MX2010010781A - 3-indazolil-4-piridilisotiazoles. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona 3-indazolil-4-piridilisotiazoles de la siguiente formula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos para usar los mismos, así como procesos para preparar los mismos e intermediarios de los mismos.

Description

3-INDAZOLIL-4-PIRIDILISOTIAZOLES La presente invención proporciona cie azoil-4-piridilisotiazoles , particularmente rivados de 5-amino-3-indazoil~4-piridilisotia lados, composiciones farmacéuticas de los mismos, uso y procesos para preparar los mismos e inter los mismos.

El L-glutamato es el principal neurot itador en el sistema nervioso central y se refier noácido excitador. Los receptores de glutama puestos de dos principales de subtipos: los r otrópicos de canal iónico de compuerta de ligand te receptores metabotrópicos de dominio nsmembrana acoplados a la proteina G (mGluRs) . L abotrópica comprende ocho elementos y está sub-di tipos del receptor mGlu tienen patrones de cos en el sistema nervioso central, los cuales p ígidos con agentes nuevos y selectivos. Ve mplo, Slassi, A. et al., Current Topics in mistry (2005), 5, 897-911, en el cual se agonistas mGluRS útiles como agentes (anti)ans élos animales relacionados con estrés . También, trado antagonistas mGluRs por ser útiles en mo endencia y abstinencia de sustancian que incluy inistración de alcohol, así como también modelos lamatorio y neuropático.

Los compuestos de la presente invenc agonistas selectivos de los receptores metabotrop po I, particularmente el receptor mGluRs ecialmente con respecto a mGluR2, mGluR3 y mGluR / selectivos con respecto a mGluRi. Como tales, vos compuestos que son antagonistas de mGluRs y, creé son útiles en tratamiento de los t cutidos anteriormente. Tales nuevos compuestos igirse a la necesidad de tratamientos seguros y condiciones asociadas con los receptores anteri ar presentes efectos secundarios.

La presente invención proporciona un comp mula I, o una sal del mismo farmacéuticamente acep donde R1 es H o alquilo C1-C3; R2 es H, alquilo C1-C3, cicloalquil puesto ele fórmula I, o una sal del mismo farmacéu ptable, para uso en terapia.

Además, la presente invención proporciona compuesto de fórmula I, o una sal de macéuticamente aceptable, para la manufactura icamento para tratar ansiedad.

Además, la presente invención proporciona a tratar ansiedad, que comprende administrar a un necesidad del mismo una cantidad efectiva de un fórmula I, o una sal del mismo farmacéu ptable .

Además, la presente invención proporc puesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéu ptable para uso en el tratamiento de ansiedad.

El término luoroalquilo C1-C3" se refie ena alquilo lineal o ramificada que tiene de un ün compuesto particular de fórmula I es de R1 es alquilo Ci~C3; R2 es alquilo Ci~C3; y R3 es Un compuesto particular de fórmula I es de R1 es H, metilo o etilo; R2 es H, metilo, etilo, propilo, is lopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, fluo luorometilo, l~fluoro-l-metil-etilo, me etilamino, metoxi o metoximetilo; y R3 es H o meti Un compuesto más particular de fórmula I e de R1 es metilo.

Un compuesto más particular de fórmula I e de R2 es etilo.

Un compuesto más particular de fórmula I e de R2 es isopropilo.

Un compuesto más particular de fórmula I e Un compuesto más preferido de fórmula I e propil-piridin-2-il) -3- (2-met±l~2H~indazol-5-il) -tiazol-5-il] -amida de ácido (IR, 2R) lopropancarboxilico o una sal del mismo farmacéu ptable .

Un compuesto aún más preferido de fórmula isopropil-piridin-2-il) -3- (2-metil-2H-indazol-5-il tiazol-5-il] -amida del ácido (IR, 2R) lopropancarboxilico .

Una modalidad adicional de la presente luye un proceso para preparar un compuesto de fór sal del mismo farmacéuticamente aceptab prende ?) para un compuesto de fórmula I en don uilo C1-C3, II. R1 es alquilo C1-C3 '-piridilo en donde Q' es tri-n-butilestan metilestananxlo o B) para un compuesto de fórmula I en donde I, R1 es H protegiendo un compuesto de fórmula IV en donde un ácido fisiológicamente aceptable o por cualq cedimiento convencional.

Una modalidad adicional de la presente i porciona compuestos intermediarios útiles paración de un compuesto de fórmula ecificamente, la presente invención proporc puesto de fórmula II donde R1 es H o alquilo C1-C3; y R3 es H o metilo.

Un compuesto particular de fórmula de R1 es metilo. feridas son diastereómeros únicos, y modalid feridas son enantiómeros únicos. Se entend puestos de la presente invención, en donde R3 po amida del ácido ciclopropancarboxilico unid ición 5 del isotiazol es aquiral.

Un enantiómero particular de los compuest sente invención es uno en donde el grupo unid ición 5 del isotiazol es una amida del ácido ( il-ciclopropan-carboxilico .

Se entenderá que los compuestos de la ención pueden existir como formas tautoméricas . Cu mas tautoméricas existen, se contemplan cada clas de los mismos en la presente invención. Por ndo el grupo R1 es hidrógeno, un compuesto de f de existir en formas de tautómeros I y II. Como enderá cualquier referencia a un compuesto de fór El término "sal farmacéuticamente a luye sal de adición de ácido que puede existir j porción básica de un compuesto de fórmula I. Tal luyen las sales farmacéuticamente aceptables lis dbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selec , P. H. Stahl y C. G. ermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2 las cuales se conocen por el experto en la técni Además a las sales farmacéuticamente acept luyen en la invención otras sales . Pueden ser ermediarios en la purificación de compuestos paración de otras sales farmacéuticamente acept ? útiles para identificación, caracteriza ificación.

Un compuesto de la invención se espera mpre que el antagonismo del receptor mGluRs sea ica. En particular, un compuesto de la invención ciente" se refiere a un animal de sangre caliente ifero e incluye un humano.

También se reconoce que un experto en la de afectar un trastorno de ansiedad tratando un actualmente exhibe síntomas , con una cantidad compuesto de fórmula I. De esta forma, los atamiento" y "tratar" se planean para referirse procesos en donde puede existir una dis errupción, detención, control o bloqueo del prog storno y/o síntomas de este, pero no necesariament eliminación total de todos los síntomas.

