[go: up one dir, main page]

KR20070030190A - 2-스티릴-4-옥사졸-메탄올-에테르 및 타이로신 키나아제저해제로서의 이의 용도 - Google Patents

2-스티릴-4-옥사졸-메탄올-에테르 및 타이로신 키나아제저해제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20070030190A
KR20070030190A KR1020067022525A KR20067022525A KR20070030190A KR 20070030190 A KR20070030190 A KR 20070030190A KR 1020067022525 A KR1020067022525 A KR 1020067022525A KR 20067022525 A KR20067022525 A KR 20067022525A KR 20070030190 A KR20070030190 A KR 20070030190A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020067022525A
Other languages
English (en)
Inventor
비르기트 보쎈마이어
발터-구나 프리베
토마스 프리쓰
크리슈티안 게레트네키
구이 게오르게스
이리네 콜름
에드가 포쓰
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20070030190A publication Critical patent/KR20070030190A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명의 목적은, 화학식 I 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 모든 염, 거울상이성질 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 상기 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조 방법 뿐 아니라 암과 같은 질병의 예방 또는 제어 있어서 상기 화합물의 용도이다.
[화학식 I]

Description

2-스티릴-4-옥사졸-메탄올-에테르 및 타이로신 키나아제 저해제로서의 이의 용도{2-STYRYL-4-OXAZOLE-METHANOL-ETHERS AND THEIR USE AS TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 벤질에테르 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 뿐만 아니라, 이들 화합물의 약학 활성 제제로서의 용도에 관한 것이다.
단백질 타이로신 키나아제 (PTK) 는 세포 성장 및 분화의 조절에 관계된 각종 단백질 내 타이로실 잔기의 인산화를 촉매한다 (Wilks 등, Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A.C., 및 Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394 ~ 401). 이러한 PTK 를 수용체 타이로신 키나아제 (예를 들어, EGFR/HER-1, c-erB2/HER-2, c-met, PDGFr, FGFr) 및 비(非)수용체 타이로신 키나아제 (예를 들어, src, lck) 로 세분할 수 있다. 다수의 종양유전자가 세포 변형을 일으킬 수 있는 변형 타이로신 키나아제 단백질을 인코딩하는 것으로 알려져 있다 (Yarden, Y., 및 Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443 ~ 478; Larsen 등, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 제 13 장). 또한, 정상 원종양유전자 타이로신 키나아제의 과잉 발현은 증식 장애를 일으킬 수 있다.
HER-2 및 EGFR (HER-1) 등 HER-패밀리의 수용체 타이로신 키나아제가 유방암, 위장관 계통의 암 (결장암, 직장암 또는 위암), 백혈병 및 난소암, 기관지암 및 췌장암 등의 일반적인 인간 암에서 자주 비정상적으로 발현되는 것으로 것으로 알려져 있다. 높은 수준의 이들 수용체는 좋지 않은 예후 및 치료에 대한 반응성 저하와 상호 연관되어 있다 (Wright, C, 등, Br. J. Cancer 65 (1992) 118 ~ 121).
따라서, 수용체 타이로신 키나아제의 저해제는 포유류 암세포의 생장의 선별적 저해제로서 유용하다. 따라서, 단일클론 항체 뿐 아니라 몇 가지 소분자 화합물이 각종 암 치료용으로 임상 시험 중이다 (Baselga, J., 및 Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6 ~ 16; Ranson, M., 및 Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17 ~ 24).
일부 치환된 옥사졸이 당업계에 공지되어 있다. WO 98/03505, EP 1 270 571, WO 01/77107, WO 03/031442 및 WO 03/059907 은 타이로신 키나아제 저해제로서 관련된 헤테로시클릭 화합물을 개시하고 있다.
그러나, 언급하자면, 강화된 활성, 감소된 독성, 증가된 가용성 및 개선된 약동학적 프로파일 등의 개선된 치료적 특성을 갖는 신규한 화합물에 대한 요구는 여전하다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 모든 염에 관한 것이다:ㄴ
[화학식 I]
Figure 112006078305081-PCT00001
[식 중,
R1 은 염소 또는 불소이고;
R2 는 수소; 또는 불소이고;
R3 은 수소; 할로겐; 알킬 또는 알콕시임].
