[go: up one dir, main page]

KR20080033378A - 5-피리디닐-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 - Google Patents

5-피리디닐-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20080033378A
KR20080033378A KR1020087003271A KR20087003271A KR20080033378A KR 20080033378 A KR20080033378 A KR 20080033378A KR 1020087003271 A KR1020087003271 A KR 1020087003271A KR 20087003271 A KR20087003271 A KR 20087003271A KR 20080033378 A KR20080033378 A KR 20080033378A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
azabicyclo
compound
octane
pyrid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020087003271A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101299339B1 (ko
Inventor
프레데릭 갈리
오딜르 르끌레르
알리스떼르 로끄아드
줄리안 바슈
Original Assignee
사노피-아벤티스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36273387&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080033378(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 사노피-아벤티스 filed Critical 사노피-아벤티스
Publication of KR20080033378A publication Critical patent/KR20080033378A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101299339B1 publication Critical patent/KR101299339B1/ko
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112008009835636-PCT00029
식 중,
R은 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고,
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이에 단일 또는 이중 탄소-탄소 결합을 갖는다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
5-피리디닐-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 니코틴 수용체, 친화성

Description

5-피리디닐-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 {DERIVATIVES OF 5-PYRIDINYL-1-AZABICYCLO[3.2.1]OCTANE, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE OF SAME IN THERAPEUTICS}
본 발명은 5-피리딜-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 그의 제법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
5-피리딜-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄계 화합물은 니코틴 α4β2 및 α7 형 수용체에 대해 시험관 내 친화성이 있다고 문헌 WO 03/057 697에 기재되어 이미 공지되어 있다.
니코틴 수용체에 대해 친화성이 있고, α7 소단위(subunit)를 함유하는 니코틴 수용체에 대해 선택적인 산물의 발견 및 개발이 여전히 요구된다.
본 발명은 니코틴 수용체에 대해 양호한 친화성을 나타내며 α7 소단위를 함유하는 니코틴 수용체에 대해 양호한 선택성을 나타내는 신규의 화합물을 제안함으로써 상기의 목적을 충족시킨다.
본 발명의 한 주제는 하기 화학식 I에 해당하는 화합물이다.
Figure 112008009835636-PCT00001
식 중,
R은 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있고;
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
또한, 아자비시클로[3.2.1]옥탄 고리의 위치 5의 탄소 원자는 비대칭이며, 그래서 본 발명의 화합물은 두 가지 거울상이성질체 또는 상기 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 염기 또는 산-부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가 염은 본 발명의 일부를 구성한다.
상기 염은 제약상 허용가능한 산으로 제조될 수 있지만, 예를 들어 화학식 I 의 화합물을 정제 또는 단리시키는데 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명의 문맥상, 다음의 정의를 사용한다.
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자;
- 알킬기: 포화된, 선형 또는 분지형 지방족 기. 언급할 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등의 기가 포함됨;
- 알콕시기: -O-알킬 라디칼 (여기서 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음).
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은,
R이 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸로 치환될 수 있고;
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이중 결합인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은,
R이 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸, 이소부틸 또는 n-프로필로 치환될 수 있고;
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이중 결합인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제3 하위군의 화합물은,
R이 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있고;
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이중 결합인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제4 하위군의 화합물은,
R이 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸로 치환될 수 있고;
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이 중 결합인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제5 하위군의 화합물은,
R이 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸, 이소부틸 또는 n-프로필로 치환될 수 있고;
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이중 결합인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제6 하위군의 화합물은,
R이 1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 기로 임의로 치환되는 피라졸릴기를 나타내고;
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이중 결합인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제7 하위군의 화합물은,
R이 1개 이상의 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸, 이소부틸 또는 n-프로필로 임의로 치환되는 피라졸릴기를 나타내고;
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이중 결합인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제8 하위군의 화합물은,
R이 1개 이상의 (C1-C6)알킬기, 더욱 특히 메틸, 이소부틸 또는 n-프로필로 임의로 치환되는 피라졸릴기를 나타내고;
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 결합인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 순수한 거울상이성질체 또는 거울상이성질체 혼합물 형태인, 염기 또는 산-부가 염 형태, 및 수화물 또는 용매화물 형태의
- 5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔;
- 5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]-옥트-3-엔;
- 5-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔;
- 5-[2-(1H-이미다졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔;
- 5-[2-(1H-이미다졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(1H-이미다졸-2-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(1,3-옥사졸-2-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(티아졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(피라졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(2-메틸티아졸-5-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(테트라졸-5-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
- 5-[2-(1-n-프로필-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 화합물을 언급할 수 있다.
이하의 본문 중에서, "보호기"라는 용어는 1차적으로는 합성 도중에 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고, 2차적으로는 합성의 종결시에 그대로인 반응성 관능기를 재생시킬 수 있는 기를 의미한다. 보호기 및 보호와 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley ＆ Sons, Inc., New York), 1991]에 제공된다.
이하의 본문 중에서, "이탈기"라는 용어는 전자 쌍을 잃고 헤테로결합을 깸으로써 분자로부터 쉽게 분리될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 상기 기는, 예를 들어 치환 반응 도중에 또 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그들의 제조를 위한 참조문헌은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, P.310-316]에 제공된다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라서 예시한 방법을 통해 제조할 수 있다.
부가 반응은 화학식 II의 3-옥소-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 존재 하에, Z가 브롬 원자를 나타내고, W가 할로겐 원자를 나타내는 화학식 III의 헤테로시클릭 화합물의 리튬화된 음이온에서 수행된다. 화학식 III의 헤테로시클릭 화합물의 리튬화된 음이온은 알킬리튬 유도체와의 할로겐-금속 교환에 의해서 수득된다.
화학식 IV의 화합물이 수득되며, 고온의 산성 매질 중에서 처리하면 화학식 V의 화합물이 된다.
