KR20090008460A

KR20090008460A - Ｉ군 대사친화성 수용체 길항제로서의 치환된 카르복스아미드

Info

Publication number: KR20090008460A
Application number: KR1020087029772A
Authority: KR
Inventors: 리안 토마스 벡커; 매튜 조셉 피셔; 스티븐 리 커크리쉬; 션 패트릭 홀린셰드; 에드워드 씨 알 스미스; 구미꼬 다께우찌
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2006-06-08
Filing date: 2007-06-07
Publication date: 2009-01-21
Anticipated expiration: 2027-06-07
Also published as: EP2076502A2; JP2009539874A; MY148084A; CA2652074A1; MX2008015485A; EA014233B1; PT2076502E; RS51818B; SI2076502T1; DK2076502T3; KR101051559B1; ECSP088939A; IL195632A0; TNSN08506A1; HRP20110436T1; CR10410A; US20090182025A1; EA200870516A1; NO341474B1; AU2007347428A1

Abstract

본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환된 카르복스아미드 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 제약 조성물 및 통증 치료에서의 용도에 관한 것이다.

치환된 카르복스아미드 화합물, I군 대사친화성 수용체 길항제, 통증 치료.

Description

Ｉ군 대사친화성 수용체 길항제로서의 치환된 카르복스아미드 {SUBSTITUTED CARBOXAMIDES AS GROUP I METABOTROPIC RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 출원은 2006년 6월 8일자로 출원된 미국 가출원 제60/811,839호를 우선권주장한다.

본 발명은 특정의 치환된 카르복스아미드, 특히 특정의 N-아실화 치환된 5-아미노-4-메틸이소티아졸 유도체 뿐만이 아니라, 이의 제조 방법, 치환된 카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

L-글루타메이트는 중추신경계에서 주요한 흥분성 신경전달물질이며, 흥분성 아미노산이라고 지칭된다. 글루타메이트 수용체는 2 가지의 주요한 아형, 즉 리간드 관문 이온 통로 이온친화성 수용체, 및 G-단백질-커플링된 7-막횡단-도메인 대사친화성 수용체(mGluR)로 이루어져 있다. 대사친화성 계통은 8종의 구성원을 포함하며, 서열 유사성, 신호 전달 및 약리학을 기준으로 하여 3개 군으로 나뉜다. I군 수용체(mGluR₁ 및 mGluR₅ 및 이들의 스플라이스 변형체)는 이노시톨 인산염 가수분해 및 세포내 칼슘 신호의 생성에 양으로 커플링된다. II군 수용체(mGluR₂ 및 mGluR₃) 및 III군 수용체(mGluR₄, mGluR₆, mGluR₇ 및 mGluR₈)는 아데닐릴 시클라제에 음으로 커플링되며, 아데닐릴 시클라제 활성을 간접적으로 억제하여 고리형 AMP 수준을 조절한다. I군 수용체는 주로 시냅스후에 위치하며, 신경세포 흥분을 증가시키는 반면, II군 및 III군 수용체는 주로 시냅스전에 위치하여 글루타메이트의 과도한 방출을 감소시키는 자가수용체로서 작용한다. 따라서, mGlu 수용체 아형은 중추신경계에서 독특한 발현 패턴을 가지며, 신규 선택적 제제를 사용하여 표적화될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Augelli-Szafran, C. E.; Schwarz, R.D. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2003) 38, 21-30]에는 mGluR₁ 길항제가 뇌경색증의 동물 모델, 척수 신경 결찰을 수반하는 통증 모델, 포르말린-유도된 통증 모델 및 편두통 모델에서의 신경보호성 제제로서 유용한 것으로 기재되어 있다. 또한, mGluR₁ 길항제는 간질의 (발작) 모델 및 (항)불안 모델에서 유용한 것으로 밝혀졌다. mGluR₁ 수용체가 발견된 조직에서, 이들은 통증과 관련이 있을 수 있다.

글루타메이트는 지속성 통증 상태 중에 척수 및 CNS의 신경세포에 대한 감각 정보를 수송하는 주요한 흥분성 신경전달물질이다. 임상적 만성 또는 지속성 통증은 적어도 부분적으로 강한 말초 자극, 조직 손상 또는 신경 손상후 척수 및 척주상 통각 부위의 체감각성 신경세포로의 글루탐산작동성 투입의 시냅스 효능에서의 장시간 증가에 의존하는 것으로 추정된다. 이와 같은 증대된 시냅스 전달은 통증 역치의 감소, 통증 반응의 증폭, 및 비-손상 부위에 대한 통증 감각의 전파를 초래한다. 면역세포화학적 데이타에 의하면, mGlu₁ 수용체는 작동중인(ascending) 글루 탐산작동성 통각 경로의 여러 부위에서 발현되는 것이 입증되었다. 이러한 증거는 mGlu₁ 수용체의 자극이 신경세포성 흥분 및 신속한 글루탐산작동성 시냅스 전달에서의 증가를 촉진한다는 것을 나타낸다. mGlu₁ 수용체 자극에 의하여 강화된 세포내 신호 전달 기전의 장기간 작용은, 척수 수준 및 척주상 수준 둘다에서 중추 감작을 위해 이들 수용체를 지속시킨다. 따라서, mGlu₁ 수용체 길항제에 의한 흥분의 감소는 지속성 통증 상태의 치료에 유용한 요법을 제공하는 것으로 예상된다.

거동 연구에서 만성 염증 및 비-염증 통각 자극에 의하여 유발되는 통각 반응을 개선시키기 위해 mGlu₁ 수용체 길항제를 사용하는 것을 지지하는 추가의 보고가 있었다. 선택적 mGlu₁ 수용체 길항제 LY456236은 신경병증 통증의 L5/L6 척수 신경 결찰 모델에서의 기계적 이질통 및 포르말린 테스트에서의 생체방어 반응을 감소시킬 수 있다. 문헌 [Varty, G.B., et al., Psychopharmacology (Berl). (2005), 179, 207-217]을 참조한다.

본 발명의 화합물은 I군 대사친화성 수용체, 특히 mGluR₁ 수용체(mGluR₁), 특히 mGluR₂, mGluR₃ 및 mGluR₄에 대한 선택적 길항제이며, 이들은 mGluR₅에 대하여 선택적일 수 있다. 따라서, 이들은 대사친화성 글루타메이트 수용체와 관련이 있는 상태, 예컨대 통증, 특히 만성 통증(또는 지속성 통증), 예를 들어 만성 신경병증 통증, 만성 염증/관절 관련 통증 또는 만성 비-염증/비-신경병증 통증(NINN 통증)의 치료 뿐만이 아니라 편두통 또는 간질의 치료에도 유용하다.

따라서, 본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:

상기 식에서,

Q는 하기 화학식 Q^A의 페닐기이거나 또는 하기 화학식 Q^B의 페닐기이며,

R-CO는 (R,R)-트랜스-2-메틸시클로프로판카르보닐임:

<화학식 Q^A>

(여기서, R¹은 메틸 또는 에틸이고, R³은 수소 또는 플루오로임)

<화학식 Q^B>

(여기서, R³은 수소 또는 플루오로이고, R⁴는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이거나; 또는 R³ 및 R⁴ 각각은 클로로이거나; 또는 R³는 수소이고, R⁴는 메틸티오 또는 1,1-디플루오로에틸임).

본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "화학식 I의 화합물" 또는 용어 "본 발명의 화합물"로는 상기 화합물 뿐만이 아니라, 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 들 수 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 특별하게 정의하지 않는 한, 하기의 용어는 제시된 의미를 갖는다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 알킬, 알콕시 등은 직선형 및 분지형 기 모두를 나타내지만, 각각의 라디칼, 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 직쇄형("노말") 라디칼만을 포함하며, 분지쇄 이성질체, 예컨대 "이소프로필"은 구체적으로 표시하였다.

본 발명의 R-CO 기가 키랄인 경우, 화학식 I의 화합물은 이의 거울상이성질체, 예컨대 라세미 혼합물 및/또는 시스-부분입체이성질체와의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 95％ 이상의 거울상이성질체 과잉으로 실질적으로 순수한 (R,R)-이성질체인 것이 바람직하다. 하기에 논의한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 다형성을 나타낼 수 있고/있거나 물 또는 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명은 임의의 상기 다형태, 이의 임의의 용매화물 또는 임의의 혼합물을 포함한다.

Q에 대한 구체적인 예로는 4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-(메틸티오)페닐 또는 4-(1,1-디플루오로에틸)페닐 등이 있다.

특정의 화학식 I의 화합물은 Q가 Q^A인 화합물이다.

또다른 특정의 화학식 I의 화합물은 Q가 Q^B이고, 더욱 특히 R⁴가 클로로인 화합물이다.

상기 화합물 중 임의의 것의 경우, R³의 구체적인 예는 수소이다.

Q가 Q^B이고, R⁴는 클로로이고, R³는 수소인 경우, 화학식 I의 화합물은 (R,R)-N-[3-(4-클로로페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드(또는 이의 제약상 허용가능한 염)이다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 (R,R)-N-[3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.

본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 생리적으로 허용가능한 음이온을 제공하는, 화학식 I의 화합물과 유기 또는 무기 산과의 산 부가 염이다.

본 발명의 추가의 측면으로서, 임의의 본 명세서에서 제공된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

추가로, 임의의 본 명세서에서 제공된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 통증, 특히 만성 통증을 치료하기 위한 제약 조성물이 제공된다.

화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 입자 크기의 조절, 예컨대 미세화 또는 나노분산의 사용을 포함할 수 있는 통상의 방법으로 생성될 수 있다. 제약 조성물은 경구 투여에 적절한 조성물인 것이 바람직하다.

화학식 I의 화합물은 구조적으로 유사한 화합물의 생성에 대하여 화학 업계에 공지된 방법을 포함하는 방법 또는 본 명세서에 기재된 신규한 방법으로 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 신규한 방법은 본 발명의 또다른 측면을 제공한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 신규 중간체는 본 발명의 추가의 특징을 제공하며, 달리 명시하지 않는 한은 일반적인 라디칼의 의미가 상기에서 정의된 바와 같은 하기의 절차에 의하여 예시된다.

