬렌-C(O)OH의 기 또는 그 염을 의미한다. 본원에서 사용될 때, "히드록시알킬렌"이란 용어는 식 -알킬렌-OH의 기를 의미한다.

적절한 전분글리콜산나트륨으로는 Explotab(JRS Pharma로부터 입수 가능함), Glycolys(Roquette으로부터 입수 가능함), Primojel(DMV International로부터 입수 가능함) 및 Vivastar(JRS Pharma로부터 입수 가능함)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

적절한 전호화 전분으로는 Lycatab C 및 PGS(Roquette으로부터 입수 가능함), Merigel(Brenntag로부터 입수 가능함), National 78-1551(National Starch로부터 입수 가능함), Spress B820(GPC로부터 입수 가능함) 및 전분 1500(Colorcon으로부터 입수 가능함)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용될 때, "∼과 실질적으로 동일한"이란 어구는 값의 ±20%를 의미한다.

본원에서 사용될 때, "실질적으로 도시된 바와 같은"이란 표현은 프로필이 특정 도면의 각각의 포인트에 대한 값의 ±2σ(표준 편차의 2배) 내에 있음(도면 내의 개개의 포인트에 대한 표준 편차 σ는 표 XVI, XVII, XXI, XXII, XXV, XXVI, XXXIV 및 XXXV에 제시되어 있음)을 의미한다. 예를 들어, 일부 실시형태에 있어서, 프로필은 해당 도면에 있어서 각각의 포인트에서의 값의 ±1.9σ, 1.8σ, 1.7σ, 1.6σ, 1.5σ, 1.4σ, 1.3σ, 1.2σ, 1.1σ 또는 1σ 내에 있다.

본원에서 사용될 때, "에스트로겐 용해 조건하에"란 어구는, 각각의 시점에 용해되는 에스트로겐의 양을 측정하기 위해, 본 발명의 이층정을 0.02 M 아세트산나트륨 완충액(pH 4.5) 중에 넣어 50 rpm의 USP Apparatus 2에 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간 및 5 시간 동안 적용하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함한다.

본원에서 사용될 때, "I형 치료제 조건하에"란 어구는, 각각의 시점에 용해되는 치료제의 양을 측정하기 위해, 본 발명의 이층정을 0.54% 라우릴황산나트륨 수용액 900 mL 중에 넣어 50 rpm의 USP Apparatus 2에 6 시간 동안 적용하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 치료제는 메드록시프로게스테론 아세테이트이다.

본원에서 사용될 때, "II형 치료제 조건하에"란 어구는, 각각의 시점에 용해되는 치료제의 양을 측정하기 위해, 본 발명의 이층정을 37℃에서 0.2% 폴리솔베이트 80(Tween 80) 함유 10 mM 아세트산 용액 900 mL 중에 넣어 USP Apparatus 1(바스켓)에 75 rpm으로 60 분간 적용하였다가 80 분 시점에 속도를 250 rpm으로 변화시키는 것을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 치료제는 바제독시펜 아세테이트를 포함한다.

본원에서 사용될 때, "식물유"란 용어는 트리글리세라이드를 비롯하여 정제, 분별증류 또는 수소화된 것일 수 있는 천연유 또는 합성유를 의미한다. 적절한 식물유로는 피마자유, 수소화 피마자유, 참깨유, 옥수수유, 땅콩유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 대두유, 벤질 벤조에이트, 참깨유, 면실유 및 팜유를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 다른 적절한 식물유로는 시판되는 합성유, 예컨대 Miglyol™ 810 및 812(스웨덴 소재의 Dynamit Nobel Chicals로부터 입수 가능함), Neobee™ M5(Drew Chemical Corp.으로부터 입수 가능함), Alofine™(Jarchem Industries로부터 입수 가능함), Lubritab™ 시리즈(JRS Pharma로부터 입수 가능함), Sterotex™(Abitec Corp.으로부터 입수 가능함), Softisan™ 154(Sasol로부터 입수 가능함), Croduret™(Croda로부터 입수 가능함), Fancol™(Fanning Corp.으로부터 입수 가능함), Cutina™ HR(Cognis로부터 입수 가능함), Simulsol™(CJ Petrow로부터 입수 가능함), EmCon™ CO(Amisol Co.로부터 입수 가능함), Lipvol™ CO, SES 및 HS-K(Lipo로부터 입수 가능함) 및 Sterotex™ HM(Abitec Corp.으로부터 입수 가능함)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 참깨유, 피마자유, 옥수수유 및 면실유를 비롯한 그 밖의 적절한 식물유로는, 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.]에 기재된 것들을 들 수 있다.

본 발명은

(a) 1종 이상의 에스트로겐을 포함하는 제1 층; 및

(b) 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 및 프로게스테론제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 치료제를 포함하는 제2 층

을 포함하는 이층정에 관한 것이다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 에스트로겐은 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 발러레이트, 에스트리아디올 사이피오네이트, 에스트라디올 헵타노에이트, 에스트라디올 데카노에이트, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 디아세테이트, 17.알파.-에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에티닐에스트라디올 3-아세테이트, 에티닐에스트라디올 3-벤조에이트, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 폴리에스트롤 포스페이트, 에스트론, 에스트론 아세테이트, 에스트론 설페이트, 피페라진 에스트론 설페이트, 퀴네스트롤, 메스트라놀 및 결합형 에퀸 에스트로겐, 또는 이들의 다른 약학적으로 허용되는 에스테르 및 에테르 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 에스트로겐은 에스트로겐의 조합을 포함한다.

본원에서 사용될 때, "결합형 에스트로겐"(Conjugated Estrogen; "CE")이란 용어는 천연 및 합성 결합형 에스트로겐, 예컨대 미국 약전(USP 23)에 기재된 화합물뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 에스트로겐을 포함한다. 또한, "결합형 에스트로겐"은 그러한 화합물들의 에스테르, 예컨대 설페이트 에스테르, 그러한 화합물들의 염, 예컨대 나트륨염 및 그러한 화합물들의 염의 에스테르, 예컨대 설페이트 에스테르의 나트륨염과 당업계에 공지된 기타 유도체를 의미한다. 몇몇 구체적인 예로는 17-알파 및 베타-디히드로에퀼린, 에퀼레닌, 17-알파 및 베타-디히드로에퀼레닌, 에스트론, 17-베타-에스트라디올 및 이들의 황산에스테르나트륨을 들 수 있다.

CE는 일반적으로 에스트로겐성 성분, 예컨대 에스트론 및 에퀼린의 혼합물이지만, 제1 층 물질은 그러한 혼합물을 이용하도록, 또는 선택된 에스트로겐성 성분만을 또는 개개의 에스트로겐성 성분을 포함하도록 제제화될 수 있다. 이러한 CE는 합성 또는 천연 유래의 것일 수 있다. 합성 제조된 에스트로겐의 예로는, 특히, 황산에스트론나트륨, 황산에퀼린나트륨, 황산 17β-디히드로에퀼린나트륨, 황산 17β-디히드로에퀼린나트륨, 황산 17β-에스트라디올나트륨, 황산 17β-에스트라디올나트륨, 황산 에퀼레닌나트륨, 황산 17β-디히드로에퀼레닌나트륨, 황산 17β-디히드로에퀼레닌나트륨, 에스트로피페이트 및 에티닐 에스트라디올을 들 수 있다. 본원에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,210,081호에 기재된 8,9-데히드로에스트론의 알칼리 금속염 및 8,9-데히드로에스트론 설페이트 에스테르의 알칼리 금속염 역시 사용될 수 있다. 천연 CE는 통상 임신한 암말의 뇨로부터 입수한 후 처리하여 안정화할 수 있다. 그러한 공정의 예는 미국 특허 제2,565,115호 및 제2,720,483호에 기재되어 있으며, 상기 특허 문헌은 각각 본원에서 참고로 인용한다.

다수의 CE 제품이 시판되고 있다. 이들 중 바람직한 것은, Premarin

(미국 뉴저지주 메디슨 소재의 Wyeth 제품)으로서 알려진 천연 CE 제품이다. 합성 에스트로겐으로부터 제조된 또 다른 시판되는 CE 제품은 Cenestin

(미국 오하이오주 신시내티 소재의 Duramed Pharmaceuticals, Inc. 제품)이다. 제1 층 물질에 포함되는 구체적인 CE 용량은 특정 치료 효과를 얻기 위해 필요한 임의의 용량일 수 있으며, 지시된 특정 치료법과 정제 중에 포함된 특정 CE에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 CE는 락토스, 수크로스 등과 같은 당 물질을 함유한 CE 건조 제제(CE dessication)이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 CE는 락토스를 함유한 CE 건조 제제(CE dessication with lactose)이다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 프로게스테론제는 아세톡시프레그네놀론, 알릴에스트레놀, 아나게스톤 아세테이트, 클로마디논 아세테이트, 사이프로테론, 사이프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디히드로게스테론, 디메티스테론, 에티스테론, 에티노디올 디아세테이트, 플루로게스톤 아세테이트, 게스토덴, 히드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 히드록시메틸프로게스테론, 히드록시메틸프로게스테론 아세테이트, 3-케토데소게스트렐, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜렝게스트롤 아세테이트, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 노르메티스테론, 프로게스테론, 디에노게스트, 드로스피레논, 노메게스트롤 아세테이트, 히드록시프로게스테론 및 트리메게스톤 중에서 선택된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 프로게스테론제는 메드록시프로게스테론 아세테이트 또는 트리메게스톤이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 프로게스테론제는 메드록시프로게스테론 아세테이트이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 프로게스테론제는 프로게스테론제의 조합을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자는 TSE-424, ERA-923, 랄록시펜, 타목시펜, 드롤록시펜, 아르족시펜 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 트리옥시펜, 케톡시펜, 4-히드록시타목시펜, 클로미펜, 나폭시딘, 디히드로랄록시펜, 라소폭시펜, 또는 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올; 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자는 미국 특허 제5,998,402호 및 제6,479,535호에 기재된 것들이며, 상기 미국 특허들은 각각 그 전체를 본원에서 참고로 인용한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자는 TSE-424, ERA-923, 랄록시펜, 타목시펜, 드롤록시펜, 아르족시펜, 또는 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올; 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자는 랄록시펜 또는 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올; 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자는 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자는 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 아세트산 염이다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자의 조합을 포함한다.

미국 특허 제5,998,402호 및 제6,479,535호는 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 아세트산 염(바제독시펜 아세테이트)의 제조 방법을 보고하며 이 염의 융점이 174∼178℃라고 분석하고 있다. 바제독시펜 아세테이트의 합성 제조 방법 역시 일반 문헌에 개시되어 있다. 예를 들어, 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[Miller et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657]을 참조할 수 있으며, 이 문헌은 상기 염이 융점이 170.5∼172.5℃인 결정질 고체인 것으로 보고하고 있다. 약물의 생물학적 활성에 관한 추가 설명도 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 일반 문헌에 개시되어 있다(예를 들어, 문헌[Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121] 참조).

일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 제2 층은 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 치료제를 포함한다.

상기 에스트로겐 및 치료제는 또한 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 에스트로겐은 제1 층의 약 20 중량% 이하, 약 15 중량% 이하, 약 10 중량% 이하, 약 9 중량% 이하, 약 8 중량% 이하, 약 7 중량% 이하, 약 6 중량% 이하, 약 5 중량% 이하, 약 4 중량% 이하, 약 3 중량% 이하, 약 2 중량% 이하, 약 1 중량% 이하, 또는 약 0.5 중량% 이하를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 에스트로겐은 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 1 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 1종 이상의 치료제는 제2 층의 약 20 중량% 이하, 약 15 중량% 이하, 약 10 중량% 이하, 약 9 중량% 이하, 약 8 중량% 이하, 약 7 중량% 이하, 약 6 중량% 이하, 약 5 중량% 이하, 약 4 중량% 이하, 약 3 중량% 이하, 약 2 중량% 이하, 약 1 중량% 이하, 또는 약 1 중량% 이하를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 1종 이상의 치료제는 제2 층의 약 0.1 중량%∼약 1 중량%를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 1종 이상의 치료제는 제2 층의 약 0.4 중량%∼약 0.8 중량%를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 1종 이상의 치료제는 제2 층의 약 7 중량%∼약 8 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하고;

상기 1종 이상의 치료제는 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 10 중량%를 차지한다.

