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KR20080080126A - 인슐린 감작제를 함유하는 고체 제제 - Google Patents

인슐린 감작제를 함유하는 고체 제제 Download PDF

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KR20080080126A
KR20080080126A KR1020087014632A KR20087014632A KR20080080126A KR 20080080126 A KR20080080126 A KR 20080080126A KR 1020087014632 A KR1020087014632 A KR 1020087014632A KR 20087014632 A KR20087014632 A KR 20087014632A KR 20080080126 A KR20080080126 A KR 20080080126A
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KR
South Korea
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insulin
lactose
particles
coated
parts
Prior art date
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Abandoned
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KR1020087014632A
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English (en)
Inventor
겐이치로 기요시마
겐지 나카무라
데츠야 가와노
마사후미 미사키
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37951491&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080080126(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 인슐린 감작제 및 인슐린 감작제 이의외 활성 성분을 포함하는 고체 제제를 제공하는 것을 목적으로 하며, "활성 성분으로서 오직 인슐린 감작제만을 함유하는 고체 제제" 의 인슐린 감작제와 유사한 인슐린 감작제의 용해 거동을 나타낸다. 고체 제제는 "인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자를 함유하는 부분" 및 "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 을 포함한다.

Description

인슐린 감작제를 함유하는 고체 제제{SOLID PREPARATION CONTAINING AN INSULIN SENSITIZER}
본 발명은 당뇨병 치료 제제 등으로서 유용한 인슐린 감작제 (insulin sensitizer) 및 인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 포함하는 고체 제제에 관한 것이다.
티아졸리딘디온 (thiazolidinedione) 과 같은 인슐린 감작제 및 인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 하기의 제제가 보고되어 있다:
1) 인슐린 감작제, 인슐린 분비 촉진제 (secretagogue) 및 계면 활성제를 포함하는 고체 제제 (WO 2005/041962 참조);
2) 글리메피리드 (glimepiride) 및 티아졸리딘디온 인슐린 감작제의 배합을 포함하고, 속방성 투여 형태의 글리메피리드 및 티아졸리딘디온의 개별적인 투여로 수득한 것들과 유사한 속도로의 각각의 약물 동시 방출을 제공하는 인슐린 비의존성 당뇨병을 치료하는 단위-용량 약제학적 조성물 (미국 특허 출원 번호 제 2004/0147564 A 호 참조);
3) 인슐린 감작제, 또 다른 당뇨병 치료제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로, 이 조성물이 인슐린 감작제 및 기타 당뇨병 치료 제 중 적어도 하나의 변형된 방출을 제공하도록 조정된 조성물(WO 00/28989 참조);
4) 인슐린 감작제 및 HMG-CoA 환원 효소 저해제를 함유하는 입자를 함유하는 입자를 포함하는 고체 제제 (WO 2004/108161 참조);
5) (1) 인슐린 감작제를 함유하는 층, 및 (2) (a) 인슐린 감작제 이외의 활성 성분, (b) 평균 입자 직경 5 내지 25 ㎛ 를 지닌 결정체 셀룰로오즈, (c) 평균 입자 직경 30 내지 100 ㎛ 을 지닌 결정체 셀룰로오즈 및 (d) 폴리비닐피롤리돈 K-90 을 포함하는 층을 포함하는 고체 제제 (WO 2005/099760);
6) 작용 메카니즘이 인슐린 민감성 강화제의 것과 구별되는 하나 이상의 기타 당뇨병 치료제와 배합한 인슐린 민감성 강화제를 포함하는 약제학적 조성물 (EP 749751 A 참조);
7) 인슐린 감작제, 인슐린 분비 촉진제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 (WO 98/57649 참조);
8) 인슐린 감작제, 최대하 (sub-maximal) 양의 인슐린 분비 촉진제 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 (WO 99/03476 참조);
9) 시너지 효과를 나타내는 양의 설포닐우레아 당뇨병 치료제 및 글리타존 당뇨병 치료제를 포함하는 조성물 (WO 98/36755);
10) 유기 용매에서 용해되는 코팅 베이스를 함유하는 유기 용매 중 피오글리타존 하이드로클로라이드의 수성 분산액으로 코팅하는 단계를 포함하는 코팅된 제제를 생성하는 방법 (WO 2004/006921 참조);
11) 낮은 점도를 지닌 코팅 베이스를 함유하는 피오글리타존 하이드로클로라 이드의 수성 분산액으로 코팅하는 단계를 포함하는 코팅된 제제를 생성하는 방법 (WO 2004/067001 참조); 및
12) 100 내지 400 N 의 경도, 및 인슐린 감작제 및 인슐린 감작제 이외의 활성 성분이 균일하게 분산된 상을 갖는 고체 제제 (WO 2004/030700 참조).
인슐린 감작제 및 인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 고체 제제에서는, 이들 유효 성분이 이들 유효 성분을 독립적으로 함유하는 두 종류의 고체 제제에 유사한 용해 거동 (dissolution behavior) 을 나타내는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 인슐린 감작제 및 인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 고체 제제의 양자 성분의 용해 성질을 연구했고, 고체 제제의 인슐린 감작제의 용해가 인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분에 의해 영향을 받고, "활성 성분으로 오직 인슐린 감작제만을 포함하는 고체 제제" 의 인슐린 감작제의 용해와 비교하여 느리다는 문제점이 있다는 것을 처음으로 발견했다.
상기 언급한 문제점을 해결하기 위해서, 본 발명자들은 집중적으로 연구했고, 그 결과, "(1) 인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자를 함유하는 부분" 및 (2) "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 을 포함하는 고체 제제에서, 인슐린 감작제의 용해 거동이 "활성 성분으로서 오직 인슐린 감작제만을 함유하는 고체 제제" 의 인슐린 감작제의 용해 거동과 유사하다는 것을 밝혀냈다.
즉, 본 발명을 다음을 제공한다:
1) 하기의 부분 (1) 및 부분 (2) 를 포함하는 고체 제제:
(1) 인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자를 함유하는 부분; 및
(2) 인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분,
2) 상기 1) 에 대해서, 인슐린 감작제가 피오글리타존 또는 그의 염인 고체 제제,
3) 상기 1) 에 대해서, 활성 성분이 인슐린 분비 촉진제인 고체 제제,
4) 상기 3) 에 대해서, 인슐린 분비 촉진제는 설포닐우레아제인 고체 제제,
5) 상기 4) 에 대해서, 설포닐우레아 약물이 글리메피리드인 고체 제제,
6) 상기 1) 에 대해서, 정제인 고체 제제,
7) 상기 6) 에 대해서, 다층 정제인 고체 제제,
8) 상기 1) 에 대해서, 부분 (1) 은 인슐린 감작제를 함유하는 입자들이 락토오스로 코팅되어 있는 코팅된 입자를 함유하는 부분인 고체 제제,
9) 상기 1) 에 대해서, 부분 (2) 는 인슐린 분비 촉진제 및 계면 활성제를 함유하는 부분인 고체 제제,
10) 상기 9) 에 대해서, 계면 활성제는 폴리소르베이트 (Polysorbate) 80 인 고체 제제,
11) 상기 1) 에 대해서, 인슐린 감작제를 함유하는 입자를 코팅하는 락토오스 또는 당알콜의 양은 입자 100 중량부에 대해 5 내지 50 중량부인 고체 제제,
12) 상기 1) 에 대해서, 부분 (1) 및 부분 (2) 을 라미네이트 (laminate) 형태로 정제화하여 수득한 다층 정제인 고체 제제,
13) 상기 12) 에 대해서, 먼저 정제화된 부분 (1) 또는 부분 (2) 의 정제화 압력이 다음에 정제화된 부분 (2) 또는 부분 (1) 의 정제화 압력의 60 % 이하인 고체 제제,
14) 상기 1) 에 대해서, "인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자" 가 인슐린 감작제, 부형제 및 붕해제를 용매 중 당알콜 또는 락토오스 및 결합제의 분산액으로 과립화해서 수득한 과립 물질인 고체 제제,
15) 상기 1) 에 대해서, "인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자" 가 인슐린 감작제, 부형제 및 붕해제를 연속적으로 용매 중 결합제의 분산액, 및 용매 중 당알콜 또는 락토오스 및 결합제의 분산액으로 과립화하여 수득한 과립화 물질인 고체 제제, 및
16) 인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅 입자.
본 발명의 고체 제제는 당뇨병 치료제 등으로서 유용하고, 인슐린 감작제 및 인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 독립적으로 함유하는 두 종류의 고체 제제와 유사한 용해 거동 (바람직하게는 생체 내에서의 용해 거동) 을 나타낸다.
특히, 본 발명의 고체 제제는 "오직 인슐린 감작제만을 활성 성분으로 함유하는 고체 제제" 의 인슐린 감작제의 용해 거동과 유사한 인슐린 감작제의 용해 거동 (바람직하게는 생체 내에서의 용해 거동) 을 나타낸다. 구체적으로, 본 발명의 고체 제제는 뛰어난 인슐린 감작제의 용해 성질을 갖고, 여기서, 본 발명 고체 제제의 인슐린 감작제의 용해는, 시험예로 하기에 기재한 바와 같이 "오직 인슐린 감작제만을 활성 성분으로 함유하는 고체 제제" 의 인슐린 감작제의 용해만큼 빠르다. 더 구체적으로는, 본 발명의 고체 제제는, 즉 본 발명의 고체 제제의 인슐린 감작제 (바람직하게는, 피오글리타존 하이드로클로라이드) 의 용해를 하기 시험예에 기재된 바와 같이, 0.3 M 염산/염화칼륨 버퍼 900 mL (37 ℃, pH 2.0) 을 사용하여 패들법 (paddle method)(75 rpm) 으로 시험했을 때, 용해 시험 개시 15 분 후에 80 % 이상인 인슐린 감작제 (바람직하게는, 피오글리타존 하이드로클로라이드) 의 뛰어난 용해 속도를 갖는다.
본 발명의 고체 제제는 또한 뛰어난 보존 안정성을 갖고, 따라서 시간에 따른 고체 제제의 품질의 저하 (예. 시간에 따른 색 또는 용해 거동의 변화) 가 관찰되지 않는다.
본 발명의 고체 제제는 또한 뛰어난 생산성, 예를 들어, 이는 펀치 (punch) 및 다이 (die) 에 달라붙지 않고 생산되며, 따라서 본 발명의 고체 제제는 산업 수준생산에 적합하다.
본 발명의 고체 제제는 또한 인슐린 감작제 및/또는 인슐린 감작제 이외의 활성 성분의 각각의 제제 (예. 복수의 정제 간) 간의 용해 거동 차이가 적다는 뛰어난 성질을 나타낸다.