따라서,

(A) 화학식 HOOC-R의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 사용한 하기 화학식 II의 아민의 아실화 단계:

(B) Q가 Q^A인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 R¹-Y(여기서 Y는 친핵성 치환을 위한 통상의 이탈기임)의 시약을 사용한 하기 화학식 III의 화합물의 페놀계 산소의 알킬화 단계:

(여기서, R³은 수소 또는 플루오로임), 및

(C) 하기 화학식 VI의 해당 화합물의 메틸화 단계:

(여기서, X는 브로모 또는 요오도임)

로부터 선택된 단계를 포함하며, 그후에는 상기의 절차 중 임의의 것에서 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염이 요구될 경우에는 화학식 I의 화합물의 염기성 형태를 생리적으로 허용가능한 반대이온을 제공하는 산과 반응시키거나 또는 임의의 기타 통상의 절차에 의하여 얻는 것인, 상기 기재 중 임의의 것에서 제공하는 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 상기에서 달리 명시하지 않는 한, Q, R-CO 및 R¹은 상기에서 정의한 임의의 것이다.

따라서, 본 발명의 측면으로서,

(a) 하기 화학식 II의 아민

<화학식 II>

,

(b) 하기 화학식 III의 화합물

<화학식 III>

(여기서, R³은 수소 또는 플루오로임), 및

(C) 하기 화학식 VI의 화합물

<화학식 VI>

(여기서, X는 브로모 또는 요오도임)

로부터 선택된 화합물을 제공하며, 여기서 달리 명시하지 않는 한, Q 및 R-CO는 상기에서 정의한 임의의 것이다.

화학식 HOOC-R의 산의 경우, 통상의 활성화된 유도체로는 에스테르(특히 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르 또는 벤질 에스테르), 산 할로겐화물(특히 산 염화물) 및 활성화된 에스테르 또는 무수물(커플링 시약에서 유래 된 4-니트로페닐 에스테르 및 활성화된 에스테르 또는 무수물을 포함함)을 포함한다. 저급 알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르의 경우, 아실화는 예를 들어 트리메틸알루미늄 또는 칼륨 t-부톡시드를 사용하여 실시될 수 있다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, 이탈기 "Y"는 친핵성 치환 반응에서 대체되는 부분, 예를 들어 할로기(예컨대 브로모 또는 요오도), 설포네이트 에스테르기(예컨대 메틸설포닐옥시, p-톨루일설포닐옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시, 더욱 특히 메틸화의 경우에는 메톡시설포닐옥시) 또는 미쯔노부(Mitsunobu) 반응의 반응성 종, 예컨대 알콜을 트리페닐포스핀, 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리에틸아민으로 처리하여 유래된 것이다.

X가 브로모 또는 요오도인 화학식 VI의 화합물의 메틸화의 경우, 예를 들어 디메틸포름아미드 중 테트라메틸주석 및 스틸(Stille) 촉매, 예컨대 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 사용한 스틸 커플링 절차를 사용할 수도 있고, 또는 대안으로는 예를 들어 부틸리튬에 이어서 테트라히드로푸란 중 요오드화메틸을 사용한 트랜스-금속화-메틸화 절차를 사용할 수도 있다.

화학식 HOOC-R의 산은 공개된 절차를 이용하여 얻을 수 있다. 편의상, 화학식 HOOC-R의 산은 하기의 제법에 기재된 절차에 의하여 얻는다. 편의상, 화학식 HOOC-R의 산은 염, 바람직하게는 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산(1:1) 염, 더욱 바람직하게는 결정성 형태로서 분해되며, 이는 본 발명의 추가의 측면을 제공한다. 따라서, 통상의 방법을 사용하여 화학식 HOOC-R의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (R,R)- 2-메틸시클로프로판카르복실산(1:1) 염으로부터 얻는 상기 기재된 방법을 제공한다.

하기 화학식 II의 아민은 하기 기재된 절차에 의하여 얻는 것이 편리하다. 일반적으로, 화학식 Q-CN의 벤조니트릴을 프로피오니트릴과 축합시켜 하기 화학식 IV의 니트릴을 제공하며, 이는 편리하게 티오아세트아미드를 사용하여 하기 화학식 V의 티오아미드로 전환된다:

<화학식 II>

편리하게는 과산화수소를 사용하여 화학식 V의 티오아미드의 산화에 의하여 화학식 II의 5-아미노이소티아졸을 제공한다.

하기 화학식 III의 화합물은 본 발명의 또다른 측면을 제공하며, 화학식 HOOC-R의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 사용하여 하기 화학식 IIa의 해당 아미 노 페놀을 아실화시켜 얻을 수 있다:

<화학식 III>

(여기서, R-CO는 (R,R)-트랜스-2-메틸시클로프로판카르보닐이고, R³은 수소 또는 플루오로임)

.

화학식 IIa의 화합물은 페놀계 산소가 O-보호기에 의하여 보호된 해당 화합물로부터 O-보호기를 제거하여 얻을 수 있다. 편의상, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 II의 해당 메톡시 화합물을 O-탈메틸화시켜 얻는다. 화학식 III의 특정의 화합물은 (R,R)-N-[3-(4-히드록시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드이다.

X가 브로모 또는 요오도인 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 해당 화합물을 브롬화 또는 요오드화시켜 얻을 수 있다:

VII의 화합물은 편리하게는 화학식 HOOC-R의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 사용하여 하기 화학식 VIII의 해당 아민을 아실화시켜 얻는다:

화학식 VIII의 아민은 화학식 II의 아민의 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 화학식 Q-CN의 벤조니트릴 및 아세토니트릴로 출발하여 하기 화학식 IX의 니트릴을 제공하며, 이를 하기 화학식 X의 티오아미드로 전환시키고, 산화적 고리화하여 화학식 VIII의 아민을 얻어 제조될 수 있다:

대안으로, 화학식 X의 티오아미드는 2 당량(또는 약간 더, 예컨대 2.2 당량) 의 브롬으로 처리하여 고리화 및 브롬화를 모두 실시하여 하기 화학식 VIIIa의 아민을 생성할 수 있으며, 화학식 VIIIa의 아민은 화학식 HOOC-R의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 사용하여 아실화시켜서 화학식 VI(여기서 X는 브로모임)의 해당 화합물을 생성한다:

.

화학식 VI(여기서 X는 브로모임)의 화합물의 추가의 또다른 제조는 하기와 같다. 화학식 HOOC-R의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 사용하여 하기 화학식 XI의 3,4-디브로모이소티아졸-5-일아민을 아실화시켜 화학식 XII의 해당 화합물을 얻고, 이를 화학식 Q-B(OH)₂의 보론산과 교차 커플링시켜 화학식 VI(여기서 X는 브로모임)의 화합물을 제공한다:

.

mGlu₁ 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 상대적 효능 및 선택성은 래트 EAAT1 글루타메이트 수송자(RGT) 세포를 함유하는 AV12 세포주로 형질감염된 재조합 mGlu₁, mGlu₂, mGlu₃, mGlu₄, mGlu₅ 또는 mGlu₈ 수용체를 발현하는 안정적인 클론 세포주를 사용하여 평가하였다.

예를 들어 보다 상세하게, 인간 재조합 mGlu_1a 수용체 단백질을 발현하는 AV-12 세포주를 사용한 글루타메이트 유도된 칼슘 흐름 반응에 본 발명의 화합물이 미치는 영향을 평가하였다. 문헌 [Kingston et al., Neuropharmacology. 37(1):1-12, 1998]을 참조한다. mGlu₁ 수용체 매개 반응은 형광 칼슘 민감 염료 Fluo-3에 의하여 측정되는, 세포내 칼슘 농도에서의 변화로 측정된다. 세포를 수거하고, 96 웰 미량역가판에 시딩(seeding)하였다. 37℃의 가습 인큐베이터 내에서 48시간 동안 인큐베이션한 후, 세포에 60분 동안 25℃에서 10 μM Fluo-3 AM 염료를 가하였다. 혼입되지 않은 세포외 염료는 완충 용액으로 세정하여 웰로부터 제거한 후에 평판을 96-채널 형광정량 화상 평판 판독기(FLIPR-몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)로 옮겼다. 기준선 형관 판독은 FLIPR 기기와 일체형인 자동 피펫화 장치로 테스트 화합물을 첨가하기 이전에 10초 동안 실시하였다. 20초 지연후, 글루타메이트를 웰에 EC90％ 농도(10 μM)로 첨가하고, 형광의 변화를 60초에 걸쳐 모니터링하였다. 화합물의 억제 효과는 화합물의 존재 및 부재하에서 글루타메이트에 대한 피크 형광 반응 을 비교하여 측정하였다. IC₅₀ 값은 4 변수 로지스틱 곡선 작도 프로그램(그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)™ V4 또는 액티비티 베이스(Activity Base)™ V5.3 소프트웨어)을 사용하여 계산하였다. 본 명세서에 예시된 화합물은 IC₅₀이 100 nM 미만으로 나타났다. 예를 들어, 실시예 1 및 실시예 6의 화합물 각각은 상기 스크리닝에서 측정한 IC₅₀이 20 nM 미만이다.

래트 mGlu₁ 수용체를 사용한 유사한 분석을 실시하여, 래트에서 실시한 생체내 스크리닝과 함께 화합물을 추가로 특징규명할 수 있다.

본 발명의 화합물은 래트 통증 모델에서의 생체내 활성을 입증하였다. 이와 같은 공지된 통증 모델은 편리하게는 하기에 요약한 바와 같이 실시할 수 있다. 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같이 실시할 수 있는 로토로드(rotorod) 테스트에서 성능상의 결함이 나타나지 않은 투여량의 실시예 1의 화합물은 포르말린, 카라기난, 캡사이신 및 꼬리 도피 모델의 금식시킨 수컷 할란 스프라그 돌리 래트(HSD, 200-250 g)와 L5/L6 척수 신경 결찰 모델의 금식시키지 않은 수컷 HSD 래트(300-350 g)에서 투여량 의존성 활성을 나타내었다. 모든 데이타는 달리 나타내지 않는 한은 JMPv4.1(SAS 인스티튜트 인코포레이티드(SAS Institute Inc.), 미국 노쓰 캐롤라이나주 캐리 소재)을 사용한 ANOVA 및 던넷(Dunnett's) t-테스트로 분석하였다. 데이타는 평균±SEM으로 나타내었다. 각각의 모델에 대한 구체적인 조건을 간략하게 기재하였다.

포르말린 모델: 포르말린(50 ㎕, 5％) 이전에 약물을 오른쪽 뒷발의 배측 방(dorso-lateral) 표면에 피하 주사로 투여하였다. 발 핥기 거동은 자동화 분석으로 포르말린후 0 내지 50분 동안에 사례의 횟수로서 측정하였다. 데이타는 초기(0 내지 5분) 또는 후기(15 내지 40분)에서 발 핥기 통증 거동으로서 나타내었다. 이러한 모델에서, 실시예 1의 화합물은 금식시킨 래트에서 포르말린 투여 1시간 이전에 3 내지 60 ㎎/㎏으로 경구 투여할 경우에 후기 통증 거동의 투여량 의존성 감쇠를 나타냈으며, 실시예 6의 화합물은 1 내지 30 ㎎/㎏으로 투여할 경우에 투여량 의존성 감쇠를 나타냈다.

