PL211062B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnegozawierająca flibanserynę oraz zastosowanie kompozycji - Google Patents

Description

(21) Numer zgłoszenia: 372457 (22) Data zgłoszenia: 19.05.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

19.05.2003, PCT/EP03/005226 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

27.11.2003, WO03/97058 (11) 211062 (13) B1 (51) Int.Cl.

A61K 31/496 (2006.01) A61P 25/16 (2006.01) A61P 15/00 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)

Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca flibanserynę oraz zastosowanie kompozycji (30) Pierwszeństwo:

22.05.2002, EP, 02011224.9 (43) Zgłoszenie ogłoszono:

25.07.2005 BUP 15/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

30.04.2012 WUP 04/12 (73) Uprawniony z patentu:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, DE (72) Twórca(y) wynalazku:

THOMAS FRIEDL, Ochsenhausen, DE GUIDO BERNHARD EDMUND RADTKE, Gau-Algesheim, DE (74) Pełnomocnik:

rzecz. pat. Jan Surmiak

PL 211 062 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca flibanserynę, oraz zastosowanie takiej kompozycji.

Flibanseryna jako związek 1-[2-(4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo)etylo]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on, została ujawniona w formie jej chlorowodorku w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-526434 i ma ona następującą budowę chemiczną:

Flibanseryna wykazuje powinowactwo do receptorów 5-HT1A i 5-HT2. Stanowi więc obiecujący środek terapeutyczny do leczenia różnych chorób, na przykład depresji, schizofrenii, choroby Parkinson'a, stanów lękowych, zaburzeń snu, zaburzeń seksualnych i psychicznych oraz zaburzeń pamięci związanych z wiekiem.

Pewna farmaceutyczna aktywność jest oczywiście zasadniczym warunkiem dopuszczenia do obrotu farmaceutycznie aktywnego środka. Jednakże, musi on spełniać także różne, dodatkowe wymagania. Wymagania te dotyczą różnych parametrów związanych z własnościami substancji aktywnej. Ogólnie, są to przykładowo takie parametry jak trwałość środka aktywnego w różnych warunkach otoczenia, jego trwałość podczas produkcji preparatu farmaceutycznego i trwałość środka aktywnego w koń cowych kompozycjach leku. Farmaceutycznie aktywna substancja uż yta do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych powinna być możliwie najbardziej czysta i jej trwałość w długoterminowym przechowywaniu musi być potwierdzona w różnych warunkach otoczenia. Jest bardzo istotne, aby zapobiegać stosowaniu kompozycji farmaceutycznych, które zawierają, oprócz właściwej substancji aktywnej, np. jej produkty rozkładu. W takich przypadkach zawartość substancji aktywnej w lekach może być niższa zawartości określonej.

Decydującym czynnikiem jest jednorodny rozkład substancji aktywnej w preparacie, szczególnie gdy lek należy podać w małych dawkach. W celu zapewnienia jednorodnego rozkładu, wymiar cząstek substancji aktywnej można zmniejszyć do odpowiedniej wielkości, np. przez zmielenie. Ponieważ rozkładowi i/lub amorfizacji farmaceutycznie aktywnej substancji, jako efektu ubocznego mielenia (lub mikronizacji), należy unikać na ile to możliwe, pomimo ostrych warunków wymaganych podczas wytwarzania, bardzo istotne jest, aby aktywna substancja była bardzo trwała w trakcie mielenia. Wytworzenie homogenicznego preparatu farmaceutycznego, który zawsze będzie zawierał określoną ilość substancji aktywnej i w powtarzalny sposób, możliwe jest tylko jeśli aktywna substancja jest dostatecznie trwała podczas mielenia.

Z opisu patentowego PL 302163 (WO 93/03016) znana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca flibanserynę, występująca w postaci tabletek które ewentualnie mogą być powlekane. Jednakże w opisie nie sprecyzowano, ani nawet nie zasugerowano jakiego rodzaju powłokę należy stosować ani jakim ma ona odpowiadać właściwościom. W zasadzie stosowanie filmu powlekającego tabletki zasadniczo nie jest konieczne. Jeśli jednak stosuje się jakikolwiek film powlekający, to zazwyczaj po to, aby poprawić właściwości smakowe tabletki czy polepszyć komfort jej połykania. We wspomnianym dokumencie nie wspomina się natomiast nic o stosowaniu filmu powlekającego tabletkę w celach poprawy fizykochemicznych właściwości kompozycji czy substancji czynnej.

Ostatecznie, właściwości kompozycji farmaceutycznej jako takie zdecydowanie wpływają na biodostępność środka aktywnego i zatem na efektywność leku w zamierzonym zastosowaniu leczniczym.

Celem według wynalazku jest zatem wytworzenie nowego preparatu do podawania doustnego zawierającego flibanserynę, który odpowiada surowym wymaganiom stawianym kompozycjom farmaceutycznym, jak wspomniano powyżej.

Stwierdzono nieoczekiwanie, że w zakresie formulacji według wynalazku najlepiej spełnia wymagania wolna zasada flibanseryny w specyficznej formie polimorficznej. Tę specyficzną formę polimorficzną (polimorf A), można otrzymać w określonych warunkach reakcji, który opisano bardziej

PL 211 062 B1 szczegółowo poniżej. Ta forma polimorficzna charakteryzuje się między innymi maksimum endotermiczne przy temperaturze 161°C, które występuje podczas analizy termicznej z zastosowaniem DSC (różnicowa kalorymetria skaningowa).

Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca flibanserynę, według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje rdzeń tabletki, zawierający polimorf A flibanseryny, wykazujący maksimum endotermiczne przy temperaturze 161°C oznaczone metodą DSC, w mieszaninie z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, i ponadto obejmuje film powlekający rdzeń tabletki, zawierający ditlenek tytanu i/lub talk. Korzystnie, ditlenek tytanu zawarty jest w ilości 5-55% wagowych, korzystniej w ilości 5-50% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę filmu powlekającego tabletkę.

Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą jest substancja wypełniająca wybrana z grupy obejmującej monohydrat laktozy, oraz zarówno drobno zmieloną substancję jak i zmodyfikowaną laktozę, jak np. laktozę suszoną rozpryskowo i laktozę zaglomerowaną (Tablettose), bezwodną laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, dwuzasadowy fosforan wapnia, skrobię kukurydzianą, alkohole cukrowe, i ich mieszaniny.

W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polimorf A flibanseryny występuje w ilościach od 1 do 50% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia. Korzystnie, gdy rdzeń zawiera substancję wypełniającą w ilości 50 do 99% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia. Korzystnie jest też, gdy rdzeń ponadto zawiera środek wiążący wybrany z grupy obejmującej powidon, kopowidon, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, skrobię kukurydzianą, i ich mieszaniny, oraz korzystnie gdy rdzeń ponadto zawiera substancję dezintegrującą wybraną spośród takich jak sodowy glikolan skrobi, krospowidon, kroskarmeloza sodu, karboksymetyloceluloza sodu, osuszona skrobia kukurydziana, i ich mieszaniny. Rdzeń ponadto korzystnie może zawierać substancje antystatyczne, środki poślizgowe i modulujące uwalnianie, lub środki antyadhezyjne wybrane z grupy obejmują cej ditlenek krzemu, talk, stearynian magnezu, i ich mieszaniny.

W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, film powlekający rdzeń korzystnie zawiera co najmniej jeden środek błonotwórczy wybrany spośród takich jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, i poliakrylan etylu/metakrylan metylu.

Zastosowanie kompozycji określonej tak jak w wynalazku, charakteryzuje się tym, że stosuje się ją do wytwarzania leku do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej depresję, schizofrenię, chorobę Parkinson'a, stany lękowe, zaburzenia snu, zaburzenia seksualne i psychiczne, oraz zaburzenia pamięci związane z wiekiem. Najkorzystniej, gdy stosuje się ją do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia obniżonego popędu seksualnego.

Jeśli w kompozycji jako substancję wypełniającą stosuje się laktozę w formie monohydratu laktozy, to jest ona w postaci drobnozmielonej substancji (np. 200 mesh).

Jeśli jako środek wiążący stosuje się hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), to szczególnie korzystne są polimery HPMC USP2910 (Farmakopea Stanów Zjednoczonych) i USP2208 jak na przykład Methocel E5, E4M, E15M, (K15M, i K100M) dostarczone na przykład przez Dow Chemical Company. We wcześniej wymienionych oznaczeniach skrótowych E odnosi się do USP2910, podczas gdy K odnosi się do USP2208. Oznaczenie numeryczne odnosi się do lepkości w 2% roztworze wodnym (np. 5 oznacza lepkość 5 cps; 15 M oznacza lepkość 15000 cps).

W przeliczeniu na cał kowitą mas ę rdzenia tabletek powlekanych wedł ug wynalazku substancja wypełniająca korzystnie występuje w ilościach 50 do 99% masowych, korzystnie 55 do 95% masowych, szczególnie korzystnie około 60 do 90% masowych. Szczególnie korzystnie, proporcja całkowitej ilości substancji wypełniającej wynosi pomiędzy 65 i 85% masowych, korzystniej pomiędzy 68 i 80% masowych w przeliczeniu na cał kowitą masę rdzenia.

W preparatach według wynalazku zawierają cych mieszaninę monohydratu laktozy i celulozy mikrokrystalicznej jako substancje wypełniające (lub farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze), proporcja monohydratu laktozy do celulozy mikrokrystalicznej mieści się np. w zakresie około 15:1 do około 1:5, korzystnie w zakresie około 10:1 do około 1:3, korzystniej około 6:1 do około 1:1.

Jeśli preparaty według wynalazku zawierają mieszaninę monohydratu laktozy, celulozy mikrokrystalicznej i HPMC jako substancje wypełniające/wiążące (lub farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze), to ilość monohydratu laktozy mieści się np. w zakresie 50 do 95% masowych, korzystnie 60 do 90% masowych, korzystniej około 65 do 85% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę substancji wypełniającej/wiążącej użytej do otrzymywania rdzenia. W szczególnym rozwiązaniu