Se reconoce que un experto en la técni ctar un trastorno de ansiedad tratando un pac sgo de síntomas futuros con una cantidad efec puesto de fórmula I y se planea incluir tra filáctico de este. terminación de una cantidad efectiva, la dosi npuesto de fórmula I, se consideran un número de el especialista tratante, que incluyen, per itán a compuesto de fórmula I a ser administrado ainistración de otros agentes, si se usan; las es ifero; su tamaño, edad, y salud general; el ticipación o la severidad de ansiedad; la respu ciente individual; la forma de administraci acteristicas de biodisponioilidad de la pr inistrada; el régimen de dosis seleccionado; e a medicación concomitante y otras circu evantes .

Una cantidad efectiva de un compuesto de espera que varié de aproximadamente 0.01 milig ogramo de peso corporal por día (mg/kg/dia oximadamente 5 mg/kg/dia. Se pueden determinar c efectivos, puede ser formulados y administrad ma de sus sales farmacéuticamente aceptable veniencia de cristalización, solubilidad increm ilares .

De esta forma, la presente invención pr posiciones f rmacéuticas que comprenden un comp mula I y un portador, diluyente o e macé ticamente aceptable.

Un experto en la técnica para la prepar mulaciones puede fácilmente seleccionar la form opiado de administración, dependiendo acteristicas del compuesto seleccionado, el tra dición a ser tratada, la etapa del trastorno o c otras circunstancias relevantes (REMINGXON: THE PRACTICE OF PHARMACY, 19na Edición, Mack Publis 95) ) . nica estándar conocida como FLIPR (A hnologies, Sunnyvale, CA) . Se adaptan técnicas de paración de linea celular estable a partir de Kin et al. (1995) Neuropharmaology 34: 887-894.

Brevemente, las lineas de células clon resan receptores mGluRsa y mGluRiy humanos recombi nsfectan en células AV-12 (American Type lection, Manassas, VA) que contienen el transpor tamato EAATl de rata. Las células se hacen crecer Eagle Modificado por Dulbecco suplementado con ino fetal al 5%, 1 mM de L-glutamina, 1 mM pi io, 10 mM de HEPES (ácido 4- (2-hidrox erazinetansulfónico) , 0.75 mg/ml de geneticina y higromicina B a 37 °C en un incubador con 95% de ativa y C02 al 5%. Se pasan quincenalmente fluentes . ialmente diluidas en DMSO y después diluidas un rtiguador de ensayo; la concentración DMSO fina ayo es 0.625%. Se conduce un ensayo FLIRP de adic genera una curva de respuesta de dosis al punto glutamato agonista entes de cada experimento para cantidad de agonista necesario para inducir una . Se cuantifican los efectos antagonistas puestos en el instrumento FLIRP en curvas de dos tos comparando las respuestas fluorescentes del tamato agonista en la presencia y ausencia del c eci reamente r el efecto del compuesto es medido uras del pico mínimo menos el máximo en orescentes relativas corregidas para fluorescenc o se mide en la ausencia de glutamato. Los ividad en los receptores mGluRs y mGluRi hu eulan como valores IC50 relativos usando un progr mplo B nuación de hipertermia inducida por estrés en rata La hipertermia, una elevación en te poral central, es un fenómeno general que blemente demostrado en muchos mamíferos, que anos, en respuesta al estrés. En muchos trast iedad, la hipertermia se origina como parte ología y se considera un síntoma de la enferme puestos los cuales atenúan la hipertermia indu rés en animales se creé que son útiles en el tr ansiedad en humanos .

El método convencional y en menor grado a analizar hipertermia inducida por estrés es mid peratura corporal, y el incremento en temperatura ucida por estrés, vía termómetro rectal. Se proba hos Fischer F-344 (Harían, Indianápolis, IN, iespuma al 0.05%). El antagonista MTEP de mGluR5 il-1, 3-tiazol~4-il) etinil]piridina) , el cual ha d ividad similar a ansiolitica robusta en clinicos, se usa como un control positivo (10 mg/ uelto en agua) . Inmediatamente después de la dosi ratas se regresan a su jaula de alojamient erimentador apaga las luces y se retira de la cá ará de dosificación es oscurecida por el resto de 60 minutos del periodo de pretratamiento .

Después del periodo de pretratamiento, ividualmente a una cámara adyacente llantemente en donde se determina la linea peraturas corporales por inserción de una sond ricada con aceite mineral. La temperatura cor ora usando un termómetro de Microsonda PHYSITEMP una sonda rectal para rata PHYSITEMP RET-2© ( vehículo, se define como la dosis T35. En e erior, el compuesto del Ejemplo 2 produce una red ertermia inducida por estrés con una dosis T3 kg. Esto demuestra que los compuestos de la ención son útiles en un modelo in vivo de ansiedad ün compuesto de fórmula I puede ser prepa proceso el cual incluye un proceso conocido en l mica para la producción de compuestos estruct logos o por un nuevo proceso descrito en este d nuevo proceso descrito en este documento, proporc ecto de la invención. Un proceso para la preparac puesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéu ptable, y nuevos intermediarios para la manufactu puesto de fórmula I proporciona caract cionales de la invención y se ilustran por los s cedimientos en los cuales el significado de los uilo C1-C3. La adecuabilidad del grupo Qr de aco guiado por las condiciones de reacción emplead cciones empleando condiciones Suzuki, los valor luyen éster borónico y derivados ácidos, mien leando condiciones Stille, los valores de Qr ivados de trialquilestananilo . Reacciones de aco cionales incluyen aquellas que emplean condiciones donde los valores de Q' incluyen haluros de zinc muro de zinc. Catalizadores de acoplamiento ntes de metal de transición tal como derivados de Un compuesto de fórmula II puede ser pre tir de un compuesto de fórmula III. Más especifi compuesto de fórmula III está acoplado con u azolilo en donde R1 es alquilo C1-C3 y Q' ' repre po de acoplamiento adecuado en la presencia alizador de acoplamiento para proporcionar un comp Esquema de Reacción 1 En general, un compuesto de fórmula I en puede ser preparado a partir de un compuesto de po de acoplamiento adecuado en la presencia alizador de acoplamiento para proporcionar un com mula V en donde P es un grupo protector a cuabilidad del grupo Qr de acoplamiento es guiado diciones de reacción empleadas . Para reacciones diciones Suzuki, los valores de Qr incluyen éster derivados ácidos; mientras que empleando co lle, los valores de Qr incluyen deriv alquilestananilo . Catalizadores de acoplamiento ntes de metal de transición tal como derivados de compuesto de fórmula V puede ser preparado acop puesto de fórmula III con un 5-Q' ' -indazolilo en un grupo protector amino y Q' ' representa un plamiento adecuado en la presencia de un catali plamiento para proporcionar un compuesto de fórm de P es un grupo protector amino. La adecuabil Esquema de Reacción 2 V En las siguientes preparaciones y strativos, se usan los siguientes signifi eviaturas durante todo: DMSO, sulfóxido de esión reducida (evaporados) . En algunos ren icados en preparaciones son rendimientos resentativos para productos los cuales se ai poración p filtración y se usan directame rificación adicional. paración 1 tesis de 5-bromo~2-metil~2H-indazol .