본원에서 사용될 때, "이층정"이란 용어는 한 표면을 따라 서로 압축 또는 압착된 두 부분을 포함하는 약학 제형을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 정제의 약 20 중량%∼약 90 중량%, 약 10 중량%∼약 70 중량%, 약 10 중량%∼약 60 중량%, 약 20 중량%∼약 50 중량%, 약 20 중량%∼약 45 중량%, 약 30 중량%∼약 40 중량% 또는 약 24 중량%∼약 32 중량%를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 정제의 약 20 중량%∼약 45 중량%를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 정제의 약 28 중량%∼약 29 중량%를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 정제의 약 30 중량%∼약 31 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 정제의 약 20 중량%∼약 90 중량%, 약 30 중량%∼약 90 중량%, 약 40 중량%∼약 90 중량%, 약 50 중량%∼약 85 중량%, 약 55 중량%∼약 80 중량%, 약 60 중량%∼약 70 중량% 또는 약 65 중량%∼약 75 중량%를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 정제의 약 55 중량%∼약 80 중량%를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 정제의 약 70 중량%∼약 71 중량%를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 정제의 약 66 중량%∼약 67 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층 및 상기 제2 층 중 하나 또는 둘 다 독립적으로 친수성 겔 형성 중합체 성분을 더 포함한다. 본원에서 사용될 때, "친수성 겔 형성 중합체 성분"이란 어구는 1종 이상의 친수성 중합체를 의미하며, 이때 건조 중합체는 수성 매질 존재하에 팽윤하여 고점성 젤라틴성 물질을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체는 pH 의존적으로 팽윤한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검 및 구아 검 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스("HPMC"; 하이프로멜로스도로 알려짐)이다. 적절한 HPMC 중합체로는 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체의 Methocel™ 라인, 예컨대 Methocel Premium K100M CR, Methocel Premium K4M CR 및 Methocel Premium K100 LV(Dow Chemical Company로부터 입수 가능함)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 HPMC K100M CR을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 HPMC K4M CR을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 HPMC K100M CR 및 HPMC K4M CR을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 HPMC K100M CR 및 HPMC K100 LV를 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 HPMC K100M CR과 HPMC K4M의 1:1(중량비) 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 HPMC K100M CR과 HPMC K100 LV의 1:1(중량비) 혼합물을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 약 7 중량%∼약 12 중량%의 히드록시프로폭시기를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 약 19 중량%∼약 24 중량%의 메톡실기를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체를 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 겉보기 점도가 약 80 cP∼약 150,000 cP인 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 겉보기 점도가 약 3,000 cP∼약 6,000 cP인 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 겉보기 점도 약 80 cP∼약 120 cP인 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 겉보기 점도가 약 80,000 cP∼약 120,000 cP인 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 겉보기 점도가 약 80,000 cP∼약 120,000 cP인 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체와 겉보기 점도가 약 3,000 cP∼약 6,000 cP인 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체의 1:1(중량비) 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 겉보기 점도가 약 80,000 cP∼약 120,000 cP인 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체와 겉보기 점도 약 80 cP∼약 120 cP인 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체의 1:1(중량비) 혼합물을 포함한다. 겉보기 점도는 Ubbelhode 점도계로 측정된다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제1 층의 약 5 중량%∼약 80 중량%, 약 5 중량%∼약 60 중량%, 약 5 중량%∼약 15 중량%, 약 15 중량%∼약 30 중량%, 약 30 중량%∼약 40 중량%, 약 40 중량%∼약 50 중량%, 약 50 중량%∼약 60 중량%, 약 22 중량%∼약 33 중량% 또는 약 40 중량%∼약 60 중량%를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제1 층의 약 10 중량%, 약 20 중량%, 약 27.5 중량%, 약 35 중량%, 약 45 중량%, 약 55 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 약 1 중량%∼약 40 중량%, 약 1 중량%∼약 8 중량%, 약 8 중량%∼약 15 중량%, 약 15 중량%∼약 30 중량%, 약 2 중량%∼약 7 중량%, 약 15 중량%∼약 25 중량% 또는 약 30 중량%∼약 40 중량%를 차지한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 약 5 중량%, 약 10 중량% 또는 약 20 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 충전제/희석제 성분을 더 포함한다. 본원에서 사용될 때, "충전제/희석제 성분"이란 용어는, 특정되지 않은 추가의 이익을 제공할 수도 있지만, 소정의 제형으로 약리 활성 물질을 희석시키는 역할을 하고/하거나 약리 활성 물질에 대한 담체로서의 역할을 하는 1종 이상의 물질을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 충전제/희석제 성분은 1종 이상의 충전제 물질을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 충전제/희석제 성분은 1종 이상의 희석제 물질을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 충전제/희석제 성분은 희석제 및 충전제인 1종 이상의 물질이다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층의 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 분말 셀룰로스, 셀룰로스 검, 미정질 셀룰로스, 전분, 인산칼슘 및 금속 탄산염 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층의 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 말토덱스트린, 솔비톨 및 자일리톨 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층의 충전제/희석제 성분은 락토스 및 락토스 일수화물 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층의 충전제/희석제 성분은 수크로스를 포함하지 않는다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 임의로 충전제/희석제 성분을 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층의 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 분말 셀룰로스, 셀룰로스 검, 미정질 셀룰로스, 전분, 인산칼슘 및 금속 탄산염 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층의 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 말토덱스트린, 솔비톨 및 자일리톨 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층의 충전제/희석제 성분은 락토스 및 락토스 일수화물 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층의 충전제/희석제 성분은 수크로스를 포함하지 않는다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 충전제/결합제 성분을 더 포함한다. 본원에서 사용될 때, "충전제/결합제 성분"이란 용어는 충전제 및/또는 결합제로서의 역할을 할 수 있는 1종 이상의 물질을 의미하며, 이 물질은 특정되지 않은 추가의 이익을 제공할 수도 있다. 일부 실시형태에 있어서, "결합제"란 용어는 본 발명의 약학 제제를 구성하는 약학 조성물의 기계적 강도 및/또는 압축성을 증가시키는 물질을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 충전제/결합제 성분은 1종 이상의 충전제 물질을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 충전제/결합제 성분은 1종 이상의 결합제 물질을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 충전제/결합제는 충전제 및 결합제인 1종 이상의 물질을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층의 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 전분, 젤라틴, 아라비아 검, 아카시아 검 및 트래거캔스 검 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층의 충전제/결합제는 미정질 셀룰로스를 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 충전제/결합제를 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층의 충전제/결합제는 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 전분, 젤라틴, 아라비아 검, 아카시아 검 및 트래거캔스 검 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층의 충전제/결합제는 미정질 셀룰로스를 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 임의로 윤활제 성분을 더 포함한다. 본원에서 사용될 때, "윤활제 성분"이란 용어는 가공 중에 약학 제제가 장비에 부착되는 것을 방지하는 것을 돕고/돕거나 가공 중에 제제의 분말 유동성을 개선시키는 1종 이상의 물질을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 제1 층의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유, 파라핀, 루신, 탈크, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 제1 층의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유 및 파라핀 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 제1 층의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 임의로 윤활제 성분을 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 제2 층의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유, 파라핀, 루신, 탈크, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 제2 층의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유 및 파라핀 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 제2 층의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층과 상기 제2 층은 각각 독립적으로 충전제/희석제 성분을 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층과 상기 제2 층은 각각 독립적으로 충전제/결합제 성분을 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층과 상기 제2 층은 각각 독립적으로 임의의 윤활제 성분을 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 임의로 붕해제를 더 포함한다. 본원에서 사용될 때, "붕해제 성분"이란 용어는 본 발명 제제를 구성하는 약학 조성물의 수중(또는 생체내 유체를 포함하는 물 중) 붕해를 촉진하는 1종 이상의 물질을 의미한다. 일부 실시형태에 있어서, 제2 층의 임의의 붕해제가 존재한다면, 이 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 카멜로스 칼슘, 크로스포비돈, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산칼슘, 전분, 전호화 전분, 전분글리콜산나트륨, 셀룰로스 플록 및 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 제1 층의 임의의 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 및 전분글리콜산나트륨 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 제2 층의 임의의 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 임의로 항산화제 성분을 더 포함한다. 상기 항산화제 성분은 단독 화합물, 예컨대 아스코르브산, 또는 항산화제의 혼합물일 수 있다. 다종 다양한 항산화제 화합물이 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 사용될 수 있는 항산화제의 예로는 비타민 E, 비타민 E 아세테이트(예를 들어, BASF로부터 입수 가능한 건조 비타민 E 아세테이트 50% DC; D,L-α-토코페릴 아세테이트로도 알려짐), 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, BHT(부틸화 히드록시톨루엔) 및 BHA(부틸화 히드록시아니솔)를 들 수 있으며, 이들 각각은 임의로 일정량의 아스코르브산과 병용될 수 있다.

일부 실시형태에 있어서, 제2 층의 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 비타민 E, 비타민 E 아세테이트, 부틸화 히드록시톨루엔 및 부틸화 히드록시아니솔 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 제2 층의 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산, 비타민 E 및 비타민 E 아세테이트 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 제2 층의 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산 및 비타민 E 아세테이트 중 1종 이상을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 제1 층의 중량에 대하여 약 10%∼약 90%, 약 30%∼약 70%, 약 50%∼약 85%, 약 10%∼약 50%, 약 45%∼약 70% 또는 약 40%∼약 80%의 충전제/희석제 성분을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 제1 층의 중량에 대하여 약 48.5%, 약 56.9%, 약 66%, 약 74.4%, 약 56%, 약 64.4%, 약 41%, 약 49.4%, 약 31%, 약 39.4%, 약 21% 또는 약 29.4%의 충전제/희석제 성분을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 제2 층의 중량에 대하여 약 10%∼약 75%, 약 25%∼약 50%, 약 20%∼약 60%, 약 35%∼약 75%, 약 30%∼약 50%, 약 35%∼약 60%, 약 40%∼약 70% 또는 약 35%∼약 70%의 충전제/희석제 성분을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 제2 층의 중량에 대하여 약 39.1%, 약 38.1%, 약 49.1%, 약 54.1%, 약 46.2%, 약 41.1%, 약 30.9%, 약 45.3%, 약 40.3% 또는 약 30.3%의 충전제/희석제 성분을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 제1 층의 중량에 대하여 약 0.1%∼약 30%, 약 1%∼약 30%, 약 5%∼약 25% 또는 약 10%∼약 20%의 충전제/결합제 성분을 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 제1 층은 제1 층의 중량에 대하여 약 15%의 충전제/결합제 성분을 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 제2 층의 중량에 대하여 약 60% 이하의 충전제/결합제 성분을 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 제2 층의 중량에 대하여 약 30%, 약 1%∼약 30%, 약 5%∼약 25% 또는 약 10%∼약 20%의 충전제/결합제 성분을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 제2 층의 중량에 대하여 약 40%의 충전제/결합제 성분을 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 임의로 제1 층의 중량에 대하여 약 0.01%∼약 3%, 약 0.01%∼약 2%, 약 0.01%∼약 1% 또는 약 0.1%∼약 1%의 윤활제 성분을 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 층은 임의로 제1 층의 중량에 대하여 약 0.25% 또는 약 0.5%의 윤활제 성분을 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 임의로 제2 층의 중량에 대하여 약 0.01%∼약 3%, 0.01%∼약 2%, 0.01%∼약 1% 또는 약 0.1%∼약 1%의 윤활제 성분을 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 임의로 제2 층의 중량에 대하여 약 0.25% 또는 약 0.5%의 윤활제 성분을 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 임의로 제2 층의 중량에 대하여 약 4% 이하, 약 3% 이하, 또는 약 2% 이하의 붕해제를 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 임의로 제2 층의 중량에 대하여 약 1%의 붕해제를 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 층은 임의로 제2 층의 중량에 대하여 약 0.01%∼약 4%, 약 0.01%∼약 3% 또는 약 0.01%∼약 2%의 항산화제 성분을 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제1 층의 약 5 중량%∼약 80 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 약 1 중량%∼약 40 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