이중 결합을 촉매적 수소화시키면 화학식 VI의 화합물이 된다.
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 이중 결합이고, R이 임의로 치환되는 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 Z가 브롬 원자를 나타내는 화학식 V의 화합물로부터 수득된다.
Figure 112008009835636-PCT00002
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 결합이고, R이 임의로 치환되는 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 Z가 브롬 원자를 나타내는 화학식 VI의 화합물로부터 수득된다.
따라서, 치환기 R은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라서, 예를 들어,
- 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에, 화학식 R-B(OH)2 (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 붕소산을 사용하 여;
- 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 중 강염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재 하에, 화학식 R-H (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 사용하여;
- 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스피노)디클로로팔라듐의 존재 하에, 화학식 R-Sn[(CH2)3CH3]3 (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 주석 유도체를 사용하여;
- n-부틸리튬, 염화아연 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에, 화학식 R-H (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 사용하여,
Z가 브롬 원자를 나타내는 화학식 V 또는 VI의 화합물에 도입될 수 있다.
아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 결합이고, R이 임의로 치환되는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 또한 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008009835636-PCT00003
예를 들어,
- R이 트리아졸릴기를 나타내는 경우에는, 화학식 I의 화합물은 용매, 예컨 대 메탄올 중 강염기, 예컨대 메톡시화나트륨 용액, 및 포름산 히드라지드의 존재 하에, 화학식 VII의 화합물로부터 수득할 수 있고;
- R이 옥사디아졸릴기를 나타내는 경우에는, 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 화합물로부터 2단계로 수득할 수 있는데,
먼저, 예를 들어 염기성 매질 중 히드록실아민 히드로클로라이드의 존재 하에, 화학식 VIII의 N-히드록시카르복스아미딘으로 전환시키고,
이어서, 그렇게 수득한 화학식 VIII의 화합물을 용매, 예컨대 피리딘 중 아세트산 무수물과 반응시켜서 예상하던 화학식 I의 화합물을 얻으며;
Figure 112008009835636-PCT00004
- R이 테트라졸릴기를 나타내는 경우에는, 화학식 I의 화합물은 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중 아지드화나트륨 및 염화암모늄의 존재 하에 화학식 VII의 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중, 예를 들어 시안화칼륨 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에, Z가 브롬 원자를 나타내는 화학식 VI의 화합물로부터 제조된다.
R이 브롬 원자를 나타내는 화학식 V의 화합물의 제법은 WO 03/057 697에 기재되어 있다.
화학식 II의 3-옥소-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄은 시판된다.
화학식 III의 화합물은 시판되거나, 문헌에 기재된 방법을 통해서 입수가능하다.
반응식 1에서, 출발 화합물 및 반응물은, 그들의 제조 방식이 기재되지 않은 경우에는, 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 또는 거기에 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 또한 화학식 IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물이다. 상기 화합물은 화학식 I의 화합물 합성용 중간체로서 유용하다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기술한다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않으며, 단지 예시할 뿐이다. 표제 중 괄호 안에 제시한 화합물 번호는 본 발명에 따른 다소의 화합물의 화학적 구조 및 물성을 예시하는 하기 표의 첫 번째 난에 제공되는 것들을 가리킨다.
실시예 1 (화합물 1)
5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (-)-히드로브로마이드 (1:2)
1.1 5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로브로마이드 (1:1)
1.95 g (7.354 mmol)의 5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-엔 (WO 03/057 697)을 수소화 플라스크 내 40 ml의 메탄올에 넣은 후, 195 mg의 산화백금을 현탁시켰다. 매질을 실온에서 26 psi의 수소압 하에 45분 동안 교반하였다. 반응 매질을 규조토를 통해서 여과하고, 용매를 감압 하에 증발에 의해서 제거하였다. 수득한 잔류물을 95/5/0.5 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 1.4 g의 5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 왁스성 오일 형태로 수득하였다.
이어서, 아세트산 중 브롬화수소산 5.7 N 용액 1 당량을 첨가하여 5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 히드로브로마이드 염 (1:1)을 수득하였다. 1.82 g의 예상 생성물을 수득하였다.
1.2 5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (+) 및 (-)-히드로브로마이드 (1:1)
단계 1.1에서 수득한 5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로브로마이드의 라세미 혼합물 (1:1)을 키랄 지지체에서 액체 크로마토그래피로 분해하여 각각, 우선성 및 좌선성 거울상이성질체인 5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (+)-히드로브로마이드 (1:1) 및 5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (-)-히드로브로마이드 (1:1)를 수득하였다.
5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (+)-히드로브로마이드 (1:1): [
Figure 112008009835636-PCT00005
] = + 24.4°(c = 1, CH3OH)
5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (-)-히드로브로마이드 (1:1): [
Figure 112008009835636-PCT00006
] = - 23.1°(c = 1, CH3OH)
1.3 5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (-)-히드로브로마이드 (1:2)
0.162 g (0.78 mmol)의 1-메틸-4-피라졸릴붕소산, 0.160 g (0.6 mmol)의 (-)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (단계 1.2에서 제조한 5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (-)-히드로브로마이드 (1:1)를 탄산나트륨 포화 수용액과 반응시켜 수득함)을 3 ml의 톨루엔 및 0.3 ml의 에탄올 중 용액으로서 연속적으로 10 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 0.035 g (0.03 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 0.6 ml의 2 M 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 10 ml의 클로로포름에 녹이고, 규조토를 통해서 여과하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 95/5/0.5 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.15 g의 (-)-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득하였고, 2 ml의 이소프로필 알코올에 용해시켜서 아세트산 중 브롬화수소산 5.7 N 용액 0.196 ml를 첨가하였다. 수득한 결정을 여과에 의해서 모으고, 진공 하에 건조시켰다.
0.163 g의 생성물을 수득하였다.
융점: 259-261℃.
Figure 112008009835636-PCT00007
실시예 1에 기재된 방법에 따라서 화합물 2를 제조하였다.