Se agregó a temperatura ambiente bajo n rafluoroborato trimetiloxonio (229.34 g, 1.52 ciones a una mezcla de 5-bromo-1H-indazol (199.6 ) en acetato de etilo (3.04 1, 31.06 mol), se a horas y se filtró para dar un sólido blanco. Lo uperados se lavaron dos veces con acetato de et ) y después se agregaron en porciones a una soluci riada de hidróxido de sodio 2 M (3.80 1, 7.60 mo o se describe en la Preparación 1. eparación Nombre Datos 2 5-bromo-2-etil-2H- MS (m/z) : 2 indazol (M+l) paración 3 tesis de 2-metil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-3, 2] dioxaborolan-2~il) -2H~indazol .

Se agregó acetato de potasio (207.16 g, 2 una porción a una solución agitada de 5-bromo-2-~ azol (148.5 g, 0.703 mol) y bis (pinacolato) diboro 0.77 mol) en 1,4-dioxano (1.62 1). Se burbujeó nit vés de la suspensión por 20 minutos, se agregó el 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno) paladio (II ) : diclo .24 g, 21.11 mmol) en una porción y se secó a 10 (DMSO-d5) : d 1.30 (s, 12H), 4.17 (s, 3H) , 7.43 ( 3 (dd, 1H), 8.14 (t, 1H) , 8.39 (s, 1H) . paración 4 tesis de 2-metil-5-trimetilestananil-2H-indazol .

Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) palad 0.22 mmol) a una mezcla de 5-bromo~2-metil-2 94 g, 4.43 mmol) y exametilditina (1.02 mi, 4.88 -dioxano (5 mi) . Se lavó a chorro con nitróge ento en un microonda a 110 °C por 15 min pararon similarmente otros dos lotes a pa raquis (trifenilfosfina) paladio (0.29 g, 0.25 m mo-2-metil-2H-indazol (1.07 g, 5.07 mmol), hexame 16 mi, 5.58 mmol) en 1, 4-dioxano (5 raquis (trifenilfosfina) paladio (0.25 g, 0.22 m mo-2-metil-2H-indazol (0.92 g, 4.36 mmol), hexame Se preparó el siguiente compuesto esenc O se describe en la Preparación 4. eparación Nombre Datos 5 2-etil-5- MS (m/z) : trimetilestananil-2H- grupo (M+l) . indazol paración 6 tesis de éster ter-butilico del ácido 5-brorno-inda boxilico .

Secuencialmente se agregó trietilamina ( 75 mmol), dicarbonato de di-ter-butilo (17.12 l) y dimetilaminopiridina (0.62 gr 5.08 mmol) ución de 5-bromo-lH-indazol (10 q, 50.75 m tonitrilo (170 mi) y se agitó 3 horas. Se con ificó por gradiente de cromatografía en gel de ) y se agregó hexametilditina (10 g, 30.6 mmol) ierta de nitrógeno. Se raquis (trifenilfosfina) paladio (1.26 g, 1.09 m ó a 80 °C por 18 horas, se concentró y se pur siduo por gradiente de cromatografía en gel d yendo a partir de 10:90 hasta 20:80 usando ac lo: hexanos, para dar el compuesto del titulo ) . MS (m/z) : 327 (M+l-tBu) . paración 8 tesis de 2-ciano-3-oxo-tiobutiramid .

A una solución agitada de 2-ciano-tioa 16 g, 9.84 mol) en piridina (2.60 1), enfriada a egó cloruro de acetilo durante 2 horas (785 mi, 1 teniendo la temperatura de reacción por debajo calentó a temperatura ambiente por 1 hora, se ag paración 9 tesis de 1- {5-amino~3-bromo-isotiazol-4-il) -etanon Se agregó bromo (195 mi, 3.81 mol) du utos a una solución calentada de 2~cia butiramida (550 g, 3.86 mol) en ácido acético 80 1) a 40°C y se agitó temperatura ambiente por filtró la mezcla de reacción, se lavó lo sólido agua y se secó durante la noche bajo vacio para ta rojo oscuro (1151 g) . Se sometió a suspensión agitación en una solución acuosa saturada de bi sodio (8 1) por 30 minutos y se filtró. L ectado se lavó con agua y se secó durante la no ío para dar un sólido rojo oscuro (1022 g) . Lo s etió a suspensión con agitación con metil t-bu 90 1) durante 1 hora, se filtró y lo filtrado se repitió el anterior proceso de extracción de metil Se agregó metil ter-butil éter (13.2 1 pensión de ácido (IR, 2R) -2-metil-ciclopropancar de diciclohexilamonio (1.65 kg, 5.86 mol), prepa describe en Organic Process Research & Developmen 689-692, en agua (6.60 1) y se agitó vigorosamen utos para dar una solución bifásica. Se agre fúrico (200 mi) por goteo durante 10 minutos, orosamente por 15 minutos y las capas se separa rajo la fase acuosa con metil ter-butil é binaron las fases orgánicas, se secaron sobre su nesio, se filtraron y concentraron para dar el titulo como un aceite amarillo pálido (560 g, l se usó sin purificación adicional. """H N R (CDC13) 3 (m, 1H), 1.12 (d, 3H) , 1.25-1.21 (m, 1H) , 1.34- itos, se secó a 40°C por 30 minutos y se peratura ambiente para dar una solución anaranjad cual se usó directamente en la siguiente etapa sin paración 12 tesis de ( -acetil-3-bromoisotiazol-5-il) -amida de , 2R) -2-metil-ciclopropancarboxilico .