제1 층의 약 10 중량%∼약 90 중량%를 차지하는 충전제/희석제;

제1 층의 약 0.1 중량%∼약 30 중량%를 차지하는 충전제/결합제; 및

임의로, 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 3 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

제2 층의 약 60 중량% 이하를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제1 층의 약 30 중량%∼약 40 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 약 15 중량%∼약 30 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

제1 층의 약 30 중량%∼약 70 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

제2 층의 약 25 중량%∼약 50 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 치료제는 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함하며;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 32에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제1 층의 약 5 중량%∼약 15 중량%를 차지하고;

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

제1 층의 약 50 중량%∼약 85 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 33에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 약 1 중량%∼약 8 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

제2 층의 약 35 중량%∼약 75 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 34에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 35에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 약 8 중량%∼약 15 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

제2 층의 약 35 중량%∼약 70 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 36에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제1 층의 약 40 중량%∼약 60 중량%를 차지하고;

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

제1 층의 약 10 중량%∼약 50 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 37 또는 44에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 22 또는 29에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 38 또는 45에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 23 또는 30에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 39 또는 46에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 24 또는 31에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 40에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제1 층의 약 15 중량%∼약 30 중량%를 차지하고;

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

제1 층의 약 40 중량%∼약 80 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

제2 층의 약 0.0 중량%∼약 60 중량%(예를 들어, 약 0.5 중량%∼약 60 중량% 또는 약 10 중량%∼약 60 중량%)를 차지하는 충전제/희석제 성분;

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 41에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 26에 도시된 바와 같거나; 또는

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 치료제는 바제독시펜 아세테이트를 포함하며;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 52에 도시된 바와 같고;

II형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 49에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 42에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 27에 도시된 바와 같거나; 또는

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 치료제는 바제독시펜 아세테이트를 포함하며;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 50에 도시된 바와 같고;

II형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 47에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

임의로, 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

을 더 포함한다.

전술한 두 가지 실시형태 중 일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 43에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 28에 도시된 바와 같거나; 또는

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 치료제는 바제독시펜 아세테이트를 포함하며;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 51에 도시된 바와 같고;

II형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 48에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제1 층의 약 50 중량%∼약 60 중량%를 차지하고;

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제1 층의 약 22 중량%∼약 33 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 약 15 중량%∼약 25 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 약 2 중량%∼약 7 중량%를 차지한다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 중량에 대하여 약 5%∼약 15%의 제1 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체 및 제2 층의 중량에 대하여 약 5%∼약 15%의 제2 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체를 포함하며;

상기 제1 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체는 겉보기 점도가 약 3,000 cP∼약 6,000 cP이고;

상기 제2 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체는 겉보기 점도가 약 80,000 cP∼약 100,000 cP이며;

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 히드록시프로필메틸셀룰로스 중합체는 겉보기 점도가 약 80 cP∼약 120 cP이고;

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 약 15 중량%∼약 25 중량%를 차지하며;

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 약 5 중량%∼약 15 중량%를 차지하며;

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 제2 층의 약 1 중량%∼약 10 중량%를 차지하며;

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서의 정제로부터의 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 층의 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 분말 셀룰로스, 셀룰로스 검, 미정질 셀룰로스, 전분, 인산칼슘 및 금속 탄산염 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 층의 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 전분, 젤라틴, 아라비아 검, 아카시아 검 및 트래거캔스 검 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검 및 구아 검 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 층의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유, 파라핀, 루신, 탈크, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 층의 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 분말 셀룰로스, 셀룰로스 검, 미정질 셀룰로스, 전분, 인산칼슘 및 금속 탄산염 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 층의 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 전분, 젤라틴, 아라비아 검, 아카시아 검 및 트래거캔스 검 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검 및 구아 검 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 층의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유, 파라핀, 루신, 탈크, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 층의 임의의 붕해제가 존재한다면, 이 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 카멜로스 칼슘, 크로스포비돈, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산칼슘, 전분, 전호화 전분, 전분글리콜산나트륨, 셀룰로스 플록 및 카복시메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제2 층의 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 비타민 E, 비타민 E 아세테이트, 부틸화 히드록시톨루엔 및 부틸화 히드록시아니솔 중 1종 이상을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제2 층의 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 비타민 E, 비타민 E 아세테이트, 부틸화 히드록시톨루엔 및 부틸화 히드록시아니솔 중 1종 이상을 포함하며;

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 1종 이상의 치료제는 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 층의 충전제/희석제 성분은 락토스 또는 락토스 일수화물 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 층의 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스를 포함하며;

상기 제1 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제1 층의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 마그네슘 스테아레이트를 포함하며;

상기 제2 층의 충전제/희석제 성분은 락토스 또는 락토스 일수화물 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 층의 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스를 포함하며;

상기 제2 층의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제2 층의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 마그네슘 스테아레이트를 포함하며;

상기 제2 층의 임의의 붕해제가 존재한다면, 이 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함하고;

상기 제2 층의 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산 및 비타민 E 아세테이트 중 1종 이상을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제2 층의 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산 및 비타민 E 아세테이트 중 1종 이상을 포함하며;

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 복수개의 정제로부터 선택된 정제를 제공하며, 이때 상기 복수개의 정제는

여기서,

f는, 1 시간째, 84.405이고;

a는, 1 시간째, -1.801이며;

b는, 1 시간째, -3.141이고;

c는, 1 시간째, 0.0159이며;

d는, 1 시간째, 0.0991이고;

e는, 1 시간째, 0.00609이며;

f는, 2 시간째, 112.029이고;

a는, 2 시간째, -1.825이며;

b는, 2 시간째, -4.401이고;

c는, 2 시간째, 0.0134이며;

d는, 2 시간째, 0.131이고;

e는, 2 시간째, 0.00794이며;

f는, 3 시간째, 128.469이고;

a는, 3 시간째, -1.687이며;

b는, 3 시간째, -5.218이고;

c는, 3 시간째, 0.0105이며;

d는, 3 시간째, 0.153이고;

e는, 3 시간째, 0.00741이며;

f는, 4 시간째, 133.525이고;

a는, 4 시간째, -1.437이며;

b는, 4 시간째, -5.053이고;

c는, 4 시간째, 0.00776이며;

d는, 4 시간째, 0.152이고;

e는, 4 시간째, 0.000658이며;

f는, 5 시간째, 133.182이고;

a는, 5 시간째, -1.064이며;

b는, 5 시간째, -4.893이고;

c는, 5 시간째, 0.004363이며;

d는, 5 시간째, 0.1558이고;

e는, 5 시간째, -0.0076이며;

m은, 0.25 시간째, 94.7399이고;

n은, 0.25 시간째, -0.2561이며;

o는, 0.25 시간째, -10.7494이고;

p는, 0.25 시간째, -0.0038874이며;

q는, 0.25 시간째, 0.3088이고;

r은, 0.25 시간째, 0.02228이며;

m은, 0.5 시간째, 113.1339이고;

n은, 0.5 시간째, -0.2832이며;

o는, 0.5 시간째, -12.549이고;

p는, 0.5 시간째, -0.00428이며;

q는, 0.5 시간째, 0.35267이고;

r은, 0.5 시간째, 0.025698이며;

m은, 1 시간째, 133.966이고;

n은, 1 시간째, -0.446이며;

o는, 1 시간째, -14.0527이고;

p는, 1 시간째, -0.0021667이며;

q는, 1 시간째, 0.38816이고;

r은, 1 시간째, 0.02607이며;

m은, 2 시간째, 153.718이고;

n은, 2 시간째, -0.8427이며;

o는, 2 시간째, -14.196이고;

p는, 2 시간째, 0.003872이며;

q는, 2 시간째, 0.38144이고;

r은, 2 시간째, 0.023435이며;

m은, 6 시간째, 133.7326이고;

n은, 6 시간째, -1.134이며;

o는, 6 시간째, -4.458이고;

p는, 6 시간째, 0.0115이며;

q는, 6 시간째, 0.05789이고;

r은, 6 시간째, 0.0006761인 평균 용해 프로필을 갖는다.

f는, 1 시간째, 84.405이고;

a는, 1 시간째, -1.801이며;

b는, 1 시간째, -3.141이고;

c는, 1 시간째, 0.0159이며;

d는, 1 시간째, 0.0991이고;

e는, 1 시간째, 0.00609이며;

f는, 2 시간째, 112.029이고;

a는, 2 시간째, -1.825이며;

b는, 2 시간째, -4.401이고;

c는, 2 시간째, 0.0134이며;

d는, 2 시간째, 0.131이고;

e는, 2 시간째, 0.00794이며;

f는, 3 시간째, 128.469이고;

a는, 3 시간째, -1.687이며;

b는, 3 시간째, -5.218이고;

c는, 3 시간째, 0.0105이며;

d는, 3 시간째, 0.153이고;

e는, 3 시간째, 0.00741이며;

f는, 4 시간째, 133.525이고;

a는, 4 시간째, -1.437이며;

b는, 4 시간째, -5.053이고;

c는, 4 시간째, 0.00776이며;

d는, 4 시간째, 0.152이고;

e는, 4 시간째, 0.000658이며;

f는, 5 시간째, 133.182이고;

a는, 5 시간째, -1.064이며;

b는, 5 시간째, -4.893이고;

c는, 5 시간째, 0.004363이며;

d는, 5 시간째, 0.1558이고;

e는, 5 시간째, -0.0076인 평균 용해 프로필을 갖는다.

I형 치료제 용해 조건하에서 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간 및 6 시간 후에 1 정당 방출되는 치료제 비율(%)의 평균이 m, n×A, o×B, p×A², q×B² 및 r×A×B의 합과 실질적으로 동일하고;

m은, 0.25 시간째, 94.7399이고;

n은, 0.25 시간째, -0.2561이며;

o는, 0.25 시간째, -10.7494이고;

p는, 0.25 시간째, -0.0038874이며;

q는, 0.25 시간째, 0.3088이고;

r은, 0.25 시간째, 0.02228이며;

m은, 0.5 시간째, 113.1339이고;

n은, 0.5 시간째, -0.2832이며;

o는, 0.5 시간째, -12.549이고;

p는, 0.5 시간째, -0.00428이며;

q는, 0.5 시간째, 0.35267이고;

r은, 0.5 시간째, 0.025698이며;

m은, 1 시간째, 133.966이고;

n은, 1 시간째, -0.446이며;

o는, 1 시간째, -14.0527이고;

p는, 1 시간째, -0.0021667이며;

q는, 1 시간째, 0.38816이고;

r은, 1 시간째, 0.02607이며;

m은, 2 시간째, 153.718이고;

n은, 2 시간째, -0.8427이며;

o는, 2 시간째, -14.196이고;

p는, 2 시간째, 0.003872이며;

q는, 2 시간째, 0.38144이고;

r은, 2 시간째, 0.023435이며;

m은, 6 시간째, 133.7326이고;

n은, 6 시간째, -1.134이며;

o는, 6 시간째, -4.458이고;

p는, 6 시간째, 0.0115이며;

q는, 6 시간째, 0.05789이고;

r은, 6 시간째, 0.0006761인 평균 용해 프로필을 갖는다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

에스트로겐 용해 조건하에서 정제로부터의 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 9∼16, 32∼46 및 50∼52 중 어느 하나에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 치료제는 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함하고;

I형 치료제 용해 조건하에서 치료제로부터의 용해 프로필은 실질적으로 도 1∼8 및 17∼31 중 어느 하나에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 치료제는 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 아세트산 염을 포함하고;

II형 치료제 용해 조건하에서 치료제로부터의 용해 프로필은 실질적으로 도 47∼49 중 어느 하나에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

에스트로겐 용해 조건하에서 상기 정제로부터의 상기 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 9∼16 및 32∼46 중 어느 하나에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서 상기 정제로부터의 상기 치료제의 상기 용해 프로필은 실질적으로 도 1∼8 및 17∼31 중 어느 하나에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 치료제는 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 아세트산 염을 포함하며;

에스트로겐 용해 조건하에서 상기 정제로부터의 상기 에스트로겐의 상기 용해 프로필은 실질적으로 도 50∼52 중 어느 하나에 도시된 바와 같고;

II형 치료제 용해 조건하에서 상기 정제로부터의 상기 치료제의 상기 용해 프로필은 실질적으로 도 47∼49 중 어느 하나에 도시된 바와 같다.