5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔 (WO 03/057 697)으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 화합물 3 및 4를 제조하였다.
단계 1.2에 따라서 수득한 (+)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 화합물 12, 13 및 15를 제조하였다.
실시예 2 (화합물 24)
5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (+)-(S,S)-디벤조일 타르트레이트 (1:1)
2.1 (+/-)-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (화합물 28)
7.08 g (34.06 mmol)의 1-메틸-4-피라졸릴붕소산, 실시예 1의 단계 1.1에 따라서 수득한 (±)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 7.0 g (26.20 mmol)을 140 ml의 톨루엔 및 14 ml의 에탄올 중 용액으로서 연속적으로 250 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 1.82 g (1.57 mmol)의 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 및 26.20 ml (52.40 mmol)의 2 M 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다.
반응 매질을 실온으로 냉각시키고, 50 ml의 물에 붓고, 클로로포름으로 2회 추출하고, 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 95/5/0.5 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 5.30 g의 예상 생성물을 담황색 분말 형태로 수득하였다.
융점: 138-140℃.
Figure 112008009835636-PCT00008
2.2 5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (+)-(S,S)-디벤조일 타르트레이트 (1:1)
단계 2.1에서 수득한 (±)-5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 9.70 g (36.15 mmol)을 250 ml 둥근바닥 플라스크 내 100 ml의 에탄올에 용해시키고, 13.08 g (36.51 mmol)의 (S,S)-디벤조일타르타르산을 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 5분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다.
생성된 고체를 50 ml의 에탄올에 용해시킨 후, 용해가 완료될 때까지 환류시켰다. 매질을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 수득한 결정을 여과해낸 후, 진공 하에 건조시켜서 7.10 g의 원하는 화합물을 95.4％의 광학 순도로 얻었다. 상기 결정을 25 ml의 에탄올 중에서 앞서 기재한 조건 하에 재결정화시켜서 5.54 g의 5- [2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (+)-(S,S)-디벤조일 타르트레이트 (1:1)를 백색 결정 형태로 98.8％의 광학 순도로 얻었다.
융점: 156-158℃.
[
Figure 112008009835636-PCT00009
] = +78.5°(c = 0.558, CH3OH)
Figure 112008009835636-PCT00010
실시예 3 (화합물 5)
5-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔 히드로브로마이드 (1:1)
3 ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 0.64 g (9.42 mmol)의 이미다졸을 10 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 오일 중 60％ 분산액으로서의 0.415 g (10.4 mmol)의 수소화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디메틸포름아미드 중 5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔 (WO 03/057 697) (0.5 g, 1.89 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 매질을 85℃에서 15시간 동안에 이어 110℃에서 24시간 동안 가열하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10 ml의 클로로포름 및 10 ml의 탄산나트륨 포화 수용액에 녹였다. 수성상을 10 ml의 클로로포름으로 재추출하고, 합친 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 95/5/0.5 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니 아수의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.235 g의 5-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔을 수득하였고, 3 ml의 이소프로필 알코올에 용해시켜서 아세트산 중 브롬화수소산 5.7 N 용액 0.327 ml를 첨가하였다. 형성된 결정을 여과에 의해서 모으고, 진공 하에 건조시켰다.
융점: 233-235℃
Figure 112008009835636-PCT00011
실시예 1의 단계 1.2에 따라서 수득한 (-)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라서 화합물 8을 제조하였다.
실시예 1의 단계 1.2에 따라서 수득한 (+)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라서 화합물 11을 제조하였다.
실시예 4 (화합물 6)
5-[2-(1H-이미다졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔 히드로클로라이드 (1:3)
4.1 5-[2-(1-트리페닐메틸이미다졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔
3 ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 0.25 g (0.94 mmol)의 5-(2-브로모피리 드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔 (WO 03/057 697), 1.24 g (2.07 mmol)의 1-트리페닐메틸-4-트리부틸스태닐이미다졸 및 0.06 g (0.08 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐을 연속적으로 10 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열한 후, 10 ml의 클로로포름 및 10 ml의 탄산나트륨 포화 수용액에 희석시켰다.
수성상을 10 ml의 클로로포름으로 재추출하고, 합친 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 97/3/0.3 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.36 g의 예상 생성물을 비결정질 고체 형태로 수득하였다.
4.2 5-[2-(1H-이미다졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔 히드로클로라이드 (1:3)
4 ml의 메탄올에 용해시킨, 단계 4.1에서 수득한 5-[2-(1-트리페닐메틸이미다졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔 0.36 g (0.733 mmol)을 10 ml 3목 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 이소프로필 알코올 중 염산 6 N 용액 0.8 ml를 첨가하고, 반응 매질을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄(trituration)하였다. 수득한 결정을 여과에 의해서 모으고, 진공 하에 건조시켰다.
융점: 306-308℃
Figure 112008009835636-PCT00012
실시예 1의 단계 1.2에 따라서 수득한 (-)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 출발하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라서 화합물 7을 제조하였다.
실시예 1의 단계 1.2에 따라서 수득한 (+)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 출발하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라서 화합물 9를 제조하였다.