L5/L6 척수 신경 결찰 모델: L5 및 L6 척수 신경(한쪽에만)에 단단히 결찰을 실시하였다. 2 주후, 약물 투여후의 각각의 시점에서 증분의 굴곡력(0.5 내지 15 g)을 사용하여 폰 프라이(von Frey) 필라멘트를 사용하여 기계적 이질통 거동을 측정하였다.

카라기난 모델: 카라기난(100 ㎕, 3％)을 오른발의 발바닥면으로 주사하고, 약물을 카라기난후 2시간에서 투여하였다. 조직 손상을 방지하기 위하여 30초 컷오프로 방사 열원을 사용하여 열 통각과민을 측정하였다. 발 움추림 잠복기(단위 초)는 염증이 있는 발과 염증이 없는 왼발 사이의 차이로서 측정하였다.

캡사이신 모델: 약물을 캡사이신 이전에 투여하였다. 올리브 오일 중 캡사이신(25 ㎕, 30 ㎍)을 오른쪽 발의 발바닥면에 주사하였다. 기계적 이질통 거동은 캡사이신 이후 15분 및 1시간에서 증분 굴곡력(0.5-15 g)을 이용하여 폰 프라이 필라멘트를 사용하여 측정하였다.

꼬리 도피 모델: 10초 컷오프로 꼬리의 기부에 방사 열원을 사용하여 약물 투여후 다양한 시점에서의 꼬리 도피 반응을 규명하였다.

로토로드 테스트: 스프라그 돌리 래트 수컷(180-230 g, 할란 랩스(Harlan labs), 미국 인디애나폴리스 소재)을 로토로드 테스트에 사용하였다. mGlu₁ 길항제가 진정/운동실조를 유발하는 능력은 종래에 문헌 [Simmons et al., Neuropharmacol. (1998) 37, 25-36]에 기재된 바와 같이 IBM PC 컴퓨터에 연결된 자동화 가속 로토로드(옴니테크 일렉트로닉스 인코포레이티드(Omnitech Electronics Inc.), 미국 오하이오주 콜럼버스 소재)를 사용하여 조사하였다. 로토로드 테스트는 금식시킨 래트에서 약물 투여 이전, 및 예를 들어 60 ㎎/㎏ 약물의 경구 투여후 1, 2, 3 및 4시간에 다시 실시하였다. 선택한 시점은 통증 모델에서의 거동 테스트에 해당한다. 체위를 유지하고 로토로드로부터 떨어지지 않은 동물에게 40초의 최대 점수를 부여하였다. 데이타를 JMPv4.1(SAS 인스티튜트 인코포레이티드, 미국 노쓰 캐롤라이나주 캐리 소재)을 사용한 ANOVA 및 던넷 t-테스트에 의하여 분석하였다. 데이타는 평균±SEM으로 나타내었다.

따라서, 본 발명의 화합물이 mGlu₁ 수용체의 길항 작용을 나타낸다면 유용할 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 화합물은 통증, 특히 만성 통증(또는 지속성 통증), 예를 들어 만성 신경병증 통증, 만성 염증/관절 관련 통증 또는 만성 비-염증/비-신경병증 통증(NINN 통증)의 치료 뿐만이 아니라, 편두통 또는 간질의 치료에도 유용할 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 하나의 특정의 측면은 만성 신경병증 통증의 치료에 관한 것이며; 본 발명의 또다른 특정의 측면은 만성 염증/관 절 관련 통증의 치료에 관한 것이며; 본 발명의 추가의 특정의 측면은 만성 비-염증/비-신경병증 통증의 치료에 관한 것이다. 신경병증 통증으로는 당뇨병성 말초 신경병증 및 포진후 신경통과 관련된 통증을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 간질에서의 발작 치료에서 제제로서 또는, 불안의 치료에서의 제제로서 뿐만이 아니라, 뇌경색증 이후의 신경보호성 제제로서의 용도를 가질 수 있다.

따라서, 본 발명의 또다른 측면으로서, 유효량의 화학식 I(여기서 Q 및 R은 상기에서 정의한 것 중 임의의 것을 가짐)의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을, 통증, 특히 만성 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 통증, 특히 만성 통증의 치료 방법을 제공한다. 또한, 치료를 필요로 하는 포유동물은 가축, 예컨대 말 또는 반려 동물, 예컨대 고양이 또는 개가 될 수 있다.

또한, 약제로서 사용하기 위한 본 명세서의 정의 중 임의의 것에 해당하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.

추가로, 통증, 특히 만성 통증을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I(여기서 Q 및 R은 상기에서 정의한 것 중 임의의 것을 가짐)의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.

또한, 통증, 특히 만성 통증 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I(여기서 Q 및 R은 상기에서 정의한 것 중 임의의 것을 가짐)의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

상기의 설명 중 임의의 것에 대하여, 만성 통증의 특정 형태는 신경병증 통 증이다. 만성 통증의 또다른 특정의 형태는 만성 염증/관절 관련 통증이다. 만성 통증의 추가의 특정의 형태는 만성 비-염증/비-신경병증 통증(NINN 통증)이다.

물론, 환자에게 투여하고자 하는 본 발명의 화합물의 특정의 투약량은 예를 들어 투여되는 화합물, 투여 속도, 치료하는 상태를 비롯한 사례와 관련된 상황으로 결정될 것이다. 만성 통증의 치료를 위한 통상의 1일 투약량은 1 내지 300 ㎎/일, 더욱 구체적으로 5 내지 200 ㎎/일로 단일의 투약량으로 또는 2 이상의 분할된 투약량으로, 바람직하게는 경구 투여로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 존재하는 통증의 치료 또는 예방적 치료에 사용될 수 있다.

하기의 예시의 제법 및 실시예에서, 하기의 의미 및 약어를 사용하였다. R-CO는 (R,R)-트랜스-2-메틸시클로프로판카르보닐; DMF는 디메틸포름아미드; DMSO는 디메틸 설폭시드(NMR의 경우 과중수소화 [-d₆]); equiv는 당량; ES-MS는 전자분무 이온화 질량 스펙트럼; EtOAc는 에틸 아세테이트; FID는 화염 이온화 검출; GC는 기체 크로마토그래피; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피; LCMS는 질량 스펙트럼과 결합된 액체 크로마토그래피; MeOH는 메탄올; MTBE는 메틸 t-부틸 에테르; NMR은 핵 자기 공명 분광학 또는 스펙트럼; TEA는 트리에틸아민; TFA는 트리플루오로아세트산; THF는 테트라히드로푸란; TLC는 박막 크로마토그래피; UV는 자외선 (검출); ca.는 약; ee는 거울상이성질체 과잉; Ph는 페닐; satd는 포화이다. 제제는 다양한 공급처로부터 입수하였다. 용매는 일반적으로 감압하에서(증발됨) 제거하였다. 일부 제조에서, 제시한 수율은 증발 또는 여과에 의하여 분리된 생성물에 대한 대표적인 조 수율이며, 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.

벤질 (R,R)-2- 메틸시클로프로판카르복실레이트의 제조:

98％ 염화옥살릴(110.0 ㎖)을 무수 디클로로메탄(600.0 ㎖)에 첨가하면서 교반하여 디클로로메탄 용액 중 2.0 M 염화옥살릴을 제조하였다. 생성된 염화옥살릴 용액(1.20 mol)을, DMF(0.6 ㎖, 7.8 mmol)를 함유하는 톨루엔(800.0 ㎖) 중 2-메틸시클로프로판카르복실산(시스-트랜스 혼합물인 시판 제품, 120.0 g, 1.20 mol)의 교반 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 벤질 알콜(114.0 ㎖, 1.10 mol), 무수 THF(800.0 ㎖) 및 피리딘(194.0 ㎖, 2.41 mol)의 용액에 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 첨가후 1시간 더 교반하여 에틸 아세테이트(2 ℓ) 및 10％ 수성 탄산칼륨(2 ℓ) 사이에 분배시키고, 유기상을 세정[10％ 수성 탄산칼륨(2 ℓ) 및 염수(2 ℓ)]하여 건조(MgSO₄)시키고, 액체가 될 때까지 증발시켰다. 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피는 주요 생성물인 라세미 벤질 트랜스-2-메틸시클로프로판카르복실레이트를 투명한 무색 액체로서 제공하였다(193.8 g, 93％).

라세미 에스테르(189 g)를 키랄 HPLC로 분리하였다: 정제 조건: 하기를 사용한 항정 상태 재순환 방법: 컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ, 8×32 ㎝; 용리제: 10/90 이소프로판올/헵탄; 유속: 375 ㎖/분; 가시화: 220 ㎚에서의 UV; 사이클 시간: 약 7.1분; 로딩: 용리제에 0.025 mg/㎖로 용해시킨 샘플을 사용하여 약 21 ㎖/주사(0.5 g 로딩), 키랄 HPLC에 의하여 99.7％ ee 초과로 벤질 (R,R)-트랜스-2-메틸시클로프로판카르복실레이트(73 g)를 제공함. 분석 조건: 키랄셀 OJ. 4.6×250 ㎜; 용리제: 10/90 이소프로판올/헵탄; 유속 1.0 ㎖/분; 가시화: 220 ㎚에서의 UV; 체류 시간: 6.5분 및 7.2분.

벤질 (R.R)-2-메틸시클로프로판카르복실레이트의 또다른 제조:

2-메틸시클로프로판카르복실산(시스-트랜스 혼합물인 시판 제품, 75.0 g, 0.75 mol) 및 1 N NaOH(900 ㎖, 0.90 mol)의 혼합물을 가온시키고, 45℃에서 교반하였다. 상기 교반 용액에 브로모화벤질(131.0 ㎖, 1.10 mol) 및 메틸트리알킬(C₈-C₁₀) 염화암모늄(아도겐(Adogen)™ 464, 37.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 내지 45℃에서 4시간 동안 교반하여 실온으로 냉각시키고, 에틸 에테르(800 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 액체가 될 때까지 증발시켰다. 헥산에서 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 점진적으로 증가시키는 것으로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 라세미 벤질 트랜스-2-메틸시클로프로판카르복실레이트를 액체로서 얻었다(132.2 g, 93％).