본 발명을 실시하는 방법
본 발명에서 사용된 인슐린 감작제는 인슐린 수용체의 손상된 기능을 원 상태로 복구하고 그에 따라 인슐린 내성을 향상시키는 임의의 약제일 수 있다. 인슐린 감작제의 구체적인 예는 피오글리타존, 로지글리타존 (rosiglitazone), 레글리산 (reglixane), 네토글리타존 (netoglitazone), 발라글리타존 (balaglitaxone), 에다글리타존 (edaglitazone), 5-(2,4-디옥소티오졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아마이드 (KRP-297), 리보글리타존 (revoglitazone), FK-614, WO 99/58510 에 기재된 화합물 (예를 들어, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸일메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산), 테사글리타자 (tesaglitazar), 레가글리타자 (ragaglitazar), 무라글리타자 (muraglitazar), 메타글리다센 (metaglidasen), 네베글리타자 (naveglitazar), MX-6054, LY-510929, T-131, THR-0921, 등을 포함한다.
본원에서, 인슐린 감작제는 염의 형태일 수 있고, 이러한 염의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염, 등의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 소듐, 칼륨, 등과 같은 알칼리 금속; 칼슘, 마그네슘, 등과 같은 알칼리 토금속; 알루미늄; 암모늄; 등과의 염을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산, 인산, 등과의 염을 포함한다.
유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴, 등과의 염을 포함하고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
추가로, 인슐린 감작제는 임의의 무수물 또는 수화물일 수 있다.
인슐린 감작제는 바람직하게는 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는 하이드로클로라이드), 또는 로지글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는 말레에이트), 더 바람직하게는 피오글리타존 또는 그의 염, 보다 더욱 바람직하게는 피오글리타존 하이드로클로라이드이다.
본 발명에서, 인슐린 감작제는 그것의 두 종류 이상을 적절한 비율로 배합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 고체 제제에서의 인슐린 감작제의 함량은, 예를 들어 본 발명의 고체 제제 100 중량부에 대해 0.01 내지 98 중량부, 바람직하게는 1 내지 90 중량부이다.
특히, 인슐린 감작제가 피오글리타존 하이드로클로라이드인 경우, 본 발명 고체 제제에서의 피오글리타존 하이드로클로라이드의 함량은 본 발명 고체 제제 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.01 내지 70 중량부, 그리고 더 바람직하게는 2 내지 60 중량부이다.
본 발명에서 사용된 인슐린 감작제 이외의 활성 성분의 예는 당뇨병 치료 약제, 당뇨병 합병증 치료 약제, 고지혈증 치료 약제, 혈압 강하제, 항비만 약제, 이뇨제, 항트롬빈 약제, 등을 포함한다. 상기 활성 성분은 저분자 화합물 또는 고분자 단백질, 폴리펩타이드 또는 항체, 또는 백신 등일 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 이들의 두 종류 이상을 적절한 비율로 배합시켜 사용할 수 있다.
본원에서, 당뇨병 치료제의 예는 인슐린 제제 (예를 들어, 솟과 또는 돼지의 췌장에서 추출한 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용한 유전 공학으로 합성한 인간 인슐린 제제; 인슐린 징크 (zinc); 프로타민 인슐린 징크; 인슐린 조각 또는 유도체 (예를 들어, INS-1)),
Figure 112008043147203-PCT00001
-글루코시데이즈 (
Figure 112008043147203-PCT00002
-glucosidase) 억제제 (예를 들어, 보글리보스 (voglibose), 아카보스 (acarbose), 미글리톨 (miglitol), 에미글리테이트 (emiglitate)), 비구아나이드 (biguanide) 시약 [예를 들어, 메트포르민 (metformin), 부포르민 (buformin), 또는 그들의 염 (예를 들어, 하이드로클로라이드, 푸말레이트, 숙시네이트)], 인슐린 분비촉진제 [예를 들어, 설포닐우레아제 (예를 들어, 톨부타아마이드 (tolbutamide), 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리클라자이드 (gliclazid), 클로로프로파마이드(chloropropamide), 톨라자마이드 (tolazamide), 아세토헥사마이드 (acetohexamide), 글리클로피라마이드 (glyclopyramide), 글리메피리드 (glimepiride), 글리피자이드 (glipizide), 글리부졸 (glbuzole)), 비(非)-설포닐우레아 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 레파글리나이드 (repaglinide), 네이트글리나이드 (nateglinide), 미티글리나이드 (mitiglinide) 또는 그들의 칼슘염 수화물)], GLP-1 수용체 작용물질 [예를 들어, GLP-1, GLP-1MR 시약, NN-2211, 엑센딘-4 (exendin-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], 디펩티딜펩티다아제 IV 억제제 (예를 들어, 빌다글립틴 (vildagliptin), 삭사글립틴 (saxagliptin), NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DDP-728, P32/98, P93/01, TS-021, 시타글립틴 (sitagliptin)(MK-431), T-6666), β3 작용물질 (예를 들어, AJ-9677), 아밀린 작용물질 (예를 들어, 프람린타이드 (pramlintide)), 포스포티로신포스파타아제 억제제 (예를 들어, 소듐 바나데이트 (vanadate)), 글리코겐 형성 억제제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 글루코스-6-포스포타아제 억제제, 글루카곤 길항제), SGLUT (소듐-글루코오스 공수송체) 억제제 (예를 들어, T-1095), 11β-하이드록시스테로이드 탈수소화 효소 억제제 (예를 들어, BVT-3498), 아디포넥틴 (adiponectin) 또는 그의 작용물질, IKK 억제제 (예를 들어, AS-2868), 렙틴 감도-향상 시약, 소마토스타틴 (somatostatin) 수용체 작용물질 (예를 들어, WO 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735 에 기재된 화합물), 글루코키나아제 활성화제 (예를 들어, Ro-28-1675), GPR40 작용물질, GIP (글루코오스-의존성 인슐리노트로픽 (insulintropic) 펩타이드) 등을 포함한다.
당뇨병 합병증 치료 약제의 예는 알도오즈 환원효소 억제제 (예를 들어, 톨레스타드 (tolrestat), 에팔레스타드 (epalrestat), 제나레스타트 (zenarestat), 조폴레스타트 (zopolrestat), 미날레스타트 (minalrestat), 피다레스타트 (fidarestat), CT-112, 라니레스타트 (ranirestat) (AS-3201)), 향신경성 요소 (예 를 들어, NGF, NT-3, BDNF), 향신경성 요소 생산/분비 프로모터 [WO 01/14372 에 기재된 뉴로트로핀 생산/분비 프로모터 (예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸일)-5-(3-(2-메틸페녹시)프로필)옥사졸)], PKC 억제제 (예를 들어, 루복시스타우린 (ruboxistaurin) 메실레이트)), AGE 억제제 (예를 들어, ALT946, 피마제딘 (pimagedine), 피라톡사신 (piratoxathin), N-펜아실티아졸륨 브로마이드 (N-phenacylthiazolium bromide)(ALT766), EXO-226, ALT-711, 피리도린 (pyridorin), 피리독사아민 (pyridoxamine), 반응성 좋은 산소 스캐빈저 (scavenger)(예를 들어, 티옥티산 (tioctic acid)), 대뇌 혈관 확장제 (예를 들어, 티아프라이드 (tiapride), 멕시레틴 (mexiletine), 소마토스타틴 수용체 작용물질 (예를 들어, BIM23190), 및 세포사멸 신호 조절 키나아제-1 (ASK-1) 억제제를 포함한다.
고지혈증 치료제의 예는 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴 (pravastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 아토바스타틴 (atorvastatin), 프루바스타틴 (fluvastatin), 리판틸 (lipantil), 세리바스타틴 (cerivastatin), 이타바스타틴 (itavastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 또는 그들의 염 (예를 들어, 소듐염, 칼슘염)), 피브레이트 (fibrate) 화합물 (예를 들어, 벤자피브레이트 (benzafibrate), 베클로브레이트 (beclobrate), 비니피브레이트 (binifibrate), 시프로피브레이트 (ciprofibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate), 클로피브레이트 (clofibrate), 클로피브르산, 에토피브레이트 (etofibrate), 페노피브레이트 (fenofibrate), 젬피브로질 (gemfibrozil), 니코피브레이트 (nicofibrate), 피리피브레이트 (pirifibrate), 로니피브레이트 (ronifibrate), 심피브레이트 (simfibrate), 테오피브레이트 (theofibrate) 등), 스쿠알렌 신타이제 (synthase) 억제제 (예를 들어, WO 97/10224 에 지개된 화합물, 예를 들어, 1-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4,1-벤조사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), ACAT 억제제 (예를 들어, 아바시미베 (avasimibe), 에플루시미베 (eflucimibe), 음이온교환 수지 (예를 들어, 콜레스티라민 (cholestyramine), 프로부콜 (probucol), 니코틴산 약제 (예를 들어, 니코몰 (nicomol), 니세리트롤 (niceritrol)), 에틸 이코사펜테이트 (ethyl icosapentate), 피토스테롤 (phytosterol)(예를 들어, 소이스테롤 (soysterol)), γ-오리자놀 (oryzanol) 을 포함한다.
혈압 강하제의 예는 엔지오텐신 (angiotensin) 전환 효소 억제제 (예를 들어, 켑토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 데라프릴 (derapril)), 엔지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 로사르탄 (losartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 발사르탄 (valsartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 타소사르탄 (tasosartan), 올메사르탄 메독소밀 (olmesartan medoxomil), 1-[[2'-(2,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)바이페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산), 칼슘 길항제 (예를 들어, 메니디핀 (manidipine), 니페디핀 (nifedipine), 니카르디핀 (nicardipine), 암로디핀 (amlodipine), 에포니디핀 (efonidipine)), 칼륨 채널 개방제 (channel opener)(예를 들어, 레브크로마카림 (levcromakalim), L-27152, AL 0671, NIP-121), 클로니딘 (clonidine) 등을 포함한다.