Se agregó una solución recientemente prep ruro de (IR, 2R) -2-metil-ciclopropancarbonilo 1.9 ) en diclorometano durante 15 minutos a una suspe 5-amino~3-bromo-isotiazol-4-il ) -etanona (1.17 k ) y trietilamina (859 mi, 6.16 mol) en diclorometa a temperatura ambiente y se agitó por 4 horas. La apagó con agua (1 1) y las capas se separaron. Se a orgánica sobre sulfato de magnesio, se fi centró y el residuo se purificó por gradi pensión enfriada de 1- (5-amino~3-bromo-isotiaz nona (310 g, 1.40 mol) en diclorometano (2.79 ) a 0°C bajo nitrógeno y después se agregó lentarr ución de cloruro de ciclopropancarlponilo (137.5 ) en diclorometano (310 mi, 4.84 mol) a 0°C á a. Se calentó a 16°C durante 2 horas y después s 0°C se agregó agua (1 1) y las capas se separ rajo la capa acuosa una vez con diclorometano ( combinaron las capas orgánicas, se concent ificaron por cromatografía en gel de sílice eluy exano: diclorometano 30:70. Se trituró lo uperado con hexanos para dar el compuesto del tit sólido blanco (256.1 g, 60%). MS (m/z) : 289, 291 paración 14 tesis de (3, 4-dibromo-isotiazol-5-il ) -amida del ác 10 °C mientras que se agrega una solución a ulfito de sodio 40% (p/p) (47.5 mi) durante 5 mi tó 5 minutos y se agregó lentamente ácido clorhid roximadamente 500 mi) durante 15 minutos hasta dica {pH = 2) . Se diluyó con acetato de etilo (2 as se separaron. Se extrajo la capa acuosa dos v tato de etilo (1 1) . Se combinaron las fases orgá arón sobre sulfato de magnesio, se filtraro centraron. El residuo se disolvió en dicloromet , se diluyó con n-hexano (3 1), y se enfrió a 5°C noche. Se filtró y los sólidos recuperados se lav tro porciones de n-hexano (125 mi) para dar el titulo como un sólido blanco (92.6 g, 55%). Si segundo cultivo del compuesto del titulo (50.97 g, de recolectar a partir de los licores madre. M , 341, 343 (M+l) . tiazol-5-il) -amida del ácido ciclopropancarboxíli 0.51 mol) en 1,4-dioxano (856.3 mi, 10.03 mol) du utos r manteniendo la temperatura por debajo de tó por 1.5 horas manteniendo la temperatura int ajo de 10 °C. Se agregó una solución acuosa de sodio (77.8 mi, 0.377 mol), se agitó por 5 minu egó ácido clorhídrico 12 M {390.1 mi, 4.60 mol) d utos, manteniendo la temperatura por debajo de 2 tuvo la mezcla sin agitación por 10 minutos de ovió lo sobrenadante, se filtró la suspensión sólidos recuperados se lavaron dos veces con a y se secaron bajo vacío para dar el compuesto de o un sólido amarillo (91.21 g, 55%) . MS (m/z) : 3 ( +l) . paración loruro de bis (trifenilfosfina) paladio(II) (56.77 l) en una porción, se secó a 83°C por 10 horas, s temperatura ambiente y se filtró a través ohadilla de Celite® usando acetato de etilo para ución bifásica. Las capas se separaron y se ex a acuosa tres veces con diclorómetaño (200 binaron todas las capas orgánicas, se lavaron con 0 mi) y se concentraron a aproximadamente un vo mi . Se separaron en dos porciones y purificó cada matografia en gel de silice por gradiente 50: 90 eluyendo con n-hexano : acetato de etilo para puesto del titulo como un sólido marrón ligero (1 ). MS (m/z) : 391,393 (M+l) .

Método alternativo para la síntesis de [4-metil-2H-indazol-5-il ) -isotiazol-5-il] -amida del 2R) -2-metil-ciclopropancarboxilico . gradiente eluyendo a partir de 0:100 hasta 100:0 etilo: iso-hexano para dar el compuesto del títu 43%). MS (m/z) : 391, 393 ( +l) .

Se preparó el siguiente compuesto esen o se describe en la método alternativo de la Pr usando 2-etil-5-trimetilestananil-2H-indazol . eparación Nombre Dat 17 (IR, 2R)~2 -metil- MS (m/z) ciclopropancarboxilico ácido 407 (M+l) [ 4-bromo-3-(2-etil-2H- indazol-5 ~il) -isotiazol-5- il] -amida paración 18 Síntesis de éster ter-butilico del ácido 5-{4-bro ( (IR, 2R) -2~metil-ciclopropancarbonil) -amino] -isoti sílice eluyendo a partir de 20:80 hasta 40:60 de etilo: hexanos para dar el compuesto del titulo pureza p/p 17%) lo cual se llevó a cabo sin pur cional. MS (m/z) : 477, 479 ( +l) . paración 19 tesis de [4-bromo-3- (2-metil-2H-indazol-5-il) -isot -amida del ácido ciclopropancarboxilico.

Se desgasificó burbujeando nitrógeno por 1 través de una mezcla de (3, 4-dibromo-isotiazol-5- ácido ciclopropancarboxilico (1.04 g, 3.19 mm il-5- (4,4,5, 5-tetrametil~ [1,3,2] dioxaborolan-2-il) azol (1.29 g, 3.51 mmol) en 1,4-dioxano (16 m ución acuosa de carbonato de sodio 2M (7.98 mi). ruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II ) (448 l) y se secó a 80 °C por 12 horas. Se enfrió, s paración 20 tesis de 2-bromo~6-ciclopentil-piridina .

Se burbujeó nitrógeno a través de una sol uro cobre (I) (1.48 g, 7.77 mmol), 2, 6-dibromopi 33.77 mmol) y cloruro de (difenilfosfino) ferroceno) paladio(II) (2.90 g, 3. tetrahidrofurano anhidro (40 mi) por 5 minutos. solución de bromuro ciclopentil zinc rahidrofurano (79.70 mi, 39.85 mmol) en una porc tó durante la noche. Se diluyó con hexanos (800 tró a través de un obturador de gel de silice us ución de acetato de etilo: hexanos (10:90), para ución clara. Se concentró, purificó por cromatog e inversa usando a gradiente de agua (p/1 fluoroacético) : acetonitrilo, y se combina cciones que contienen el producto puro. Se ag pectivaraente . eparación Nombre Datos 2-bromo-6- 21 S (m/z) : 212, 21 ciclobutil-piridina ½ NMR (CDC13) d 1 2-bromo-6- 4H) , 1.98 (m, 1H 22 ciclopropil-piridina (d, 1H), 7.19 ( 7.35 (t, 1H) . paración 23 tesis de 2-bromo~6-etil-piridina .