PL 211 062 B1 te preparaty w postaci tabletek zawierają monohydrat laktozy w ilości około 70 do 80% masowych w przeliczeniu na cał kowitą masę substancji wypeł niają cej/wiążącej uż ytej do otrzymywania rdzenia. W szczególnych preparatach według wynalazku, zawierających mieszaninę monohydratu laktozy, celulozy mikrokrystalicznej i HPMC jako substancje wypełniające/wiążące (lub farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze), ilość celulozy mikrokrystalicznej mieści się np. w zakresie 5 do 45% masowych, korzystnie 15 do 35% masowych, korzystniej około 20 do 30% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę substancji wypełniającej/wiążącej użytej do otrzymywania rdzenia. W szczególnym rozwią zaniu te preparaty w postaci tabletek zawierają celulozę mikrokrystaliczną w ilości około 22 do 28% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę substancji wypełniającej/wiążącej użytej do otrzymywania rdzenia. W szczególnych preparatach według wynalazku, zawierających mieszaninę monohydratu laktozy, celulozy mikrokrystalicznej i HPMC jako substancje wypełniające/wiążące (lub farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze), ilość HPMC mieści się np. w zakresie 0,5 do 5% masowych, korzystnie 1,0 do 4,5% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę substancji wypełniającej/wiążącej użytej do otrzymywania rdzenia. W szczególnym rozwiązaniu te preparaty w postaci tabletek zawierają HPMC w ilości około 1 do 3% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę substancji wypełniającej/wiążącej użytej do otrzymywania rdzenia.

Jeśli w kompozycji według wynalazku stosuje się substancje rozsadzające, to użyta ilość wagowo w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia tabletek powlekanych wynosi np. od około 0,1-10% masowych, korzystnie około 0,5-5% masowych, korzystniej około 1-3% masowych.

Rdzeń tabletek powlekanych według wynalazku może także zawierać substancje antystatyczne jako dodatkowe składniki. Substancje antystatyczne w zakresie wynalazku obejmują, np. ditlenek krzemu, talk, stearynian magnezu i ich mieszaniny. Według wynalazku ditlenek krzemu stosuje się korzystnie, szczególnie korzystnie w koloidalnej, silnie rozproszonej postaci. Jeśli stosuje się powyżej wymienione substancje antystatyczne, ich ilość wagowo w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia tabletek powlekanych według wynalazku wynosi korzystnie od około 0,1-5% masowych, korzystnie około 0,3-2% masowych, szczególnie korzystnie pomiędzy 0,4 i 1,5% masowych.

Rdzeń tabletek powlekanych według wynalazku może także zawierać środki antystatyczne, środki poślizgowe i modulujące uwalnianie lub środki antyadhezyjne jako pozostałe składniki. Te obejmują w zakresie wynalazku, np. kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearylofumaran sodu, tribehenian glicerolu, talk i ich mieszaniny. Według wynalazku korzystnie stosuje się kwas stearynowy i stearynian magnezu. Jeśli stosuje się jeden lub kilka wcześniej wymienionych składników, ich ilość wagowo korzystnie wynosi od około 0,01-5% masowych, korzystnie około 0,05-3% masowych, szczególnie korzystnie około 0,1-2% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia tabletek powlekanych. Korzystnie, szczególnie w przypadku stearynianu magnezu, jego ilość wynosi około 0,2-1,5% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia tabletek powlekanych.

Film powlekający rdzeń tabletek powlekanych według wynalazku zawiera co najmniej jeden lub więcej środków błonotwórczych wybranych spośród takich jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i poli(akrylan etylu)/metakrylan metylu, ostatni w postaci np. Eudragitu NE 30 D. Alternatywnie, można stosować na przykład Eudragit RL 30 D lub Eudragit E 12,5. Powyższe składniki można ewentualnie także stosować w postaci ich mieszanin. Korzystne środki błonotwórcze stanowią hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloceluloza i hydroksyetyloceluloza, z których hydroksypropylometyloceluloza i hydroksypropyloceluloza są szczególnie korzystne jako środki błonotwórcze według wynalazku. Wyżej wymienione środki błonotwórcze można stosować jako takie lub w postaci ich mieszanin. W tym kontekście, według wynalazku, jeśli stosuje się tylko jeden spośród wyżej wymienionych środków błonotwórczych, szczególne znaczenie ma hydroksypropylometyloceluloza. Ilość wagowo środków błonotwórczych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych według wynalazku wynosi korzystnie od około 20-95% masowych, korzystnie 30-90% masowych.

Film powlekający rdzeń może zawierać emulgatory i/lub plastyfikatory takie jak np. glikol polietylenowy, glicerol i glikol propylenowy, ewentualnie w postaci ich mieszanin. Korzystnie, glikole polietylenowe stosuje się jako plastyfikatory. Bez ograniczania zakresu wynalazku, glikol polietylenowy 400 i glikol polietylenowy 6000 stanowią przykł ady szczególnie korzystnych glikoli polietylenowych. W opisie wynalazku, odsyłacze literaturowe do terminu Makrogol rozumiane są jako odwołanie się do terminu glikol polietylenowy. Wymienione uprzednio tu wartości 400 i 6000 oznaczają średnią masę cząsteczkową stosowanych glikoli polietylenowych. Ilość plastyfikatora wagowo w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych według wynalazku wynosi korzystnie od około 1-50% maPL 211 062 B1 sowych, korzystnie 5-40% masowych, szczególnie korzystnie 10-30% masowych. Korzystnie, ilość plastyfikatora wynosi około 10-25% masowych, korzystniej około 12-18% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych.

