MXPA04011634A - Regimenes de tratamiento con bazedoxifeno. - Google Patents

Abstract

Esta invencion esta relacionada con los regimenes de dosificacion prolongada para el modulador selectivo de receptores estrogenicos, el bazedoxefino (1- [4-(2-azepan -1- iletoxi) -bencil]-2 -(4-hidroxifenil) -3-metil-1H -indol-5 -ol).

Description

REGIMENES DE TRATAMIENTO CON BAZEDOXIFENO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención tiene relación con los regímenes de dosificación prolongada para el modulador selectivo de receptores de estrógeno bazedoxefino (1- [4- (2-azepan-l-iletoxi) -bencil] -2- (4-hidroxifenilJ -3-metil-lH-indol-5-ol ) . Los estrógenos clásicamente se conocen como esteroides sexuales que afectan el tracto reproductivo que se requiere para el desarrollo de las características sexuales secundarias. Sin embargo, ya no se considera que los estrógenos son hormonas estrictamente reproductoras; en años recientes se ha podido apreciar cada vez más su efecto sobre muchos sistemas de órganos. Por ejemplo, aunque la terapia hormonal sustitutiva se desarrolló inicialmente para aliviar los bochornos de la menopausia, sus indicaciones se han ampliado de manera que incluyen el tratamiento de la atrofia vaginal y la prevención de la osteoporosis . En parte, debido a que gran número de mujeres han usado la terapia sustitutiva, se ha acumulado un conjunto de evidencia que sugiere fuertemente que los estrógenos tienen efectos beneficiosos sobre muchos otros órganos, incluyendo la vejiga (mejor tono y menor incontinencia) , el colon (reducción del riesgo de cáncer) , el cerebro (mejor cognición) y el sistema cardiovascular (mejor perfil de lípidos, reducción del riesgo de enfermedad) . Ref. : 159959 Los estrógenos pueden ejercer sus efectos sobre las células en muchas formas, y el mecanismo de acción mejor caracterizado es a través de su interacción con receptores (RE) que lleva a alteraciones en la transcripción de genes. Hasta la fecha se han descubierto dos RE: el REa y el REp. Los RE son factores de transcripción activados por ligandos y pertenecen a la superfamilia de receptores hormonales del núcleo. Otros integrantes de esta familia incluyen los receptores de la progesterona, de andrógenos, glucocorticoides y mineralocorticoides . El desarrollo de ligandos de RE que son selectivos y terapéuticamente útiles se ha hecho posible no solo debido a nuestra mejor comprensión de las complejidades de la biología de los estrógenos, sino también debido a que a través de los años se ha desarrollado una amplia variedad de ligandos de RE, algunos de los cuales tienen actividades inesperadas. Los RE tienen una cavidad de unión relativamente grande y flexible [Anstead, G.M., Steroids 1997, 62: 268-303], que puede acomodar ligandos estructuralmente diversos. Estos ligandos incluyen esteroides (p. ej . , 17P~estradiol, estrona) , fitoestrógenos (p. ej . , genisteína, cumestrol) , y sustancias xenobioticas (p. ej . , bifenoles policlorados) . Tradicionalmente, los compuestos con efectos biológicos aproximadamente semejantes a los del 17p-estradiol , que es el estrógeno endógeno más potente, se han denominado "agonistas de RE" . Esos compuestos que al darse en combinación con 17ß- estradiol, bloquean sus efectos sé han denominado "antagonistas de RE" . Se ha sabido desde hace bastante tiempo que los receptores de estrógenos adoptan distintas conformaciones cuando se unen a los ligandos. Sin embargo, la divulgación de las consecuencias y las sutilezas de dichos cambios solo se han revelado recientemente. Las estructuras tridimensionales del REa y del REP se han determinado a través de su cristalización conjunta con diversos ligandos y muestran claramente el cambio en la posición de la hélice 12 en presencia de un antagonista de receptores de estrógeno que produce impedimentos estéricos de las secuencias proteicas necesarias para la interacción entre el receptor y la proteína correguladora [Pike, A.C.W., EMBO 1999, 18: 4608-4616; Shiau, A.K., Cell 1998, 95: 927-937], Como ya se ha dicho, los ligandos de los RE se han clasificado históricamente como agonistas o antagonistas de RE. En realidad, estas actividades forman parte de un continuo, y de hecho algunos compuestos actúan como agonistas de los receptores de estrógenos en algunos tejidos y como antagonistas de los receptores de estrógenos en otros tej idos . No se ha determinado por qué un mismo compuesto puede tener efectos que son específicos para cada célula, pero se ha sugerido que las diferencias en la conformación de los receptores y/o en el medio de las proteínas correguladoras podrían tener un papel. El tamoxifeno, que es un ejemplo de lo antedicho, se desarrolló inicialmente como un antagonista de RE para el tratamiento del cáncer de mama. Posteriormente se descubrió que si bien era un antagonista de los RE en el seno, tenía actividad agonista de RE en el hueso y el útero [Jordán, C.V., Breast Cáncer Res 1987, 4: 31-35]. Este hallazgo inesperado de actividad mixta agonista y antagonista de RE en un solo compuesto dio origen a esfuerzos para desarrollar otros compuestos selectivos con perfiles mejorados ahora el tamoxifeno se denomina modulador selectivo de receptores estrogénicos (selective estrogen receptor modulator, o SERM) de primera generación" o "estrógeno selectivo para tejidos" [McDonnell, D.P., J Soc Gyn Invest 2000, 7: S10-S15; Goldstein, S.R., Human Reproduction Update 2000, 6:212-224].