실시예 5 (화합물 10)
5-[2-(1H-이미다졸-2-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (-)-히드로클로라이드 (1:2)
5.1 (-)-5-[2-(1H-이미다졸-2-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄
9 ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 1 g (5.7 mmol)의 1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸을 25 ml 3목 플라스크에 넣었다. 반응 매질을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬 1.6 M 용액 4 ml를 20분에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 4 ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 0.73 g (5.4 mmol)의 염화아연을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 온도를 20℃로 되돌린 후, 1.5 g (11.1 mmol)의 염화아연, 0.1 g (0.09 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 5 ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 0.56 g (2.1 mmol)의 (-)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클 로[3.2.1]옥탄 (실시예 1의 단계 1.2에 기재된 방법에 따라서 제조됨)을 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 30 ml의 30％ 수산화나트륨 수용액 및 50 ml의 클로로포름을 첨가하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출한 후, 합친 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 95/5/0.5 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5.2 5-[2-(1H-이미다졸-2-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (-)-히드로클로라이드 (1:2)
단계 5.1에서 수득한 생성물을 10 ml의 디옥산 및 1.5 ml의 2 N 염산 수용액에 용해시켰다. 매질을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 30 ml의 클로로포름 및 30 ml의 탄산나트륨 포화 수용액에 녹였다. 수성상을 클로로포름으로 추출하고, 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 5 ml의 이소프로필 알코올에 용해시키고, 이소프로필 알코올에 용해시킨 과량의 염산으로 처리하였다. 수득한 결정을 여과에 의해서 모으고, 진공 하에 건조시켰다. 0.23 g의 생성물을 수득하였다.
융점: 231-233℃
Figure 112008009835636-PCT00013
실시예 5에 기재된 방법에 따라서 화합물 19를 제조하였다.
실시예 5의 단계 5.1에 기재된 방법에 이어서 실온에서 35％ 수성 수산화나트륨 및 디옥산의 등용적 용액의 존재 하에 염기성 매질에서의 탈보호 단계에 따라서 화합물 20을 제조하였다.
실시예 5의 단계 5.1에 기재된 방법에 따라서 화합물 18 및 21을 제조하였다.
실시예 1의 단계 1.2에 따라서 수득한 (+)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 출발하여, 실시예 5에 기재된 방법에 따라서 화합물 14를 제조하였다.
실시예 6 (화합물 16)
5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (-)-히드로브로마이드 (1:2)
6.1 (-)-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)피리딘-2-카르보니트릴
12 ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 1.5 g (4.3 mmol)의 (-)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로브로마이드 (실시예 1의 단계 1.2에 기재된 방법에 따라서 제조됨), 0.42 g (6.46 mmol)의 시안화칼륨 및 5 g (4.3 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 연속적으로 25 ml 반응기에 넣었다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 후, 탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시켰다. 수성상을 클로로포름으로 추출하고, 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 95/5/0.5 비율의 클로로포 름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여, 0.705 g의 예상 생성물을 비결정질 고체 형태로 수득하였다.
6.2 5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (-)-히드로브로마이드 (1:2)
3 ml의 메탄올에 용해시킨, 단계 6.1에서 수득한 (-)-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)피리딘-2-카르보니트릴 0.22 g (1.03 mmol)을 10 ml 반응기에 넣었다. 반응기를 아르곤으로 플러싱(flushing)한 후, 메탄올 중 메톡시화나트륨 5.25 N 용액 0.04 ml (0.26 mmol)를 첨가한 다음, 15분 동안 실온에서 교반한 후, 0.065 g (1.08 mmol)의 포름산 히드라지드를 첨가하였다. 이어서, 매질을 85℃에서 24시간 동안 가열하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 85/15/1.5 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여, 0.155 g의 (-)-5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득하였고, 아세트산 중 브롬화수소산 5.7 N 용액 0.19 ml로 처리하였다. 수득한 결정을 여과에 의해서 모으고, 진공 하에 건조시켰다.
융점: 215-217℃
Figure 112008009835636-PCT00014
그 자체가 (+)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (실시예 1의 단계 1.2에 기재된 방법에 따라서 제조됨)으로부터 수득된 (+)-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)피리딘-2-카르보니트릴로부터 출발하여, 실시예 6에 기재된 방법에 따라서 화합물 22를 제조하였다.
실시예 7 (화합물 17)
5-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (-)-히드로브로마이드 (1:1)
7.1 (-)-5-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-N-히드록시피리딘-2-카르복스아미딘
실시예 6의 단계 6.1에 기재된 방법에 따라서 제조한 (-)-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)피리딘-2-카르보니트릴 0.3 g (1.4 mmol), 0.39 g (5.63 mmol)의 히드록실아민 히드로클로라이드, 0.78 g (5.65 mmol)의 탄산칼륨 및 5 ml의 에틸 알코올을 연속적으로 10 ml 반응기에 넣었다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 10 ml의 물에 녹였다. 수성상을 클로로포름으로 추출하고, 합친 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 그리하여, 0.29 g의 생성물을 비결정질 고체 형태로 수득하였다.
7.2 5-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄 (-)-히드로브로마이드 (1:1)
10 ml의 피리딘에 용해시킨, 단계 7.1에서 제조한 (-)-5-(아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)-N-히드록시피리딘-2-카르복스이미드아미드 0.28 g (1.14 mmol)을 10 ml 반응기에 넣었다. 이어서, 0.1 ml (1.13 mmol)의 아세트산 무수물을 첨가하고, 매질을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 탄산나트륨 포화 수용액에 녹였다. 수성상을 클로로포름으로 추출하고, 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 96/4/0.4 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여, 0.077 g의 (-)-5-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득하였고, 1 ml의 이소프로필 알코올에 용해시켜서 아세트산 중 브롬화수소산 5.7 N 용액 0.05 ml를 첨가하였다. 수득한 결정을 여과에 의해서 모으고, 감압 하에 건조시켰다.
융점: 321-323℃
Figure 112008009835636-PCT00015
실시예 8 (화합물 23)
(+)-5-[2-(2H-테트라졸-5-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄
0.350 g (4.64 mmol)의 (+)-(1-아자비시클로[3.2.1]옥트-5-일)피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 1의 단계 1.2에서 수득한 (+)-5-(2-브로모피리드-5-일)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 출발하여, 실시예 6의 단계 6.1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서 제조됨), 0.117 g (1.80 mmol)의 아지드화나트륨, 0.022 g (0.4 mmol)의 염화암모늄 및 2 ml의 디메틸포름아미드를 연속적으로 10 ml 반응기에 넣 었다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열한 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 메탄올에 녹였다. 생성된 불용성 물질을 여과해 내고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 80/20/2 비율의 클로로포름, 메탄올 및 암모니아수의 혼합물로 용출시켜서 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다. 그리하여, 0.368 g의 생성물을 결정 형태로 수득하였다.