항비만제의 예는 중추신경계에 작용하는 항비만제 [(예를 들어, 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine), 펜플루라민 (fenfluramine), 펜터마인 (phentermine), 시부트라민 (sibutramine), 엠페프라몬 (amphepramone), 덱스암페테민 (dexamphetamine), 마진돌 (mazindol), 페닐프로페놀아민, 클로벤조렉스 (clobenzorex), MCH 수용체 길항제 (예를 들어, SB-568849, SNAP-7941, WO 01/82925 및 WO 01/87834 에 기재된 화합물), 뉴로펩타이드 Y 길항제 (예를 들어, CP-422935), 카나비노이드 (cannabinoid) 수용체 길항제 (예를 들어, SR-141716, SR-147778), 그렐린 (ghrelin) 길항제, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소화 효소 억제제 (예를 들어, BVT-3498)], 췌장 리파아제 억제제 (예를 들어, 올리스타트 (orlistat), ATL-962), β3 작용 물질 (예를 들어, AJ-9677), 펩타이드성 식욕억제제 (예를 들어, 렙틴, CNTF (모양체 신경 영양 인자)), 콜레사이토키닌 작용 물질 (예를 들어, 린티트립트 (lintitript), FPL-15849), 식욕 억제제 (예를 들어, P-57), 등을 포함한다.
이뇨제의 예는 잔틴 유도체 (예를 들어, 소듐 살리실레이트 및 테오브로민 (theobromine), 칼슘 살리실레이트 및 테오브로민), 티아자이드 (thiaxide) 제제 (예를 들어, 에티아자이드, 시클로펜티아자이드, 트리클로메티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 벤질하이드로클로로티아자이드, 펜플루티자이드 (penflutizide), 폴리티아자이드, 메틸클로티아자이드), 항알도스테론제 (예를 들어, 스피로놀락톤 (spironolactone), 트리암테렌 (triamterene)), 탄산 탈수효소 저해제 (예를 들어, 아세타졸아마이드), 클로로벤젠설폰아마이드제 (예를 들어, 클로르탈리돈(chlorthalidone), 메프루시드 (mefruside), 인다파미드 (indapamide)), 아조세미드 (azosemide), 이소소르비드 (isosorbide), 에타크리닉 산 (etacrynic acid), 피레타니드 (piretanide), 부메타니드 (bumetanide), 푸로세미드 (furosemide), 등을 포함한다.
항트롬빈제의 예는 헤파린 (예를 들어, 헤파린 소듐, 헤파린 칼슘, 달테파린 소듐), 와파린 (예를 들어, 와파린 칼륨), 항트롬빈제 (예를 들어, 아라가트로반 (aragatroban)), 혈전용해제 (예를 들어, 우로키나아제, 티소키나아제 (tisokinase), 알테플라제 (alteplase), 나테플라제 (nateplase), 몬테플라제 (monteplase), 파미테플라제 (pamiteplase)), 혈소판 응집 억제제 (예를 들어, 티클로피딘 (ticlopidine) 하이드로클로라이드), 실로스타졸 (cilostazol), 에틸 이코사펜테이트 (ethyl icosapentate), 소듐 베라프로스트 (beraprost), 사포그릴레이트 (sarpogrelate) 하이드로클로라이드 등이다.
본 발명에서 사용된 인슐린 감작제 이외의 활성 성분은 바람직하게는 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는, 설포닐우레아제, 그리고 더 바람직하게는 글리메피리드) 및 HMG-CoA 환원효소 억제제 (바람직하게는 심바스타틴), 그리고 더 바람직하게는 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 설포닐우레아제, 그리고 더 바람직하게는 글리메피리드) 이다.
본 발명의 고체 제제에서 인슐린 감작제 이외의 활성 성분의 함량은, 예를 들어 고체 제제 100 중량부에 대해서 0.01 내지 100 중량부, 바람직하게는 0.03 내지 90 중량부이다.
특히, 인슐린 감작제 이외의 활성 성분이 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는, 설포닐우레아제, 그리고 더 바람직하게는 글리메피리드) 인 경우, 본 발명 고체 제제 중 인슐린 분비촉진제의 함량은 본 발명 고체 제제 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.01 내지 70 중량부, 그리고 더 바람직하게는 0.1 내지 60 중량부이다.
인슐린 감작제 이외의 활성 성분이 HMG-CoA 환원효소 억제제 (바람직하게는 심바스타틴) 인 경우, 본 발명 고체 제제 중 HMG-CoA 환원효소의 함량은 본 발명 고체 제제 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.01 내지 70 중량부, 더 바람직하게는 0.05 내지 60 중량부이다.
본 발명 고체 제제 중 가장 바람직한 인슐린 감작제 및 인슐린 감작제 이외의 활성 성분의 배합은 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는 피오글리타존 하이드로클로라이드) 및 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 설포닐우레아제, 및 더 바람직하게는 글리메피리드) 의 배합이다.
본 발명에서 사용한 "락토오스 또는 당알콜" (본원에서 몇몇의 경우에는 간단하게 사카라이드로 나타낸다) 중 "당알콜" 의 예는 만니톨, 소르비톨, 에리스리톨, 자일리톨, 및 말티톨 (maltitol) 을 포함한다. 특히, 만니톨이 바람직하다.
사카라이드는 바람직하게는 락토오스다.
본 발명 고체 제제 중 사카라이드의 함량은, 예를 들어, 상기 고체 제제 100 중량부에 대해 5 내지 90 중량부, 바람직하게는 10 내지 85 중량부이다.
본 발명의 고체 제제는 하기의 부분 (1) 및 부분 (2) 를 포함한다:
(1) 인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자를 함유하는 부분; 및
(2) 인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분.
상기 언급한 부분 (1) 및 부분 (2) 의 "부분" 은 독립적인 개체로서 존재할 수 있는 조성물을 의미한다. 즉, 부분 (1) 및 부분 (2) 가 본 발명 고체 제제의 구성요소임이나, 이들은 서로 독립적인 개체로서 존재할 수 있는 2 개의 조성물이다.
본 발명의 고체 제제 (본 발명의 고체 제제의 구성요소인 "입자", "코팅된 입자" 및 "부분" 을 포함한다) 는 약제학 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 착색제, pH 조절제, 계면 활성제, 안정화제, 교정제, 감미제, 향미제, 유동제 등을 포함한다. 첨가제의 사용량은 통상적으로 약제학 기술 분야에서 사용되는 양에 따라서 결정한다. 상기 첨가제 중 둘 이상이 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.
부형제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분적인 사전 젤라틴화 (
Figure 112008043147203-PCT00003
) 전분, 사전 젤라틴화 (
Figure 112008043147203-PCT00004
) 전분 및 다공성 전분과 같은 전분; 락토오스, 프락토오스, 글루코오스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당알콜 또는 사카라이드; 무수 칼슘 포스페이트, 결정체 셀룰로오스, 침전된 칼슘 카르보네이트, 칼슘 실리케이트 등을 포함한다.
붕해제의 예는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 전분 소듐, 크로스카르멜로스 소듐 (croscarmellose sodium), 크로스포비돈 (crospovidone), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 전분 및 등을 포함한다. 붕해제의 사용량은 고체 제제 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.5 내지 25 중량부, 더 바람직하게는 1 내지 15 중량부이다.
결합제의 예는 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 아라비아 고무 분말 등을 포함한다. 결합제의 사용된 양은 고체 제제 100 중량부에 대해 0.1 내지 50 중량부, 더 바람직하게는 0.5 내지 40 중량부이다. 바람직한 결합제는 하이드록시프로필셀룰로오스이다.
윤활제의 적합한 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 (talc), 수크로오스 지방산 에스테르, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.
착색제의 예는 식용염료 황색 제 5 호 (sunset yellow, 미국에서 식용염료 제 6 호와 동일함), 식용염료 적색 제 2 호 및 식용염료 청색 제 2 호와 같은 식용 염료; 식용 레이크 (lake) 안료, 적색 산화 제 2 철, 황색 산화 제 2 철 등을 포함한다.
pH 조절제의 예는 시트레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 아세테이트, 아미노산염 등을 포함한다.
계면활성제의 예는 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 60 (polyoxyethylene hydrogenated caster oil 60) 등을 포함한다.
안정화제의 예는 소듐 아스코르베이트, 토코페롤, 테트라소듐 에데테이트, 니코틴산 아마이드, 시클로덱스티린, 알칼리토금속염 (예를 들어, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 마그네슘 알루미네이트), 부틸하이드록시아니솔 등을 포함한다.
교정제의 예는 아스코르브산, (무수) 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 포함한다.
감미제의 예는 아스파르탐, 아세설팜 (Acesulfame) K, 타우마틴 (thaumatin), 사카린 소듐, 디칼륨 글리시리지네이트 (dipotassium glycyrrhizinate) 등을 포함한다.
향미제의 예는 멘톨, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 바닐린 등을 포함한다.
유동제의 예는 무수 경질 규산, 수화 이산화규소 등을 포함한다. 무수 경질 규산은 이산화규소 수화물 (SiO2·nH2O) (여기서, n 은 정수를 나타낸다) 를 주성분으로 포함하고, 구체적으로는 Sylysia 320 (상표명; Fuji Silysia Chemical LTD), AEROSIL 200 (상표명, Nippon Aerosil CO.,LTD) 등을 포함한다.
본 발명의 고체 제제 (본 발명 고체 제제의 구성요소인 "입자", "코팅된 입자" 및 "부분" 을 포함한다) 는 약제학 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법으로 생산할 수 있다.
상기 방법의 예는 혼합, 과립화, 캡슐 충전, 압축-몰딩, 코팅 등의 작업 및 상기 작업들의 적절한 배합을 포함한다.
본원에서, 혼합은 V-모양 혼합기 또는 텀블링 (tumbling) 혼합기를 사용하여 수행한다.
과립화는 습식 과립화 방법, 건식 과립화 방법 및 열 과립화 방법 중 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 구체적으로 과립화는 고속 교반 과립화기, 유동화 과립화 건조기, 압출 과립화기, 롤러 컴팩터 (roller compactor) 등을 사용하여 수행한다. 과립화 후에, 필요하다면 건조, 입자 크기의 조절 등을 수행할 수 있다.
압축-몰딩은 예를 들어, 단일-펀치 타정기 또는 회전 타정기를 사용해서, 일반적으로 1 내지 35 kN/㎠ (바람직하게는 5 내지 35 kN/㎠) 의 압력하에서 수행한다.
코팅은 예를 들어, 필름 코팅 기기를 사용하여 수행한다.
본 발명의 고체 제제의 복용 제형은 정제 (설하정 (sublingual tablet), 구강내 붕해정 (intraorally disintergrating tablet) 을 포함한다), 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐을 포함한다), 분말, 과립 및 트로키 (troche); 및 외용제와 같은 비경구 투여 (예를 들어, 경피성 제제 및 연고), 좌약 (예를 들어, 직장 내 좌약 및 질 내 좌약) 및 펠렛 (pellet) 을 포함한다. 상기 제제는 속방형 제제 또는 서방형 제제 (예를 들어, 서방형 마이크로캡슐) 와 같은 방출조절형 제제일 수 있다. 본 발명의 고체 제제는 바람직하게는 정제 (바람직하게는 다층 정제) 이다.