[주: NMR이 소량의 시스 이성질체의 존재를 밝힐 경우, 이것은 상기 기재된 바와 같이 실시할 수 있는 키랄 HPLC 분리로 제거 가능하다].

(R,R)-트랜스-2- 메틸시클로프로판카르복실산으로도 기재되는 (R,R)-2- 메틸시클로프로판카르복실산의 제조:

A. 라세미 2-메틸시클로프로판카르복실산의 제조:

i. 디메틸옥소설포늄 메틸리드 ( DMSO 중 용액):

DMSO(8.00 ℓ) 중 요오드화트리메틸설폭소늄(2.47 ㎏, 1.05 당량)의 질소하에 교반된 현탁액에 수산화칼륨(90 중량％, 0.69 ㎏, 1.05 당량)을 100 g씩 첨가하였다. (또는, 발열이 발생할 경우에는 상기 염기를 한꺼번에 첨가할 수 있음). 추가의 DMSO(4.00 ℓ)를 첨가하고, 혼합물이 균질해질 때까지(이후의 단계에서 첨가하지 않는 일부 용해되지 않은 KOH 펠릿은 제외함) 반응 혼합물을 상온에서 교반하고, 일리드 형성이 완료되었다(약 2-2.5시간).

ii. 에틸 2-메틸시클로프로판카르복실레이트:

DMSO(3.00 ℓ) 중 에틸 트랜스-크로토네이트(1.20 ㎏, 1.31 ℓ, 1.00 당량)의 용액에 상온에서 상기 실시한 일리드 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였고, 이때 반응 혼합물의 온도는 약 15℃ 내지 20℃로 유지하였다. 반응의 진행은 2-메틸시클로프로판카르복실레이트에 대한 소량의 잔류 크로토네이트만이 관찰될 때까지(약 20 내지 24시간), 기체 크로마토그래피(GC, 하기 조건)로 분석하였다. 반응 혼합물을 후처리를 위하여 2 개의 동일한(8.5 ℓ) 분획으로 나누고; 각각의 분획을 하기와 같이 처리하였다: 메틸 t-부틸 에테르(MTBE, 6 ℓ)를 첨가하고, 2상 혼합물을 15℃로 냉각시킨 후, 온도를 23℃ 미만으로 유지하면서 물(6 ℓ)을 약 45분에 걸쳐 적가하였다. 상이 분리된 후, 유기상을 10％ 염수로 2회 세정하고, 용매를 진 공(400 mbar, 조 온도 35℃)하에서 부드럽게 제거하여 약 3.3 당량의 MTBE를 함유하는 에틸 2-메틸시클로프로판카르복실레이트(1.00 ㎏, 26.8％)를 얻었다.

GC 방법: 컬럼: 배리언(Varian) VF-1 ms, 길이: 60 m, 직경 320 ㎛, 두께: 1 ㎛; 기체: 헬륨; T°: 80℃ 내지 300℃, 35분간; 실시 시간: 35분; 검출: FID; 샘플을 메탄올에 직접 희석함.

iii. 2-메틸시클로프로판카르복실산:

에틸 2-메틸시클로프로판카르복실레이트(1.00 ㎏, 1.00 mol, 1.00 당량)를 함유하는 상기 혼합물을 물(4.00 ℓ) 및 10.4 M 수산화나트륨 용액(0.32 ℓ, 1.20 당량)과 합하고, MTBE가 점진적으로 증류함에 따라 혼합물을 46℃로 가열하였다. (에스테르가 기체 크로마토그래피에 의한 분석으로 MTBE의 증류 분획 중에 존재할 경우에는 반응 혼합물로 보내고; 다시 MTBE를 증류시킴). 기체 크로마토그래피에 의한 분석으로 반응 혼합물 중에 잔류 에스테르가 존재하지 않을 경우(약 1 내지 4시간)에는 이를 20℃로 냉각시키고, 증류물 및 추가의 MTBE(2 ℓ)를 첨가하고 층을 분리시켰다. 수성상을 12.18 M 염산으로 산성화시키고, MTBE(3×4 ℓ)로 추출하였다. MTBE를 조심스럽게 진공하에서(예를 들어, 400 mbar, 이후 200 mbar, 조 온도 35℃) 합한 유기 추출물로부터 증류하여 소량의 잔류 MTBE를 포함하는 라세미 2-메틸시클로프로판카르복실산을 얻고, 이를 분해에 직접 사용하였다. (기체 크로마토그래피 및 NMR에 의한 통상의 제제의 분석은 1.7％ 시스-이성질체 및 0.3 당량 MTBE를 함유하는 0.99 당량 라세미 2-메틸시클로프로판카르복실산의 수율을 나타낸다).

B. (R,R)-2- 메틸시클로프로판카르복실산 (S)- 페닐알라니놀 (1:1) 염으로도 기재되는 (S)-2-아미노-3- 페닐 -1- 프로판올 (R,R)-2- 메틸시클로프로판카르복실산 (1:1) 염의 제조:

라세미 트랜스-2-메틸시클로프로판카르복실산(20 g, 0.2 mol)을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 용해시켰다. (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올[또한 (S)-페닐알라니놀이라고도 알려져 있음](15.6 g, 0.103 mol, 0.51 당량)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 65℃ 내지 70℃로 가열하였다. 시딩에 의하여 촉진될 수 있는 결정화 후, 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후에 여과하고, 결정을 에틸 아세테이트(2×15 ㎖)로 세정하였다. 결정을 40℃에서 진공하에 3시간 동안 건조시켰다. 질량 18.4 g(37％ 몰 수율, 키랄 GC에 의한 거울상이성질체 조성 = 85/15, 하기의 키랄 GC 방법). 결정을 다시 370 ㎖ 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 현탁액을 1시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 밤새 냉각시키고, 결정을 여과하고, 상기에서와 같이 세정 및 건조시켰다. 질량 16.7 g (91％ 수율, 키랄 조성 96/4). 상기에서와 같이 에틸 아세테이트(170 ㎖) 중의 제2의 정제에 의하여 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산(1:1) 염(16.12 g, 96.5％ 수율, 키랄 조성 99/1 = 98％ ee; 라세미 트랜스-2-메틸시클로프로판카르복실산으로부터의 32％ 총 수율)을 얻었다.

키랄 GC 방법: 컬럼: 히드로덱스(Hydrodex) B-PM; 운반 기체: 헬륨; 주입기 T°: 200℃; 압력: 30 psi; 분할비: 1/100; 검출: FID, 230℃; 유속: 50 ㎖/분; 주입 부피: 1 ㎕: 초기 T°: 130℃. R,R-거울상이성질체의 체류 시간: 8.3분(S,S-거울상이성질체의 경우에는 8.08분).

샘플 제조: 염(약 10 ㎎)을 1 N HCl(약 1 ㎖)에 용해시키고, 유리 산을 에틸 아세테이트(약 1 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 직접 GC에 주입하였다.

C. (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산의 제조:

(S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산(1:1) 염(12.6 g, 0.05 mol)에 1 N 수성 HCl(100 ㎖, 0.1 mol)을 첨가하였다. 10분 교반후, 용액을 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시키고, 진공(40℃ 내지 45℃/200 mbar)하에서 농축시켜 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산(5 g, 100％)을 무색 오일로서 얻었다.

(S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산(1:1)의 형성을 위한 (R,R)-2- 메틸시클로프로판카르복실산의 단축 제조

염:

i. 디메틸옥소설포늄 메틸리드(DMSO 중 용액):

DMSO 중 요오드화트리메틸설폭소늄(1.18 당량)(요오드화물 1 g 당 약 3.3 ㎖)의 질소하에 교반된 현탁액에 칼륨 t-부톡시드(1.05 당량)를 한꺼번에 첨가하였 다. 발열이 발생하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 35℃에서 혼합물이 균질해질 때까지 교반하고, 일리드 형성이 완료되었다.

ii. 에틸 2-메틸시클로프로판카르복실레이트:

DMSO 중 에틸 트랜스-크로토네이트(1.00 당량)의 용액(에스테르 1 g 당 3 ㎖)을 80℃로 가열하였다. 이 용액에, 반응 혼합물의 온도를 80℃로 유지하면서 상기 실시된 일리드 용액을 서서히 첨가하였다. 1시간의 통상의 첨가/반응 시간후, 기체 크로마토그래피에 의한 분석(상기와 같음)은 에틸 2-메틸시클로프로판카르복실레이트에 대한 소량의 잔류 에틸 크로토네이트만을 나타내었다.

iii. 2-메틸시클로프로판카르복실산:

상기 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 수성 KOH(5％ w/w, 약 1.14 당량의 KOH)를 15분에 걸쳐 첨가하면서 반응 혼합물의 온도를 20℃ 내지 30℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 추가의 2 내지 3시간 동안 교반하였다(상기에서와 같은 기체 크로마토그래피로 잔류 에스테르가 나타나지 않을 때까지 실시함). 생성된 용액(pH 시험지에 의한 측정시 pH 약 12)알 1.5 N HCl을 서서히 첨가하여 20℃ 내지 30℃에서 pH 2-3으로 산성화한 후, 이소프로필 아세테이트를 3번에 나누어 (각각은 출발 에틸 트랜스-크로토네이트 1 g 당 5 ㎖) 사용하여 추출하였다. 합한 유기 상을 15％ 염수로 세정하고, 100 내지 300 mbar의 진공하에서 45℃의 조 온도로 증류하여 부분적으로 증발시켜 (또한, 필요할 경우에는 이소프로필 아세테이트로 다시 희석함) 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 분해에 사용하기 위한 2-메틸시클로프로판카르복실산의 1 g 계산치 당 약 10 ㎖에 해당하는 용액을 제공하였다.

(R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산의 또다른 제조

온도를 19℃ 내지 25℃ 사이로 유지하면서, 질소 대기하에서 헥실리튬(헥산 중 2.3 M, 8 ㎖, 18.4 mmol)을 무수 2-메틸테트라히드로푸란(40 ㎖) 중 트리에틸 포스포노아세테이트(4.5 g, 19.67 mmol)에 20분에 걸쳐 적가하였다. 30분후, (S)-프로필렌 옥시드(1.17 g, 20.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 160 ㎖ 스테인레스 스틸 압력(Parr) 반응기에 옮겼다. 혼합물을 150℃로 15분 동안 가열하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. (조 혼합물의 NMR 분석은 에틸 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실레이트로 >95％ 전환율을 나타내었다).