Cuando se desarrolló el raloxifeno (un SERM de segunda generación) , estaba destinado originalmente al mercado del tratamiento para el cáncer de mama para que compitiera con el tamoxifeno, pero se enfocó hacia el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas . Los datos preclínicos revelaron que protegía el hueso, reducía el colesterol LDL, y tenía un efecto estrogenico mínimo sobre el útero y las glándulas mamarias. Hay otros SERM actualmente en desarrollo, incluyendo el bazedoxifeno.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona regímenes de dosificación prolongada (frecuencia inferior a una vez por día) para el SERM bazedoxefino (1- [4- (2-azepan-l-iletoxi) -bencil] -2- (4-hidroxifenil) -3-metil-lH-indol-5-ol) , o para una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, especialmente el acetato de bazedoxifeno, cuya administración varía entre una vez cada dos días hasta una vez por semana. Tal como se usa en este documento, el término "régimen de dosificación prolongada" significa una administración entre una vez cada dos días hasta una vez por semana. Tal como se usa en este documento, a no ser que exista una modificación debida a una determinada sal o profármaco, el término "bazedoxifeno" significa bazedoxifeno, y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. La preparación de bazedoxifeno y sus sales farmacéuticamente aceptables se describe en la Patente de EE.UU. No. 5,998,402, que por referencia se incorpora a este documento. Se ha evaluado el acetato de bazedoxifeno en ensayos clínicos con dosis de 10, 20, y 40 mg/día. Sobre la base de los resultados de estos ensayos, se anticipa que se obtendrán resultados satisfactorios con dosis entre 5 y 80 mg/día. La capacidad del bazedoxifeno para administrarse en un régimen de dosificación prolongada se estableció en un procedimiento en una prueba farmacológica estándar in vivo que evaluó la densidad mineral ósea (BMD, por sus siglas en inglés) , el cambio en el peso corporal' y en el peso del útero, usando el acetato de bazedoxifeno como compuesto representativo de esta invención. A continuación se describe brevemente el procedimiento utilizado y los resultados obtenidos en el procedimiento de prueba farmacológica estándar. Se obtuvieron de Taconic Farm ratas hembra Sprague Dawley CD, ovariectomizadas (ovx) o con falsa ovariectomía, 1 día después de la cirugía (límites de peso 240 - 275 g) . Se colocaron en grupos de 3 ó 4 ratas por jaula en un vivero con un régimen de iluminación de 14/10 (luz/oscuridad) . Se les proporcionó comida (alimento para ratas Purina 500) y agua a discreción. El tratamiento para todos los estudios comenzó 1 día después de la llegada de los animales. Y recibieron una dosis diaria o una dosis semanal, como se ha indicado, durante 6 semanas. Un grupo de ratas de la misma edad, con falsa ooforectomía y sin tratamiento alguno sirvió como grupo de control intacto, repleto de estrógenos, para cada estudio. Todos los tratamientos se prepararon en Tween 80 al 1% en solución salina normal con concentraciones definidas para que el volumen administrado fuera 0.1 mL/lOOg peso corporal. Cinco semanas después de iniciar el tratamiento y una semana antes de terminar el estudio, se hizo una evaluación de densidad mineral ósea (BMD) en cada rata. Se determinó la BMD de las tibias proximales (TP) y de la cuarta vértebra lumbar (L4 ) en las ratas anestesiadas , mediante un absorciómetro de rayos X de doble energía (Eclipse XR-26, - Norland Corp. , Ft . Atkins, WI) . Las determinaciones de absorciometría de rayos X de doble energía (DXA) para cada rata se realizaron de la siguiente forma: 15 minutos antes de la determinación DXA., se administró anestesia a la rata mediante inyección intraperitoneal de 100 mg/kg de ketamina (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) y 0 . 75 mg/kg de acepromazina (Aveco , Ft . Dodge , IA) . La rata se colocó en una plataforma de acrílico debaj o del haz de DXA, perpendicular al recorrido del haz ; las extremidades estaban extendidas y f ij adas a la superf icie de la plataforma con cinta adhesiva de papel . Se hizo un barrido preliminar a una velocidad de escaneo de 50 mm/segundo , con una resolución de barrido de 1 . 