일부 실시형태에 있어서,

에스트로겐 용해 조건하에서 상기 정제로부터의 상기 에스트로겐의 상기 용해 프로필은 실질적으로 도 9∼16 및 32∼46 중 어느 하나에 도시된 바와 같고;

일부 실시형태에 있어서,

이해되는 바와 같이, 본 발명의 약학 제제의 몇 가지 성분들은 복수의 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, 특정 성분은 충전제/희석제와 붕해제 역할을 둘 다 할 수 있다. 그러한 몇몇 경우에 있어서, 특정 성분의 기능은 단독 기능성인 것으로 간주될 수 있으나, 그 특성이 다중 기능성을 허용할 수도 있다.

방법

본 발명은 또한 본 발명의 이층정의 제조 방법에 관한 것이다. 따라서, 일부 실시형태에 있어서, 본 발명은

1종 이상의 에스트로겐을 포함하는 제1 혼합물; 및

선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 및 프로게스테론제, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 치료제를 포함하는 제2 혼합물

을 함께 압축하는 단계를 포함하는 본 발명 이층정의 제조 방법을 제공한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 방법은

압축기의 다이에 상기 제2 혼합물을 충전하는 단계; 및

상기 제2 혼합물의 상부에 상기 제1 혼합물을 충전하는 단계

를 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 방법은

압축기의 다이에 상기 제1 혼합물을 충전하는 단계; 및

상기 제1 혼합물의 상부에 상기 제2 혼합물을 충전하는 단계

를 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 압축에 의해 제조된 이층정은 경도가 약 8 kp∼약 15 kp이다. 일부 실시형태에 있어서, 압축에 의해 제조된 이층정은 경도가 약 15 kp∼약 19 kp이다.

상기 제1 혼합물 및 상기 제2 혼합물은 당업자에게 알려진 다양한 기법으로 제조할 수 있다. 일 양태에 있어서, 상기 제1 혼합물 또는 제2 혼합물은 직접 배합법으로 제조된다. 또 다른 양태에 있어서, 상기 제1 혼합물 또는 제2 혼합물은 습식 과립법으로 제조된다. 또 다른 양태에 있어서, 상기 제1 혼합물 또는 제2 혼합물은 건식 과립법으로 제조된다. 혼합물의 과립화는 당업자에게 공지된 과립법 중 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 건식 과립법으로는 롤러 압착 또는 강력 정제 프레스에서의 "슬러깅"에 의한, 고압하에서의 혼합 분말의 압착법을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 습식 과립법으로는 고전단 과립법, 싱글 포트 프로세싱, 상부 분무 과립법, 하부 분무 과립법, 유동화 분무 과립법, 압출/구형화 및 로터 과립법을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 방법은 압축 전에 제1 혼합물을 과립화하는 단계를 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 혼합물은

(i) 에스트로겐과 친수성 겔 형성 중합체 성분을 혼합하여 초기 혼합물을 형성하는 단계;

(ii) 상기 초기 혼합물을 과립화하여 제1 과립화 혼합물을 형성하는 단계; 및

(iii) 상기 제1 과립화 혼합물을 분쇄하는 단계

를 포함하는 공정에 의해 제조된다.

일부 실시형태에 있어서, 단계 (i)은 상기 에스트로겐 및 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분을 충전제/희석제 성분 및 충전제/결합제 성분과 혼합하는 단계를 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 단계 (ii)는

(x) 과립화 중에 상기 초기 혼합물에 물을 첨가하는 단계; 및

(y) 분쇄 전에 상기 제1 과립화 혼합물을 건조시키는 단계

를 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 건조는 상기 제1 과립화 혼합물을 건조 감량(LOD)이 약 1.0%∼약 3.0%가 되도록 건조시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 건조는 상기 제1 과립화 혼합물을 건조 감량(LOD)이 약 1.5%∼약 2.5%가 되도록 건조시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 건조는 상기 제1 과립화 혼합물을 건조 감량(LOD)이 약 2%가 되도록 건조시키는 것을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 혼합물은 상기 치료제와 친수성 겔 형성 중합체 성분을 배합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 치료제와 상기 친수성 겔 형성 중합체의 배합 단계는 충전제/희석제 성분, 충전제/결합제 성분, 임의로, 항산화제 성분, 및 임의로, 붕해제와의 배합을 더 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 치료제, 상기 친수성 겔 형성 중합체, 충전제/희석제 성분, 상기 충전제/결합제 성분, 상기 임의의 항산화제 성분 및 상기 임의의 붕해제를 배합한 후에 상기 제2 혼합물을 과립화하는 단계를 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 방법은

단계 (iii)에서의 분쇄 후에 상기 제1 혼합물을 윤활제와 배합하는 단계; 및

상기 치료제, 상기 충전제/희석제 성분, 상기 충전제/결합제 성분, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분, 존재한다면 상기 임의의 항산화제 성분과, 존재한다면, 상기 임의의 붕해제 성분을 배합한 후에, 상기 제2 혼합물을 윤활제와 배합하는 단계

를 더 포함한다.

본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 이층정, 또는 이의 조합 또는 하위 조합 중 어느 것을 제조하는 데에도 이용될 수 있다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

일부 실시형태에 있어서,

(a) 상기 제1 혼합물은

제1 혼합물의 약 10 중량%∼약 90 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

제1 혼합물의 약 0.1 중량%∼약 30 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

제1 혼합물의 약 5 중량%∼약 80 중량%를 차지하는 친수성 겔 형성 중합체 성분; 및

임의로, 제1 혼합물의 약 0.01 중량%∼약 3 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 혼합물은

제2 혼합물의 약 10 중량%∼약 75 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

제2 혼합물의 약 60 중량% 이하를 차지하는 충전제/결합제 성분;

제2 혼합물의 약 1 중량%∼약 40 중량%를 차지하는 친수성 겔 형성 중합체 성분;

임의로, 제2 혼합물의 약 0.01 중량%∼약 3 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 제2 혼합물의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 제2 혼합물의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함한다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 혼합물의 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 분말 셀룰로스, 셀룰로스 검, 미정질 셀룰로스, 전분, 인산칼슘 및 금속 탄산염 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 혼합물의 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 전분, 젤라틴, 아라비아 검, 아카시아 검 및 트래거캔스 검 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제1 혼합물의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검 및 구아 검 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 혼합물의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유, 파라핀, 루신, 탈크, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 혼합물의 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 분말 셀룰로스, 셀룰로스 검, 미정질 셀룰로스, 전분, 인산칼슘 및 금속 탄산염 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 혼합물의 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 전분, 젤라틴, 아라비아 검, 아카시아 검 및 트래거캔스 검 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 혼합물의 친수성 겔 형성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검 및 구아 검 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 혼합물의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유, 파라핀, 루신, 탈크, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 혼합물의 임의의 붕해제가 존재한다면, 이 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 카멜로스 칼슘, 크로스포비돈, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산칼슘, 전분, 전호화 전분, 전분글리콜산나트륨, 셀룰로스 플록 및 카복시메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제2 혼합물의 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시톨루엔 및 부틸화 히드록시아니솔 중 1종 이상을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서,

상기 제1 혼합물의 충전제/희석제 성분은 락토스 또는 락토스 일수화물 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 혼합물의 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스를 포함하며;

상기 제1 혼합물의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제1 혼합물의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 마그네슘 스테아레이트를 포함하며;

상기 제2 혼합물의 충전제/희석제 성분은 락토스 또는 락토스 일수화물 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 혼합물의 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스를 포함하며;

상기 제2 혼합물의 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제2 혼합물의 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 마그네슘 스테아레이트를 포함하고;

상기 제2 혼합물의 임의의 붕해제가 존재한다면, 이 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함하며;

상기 제2 혼합물의 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산 및 비타민 E 아세테이트 중 1종 이상을 포함한다.

일부 실시형태에 있어서, 상기 제1 혼합물의 충전제/희석제 성분, 충전제/결합제 성분, 친수성 겔 형성 중합체 성분, 또는 임의의 윤활제 성분은 이층정의 제1 층에 대해 전술한 것으로부터 선택된다. 일부 실시형태에 있어서, 상기 제2 혼합물의 충전제/희석제 성분, 충전제/결합제 성분, 친수성 겔 형성 중합체 성분, 임의의 윤활제 성분, 임의의 붕해제, 또는 임의의 항산화제 성분은 이층정의 제2 층에 대해 전술한 것으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 생성물을 제공한다. 본원에 기재된 방법의 임의의 실시형태, 그 하위 실시형태 또는 하위 조합이 본 발명의 생성물을 제조하는 데 이용될 수 있다.

일반적으로, 본원에 기재된 이층정 중의 에스트로겐 및 치료제는 약학적으로 유효한 양으로 존재한다. "약학적으로 유효한 양"이란 어구는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 조사하는 조직, 계, 동물, 개체, 환자 또는 인간에게서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 약리 활성 물질의 양을 의미한다. 원하는 생물학적 또는 의학적 반응은 환자의 질병 예방(예를 들어, 질병에 대한 소인이 있을 수 있으나, 질병의 병상 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 환자의 질병을 예방하는 것)을 포함할 수 있다. 원하는 생물학적 또는 의학적 반응은 또한 질병의 병상 또는 증상을 경험하거나 나타낸 환자에 있어서 질병을 억제하는 것(즉, 병상 및/또는 증상의 후속 진행을 저지하거나 늦추는 것)을 포함할 수 있다. 원하는 생물학적 또는 의학적 반응은 또한 질병의 병상 또는 증상을 경험하거나 나타낸 환자에 있어서 질병을 개선하는 것(즉, 병상 또는 증상을 역행시키는 것)을 포함할 수 있다.

특정 질병의 예방 또는 치료에 제공되는 약학적으로 유효한 양은 치료되는 특정 상태(들), 환자의 체격, 연령 및 반응 패턴, 질병의 중증도, 주치의의 판단 등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 매일의 경구 투여를 위한 유효량은 약 0.01 mg/kg∼1,000 mg/kg, 예를 들어 약 0.5 mg/kg∼500 mg/kg일 수 있고, 비경구 투여를 위한 유효량은 약 0.1 mg/kg∼100 mg/kg, 예를 들어 약 0.5 mg/kg∼50 mg/kg일 수 있다.

일반적으로, 약학 제제 및 그 조성물은 임의의 적절한 경로를 통해, 예를 들어 경구 경로를 통해 투여될 수 있다. 이층정의 부형제와 혼합물은 다른 활성 화합물 또는 비활성 충전제 및/또는 희석제의 혼합물과 배합될 수도 있다. 추가적인 다수의 각종 부형제, 제형, 분산제 등이 본 발명의 정제와 관련하여 사용하기에 적합하며, 이는, 예를 들어 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에 기재되어 있다.

본 제제에 유용한 필름 코팅은 당업계에 알려져 있고, 중합체(일반적으로 셀룰로스형 중합체), 착색제 및 가소제로 구성된다. 필름 코트에 특정 특성을 부여하기 위해 필름 코팅 제제에 습윤제, 당, 향미제, 오일 및 윤활제과 같은 추가 성분들을 포함시킬 수 있다. 또한, 본원의 조성물 및 제제를 배합하여 고체로서 가공한 후, 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 제형에 넣을 수 있다.