융점: 319-321℃
Figure 112008009835636-PCT00016
하기 표 1은 본 발명에 따른 화합물의 다소의 예의 화학적 구조 및 물성을 예시한다. 이 표에서,
- "DB" 난에서, "="는 아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 이중 결합임을 의미하고, "-"는 아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 결합임을 의미한다.
- "염" 난에서, "-"는 화합물이 염기 형태임을 나타내고, "HBr"은 히드로브로마이드를 나타내며, "HCl"은 히드로클로라이드를 나타낸다. 산:염기 몰비는 그 뒤에 나타낸다.
- [
Figure 112008009835636-PCT00017
] (CH3OH) 난에서, 표시한 값은 화합물의 광학 회전을 나타내며, 이러한 측정을 수행한, 메탄올 100 ml 당 g 농도는 괄호 안에 나타내고, 이 난에 아무런 표시도 없는 화합물은 라세미체이다.
Figure 112008009835636-PCT00018
Figure 112008009835636-PCT00019
본 발명의 화합물에 의약의 활성 물질로서의 그들의 가치를 입증하는 약리 시험을 행하였다.
예로써, 본 발명의 화합물을 문헌 [Mark and Collins, J. Pharmacol . Exp . Ther. (1982), 22, 564] 및 [Marks et al., Mol . Pharmacol. (1986), 30, 427]에 기재된 방법에 따라서, α7 소단위를 함유하는 니코틴 수용체에 대한 그들의 친화성에 대하여 연구하였다.
체중이 150 내지 200 g인 수컷 OFA 래트의 목을 베고, 뇌 전체를 신속하게 꺼내어, 15배 부피의 0.32 M 수크로스 용액 중 4℃에서 폴리트론(Polytron) (상표명) 분쇄기를 사용하여 균질화시킨 후, 1000 × g로 10분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 폐기하고, 상청액을 8000 × g로 20분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 펠릿을 회수하여, 15배 부피의 2차 증류수 중 4℃에서 폴리트론 (상표명) 분쇄기를 사용하여 균질화시킨 후, 8000 × g로 20분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 폐기하고, 상청액 및 연막을 40,000 × g로 20분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 회수하여, 15배 부피의 2차 증류수로 4℃에서 재현탁시키고, 40,000 × g로 20분 동안 재원심분리시킨 후, -80℃에 보관하였다.
실험 당일에, 상기 조직을 서서히 해동시키고, 5배 부피의 완충액에 현탁시켰다. 150 ㎕의 상기 막 현탁액을, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에, 암실에서 30분 동안 37℃에서 사전 인큐베이션시켰다. 다음으로, 상기 막을 최종 부피 250 ㎕의 20 mM HEPES 완충액 중 50 ㎕의 1 nM [3H]-α-붕가로독소의 존재 하에, 암실에서 60분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 0.05％ 폴리에틸렌이민으로 3시간 동안 전처리한 와트먼(Whatman) GF/C (상표명) 필터를 통해서 여과하여 반응을 중지시켰다. 필터를 2 × 5 ml의 완충액으로 4℃에서 세정하고, 각 필터에 잔류한 방사능을 액체 섬광조영술로 측정하였다. 최종 1 μM의 α-붕가로독소의 존재 하에서의 비-특이적 결합을 측정하였고, 상기 비-특이적 결합은 필터에 회수된 총 결합의 약 60％를 나타내었다. 각각의 시험 화합물 농도에 대하여, [3H]-α-붕가로독소의 특이적 결합의 억제 백분율을 측정한 후, 특이적 결합의 50％를 억제하는 화합물의 농도인 IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 가장 친화성인 화합물에 대한 IC50 값은 0.001 내지 1 μM이었다.
본 발명의 화합물을 또한 문헌 [Anderson and Arneric, Eur . J. Pharmacol (1994), 253, 261], 및 [Hall et al., Brain Res. (1993), 600, 127]에 기재된 방법에 따라서, α4β2 소단위를 함유하는 니코틴 수용체에 대한 그들의 친화성에 대하여 연구하였다.
체중이 150 내지 200 g인 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트의 목을 베고, 뇌 전체를 신속하게 꺼내어, 15배 부피의 0.32 M 수크로스 용액 중 4℃에서균질화시킨 후, 1000 × g로 10분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 폐기하고, 상청액을 20,000 × g로 20분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 펠릿을 회수하여, 15배 부피의 2차 증류수 중 4℃에서 폴리트론 (상표명) 분쇄기를 사용하여 균질화시킨 후, 8000 × g로 20분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 폐기하고, 상청액 및 연막을 40,000 × g로 20분 동안 원심분리시켰으며, 펠릿을 회수하여, 15 ml의 2차 증류수에 재현탁시키고, 40,000 × g로 재원심분리시킨 후, -80℃에 보관하였다.
실험 당일에, 상기 조직을 서서히 해동시키고, 3배 부피의 완충액에 현탁시켰다. 150 ㎕의 상기 막 현탁액을, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에, 최종 부피 500 ㎕의 완충액 중 100 ㎕의 1 nM [3H]-시티신의 존재 하에, 120분 동안 4℃에서 인큐베이션시켰다. 폴리에틸렌이민으로 전처리한 와트먼 GF/B (상표명) 필터에서 여과하여 반응을 중지시키고, 필터를 2 × 5 ml의 완충액으로 4℃에서 세정하고, 필터에 잔류한 방사능을 액체 섬광조영술로 측정하였다. 10 μM의 (-)-니코틴의 존재 하에 비-특이적 결합을 측정하였고, 상기 비-특이적 결합은 필터에 회수된 총 결합의 75 내지 85％를 나타내었다. 각각의 시험 화합물 농도에 대하여, 1 μM 및 10 μM 용량에서, [3H]-시티신의 특이적 결합의 억제 백분율을 측정하였다. 본 발명의 가장 친화성인 화합물에 대하여, 특이적 결합의 50％를 억제하는 화합물의 농도인 IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 가장 친화성인 화합물에 대한 IC50 값은 0.2 내지 10 μM이었다.