Film powlekający tabletki powlekane według wynalazku może także zawierać substancje z dodatkiem barwników i substancje barwiące. Można wymienić na przykład tlenek żelaza, ditlenek tytanu, talk i ich mieszaniny. W przypadku gdy stosuje się talk, jego ilość wynosi np. od około 5-50% masowych, korzystnie 10-40% masowych, szczególnie korzystnie 15-30% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych. Korzystnie ilość talku wynosi około 15-20% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych. W przypadku, gdy stosuje się ditlenek tytanu, jego ilość wynosi np. od około 5-55% masowych, korzystnie 10-40% masowych, szczególnie korzystnie 15-35% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych. Korzystnie ilość ditlenku tytanu wynosi około 20-30% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych. W przypadku, gdy stosuje się tlenek żelaza, jego ilość wynosi np. od około 0,1-5% masowych, korzystnie około 0,25-3% masowych, korzystniej około 0,5-1,5% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu tabletek powlekanych.

W szczególnie korzystnym rozwiązaniu film pokrywający rdzeń tabletki według wynalazku zawiera hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy i ditlenek tytanu. W innym rozwiązaniu według wynalazku film pokrywający rdzeń tabletki według wynalazku zawiera hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy, ditlenek tytanu i talk. W jeszcze innym rozwiązaniu według wynalazku film pokrywający rdzeń tabletki zawiera hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy, ditlenek tytanu, talk i tlenki żelaza, korzystnie czerwony tlenek żelaza.

Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można wytworzyć według procedury przedstawionej szczegółowo w części doświadczalnej tego zgłoszenia patentowego.

W ś wietle farmaceutycznej skutecznoś ci flibanseryny, wynalazek ponadto dotyczy zastosowania preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku jako leki.

Szczególnie dotyczy to zastosowania preparatów zawierających polimorf A flibanseryny jako leków do leczenia chorób, w których zastosowanie związków wykazujących powinowactwo do receptorów 5-HT1A i 5-HT2 może być terapeutycznie korzystne.

W szczególności, przedmiotem zastosowania preparatów zawierających polimorf A flibanseryny są leki do leczenia zaburzeń popędu seksualnego.

W szczególności, zastosowanie preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku obejmuje leki do leczenia zaburzeń wybranych z grupy obejmującej zaburzenia obniżonego popędu seksualnego, utrata popędu seksualnego, brak popędu seksualnego, obniżony popęd seksualny, zahamowany popęd seksualny, utrata libido, zaburzenia libido i oziębłość.

Szczególne zastosowanie preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku obejmuje leki do leczenia zaburzeń, wybranych spośród grupy obejmującej zaburzenia obniżonego popędu seksualnego, utratę popędu seksualnego, brak popędu seksualnego, obniżony popęd seksualny, zahamowany popęd seksualny, a w szczególności leki do leczenia zaburzeń obniżonego popędu seksualnego i utratę popędu seksualnego.

Wcześniej wymienione efekty terapeutyczne preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku można uzyskać w przypadku mężczyzn i kobiet. Jednakże korzystniejsze jest zastosowanie preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku do leczenia zaburzeń czynności seksualnej u płci żeńskiej.

Korzystne efekty terapeutyczne preparatów zawierających polimorf A flibanseryny według wynalazku można obserwować bez względu na to czy zaburzenie występowało przez całe życie lub zostało nabyte, i niezależnie od jego przyczyny (organiczne-zarówno fizyczne i wywołane przez leki, psychogenne, oraz kombinacja przyczyn organicznych-zarówno fizycznych jak też wywołanych lekami, i przyczyn psychogennych, lub nieznanych).

Wynalazek opisują następujące przykłady. Przykłady te ujawniają pewne korzystne rozwiązania według wynalazku. Zakres wynalazku nie jest jednak ograniczony do następujących ujawnionych przykładów.

Synteza polimorfu A flibanseryny:

375 kg 1-[(3-trifluorometylo)fenylo]-4-(2-chloroetylo)piperazyny umieszczono w reaktorze z 2500 kg wody i 200 kg 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. W trakcie mieszania dodano 169,2 kg 1-(2-propenylo)-1,3-dihydrobenzimidazol-2H-onu, 780 kg izopropanolu, 2000 kg wody i 220 kg 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 75-85°C i do6

PL 211 062 B1 dano 160 kg stężonego kwasu chlorowodorowego i 200 kg wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w stałej temperaturze przez około 45 minut. Po destylacji mieszaniny wody i izopropanolu (około 3000 kg), pozostałość ochłodzono do temperatury około 65-75°C i pH uregulowano do 6,5-7,5, dodając 125 kg 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po oziębieniu do temperatury 45-50°C, wartość pH uregulowano do 8-9, dodając około 4 kg 45% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Później mieszaninę ochłodzono do temperatury 30-35°C i odwirowano. Tak otrzymaną pozostałość przemyto 340 l wody i 126 l izopropanolu, a następnie wodą aż do eliminacji chlorków. Wilgotny produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 45-55°C, otrzymując 358 kg surowego polimorfu A flibanseryny. Tak otrzymany surowy produkt wprowadzono do reaktora z 1750 kg acetonu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano mieszając aż do temperatury refluksu. Otrzymany roztwór przesączono i przesącz zatężono przez oddestylowanie. Temperaturę 0-5°C utrzymywano przez około 1 godzinę, następnie osad oddzielono przez filtrację i suszono w temperaturze 55°C przez co najmniej 12 godzin. Wydajność końcowa wynosi 280 kg czystego polimorfu A flibanseryny.