Se agregó bajo nitrógeno una solución de io en hexanos 2.5 M (186.74 mi, 0.467 mol) du utos, a una solución de diisopropilamina (68.7 m ) en tetrahidrofurano (745 mi, 9.16 mol) a -78 lo seco/acetona) . Se agitó por 15 minutos y se a 100:0 hasta 80:20 usando hexanos: acetato de eti el compuesto del titulo como un aceite amarillo ). ½ N R (CDC13) d 1.28 (t, 3H) , 2.80 (q, 2H) , , 7.27 (d, 1H) , 7.45 (t, 1H) .

Se prepararon los siguientes c ncialmente como se describe en la Preparación 23. eparación Nombre Datos 2-bromo-6- 24 isopropil- MS (m/z) : 200, 202 ( piridina ½ NMR (CDCI3) d 0 2-bromo-6-propil- 3H)f 1.74 (m, 2R) , 2 25 piridina 2H) , 7.09 (d, 1H) r 7 1H) , 7.44 (t, 1H) . paración 26 , se diluyó con salmuera (100 mi) y acetato de et . Las capas se separaron. Se extrajo la capa orgá con salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de liquido se decantó. Se concentró a un aceite ido (11.1 g) y se destiló usando u aparato Kügelr el producto del titulo como un liquido incoloro . =140-150 °C a 2.4 bar, 93%). S (m/z) : 202, 204 paración 27 tesis de ( 6~bromo-piridin-2-il) -dimetil-amina .

Se calentó una mezcla agitada d romopiridina (15 g, 63 mmol) y dimetilamina (40% osa, 21.4 mi, 190 mmol, 3 equiv.) en etanol (75 m s a 70 °C. Se evaporó la solución amarilla a un ucido y se diluyó con acetato de etilo (100 mi) . agua (40 mi) , salmuera (40 mi) y se secó sobre su rahidrofurano (33.6 mi, 67.12 mmol) a 2, 6-dibromo 3 g, 22.37 mmol) y se calentó durante la noche a 1 tubo sellado. Se concentró y purificó por grad matografia en gel de sílice eluyendo a partir de 80 de acetato de etilo: iso-hexano para dar el c titulo (0.345 g, 8%) como un aceite amarillo p l se cristalizó en reposo. MS (m/z) : 185,187 (M+l) paración 29 tesis de 2-bromo-6-difluorometil-piridina .

Se agregó trifluoruro de dietilaminoazuf 0.238 mol) por goteo durante 20 minutos, para ag ución enfriada de 6-bromo-piridina-2-carbaldehid 0.158 mol) en diclorometano (600 mi) a 0°C y se c peratura ambiente durante la noche. Se dividió l reacción en dos lotes de volumen igual para fáci les son usadas con purificación adicional. ¾ NM .59 (t, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.73ft, 1H) .

Se preparó el siguiente compuesto esen o se describe en la Preparación 29. reparación Nombre Datos 0 2-bromo-6-fluorometil- GC-MS: 18 piridina ( +) paración 31 tesis de 2- ( 6-bromo-piridin-2-il) -propan-2-ol .

Se agregó una solución de bromuro de metil 0 , 9.7 mi, 29,09 mmol) en tetrahidrofurano p ante 20 minutos a una solución enfriada de 1~( idin-2-il) -etanona (5 g, 24.25 mmol) en tetrahi idro (48.5 mi) a 0°C. Después de la terminació paración 32 tesis de 2-bromo-6- ( 1-fluoro-l-metil-etil) -piridin Se agregó trifluoruro de oxietil) amino) azufre (2.05 mi, 11.11 mmol) por got ución enfriada de 2- ( 6-bromo-piridin-2-il) -propan 9.26 mmol) en diclorometano (46.3 mi) a -78 °C. la adición, se calentó a temperatura ambiente y ante la noche. Se agregó una solución acuosa sat arbonato de sodio y se agitó hasta que se de prendimiento del gas. Se filtró a través de 5 arador de Fase IST hidrofóbico Frit®, se con ificó por gradiente de cromatografía en gel d yendo a partir de 3:97 a 5:95 y después a 10:9 lorometano : iso-hexano para dar el compuesto de o un liquido incoloro (5.13 g, 71%). ¾ NMR (CDC13 3H), 1.73 (s, 3H), 7.37 (dd, 2H) , 7.53 (m, 2H) . 1.9 mi) a -78 °C, a una velocidad de manera peratura de reacción interna no excede -75 °C. minutos y se agregó cloruro de tri-n-butilestañ 57.51 mmol) por goteo a una velocidad de maner peratura de reacción interna no excede -70 °C. Se temperatura ambiente, se agregó agua y las araron. Se extrajo la fase acuosa una vez tílico. las capas orgánicas combinadas se secar fato de sodio, se filtraron y se concentraron par puesto del titulo como un liquido amarillo (24.05 es subsecuentemente usado sin purificación ad N R (CDC13) d 0.88 (t, 9?), 1.09 (m, 6H) , 1.32 6 (m, 6H), 1.57 (m, 6H) , 2.80 (q, 2H) , 6.95 (m, l 1H) , 7.38 (t, 1H) .

Se prepararon los siguientes co ncialmente como se describe en la Pre aración 33 u paración Nombre Datos 2-isopropil~6- MS (m/z) : 408-417 tributilestananil- (M+l) piridina ¾NMR (CDC13) d 0.8 2-difluorometil-6- 9H), 1.12 (m, 6H), tributilestananil- (ra, 6H) , 1.56 (m, piridina 6.63 (t, 1H), 7.4 2H), 7.61 (t, 1H) paración 36 tesis de dimetil- { 6-tributilestananil-piridin-2 na .