다소의 특정 화합물에 대한 실험 데이터를 아래 표 2에 제공한다.
화합물 번호 IC50 α7 (μM) α4β2 소단위에 대한 1 μM 용량에서의 [3H]-시티신의 특이적 결합의 억제 백분율 (％)
11 0.083 36
14 0.099 45
9 0.3 24
본 발명의 화합물을 또한 문헌 [Houghtling et al. in Mol . Pharmacol . 1995, 48, 280]에 기재된 방법에 따라서 신경절형 말초 니코틴 수용체에 대한 그들의 친화성에 대하여 연구하였다.
-80℃에서 보관한 소 부신을 해동시키고, 20배 부피의 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 중 4℃에서 폴리트론 (상표명) 분쇄기를 사용하여 균질화시킨 후, 35,000 × g로 10분 동안 원심분리시켰다. 상청액을 제거하고, 펠릿을 4℃에서 30배 부피의 50 mM Tris-HCl 완충액에 재현탁시키고, 재균질화시킨 다음, 35,000 × g로 10분 동안 재원심분리시켰다. 최종 펠릿을 4℃에서 10배 부피의 Tris-HCl 완충액에 녹였다. 100 ㎕의 막, 즉, 10 mg의 신선 조직을 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에, 최종 부피 250 ㎕의 완충액 중 최종 0.66 nM [3H]-에피바티딘 50 ㎕의 존재 하에 3시간 동안 24℃에서 인큐베이션시켰다. 4℃에서 50 μM Tris-HCl (pH 7.4) 완충액으로 샘플을 희석시킨 후, 0.5％ 폴리에틸렌이민으로 3시간 동안 전처리한 와트먼 GF/C (상표명) 필터를 통해서 여과하여 반응을 중지시켰다. 필터를 5 ml의 완충액으로 2회 세정하고, 필터에 잔류한 방사능을 액체 섬광조영술로 측정하였다. 최종 2 mM (-)-니코틴의 존재 하에서의 비-특이적 결합을 측정하였고, 상기 비-특이적 결합은 필터에 회수된 총 결합의 30％ 내지 40％를 나타내었다. 각각의 시험 화합물 농도에 대하여, [3H]-에피바티딘의 특이적 결합의 억제 백분율을 측정하고, 특이적 결합의 50％를 억제하는 화합물의 농도인 IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 1 내지 10 μM이었다.
수득된 결과는 본 발명의 특정 화합물이 니코틴 수용체의 α7 소단위에 대한 선택적 리간드이며, 나머지는 α4β2 및 α7 혼합형 리간드임을 나타내었다.
상기의 결과는 특히 중추신경계에서, 니코틴 수용체의 기능이상과 연관된 장애의 치료 또는 예방에서의 본 화합물의 용도를 시사한다.
상기 장애는 인지 장애, 더욱 구체적으로 기억 장애 (습득, 정리 및 회상), 뿐만 아니라 주의력 장애, 및 알츠하이머 질환, 병적 노화 (연령 관련 기억 장애, AAMI) 또는 정상 노화 (노인성 치매), 파킨슨 질환, 21번 삼염색체증 (다운 증후군), 정신병 (특히 정신분열증과 연관된 인지 장애), 코르사코프(Korsakoff) 알코올 증후군, 혈관성 치매 (다발경색 치매, MID) 및 두개 외상과 연관된 실행성 기능 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 파킨슨 질환 또는 기타 신경계 질환, 예컨대 헌팅턴 무도병, 뚜렛(Tourette) 증후군, 지연성 운동이상증 및 운동과다증에서 관찰되는 운동 장애의 치료에 유용할 수 있다.
이들은 또한 앞서 언급한 신경퇴행성 질환과 연관된 해부학적-조직병리학적 호소에 대하여 신경보호성 치료 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 뇌졸중 및 대뇌 저산소성 에피소드에 대한 치유적 또는 대증적 치료를 구성할 수 있다. 이들은 정신병, 즉 정신분열증 (양성 및/또는 음성 증상), 양극성 장애, 우울증, 불안증, 공황 발작, 과다활동을 수반하는 주의력 장애, 및 강박 행동의 경우에 사용할 수 있다.
이들은 담배, 알코올 또는 의존성을 유발시키는 각종 물질, 예컨대 코카인, LSD, 대마초 및 벤조디아제핀을 끊음으로써 야기되는 증상을 예방할 수 있다.
이들은 (만성, 신경병성 또는 염증-관련 통증을 비롯한) 다양한 기원의 통증의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하지 허혈, 하지의 폐쇄성 동맥염 (PAD: 말초 동맥 질환), 심허혈 (안정 격통), 심근경색증, 심부전증, 당뇨병 환자의 피부 반흔형성 결핍증, 및 정맥 부전증의 정맥류 궤양을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 기원의 염증 과정, 특히 중추신경계에 관련된 염증을 치료하는데 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 의약, 특히 니코틴 수용체의 기능이상과 연관된 장애, 특히 앞서 언급한 장애의 치료 또는 예방에 유용한 의약의 제조에 사용할 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 산과의 부가 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약에 관한 것이다.
상기 의약은 특히 니코틴 수용체의 기능이상과 연관된 장애, 특히 앞서 언급한 장애의 치료 또는 예방에서의 치료 유용성을 갖는다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약적 형태 및 원하는 투여 방식에 따라서, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥, 표면, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위하여, 제약적 표준 부형제와의 혼합물로서, 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태로는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 구강, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입용 형태, 표면, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트가 포함된다. 표면 도포를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로써, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
소듐 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
상기 단위 형태를 투약하되, 생약 형태에 따라서, 체중 1 kg 당 0.01 내지 20 mg의 활성 성분이 매일 투여되도록 투약한다.