Analiza polimorfu A flibanseryny:

Polimorf A flibanseryny zbadano metodą DSC (różnicowa kalorymetria skaningowa). Temperatura piku określona dla polimorfu A wynosi około 161°C. Do badania DSC stosowano System Mettler'a TA 3000 zaopatrzony w procesor TC 10-A i komórkę DSC 20. Szybkość ogrzewania wynosiła 10 K/minutę.

Polimorf A flibanseryny zbadano ponadto metodą proszek dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego. Rentgenogram proszkowy dla polimorfu A otrzymano w następujących warunkach:

Aparatura: dyfraktometr Philips PW 1800/10 zaopatrzony w cyfrowy mikrovax 2000.

Ustawione parametry: Promieniowanie rentgenowskie

Typ rury: Cu (dł uga ogniskowa)

Długości fali (1): Κ_α1 = 1,54060 A ka2 = 1,54439 A

Stosunek intensywności (α2/α1):	0,500
Kąt początkowy [°2Θ]:	2,000
Kąt końcowy [°2Θ]:	60,000
Skok [°2Θ]:	0,020
Maksymalna intensywność [s]:	7310,250
Typ skanu:	ciągły
Minimalna szerokość przy końcu piku	0,00
Maksymalna szerokość przy końcu piku	1,00
szerokość piku przy podstawie:	2,00
Minimalna istotność:	0,75
Liczba pików:	69
Generator: wysokie napięcie:	50 kV
natężenie prądu w rurze:	30 mA

Rentgenogram proszkowy otrzymany dla polimorfu A ilustruje Fig. 1. Odpowiednie wartości zebrano w tablicy 1.

T a b l i c a 1:

Kąt [°2Θ]	wartość d α1 [A]	wartość d α2 [A]	Szerokość piku [°2Θ]	Int. piku [zliczenia]	Int. wst. [zliczenia]	Wzgl. int. [%]	Istotność.
1	2	3	4	5	6	7	8
5,195	16,9967	17,0390	0,960	8	69	0,1	1,05
9,045	9,7689	9,7931	0,100	92	96	1,3	0,97
9,335	9,4660	9,4896	0,080	114	98	1,6	0,88
10,025	8,8160	8,8379	0,140	400	100	5,5	7,18
10,595	8,3430	8,3637	0,140	204	102	2,8	3,46
11,290	7,8309	7,8503	0,140	467	104	6,4	6,91
13,225	6,6891	6,7058	0,180	548	112	7,5	13,10
14,595	6,0642	6,0793	0,180	404	121	5,5	9,17

PL 211 062 B1 cd. tablicy 1

1	2	3	4	5	6	7	8
15,460	5,7268	5,7410	0,140	4186	125	57,3	23,20
16,655	5,3185	5,3317	0,200	515	130	7,0	12,38
17,085	5,1856	5,1985	0,100	1347	132	18,4	2,78
17,285	5,1260	5,1388	0,060	1399	135	19,1	2,26
17,420	5,0866	5,0992	0,100	1204	135	16,5	4,71
18,140	4,8863	4,8984	0,180	1043	139	14,3	13,14
18,650	4,7538	4,7656	0,120	1063	142	14,5	0,91
19,140	4,6332	4,6447	0,140	7310	144	100,0	32,77
19,820	4,4757	4,4869	0,160	3624	146	49,6	9,02
20,080	4,4184	4,4294	0,140	5402	149	73,9	21,06
20,385	4,3530	4,3638	0,160	2652	149	36,3	23,25
21,215	4,1845	4,1949	0,160	369	154	5,0	5,78
21,890	4,0570	4,0670	0,200	773	156	10,6	3,09
22,630	3,9259	3,9357	0,280	4277	161	58,5	74,66
23,210	3,8291	3,8386	0,120	484	164	6,6	3,33
24,355	3,6516	3,6607	0,060	27,25	169	37,3	1,16
24,610	3,6144	3,6234	0,140	3540	172	48,4	17,08
24,995	3,5596	3,5684	0,100	529	174	7,2	1,01
25,260	3,5228	3,5316	0,120	557	174	7,6	3,02
26,575	3,3514	3,3597	0,240	2421	182	33,1	42,58
27,155	3,2811	3,2893	0,140	676	185	9,2	1,32
27,310	3,2629	3,2710	0,100	767	185	10,5	2,75
27,865	3,1991	3,2071	0,120	420	188	5,7	1,08
28,210	3,1608	3,1686	0,100	1467	190	20,1	0,79
28,325	3,1482	3,1560	0,140	1789	190	24,5	4,41
28,650	3,1132	3,1210	0,180	1204	190	16,5	11,65
29,520	3,0234	3,0309	0,220	1011	196	13,8	15,74
30,250	2,9521	2,9594	0,120	159	199	2,2	1,22
31,105	2,8729	2,8800	0,360	282	204	3,9	8,14
31,905	2,8026	2,8096	0,100	339	207	4,6	0,96
32,350	2,7651	2,7720	0,120	237	210	3,2	3,01
33,300	2,6884	2,6950	0,180	1347	216	18,4	14,06
33,640	2,6620	2,6686	0,100	404	216	5,5	1,45
34,880	2,5701	2,5765	0,200	202	222	2,8	1,04
35,275	2,5422	2,5486	0,240	299	225	4,1	4,84
36,055	2,4890	2,4952	0,280	202	228	2,8	3,78
36,910	2,4333	2,4393	0,320	169	234	2,3	0,90
37,160	2,4175	2,4235	0,120	216	234	3,0	2,14