본 발명의 특정 특징들을 실시형태로서 본원에 기재하였다. 본 발명의 특정 특징들은, 명료함을 위해 본원에서 개별 실시형태로서 기재되었지만, 달리 명시하지 않는다면 단독 실시형태의 조합으로도 제공될 수 있음을 강조한다. 반대로, 단순성을 위해 단독 실시형태로 기재된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 달리 명시하지 않는다면 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본원의 실시형태 중 일부는 주어진 층 또는 혼합물 중의 각각의 부형제, 에스트로겐 또는 치료제에 대한 개별 중량 백분율을 기재하는 한편, 본원의 다른 실시형태들은 부형제, 에스트로겐 또는 치료제의 화학 조성을 기재하며; 이러한 실시형태들은 또한 달리 명시하지 않는다면 임의의 적절한 조합 또는 하위 조합으로 제공될 수 있을 뿐만 아니라, 개별적으로 단독 실시형태로 제공될 수 있다.

본원에 개시된 발명이 더 효율적으로 이해될 수 있도록 이하에 실시예를 제시한다. 이러한 실시예는 단지 예시를 위한 것으로 이해되어야 하며, 어떠한 식으로든 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1: 결합형 에스트로겐 및 27.5%의 HPMC K100M PREMIUM CR을 포함하는 과립물

표 I에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 뱃치 크기 1.5 kg에 대해 후술하는 절차를 이용하여 고전단 과립기에서 물을 사용하여 42.9 mg/g 혼합물의 락토스 함유 결합형 에스트로겐 건조 제제(CEDL; CE dessication with lactose)를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

1. Collette 전단 혼합기에서 약 430 rpm의 플라우 속도로 약 5 분 동안 CEDL을 분무 건조 락토스(Avicel

) 및 HPMC와 함께 혼합하였다.

2. 각각 약 430 rpm 및 1,800 rpm으로 설정된 플라우 및 초퍼를 사용하여 물 첨가를 개시함으로써 단계 1의 혼합물을 과립화하였다. 전량의 물을 약 4 분 이내에 첨가한다.

3. 과립화는 총 약 7 분 동안 지속하였다.

4. 목표 과립화 LOD가 2%가 되도록, 유입구 온도 설정 포인트 60℃로 유동상 건조기에서 습식 과립물을 건조시켰다. ±0.5%의 수분 함량 편차는 허용 가능하다.

5. 건조된 과립물을, 고속(4,500∼4,600 rpm) 및 정방향 충격 세트로 설정된, #2A 플레이트가 장착된 모델 "M" Fitzmill에 통과시켰다.

6. 단계 5의 과립물을 V-블렌더에서 약 22 rpm으로 약 10 분 동안 혼합하였다.

7. 단계 6의 배합물 약 100 g을 단계 8에서의 사용을 위해 회수하였다.

8. 마그네슘 스테아레이트(MS)를 대략 동일한 분량으로 #20 스크린을 통해 V-블렌더의 각 측면으로 첨가하였다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후, 단계 7의 배합물을 대략 동일한 분량으로 V-블렌더의 각 측면으로 첨가하였다. 이 혼합물을 약 3 분 동안 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트의 첨가량은 배합할 과립물의 함량에 기초하여 1정 기준으로 조정하였다.

9. 단계 8의 윤활 처리된 과립물을 백 사이에 건조제 백이 있는 두 겹으로 된 폴리에틸렌 백으로 투입하였다.

[표 I]

실시예 2: 결합형 에스트로겐 및 10% HPMC K100M PREMIUM CR을 포함하는 과 립물

표 II에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 1의 절차에 따라 42.9 mg/g 혼합물의 락토스 함유 결합형 에스트로겐 건조 제제(CEDL)를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

[표 II]

실시예 3: 결합형 에스트로겐 및 20% HPMC K100M PREMIUM CR을 포함하는 과립물

표 III에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 1의 절차에 따라 42.9 mg/g 혼합물의 락토스 함유 결합형 에스트로겐 건조 제제(CEDL)를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

[표 III]

실시예 4: 결합형 에스트로겐 및 35% HPMC K100M PREMIUM CR을 포함하는 과립물

표 IV에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 1의 절차에 따라 42.9 mg/g 혼합물의 락토스 함유 결합형 에스트로겐 건조 제제(CEDL)를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

[표 IV]

실시예 5: 결합형 에스트로겐 및 45% HPMC K100M PREMIUM CR을 포함하는 과 립물

CE와 45%의 HPMC K100M CR 및 55%의 HPMC K100M CR의 제제의 경우, 습식 과립법은 이들 두 제제 중의 고농도의 HPMC K100M으로 인하여 매우 경질의 과립을 산출하기 때문에, 습식 과립물을 원하는 수분 함량까지 건조시키기 어려웠다. 따라서, 건식 과립법을 이용하였다. 따라서, 표 V에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 뱃치 크기 1 kg에 대해 후술하는 절차에 따라 42.9 mg/g 혼합물의 락토스 함유 결합형 에스트로겐 건조 제제(CEDL)를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

1. 마그네슘 스테아레이트를 제외한 과립내 부형제를, #30 메쉬 스크린에 통과시켜 체질한 후 약 22 rpm으로 약 15 분 동안 4 쿼터 V-블렌더에서 배합하였다.

2. 과립내 마그네슘 스테아레이트를 상기 블렌더에 첨가하여 약 22 rpm으로 약 3 분 동안 배합하였다.

3. 하기 파라미터로 Fitzpatrick Chilsonator IR 220을 사용하여 단계 2의 배합물을 과립화하였다:

롤 압력: 약 309 psi

롤 압하력: 약 2,556 lb/in

롤 속도: 약 7 rpm

VFS: 약 180 rpm

HFS: 약 25 rpm

4. 개구가 약 1.575 mm인 스크린을 이용해서 약 20%의 모터 속도로 Quadro Comil 197S를 사용하여 리본(ribbon)을 분쇄하였다.

5. 그 후 분쇄물을 계량하였다.

6. 분쇄물을 4 Qt V-블렌더에서 약 22 rpm으로 약 5 분 동안 배합하였다.

7. 필요한 과립외 마그네슘 스테아레이트 함량을 수율에 기초하여 계산하였다.

8. 마그네슘 스테아레이트를 계량하여 블렌더에 첨가한 후 약 22 rpm으로 약 3 분 동안 배합하였다.

[표 V]

실시예 6: 결합형 에스트로겐 및 55% HPMC K100M PREMIUM CR을 포함하는 과립물

표 VI에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 5의 절차에 따라 42.9 mg/g 혼합물의 락토스 함유 결합형 에스트로겐 건조 제제(CEDL)를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

[표 VI]

실시예 7: 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 20% HPMC K4M PREMIUM CR을 포함하는 배합물

표 VII에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 하기 절차를 이용하여 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 나머지 성분들과 배합하였다.

1. MPA를 Avicel

PH 200과 함께 #20 메쉬 스크린에 통과시켜 체질하였다.

2. 단계 1의 혼합물을 V-블렌더에서 회전수 약 110으로 배합하였다.

3. 락토스 일수화물, HPMC와, 마그네슘 스테아레이트를 제외한 다른 부형제를 동일한 스크린에 통과시켜 체질하여 블렌더에 첨가하였다.

4. 단계 3의 혼합물을 회전수 약 330으로 배합하였다.

5. 마그네슘 스테아레이트를 단계 4로부터의 배합물 약 100 g과 함께 동일한 스크린에 통과시켜 체질하여 블렌더에 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 회전수 약 66으로 배합하였다.

[표 VII]

실시예 8: 메드록시프로게스테론 아세테이트, 10% HPMC K4M PREMIUM CR 및 10% HPMC K100M PREMIUM CR을 포함하는 배합물

표 VIII에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 7의 절차를 이용하여 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 나머지 성분들과 배합하였다.

[표 VIII]

실시예 9: 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 20% HPMC K100M PREMIUM CR을 포함하는 배합물

표 IX에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 7의 절차를 이용하여 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 나머지 성분들과 배합하였다.

[표 IX]

실시예 10: 메드록시프로게스테론 아세테이트, 20% HPMC K100M PREMIUM CR 및 크로스카멜로스 나트륨을 포함하는 배합물

표 X에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 7의 절차를 이용하여 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 나머지 성분들과 배합하였다.

[표 X]

실시예 11: 메드록시프로게스테론 아세테이트, 10% HPMC 100M PREMIUM CR 및 10% HPMC LV100을 포함하는 배합물

표 XI에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 7의 절차를 이용하여 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 나머지 성분들과 배합하였다.

[표 XI]

실시예 12: 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 10% HPMC 100M PREMIUM CR을 포함하는 배합물

표 XII에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 7의 절차를 이용하여 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 나머지 성분들과 배합하였다.

[표 XII]

실시예 13: 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 5% HPMC 4M PREMIUM CR을 포함하는 배합물

표 XIII에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 7의 절차를 이용하여 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 나머지 성분들과 배합하였다.

[표 XIII]

실시예 14: 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 5% HPMC 100M PREMIUM CR을 포함하는 배합물

표 XIV에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 7의 절차를 이용하여 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)를 나머지 성분들과 배합하였다.

[표 XIV]

실시예 15A: CE 과립물 및 MPA 배합물을 사용한 이층정의 압축

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 7의 MPA 배합물을 사용하여, 11 mm의 둥근 철면(convex) 공구를 구비한 Kilian RUD 압축기를 이용해서 CE/MPA 이층정을 압축하였다. 목표로 하는 총 이층정 중량은 360 mg이었고, MPA 및 CE 부층 부분은 각각 240 mg 및 120 mg이었다. 이층정이 8∼15 kp의 목표 경도 범위 내에 들도록 압축력을 조정하였다. 이러한 압축력하에 이층정은 마손도(friability)가 0%였다.

먼저 다이에 MPA 배합물을 충전하고 그 후 MPA 층 상부에 CE 과립물을 충전하여 압축기를 셋업하였다. 압축 중에, MPA 배합물과 CE 과립물의 충전 캠 사이에 진공을 가하여, MPA 배합물이 CE 층으로 충전되는 것과 CE 과립물이 MPA 층으로 충전되는 것을 막았다.

안정성 평가를 위해, 상기 정제를 1.3 리터 팬 인서트가 구비된 Vector Coater LDCS 3을 사용하여 중량이 약 5% 증가되도록 Opadry

White로 코팅하였다.

실시예 15B: CE 과립물 및 MPA 배합물을 사용한 이층정의 압축

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 8의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15A의 절차에 따라 CE/MPA 이층정을 제조하였다.

실시예 15C: CE 과립물 및 MPA 배합물을 사용한 이층정의 압축

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 9의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15A의 절차에 따라 CE/MPA 이층정을 제조하였다.

실시예 15D

CE 과립물 및 MPA 배합물을 사용한 이층정의 압축

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 10의 MPA 배합물을 사용하여, 11 mm의 둥근 철면 공구를 구비한 Kilian RUD 압축기를 이용해서 CE/MPA 이층정을 제조하였다. 먼저 이 압축기에 CE 과립물을 충전한 후, MPA 배합물을 충전하였다. 목표로 하는 총 이층정 중량은 360 mg이었고, MPA 및 CE 부층 부분은 각각 240 mg 및 120 mg이었다. 이층정이 8∼15 kp의 목표 경도 범위 내에 들도록 압축력을 조정하였다. 이러한 압축력하에 이층정은 마손도가 0%였다.

실시예 15E: CE 과립물 및 MPA 배합물을 사용한 이층정의 압축

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 11의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 CE/MPA 이층정을 제조하였다.

실시예 15F: CE 과립물 및 MPA 배합물을 사용한 이층정의 압축

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 12의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 CE/MPA 이층정을 제조하였다.

실시예 15G: CE 과립물 및 MPA 배합물을 사용한 이층정의 압축

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 13의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 CE/MPA 이층정을 제조하였다.

실시예 15H: CE 과립물 및 MPA 배합물을 사용한 이층정의 압축

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 14의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 CE/MPA 이층정을 제조하였다.