더 높거나 더 낮은 투약량이 적당한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 상기의 투약량은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다. 통상의 관례에 따르면, 각 환자에게 적당한 투약량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라서 의사가 결정한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 앞서 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (20)

  1. 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I에 해당하는 화합물.
    [화학식 I]
    Figure 112008009835636-PCT00020
    식 중,
    R은 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있고;
    아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있고;
    아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이중 결합인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R이 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있고;
    아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이중 결합인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    R이 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 1개 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있고;
    아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이중 결합인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R이 1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노 기로 임의로 치환되는 피라졸릴기를 나타내고;
    아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이중 결합인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 1개 이상의 (C1-C6)알킬기로 임의로 치환되는 피라졸릴기를 나타내고;
    아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 또는 이중 결합인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 1개 이상의 (C1-C6)알킬기로 임의로 치환되는 피라졸릴기를 나타내고;
    아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합이 단일 결합인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔;
    - 5-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]-옥트-3-엔;
    - 5-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔;
    - 5-[2-(1H-이미다졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔;
    - 5-[2-(1H-이미다졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(1H-이미다졸-2-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥 탄;
    - 5-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(1,3-옥사졸-2-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(티아졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(피라졸-3-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(2-메틸티아졸-5-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(테트라졸-5-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    - 5-[2-(1-n-프로필-1H-피라졸-4-일)피리드-5-일]-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 순수한 거울상이성질체 또는 거울상이성질체 혼합물 형태인, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 하기 화학식 V 또는 VI의 화합물을,
    팔라듐 촉매의 존재 하에, 화학식 R-B(OH)2 (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 붕소산과 반응시키거나,
    또는 용매 중 강염기의 존재 하에, 화학식 R-H (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키거나,
    또는 팔라듐 촉매의 존재 하에, 화학식 R-Sn[(CH2)3CH3]3 (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 주석 유도체와 반응시키거나,
    또는 n-부틸리튬, 염화아연 및 팔라듐 촉매의 존재 하에, 화학식 R-H (식 중, R은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112008009835636-PCT00021
    Figure 112008009835636-PCT00022
    식 중, Z는 브롬 원자를 나타낸다.
  10. 하기 화학식 VI의 화합물을 용매 중 시안화칼륨 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에 반응시켜서 하기 화학식 VII의 화합물을 수득한 후,
    - R이 트리아졸릴기를 나타내는 경우에는, 화학식 VII의 화합물을 강염기의 존재 하에 용매 중 포름산 히드라지드와 반응시키고;
    - R이 옥사디아졸릴기를 나타내는 경우에는, 화학식 VII의 화합물을 염기성 매질 중 히드록실아민 히드로클로라이드의 존재 하에, 하기 화학식 VIII의 N-히드록시카르복스아미딘으로 전환시킨 후, 화학식 VIII의 화합물을 용매 중 아세트산 무수물과 반응시키고;
    - R이 테트라졸릴기를 나타내는 경우에는, 화학식 VII의 화합물을 용매 중 염화암모늄의 존재 하에, 아지드화나트륨과 반응시키는 것
    을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112008009835636-PCT00023
    (식 중,
    R은 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 기는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디(C1-C6)알킬아미노 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수 있고;
    아자비시클로옥탄 고리의 위치 3과 4 사이의 탄소-탄소 결합은 단일 결합임)
    [화학식 VI]
    Figure 112008009835636-PCT00024
    (식 중, Z는 브롬 원자를 나타냄)
    [화학식 VII]
    Figure 112008009835636-PCT00025
    [화학식 VIII]
    Figure 112008009835636-PCT00026
  11. 하기 화학식 VII의 화합물.
    [화학식 VII]
    Figure 112008009835636-PCT00027
  12. 하기 화학식 VIII의 화합물.
    [화학식 VIII]
    Figure 112008009835636-PCT00028
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물과 제약상 허용가능한 산과의 부가 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  15. 인지 장애; 주의력 장애; 알츠하이머 질환, 병적 또는 정상 노화, 파킨슨 질환, 21번 삼염색체증, 정신병, 코르사코프 알코올 증후군, 혈관성 치매, 또는 두개 외상과 연관된 실행성 기능 장애; 파킨슨 질환 또는 기타 신경계 질환에서 관찰되는 운동 장애, 또는 앞서 언급한 신경퇴행성 질환과 연관된 해부학적-조직병리학적 호소의 치료 및 예방용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 뇌졸중, 대뇌 저산소성 에피소드 및 정신병의 치료 및 예방용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 담배, 알코올 또는 의존성을 유발시키는 각종 물질을 끊음으로써 야기되는 증상의 예방용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 통증 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 하지 허혈, 하지의 폐쇄성 동맥염, 심허혈, 심근경색증, 심부전증, 당뇨병 환자의 피부 반흔형성 결핍증, 및 정맥 부전증의 정맥류 궤양의 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 염증 과정 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
KR1020087003271A 2005-08-12 2006-08-07 5-피리디닐-1-아자비시클로〔3.2.1〕옥탄의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도 Expired - Fee Related KR101299339B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0508528 2005-08-12
FR0508528A FR2889701B1 (fr) 2005-08-12 2005-08-12 Derives de 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation en therapeutique.