Se agregó por goteo una solución de ( idin-2-il) -dimetil-amina (8 g, 39.8 mmo rahidrofurano anhidro (10 mi) para agitar una riada de n-butil litio en hexanos (2.5 M, 19.1 fato de sodio, se filtró y se concentró para uido {25.4 g) . Se purificó por cromatografía e ice eluyendo con iso-hexano : acetato de etilamina 90:9:1, para dar el producto del titulo uido incoloro (8.16 g, 50 %) . MS (m/z) : 409-4 1) . mplo 1 tesis de [4- (6-etil-piridin-2-il) -3- (2-metil-2H-in -isotiazol-5-il] -amida el ácido (IR, 2R) -2-metil-lopropancarboxilico . ga de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo. 56.5 horas, los contenidos del matraz se enf peratura ambiente y la solución se concentró bajo ucida . Se disolvió la suspensión resultante en to y se agregó 1 N HC1 (3 1) . Se filtró la mezcla bi vés de papel GFF Whatman® y lo filtrado se transfi raz de salida en el fondo. Las capas se separar ánicos se extrajeron nuevamente con 1 N HC1 (3 as acuosas se combinaron y se lavaron con toluen a capa acuosa, se agregó 5N NaOH a pH 9. Las araron y los orgánicos se lavaron con salmuera (3 ánicos se secaron sobre gSC>4, se filtraron a t eí GFF Whatman® y concentraron bajo presión reduc un aceite. El residuo se purificó usando cromatog on de gel de sílice, eluyendo tonitrilo : heptano : cloruro de metileno (20:30:50) Cristalización [4- ( 6-etil~piridin-2-il) -3- indazol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del ácido (I il-ciclopropancarboxilico .

Se disolvió [4- ( 6~etil-piridin-2-il) -3- (2-i azol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del ácido (I il-ciclopropancarboxilico (113 mg, 270.6 µp???) en etilo (226 µ?) con agitación y se calentó suaveme egó hexanos (339 µ?) la solución calentada y l ultante se dejó reposar mientras se auto-e iperatura ambiente. Los cristales resultantes se f njuagaron con hexanos (0.5 mi). El material s ío a 35 °C para proporcionar el compuesto del tit sólido cristalino blanco. XH N R (CDC13, 400.0 5 (m, 1H), 1.19 (d, 3H) , 1.33 (m, 3H) , 1.45 (t, 3 2H), 4.24 (s, 1H), 6.19, (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.01 8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 12 Hz), 7.33 (t, 1H, J -dimetoxietano anhidro (52 mi) por 30 minutos y S (tri-t-butilfosfina) paladio (0) {0.35 g, 0.66 mm ó a 100 °C bajo nitrógeno por 4 dias . El re centró, se disolvió en acetato de etilo y se vés de una almohadilla húmeda de Celite® usando ac lo. Se concentró y purificó por gradie matografia en gel de sílice eluyendo a partir ta 70:30 y después a 90:10 con acetato de eti ano y después con acetato de etilo puro. Se conce olvió en acetato de etilo (50 mi) y se filtró. S solución 2M de cloruro de hidrógeno en éter diet por goteo bajo nitrógeno a lo filtrado y se agit utos. Se filtró, el sólido recuperado se lavó con etilo (10 mi) y se secó durante la noche. Se dis anol (100 mi) , se dividió en 3 fracciones de volum e cargó cada fracción sobre una columna Isolute® S de material por inyección) , inyectando cada 4 minu ener un rendimiento de 3.5g/h] para dar el compu ulo (1.77 g, 32 %). MS (m/z) : 418 (M +1).

Cantidades indicadoras de metales pesado removidas a partir del compuesto del titulo pu eriormente usando el siguiente protocolo. S ina CR20 Diaion® (28.86 g, Resindion-Mitsubishi Che solución del compuesto del título (14.62 g, 34. tolueno (577.2 mi) con agitación y se secó a 60° as. Se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y resina recuperada con tolueno. Se agregó resin 0 Diaion® (28.86 g) a lo filtrado y se agitó a 60 as. Se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, resina recuperada con tolueno y se concentró par ido amarillo (14.7 g) . Se disolvió lo sólido en il éter (735 mi), se lavó dos veces con una mplo 2 tesis de Clorhidrato de [4- (6-etil~piridin-2-.il) -3 il-2H-indazol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del ácid , 2R) -2-metil-ciclopropancarboxilico .

Se agregó lentamente via jeringa una sol ruro de hidrógeno 1 M en éter dietilico (25.92 m l) a una solución agitada de [4- ( 6-etil-piridin-metil-2H-indazol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del , 2R) -2-metil-ciclopropancarboxilico (11 g, 25.92 tato de etilo (135.30 mi) a temperatura ambiente mplo 3 tesis de clorhidrato de [ 4- ( 6-isopropil-piridin-2 metil-2H-indazol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del , 2R) ~2-metil-ciclopropancarboxilico .

Se purgó bajo nitrógeno una solución de [4-metil-2H-indazol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del , 2R) -2-metil-ciclopropancarboxilico (6.31 g, 12.26 sopropil-6-tributilestananil-piridina (15.08 g, l) en 1 r 2-dimetoxietano anhidro (50 mi) por 60 m agregó bis ( tri-t-butilfosfina) paladio (0) (0.32 un precipitado. ' Se filtró para dar un sólido ma (4.14 g) . Se disolvió en metanol (15 mi), se tres porciones y se cargó cada porción sobre una lute SCX-2® (20g, Biotage AB) . Se lavó con meta por columna) y eluyó a partir de la columna us ución 2M de amoniaco en metanol (100 mi por colum centró a una espuma amarilla y purificó por grad matografia en gel de sílice eluyendo a partir de 20 usando acetato de etilo: iso-hexano para dar re del producto del título como un aceite amari olvió en acetato de etilo (40 mi), y se ag ución 2 de cloruro de hidrógeno en éter dietíl 9 mmol) para dar un precipitado inmediato. Pe osar por 1 hora después se filtró para dar el c título como un sólido en polvo blanco (3.85 q, 65 z) : 432 (M -HC1 +1) . mplo 5 tesis de clorhidrato de [3- (2-metil-2H-indazol-5-i idin-2-il-isotiazol-5-il] -amida del ácido (IR, 2R) -2 lopropancarboxilico .

Se desgasificó burbujeando nitrógeno por 10 ravés de una mezcla de tributil-2-piridinilestaño 0 mmol) y [4-bromo-3- (2-metil-2H~indazol-5-il) -is l] -amida del ácido (IR, 2R) -2-metil-ciclopropancar 25 g, 0.64 mmol) en 1, 2-dimetoxietano anhidro (5 agregó bis ( tri-t-butilfosfina) paladio (0) (0.02 l) y se agitó a 100 °C bajo nitrógeno durante la no arbonato de amonio (pH=9) /acetonitrilo) para dar re como un aceite incoloro. Se disolvió en ac lo {1 mi) , se agregó una solución 1M de cí rógeno en éter dietílico (250 µ?,) y se concen ío para dar el compuesto del título como un solid 1 mg) . MS (m/z) : 390 (M-HC1+1) .