본 발명의 고체 제제는 원형, 캐플렛 (caplet) 형태, 직사각형 형태 등일 수 있다.
본원에서 사용된 "입자" 는 분말의, 대량 용액 또는 용해시킨 액체 형태 중 습식 과립화 방법, 건식 과립화 방법 또는 열 과립화 방법으로 원재료를 과립화 해서 수득한 대체적으로 균일한 모양 및 크기를 지닌 입자를 의미한다. 상기 "입자" 의 예는 분말, 미립자 과립 및 과립을 포함하고, 이들은 바람직하게는 문헌 [Japanese Pharmacopoeia 14th edition] 에 규정된 입자 크기를 갖는다.
즉, 제제에 대한 입자 크기 분포 시험에서, 분말은 바람직하게는 "모든 분말이 No. 18 (850 ㎛) 체를 통과하고, No. 30 (500 ㎛) 체에 총 분말의 5 % 이하가 남아있는" 그러한 입자 크기 분포를 갖는다. 미립자 과립은 바람직하게는 "전체의 10 % 이하가 No. 200 (75 ㎛) 체를 통과하는" 상기의 분말이다. 과립은 바람직하게는 "모든 과립이 No. 10 (1700 ㎛) 체를 통과하고, 총 과립의 5 % 이하가 No. 12 (1400 ㎛) 체에 남아있고, 총 과립의 15 % 이하가 No. 42 (355 ㎛) 체를 통과하는" 그러한 입자 크기 분포를 갖는다.
본원에서는, "입자"의 평균 입자 직경은 일반적으로 44 내지 2000 ㎛이고, 바람직하게는 75 내지 1000 ㎛ 이다. 본원에서, 평균 입자 직경은 예를 들어, 레이저 회절 입자 크기 분석기 (예. SYNPATEC HELOS-RODOS 입자 크기 분석기) 로 측정한다.
본원에서 사용된 "입자" 는 본 발명의 고체 제제를 생산하는 공정 동안에 모양 및 크기가 변화할 수 있다.
본 발명의 고체 제제에 포함된 "인슐린 감작제를 함유하는 입자" (본원에서, 몇몇의 경우에 "본 발명의 입자" 로 약칭된다) 는 인슐린 감작제를, 필요하다면 첨가제로 과립화하여 생산할 수 있다.
첨가제는 바람직하게는, 부형제 (예를 들어, 락토오스), 붕해제 (예를 들어, 크로스카멜로오스 소듐), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스) 등이다.
본 발명 고체 제제의 입자 중 인슐린 감작제의 함량은, 예를 들어, 본 발명 입자 100 중량부에 대해 0.01 내지 100 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 90 중량부 이다.
특히, 인슐린 감작제가 피오글리타존 하이드로클로라이드인 경우, 본 발명 입자 중 피오글리타존 하이드로클로라이드의 함량은 본 발명 입자 100 중량부 당 바람직하게는 0.1 내지 100 중량부, 더 바람직하게는 1 내지 90 중량부이다.
본 발명의 입자는 바람직하게는 용매 (예를 들어, 물, 아세톤, 에틸 알콜, 프로필 알콜, 또는 이들의 적절한 비율의 혼합물; 바람직하게는 물) 중 결합제 (바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로오스) 의 분산액으로 인슐린 감작제 (바람직하게는 피오글리타존 하이드로클로라이드), 부형제 (바람직하게는 락토오스) 및 붕해제 (바람직하게는 크로스카멜로오스 소듐) 을 과립화해서 수득한 과립화 물질이다. 과립화 물질에서, 붕해제는 뺄 수 있다.
분산액은 용액 또는 현탁액일 수 있다. 본원에서 사용한 "분산액"은 용액 및 현탁액을 포함한다.
본 발명 고체 제제에 포함된 "인슐린 감작제를 함유하는 코팅된 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자" (본원에서, "본 발명의 코팅된 입자" 로 약칭된다) 는 본 발명의 입자를 약제학 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라서 사카라이드로 코팅하여 생산할 수 있다.
본 발명의 코팅된 입자는 본 발명의 입자가 완전하게 (즉, 본 발명 입자 전체 표면적의 100 %) 사카라이드로 코팅되어 있는 코팅된 입자 및 본 발명의 입자가 부분적으로 (예를 들어, 본 발명 입자의 전체 표면적의 30 % 이상, 바람직하게는 50 % 이상) 사카라이드로 코팅되어 있는 코팅된 입자를 포함한다.
"본 발명의 코팅된 입자" 는 "인슐린 감작제 및, 필요하다면 첨가제를 용매 (예를 들어, 물, 아세톤, 에틸 알콜, 프로필 알콜, 및 그들의 적절한 비율로의 혼합물; 바람직하게는 물) 중 결합제 및 사카라이드의 분산액으로 과립화해서 수득한 과립화 물질" 을 포함하지만, "인슐린 감작제 및 사카라이드, 및 필요하다면 첨가제를 용매 (예를 들어, 물, 아세톤, 에틸 알콜, 프로필 알콜, 및 이들의 적절한 비율로의 혼합물) 중 결합제의 분산액으로 과립화하여 수득한 과립화 물질" 은 포함하지 않는다.
본 발명의 코팅된 입자에서, 본 발명의 입자를 코팅하는 사카라이드의 양은, 예를 들어, 본 발명 입자 100 중량부에 대해 5 내지 70 중량부, 바람직하게는 5 내지 50 중량부이다.
본 발명의 코팅된 입자는 바람직하게는 하기와 같다:
1) 용매 (바람직하게는 물) 중 결합제 (바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로오스) 및 사카라이드의 분산액으로, 인슐린 감작제 (바람직하게는 피오글리타존 하이드로클로라이드), 부형제 (바람직하게는 락토오스) 및 붕해제 (바람직하게는 크로스카멜로오스 소듐) 을 과립화하여 수득한 과립화 물질;
2) 연속적으로 용매 (바람직하게는 물) 중 결합제 (바람직하게는 하이드록시셀룰로오스) 의 분산액 및 용매 (바람직하게는 물) 중 사카라이드 및 결합제 (바람직하게는 하이드록시셀룰로오스) 의 분산액으로 인슐린 감작제 (바람직하게는 피오글리타존 하이드로클로라이드), 부형제 (바람직하게는 락토오스) 및 붕해제 (바람직하게는 크로스카멜로스 소듐) 를 과립화하여 수득한 과립화 물질;
3) 인슐린 감작제 (바람직하게는 피오글리타존 하이드로클로라이드), 부형제 (바람직하게는 락토오스) 및 붕해제 (바람직하게는 크로스카멜로오스 소듐) 를 용매 (바람직하게는 물) 중 결합제 (바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로오스) 의 분산액으로 과립화하고, 그리고 나서 생성된 과립화 물질을 사카라이드로 코팅하여 수득한 코팅된 입자; 등.
본 발명 고체 제제에 포함된 "본 발명의 코팅된 입자" 가 상기 2) 의 과립화 물질 또는 상기 3) 의 코팅된 입자일 때, 본 발명의 고체 제제는 인슐린 감작제의 용해 안정도가 높고, 인슐린 감작제의 시간에 따른 용해도의 변화 (감소) 가 적다는 뛰어난 효과를 갖는다. 본원에서, "시간에 따른 용해도의 변화" 는 예를 들어, 밀봉한 무색의 유리병에 40 ℃ 에서 한 달간 저장한 후의 본 발명의 고체 제제의 용해도 변화를 의미한다.
상기 1) 및 상기 2)의 과립화 물질 및 상기 3) 의 코팅된 입자에서, 붕해제는 뺄 수 있다.
본 발명 고체 제제에 포함된 "인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자를 함유하는 부분" 의 예는 본 발명의 코팅된 입자를 필요하다면 첨가제와 혼합하고, 그리고 나서 상기 혼합물을 필요하다면 압축-몰딩하여 수득한 조성물이다.
첨가제는 바람직하게는 붕해제 (예를 들어, 크로스카멜로오스 소듐), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 등을 포함한다.
"본 발명의 코팅된 입자를 함유하는 부분" 중 본 발명의 코팅된 입자의 함량은, 예를 들어, 상기 부분 100 중량부에 대해, 1 내지 100 중량부, 바람직하게는 5 내지 90 중량부이다.
"본 발명의 코팅된 입자를 함유하는 부분" 은 바람직하게는 "본 발명의 코팅된 부분", 붕해제 (바람직하게는 크로스카멜로오스 소듐) 및 윤활제 (바람직하게는 마그네슘 스테아레이트) 를 포함하는 조성물이다.
본 발명 고체 제제에 포함되어 있는 "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 의 예는 인슐린 감작제 이외의 활성 성분을, 필요하다면 첨가제와 혼합하고, 그리고 나서 상기 혼합물을 필요하다면 압축-몰딩하여 수득한 조성물이다.
첨가제는 바람직하게는 부형제 (예를 들어, 락토오스, 결정체 셀룰로오스), 붕해제 (예를 들어, 크로스카멜로오스 소듐), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트), 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 안정화제 (부틸하이드록시아니솔), 교정제 (예를 들어, 무수 시트르산), 착색제 (적색 산화 제 2 철, 황색 산화 제 2 철) 등을 포함한다.
"인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 중 인슐린 감작제 이외의 활성 성분의 함량은, 예를 들어 상기 부분 100 중량부에 대해 0.01 내지 100 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 90 중량부이다.
특히, 인슐린 감작제 이외의 활성 성분이 인슐린 분비 촉진제 (바람직하게는 설포닐우레아제, 더 바람직하게는 글리메피리드) 일 때, "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 중 인슐린 분비 촉진제의 함량은 상기 부분 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.01 내지 70 중량부, 그리고 더 바람직하게는 0.1 내지 60 중량부이다.
인슐린 감작제 이외의 활성 성분이 HMG-CoA 환원효소 억제제 (바람직하게는 심바스타틴) 일 때, "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 중 HMG-CoA 환원효소 억제제의 함량은 상기 부분 100 중량부에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 70 중량부, 그리고 더 바람직하게는 0.1 내지 60 중량부이다.
"인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 은 바람직하게는 인슐린 감작제 이외의 활성 성분 및 첨가제를 포함하는 조성물이다. 첨가제는 바람직하게는 부형제 (예를 들어, 락토오스, 결정체 셀룰로오스), 붕해제 (예를 들어, 크로스카멜로오스 소듐), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트), 계면활성제 (폴리솔베이트 80), 안정화제 (예를 들어, 부틸하이드록시아니솔), 교정제 (예를 들어, 무수 시트르산), 착색제 (예를 들어, 적색 산화 제 2 철, 황색 산화 제 2 철) 등을 포함한다.