PCT/FR2006/001912 WO2007020344A1 (fr) 2005-08-12 2006-08-07 DÉRIVÉS DE δ-PYRIDINYL-i-AZABICYCLO[3.2.1]OCTANE, A LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080033378A true KR20080033378A (ko) 2008-04-16
KR101299339B1 KR101299339B1 (ko) 2013-08-26

Family

ID=36273387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087003271A Expired - Fee Related KR101299339B1 (ko) 2005-08-12 2006-08-07 5-피리디닐-1-아자비시클로〔3.2.1〕옥탄의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도

Country Status (40)

Country Link
US (2) US7863290B2 (ko)
EP (1) EP1915375B1 (ko)
JP (1) JP5164841B2 (ko)
KR (1) KR101299339B1 (ko)
CN (1) CN101238125B (ko)
AT (1) ATE444964T1 (ko)
AU (1) AU2006281341B2 (ko)
BR (1) BRPI0614623A2 (ko)
CA (1) CA2617828C (ko)
CR (1) CR9625A (ko)
CY (1) CY1109717T1 (ko)
DE (1) DE602006009668D1 (ko)
DK (1) DK1915375T3 (ko)
DO (1) DOP2006000180A (ko)
EA (1) EA014023B1 (ko)
EC (1) ECSP088170A (ko)
ES (1) ES2332472T3 (ko)
FR (1) FR2889701B1 (ko)
GT (1) GT200600368A (ko)
HN (1) HN2008000090A (ko)
HR (1) HRP20090677T1 (ko)
IL (1) IL188796A (ko)
JO (1) JO2583B1 (ko)
MA (1) MA30200B1 (ko)
ME (1) ME01750B (ko)
MX (1) MX2008001968A (ko)
MY (1) MY147846A (ko)
NO (1) NO20081151L (ko)
NZ (1) NZ565149A (ko)
PE (1) PE20070339A1 (ko)
PL (1) PL1915375T3 (ko)
PT (1) PT1915375E (ko)
RS (1) RS51068B (ko)
SI (1) SI1915375T1 (ko)
TN (1) TNSN07472A1 (ko)
TW (1) TWI324158B (ko)
UA (1) UA92917C2 (ko)
UY (1) UY29744A1 (ko)
WO (1) WO2007020344A1 (ko)
ZA (1) ZA200800958B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2912404B1 (fr) * 2007-02-09 2009-04-10 Sanofi Aventis Sa Derives d'azabicycloalkane,leur preparation et leur application en therapeutique.
GB0817424D0 (en) 2008-09-24 2008-10-29 Medivir Ab Protease inhibitors
JP2017114765A (ja) * 2014-04-25 2017-06-29 大正製薬株式会社 トリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5817679A (en) * 1993-04-01 1998-10-06 University Of Virginia 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
EP0664293A1 (en) * 1993-12-24 1995-07-26 Duphar International Research B.V 2-Phenyl-7-azabicycloheptanes and 6-phenyl-8-azabicyclo
TR199902942T2 (xx) * 1997-05-30 2000-04-21 Neurosearch A/S Nikotinik ACh Resept�rlerinde kolinerjik ligandlar olarak 8-Azabisiklo(3.2.1)okt-ene ve okstan t�revleri.
FR2834511B1 (fr) * 2002-01-07 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
ATE444964T1 (de) 2009-10-15
CA2617828C (fr) 2014-03-11
IL188796A0 (en) 2008-08-07
BRPI0614623A2 (pt) 2011-04-12
JP5164841B2 (ja) 2013-03-21
HRP20090677T1 (hr) 2010-01-31
US20080146608A1 (en) 2008-06-19
HK1120788A1 (en) 2009-04-09
ES2332472T3 (es) 2010-02-05
FR2889701B1 (fr) 2007-10-05
CA2617828A1 (fr) 2007-02-22
TWI324158B (en) 2010-05-01
CY1109717T1 (el) 2014-08-13
MX2008001968A (es) 2008-03-26
UA92917C2 (uk) 2010-12-27
ZA200800958B (en) 2009-04-29
PE20070339A1 (es) 2007-04-18
DE602006009668D1 (de) 2009-11-19
AU2006281341A1 (en) 2007-02-22
AU2006281341B2 (en) 2012-04-19
CN101238125A (zh) 2008-08-06
DK1915375T3 (da) 2010-02-15
MY147846A (en) 2013-01-31
ECSP088170A (es) 2008-03-26
GT200600368A (es) 2007-07-06
NZ565149A (en) 2011-05-27
MA30200B1 (fr) 2009-02-02
US7863290B2 (en) 2011-01-04
ME01750B (me) 2010-10-31
JO2583B1 (en) 2011-02-27
SI1915375T1 (sl) 2010-01-29
UY29744A1 (es) 2007-03-30
JP2009505971A (ja) 2009-02-12
EA200800575A1 (ru) 2008-06-30
NO20081151L (no) 2008-05-13
TNSN07472A1 (en) 2009-03-17
FR2889701A1 (fr) 2007-02-16
US8541440B2 (en) 2013-09-24
PL1915375T3 (pl) 2010-03-31
EA014023B1 (ru) 2010-08-30
RS51068B (sr) 2010-10-31
EP1915375A1 (fr) 2008-04-30
US20110077264A1 (en) 2011-03-31
IL188796A (en) 2012-09-24
CN101238125B (zh) 2012-07-04
HN2008000090A (es) 2010-08-19
KR101299339B1 (ko) 2013-08-26
CR9625A (es) 2008-04-10
DOP2006000180A (es) 2007-02-28
WO2007020344A1 (fr) 2007-02-22
EP1915375B1 (fr) 2009-10-07
TW200740810A (en) 2007-11-01
PT1915375E (pt) 2009-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101260546B1 (ko) 5-피리다지닐-1-아자비시클로〔3.2.1〕옥탄의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
US8541440B2 (en) Derivatives of 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics
KR101517629B1 (ko) 아자바이시클로알칸 유도체, 이의 제조법 및 이의 치료 용도
FR2834511A1 (fr) Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique
HK1120788B (en) Derivatives of 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics
HK1172010A (en) Derivatives of 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R18-oth-X000

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R18-oth-X000

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R18-oth-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160720

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20170817

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20170817

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000