PL 211 062 B1 cd. tablicy 1

1	2	3	4	5	6	7	8
37,680	2,3853	2,3912	0,240	240	237	3,3	1,58
39,435	2,2831	2,2888	0,280	449	246	6,1	2,67
39,675	2,2698	2,2755	0,080	396	246	5,4	0,82
40,325	2,2347	2,2403	0,160	520	250	7,1	0,95
40,930	2,2031	2,2086	0,120	480	253	6,6	2,66
41,445	2,1769	2,1823	0,240	372	256	5,1	2,65
41,990	2,1499	2,1552	0,120	538	259	7,4	1,31
42,670	2,1172	2,1225	0,160	428	262	5,9	1,45
43,145	2,0950	2,1002	0,120	433	266	5,9	1,50
44,190	2,0478	2,0529	0,160	376	269	5,1	0,89
46,095	1,9675	1,9724	0,160	279	279	3,8	0,86
46,510	1,9509	1,9558	0,240	310	282	4,2	0,87
48,305	1,8826	1,8872	0,200	506	292	6,9	2,06
48,900	1,8610	1,8657	0,240	615	296	8,4	1,67
50,330	1,8115	1,8160	0,160	437	303	6,0	1,73
51,035	1,7881	1,7925	0,080	416	306	5,7	0,93
53,550	1,7099	1,7141	0,480	177	317	2,4	2,84
54,500	1,6823	1,6865	0,400	130	324	1,8	1,37
55,420	1,6565	1,6606	0,320	130	328	1,8	1,72
56,220	1,6348	1,6389	0,320	121	331	1,7	0,87
56,770	1,6203	1,6243	0,240	142	335	1,9	1,59
57,405	1,6039	1,6079	0,240	112	339	1,5	1,19
58,500	1,5764	1,5804	0,240	67	342	0,9	1,57

Wytwarzanie powlekanych tabletek zawierających flibanserynę:

A) Stosowane urządzenia:

Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku stosowano następujące urządzenia: naczynie do mieszania z mieszadłem Ekato i Ultra Turrax do płynu do granulacji i zawiesiny filmu; mieszalnik szybkoobrotowy/granulator (np. Diosna P 400);

urządzenie do przesiewania na mokro (np. Alexanderwerk);

suszarka fluidyzacyjna (np. Glatt WSG 15);

urządzenie do przesiewania na sucho (np. Quadro Comil AS197);

mieszalnik (typu free fall, np. Servolift 120 l lub mieszalnik zbiornikowy);

tabletkarka obrotowa (np. Fette P 1200);

urządzenie do powlekania (np. Glatt GC 1250);

B) Opis procesu:

W pierwszym etapie wytworzono pł yn do granulacji stosowany przy granulacji na mokro. Oczyszczoną wodę wprowadzono do odpowiedniego naczynia do mieszania i ogrzano do temperatury około 80°C. Następnie dodano hypromelozę (Methocel E5 Prem) i/lub dodatkowe zwilżające składniki wiążące, i dyspersję ochłodzono do temperatury pokojowej. Jeśli to konieczne, ciecz pozostawiono do odstania przez noc (zakończenie tworzenia roztworu/zmniejszenie pienienia) i zmieszano przed użyciem. Jeśli to konieczne, każde zmniejszenie masy kompensowano dodając oczyszczoną wodę. Sucha masa (zawartość substancji stałych) tego płynu do granulacji mieści się korzystnie w zakresie 4-6%.

Do procesu granulacji drobno zmielono i przesiano monohydrat laktozy, dodano wymaganą ilość polimorfu A flibanseryny (zależnie od mocy dawki, odpowiednio zmikronizowanej) i celulozy mikrokrystalicznej (Avicel PH 101), w podanej kolejności, po czym mieszano do osiągnięcia homogePL 211 062 B1 niczności przez około 4 minuty, stosując mieszadło śmigłowe z napędem. Następnie, płyn do granulacji dodano ręcznie lub z zastosowaniem dysz natryskowych i wilgotną masę granulowano przez około 2-3 minut, ponownie stosując mieszadło śmigłowe z napędem. Po opróżnieniu mieszalnika szybkoobrotowego/granulatora, wilgotne granulki przesiano na mokro przez sito o wymiarze oczek 3,0 mm, aby pozbyć się dużych aglomeratów. Materiał przesiany na mokro przeniesiono do typowej suszarki fluidyzacyjnej (lub alternatywnie do suszarki półkowej) i osuszono przy temperaturze powietrza wlotowego w przybliżeniu 100°C do osiągnięcia temperatury powietrza wylotowego (lub alternatywnie temperatury produktu) w przybliżeniu 50°C (45-55°C). Pozostała wilgotność granulatu, biorąc pod uwagę stratę na suszenie, powinna wynosić 0,5-1,5%. Osuszone granulki przesiano następnie na sucho za pomocą przesiewacza z przecieraniem Comil z sitem 2 mm. Na koniec, przesiany granulat wprowadzono do odpowiedniego mieszalnika (typu free-fall), np. mieszalnika zbiornikowego, dodano usieciowaną karboksymetylocelulozę sodu (kroskarmeloza sodu, nazwa handlowa: Ac-di-Sol) i stearynian magnezu, a składniki mieszano przez 10-20 minut, korzystnie przez 15 minut, przy szybkości mieszania 10 obrotów na minutę, aż do uzyskania homogenicznej mieszaniny.