"인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 의 적합한 예는 " 인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 입자" 이며, 즉, "인슐린 감작제 이외의 활성 성분 및 첨가제 (예를 들어, 부형제, 붕해제, 결합제, 계면활성제, 안정화제, 교정제, 착색제) 및 첨가제 (바람직하게는 부형제, 붕해제, 윤활제) 를 과립화하여 수득한 과립화 물질을 포함하는 조성물이다.
"인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 의 또 다른 적합한 예는 " 인슐린 분비촉진제 및 계면 활성제를 함유하는 부분" 이다.
본원에서, 계면 활성제는 바람직하게는 폴리소르베이트 80 이다. "인슐린 분비촉진제 및 계면 활성제를 함유하는 부분" 중 계면 활성제 (바람직하게는 폴리소르베이트 80) 의 함량은, 예를 들어 "인슐린 분비촉진제 및 계면 활성제를 함유하는 부분" 의 100 중량부에 대하여 0.05 내지 20 중량부, 바람직하게는 0.2 내지 5 중량부이다.
"인슐린 분비 촉진제 및 계면 활성제를 함유하는 부분" 은 부형제 (예를 들어, 락토오스, 결정체 셀룰로오스), 붕해제 (예를 들어, 크로스카멜로오스 소듐), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트), 착색제 (예를 들어, 적색 산화 제 2 철, 황색 산화 제 2 철) 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
"인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 은 특히 바람직하게는 "부형제 (바람직하게는 락토오스, 또는 결정체 셀룰로오스) 를 용매 (물, 아세톤, 에틸 알콜, 프로필 알콜, 또는 이들의 적절한 비율의 혼합물; 바람직하게는 물) 중인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 설포닐우레아제, 그리고 더 바람직하게는 글리메피리드), 계면 활성제 (바람직하게는 폴리소르베이트 80), 착색제 (바람직하게는 적색 산화 제 2 철, 황색 산화 제 2 철) 및 결합제 (바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로오스) 의 분산액으로 과립화하여 수득한 과립 물질", 부형제 (바람직하게는 결정체 셀룰로오스), 붕해제 (바람직하게는 크로스카멜로오스 소듐) 및 윤활제 (바람직하게는 스테아린산 마그네슘) 을 포함하는 조성물이다.
"인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 입자" 중 인슐린 감작제 이외의 활성 성분의 함량은, 예를 들어, 상기 입자 100 중량부에 대하여 0.01 내지 100 중량부, 바람직하게는 0.03 내지 90 중량부이다.
특히, 인슐린 감작제 이외의 활성 성분이 인슐린 분비 촉진제 (바람직하게는 설포닐우레아제, 그리고 더 바람직하게는 글리메피리드) 일 때, "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 입자" 중 인슐린 분비 촉진제의 함량은 상기 입자 100 중량부에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 70 중량부, 그리고 더 바람직하게는 0.1 내지 60 중량부이다.
인슐린 감작제 이외의 활성 성분이 HMG-CoA 환원효소 억제제 (바람직하게는 심바스타틴) 일 때, "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 입자" 중 HMG-CoA 환원효소 억제제의 함량은 상기 입자 100 중량부에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 70 중량부, 그리고 더 바람직하게는 0.1 내지 60 중량부이다.
본 발명의 고체 제제는 "본 발명의 코팅된 입자를 함유하는 부분" 및 "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 을 상기에서 수득한 대로, 필요한 경우에는 첨가제와 함께 약제학 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 제형하여 생산할 수 있다.
본 발명의 고체 제제는 바람직하게는 "본 발명의 코팅된 입자를 함유하는 부분" 및 "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 을 라미네이트 형태로 압축-몰딩 (바람직하게는 정제화) 하여 수득한 성형품 (예를 들어, 건조-코팅된 정제, 다층 정제; 바람직하게는 다층 정제) 이다. 각각의 부분과의 직접적인 접촉을 피하기 위한 목적으로, 불활성 첨가제 (예를 들어, 부형제)의 중간층이 성형품 생산 중 제공될 수 있다
본 발명의 고체 제제는 더 바람직하게는 "본 발명의 코팅된 입자를 함유하는 부분" 및 "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 을 라미네이트 형태로 정제화해서 수득한 다층 정제이다. 생성된 다층 정제가 캡핑 (capping) 및 라미네이트화 되는 것을 방지하기 위한 목적으로, 다층 정제의 생산에 있어서, 우선적으로 정제화된 부분의 정제화 압력은 다음에 정제화되는 부분의 정제화 압력보다 더 낮게 설정하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 먼저 정제화되는 부분의 정제화 압력 (바람직하게는 "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분") 은 다음에 정제화되는 부분 (바람직하게는 상기 "본 발명의 코팅된 입자를 함유하는 부분") 의 정제화 압력의 60 % 이하 (바람직하게는 30 % 이하) 인 것이 바람직하다.
추가적으로, 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 캡슐) 에 성형품을 채워서 수득한 캡슐, 및 코팅 베이스로 성형품을 코팅하여 수득한 제제 또한 본 발명의 고체 제제에 포함된다.
본원에서, 코팅 베이스의 예는, 당-코팅 베이스, 수용성 필름 코팅 베이스, 장 필름 코팅 베이스, 서방 필름 코팅 베이스 등을 포함한다.
당-코팅 베이스는 흰 설탕일 수 있고, 또한 탈크, 침전된 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란 (pullulan), 카르나우바 왁스 (carnauba wax) 등에서 선택된 한 종류 이상과 배합하여 사용할 수 있다.
수용성 필름 코팅 베이스의 예는 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 및 메틸하이드록시에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체; 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표명)] 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체; 풀루란과 같은 폴리사카라이드; 등을 포함한다.
장 필름 코팅 베이스의 예는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트와 같은 셀룰로오스 중합체; 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상표명)], 메타아크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표명)] 및 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상표명)] 와 같은 아크릴산 중합체; 쉘락 (shellac) 과 같은 천연 산물; 등을 포함한다.
서방 필름 코팅 베이스의 예는 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 중합체; 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표명)] 및 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표명)] 과 같은 아크릴산 중합체; 등을 포함한다.
상기 언급한 둘 이상의 코팅 베이스는 적절한 비율로 혼합될 수 있고, 그리고 나서 사용할 수 있다. 코팅 단계에서, 코팅 첨가제 또한 사용될 수 있다.
코팅 첨가제는 차광제 및/또는 티타늄 디옥사이드, 탈크, 적색 산화 제 2 철 및 황색 산화 제 2 철과 같은 착색제; 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 캐스터 오일 및 폴리소르베이트와 같은 가소화제; 시트르산, 타르타르산, 말산 및 아스코르브산과 같은 유기산; 등을 포함한다.
사용되는 코팅 베이스의 양은 일반적으로 코팅 제제 100 중량부에 대하여 1 내지 30 중량부, 바람직하게는 2 내지 10 중량부이다.
본 발명의 고체 제제는 식별을 위해서 마크 또는 글자로 프린트될 수 있고, 분할을 위해서 분할선을 지닐 수 있다. 본 발명의 고체 제제가 다층 정제일 때, 식별을 위해서, 다층 정제를 구성하는 각각의 층이 서로 상이한 색으로 착색될 수 있거나 오직 다층 정제를 구성하는 층의 부분만이 착색될 수 있다.
추가로, "본 발명의 코팅된 입자를 함유하는 부분" 및 "인슐린 감작제 이외의 활성 성분을 함유하는 부분" 을 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 캡슐) 내로 채워서 수득한 캡슐 또한 본 발명의 고체 제제에 포함된다.
본 발명 고체 제제는 경구적 또는 비경구적으로 포유 동물 (예를 들어, 마우스, 쥐, 토끼, 고양이, 개, 솟과, 말, 원숭이, 인간) 에게 안전하게 투여될 수 있다.
본 발명의 고체 제제는, 예를 들어 당뇨병 (예를 들어, 제 1 형 당뇨병, 제 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병), 고지혈증 (예를 들어, 고중성지방혈증증, 고콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia), 하이포-고밀도 지방 단백혈종 (hypo-high density lipoproteinemia), 식후 고지혈증), 내당능장애 (impaired glucose tolerance)(IGT), 당뇨합병증 [예를 들어, 신경 장해, 신장해, 망막증, 백내장, 대혈관 합병증 (macroangiopathy), 골감소증 (osteopenia), 당뇨병성 고삼투압성 혼수 (diabetic hyperosmolar coma), 감염 (예를 들어, 기도 감염, 요도 감염, 소화관 감염, 진피 연조직 감염, 하지 감염), 당뇨병성 괴저, 구강 건조증, 난청, 뇌혈관 장애, 말초 혈액 순환 장애, 등], 비만, 골다공증, 악액질 (cachexia) (예를 들어, 악성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 동종요법 (hemopathic) 액악질, 내분비성 액악질, 감염성 악액질, 또는 AIDS-유발 액악질), 지방간, 고혈압증, 다낭성 난소증후군 (polycystic ovary syndrome), 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 신증 (diabetic nephropathy), 사구체신염 (glomerulonephritis), 사구체 경화증 (glomerulosclerosis), 신증후군 (nephrotic syndrome), 고혈압성 신경화증 (hypertensive nephrosclerosis), 말기 신장 질환), 근이양증 (muscular dystrophy), 심근 경색증, 협심증, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸증), 인슐린 내성 신드롬, 신드롬 X, 대사이상 증후군, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유도 자각 장애, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암), 과민성 대장군, 급성/만성 설사, 염증성 질환 [예를 들어, 알츠하이머 질환, 만성 류마티스 관절염, 변형성 척추증, 변형성 관절염, 요통, 통풍, 수술 후 또는 외상성 염증, 부종, 신경통, 인두염, 방광염, 간염 (비알콜성 지방 간염을 포함한다), 폐렴, 췌장염, 염증성 결장 질환, 궤양성 대장염], 내장 비만 증후군, 또는 동맥경화증 (예를 들어, 죽상동맥경화) 의 방지제 및 치료제로서 유용하다.
본 발명의 고체 제제는 또한 상기 언급한 다양한 질병의 2 차 예방 (예를 들어, 심근경색증과 같은 심장 혈관계 질환의 2 차 예방) 및 상기 질병의 진행을 억제 (예를 들어, 내당능장애의 당뇨병으로의 진행 억제 또는 당뇨병 환자에 있어서 동맥경화증으로의 진행 억제) 에 유용하다.
본 발명 고체 제제의 복용량은 고체 제제에 포함된 인슐린 감작제 및 인슐린 감작제 이외의 활성 성분에 기반한 유효량일 수 있다.