본 발명의 화합물은 HER-신호전달 경로의 저해제로서의 활성을 보이므로, 따라서 항증식 활성을 갖는다. 본 발명의 목적은, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 상기 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조 방법 뿐 아니라 질병, 특히 상기한 질병 및 장애, 예컨대 일반적인 인간 암 (예를 들어, 유방암, 위장관 계통의 암 (결장암, 직장암 또는 위암), 백혈병 및 난소암, 기관지암 및 췌장암) 의 예방 또는 제어에 있어서, 또는 대응 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬" 은, 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 는 산소 원자를 통해 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 은 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소, 더욱 바람직하게는 불소를 의미한다.
본원에서, HER-2 및 EGFR (HER-1) 등 HER-패밀리의 수용체 타이로신 키나아제를 언급할 때, 약자 "HER" 은 인간 표피 수용체 (human epidermal receptor) 를 나타내고, 약자 "EGFR" 은 표피 성장 인자 수용체 (human growth factor receptor) 를 나타낸다.
본원에서 질량 분석법 (MS) 과 관련하여, "ESI+" 란 용어는 양이온성 전기분무 이온화 (positive electrospray ionization) 모드를 의미하고, "API+" 란 용어는 양이온성 대기압 화학적 이온화 (positive atmospheric pressure chemical ionization) 모드를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염" 이란 용어는 화학식 I 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 적절한 비독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 산으로부터 생성되는 통상의 산-부가염을 의미한다. 산-부가염의 예에는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산 등의 무기산으로부터 유도된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산으로부터 유래된 것들이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 개선시키기 위한, 약제사에게 공지된 기술이다. 예를 들어, [Bastin, R. J., 등, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427 ~ 435] 참조.
바람직하게는, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산 및 염산으로 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직하게는 R1 이 염소이다.
바람직하게는 R3 이 수소; 메틸; 메톡시; 불소 또는 염소이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 R1 이 염소인 화학식 I 의 화합물이다.
그러한 화합물은, 예를 들어, 하기이다:
1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질옥시)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.
본 발명의 바람직한 구현예는 하기의 화합물이다:
1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질옥시)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.
또다른 바람직한 구현예는 R1 이 불소인 화학식 I 의 화합물이다.
또한 또다른 바람직한 구현예는 R1 이 염소이고; R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.
또다른 바람직한 구현예는 R3 이 수소인 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명의 또한 바람직한 구현예는 R3 이 알킬인 화학식 I 의 화합물이다.
또다른 바람직한 구현예는 R3 이 알콕시인 화학식 I 의 화합물이다.
또다른 바람직한 구현예는 R3 이 불소인 화학식 I 의 화합물이다.
또다른 바람직한 구현예는 R3 이 염소인 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명의 또한 또다른 구현예는, 하기를 포함하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법이다:
(a) 하기 화학식 V 의 화합물을 하기 화학식 IV 의 화합물과 반응시켜, 화학식 I 의 각각의 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 V]
Figure 112006078305081-PCT00002
[식 중, R3 은 화학식 I 에 대하여 상기 본원에 제공된 의미를 가짐],
[화학식 IV]
Figure 112006078305081-PCT00003
[식 중, R1 및 R2 는 화학식 I 에 대하여 상기 본원에 제공된 의미를 가짐];
(b) 화학식 I 의 상기 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시키는 단계, 및
(c) 원하는 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
화학식 I 의 벤질에테르 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 당업자에 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 그러한 방법을 화학식 I 의 벤질에테르 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 이용할 경우, 이는 본 발명의 추가적 특징으로서 제공되는데, 이는 하기 반응식 1 의 대표적 예에 의해 명시되고, 여기서 R1, R2 및 R3 에 대하여 다른 언급이 없는 한 본원에서 상기된 의미를 갖는다. 필요한 출발 물질은 유기 화학 분야의 통상적 방법에 의해 얻을 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조는 후속되는 실시예에 기술된다. 대안적으로는, 필요한 출발 물질이, 명시된 것과 유사한 절차에 의해 수득가능한데, 이는 유기 화학자의 통상적 기술 범위 내이다.