실시예 16: CE 과립물 및 MPA 배합물을 사용한 이층정의 압축

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 12의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 CE/MPA 이층정을 제조하였다. 이 정제를 1.3 리터 팬 인서트가 구비된 Vector Coater LDCS 3을 사용하여 중량이 약 5% 증가되도록 Opadry

White로 코팅하였다.

실시예 17: 이층정의 MPA 및 CE의 함량 균일성 및 중량 편차

정제 10개의 샘플 크기에 기초하여 MPA 및 CE의 함량 균일성을 측정하였다. Mocon Automatic Balance Analysis 테스트기를 사용하여 정제 10개의 중량 편차를 평가하였다. 결과는 하기 표 XV에 기재하였다.

[표 XV]

실시예 18: 이층정으로부터의 MPA의 용해

실시예 15A∼15H에 대한 MPA의 용해를, 50 rpm으로 작동되는 USP Apparatus 2를 사용하여 0.54% 라우릴황산나트륨(SLS) 수용액 900 mL 중에서 12 시간 동안 측정하였다. 정해진 시간 간격으로 용해 매질의 여과된 샘플을 취하였다. 활성 물질의 방출은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 그 결과는 XVI 및 도 1∼8에 나타낸다.

[표 XVI]

실시예 19: 이층정으로부터의 CE의 용해

실시예 15A∼15H에 대한 CE의 용해를, 50 rpm으로 작동되는 USP Apparatus 2를 사용하여 0.02 M 아세트산나트륨 완충액(pH 4.5) 900 mL 중에서 8 시간 동안 측정하였다. 정해진 시간 간격으로 용해 매질의 여과된 샘플을 취하였다. 활성 물질의 방출은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 그 결과는 XVII 및 도 9∼16에 나타낸다.

[표 XVII]

실시예 20A: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 4의 CE 과립물 및 실시예 9의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XVIII에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20B: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 2의 CE 과립물 및 실시예 9의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XVIII에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20C: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 4의 CE 과립물 및 실시예 14의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XVIII에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20D: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 2의 CE 과립물 및 실시예 14의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XVIII에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20E: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 4의 CE 과립물 및 실시예 12의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XVIII에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20F: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 6의 CE 과립물 및 실시예 14의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XIX에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20G: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 6의 CE 과립물 및 실시예 12의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XIX에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20H: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 6의 CE 과립물 및 실시예 9의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XIX에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20I: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 2의 CE 과립물 및 실시예 12의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XIX에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20J: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 3의 CE 과립물 및 실시예 9의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XIX에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20K: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 3의 CE 과립물 및 실시예 14의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XX에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20L: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 3의 CE 과립물 및 실시예 12의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XX에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20M: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 5의 CE 과립물 및 실시예 14의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XX에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20N: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 5의 CE 과립물 및 실시예 12의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XX에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

실시예 20O: CE 과립물 및 MPA 배합물로부터 제조된 이층정

실시예 5의 CE 과립물 및 실시예 9의 MPA 배합물을 사용하여, 실시예 15D의 절차에 따라 이층정을 제조하였다. 표 XX에 이층정의 조성이 기재되어 있다.

[표 XVIII]

[표 XIX]

[표 XX]

실시예 21: 이층정 및 그 모델의 용해 프로필

CE 층 및 MPA 층 중 HPMC 농도가 MPA 및 CE의 용해에 미치는 영향을 평가하기 위해, 변형 거리 반응 표면 실험 디자인을 이용하여 모델 제제를 제조하였다. 9개의 모델 제제를 실시예 20A∼20I에 대응하도록 Design Expert

6.0.9 소프트웨어로 무작위 생성하였다.

실시예 20A∼20I에 대한 CE의 용해는, 50 rpm으로 작동되는 USP Apparatus 2를 이용하여 0.02 M 아세트산나트륨 완충액(pH 4.5) 900 mL 중에서 8 시간 동안 측 정하였다. 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간 및 5 시간째 용해 매질의 여과된 샘플을 취하였다. 활성 물질의 방출은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 그 결과는 표 XXI 및 도 32∼40에 나타낸다.

실시예 20A∼20I에 대한 MPA의 용해는, 50 rpm으로 작동되는 USP Apparatus 2를 이용하여 0.54% 라우릴황산나트륨(SLS) 수용액 900 mL 중에서 12 시간 동안 측정하였다. 15 분, 30 분, 60 분, 120 분 및 360 분째 용해 매질의 여과된 샘플을 취하였다. 활성 물질의 방출은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 그 결과는 표 XXII 및 도 17∼25에 나타낸다.

1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간 및 5 시간째의 CE 방출률(%) 및 15 분, 30 분, 60 분, 120 분 및 360 분째의 MPA 방출률(%)은 Design Expert

6.0.9 소프트웨어로 처리하여 2차 방정식 모델을 이용하여 피팅하였다:

2차 방정식 모델: Y= f + aA + bB + cA² + dB² + eAB

주: A: CE 층 중 HPMC 농도

B: MPA 층 중 HPMC 농도

표 XXIII은 CE 용해에 대한 최적 회귀 방정식에 대한 모든 계수를 제시하는 한편, 표 XXIV는 MPA 방출 속도에 대한 통계적 파라미터를 제시한다.

CE 층 및 MPA 층 중 상이한 농도의 HPMC K100M CR을 함유하는 몇 개의 뱃치를 제조하였다(실시예 20J∼20O). 이들 뱃치의 CE 및 MPA의 용해 속도를 측정하였다. 이들 용해 테스트로부터의 실제 값을 실험 디자인으로부터의 예측 값과 비교하 였다. 그 결과를 표 XXV 및 XXVI에 제시한다. 데이터는 실제 값이 예측 값에 매우 가까움을 나타낸다. 도 26∼31은 각각 20J∼20O에 대한 MPA의 용해 프로필을 도시한다. 도 41∼46은 각각 실시예 20J∼20O에 대한 CE의 용해 프로필을 도시한다.

[표 XXI]

[표 XXII]

[표 XXIII]

[표 XXIV]

[표 XXV]

[표 XXVI]

실시예 22: 5.1% 하이프로멜로스를 함유하는 바제독시펜 아세테이트 과립물

표 XXVII에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 뱃치 크기 1 kg에 대해 하기 절차를 이용하여 바제독시펜 아세테이트("BZA")를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

1. Avicel PH200 및 BZA를 #30 메쉬 스크린에 통과시켰다.

2. 이들 성분을 4 Qt V-블렌더에서 약 22 rpm으로 약 5 분 동안 함께 배합하였다.

3. 락토스 일수화물 및 하이프로멜로스를 상기 블렌더에 첨가하여 약 22 rpm으로 약 15 분 동안 배합하였다.

4. 마그네슘 스테아레이트를 약 100 g의 배합물과 함께 #30 메쉬 스크린에 통과시켜 체질하였다.

5. 단계 4의 혼합물을 블렌더에 첨가하고 약 22 rpm으로 약 3 분 동안 배합 하였다.

6. 단계 5의 배합물을 하기 파라미터에 따라 Alexanderwerk WP 120 × 40 Roller Compactor를 사용하여 과립화하였다:

스크린 공급기 속도: 55 rpm

롤러 속도: 7 rpm

미세 과립기 속도: 60 rpm

수압: 40 bar

롤러 갭: 1.5 mm

진공: 작동중

[표 XXVII]

실시예 23: 10.21%의 하이프로멜로스를 함유하는 바제독시펜 아세테이트 과립물

표 XXVIII에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 22의 절차에 따라 바제독시펜 아세테이트를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

[표 XXVIII]

실시예 24: 20.41%의 하이프로멜로스를 함유하는 바제독시펜 아세테이트 과립물

표 XXIX에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 22의 절차에 따라 바제독시펜 아세테이트를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

[표 XXIX]

실시예 25: 5%의 하이프로멜로스 및 항산화제를 함유하는 바제독시펜 아세테이트 과립물

표 XXX에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 뱃치 크기 1 kg에 대해 하기 절차를 이용하여 바제독시펜 아세테이트를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

1. Avicel PH200 및 BZA를 #30 메쉬 스크린에 통과시켰다.

2. 성분들을 4 Qt V-블렌더에서 약 22 rpm으로 약 5 분 동안 함께 배합하였다.

3. 락토스 및 하이프로멜로스를 상기 블렌더에 첨가하고 약 22 rpm으로 약 15 분 동안 배합하였다.

4. 과립내 마그네슘 스테아레이트를 약 100 g의 배합물과 함께 #30 메쉬 스크린에 통과시켜 체질하였다.

5. 단계 4의 혼합물을 상기 블렌더에 첨가하여 약 22 rpm으로 약 3 분 동안 배합하였다.

6. 단계 2의 배합물을 하기 파라미터로 Fitzpatrick Chilsonator IR 220을 사용하여 과립화하였다:

롤 압력: 약 90∼210 psi

롤 압하력: 약 500∼700 lb/in

롤 속도: 약 9 rpm

VFS: 약 150∼200 rpm

HFS: 약 50∼60 rpm

7. 개구가 약 1.575 mm인 스크린을 이용해서 약 20%의 모터 속도로 Quadro Comil 197S를 사용하여 리본을 분쇄하였다.

8. 그 후 분쇄물을 계량하였다.

9. 분쇄물을 4 Qt V-블렌더에서 약 22 rpm으로 약 10 분 동안 배합하였다.

10. 필요한 과립외 마그네슘 스테아레이트 함량을 수율에 기초하여 계산하였 다.

11. 마그네슘 스테아레이트를 계량하여 블렌더에 첨가한 후 약 22 rpm으로 약 3 분 동안 배합하였다.

[표 XXX]

실시예 26: 10% 하이프로멜로스 및 항산화제를 함유하는 바제독시펜 아세테이트 과립물

표 XXXI에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 25의 절차에 따라 바제독시펜 아세테이트를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

[표 XXXI]

실시예 27: 20% 하이프로멜로스 및 항산화제를 함유하는 바제독시펜 아세테이트 과립물

표 XXXII에 제시된 양의 성분들을 사용해서, 실시예 25의 절차에 따라 바제독시펜 아세테이트를 다른 성분들과 함께 과립화하였다.

[표 XXXII]

실시예 28A: CE 과립물 및 BZA 과립물로부터 제조된 이층정

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 22의 BZ 과립물을 사용하여, 11 mm의 둥근 철면 공구가 구비된 Kilian RUD 압축기를 이용해서 CE/BZA 이층정을 압축하였다. 목표로 하는 총 이층정 중량은 420 mg이었고, BZA 및 CE 부층 부분은 각각 300 mg 및 120 mg이었다. 압축력은 이층정이 15∼19 kp의 목표 경도 범위 내에 들도록 조정하였다. 이러한 압축력하에 이층정은 마손도가 0%였다.

실시예 28B: CE 과립물 및 BZA 과립물로부터 제조된 이층정

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 23의 BZ 과립물을 사용하여, 실시예 28A의 절차에 따라 이층정을 제조하였다.

실시예 28C: CE 과립물 및 BZA 과립물로부터 제조된 이층정

실시예 1의 CE 과립물 및 실시예 24의 BZ 과립물을 사용하여, 실시예 28A의 절차에 따라 이층정을 제조하였다.

실시예 29: CE/BZA 이층정의 중량 편차

Mocon Automatic Balance Analysis 테스트기를 사용하여 정제 100개의 중량 편차를 평가하였다. 결과를 표 XXXIII에 기재하였다.

[표 XXXIII]

실시예 30: 이층정으로부터의 바제독시펜 아세테이트의 용해

실시예 28A∼28C의 이층정으로부터의 BZA의 용해를, 75 rpm으로 작동되는 USP Apparatus 1(바스켓)을 사용하여, 37℃±0.5℃에서 0.2% 폴리솔베이트 80(Tween 80)을 함유한 10 mM 아세트산 용액 900 mL 중에서 60 분 동안 측정하였다. 그 후, 80 분째의 데이터 포인트에 대해 속도를 250 rpm으로 변경하였다. 정해진 시간 간격으로 용해 매질의 여과된 샘플을 취하였다. 활성 물질의 방출은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 결과는 실시예 28A∼28C에 대해 표 XXXIV와 도 47∼49에 각각 나타낸다.