물(50 ㎖) 및 30％ 수성 NaOH(25 ㎖)를 첨가하고, 2상 혼합물을 5시간 동안 환류 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 버렸다. 37％ 수성 HCl(25 ㎖)을 수성층에 첨가하고, 혼합물을 이소프로필 아세테이트(2×50 ㎖)로 추출하였다. (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산을 함유하는 유기 층을 10％ 수성 NaCl(3×25 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 14.5 g의 총 질량으로 부분 증발시킨 후, (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올[또한 (S)-페닐알라니놀이라고도 알려져 있음](3.01g, 19.91 mmol)을 한번에 첨가하여 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산(1:1) 염이 자발적으로 결정화되도록 하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고, 이소프로필아세테이트(4 ㎖)로 세정하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산(1:1) 염 (3.4 g, 69％ 총 수율)을 얻었다. 키랄 GC: >99.5％ ee, 98％ de. (대안으로, 산은 편리하게는 디시클로헥실아민(1:1) 염으로서 단리할 수 있다).

염은 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산으로 전환시킬 수 있다.

화학식 IV의 니트릴의 제조

<화학식 IV>

다르게 기재한 것을 제외하고, 제시된 정의의 Q를 갖는 화학식 IV의 니트릴은 화학식 Q-CN의 해당 벤조니트릴 및 프로피오니트릴을 사용하고, 하기 IV-1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

제조 IV-1, Q=4-메톡시페닐:

4-메톡시벤조니트릴(50.0 g, 376 mmol), 칼륨 t-부톡시드(84.2 g, 752 mmol), 프로피오니트릴(62.0 g, 1,130 mmol) 및 톨루엔(1,880 ㎖)을 합하고, 72시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 증발시키고, 헥산/EtOAc로부터 결정화시켜 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸아크릴로니트릴을 얻었다. 수율: 35.1％. ES-MS: m/e 189.2 (m+1).

제조 IV-6, Q=4-클로로페닐:

2 ℓ 둥근 바닥 플라스크(고무 격막, 질소 블랭킷 및 교반 막대를 장착함)에서 4-클로로벤조니트릴(60.0 g, 1.00 당량, 432 mmol), 프로피오니트릴(61.2 ㎖, 2.00 당량, 864 mmol), 테트라히드로푸란(43.2 ㎖ ) 및 t-부탄올 중 1.0 M 칼륨 t- 부톡시드(t-부틸 알콜, 칼륨 유도체, 475 ㎖, 1.10 당량; 475 mmol)를 합하고, 24시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO₃로 켄칭(quenching)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 2회 세정하여 건조(K₂CO₃) 및 여과하고, 건조해질 때까지 농축시켰다. 15:85 내지 50:50 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카상에서의 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-3-(4-클로로페닐)-2-메틸아크릴로니트릴을 (특징규명하지 않은 E-/Z-혼합물로서) 얻었다. 수율: 49.5％. LCMS: 193.0 (m+1).

제조 IV-7, Q=4-브로모페닐: 3-아미노-3-(4-브로모페닐)-2-메틸아크릴로니트릴

화학식 V의 티오아미드의 제조

<화학식 V>

다르게 기재한 것을 제외하고, 제시된 정의의 Q를 갖는 화학식 V의 티오아미드는 화학식 IV의 해당 니트릴 및 하기 제조 V-I와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

제조 V-1, Q=4-메톡시페닐:

HCl(디옥산 중 4 N, 659 ㎖, 2.640 mmol)을 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸아크릴로니트릴(24.8 g, 132 mmol), 티오아세트아미드(19.8 g, 264 mmol) 및 디 옥산(132 ㎖)의 용액에 무수 질소하에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 증발시키고, 고체를 디옥산(20 ㎖)으로 희석하고, 무수 TEA(40 ㎖)를 첨가하였다 포화 K₂CO₃를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 증발시키고, CHCl₃/헥산(95/5)으로부터 결정화시킨 후에 MeOH/H₂O로부터 재결정화시켜 과량의 티오아세트아미드를 제거하여 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-티오아크릴아미드를 얻었다. 수율: 90.8％.

제조 V-6, Q=4-클로로페닐:

염화수소(1,4-디옥산 중 4 M, 858 ㎖, 16.0 당량; 3.43 mol)를 2 ℓ 둥근 바닥 플라스크 RBF(고무 격막, 질소 블랭킷, 교반 막대 및 냉각조를 장착함) 중 3-아미노-3-(4-클로로페닐)-2-메틸아크릴로니트릴(41.3 g, 1.00 당량, 214.4 mmol) 및 티오아세트아미드(32.71 g, 2 당량, 2.00 당량; 428.8 mmol)의 E-/Z-혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완료될 때까지 용액의 온도를 빙조에서 30℃ 미만으로 유지하였다. 빙조를 치우고, 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 빙조 중의 1.5 ℓ의 30％ 수성 NH₄OH에 서서히 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 2회 세정하고, 건조(K₂CO₃)시켜 여과하고, 건조해질 때까지 농축시켰다. 혼합물을 헥산 및 클로로포름(10/90)으로부터 결정화시켰다. 생성된 고체를 에탄올 및 물(10/90)로부터 연화처리(trituration)하여 3-아미노-3-(4-클로로페닐)-2-메틸-티오아크릴아미드를 (특징규명하지 않은 E-/Z-혼합물로서) 얻었다. 수율: 82.3％.

제조 V-7, Q=4-브로모페닐: 3-아미노-3-(4-브로모페닐)-2-메틸티오아크릴아미드

화학식 II의 아민의 제조

<화학식 II>

다르게 기재한 것을 제외하고, 제시된 정의의 Q를 갖는 화학식 II의 아민을 화학식 V의 해당 티오아미드 및 하기 제조 II-1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

제조 II-1, Q=4-메톡시페닐:

과산화수소(30 중량％, 2.39 g, 70.3 mmol)를 메탄올(703 ㎖) 중 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-티오아크릴아미드(7.800 g, 35.135 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 교반하였다. 반응을 Na₂S₂O(물 중 20％)로 켄칭시키고, 10 ㎖로 증발시켰다. EtOAc(500 ㎖)로 희석하고, 유기상을 염수(3×100 ㎖)로 세정하여 증발시키고, EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 3-(4-메톡시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일아민을 얻었다. 수율: 88.2％. ES-MS: m/e 221.0 (m+1).

제조 II-6, Q=4-클로로페닐:

2 ℓ 둥근 바닥 플라스크(교반 막대 장착함)에서 (E/Z)-3-아미노-3-(4-클로 로페닐)-2-메틸티오아크릴아미드(40.0 g, 1.00 당량, 176 mmol), 메탄올(882 ㎖, 21.80 mol) 및 과산화수소(30 중량％, 14.2 ㎖, 1.40 당량, 247 mmol)를 합하였다. 2시간 동안 교반한 후에 Na₂O₃S₂(물 중 20％)로 켄칭시키고, 물(1 ℓ)로 희석하였다. 수성 혼합물을 진공하에서 1 ℓ 부피로 농축시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트 95/5(500 ㎖)를 첨가하고, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 여과하고, 물로 세정한 후에 헥산으로 세정하고, 생성된 케이크를 진공하에서 건조시켜 3-(4-클로로페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일아민을 얻었다. 수율: 64.1％. LCMS: 225.0 (m+1).

제조 II-7, Q=4-브로모페닐: 3-(4-브로모페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일아민. ES-MS: m/e 257.0 (m+1).

화학식 III의 페놀의 제조

<화학식 III>

R³이 제시된 예이며, R-CO가 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르보닐인 화학식 III의 페놀은 R¹이 메틸인 화학식 II의 해당 화합물 및 하기 제조 III-1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

제조 III-1, R ³ =H: (R,R)-N-[3-(4-히드록시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2- 메틸시클로프로판카르복스아미드

A. 4-(5-아미노-4-메틸이소티아졸-3-일)페놀

디클로로메탄(5 ㎖) 중 3-(4-메톡시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일아민(0.100 g, 0.455 mmol)의 용액에 -20℃에서 삼브롬화붕소(0.227 g, 0.909 mmol)를 첨가하였다. 이를 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 4시간 동안 교반하고, 1 N HCl로 켄칭시켰다. EtOAc(2×50 ㎖)로 추출하였다. 건조(MgSO₄)시키고 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 106.8％ ES-MS: m/e 207.0 (m+1).

B. (R,R)-N-[3-(4-히드록시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드

염화옥살릴[디클로로메탄 중 2 M, (0.291 ㎖, 0.583 mmol)]을 톨루엔(1 ㎖) 중 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산(0.06 g, 0.58 mmol) 및 DMF(1 방울-촉매량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 교반하고, 새로 형성된 산 염화물을 THF(1 ㎖) 중 4-(5-아미노-4-메틸이소티아졸-3-일)페놀 (0.060 g, 0.291 mmol) 및 피리딘(0.07 g, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고, EtOAc(300 ㎖)로 희석하고, 1 N NaOH(2×100 ㎖)에 이어서 물(100 ㎖)로 세정하고, 건조(MgSO₄)시키고 증발시켰다. 클로로포름 및 헥산으로부터 결정화시켰다. 수율: 64.6％. ES-MS: m/e 289.0 (m+1).

화학식 IX의 니트릴의 제조

<화학식 IX>

다르게 기재한 것을 제외하고, 제시된 정의의 Q를 갖는 화학식 IX의 니트릴을 화학식 Q-CN의 해당 벤조니트릴 및 아세토니트릴 및 하기 제조 IX-2와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

제조 IX-2, Q=3-플루오로-4-메톡시페닐:

3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴(25.000 g, 165.563 mmol) 및 아세토니트릴(13.576 g, 331.126 mmol) 및 THF(33 ㎖)를 합하였다. THF 중 칼륨 t-부톡시드(1 M, 182.1 ㎖, 182.1 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO₃로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 증발시키고, 헥산/EtOAc로부터 결정화시켜 3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴을 얻었다. 수율: 78.6％. ES-MS: m/e 193.0 (m+1).

제조 IX-4, Q=페닐: 3-아미노-3-페닐아크릴로니트릴.

제조 IX-8, Q=3,4-디클로로페닐:

제조 IX-2와 유사한 절차를 사용하나, 1 당량의 3,4-디클로로벤조니트릴 당 1.5 당량의 칼륨 t-부톡시드 및 1.5 당량의 아세토니트릴을 사용하여 3-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)아크릴로니트릴을 얻었다.

제조 IX-9, Q=4-(메틸티오)페닐:

제조 IX-2와 유사한 절차를 사용하나, 1 당량의 4-(메틸티오)벤조니트릴 당 1.5 당량의 칼륨 t-부톡시드 및 1.5 당량의 아세토니트릴을 사용하여 3-아미노-3-[4-(메틸티오)페닐]아크릴로니트릴을 얻었다.