Los siguientes compuestos se pr ncialmente como se describe en el Ejemplo 5 us mo-piridin-2-il) -dimetil-amina y ya sea [4-bro l~2H-indazol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del r 2R)—2— etil—ciclopropancarboxílico o [4-bromo-3- ( indazol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del ácido (I il-ciclopropancarboxílico . El Ejemplo 7 se prep base libre omitiendo el tratamiento con clo rógeno . em lo Nombre Datos mplo 8 Síntesis de clorhidrato de ( [3- (IH-indazol isopropil-piridin-2-il) -isotiazol-5-il] -amida de , 2R) -2-metil-ciclopropancarboxilico .

Se agregó bis (tri-t~butilfosfina) paladio 0.01 mmol) a una solución agitada de éster ter ácido 5- { 4~bromo-5~ [ ( ( IR, 2R) lopropancarbonil) -amino] -isotiazol-3-il }-indazol-l boxilico (0.33g, 0.48 mmol) y 2-iso butilestananil-piridina (0.308 g, 0.64 mmol) etoxietano anhidro (2.4 mi) bajo nitrógeno y se s por 18 horas. Purificó la solución de lopropancarbonil) -amino] -isotiazol-3-il } -indazol-1 boxílico aislado {83 mg, 0.16 mmol) en dicloro ) , se agregó ácido trifluoroacético (2 mi) y se ag as. Se concentró y purificó por gradi matografia en gel de sílice eluyendo a partir de :70 usando acetato de etilo: (50:50 diclorometano a dar la base libre del compuesto del título (47 z) : 418 (M+l) .

Se combinaron los dos lotes de la base 1 puesto del título (125 mg, 0.3 mmol), se sometió a s éter dietílico (4 mi) y se agregó metanol para di agregó una solución 1N de cloruro de hidrógeno tílico (0.3 mi, 0.3 mmol) y se concentró. Se secó b a dar el compuesto del título (92 mg, 42% dur pas) . S (m/z) : 418 ( -HC1+1) .

Se agregó a un recipiente de microondas 2 lobutil-piridina (0.18 g, 0.84 mmol) , hexame 18 mi, 0.84 mmol), cloruro de litio (97.5 mg, 2.30 ~dioxano anhidro (2.5 mi) y desgasificó bu rógeno. Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) .3 mg, 38.33 µp???) y se calentó en un microo tación a 110 °C por 5 minutos para dar una soluci lobutil-6-tributilestananil-piridina .

Secuencialmente se agregó a la solución solución desgasificada de [4-bromo-3- (2-metil~2H l) -isotiazol-5-il] -amida del ácido (1R,2R) lopropancarboxilico (0.30 g, 0.77 mmol) etoxietano anhidro (2.5 mi) y bi ilfosfina) paladio (0) (0.05 g, 0.98 mmol). Se ca microondas a 100 °C con agitación por 2 hor ificó la mezcla de reacción directamente por grad 24 %) como un sólido blanco. MS (m/z) : 444 (M-HC Los siguientes compuestos se p ncialmente como se describe en el Ejemplo 9 a p bromo-3- {2-metil-2H-indazol-5-il) -isotiazol-5-il] - ácido ( IR, 2R) -2-metil-ciclopropancarboxilico mo-6-piridina sustituida correspondiente.

Ejemplo Nombre Datos 10 clorhidrato de [4- ( 6-ciclopropil- MS (m piridin-2-il) -3- (2-metil-2H- (M-HC indazol-5-il ) -isotiazol-5-il] - amida del ácido (IR, 2R) -2-metil- ciclopropancarboxilico 11 clorhidrato de [4- [ 6- ( 1-fluoro-1- MS (ra metil-etil) -piridin-2-il] -3- (2- (M-HC metil-2H-indazol-5-il ) -isotiazol- 5-il] -amida del ácido (lR,2R)-2- metil-ciclopropancarboxilico Los siguientes compuestos se p ncialmente como se describe en el Ejemplo 9 a ? bromo-3- (2-metil-2H-indazol-5-il) -isotiazol-5-il] - ácido (IR, 2R) -2-metil-ciclopropancarboxílico y mo-6-piridina sustituida correspondiente y se o su base libre. jemplo Nombre Datos [3- (2-metíl-2H-indazol-5-il) -4- ( 6-propil-piridin-2-il ) - MS (m/ isotiazol-5-il] -amida del ácido 432 (M+1) (IR, 2R) -2-metil- ciclopropancarboxilico [4- ( 6-ciclopentil-piridin-2- il) -3- (2-metil-2H-indazol-5~il) - MS (m/ isotiazol-5-il] -amida del ácido 458 (M+1) (IR, 2R) -2-metil- ciclopropancarboxílico mplo 18 tesis de clorhidrato de [ 4- ( ß-dimetilamino-piridin (2-metil-2H-indazol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del lopropancarboxilico .

Se desgasificó burbujeando nitrógeno a t mezcla de dimetil- ( 6-tributilestananil-pirid na (0.34 g, 0.84 mmol) y [4-bromo-3- ( 2-metil-2H-i -isotiazol-5-il] -amida del ácido ciclopropanca 24 g, 0.64 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (3 mi) utos, se agregó bis (tri-t-butilfosfina) paladio (0) 21 µ?a??) y se agitó a 100 °C bajo nitrógeno du 0:100 a 80:20 usando acetato de etilo: iso-hex rificó además todavía por HPLC de fase inversa carbonato de amonio (pH=9) / acetonitrilo) para da re del compuesto del titulo. Se disolvió en me egó una solución 1M de cloruro de hidrógeno etílico (240 µ?, 0.24 mmol) y se concentró bajo v el compuesto del titulo como un sólido amarill .11 g, 0.24 mmol). MS (m/z) : 419 (M+l) . mplo 19 tesis de clorhidrato de [ 4- { 6-etil-piridin-2- il-2H-indazol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del lopropancarboxílico . peratura ambiente y purificó directamente por gra matografia en gel de sílice eluyendo a partir de :0 usando hexanos : acetato de etilo y después se cionalmente por gradiente HPLC de fase inversa ( 00-10C18-250P2, 50.8 mm x 25 cm, velocidad de min) , eluyendo a partir de 15:85 a 80:20 usa 0.1% ácido trifluoroacético) / acetonitrilo (p/ 0. fluoroacético) durante 60 minutos. La fracc binaron, haciéndose básicas con una solución urada de bicarbonato de sodio, se extr lorometano dos veces, se secó sobre sulfato idro, se filtró, y se concentró para dar un solid 0.33 mmol) . Se disolvió en diclorometano (1.6 rió a 0 °C y se agregó una solución 1M de el rógeno en éter dietílico (0.327 mi, 0.33 m tación. Después de 10 minutos, se concentró baj jemplo Nombre Datos 0 clorhidrato de [ 4- ( 6-isopropil- MS piridin-2-il) -3- (2-metil-2H-indazol- 418 5-il) -isotiazol-5-il] -amida del HC1+1 ácido ciclopropancarboxilico mplo 21 tesis de [4- ( 6-metoxi-piridin-2-il) l) -isotiazol-5-il] -amida del ácido lopropancarboxilico .