인슐린 감작제의 유효량은 성인 (몸무게 60 kg) 1인당 일반적으로는 0.01 내지 500 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg /일 이다.
특히, 인슐린 감작제가 피오글리타존 하이드로클로라이드일 때, 피오글리타존 하이드로클로라이드의 유효량은 성인 (몸무게 60 kg) 1 인당, 피오글리타존으로는, 일반적으로는 7.5 내지 60 mg/일, 바람직하게는 15 내지 60 mg /일이다.
인슐린 감작제가 로지글리타존 말레에이트일 때, 로지글리타존 말레에이트의 유효량은 성인 (몸무게 60 kg) 1 인당 일반적으로는 1 내지 12 mg/일, 바람직하게는 2 내지 8 mg/일이다.
인슐린 감작제 이외의 활성 성분의 유효량은 성인 (몸무게 60 kg) 1 인당 일반적으로는 0.01 내지 10000 mg / 일, 바람직하게는 0.1 내지 5000 mg / 일 이다.
활성 성분이 인슐린 분비 촉진제일 때, 인슐린 분비 촉진제의 유효량은, 예를 들어 성인 (몸무게 60 kg) 1 인당 일반적으로는 0.01 내지 10000 mg/ 일, 바람직하게는 0.1 내지 5000 mg/ 일 이다.
특히, 인슐린 분비 촉진제가 설포닐우레아제 (바람직하게는 글리메피리드) 일 때, 설포닐우레아제 (바람직하게는 글리메피리드) 의 유효량은, 성인 (몸무게 60 kg) 1 인당 일반적으로는 0.1 내지 100 mg/일, 바람직하게는 1 내지 10 mg/일 이다.
활성 성분이 HMG-CoA 환원효소 억제제일 때, HMG-CoA 환원효소 억제제의 유효량은, 예를 들어, 성인 (몸무게 60 kg) 1 인당 일반적으로는 0.01 내지 500 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/일 이다.
특히, HMG-CoA 환원효소 억제제가 아트로바스타틴 칼슘일 때, 아트로바스타틴 칼슘의 유효량은 성인 (몸무게 60 kg) 1 인당 일반적으로는 1 내지 100 mg/일, 바람직하게는 5 내지 80 mg/일 이다.
HMG-CoA 환원효소 억제제가 프라바스타틴 소듐일 때, 프라바스타틴 소듐의 유효량은 성인 (몸무게 60 kg) 1 인당 일반적으로는 1 내지 100 mg/일, 바람직하게는 5 내지 50 mg/일 이다.
HMG-CoA 환원효소 억제제가 심바스타틴일 때, 심바스타틴의 유효량은 성인 (몸무게 60 kg) 1 인당 일반적으로는 1 내지 160 mg/일, 바람직하게는 5 내지 80 mg/일 이다.
본 발명의 고체 제제는 바람직하게는 하루 한 번 또는 두 번, 더 바람직하게는 하루 한 번을 상기 언급한 포유 동물에 투여한다. 특히, 본 발명의 고체 제제는 바람직하게는 포유 동물에 아침식사 이전에 한 번 투여한다.
본 발명 고체 제제의 특히 바람직한 실시예는 하기를 포함한다:
"정제 당 피오글리타존 하이드로클로라이드 16.53 mg (피오글리타존 15 mg) 및 글리메피리드 1 mg 을 함유하는 정제 (바람직하게는 다층 정제)";
"정제 당 피오글리타존 하이드로클로라이드 16.53 mg (피오글리타존 15 mg) 및 글리메피리드 3 mg 을 함유하는 정제 (바람직하게는 다층 정제)";
"정제 당 피오글리타존 하이드로클로라이드 16.53 mg (피오글리타존 15 mg) 및 글리메피리드 4 mg 을 함유하는 정제 (바람직하게는 다층 정제)";
"정제 당 피오글리타존 하이드로클로라이드 33.06 mg (피오글리타존 30 mg) 및 글리메피리드 1 mg 을 함유하는 정제 (바람직하게는 다층 정제)";
"정제 당 피오글리타존 하이드로클로라이드 33.06 mg (피오글리타존 30 mg) 및 글리메피리드 2 mg 을 함유하는 정제 (바람직하게는 다층 정제)";
"정제 당 피오글리타존 하이드로클로라이드 33.06 mg (피오글리타존 30 mg) 및 글리메피리드 3 mg 을 함유하는 정제 (바람직하게는 다층 정제)";
"정제 당 피오글리타존 하이드로클로라이드 33.06 mg (피오글리타존 30 mg) 및 글리메피리드 4 mg 을 함유하는 정제 (바람직하게는 다층 정제)"; 및
"정제 당 피오글리타존 하이드로클로라이드 49.59 mg (피오글리타존 45 mg) 및 글리메피리드 4mg 을 함유하는 정제 (바람직하게는 다층 정제)".
본 발명의 고체 제제는 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 혈압강하제, 항비만제, 이뇨제 및 항트롬빈제에서 선택된 하나 이상의 약제 (이하에서는 동시투여약물로 칭한다) 와 배합하여 사용될 수 있다. 이들 동시투여약물로는 활성 성분으로 예시한 것들이 사용된다.
본 발명 고체 제제 및 동시투여약물의 투여 시기는 제한되지 않으며, 대상체에 동시에 또는 시차를 둔 시기에 투여될 수 있다. 대안적으로는, 본 발명 고체 제제 및 동시투여약물을 함유하는 단일 복용 제형은 대상체에 투여될 수 있다.
동시투여약물의 복용량은 임상학적 복용량에 기반하여 적절하게 선택할 수 있다. 본 발명 고체 제제 및 동시투여약물간의 배합 비율은 투여받는 대상체, 투여 경로, 치료되는 질병, 증상 및 약물의 배합에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 투여받는 대상체가 인간인 경우, 본 발명 고체 제제 1 중량부에 대하여, 0.01 내지 100 중량부의 동시투여약물이 사용될 수 있다.
따라서, 동시투여약물을 사용함으로써, 1) 본 발명 고체 제제 및 동시투여약물의 향상된 작용 (약물의 시너지 작용), 2) 본 발명 고체 제제 또는 동시투여약물의 감소된 복용량 (약물의 단독 투여와 비교할 때 약물 복용량의 감소) 및 3) 본 발명 고체 제제 및 동시투여약물의 감소된 부수적 효과와 같은 우수한 효과를 수득할 수 있다.
본 발명은 추가로 "인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자" 를 제공한다. 코팅된 입자는 예를 들어, 본 발명 고체 제제의 원재료로서 유용하다.
하기에서는, 본 발명을 제한할 의도가 없는 실시예, 비교예 및 시험예를 참고자료로 본 발명을 상세히 설명할 것이다.
하기의 실시예 및 비교예에서, 문헌 [Japanese Pharmacopoeia 14th Edition 또는 Japanese Pharmaceutical Excipients 2003] 에 부합하는 생성물은 락토오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐, 마그네슘 스테아레이트, 결정체 셀룰로오스 및 폴리소르베이트 80 과 같은 다양한 첨가제로 사용되었다.
실시예 1
유동층 과립화기 (fluid bed granulator)(Powrex Corp. 제조, 모델명: LAB-1) 에서 피오글리타존 하이드로클로라이드 (99.2 g), 크로스카멜로오스 소듐 (13.2 g) 및 락토오스 (184.9 g) 의 혼합물 그 위에, 하이드록시프로필셀룰로오스 (6.81 g) 의 수용액 136.2 g 을 분무하여 과립화했다. 그리고 나서, 생성 과립화 분말 그 위에, 하이드록시프로필셀룰로오스 (7.59 g) 의 수용액 148.6 g 중 락토오스 (36 g) 를 분산하여 수득한 현탁액을 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: LAB-1) 에서, 분무하여 과립화함으로써, 락토오스로 코팅된 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득했다. 이와 같이 수득한 과립화 분말의 부분 (23.18 g) 에, 크로스카멜로오스 소듐 (0.728 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.096 g) 을 첨가하고 혼합하여, 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득했다.
글리메피리드 (2004 g) 을 하이드록시프로필셀룰로오스 (2250 g) 의 수용액 45000 g 에 분산했고, 현탁했으며, 그리고 나서 20 (w/w) % 폴리소르베이트 80 수용액 6750 g 과 혼합했다. 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: WSG-60) 에서 생성된 혼합물 용액의 부분 (48380 g) 을, 이를 락토오스 (46530 g) 및 결정체 셀룰로오스 (20250 g) 의 혼합물 위로 분무하여 과립화했다. 생성된 과립화 분말 부분을 크기 조절했다. 크기-조절된 생성 분말의 부분 (63840 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (4320 g), 결정체 셀룰로오스 (3600 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (240 g) 와 혼합하여 글리메피리드-함유 혼합 분말을 수득했다.
피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (180 mg) 및 글리메피리드-함유 혼합 분말 (180 mg) 을 Autograph (Shimadzu Corp. 제조, 모델명: AG-50kN) 을 사용하여 10 kN/㎠ 의 정제화 압력에서 라미네이트의 형태로 압축해서 (예날각 (beveled edge) 을 지닌, 9.5 mmφ 평면) 정제 당 피오글리타존 45 mg 및 글리메피리드 4 mg 을 함유하는 다층 정제를 수득했다.
실시예 2
유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: WSG-60) 에서 피오글리타존 하이드로클로라이드 (20430 g), 크로스카멜로오스 소듐 (2706 g) 및 락토오스 (30420 g) 의 혼합물을 그 위에 하이드록시프로필셀룰로오스 (1396 g) 의 수용액 27920 g 을 분무하여 과립화했다. 그리고 나서, 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: WSG-60) 에서, 생성된 과립화 분말을 그 위에 하이드록시프로필셀룰로오스 (1973 g) 의 수용액 75293 g 중 락토오스 (18720 g) 를 분산하여 수득한 현탁액의 부분 (74120 g) 을 분무하여 과립화함으로써, 락토오스로 코팅된 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득했다. 생성된 과립화 분말 부분을 크기 조절했다. 크기-조절된 생성 과립화 분말의 부분 (66050 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (2075 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (273.6 g) 와 혼합하여 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득했다.
이렇게 수득한 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (180 mg) 및 실시예 1에서 수득한 글리메피리드-함유 혼합 분말 (180 mg) 을 제 1 층 용으로 1.1 kN/펀치의 정제화 압력에서, 제 2 층 용으로 9.1 kN/펀치의 정제화 압력에서 (예날각을 지닌, 9.5 mmφ 평면), 회전 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제조, 모델명: AQUA 08242L2JI) 를 사용하여 라미네이트의 형태로 압축하여 정제 당 피오글리타존 45 mg 및 글리메피리드 4 mg 을 함유하는 다층 정제를 수득했다.