제조 IX-10, Q=4-(1,1-디플루오로에틸)페닐: 3-아미노-3-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]아크릴로니트릴.

제조 IX-10에 대한 출발 4-(1,1-디플루오로에틸)벤조니트릴을 하기와 같이 하여 얻었다: 삼불화비스(2-메톡시에틸)아미노황(30.516 g, 137.931 mmol)을 4-아세틸벤조니트릴(10.000 g, 68.966 mmol)에 첨가하고, 질소 대기하에서 테플론(Teflon) 플라스크 내에서 24시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후, 과량의 포화 NaHCO₃로 켄칭시켰다. EtOAc로 추출하고, 건조(MgSO₄)시키고 증발시켰다. 헥산 및 EtOAc(3-30％의 구배)로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 4-(1,1-디플루오로에틸)벤조니트릴을 얻었다. 수율: 68.6％.

화학식 X의 티오아미드의 제조

<화학식 X>

다르게 기재한 것을 제외하고, 제시된 정의의 Q를 갖는 화학식 X의 티오아미드는 화학식 IX의 해당 니트릴 및 하기 제조 X-2와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

제조 X-2, Q=3-플루오로-4-메톡시페닐:

디옥산(65 ㎖)을 3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴로니트릴(25.0 g, 130 mmol) 및 티오아세트아미드(19.5 g, 260 mmol)에 첨가한 후, 디옥산(650 ㎖, 2,600 mmol) 중 4 N HCl을 첨가하고, TLC에 의하여 완료될 때까지 4 내지 8시간 동안 반응되도록 하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시킨 후, 디옥산(200 ㎖)을 첨가하고, TEA(K₂CO₃로 건조시킴 1,000 ㎖)를 서서히 첨가한 후, 포화 K₂CO₃(1,000 ㎖)를 첨가하고, EtOAc(2,000 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조(K₂CO₃)시키고 증발시켜 3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)티오아크릴아미드를 얻었다. 수율: 98.5％. ES-MS: m/e 227.0 (m+1).

제조 X-4, Q=페닐: 3-아미노-3-(페닐)-티오아크릴아미드.

제조 X-8, Q=3,4-디클로로페닐: 3-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)티오아크릴아미드.

제조 X-9, Q=4-(메틸티오)페닐: 3-아미노-3-[4-(메틸티오)페닐]티오아크릴아미드.

제조 X-10, Q=4-(1,1-디플루오로에틸)페닐:

디페닐포스피노디티오산(13.2 g, 52.9 mmol)을 프로판-2-올(264 ㎖) 중 3-아미노-3-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]아크릴로니트릴(5.50 g, 26.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 45℃로 4시간 동안 가열하였다. EtOAc(400 ㎖)로 희석하고, 염수 (100 ㎖)로 3회 세정하고 증발시켰다. EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 3-아미노-3-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]티오아크릴아미드를 얻었다. 수율: 67.2％. ES- MS: m/e 243.0 (m+1).

화학식 VIII의 아민의 제조

<화학식 VIII>

다르게 기재한 것을 제외하고, 제시된 정의의 Q를 갖는 화학식 VIII의 아민은 화학식 X의 해당 티오아미드 및 하기 제조 VIII-2와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

제조 VIII-2, Q=3-플루오로-4-메톡시페닐:

과산화수소(물 중 30％, 8.73 g, 257 mmol)를 메탄올(1,283 ㎖) 중 3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-티오아크릴아미드(29.0 g, 128 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. Na₂S₂O₃(물 중 20％)로 반응을 켄칭시키고, 건조해질 때까지 농축시켰다. EtOAc(900 ㎖) 및 물(900 ㎖)로 희석하고, 유기상을 수집하고 증발시켰다. EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소티아졸-5-일아민(1 g)을 얻었다. 모액(25 g)을 헥산 중 25-50％ EtOAc로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피를 실시하여 추가의 생성물을 얻었다. [한 경우에서, 컬럼 로딩 사고로 물질의 1/2가 손실되었지만, 추가로 깨끗한 물질을 크로마토그래피로부터 회수하였다(1 g)]. 수율: 12.2％. ES-MS: m/e 225.0 (m+1).

제조 VIII-4, Q=페닐: 3-페닐이소티아졸-5-일아민.

ES-MS: m/e 177.2 (m+1).

제조 VIII-8, Q=3,4-디클로로페닐: 3-(3,4-디클로로페닐)이소티아졸-5-일아민. ES-MS: m/e 247.0 (m+1).

제조 VIII-9, Q=4-(메틸티오)페닐: 3-[4-(메틸티오)페닐]이소티아졸-5-일아민. ES-MS: m/e 222.3 (m+1).

제조 VIII-10, Q=4-(1,1-디플루오로에틸)페닐: 3-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]이소티아졸-5-일아민. ES-MS: m/e 241.2 (m+1).

화학식 VII의 이소티아졸의 제조

<화학식 VII>

다르게 기재한 것을 제외하고, 제시된 정의의 Q를 갖는 화학식 VII의 아미드는 화학식 VIII의 해당 화합물 및 하기의 제조 VII-2와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

제조 VII-1, Q=4-메톡시페닐:

벤질 에스테르 및 트리메틸알루미늄을 사용함:

0℃ 내지 5℃로 냉각된 무수 디클로로메탄(230 ㎖) 중 3-(4-메톡시페닐)이소티아졸-5-일아민(5.0 g, 24.3 mmol)의 교반된 현탁액에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2.0 M, 12.1 ㎖, 24.2 mmol)을 시린지로 첨가하였다. 용액을 5분간 교반하고, 무수 디클로로메탄(10 ㎖)을 사용하여 벤질 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실레이 트(4.6 g, 24.21 mmol)를 첨가하였다. 그후, 혼합물을 N₂ 흐름으로(니들 블리드 밸브) 40℃ 내지 45℃로 가온시켜 용매를 서서히 제거하였다. 2시간 후, 대부분의 디클로로메탄을 제거하고, 내부 온도를 약 50℃로 증가시켰다. 용액을 추가의 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물에 이어서 0.1 N HCl을 양호한 N₂ 흐름하에 적가하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(400 ㎖) 및 0.1 N HCl(400 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 탄산칼륨상에서 건조시켜 여과하고, 적은 부피가 될 때까지 증발시켰다. 생성된 현탁액을 헥산으로 희석하고, 고체를 여과하여 5.9 g의 조 생성물을 얻고, 이를 다시 MTBE(100 ㎖)에 현탁시키고, 1시간 동안 온화하게 가온시키고, 실온으로 냉각시켰다. 1시간 동안 정치시킨 후, 고체를 여과하고, 건조(20 mmHg, 40℃)시켜 (R,R)-N-[3-(4-메톡시페닐)이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드(5.2 g, 75％)를 얻었다.

제조 VII-2, Q=3-플루오로-4-메톡시페닐:

벤질 에스테르 및 트리메틸알루미늄을 사용함:

벤질 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실레이트(0.55 g, 2.89 mmol)를 디클로로메탄(5 ㎖) 중 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소티아졸-5-일아민(0.59 g, 2.63 mmol) 및 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2.0 M, 5.26 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응이 자연적으로 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가온시키 고, 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖), 1 N HCl(40 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 희석하여 유기상을 수집하고 증발시켰다. 헥산 중 25-50％ EtOAc로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 (R,R)-N-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. 수율: 55.9％. ES-MS: m/e 307.0 (m+1).

제조 VII-4, Q=페닐: (R,R)-2-메틸-N-(3-페닐이소티아졸-5-일)시클로프로판카르복스아미드. ES-MS: m/e 259.2 (m+1).

제조 VII-8, Q=3,4-디클로로페닐: (R,R)-N-[3-(3,4-디클로로페닐)이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드. ES-MS: m/e 328.0 (m+1).

제조 VII-9, Q=4-(메틸티오)페닐: (R,R)-N-[3-[4-(메틸티오)페닐]이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드. ES-MS: m/e 305.2 (m+1).

제조 VII-10, Q=4-(1,1-디플루오로에틸)페닐:

벤질 에스테르 및 칼륨 t-부톡시드를 사용함:

3-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]이소티아졸-5-일아민(0.200 g, 0.833 mmol), 벤질 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실레이트(0.238 g, 1.250 mmol) 및 칼륨 t-부톡시드(0.190 g, 1.667 mmol)를 1시간 동안 혼합하였다. 포화 NaHCO₃로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄)시키고 증발시켰다. CHCl₃ 중 10％ EtOAc로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 (R,R)-N-[3-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. 수율: 50.3％. ES-MS: m/e 323.3 (m+1).

화학식 VI(X=Br)의 4-브로모이소티아졸의 제조

<화학식 VI>

다르게 기재한 것을 제외하고, 제시된 정의의 Q를 갖는 화학식 VI(여기서 X는 브로모임)의 아미드는 화학식 VII의 해당 아미드 및 하기 제조 VI-2와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

제조 VI-2, Q=3-플루오로-4-메톡시페닐:

브롬(0.15 ㎖, 0.47 g, 2.94 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖) 중 (R,R)-N-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드(0.45 g, 1.47 mmol)에 적가시켰다. TLC로 모니터링하고, 완료되었을 때 브롬 첨가를 중단하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 수성 Na₂S₂O₃(1 N)에 부었다. 유기상을 수집하고, 염수(50 ㎖) 및 물(80 ㎖)로 세정하고 증발시켰다. 헥산 중 10-50％ EtOAc로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 (R,R)-N-[4-브로모-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. 수율: 97.1％. ES-MS: m/e 387.0 (m+1).

제조 VI-4, Q=페닐: (R,R)-N-[4-브로모-3-페닐이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드. ES-MS: m/e 339.1 (m+1).

제조 VI-8, Q=3,4-디클로로페닐: (R,R)-N-[4-브로모-3-(3,4-디클로로페닐)이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드. ES-MS: m/e 406.8 (m+1).

제조 VI-9, Q=4-(메틸티오)페닐: (R,R)-N-[4-브로모-3-[4-(메틸티오)페닐]이소티아졸-5-일]-메틸시클로프로판카르복스아미드.

ES-MS: m/e 385.0 (m+1).

제조 VI-10, Q=4-(1,1-디플루오로에틸)페닐: (R,R)-N-[4-브로모-3-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드. ES-MS: m/e 403.0 (m+1).