[표 XXXIV]

실시예 31: 이층정으로부터의 결합형 에스트로겐의 용해

실시예 28A∼28C에 대한 CE의 용해를, 50 rpm으로 작동되는 USP Apparatus 2를 사용하여, 0.02 M 아세트산나트륨 완충액(pH 4.5) 900 mL 중에서 8 시간 동안 측정하였다. 정해진 시간 간격으로 용해 매질의 여과된 샘플을 취하였다. 활성 물질의 방출은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 결과는 실시예 28A∼28C에 대해 표 XXXV와 도 50∼52에 각각 나타낸다.

[표 XXXV]

실시예 32: 결합형 에스트로겐/바제독시펜(BZA)(0.45 MG/20 MG) 변형 방출 이중층 제제

본 실시예는 CE/바제독시펜(BZA)(0.45 mg/20 mg) 이중층 제제에 관해 예시한다.

1. 재료 및 방법

A. 상이한 농도/점도 등급의 HPMC 및 항산화제와 BZA를 함유하는 제제 및 건식 과립법에 의한 제조 방법

상이한 농도/점도 등급의 HPMC 및 항산화제, 아스코르브산 및 dl-α-토코페릴 아세테이트와 BZA 과립물의 조성물은 표 XXXVI-XLII(1-7)에 제시되어 있다.

[표 XXXVI(1)] 5% HPMC K100M CR 및 항산화제와 BZA 과립물의 조성물(제제 D)

[표 XXXVII(2)] 10% HPMC K100M CR 및 항산화제와 BZA 과립물의 조성물(제제 E)

[표 XXXVIII(3)] 20% HPMC K100M CR 및 항산화제와 BZA 과립물의 조성물(제제 F)

[표 XXXIX(4)] 5% HPMC K100M LV 및 항산화제와 BZA 과립물의 조성물(제제 G)

[표 XL(5)] 20% HPMC K100M LV 및 항산화제와 BZA 과립물의 조성물(제제 H)

[표 XLI(6)] 5% HPMC K4M CR 및 항산화제와 BZA 과립물의 조성물(제제 I)

[표 XLII(7)] 20% HPMC K4M CR 및 항산화제와 BZA 과립물의 조성물(제제 J)

뱃치 크기 1 kg에 대해 하기 절차를 이용하고 Fitzpatrick Chilsonator IR 220을 이용하여 건식 과립화를 행하였다.

1. Avicel PH200 및 BZA를 #30 메쉬 스크린에 통과시킨다.

2. 성분들을 4 Qt V-블렌더에서 약 22 rpm으로 약 5 분 동안 함께 배합한다.

3. 락토스 및 하이프로멜로스를 상기 블렌더에 첨가하고 약 22 rpm으로 약 15 분 동안 배합한다.

4. 과립내 마그네슘 스테아레이트를 약 100 g의 배합물과 함께 #30 메쉬 스크린에 통과시켜 체질한다.

5. 단계 4의 혼합물을 상기 블렌더에 첨가하여 약 22 rpm으로 약 3 분 동안 배합한다.

6. 단계 2의 배합물을 하기 파라미터에 따라 Fitzpatrick Chilsonator IR 220을 사용하여 과립화한다:

롤 압력: 약 90∼210 psi

롤 압하력: 약 500∼2,500 lb/in

롤 속도: 약 9 rpm

VFS: 약 150∼200 rpm

HFS: 약 50∼60 rpm

7. 개구가 약 1.575 mm인 스크린을 이용해서 약 20%의 모터 속도로 Quadro Comil 197S를 사용하여 리본을 분쇄한다.

8. 그 후 분쇄물을 계량한다.

9. 분쇄물을 4 Qt V-블렌더에서 약 22 rpm으로 약 10 분 동안 배합한다.

10. 필요한 과립외 MS 함량을 수율에 기초하여 계산한다.

11. MS를 계량하여 블렌더에 첨가한 후 약 22 rpm으로 약 3 분 동안 배합한다.

B. CE 층 과립물을 위한 제제 및 제조 방법

CE와 27.5% HPMC K100M 과립물의 조성물은 표 XLIII에 기재되어 있다.

42.9 mg/g 혼합물의 CEDL을 뱃치 크기 1.5 kg에 대해 하기 절차에 따라 고전단 과립기에서 물을 사용하여 다른 모든 성분들과 함께 과립화하였다:

1. Collette 전단 혼합기에서 CEDL과 분무 건조 락토스(Avicel

) 및 HPMC를 약 430 rpm으로 플라우를 사용해서 약 5 분 동안 혼합한다.

2. 각각 약 430 rpm 및 1,800 rpm으로 설정된 플라우 및 초퍼를 사용하여 물 첨가를 개시함으로써 단계 1의 혼합물을 과립화한다. 전량의 물을 약 4 분 이내에 첨가한다.

3. 과립화는 총 약 7 분 동안 지속한다.

4. 목표 과립화 LOD가 2%가 되도록, 유입구 온도 설정 포인트 60℃로 유동상 건조기에서 습식 과립물을 건조시킨다. ±0.5%의 수분 함량 편차는 허용 가능하다.

5. 건조된 과립물을, 고속(4,500∼4,600 rpm) 및 정방향 충격 세트로 설정된, #2A 플레이트가 장착된 모델 "M" Fitzmill에 통과시킨다.

6. 단계 5의 과립물을 V-블렌더에서 약 22 rpm으로 약 10 분 동안 혼합한다.

7. 단계 6의 배합물 약 100 g을 단계 8에서의 사용을 위해 회수한다.

8. 마그네슘 스테아레이트(MS)를 대략 동일한 분량으로 #20 스크린을 통해 V-블렌더의 각 측면으로 첨가한다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 후, 단계 7의 배합물을 대략 동일한 분량으로 V-블렌더의 각 측면으로 첨가한다. 이 배합물을 약 3 분 동안 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트의 첨가량은 배합할 과립물의 함량에 기초하여 1정 기준으로 조정해야 한다.

9. 단계 8의 윤활 처리된 과립물을 백 사이에 건조제 백이 있는 두 겹으로 된 폴리에틸렌 백에 투입한다.

[표 XLIII] 27.5% HPMC K100M CR과 결합형 에스트로겐 내부 정제 부분의 조성물

C. CE/BZA 이층정의 압축

CE/BZA 이층정은 11 mm의 둥근 철면 공구를 구비한 Kilian RUD 압축기를 사용하여 압축하였다. 목표로 하는 총 이층정 중량은 420 mg이었고, BZA 및 CE의 부층 부분은 각각 300 mg 및 120 mg이었다. 이층정이 15∼19 kp의 목표 경도 범위 내에 들도록 압축력을 조정하였다. 이러한 압축력하에 이층정은 마손도가 0%였다. 이러한 이층정의 해당 뱃치 번호는 다음과 같다.

[표 XLIV] 이층정 대 과립물의 대응하는 뱃치 번호

2. 결과 및 고찰

A. 이층정 제제 D∼J로부터의 CE 및 BZA의 용해 프로필

제제 D∼J로부터의 BZA 및 CE의 용해 프로필은 표 XLV, XLVI 및 도 53∼66에 나타낸다. 이 결과로부터, 한쪽 층의 중합체 농도가 높은 것이 양쪽 층의 용해 속도를 늦춘다는 것을 알 수 있다. 또한, 같은 농도에서, 한쪽 층에 고점도 등급의 중합체가 존재하는 것은 양쪽 층의 용해 속도를 지연시킨다.

[표 XLV] CE/BZA 이층정으로부터의 BZA의 용해

[표 XLVI] CE/BZA 이층정으로부터의 CE의 용해

전술한 설명으로부터 본원에 기재된 것 이외에도 본 발명의 다양한 변경예가 당업자에게는 명백할 것이다. 그러한 변경예 역시 청구의 범위에 속하는 것이다. 특허 등록 공보, 출원 공개 공보 및 간행물을 비롯하여 본 출원에서 인용된 각각의 참고 문헌은 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.

Claims

(a) 1종 이상의 에스트로겐을 포함하는 제1 층; 및

(b) 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 및 프로게스테론제(progestational agent)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 치료제를 포함하는 제2 층

을 포함하는 이층정.
제1항에 있어서,

상기 제1 층이 상기 이층정의 약 20 중량%∼약 45 중량%를 차지하고;

상기 제2 층이 상기 이층정의 약 55 중량%∼약 80 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 에스트로겐이 결합형 에스트로겐(conjugated estrogen)을 포함하는 것인 이층정.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 층이 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 치료제를 포함하는 것인 이층정.
제4항에 있어서, 상기 치료제가 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 아세트산 염인 이층정.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 층과 상기 제2 층이 각각 독립적으로 친수성 겔 형성 중합체 성분을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항에 있어서, 상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분과 상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분이 각각 독립적으로 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검 및 구아 검 중 1종 이상을 포함하는 것인 이층정.
제7항에 있어서, 상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 성분과 상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 성분이 각각 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분이 상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 80 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분이 상기 제2 층의 약 1 중 량%∼약 40 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제9항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 10 중량%∼약 90 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 0.1 중량%∼약 30 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 3 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 10 중량%∼약 75 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 60 중량% 이하를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 3 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제10항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니 톨, 수크로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 분말 셀룰로스, 셀룰로스 검, 미정질 셀룰로스, 전분, 인산칼슘 및 금속 탄산염 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 층의 상기 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 전분, 젤라틴, 아라비아 검, 아카시아 검 및 트래거캔스 검 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검 및 구아 검 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 층의 상기 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유, 파라핀, 루신, 탈크, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 층의 상기 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 분말 셀룰로스, 셀룰로스 검, 미정질 셀룰로스, 전분, 인산칼슘 및 금속 탄산염 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 층의 상기 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 전분, 젤라틴, 아라비아 검, 아카시아 검 및 트래 거캔스 검 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검 및 구아 검 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 층의 상기 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유, 파라핀, 루신, 탈크, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 층의 상기 임의의 붕해제가 존재한다면, 이 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 카멜로스 칼슘, 크로스포비돈, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산칼슘, 전분, 전호화 전분, 전분글리콜산나트륨, 셀룰로스 플록 및 카복시메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제2 층의 상기 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 비타민 E, 비타민 E 아세테이트, 부틸화 히드록시톨루엔 및 부틸화 히드록시아니솔 중 1종 이상을 포함하는 것인 이층정.
제10항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 충전제/희석제 성분은 락토스 또는 락토스 일수화물 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 층의 상기 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스를 포함하며;

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제1 층의 상기 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 마그네슘 스테아레이트를 포함하며;

상기 제2 층의 상기 충전제/희석제 성분은 락토스 또는 락토스 일수화물 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 층의 상기 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스를 포함하며;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제2 층의 상기 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 마그네슘 스테아레이트를 포함하며;

상기 제2 층의 상기 임의의 붕해제가 존재한다면, 이 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함하고;

상기 제2 층의 상기 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산 및 비타민 E 아세테이트 중 1종 이상을 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 30 중 량%∼약 40 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 15 중량%∼약 30 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제13항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 30 중량%∼약 70 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 25 중량%∼약 50 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 15 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 15 중량%∼약 30 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제15항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 50 중량%∼약 85 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 30 중량%∼약 40 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 1 중량%∼약 8 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제17항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 30 중량%∼약 70 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 35 중량%∼약 75 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 15 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 1 중량%∼약 8 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제19항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 50 중량%∼약 85 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 35 중량%∼약 75 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 30 중량%∼약 40 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 8 중량%∼약 15 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제21항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 30 중량%∼약 70 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 35 중량%∼약 70 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성 분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 40 중량%∼약 60 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 1 중량%∼약 8 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제23항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 10 중량%∼약 50 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 35 중량%∼약 75 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 40 중량%∼약 60 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 8 중량%∼약 15 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제25항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 10 중량%∼약 50 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 35 중량%∼약 70 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 40 중량%∼약 60 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 15 중량%∼약 30 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제27항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 10 중량%∼약 50 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 15 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 8 중량%∼약 15 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제29항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 50 중량%∼약 85 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 35 중량%∼약 75 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 15 중량%∼약 30 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 15 중량%∼약 30 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제31항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 40 중량%∼약 80 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 00 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 15 중량%∼약 30 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 1 중량%∼약 8 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제33항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 40 중량%∼약 80 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 35 중량%∼약 75 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 15 중량%∼약 30 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 8 중량%∼약 15 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제35항에 있어서,