실시예 3
유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: LAB-1) 에서 피오글리타존 하이드로클로라이드 (99.2 g), 크로스카멜로오스 소듐 (13.2 g) 및 락토오스 (112.9 g) 의 혼합물을 그 위에 하이드록시프로필셀룰로오스 (6.81 g) 의 수용액 136.2 g 을 분무하여 과립화했다. 그리고 나서, 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: LAB-1) 에서, 생성된 과립화 분말을 그 위에, 하이드록시프로필셀룰로오스 (7.59 g) 의 수용액 430.6 g 중 락토오스 (108 g) 를 분산하여 수득한 현탁액을 분무하여 과립화함으로써, 락토오스로 코팅된 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득했다. 생성된 과립화 분말의 부분 (23.18 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (0.728 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.096 g) 와 혼합해서 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득했다.
이렇게 수득한 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (180 mg) 및 실시예 1에서 수득한 글리메피리드-함유 혼합 분말 (180 mg) 을 Autograph (Shimadzu Corp. 제조, 모델명: AG-50kN) 을 사용하여 10 kN/㎠ 의 정제화 압력에서 (예날각을 지닌, 9.5 mmφ 평면) 라미네이트의 형태로 압축해서 정제 당 피오글리타존 45 mg 및 글리메피리드 4 mg 을 함유하는 다층 정제를 수득했다.
실시예 4
피오글리타존 하이드로클로라이드 (99.2 g), 크로스카멜로오스 소듐 (13.2 g) 및 락토오스 (148.9 g) 의 혼합물을 그 위에 하이드록시프로필셀룰로오스 (14.4 g) 의 수용액 425.8 g 중 락토오스 (72.4 g) 를 분산하여 수득한 현탁액을 분무하여 과립화함으로써, 락토오스로 코팅된 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득했다. 생성된 과립화 분말의 부분 (326.8 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (10.3 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (1.35 g) 와 혼합해서 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득했다.
이렇게 수득한 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (180 mg) 및 실시예 1에서 수득한 글리메피리드-함유 혼합 분말 (180 mg) 을 Autograph (Shimadzu Corp. 제조, 모델명: AG-50kN) 을 사용하여 10 kN/㎠ 의 정제화 압력에서 (예날각을 지닌, 9.5 mmφ 평면) 라미네이트의 형태로 압축해서 정제 당 피오글리타존 45 mg 및 글리메피리드 4 mg 을 함유하는 다층 정제를 수득했다.
실시예 5
유동층 과립화기 (Powrex Corp.에서 제조, 모델명: LAB-1) 에서 피오글리타존 하이드로클로라이드 (99.2 g), 크로스카멜로오스 소듐 (13.2 g) 및 락토오스 (148.9 g) 의 혼합물을 그 위에 하이드록시프로필셀룰로오스 (6.81 g) 의 수용액 136.2 g 을 분무하여 과립화했다. 그리고 나서, 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: LAB-1) 에서, 생성된 과립화 분말을 그 위에, 하이드록시프로필셀룰로오스 (7.59 g) 의 수용액 289.6 g 중 만니톨 (72 g) 을 분산하여 수득한 현탁액을 분무하여 과립화함으로써, 만니톨로 코팅된 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득했다. 생성된 과립화 분말의 부분 (23.18 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (0.728 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.096 g) 와 혼합해서 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득했다.
이렇게 수득한 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (180 mg) 및 실시예 1에서 수득한 글리메피리드-함유 혼합 분말 (180 mg) 을 Autograph (Shimadzu Corp. 제조, 모델명: AG-50kN) 을 사용하여 10 kN/㎠ 의 정제화 압력에서 (예날각을 지닌, 9.5 mmφ 평면) 라미네이트의 형태로 압축해서 정제 당 피오글리타존 45 mg 및 글리메피리드 4 mg 을 함유하는 다층 정제를 수득했다.
실시예 6
실시예 2 에서 수득한 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (120 mg) 및 실시예 1에서 수득한 글리메피리드-함유 혼합 분말 (90 mg) 을, 제 1 층 용으로 0.6 kN/펀치의 정제화 압력에서, 제 2 층 용으로 6.9 kN/펀치의 정제화 압력에서 (8.0 mmφ 볼록면), 회전 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제조, 모델명: AQUA 08242L2JI) 를 사용하여 라미네이트의 형태로 압축하여 정제 당 피오글리타존 30 mg 및 글리메피리드 2 mg 을 함유하는 다층 정제를 수득했다.
실시예 7
유동층 과립화기 (Powrex Corp.에서 제조, 모델명: LAB-1) 에서 피오글리타존 하이드로클로라이드 (99.2 g), 크로스카멜로오스 소듐 (18 g) 및 락토오스 (231.3 g) 의 혼합물을 그 위에 하이드록시프로필셀룰로오스 (9 g) 의 수용액 180 g 을 분무하여 과립화했다. 그리고 나서, 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: LAB-1) 에서, 생성된 과립화 분말을 그 위에, 하이드록시프로필셀룰로오스 (10.2 g) 의 수용액 388.2 g 중 락토오스 (96 g) 를 분산하여 수득한 현탁액을 분무하여 과립화함으로써, 락토오스로 코팅된 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득했다. 생성된 과립화 분말의 두 개의 배치 (batch) 를 크기 조절했다. 크기-조절된 생성 분말의 부분 (896.4 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (27.8 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3.71 g) 와 혼합해서 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득했다.
글리메피리드 (6 g) 및 황색 산화 제 2 철 (0.192 g) 을 하이드록시프로필셀룰로오스 (13.5 g) 의 수용액 270 g 중 분산 및 현탁했고, 그리고 나서 20 (w/w) % 폴리소르베이트 80 수용액 36 g 과 혼합했다. 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: LAB-1) 에서, 생성된 혼합 용액을 거기에, 락토오스 (278.6 g) 및 결정체 셀룰로오스 (120 g)의 혼합물 위로 분무해서 과립화했다. 생성된 과립화 분말의 부분 (404.9 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (27.41 g), 결정체 셀룰로오스 (22.84 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (1.6 g) 와 혼합해서 글리메피리드-함유 혼합 분말을 수득했다.
피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (80 mg) 및 글리메피리드-함유 혼합 분말 (80 mg) 을 제 1 층 용으로 1.1 kN/펀치의 정제화 압력에서, 그리고 제 2 층 용으로 5.4 kN/펀치의 정제화 압력에서 (7.0 mmφ 평면), 회전 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제조, 상표명: AQUARIUS 0512LD2AX) 를 사용하여 라미네이트의 형태로 압축하여 정제 당 피오글리타존 15 mg 및 글리메피리드 1 mg 을 함유하는 다층 정제를 수득했다.
실시예 8
유동층 과립화기 (Powrex Corp.에서 제조, 모델명: FD-5S) 에서 피오글리타존 하이드로클로라이드 (1342 g), 크로스카멜로오스 소듐 (178.2 g) 및 락토오스 (2006 g) 의 혼합물을 그 위에 하이드록시프로필셀룰로오스 (91.8 g) 의 수용액 1836 g 을 분무하여 과립화했다. 그리고 나서, 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: FD-5S) 에서 생성된 과립화 분말을 그 위에, 하이드록시프로필셀룰로오스 (102.6 g) 의 수용액 3909.6 g 중 락토오스 (977.4 g) 를 분산하여 수득한 현탁액을 분무하여 과립화함으로써, 락토오스로 코팅된 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득했다. 생성된 과립화 분말의 부분을 크기 조절했다. 크기-조절된 생성 분말의 부분 (3480 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (109.2 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (10.8 g) 와 혼합해서 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득했다.
유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: FD-5S) 에서 심바스타틴 (522.1 g), 락토오스 (3078 g), 결정체 셀룰로오스 (1040 g) 및 무수 시트르산 (65 g) 의 혼합물을 그 위에 물 (2600 g) 중 하이드록시프로필셀룰로오스 (156 g), 부틸하이드록시아니솔 (1.04 g) 및 에틸 알콜 (208 g) 용액을 분무하여 과립화했다. 생성된 과립화 분말의 부분을 크기 조절했다. 크기-조절된 생성된 분말을 크로스카멜로오스 소듐 (226 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (67.8 g) 와 혼합해서 심바스타틴-함유 혼합 분말을 수득했다.
피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (180 mg) 및 심바스타틴-함유 혼합 분말 (400 mg) 을 회전 타정기 (Kikusui Seusakusho Ltd. 제조, 모델명: AQUA 08242L2JI) 를 사용하여 17.7 kN/펀치 (13.5 x 8.5 mm, 직사각형 모양) 의 정제화 압력에서 라미네이트의 형태로 압축해서 다층 정제를 수득했다.
실시예 9
유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: WSG-60) 에서 피오글리타존 하이드로클로라이드 (20390 g), 크로스카멜로오스 소듐 (2706 g) 및 락토오스 (30460 g) 의 혼합물을 그 위에 하이드록시프로필셀룰로오스 (1396 g) 의 수용액 27920 g 을 분무하여 과립화했다. 그리고 나서, 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: WSG-1) 에서, 생성된 과립화 분말을 그 위에, 하이드록시프로필셀룰로오스 (1973 g) 의 수용액 75293 g 중 락토오스 (18720 g) 를 분산하여 수득한 현탁액의 부분 (74120 g) 을 분무하여 과립화함으로써, 락토오스로 코팅된 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득했다. 생성된 과립화 분말 부분을 크기 조절했다. 크기-조절된 생성 과립화 분말의 부분 (66050 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (2075 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (273.6 g) 와 혼합해서 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득했다.
글리메피리드 (1982 g) 를 하이드록시프로필셀룰로오스 (2250 g) 의 수용액 45000 g 중 분산 및 현탁했고, 그리고 나서 20 (w/w) % 폴리소르베이트 80 수용액 6750 g 과 혼합했다. 생성된 혼합 용액의 부분 (48380 g) 을 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: WSG-60) 에서 락토오스 (46550 g) 및 결정체 셀룰로오스 (20250 g)의 혼합물 위로 분무해서 과립화했다. 생성된 과립화 분말의 부분을 크기 조절했다. 크기-조절된 생성 과립화 분말의 부분 (63840 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (4320 g), 결정체 셀룰로오스 (3600 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (240 g) 와 혼합해서 글리메피리드-함유 혼합 분말을 수득했다.