화학식 XI의 3,4-디브로모이소티아졸의 제조

<화학식 XI>

디클로로메탄(700 ㎖) 중 2-시아노티오아세트아미드(39.5 g, 0.395 mol)의 교반된 용액에 0℃에서 빙초산(79 ㎖)을 첨가하였다. 그후, 디클로로메탄(395 ㎖) 중 브롬 용액(43.0 ㎖, 0.840 mol)을 온도를 0℃로 유지하면서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 저온에서 1시간 더 교반한 후, 10％ 수성 중아황산나트륨(300 ㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 수성층을 pH 9까지 2 N 수성 탄산나트륨으로 처리하고, 실온으로 만들고, 2상 혼합물을 규조토에 여과시키고, 이를 디클로로메탄으로 세정하였다. 층을 분리시킨 후, 짙은 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 짙은 고체로 증발시키고, 다시 디클로로메탄에 용해시키고, 이를 실리카겔 컬럼에 가하고, 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 처리하여 3,4-디브로모이소티아졸-5-일아민을 회백색 고체(12 g, 12 ％)로서 얻었다. ES-MS m/E 259 (m+1).

화학식 XII의 3,4-디브로모이소티아졸의 제조

<화학식 XII>

디클로로메탄(100 ㎖) 중 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산(5.4 g, 36 mmol)에 DMF(2 방울)를 첨가한 후 98％ 염화옥살릴(4.8 ㎖, 54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다.

별도의 플라스크에서 3,4-디브로모이소티아졸-5-일아민(9.3 g, 36.05 mmol)을 THF(200 ㎖)에 용해시키고, THF 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(30 ㎖, 215 mmol)을 용해시켰다. 상기 형성된 산 염화물을 0℃에서 적가시키고, 혼합물이 실온이 되게 하고, 밤새(16시간) 교반하였다. 짙은 용액을 염수(800 ㎖) 및 에틸 아세테이트(800 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 짙은 오일로 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피(플래쉬 65, 톨루엔 중 10％ 에틸 아세테이트)에 의하여 고체인 조 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화시켜 (R,R)-N-[3,4-디브로모이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미 드(4.0 g, 33％)를 얻었다.

화학식 VI(X=Br)의 4-브로모이소티아졸의 또다른 제조

<화학식 VI>

다르게 기재한 것을 제외하고, 제시된 정의의 Q를 갖는 화학식 VI(여기서 X는 브로모임)의 아미드는 해당 보론산 Q-B(OH)₂ 및 화학식 XII의 아미드, (R,R)-N-[3,4-디브로모이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드 및 하기 또다른 제조 VI-3과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

또다른 제조 VI-3, Q=4-에톡시페닐: (R,R)-N-[3,4-디브로모이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드(0.500 g, 1.471 mmol), (4-에톡시페닐)보론산(0.485 g, 2.941 mmol), DMF(3 ㎖) 및 톨루엔 (29 ㎖)의 용액을 질소로 탈기시켰다. 탄산나트륨(2 M)(4.41 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(0.255 g, 0.221 mmol)을 첨가한 후, 질소하에서 밀폐시켰다. 60℃에서 밤새 가열하였다. 100 ㎎의 Pd(PPh₃)₄를 첨가하고, 1일 더 가열하였다. EtOAc로 희석하고, 염수로 세정하였다. 분리하고 증발시켰다. 헥산 중 15-50％ EtOAc로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피에 이어서 EtOAc 및 헥산으로부터 결정화시켜 (R,R)-N-[4-브로모-3-(4-에톡시페닐)이소티아졸 -5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. 수율: 53.5％ ES-MS: 380.0 (m+1).

또다른 제조 VI-5, Q=4-플루오로페닐:

1.3 당량의 4-플루오로페닐보론산을 1 당량의 (R,R)-N-[3,4-디브로모이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드에 사용한 것을 제외하고 제조 VI-3과 유사한 절차를 사용하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1 일 동안 교반하여 (R,R)-N-[4-브로모-3-(4-플루오로페닐)이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. ES-MS: m/e 357.0 (m+1).

화학식 I의 실시예

<화학식 I>

다르게 기재한 것을 제외하고, 제시된 정의의 Q를 갖는 화학식 I의 아미드는 해당 화학식 II의 해당 아민 및 하기 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.

실시예 1, Q=4-메톡시페닐, 절차 (A) 사용:

벤질 에스테르 및 트리메틸알루미늄 사용:

트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M, 3.59 g, 45.5 mmol)을 디클로로메탄(455 ㎖) 중 3-(4-메톡시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일아민(10.0 g, 45.5 mmol)의 0℃ 용 액에 첨가하였다. 5분 동안 교반하고, 벤질 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실레이트(8.64 g, 45.5 mmol)를 첨가하였다. 질소 흐름과 함께 50℃로 가열하여 용매를 제거하였다, 생성된 오일을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물로 켄칭시키고, EtOAc(300 ㎖)로 희석하였다. 0.1 N HCl로 세정하고 건조(K₂CO₃)시켜 증발시키고, 헥산/EtOAc로부터 결정화시켜 (R,R)-N-[3-(4-메톡시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. 수율: 80.4％. ES-MS: m/e 303.0 (m+1). (모액은 추가의 재결정화에 사용할 수 있다).

산 염화물을 사용함:

염화옥살릴(170 g, 120 ㎖, 1.05 당량)을 디클로로메탄(1.30 ℓ) 중 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산(150 g, 1.06 당량) 및 DMF(촉매량, 0.03 당량)의 용액에 21℃에서 약 1.5시간에 걸쳐 적가하고, 이때 흡열 반응이 혼합물을 약 16℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 30분 교반시킨 후, 30분 동안 환류 가열하여 염화(R,R)-2-메틸시클로프로판카르보닐의 용액을 얻고, 이를 25℃로 냉각시켜 그 다음 단계에 사용하였다.

무수 THF(350 ㎖) 중 3-(4-메톡시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일아민(280 g, 1.00 당량) 및 피리딘(촉매량, 0.03 당량)의 용액에 상기 산 염화물 용액을 30분에 걸쳐 6℃ 내지 13℃로 적가하고; 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (반응의 진행을 HPLC로 추적하였으며, 모니터링이 아민의 반응 완결을 나타낼 경우 산 염화물 첨가를 중지하였다). 물(2.5 ℓ)을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 세정[수성 NaOH(1 ℓ)에 이어서 물(1 ℓ)]하고, 약 1 ㎏으로 부분 증발시킨 후, THF(2 ℓ)로 희석하여 균질한 용액을 얻고, 이로부터 약간의 물을 분리하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 방치하고, 그 동안 2 개의 상이 유기상 위에 수성상으로 분리되었다. 상기 상을 분리하고, THF를 각각의 상에 첨가하고, 물을 상부(유기)상에 첨가하고, 각각의 층이 다시 평형을 이루게 하고, 매우 느린 상 분리에 의해 상부층으로서 유기상을 얻었다. 합한 유기 상을, 회전 증발기(10 ℓ 플라스크)에 정화막(5 ㎛)을 통하여 가하고, 톨루엔(4 ℓ)을 첨가하여 혼합물을 불투명하게 하고, THF/물을 증발시켰다(160 mbar, 조 온도 45℃). THF/물이 증발함에 따라, 결정이 형성되기 시작하였다. 2 ℓ가 증류되었을 때, 톨루엔(2 ℓ)을 첨가하고, 증류를 지속하였다(85 mbar, 조 온도 45℃). 추가의 2 ℓ의 용매를 증류시킨 후, 시스템을 대기압으로 설정하고, 상온으로 냉각시키고, 1시간 후 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔(1 ℓ)에 재현탁시키고, 다시 여과하고, 톨루엔(1 ℓ)으로 세정한 후, 이를 밤새 건조시켜 (R,R)-N-[3-(4-메톡시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. 수율: 357 g, 92％.

HPLC에 의하여 반응을 모니터링하기 위한 조건: 컬럼 XTerra MS C18 2.5 ㎛; 4.6×50 ㎜; 용리제 A, 물 중 0.1％ TFA; 용리제 B, 아세토니트릴; 유속 1.50 ㎖/분; 대략적인 구배 A/B: 85/15에서 0-0.5분, 85/15 내지 5/95에서 1.5 내지 7분, 5/95에서 7분 내지 7.5분, 5/95 내지 85/15에서 7.5-8분, 85/15에서 8-10분; 실시 시간, 10분; 검출, UV, 210 ㎚; 샘플 제조, 70:30:1 아세토니트릴-물-TFA에 희석 함.

카르복스아미드의 거울상이성질체 과잉(ee) 및 입체화학 순도는 HPLC로 측정할 수 있으며: 정지상(컬럼): Daicel 컬럼으로부터의 키랄셀 OJ(240×4.6 ㎜, i.d.); 이동상: 메탄올:디에틸 아민(100:0.1 v/v); 검출: 280 ㎚에서의 UV; 주입 부피: 5 ㎕; 샘플 온도: 20℃; 컬럼 온도: 구배; 실시 시간: 20분; 샘플 용매: 메탄올; 샘플 농도: 약 5 mg/㎖ 메탄올. 통상의 크로마토그램에서, (R,R)-N-[3-(4-메톡시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드는 체류 시간이 10.519분이고, (S,S)-이성질체는 체류 시간이 12.981분이고, 미량의 2 개의 시스-2-메틸 이성질체는 체류 시간이 14.189분 및 14.980분이었다. 통상의 제조의 시스-불순물의 ee 및 비율(％)은 출발 산의 시스-불순물의 ee 및 비율(％), 및 (재)결정화에 의한 추가의 정제 정도에 의존한다. 상기에 기재한 바와 같은 통상의 제조는 97％보다 큰 ee 및 약 0.5％ 내지 약 1％의 시스-불순물을 제공한다.