5 mm X 1.5 mm, para ubicar la región de interés en TP y L4. Se utilizó un software para sujetos pequeños, a una velocidad de escaneo de 10 mm/segundo con una resolución de 0.5 itm X 0.5 rrm para las determinaciones finales de BMD. El software permite al operario definir una zona de 1.5 cm de ancho, que cubre toda la longitud de L4. Las BMD para los respectivos sitios se calculó por el software como una función de la extinción del doble haz (46 . 8 KeV y 80 KeV) de rayos X generados por la fuente ubicada debaj o del suj eto, con el detector haciendo un recorrido a lo largo de la zona definida encima del suj eto . Los datos para los valores de BMD (expresados en g/cm2) y los barridos individuales se almacenaron para im posterior análisis estadístico .

Una semana después de la evaluación de la BMD, las ratas fueron sacrificadas por asfixia con dióxido de carbono. Se extirparon los úteros y se pesaron. La tabla siguiente resume los resultados obtenidos. El grupo con la falsa ooforectomia permaneció con los ovarios intactos; en los demás grupos las ratas estaban ooforectomizadas . En la tabla siguiente, el acetato de bazedoxifeno se abrevia BZA. aMedia (mg/cm3)±EEM bMedia {g) ±EEM cMedia (mg)±EEM *p<0.05 vs. vehículo correspondiente Los resultados obtenidos en el procedimiento de prueba farmacológica estándar usando el acetato de bazedoxifeno como compuesto representativo demuestran que el bazedoxifeno se puede administrar mediante un régimen de dosificación prolongada conservando la eficacia de los resultados. Sobre la base de los resultados indicados anteriormente, el bazedoxifeno se puede administrar según un régimen de dosificación prolongada entre una vez cada dos días hasta una vez por semana. La dosis para un régimen de dosificación dado se puede administrar de una sola vez en varias veces predeterminadas en el mismo día. Sobre la base de las necesidades de cada paciente, el bazedoxifeno se puede administrar cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, o cada siete días (una vez por semana) . El período de administración también se puede ajustar según las necesidades del paciente, y todavía considerarse como una administración de régimen de dosificación prolongada. Por ejemplo, la dosis se puede administrar una vez cada dos días, y luego después del seguimiento médico se puede ajusfar de manera que la administración sea una vez cada tres días, y finalmente una vez por semana. Cuando se administra de esta forma, se sigue considerando que es una administración según un régimen de dosificación prolongada. Se prefiere un régimen de dosificación prolongada con una administración una vez por semana, en la cual la dosis semanal se da en un solo día en forma de dosis única o dividida en ' dos o más dosis administradas durante el mismo día. Se prefiere que la dosis oral diaria en los seres humanos sea entre 5 y 80 mg. Cuando el bazedoxifeno se administra una vez por semana, se prefiere que la dosis semanal sea igual a 3-15 veces la dosis diaria. Por lo tanto, se prefiere que la dosis oral semanal sea entre 15 y 1200 mg administrados una vez por semana, en forma de una o más dosis administradas durante el mismo día de administración. Cuando el bazedoxifeno se administra según un régimen de cada dos días, se prefiere que la dosis sea igual a un valor entre la dosis diaria y 5 veces esa dosis diaria. Por lo tanto, en el régimen de dosificación una vez cada dos días, se prefiere que la dosis oral sea entre 5 y 400 mg administrados una vez cada dos días, en forma de una o más dosis administradas durante el mismo día de administración. Se prefiere que el período de dosificación prolongada sea una administración por semana. Los usos del bazedoxifeno se divulgan en la Patente de EE.UU. No. 5,998,402, que por referencia se incorpora a este documento. Tales usos incluyen la reducción de las concentraciones de colesterol, triglicéridos , Lp(a), o LDL; la inhibición o tratamiento de la hipercolesterolemia, o de la hiperlipidemia . El bazedoxifeno es útil para el tratamiento y la inhibición de la pérdida