피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (120 mg) 및 글리메피리드-함유 혼합 분말 (180 mg) 을 제 1 층 용으로 0.8 kN/펀치의 정제화 압력에서, 그리고 제 2 층 용으로 10.4 kN/펀치의 정제화 압력에서 (9.0 mmφ 볼록면), 회전 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제조, 모델명: AQUA 08242L2JI) 를 사용하여 라미네이트의 형태로 압축하여 정제 당 피오글리타존 30 mg 및 글리메피리드 4 mg 을 함유하는 다층 정제를 수득했다.
실시예 10
유동층 과립화기 (Powrex Corp.에서 제조, 모델명: WSG-60) 에서 피오글리타존 하이드로클로라이드 (20330 g), 크로스카멜로오스 소듐 (2706 g) 및 락토오스 (30520 g) 의 혼합물을 그 위에, 하이드록시프로필셀룰로오스 (1396 g) 의 수용액 27920 g 을 분무하여 과립화했다. 그리고 나서, 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: WSG-60) 에서, 생성된 과립화 분말을 그 위에, 하이드록시프로필셀룰로오스 (1973 g) 의 수용액 75293 g 중 락토오스 (18720 g) 를 분산하여 수득한 현탁액의 부분 (74120 g) 을 분무하여 과립화함으로써, 락토오스로 코팅된 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득했다. 생성된 과립화 분말 부분을 크기 조절했다. 크기-조절된 생성 분말의 부분 (11588 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (364 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (48 g) 와 혼합해서 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득했다.
글리메피리드 (18 g), 적색 산화 제 2 철 (0.024 g) 및 황색 산화 제 2 철 (0.072 g) 을 를 하이드록시프로필셀룰로오스 (13.5 g) 의 수용액 270 g 중 분산 및 현탁했고, 그리고 나서 20 (w/w) % 폴리소르베이트 80 수용액 36 g 과 혼합했다. 생성된 혼합 용액을 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: LAB-1) 에서 락토오스 (266.7 g) 및 결정체 셀룰로오스 (120 g) 의 혼합물 위로 분무해서 과립화했다. 상기 수득된 과립화 분말의 부분 (383.64 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (25.97 g), 결정체 셀룰로오스 (21.64 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (1.51 g) 와 혼합해서 글리메피리드-함유 혼합 분말을 수득했다.
피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (120 mg) 및 글리메피리드-함유 혼합 분말 (80 mg) 을 제 1 층 용으로 1.4 kN/펀치의 정제화 압력에서, 그리고 제 2 층 용으로 6.4 kN/펀치의 정제화 압력에서 (예날각을 지닌, 8.0 mmφ 평면), 회전 타정기 (Kikusui Seisakusho Ltd. 제조, 상표명: AQUARIUS 0512LD2AX) 를 사용하여 라미네이트의 형태로 압축하여 정제 당 피오글리타존 30 mg 및 글리메피리드 3 mg 을 함유하는 다층 정제를 수득했다.
실시예 11
실시예 7 에서 수득한 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (80 mg) 및 실시예 10 에서 수득한 글리메피리드-함유 혼합 분말 (133 mg) 을 Autograph (Shimadzu Corp. 제조, 모델명: AG-50kN) 를 사용하여 10 kN/㎠ 의 정제화 압력에서 (예날각을 지닌, 8.0 mmφ 평면) 라미네이트의 형태로 압축해서 정제 당 피오글리타존 15 mg 및 글리메피리드 4 mg 을 함유하는 다층 정제를 수득했다.
비교예 1
유동층 과립화기 (Powrex Corp.에서 제조, 모델명: STRE-M) 에서 피오글리타존 하이드로클로라이드 (29.75 kg), 카멜로오스 칼슘 (3.24 kg) 및 락토오스 (68.71 kg) 의 혼합물을 그 위에 하이드록시프로필셀룰로오스 (2.7 kg) 의 수용액 45 kg 을 분무하여 과립화했다. 생성된 과립화 분말의 세 개의 배치 (313.2 kg) 를 카르멜로오스 칼슘 (9.72 kg) 및 마그네슘 스테아레이트 (1.08 kg) 와 혼합해서 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득한다.
상기 수득한 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (180 mg) 및 실시예 1 에서 수득한 글리메피리드-함유 혼합 분말 (180 mg) 을 Autograph (Shimadzu Corp. 제조, 모델명: AG-50kN) 를 사용하여 10 kN/㎠ 의 정제화 압력에서 (예날각을 지닌, 9.5 mmφ 평면) 라미네이트의 형태로 압축해서 다층 정제를 수득했다.
비교예 2
유동층 과립화기 (Powrex Corp.에서 제조, 모델명: LAB-1) 에서 피오글리타존 하이드로클로라이드 (99.2 g), 크로스카멜로오스 소듐 (13.2 g) 및 락토오스 (148.9 g) 의 혼합물을, 그 위에 하이드록시프로필셀룰로오스 (6.81 g) 의 수용액 136.2 g 을 분무하여 과립화했다. 그리고 나서, 생성된 과립화 분말을, 유동층 과립화기 (Powrex Corp. 제조, 모델명: LAB-1) 에서 그 위에 하이드록시프로필셀룰로오스 (7.59 g) 의 수용액수용액중 수크로오스 (72 g) 의 용액을 분무하여 과립화함으로써, 수크로오스로 코팅된 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 과립화 분말을 수득했다. 생성된 과립화 분말의 부분 (23.18 g) 을 크로스카멜로오스 소듐 (0.728 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.096 g) 와 혼합해서 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말을 수득했다.
상기 수득한 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (180 mg) 및 실시예 1 에서 수득한 글리메피리드-함유 혼합 분말 (180 mg) 을 Autograph (Shimadzu Corp. 제조, 모델명: AG-50kN) 를 사용하여 10 kN/㎠ 의 정제화 압력에서 (예날각을 지닌, 9.5 mmφ 평면) 라미네이트의 형태로 압축해서 다층 정제를 수득했다.
비교예 3
비교예 1 에서 수득한 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (180 mg) 을 회전 타정기를 사용하여 압축하여 정제 당 피오글리타존 45 mg 을 함유하는 정제를 수득한다.
비교예 4
비교예 1 에서 수득한 피오글리타존 하이드로클로라이드-함유 혼합 분말 (120 mg) 을 회전 타정기를 사용하여 압축하여 정제 당 피오글리타존 30 mg 을 함유하는 정제를 수득한다.
시험예 1
0.3 M 염산/염화 칼륨 버퍼 900 mL (37 ℃, pH 2.0) 를 사용해서 패들법 (75 rpm) 으로, 실시예 1 내지 7, 9 및 10 및 비교예 1, 3 및 4 의 정제로부터 피오글리타존 하이드로클로라이드의 용해도 (dissolution rate) 를 시험했다. 결과치를 표 1에 나타냈다. 표 1 에서는, 정제 6 개의 평균 용해율을 나타냈다.
Figure 112008043147203-PCT00005
표 1 에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 고체 제제는 인슐린 감작제 (피오글리타존 하이드로클로라이드) 의 용해 성질에 있어서 뛰어나다. 본 발명 고체 제제는 또한 "활성 성분으로 오직 인슐린 감작제만 함유하는 고체 제제" (예를 들어, 비교예 3 및 4 의 정제) 의 인슐린 감작제와 유사한 인슐린 감작제의 용해 거동을 나타냈다.
시험예 2
정제를 밀봉된 무색의 유리병에 40 ℃ 에서 한 달간 저장한 후에, 0.3 M 염산/염화 칼륨 버퍼 900 mL (37 ℃, pH 2.0) 를 사용해서 패들법 (75 rpm) 으로, 실시예 2 의 정제로부터의 피오글리타존 하이드로클로라이드의 용해도를 시험했다. 결과치를 표 2 에 나타냈다. 표 2 에서는, 정제 6 개의 평균 용해율을 나타냈다.
표 2 에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 고체 제제는 인슐린 감작제 (피오글리타존 하이드로클로라이드) 의 용해 안정성에 있어서 뛰어났다. 즉, 본 발명 고체 제제로 부터의 인슐린 감작제 (피오글리타존 하이드로클로라이드) 의 용해도의 시간에 따른 변화가 관찰되지 않았다.
본 발명의 고체 제제는 당뇨병 치료제 등으로 유용하고 인슐린 감작제의 용 해 성질에 있어서 뛰어나다.

Claims (16)

  1. 하기의 부분 (1) 및 부분 (2) 를 포함하는 고체 제제:
    (1) 인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자를 함유하는 부분; 및
    (2) 인슐린 감작제를 제외한 활성 성분을 함유하는 부분.
  2. 제 1 항에 있어서, 인슐린 감작제가 피오글리타존 또는 그의 염인 고체 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 활성 성분이 인슐린 분비촉진제인 고체 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 인슐린 분비 촉진제가 설포닐우레아제인 고체 제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 설포닐우레아제가 글리메피리드인 고체 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 정제인 고체 제제.
  7. 제 6 항에 있어서, 다층 정제인 고체 제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 부분 (1) 은 인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스로 코팅되어 있는 코팅된 입자를 함유하는 부분인 고체 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 부분 (2) 는 인슐린 분비 촉진제 및 계면 활성제를 함유하는 부분인 고체 제제.
  10. 제 9 항에 있어서, 계면 활성제가 폴리소르베이트 80 인 고체 제제.
  11. 제 1 항에 있어서, 인슐린 감작제를 함유하는 입자를 코팅하는 락토오스 또는 당알콜의 양이 상기 입자 100 중량부에 대하여 5 내지 50 중량부인 고체 제제.
  12. 제 1 항에 있어서, 부분 (1) 및 부분 (2) 를 라미네이트 형태로 정제화해서 수득한 다층 정제인 고체 제제.
  13. 제 12 항에 있어서, 먼저 정제화된 부분 (1) 또는 부분 (2) 의 정제화 압력이 다음에 정제화된 부분 (1) 또는 부분 (2)의 정제화 압력의 60 % 이하인 고체 제제.
  14. 제 1 항에 있어서, "인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자" 가 인슐린 감작제, 부형제 및 붕해제를 용매 중 당 알콜 또는 락토오스 및 결합제의 분산액으로 과립화하여 수득한 과립 물질인 고체 제제.
  15. 제 1 항에 있어서, "인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자" 가 인슐린 감작제, 부형제 및 붕해제를 용매 중 결합제의 분산액, 및 용매 중 당알콜 또는 락토오스 및 결합제의 분산액으로 연속적으로 과립화하여 수득한 과립 물질인 고체 제제.
  16. 인슐린 감작제를 함유하는 입자가 락토오스 또는 당알콜로 코팅되어 있는 코팅된 입자.
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