Końcową mieszaninę do tabletkowania prasowano na odpowiedniej tabletkarce (np. tabletkarce obrotowej), otrzymując odpowiednią masę docelową tabletek o wymaganej mocy dawki flibanseryny z zastosowaniem odpowiednich narzę dzi (np. w przypadku tabletek 50 mg: 9 mm okrą g ł ych, obustronnie wypukłych, o skośnych brzegach; lub w przypadku tabletek 100 mg: 14 x 6,8 mm o podłużnym kształcie). W celu osiągnięcia zamierzonego profilu uwalniania leku i właściwości produktu muszą być spełnione wstępnie określone wymagania techniczne co do twardości różnych narzędzi.

Ponieważ substancja lecznicza, flibanseryna ma gorzki smak i jest nieznacznie wrażliwa na światło, należy stosować ochronną powłoczkę rdzeni tabletek w celu otrzymania trwałego i odpowiadającego konsumentom produktu. Na koniec wytworzono zawiesinę powlekającą przez napełnienie oczyszczoną wodą odpowiedniego naczynia mieszającego i rozpuszczenie glikolu polietylenowego 6000, a następnie hydroksypropylometylocelulozy za pomocą mieszadła wysokoobrotowego. W następnym etapie wlano rzadką wodną zawiesinę ditlenku tytanu, talku i czerwonego tlenku żelaza (w przypadku barwnych tabletek powlekanych) i mieszano w roztworze polimeru błonotwórczego.

Sucha masa tej zawiesiny powlekającej wynosiła 10-15%, korzystnie około 12-13%.

Tak wytworzone rdzenie tabletek wprowadzono do odpowiedniego urządzenia do powlekania (np. Accela Cota z odbieralnikiem 36'' lub urządzenia do powlekania Glatt GC 1250 z perforowanym odbieralnikiem i systemem górnego natryskiwania), oraz wstępnie ogrzano do temperatury w przybliżeniu 50°C. Po osiągnięciu przez produkt tej temperatury, zawiesinę powlekającą natryskuje się na rdzenie za pomocą jednej lub więcej dysz natryskowych przy ciśnieniu około 2 bary, szybkości natrysku około 4 kg/godzinę (w przypadku Accela Cota), temperaturze powietrza wlotowego około 60-85°C. Istotne jest, aby kontrolować i utrzymać temperaturę produktu podczas natryskiwania pomiędzy 48-52°C, co zapewni pokrycie filmem o wysokiej jakości. Po zakończeniu natrysku, powleczone tabletki ochłodzono do około 30°C i wyjęto z urządzenia. Całkowity czas trwania procesu powlekania wynosi 2-3 godzin.

Po przeprowadzeniu kontroli międzyprocesowych i kontroli jakości, tabletki pokryte filmem były gotowe do wstępnego pakowania do odpowiednich opakowań handlowych (np. blistry PVC/PVDC lub butelki HDPE).

Następujące tabletki powlekane wytworzono sposobem analogicznym do uprzednio opisanego.

P r z y k ł a d Nr 1. Skład

Rdzeń

Składniki	mg/tabletkę
Polimorf A flibanseryny	25,000
Monohydrat laktozy	71,720
Celuloza mikrokrystaliczna	23,905
HPMC (Methocel E5)	1,250
Karboksymetyloceluloza sodu	2,500
Stearynian magnezu	0,625

PL 211 062 B1

Powłoczka

Składniki	mg/tabletkę
HPMC (Methocel E5)	1,440
Glikol polietylenowy 6000	0,420
Ditlenek tytanu	0,600
Talk	0,514
Tlenek żelaza czerwony	0,026

Całkowita masa tabletki powlekanej	128,000
P r z y k ł a d Nr 2. Skład
Rdzeń
Składniki	mg/tabletkę
Polimorf A flibanseryny	50,000
Monohydrat laktozy	143,440
Celuloza mikrokrystaliczna	47,810
HPMC (np. Pharmacoat 606)	2,500
Karboksymetyloceluloza sodu	5,000
Stearynian magnezu	1,250
Powłoczka
Składniki	mg/tabletkę
HPMC (np. Pharmacoat 606)	2,400
Glikol polietylenowy 6000	0,700
Ditlenek tytanu	1,000
Talk	0,857
Tlenek żelaza czerwony	0,043

Całkowita masa tabletki powlekanej	255,000
P r z y k ł a d Nr 3. Skład
Rdzeń
Składniki	mg/tabletkę
Polimorf A flibanseryny	100,000
Monohydrat laktozy	171,080
Celuloza mikrokrystaliczna	57,020
HPMC (np. Methocel E5)	3,400
Karboksymetyloceluloza sodu	6,800
Stearynian magnezu	1,700