ósea, que puede resultar de un desequilibrio entre la formación de nuevos tejidos óseos y la reabsorción de los tejidos más viejos, con una pérdida neta del hueso. Dicha reducción ósea se produce en una variedad de individuos, especialmente las mujeres posmenopáusicas , mujeres sometidas a ooforectomía bilateral, personas que reciben o que han recibido terapias prolongada con corticosteroides , personas que experimentan disgenesia gonadal y personas que padecen el síndrome de Cushing. Cuando existe una necesidad ósea especial, incluyendo huesos de la cavidad oral y dientes, la sustitución puede tratarse con estos compuestos administrados a personas con fracturas óseas, estructuras óseas defectuosas, y personas sometidas a cirugía ósea y/o la implantación de prótesis. Además de los problemas descritos anteriormente, el bazedoxifeno se puede usar para los tratamientos de la osteoartritis, hipocalcemia, hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteomalacia, osteohalisteresis , mieloma múltiple y otras formas de cáncer con efectos dañinos sobre los tejidos óseos. El bazedoxifeno también es útil para tratar muchas patologías debidas a efectos estrogénicos y el exceso o la deficiencia de estrógenos, que incluyen la osteoporosis, hipertrofia prostética, calvicie de patrón masculino, atrofia vaginal y de la piel, acné, hemorragia uterina dísfuncional , pólipos endometriales , patología mamaria benigna, leiomiornas uterinos, adenomiosis, cáncer ovárico, infertilidad, cáncer de mama, endometriosis, cáncer endometrial, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad " cardiovascular, anticoncepción, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y otros trastornos del sistema nervioso central, además de ciertos trastornos malignos que incluyen el melanoma, cáncer de próstata, cánceres del colon, cánceres del sistema nervioso central, y otros. Asimismo, el bazedoxifeno se puede usar como anticonceptivo en mujeres premenopáusicas , y como terapia hormonal sustitutiva en mujeres posmenopáusicas o mujeres con otras deficiencias de estrógenos en las cuales una suplemento estrogénico sería beneficiosa. El bazedoxifeno también se puede usar en estados patológicos en los cuales la amenorrea es ventajosa, tales como la leucemia, las ablaciones del endometrio, la patología crónica renal o hepática o coagulopatías o trastornos de la coagulación. Se prefiere administrar el bazedoxifeno por vía oral. Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de esta invención pueden comprender cualquier forma oral utilizada convencionalmente, tales como tabletas, cápsulas, formas bucales, tabletas, pastillas y líquidos, suspensiones o soluciones orales. Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos activos junto con agentes de relleno inertes y/o diluyentes inertes tales como las formas farmacéuticamente aceptables de almidones (p. ej . , almidón de maíz, papa o tapioca) , azúcares, edulcorantes artificiales. celulosas en polvo tales como la celulosa cristalina y la celulosa microcristalina, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones útiles en forma de tableta se pueden fabricar convencionalmente por compresión, granulación húmeda o granulación seca, y pueden usarse agentes farmacéuticamente aceptables como diluyentes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, estabilizadores, agentes de suspensión, que incluyen, sin limitación, el estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma arábiga, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sucrosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar en polvo. Las formulaciones orales descritas en este documento pueden utilizar formulaciones estándares para retrasar o alterar la liberación de las formulaciones para así cambiar la absorción de los compuestos activos. Las formulaciones de supositorios pueden fabricarse a partir de materiales tradicionales, incluyendo la manteca de cacao, con o sin el agregado de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. También se pueden usar bases hidrosolubles para los supositorios, tales como polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.