Se agregó una solución 0.5M de bromuro de as de acetato de etilo sobre sulfato de magn Itraron y concentraron. Se purificó por grad omatografia en gel de silice eluyendo a partir de :70 eluyendo usando acetato de etilo: cloroformo purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa arbonato de amonio (pH=9) / acetonitrilo) par puesto del titulo (29.6 mg) . ¾ N R (CD3OD) d ), 1.18 (d, 3H) , 1.35 (m, 1H) , 1.44 (m, 1H) , 1.62 11 (s, 3H) , 4.24 (s, 3H) 6.57 (d, 1H) , 6.62 (d, , 1H), 7.34 (t, 1H), 7.65 (d, 1H) , 7.91 (d, 2H) , 1 ) . mplo 22 stalización de [4- ( 6-etil-piridin-2-il) -3- (2-metil azol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del ácido (1R,2R) il-ciclo ro ancarboxilico . stalino blanco. MS {m/z): 418 ( +l) ; DSC (inic .4 °C. mplo 23 Síntesis de [4- { 6-isopropil-piridin-2-il ) -3 il-2H-indazol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del do (IR, 2R) -2-metil-ciclopropancarboxílico .

Se equipó un matraz de fondo redondo de 3 1 litro con agitación de cabeza, termopar, con to de calentamiento y purga de nitrógeno. Se raz con [4-bromo-3- (2-metil-2H-indazol-5-il) -iso -amida del ácido ( IR, 2R) -2-metil-ciclopropanca q, 0.25 moles) y THF (1 1). Se agregó 2-iso ibutilestananil) piridina (182 g, 0.44 moles) y s roció con nitrógeno una sub-superficie 20 minu egó cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) partida que permanece por LC/MS) . Se enfrió la cción a 35 °C, se desgasificó por 15 minutos, y s alizador de paladio adicional (4 mol %) . Se cción por 2 dias a reflujo (13% de material de pa manece por LC/MS) . Se enfrió la mezcla de re °C, se desgasificó por 15 minutos, y se agregó ca paladio adicional (5 mol %) . Se agitó la reacció as a reflujo (11% de material de partida que perm MS) . Se enfrió la mezcla de reacción a 35 gasificó por 15 minutos, y se agregó catali adio adicional (5 mol %) . Una vez más nuevamente 15 horas a reflujo (aprox. 6% de material de par manece por LC/MS) . Se concentró la solución en va over el solvente. Se trató la suspensión result ueno (2 1) y 1 N HC1 (1 1) . Se filtró la mezcla través de Celite®. Las capas se separaron y cromatografía instantánea {gel de sílice, ac lo/hexanos) para proporcionar el producto del tít ificó además por cristalización a partir de ac lo y hexanos . Se combinaron los lotes y se tra ue o (500 mi) y 1 N HC1 (250 mi) . Las capas se se extrajeron nuevamente con 1 N HC1 (3 x 250 m as acuosas se combinaron y extrajeron con tolu . La capa acuosa se trató con tolueno (500 mi) y H—11. Las capas se separaron y la capa acuosa s tolueno (2 x 500 mi) . Se lavaron las capas binadas con salmuera (200 mi), se secaron sobre s io, y se filtraron. Lo filtrado se concentró e residuo resultante se cristalizó a partir de ac lo y hexanos para proporcionar 40 g del compu ulo como un sólido blanco. mp — 142°-144 °C. MS ( (M+l) .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula o una sal de macéuticamente aceptable, caracterizado porque R1 es H o alquilo C1-C3; R2 es H, alquilo C1-C3, cicloalquil oroalquilo C1-C3, NR4R5, alcoxi C3-C3 o alcoximetilo R3 es H o metilo; y R4 y R5 son independientemente H o alquilo C El compuesto de conformidad con la reivindicac R1 es alquilo C1-C3; R2 es alquilo Ci~C3; y R3 es metilo. El compuesto de conformidad con la reivindicac sal del mismo farmacéuticamente aceptable, cara que R1 es alquilo C1-C3. El compuesto de conformidad con la reivindicació una sal del mismo farmacéuticamente a acterizado porque R2 es alquilo C1-C3. El compuesto de conformidad con la reivindicació o una sal del mismo farmacéuticamente a acterizado porque R3 es metilo. El compuesto de conformidad con la reivindicac sal del mismo farmacéuticamente aceptable, cara que es [4- ( 6-etil-piridin-2-il) -3- (2-metil-2H-i -isotiazol-5-.il] -amida del ácido (1R,2R)-lopropancarboxilico o una sal del mismo farmacéut ptable . El compuesto como se reivindica de conform lquiera de las reivindicaciones 1 a 7, cara que es [4- ( 6-isopropil-piridin-2-il) -3- (2-i azol-5-il) -isotiazol-5-il] -amida del ácido (I il-ciclopropancarboxílico o una sal del macéuticamente aceptable. El compuesto como se reivindica de conformida vindicación 9, caracterizado porque es [4-{6-is idin-2-il) -3- (2-metil-2H-indazol-5-il) -isotiazol-5 da del ácido (IR, 2R) -2-metil~ciclopropancarboxilic Una composición farmacéutica, caracterizada prende un compuesto como se reivindica de conform icamento para tratar ansiedad. Un compuesto como se reivindica de conform lquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una ino farmacéuticamente aceptable, para uso en el tr ansiedad.