Powłoczka

Składniki	mg/tabletkę
1	2
HPMC (np. Methocel E5)	3,360
Glikol polietylenowy 6000	0,980
Ditlenek tytanu	1,400

PL 211 062 B1 cd. dalszy

1	2
Talk	1,200
Tlenek żelaza czerwony	0,060

Całkowita masa tabletki powlekanej

347,000

P r z y k ł a d Nr 4. Skład Rdzeń

Składniki	mg/tabletkę
Polimorf A flibanseryny	2,000
Dwuzasadowy fosforan wapnia, bezwodny	61,010
Celuloza mikrokrystaliczna	61,010
HPMC (Methocel E5)	1,950
Karboksymetyloceluloza sodu	2,600
Koloidalny ditlenek krzemu	0,650
Stearynian magnezu	0,780

Powłoczka

Składniki	mg/tabletkę
HPMC (Methocel E5)	1,440
Glikol polietylenowy 6000	0,420
Ditlenek tytanu	0,600
Talk	0,514
Tlenek żelaza czerwony	0,026

Całkowita masa tabletki powlekanej

133,000

P r z y k ł a d Nr 5. Skład Rdzeń

Składniki	mg/tabletkę
Polimorf A flibanseryny	100,00
Dwuzasadowy fosforan wapnia, bezwodny	69,750
Celuloza mikrokrystaliczna	69,750
HPMC (np. Methocel E5)	2,750
Karboksymetyloceluloza sodu	5,000
Koloidalny ditlenek krzemu	1,250
Stearynian magnezu	1,500

Powłoczka

Składniki	mg/tabletkę
HPMC (np. Methocel E5)	2,400
Glikol polietylenowy 6000	0,700
Ditlenek tytanu	1,043
Talk	0,857

Całkowita masa tabletki powlekanej

255,000

PL 211 062 B1

P r z y k ł a d Nr 6. Skład Rdzeń

Składniki	mg/tabletkę
Polimorf A flibanseryny	20,000
Monohydrat laktozy	130,000
Celuloza mikrokrystaliczna	43,100
Hydroksypropyloceluloza (np. Klucel LF)	1,900
Sodowy glikolan skrobi	4,000
Stearynian magnezu	1,000

Powłoczka

Składniki	mg/tabletkę
HPMC (np. Methocel E5)	2,400
Glikol polietylenowy 6000	0,700
Ditlenek tytanu	1,043
Talk	0,857

Całkowita masa tabletki powlekanej

205,000

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, zawierająca flibanserynę, znamienna tym, że obejmuje rdzeń tabletki, zawierający polimorf A flibanseryny, wykazujący maksimum endotermiczne przy temperaturze 161°C oznaczone metodą DSC, w mieszaninie z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, i ponadto obejmuje film powlekający rdzeń tabletki, zawierający ditlenek tytanu i/lub talk.
2. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ditlenek tytanu zawarty jest w ilości 5-55% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu powlekającego tabletkę.
3. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ditlenek tytanu zawarty jest w ilości 5-50% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę filmu powlekającego tabletkę.
4. 4. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą stanowi substancja wypełniająca wybrana z grupy obejmującej monohydrat laktozy, oraz zarówno drobno zmieloną substancję jak i zmodyfikowaną laktozę, jak np. laktozę suszoną rozpryskowo i laktozę zaglomerowaną (Tablettose), bezwodną laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, dwuzasadowy fosforan wapnia, skrobię kukurydzianą, alkohole cukrowe, i ich mieszaniny.
5. 5. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienna tym, że polimorf A flibanseryny występuje w ilościach 1 do 50% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia.
6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-5, znamienna tym, że rdzeń zawiera substancję wypełniającą w ilości 50 do 99% masowych w przeliczeniu na całkowitą masę rdzenia.
7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienna tym, że rdzeń ponadto zawiera środek wiążący wybrany z grupy obejmującej powidon, kopowidon, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, skrobię kukurydzianą, i ich mieszaniny.
8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-7, znamienna tym, że rdzeń ponadto zawiera substancję dezintegrującą wybraną spośród takich jak sodowy glikolan skrobi, krospowidon, kroskarmeloza sodu, karboksymetyloceluloza sodu, osuszona skrobia kukurydziana, i ich mieszaniny.

   PL 211 062 B1
9. 9. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-8, znamienna tym, że rdzeń ponadto zawiera substancje antystatyczne, środki poślizgowe i modulujące uwalnianie, lub środki antyadhezyjne wybrane z grupy obejmującej ditlenek krzemu, talk, stearynian magnezu, i ich mieszaniny.
10. 10. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-9, znamienna tym, że film powlekający rdzeń zawiera co najmniej jeden środek błonotwórczy wybrany spośród takich jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, i poliakrylan etylu/metakrylan metylu.
11. 11. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w którymkolwiek z zastrz. 1-10, do wytwarzania leku do leczenia chorób wybranych z grupy obejmującej depresję, schizofrenię, chorobę Parkinson'a, stany lękowe, zaburzenia snu, zaburzenia seksualne i psychiczne, oraz zaburzenia pamięci związane z wiekiem.
12. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że chorobą jest zaburzenie obniżonego popędu seksualnego.