Las formulaciones orales sólidas, preferentemente en forma de una tableta o cápsula con recubrimiento pelicular, que son útiles para esta invención incluyen los principios farmacológicamente activos divulgados en este documento junto con sistemas de vehículo o excipiente que incorporan los siguientes componentes : a) un componente de relleno y de disgregación que constituye entre el 5% y aproximadamente el 82% en peso (peso) de la formulación total, preferentemente entre aproximadamente 30% y aproximadamente 80% de la formulación, en donde entre aproximadamente 4% y aproximadamente 40% en peso de la formulación total está constituido por uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente, un agente humectante que constituye entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 5% de la composición (peso) , seleccionado por ejemplo entre el grupo integrado por el laurilsulfato de sodio, esteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán, polioxietilen alquil éteres, esteres de ácidos grasos y sorbitano, polietilenglicoles, derivados pol-ioxietileno del aceite de ricino, docusato de sodio, compuestos de amonio cuaternario, ésteres de ácidos grasos y azúcares, y glicéridos de ácidos grasos; c) un lubricante que comprende entre aproximadamente 0.2% y aproximadamente 10% de la composición (peso), como por ejemplo un lubricante seleccionado entre el estearato de magnesio u otros estearatos metálicos (por ejemplo, estearato de calcio o estearato de cinc) , ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, estearil fumarato de sodio) , ácidos grasos (por ejemplo, ácido esteárico) , alcoholes grasos, gliceril behenato, aceite mineral, parafinas, aceites vegetales hidrogenados, leucina, polietilenglicoles , laurilsulfatos metálicos y cloruro de sodio; y d) opcionalmente, un deslizante que comprende entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 10% (peso) de la composición, en el cual el deslizante se selecciona entre aquéllos conocidos en la materia, incluyendo entre el grupo del dióxido de silicio, talco, estearatos metálicos, silicato de calcio, o laurilsulfatos metálicos. Aunque las formulaciones descritas en este documento se pueden usar en forma sólida sin revestimiento o no encapsuladas , las composiciones finales de preferencia están revestidas o encapsuladas. Las composiciones farmacológicas opcionalmente se pueden revestir con una película, preferentemente que comprenda entre aproximadamente 0.3% y aproximadamente 8% en peso de la composición total. Los revestimientos peliculares que son útiles con las presentes formulaciones se conocen en la materia y generalmente están compuestos de un polímero (generalmente un polímero de tipo celulósico), un colorante y un plastificante . En las formulaciones del revestimiento se pueden incluir ingredientes adicionales tales como agentes humectantes, azúcares, saborizantes , aceites y lubricantes, con el fin de otorgar ciertas características al revestimiento pelicular. Las composiciones y formulaciones de este documento también se pueden combinar y procesar como un sólido, y luego colocarse en una cápsula, como por ejemplo una cápsula de gelatina. El componente de relleno indicado anteriormente puede utilizar los componentes de relleno o aglutinante que se conocen en la materia para formulaciones orales sólidas. Los agentes de relleno o aglutinantes farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre los conocidos en la materia, que incluyen: la lactosa, celulosa microcristalina, sucrosa, manitol, fosfato de calcio, carbonato de calcio, celulosa en polvo, maltodextrina, sorbitol, almidón, o xilitol, sin limitarse a éstos . Conjuntamente con los materiales indicados anteriormente para el componente de relleno, o en su lugar, las presentes formulaciones utilizan agentes de disgregación. Estos disgregantes se pueden seleccionar entre los que se conocen en la materia, incluyendo el almidón pregelatinizado y el glicolato sódico de almidón. Otros disgregantes útiles incluyen la croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón, ácido algínico, alginato de sodio, arcillas (p. ej . , veegum o goma de xantano) , flóculos de celulosa, resinas de intercambio iónico, o sistemas efervescentes, tales como los que utilizan los ácidos alimenticios (tales como el ácido cítrico, ácido tartárico , ácido málico , ácido fumárico , ácido láctico , ácido adípico , ácido ascórbico , ácido aspártico, ácido eritórbico , ácido glutámico, y ácido succínico) y un componente de carbonato alcalino ( tal como el bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio , carbonato de potasio , carbonato de amonio , etc . ) . El o los disgregantes útiles para este documento comprenden entre aproximadamente 4% y aproximadamente 40% de la composición en peso , preferentemente entre aproximadamente 15% y aproximadamente 35% , de mayor preferencia entre aproximadamente 20% y aproximadamente 35% . Algunos componentes pueden tener múltiples funciones en las formulaciones de esta invención, actuando por ejemplo tanto como agente de relleno como disgregante; tal componente podría denominarse un relleno disgregante y su función en una formulación específica podría ser única aunque sus propiedades permitan una funcionalidad múltiple . Las formulaciones farmacéuticas y sistemas de vehículos o excipientes descritos en este documento de preferencia contienen también un antioxidante o una mezcla de antioxidantes, de máxima preferencia el ácido ascórbico. Otros antioxidantes que se pueden usar incluyen el ascorbato de sodio y el palmxtato de ascorbilo, de preferencia en combinación una cantidad de ácido ascórbico. Los límites preferidos para los antioxidantes son entre aproximadamente 0 . 5% y aproximadamente 15% en peso, de máxima preferencia entre aproximadamente 0 . 5% y aproximadamente 5% en peso .