일반적으로, 실시예 1의 화합물을 본 명세서에 기재된 바와 같이 생성하고, 분리할 경우에는 현미경 검사, X선 분말 회절(XRPD) 및/또는 시차 주사 열량법(DSC)에 의하여 측정되는 바와 같이 결정질 고체로서 얻었다. XRPD에 의하여 조사한 제제는 5.944, 1.00; 13.856, 0.01; 15.445, 0.01; 17.806, 0.06; 19.797, 0.02; 22.718, 0.02; 23.812, 0.01(° 2θ, 상대 강도)에서의 흡광율; 또한, 특히 5.944, 1.00; 17.806, 0.06; 19.797, 0.02(° 2θ, 상대 강도)에서의 흡광율; 22.718, 0.02을 특징으로 하며, 무수 형태 I로 표시하였다. 화합물을 메탄올/물 혼합물에 슬러리로 형성시킬 경우, 무수 형태 II로 표시한 제2의 형태는 6.727, 1.00; 11.371, 0.04; 18.159, 0.04; 20.220, 0.12; 22.782, 0.09; 30.026, 0.04; 36.818, 0.02; 25.482; 0.03(° 2θ, 상대 강도)에서의 흡광율; 및 보다 특히 6.727, 1.00; 20.220, 0.12; 22.782, 0.09(° 2θ, 상대 강도)에서의 흡광율을 특징으로 하며, 이는 더 낮은 물 활성(a_w), 예를 들어 0.66 이하의 a_w의 조건하에서 얻었으며; 5.193, 0.07; 10.336, 0.82; 14.005, 0.77; 20.686, 0.19; 22.907, 1.00; 24.716, 0.53; 26.375, 0.29(° 2θ, 상대 강도)에서의 흡광율; 및 보다 특히 10.336, 0.82; 14.005, 0.77; 22.907, 1.00; 24.716, 0.53(° 2θ, 상대 강도)에서의 흡광율을 특징으로 하는 일수화물 I로 표시한 일수화물 형태는 더 높은 물 활성의 조건, 예를 들어 0.91 이상의 a_w에서 얻는다.

XRPD 패턴은 최소 30 ㎸ 및 40 ㎃에서 작동하는 전자 Sol-X 검출기 및 CuKα 공급원(λ = 1.54056 Å)이 장착된 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) X선 분말 회절계에서 얻었다. 각각의 샘플을 4° 내지 40°의 2θ로 실온(25℃)에서 스캐닝하였고, 이때 2θ에서의 단계 크기는 0.02°이고, 최대 스캔율은 3초/단계이고, 조절된 변수(v 12) 발산 및 수용 슬릿 및 0.1 ㎜ 검출기 슬릿을 갖는다.

실시예 1, Q=4-메톡시페닐, 절차 (B)를 사용함:

(R,R)-N-[3-(4-히드록시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드(100 ㎎, 0.347 mmol)를 포함하는 건조 플라스크에 무수 아세톤(2 ㎖), K₂CO₃(50 mg, 0.347 mmol) 및 요오드화메틸(19 ㎕, 0.313 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 가열하고, 추가의 요오드화메틸(19 ㎕, 0.313 mmol)로 처리하였다. 또다른 6시간 동안 가열한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 세정[포화 수성 K₂CO₃(2회) 및 염수]하고, 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 증발시켰다. EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 (R,R)-N-[3-(4-메톡시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드(35 ㎎, 33％)를 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR; ES-MS: m/e 303 (m+1).

실시예 2, Q=3-플루오로-4-메톡시페닐, 절차 (C) 사용함 - 화학식 VI(X=Br)의 화합물로 커플링시킴:

PdCl₂(PPh₃)₂(0.15 g, 0.21 mmol) 및 Sn(CH₃)₄(0.79 ㎖, 1.02 g, 5.71 mmol)를 DMF(3 ㎖) 중 (R,R)-N-[4-브로모-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드(0.55 g, 1.43 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 밀폐된 시험관내에서 밤새 교반하였다. EtOAc(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 건조(K₂CO₃)시키고 증발시켰다. 생성된 오일을 1:1 MTBE:KF(수성, 15％)(50 ㎖)에서 취하고, 1시간 동안 환류 교반하였다. 규조토에 냉각된 용액을 붓고, MTBE(100 ㎖)로 여과하였다. 유기상을 수집하고, 건조(K₂CO₃)시키고 증발시켰다. 헥산 중 10-30％ THF로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 처리하여 (R,R)-N-[3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. 수율: 49.2％. ES-MS: m/e 321.0 (m+1).

실시예 3, Q=4-에톡시페닐, 절차 (C)를 사용함 - 화학식 VI(X=Br)의 화합물로 커플링시킴:

PdCl₂(PPh₃)₂(0.07 g, 0.09 mmol) 및 Sn(CH₃)₄(0.34 ㎖, 0.44 g, 2.48 mmol)를 DMF(1 ㎖) 중 (R,R)-N-[4-브로모-3-(4-에톡시페닐)이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드(0.24 g, 0.62 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 밀폐된 시험관내에서 밤새 교반하였다. EtOAc(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 수집하고, 건조(K₂CO₃)시키고 증발시켰다. 실리카겔상에서 여과하고 EtOAc로 세정하였다. 증발시키고, EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 (R,R)-N-[3-(4-에톡시페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. 수율: 81.7％. ES-MS: m/e 317.0 (m+1).

실시예 4, Q=페닐, 절차 (C)를 사용함 - 화학식 VI(X=Br)의 화합물을 사용한 금속화-메틸화:

-78℃로 냉각된 THF(3 ㎖) 중 (R,R)-N-[4-브로모-3-페닐이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드(0.50 g, 1.48 mmol)에 1.1 당량 n-부틸리튬(n-BuLi)(헥산 중 1.6M, 0.204 ㎖, 3.26 mmol)을 첨가하였다. 내부 온도는 -68℃ 미만이다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 -66℃ 미만으로 유지하면서 1.1 추가 당량의 n-BuLi(헥산 중 1.6M, 0.204 ㎖, 3.26 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -40℃로 15분 동안 가온시킨 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 그후, 요오드화메틸(0.10 ㎖, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 주말 동안 교반한 후, 반응을 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 건조(K₂CO₃)시키고 증발시켰다. 헥산 중 5-35％ EtOAc로 용출시키는 실리카겔상 크로마토그래피로 (R,R)-2-메틸-N-(4-메틸-3-페닐이소티아졸-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. 수율: 16.4％. ES-MS: 273.2 (m+1).

실시예 5, Q=4-플루오로페닐, 절차 (C)를 사용함 - 화학식 VI(X=Br)의 화합물로 커플링시킴:

(R,R)-N-[4-브로모-3-(4-플루오로페닐)이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 사용한 실시예 3과 유사한 절차를 사용하여 (R,R)-N-[3-(4-플루오로페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. ES-MS: m/e 291.0 (m+1).

실시예 6, Q=4-클로로페닐, 절차 (A)를 사용함: (R,R)-N-[3-(4-클로로페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드.

ES-MS: m/e 307.0 (m+1).

산 염화물을 사용함:

디클로로메탄 중 (R,R)-2-메틸시클로프로판카르복실산(765 ㎖, 7.83 g, 1.00 당량)(HPLC 등급, 39.2 ㎖, 5 ㎖/g의 산)의 용액에 디메틸포름아미드(30 ㎕, 390 ㎛ol, 0.005 mol/mol 산)을 첨가한 후, 염화옥살릴(6.85 ㎖, 77.4 mmol, 0.99 mol/mol 산)을 0℃(빙수조)에서 질소 대기하에서 서서히 첨가하였다. 30분 후 빙조를 제거하고, 40℃로 30분 동안 가온시켰다. 용액을 상온으로 냉각되도록 한 후, 임의의 기타의 처리를 실시하지 않고 그 다음의 단계에서 직접 사용하였다.

500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크(질소 블랭킷, 교반 막대 및 냉각조를 장착함)에서 3-(4-클로로페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일아민(17.1 g, 75.9 mmol, 1 당량), 피리딘(12.3 ㎖, 152 mmol, 2 몰/mol 아민) 및 디클로로메탄(1 M의 아민을 생성하기 위하여 75.9 ㎖)의 용액에 염화(R,R)-2-메틸시클로프로판카르보닐(1.00 당량; 75.9 mmol)의 상기 예비형성된 용액을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에 빙조를 제거하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 묽은 HCl로 2회, 수성 NaHCO₃로 2회 세정하고, 건조(K₂CO₃)시켜 여과하고, 무수 상태로 증발시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 고체를 얻고, 재결정화를 반복하여 제2의 수득물을 수집하여 (R,R)-N-[3-(4-클로로페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. 수율: 92.2％. LCMS: 307.0 (m+1).

실시예 7, Q=4-브로모페닐, 절차 (A)를 사용함: (R,R)-N-[3-(4-브로모페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드. ES-MS: m/e 353.0 (m+1).

실시예 8, Q=3,4-디클로로페닐, 절차 (C)를 사용함 - 화학식 VI(X=Br)의 화 합물로 커플링시킴:

(R,R)-N-[4-브로모-3-(3,4-디클로로페닐)이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 사용하고, 실시예 2와 유사한 절차로 (R,R)-N-[3-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. ES-MS: m/e 341.0 (m+1).

실시예 9, Q=4-(메틸티오)페닐, 절차 (C)를 사용함 - 화학식 VI(X=Br)의 화합물로 커플링시킴: (R,R)-N-[4-브로모-3-[4-(메틸티오)페닐]이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 사용하고, 실시예 2와 유사한 절차로 (R,R)-N-[3-[4-(메틸티오)페닐]-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. ES-MS: m/e 319 (m+1).

실시예 10, Q=4-(1,1-디플루오로에틸)페닐, 절차 (C)를 사용함 - 화학식 VI(X=Br)의 화합물로 커플링시킴:

(R,R)-N-[4-브로모-3-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 사용하고, 실시예 2와 유사한 절차로 (R,R)-N-[3-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸시클로프로판카르복스아미드를 얻었다. ES-MS: m/e 337.3 (m+1).

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:

<화학식 I>

상기 식에서,

Q는 하기 화학식 Q^A의 페닐기이거나 또는 하기 화학식 Q^B의 페닐기이며,

R-CO는 (R,R)-트랜스-2-메틸시클로프로판카르보닐임:

<화학식 Q^A>

(여기서, R¹은 메틸 또는 에틸이고, R³은 수소 또는 플루오로임)

<화학식 Q^B>

(여기서, R³은 수소 또는 플루오로이고, R⁴는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이거나, 또는 R³ 및 R⁴ 각각이 클로로이거나, 또는 R³은 수소이고, R⁴는 메틸티오 또는 1,1-디플루오로에틸임).
제1항에 있어서, Q가 4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-(메틸티오)페닐 또는 4-(1,1-디플루오로에틸)페닐인 화합물.
제1항에 있어서, Q가 Q^A인 화합물.
제1항에 있어서, Q가 Q^B인 화합물.
제4항에 있어서, R⁴가 클로로인 화합물.
제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 수소인 화합물.
제1항에 있어서, (R,R)-N-[3-(4-클로로페닐)-4-메틸이소티아졸-5-일]-2-메틸 시클로프로판카르복스아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
통증 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
통증 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
통증 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 통증 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 통증 치료 방법.
제12항에 있어서, 통증이 만성 통증인 방법.