(a) 상기 제1 층은

상기 제1 층의 약 40 중량%∼약 80 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 25 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분; 및

임의로, 상기 제1 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 층은

상기 제2 층의 약 35 중량%∼약 70 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 층의 약 20 중량%∼약 60 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 2 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 층의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 층의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 이층정.
제6항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 복수개의 이층정으로부터 선택되는 이층정으로서, 상기 복수개의 이층정은

에스트로겐 용해 조건하에서 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간 및 5 시간 후에 1 정당 방출되는 에스트로겐 비율(%)의 평균이 f, a×A, b×B, c×A², d×B² 및 e×A×B의 합과 실질적으로 동일하고;

I형 치료제 용해 조건하에서 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간 및 6 시간 후에 1 정당 방출되는 치료제 비율(%)의 평균이 m, n×A, o×B, p×A², q×B² 및 r×A×B의 합과 실질적으로 동일하며;

여기서,

A는 상기 제1 층의 중량에 대한 친수성 겔 형성 중합체의 비율(%)이고;

B는 상기 제2 층의 중량에 대한 친수성 겔 형성 중합체의 비율(%)이며;

f는, 1 시간째, 84.405이고;

a는, 1 시간째, -1.801이며;

b는, 1 시간째, -3.141이고;

c는, 1 시간째, 0.0159이며;

d는, 1 시간째, 0.0991이고;

e는, 1 시간째, 0.00609이며;

f는, 2 시간째, 112.029이고;

a는, 2 시간째, -1.825이며;

b는, 2 시간째, -4.401이고;

c는, 2 시간째, 0.0134이며;

d는, 2 시간째, 0.131이고;

e는, 2 시간째, 0.00794이며;

f는, 3 시간째, 128.469이고;

a는, 3 시간째, -1.687이며;

b는, 3 시간째, -5.218이고;

c는, 3 시간째, 0.0105이며;

d는, 3 시간째, 0.153이고;

e는, 3 시간째, 0.00741이며;

f는, 4 시간째, 133.525이고;

a는, 4 시간째, -1.437이며;

b는, 4 시간째, -5.053이고;

c는, 4 시간째, 0.00776이며;

d는, 4 시간째, 0.152이고;

e는, 4 시간째, 0.000658이며;

f는, 5 시간째, 133.182이고;

a는, 5 시간째, -1.064이며;

b는, 5 시간째, -4.893이고;

c는, 5 시간째, 0.004363이며;

d는, 5 시간째, 0.1558이고;

e는, 5 시간째, -0.0076이며;

m은, 0.25 시간째, 94.7399이고;

n은, 0.25 시간째, -0.2561이며;

o는, 0.25 시간째, -10.7494이고;

p는, 0.25 시간째, -0.0038874이며;

q는, 0.25 시간째, 0.3088이고;

r은, 0.25 시간째, 0.02228이며;

m은, 0.5 시간째, 113.1339이고;

n은, 0.5 시간째, -0.2832이며;

o는, 0.5 시간째, -12.549이고;

p는, 0.5 시간째, -0.00428이며;

q는, 0.5 시간째, 0.35267이고;

r은, 0.5 시간째, 0.025698이며;

m은, 1 시간째, 133.966이고;

n은, 1 시간째, -0.446이며;

o는, 1 시간째, -14.0527이고;

p는, 1 시간째, -0.0021667이며;

q는, 1 시간째, 0.38816이고;

r은, 1 시간째, 0.02607이며;

m은, 2 시간째, 153.718이고;

n은, 2 시간째, -0.8427이며;

o는, 2 시간째, -14.196이고;

p는, 2 시간째, 0.003872이며;

q는, 2 시간째, 0.38144이고;

r은, 2 시간째, 0.023435이며;

m은, 6 시간째, 133.7326이고;

n은, 6 시간째, -1.134이며;

o는, 6 시간째, -4.458이고;

p는, 6 시간째, 0.0115이며;

q는, 6 시간째, 0.05789이고;

r은, 6 시간째, 0.0006761인 평균 용해 프로필을 갖는 것인 이층정.
제37항에 있어서,

상기 제1 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제1 층의 약 5 중량%∼약 80 중량%를 차지하고;

상기 제2 층의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 상기 제2 층의 약 1 중량%∼약 40 중량%를 차지하는 것인 이층정.
제1항에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 치료제는 메드록시프로게스테론 아세테이트를 포함하며;

상기 이층정으로부터의 상기 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 9∼16 및 32∼46 중 어느 하나에 도시된 바와 같고;

I형 치료제 용해 조건하에서 상기 이층정으로부터의 상기 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 1∼8 및 17∼31 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 것인 이층정.
제1항에 있어서,

상기 에스트로겐은 결합형 에스트로겐을 포함하고;

상기 치료제는 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올, 아세트산 염을 포함하며;

에스트로겐 용해 조건하에서 상기 이층정으로부터의 상기 에스트로겐의 용해 프로필은 실질적으로 도 50∼52 중 어느 하나에 도시된 바와 같고;

II형 치료제 용해 조건하에서 상기 이층정으로부터의 상기 치료제의 용해 프로필은 실질적으로 도 47∼49 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 것인 이층정.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 이층정의 제조 방법으로서,

1종 이상의 에스트로겐을 포함하는 제1 혼합물; 및

선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 및 프로게스테론제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 치료제를 포함하는 제2 혼합물

을 함께 압축하는 단계를 포함하는 제조 방법.
제41항에 있어서, 상기 제1 혼합물은

(i) 상기 에스트로겐과 친수성 겔 형성 중합체 성분을 혼합하여 초기 혼합물을 형성하는 단계;

(ii) 상기 초기 혼합물을 과립화하여 제1 과립화 혼합물을 형성하는 단계; 및

(iii) 상기 제1 과립화 혼합물을 분쇄하는 단계

를 포함하는 공정에 의해 제조되는 것인 제조 방법.
제42항에 있어서, 단계 (i)이 상기 에스트로겐 및 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분을 충전제/희석제 성분 및 충전제/결합제 성분과 혼합하는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
제43항에 있어서, 단계 (ii)가

(x) 상기 과립화 중에 상기 초기 혼합물에 물을 첨가하는 단계; 및

(y) 상기 분쇄 전에 상기 제1 과립화 혼합물을 건조시키는 단계

를 더 포함하는 것인 제조 방법.
제44항에 있어서, 상기 건조가 상기 제1 과립화 혼합물을 건조 감량(LOD)이 약 1%∼약 3%가 되도록 건조시키는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
제43항에 있어서, 상기 제2 혼합물은 상기 치료제와 친수성 겔 형성 중합체 성분을 배합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 것인 제조 방법.
제46항에 있어서, 상기 치료제와 상기 친수성 겔 형성 중합체의 배합 단계는 충전제/희석제 성분, 충전제/결합제 성분, 임의로, 항산화제 성분, 및 임의로, 붕해제와의 배합을 더 포함하는 것인 제조 방법.
제47항에 있어서, 상기 치료제, 상기 친수성 겔 형성 중합체, 상기 충전제/희석제 성분, 상기 충전제/결합제 성분, 상기 임의의 항산화제 성분 및 상기 임의의 붕해제를 배합한 후에 상기 제2 혼합물을 과립화하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
제48항에 있어서,

상기 분쇄 후에 상기 제1 혼합물을 윤활제와 배합하는 단계; 및

상기 치료제, 상기 충전제/희석제 성분, 상기 충전제/결합제 성분, 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분, 존재한다면 상기 임의의 항산화제 성분과, 존재한다면, 상기 임의의 붕해제 성분을 배합한 후에, 상기 제2 혼합물을 윤활제와 배합하는 단계

를 더 포함하는 제조 방법.
제41항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,

(a) 상기 제1 혼합물은

상기 제1 혼합물의 약 10 중량%∼약 90 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제1 혼합물의 약 0.1 중량%∼약 30 중량%를 차지하는 충전제/결합제 성분;

상기 제1 혼합물의 약 5 중량%∼약 80 중량%를 차지하는 친수성 겔 형성 중 합체 성분; 및

임의로, 상기 제1 혼합물의 약 0.01 중량%∼약 3 중량%를 차지하는 윤활제 성분

을 더 포함하고;

(b) 상기 제2 혼합물은

상기 제2 혼합물의 약 10 중량%∼약 75 중량%를 차지하는 충전제/희석제 성분;

상기 제2 혼합물의 약 60 중량% 이하를 차지하는 충전제/결합제 성분;

상기 제2 혼합물의 약 1 중량%∼약 40 중량%를 차지하는 친수성 겔 형성 중합체 성분;

임의로, 상기 제2 혼합물의 약 0.01 중량%∼약 3 중량%를 차지하는 윤활제 성분;

임의로, 상기 제2 혼합물의 약 4 중량% 이하를 차지하는 붕해제; 및

임의로, 상기 제2 혼합물의 약 0.01 중량%∼약 4 중량%를 차지하는 항산화제 성분

을 더 포함하는 것인 제조 방법.
제50항에 있어서,

상기 제1 혼합물의 상기 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 분말 셀룰로 스, 셀룰로스 검, 미정질 셀룰로스, 전분, 인산칼슘 및 금속 탄산염 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 혼합물의 상기 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 전분, 젤라틴, 아라비아 검, 아카시아 검 및 트래거캔스 검 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제1 혼합물의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검 및 구아 검 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 혼합물의 상기 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유, 파라핀, 루신, 탈크, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 혼합물의 상기 충전제/희석제 성분은 락토스, 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 분말 셀룰로스, 셀룰로스 검, 미정질 셀룰로스, 전분, 인산칼슘 및 금속 탄산염 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 혼합물의 상기 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 전분, 젤라틴, 아라비아 검, 아카시아 검 및 트래거캔스 검 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 혼합물의 상기 친수성 겔 형성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검 및 구아 검 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 혼합물의 상기 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 스테아르산, 금속 스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 식물유, 파라핀, 루신, 탈크, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리알킬렌 글리콜 중 1종 이상을 포함하며;

상기 제2 혼합물의 상기 임의의 붕해제가 존재한다면, 이 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 카멜로스 칼슘, 크로스포비돈, 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산칼슘, 전분, 전호화 전분, 전분글리콜산나트륨, 셀룰로스 플록 및 카복시메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제2 혼합물의 상기 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 비타민 E, 비타민 E 아세테이트, 부틸화 히드록시톨루엔 및 부틸화 히드록시아니솔 중 1종 이상을 포함하는 것인 제조 방법.
제50항 또는 제51항에 있어서,

상기 제1 혼합물의 상기 충전제/희석제 성분은 락토스 또는 락토스 일수화물 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제1 혼합물의 상기 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스를 포함하며;

상기 제1 혼합물의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제1 혼합물의 상기 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 마그네슘 스테아레이트를 포함하며;

상기 제2 혼합물의 상기 충전제/희석제 성분은 락토스 또는 락토스 일수화물 중 1종 이상을 포함하고;

상기 제2 혼합물의 상기 충전제/결합제 성분은 미정질 셀룰로스를 포함하며;

상기 제2 혼합물의 상기 친수성 겔 형성 중합체 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하고;

상기 제2 혼합물의 상기 임의의 윤활제 성분이 존재한다면, 이 성분은 마그네슘 스테아레이트를 포함하며;

상기 제2 혼합물의 상기 임의의 붕해제가 존재한다면, 이 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함하고;

상기 제2 혼합물의 상기 임의의 항산화제 성분이 존재한다면, 이 성분은 아스코르브산 및 비타민 E 아세테이트 중 1종 이상을 포함하는 것인 제조 방법.
제41항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법의 생성물.