Entre las formulaciones de esta invención están las formulaciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacéuticamente ef icaz de un agente farmacológicamente activo y un sistema de vehículo o excipiente que comprende : a) un componente de relleno y de disgregación que comprende entre aproximadamente 50% y aproximadamente 87% de la formulación, donde entre aproximadamente 4% y aproximadamente 40% de la formulación comprende uno o más disgregantes ; b) un agente humectante que comprende entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 2.7% de la formulación; c) un lubricante que comprende entre aproximadamente 0 . 2 % y aproximadamente 5 . 5% de la formulación ; y d) un deslizante que comprende entre aproximadamente 0 . 1% y aproximadamente 5 . 5 % de la formulación . Los porcentajes indicados en las anteriores formulaciones se refieren a porcentajes por peso del peso total de los componentes de a) hasta d) . Las formulaciones anteriores también contienen preferentemente un componente antioxidante opcional, preferentemente ácido ascórbico, en una concentración de entre aproximadamente 0 . 5% y aproximadamente 5. 5% en peso de la formulación. Las formulaciones además están contenidas preferentemente dentro de una cápsula farmacéuticamente aceptable , tal como una cápsula de gelatina, o están revestidas con un recubrimiento pelicular que constituye entre aproximadamente 0 . 3% y aproximadamente 8% en peso de la formulación .

Esta invención también comprende sistemas de vehículos o excipientes farmacéuticos que son útiles en las composiciones farmacéuticas que usan como principio activo uno o más de los compuestos descritos en este documento o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describen en este documento. Estos sistemas de vehículos o excipientes farmacéuticos comprenden, en peso: a) un componente de relleno y de disgregación que constituye entre aproximadamente 54% y aproximadamente 80% de la formulación, donde los disgregantes incluidos constituyen entre aproximadamente 4% y aproximadamente 40% en peso de la formulación total; b) un agente humectante que constituye entre aproximadamente 0.55% y aproximadamente 2.5% de la formulación; c) un lubricante que comprende entre aproximadamente 0.2% y aproximadamente 5.5% de la formulación; y d) un deslizante que constituye entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 5.0% de la formulación. Los anteriores sistemas de vehículos o excipientes de mayor preferencia contienen además opcionalmente y de preferencia un componente antioxidante, preferentemente ácido ascórbico, a una concentración de entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 5.0% en peso. Entre los sistemas de vehículos o excipientes de esta invención están aquéllos que comprenden: a) un componente de relleno y de disgregación, como se ha descrito anteriormente, que constituye entre aproximadamente 50% y aproximadamente 87% de la formulación, donde los disgregantes usados constituyen entre aproximadamente 25% y aproximadamente 35% de la formulación, en peso; b) un agente humectante que comprende entre aproximadamente 0.55% y aproximadamente 2.7% de la formulación; c) un lubricante que comprende entre aproximadamente 0.2% y aproximadamente 5.5% de la formulación; d) un deslizante que comprende entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 5.5% de la formulación; y e) un componente antioxidante, preferentemente ácido ascórbico, a una concentración de entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 5.5% en peso. Ejemplo 1. Acetato de bazedoxifeno-Formulaciones de disolución rápida Ingrediente Sin Con ácido ácido ascórbico ascórbico Acetato de bazedoxifeno, 10.00 10.00 micronizado* Lactosa NF de flujo rápido 33.10 31.60 Celulosa microcristalina, 25.00 25.00 NF (Avicel PH101) Almidón 1500 20.00 20.00 Laurilsulfato de sodio 1.50 1.50 NF Glicolato sódico de almidón 10.00 10.00 Ácido ascórbico USP — 1.5 Syloid 244 FP 0.15 0.15 Estearato de magnesio 0.25 0.25 *La cantidad en la fórmula se ajusta según la potencia real del bazedoxifeno como base libre. El ajuste correspondiente se hace con lactosa. Las formulaciones indicadas en la Tabla 1 se preparan por incorporación de una porción de los excipientes en la granulación y también se agrega una porción en los últimos pasos de mezcla, en forma de polvo seco. El perfil de disolución generado para las formulaciones demostró que casi el 90% del fármaco se liberaba dentro de 30 minutos. Por lo tanto, la combinación especial de disgregantes y diluyentes solubles más la incorporación de sólidos granulados y en polvo a la composición aseguran la máxima velocidad de liberación del fármaco. La granulación húmeda de las formulaciones como se describe en la Tabla 1 se puede efectuar mediante el mezclado del fármaco y el ácido ascórbico con una porción de la lactosa, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y glicolato sódico de almidón. El laurilsulfato de sodio se disuelve en el agua y se usa para granular la mezcla de polvos, en una mezcladora de alto esfuerzo cortante. La granulación se seca en un desecador de lecho fluido, hasta lograr una humedad de 2-3%. El tamaño de partícula de la granulación seca se controla por una trituración en un molino equipado con aspas afiladas y tamizado por un tamiz de malla 20 a 30. El dióxido de silicio y la lactosa restante, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y glicolato sódico de almidón se mezclan con la granulación procesada en un mezclador de tipo tambor. Para preparar la mezcla final, se agrega estearato de magnesio al molino tipo tambor y se mezcla. La compresión se efectúa mediante una prensa tableteadora rotatoria con los troqueles de tamaño apropiado. El revestimiento se lleva a cabo en bandejas convencionales de recubrimiento con una suspensión de revestimiento para lograr un revestimiento pelicular adecuado. Ejemplo 2. Formulación de acetato de bazedoxifeno modificada %peso/peso a La cantidad en la fórmula se ajusta según la potencia real del bazedoxifeno en forma de base libre. El ajuste correspondiente se hace con lactosa.

Usado en el procesamiento sin que aparezca en el producto final. Ejemplo 3 - Acetato de bazedoxifeno al 5% en una granulación Se puede usar un sistema preferido de vehículo o excipiente para formular una granulación de entre aproximadamente 2% y aproximadamente 8% en peso de uno de los agentes farmacológicamente activos de esta invención, y de preferencia de aproximadamente 5%, utilizando los componentes del vehículo o excipiente sobre la base de por ciento en peso; la lactosa entre aproximadamente 32% y aproximadamente 38%, la celulosa microcristalina entre aproximadamente 32% y aproximadamente 38%, el almidón pregelatinizado entre aproximadamente 12% y aproximadamente 16%, el ácido ascórbico entre aproximadamente 1% y aproximadamente 2%, el laurilsulfato de sodio entre aproximadamente 1% y aproximadamente 2%, el glicolato sódico de almidón entre aproximadamente 4% y aproximadamente 8%, el dióxido de silicio entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 0.2% y el estearato de magnesio entre aproximadamente 0.3% y aproximadamente 0.7%. Se preparó una formulación de esta invención con bazedoxifeno como agente activo al 5% en la granulación, utilizando los componentes indicados a continuación en una de parte de granulación y una parte seca.

Articulo Ingredientes No. Parte de la granulación: 1 Acetato de bazedoxifeno 5 .00 2 Lactosa NF 26 .60 3 Celulosa microcristalina NF 25 .00 4 Almidón pregelatinizado NF 10 .00 5 Ácido ascórbico ÜSP 1 .50 6 Laurilsulfato de sodio NF 1 .50 7 Glicolato sódico de almidón NF 4 .00 8 Agua purificada USP c . s . 73 .60 Parte seca: 9 Lactosa NF (fast fio) 9 .75 10 Celulosa microcristalina NF 10 .00 11 Almidón pregelatinizado NF 4 .00 12 Glicolato sódico de almidón NF 2 .00 13 Dióxido de silicio NF 0 .15 14 Estearato de magnesio NF 0. 50 100.00 Se aplicó un revestimiento pelicular de White Opadry I (YS-1-18027-A) a las tabletas, las cuales se comprimieron como sigue: Dosis de Peso de la Peso del revestimiento bazedoxifeno tableta, mg pelicular por tableta, mg mg 100 6.0 10 mg 200 8.0 20 mg 400 13.0 El objetivo es que cada una de las patentes, solicitudes y publicaciones impresas incluyendo los libros que se han mencionado en la presente patente sea incorporada en su totalidad como referencia a este documento. Como apreciarán las personas versadas en la materia, se pueden hacer muchos cambios y modificaciones a las representaciones preferidas de la invención sin alejarse del espíritu de la invención. La intención es incluir todas dichas variaciones dentro del alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención · como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para tratar o inhibir la pérdida ósea en un mamífero que necesite el tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de bazedoxifeno de acuerdo con un régimen de dosificación prolongada.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el bazedoxifeno es acetato de bazedoxifeno.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se administra una vez por semana.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el bazedoxifeno se administra cada segundo día.
5. 5. Un método para reducir los niveles de colesterol, triglicéridos, Lp(a), o LDL; para inhibir o tratar la hipercolesterolemia, o la hiperlipidemia; en un mamífero que necesite el tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de bazedoxifeno según un régimen de dosificación prolongada.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el bazedoxifeno es acetato de bazedoxifeno.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el bazedoxifeno se administra una vez por semana.
8. 8 . El método de conformidad con la reivindicación 6 , caracterizado porque el bazedoxifeno se administra cada segundo día.
9. 9. Un método para tratar o inhibir la enfermedad cardiovascular en un mamífero que necesite dicho tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de bazedoxifeno según un régimen de dosificación prolongada.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el bazedoxifeno es acetato de bazedoxifeno.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el bazedoxifeno se administra una vez por semana.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el bazedoxifeno se administra cada segundo día.
13. 13 . Un método para tratar o inhibir las demencias , trastornos neurodegenerativos y enfermedad de Alzheimer; proporcionando neuroprotección o mej oramiento de la cognición en un mamífero que necesite el tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad ef icaz de bazedoxifeno según un régimen de dosificación prolongada .
14. 14 . El método de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizado porque el bazedoxifeno es acetato de bazedoxifeno.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14 , caracterizado porque el bazedoxifeno se administra una vez por semana .
16. 16 . El método de conformidad con la reivindicación 14 , caraterizado porque el bazedoxifeno se administra cada segundo día .
17. 17. Un método para tratar o inhibir la osteoporosis en un mamífero que necesite el tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de bazedoxifeno según un régimen de dosificación prolongada.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el bazedoxifeno es acetato de bazedoxifeno.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el bazedoxifeno se administra una vez por serrana.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el bazedoxifeno se administra cada segundo día.
21. 21. El uso del bazedoxifeno en la preparación de un medicamento para tratar o para inhibir la pérdida ósea en un mamífero, en donde el medicamento está adaptado para su administración en un régimen de administración prolongada.
22. 22. El uso del bazedoxifeno en la preparación de un medicamento para reducir las niveles de colesterol, triglicéridos, Lp(a), o LDL; para inhibir o tratar la hipercolesterolemia, o la hiperlipidemia en un mamífero, el medicamento está adaptado para su administración en un régimen de dosificación prolongada.
23. 23. El uso del bazedoxifeno en la preparación de un medicamento para tratar o para inhibir la enfermedad cardiovascular en un mamífero; el medicamento está adaptado para su administración en un régimen de dosificación prolongada .
24. 24. El uso del bazedoxifeno en la preparación de un medicamento para tratar o para inhibir las demencias, trastornos neurodegenerativos y la enfermedad de Alzheimer; para proporcionar neuroprotección o mejoramiento de la cognición en un mamífero; el medicamento está adaptado para su administración en un régimen de dosificación prolongada.
25. 25. El uso del bazedoxifeno en la preparación de un medicamento para tratar o para inhibir la osteqporosis en un mamífero que necesite el tratamiento, en donde el medicamento está adaptado para su administración en un régimen de dosificación prolongada.
26. 26. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 21 a 25, en donde el bazedoxifeno es acetato de bazedoxifeno.
27. 27. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 21 a 26, en donde el medicamento está adaptado para su administración a un mamífero cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, o cada siete días.
28. 28. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 21 a 26, en donde el medicamento está adaptado para administrarse una vez por semana.
29. 29. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 21 a 26, en donde el medicamento está adaptado para administrarse cada segundo día. RKSUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención está relacionada con los regímenes de dosificación prolongada para el modulador selectivo de receptores estrogénicos, el bazedoxefino (1- [4- (2-azepan-l-iletoxi) -bencil] -2- (4-hidroxifenil) -3-metil-lH-indol-5-ol) .