[반응식 1]
Figure 112006078305081-PCT00004
화학식 I 의 화합물의 합성을 위한 바람직한 방법이 반응식 1 에 기술되는데, 이는 화학식 Ia 의 대응 벤즈알데히드로부터 출발하며, 여기서, R1 및 R2 는 화학식 I 에 대하여 상기 제공된 의미를 갖는다. 반응 순서의 제 1 단계는 말론산과의 Knoevenagel 축합 및 수반되는 디카르복실화이고, 화학식 II 의 아크릴산을 제공한다. 반응은 전형적으로 피리딘, N-메틸피롤리딘 (NMP), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 이의 혼합물과 같은 용매 내에서 140 ℃ 이하의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 피페리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필아민이다.
수득된 화학식 II 의 아크릴산은, 당업자에게 공지된 표준 방법, 예를 들어, -30 ℃ 내지 40 ℃ 로 가변적인 온도에서 화학식 II 의 디카르복실기를, 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄, DMF 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 옥살릴 클로라이드로 활성화시킴으로써 화학식 III 의 이의 대응 아미드로 전환된다. 암모니아를 첨가하면 상기 화학식 III 의 아미드가 수득된다.
화학식 IV 의 클로라이드는, 통상의 공지된 방법 또는 이의 변형에 의해 합성될 수 있다. 화학식 III 의 아미드 및 1,3-디클로로아세톤이 축합/탈수 순서에 적용되어 화학식 IV 의 화합물이 수득된다. 이러한 유형의 반응을 위한 전형적 용매는 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 아세톤 및 클로로포름이다. 원하는 경우, 반응이 용매 부재의 조건 하에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 에서 가변적일 수 있다.
화학식 I 의 벤질에테르 유도체는, 당업자에게 공지된 반응, 예를 들어, 화학식 V 의 화합물 (여기서, R3 은 화학식 I 에 대하여 상기 주어진 의미를 가짐) 과 반응식 1 에 따른 화학식 IV 의 화합물의 알킬화에 의해 수득될 수 있다. 전형적으로 알킬화는, DMF, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 용매 내에서 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨의 존재 하에서 수행된다. 상기 반응의 전형적 염기는 나트륨 메틸레이트, 수소화 나트륨 또는 리튬 디이소프로필 아미드이다. 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 로 가변적일 수 있다.
화학식 V 의 페놀계 중간체는, 화학식 VI 의 화합물과 화학식 VII 의 화합물의 반응, 및 보호기 A 의 후속된 제거에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 VI]
Figure 112006078305081-PCT00005
[화학식 VII]
Figure 112006078305081-PCT00006
[식 중,
A 는 하기 정의되는 바와 같은 적절한 보호기를 의미하고,
X 및 Y 중 하나는 히드록시기를 의미하고,
다른 하나는 하기 정의되는 바와 같은 적절한 이탈기 E 를 의미함].
화학식 VII 의 화합물과 화학식 VI 의 화합물의 반응은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적으로, 그러한 알킬화 반응은 DMF, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 용매에서 수행할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 통상적 염기는 알칼리성 카보네이트, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 하이드라이드 또는 리튬 디이소프로필 아미드이다. 반응 온도는 20 ℃ 내지 150 ℃ 로 가변적일 수 있다. 기타 바람직한 알킬화 과정에서는 케톤과 같은 용매 내에서 알칼리성 카보네이트를 염기로서 사용하는데, 예를 들어, 환류 온도에서 부타논 중의 세슘 카보네이트, 또는 실온에서 DMF 중의 나트륨 하이드라이드가 사용된다. 적절한 이탈기 "E" 는 알킬화 반응에 통상 사용되며, 당업자에 공지된 것들이다. 그러한 이탈기의 예는, 다른 것들 중에서도, 할로겐의 음이온, 특히 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 메탄술포네이트 (메실레이트), 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트) 또는 아지도기이다.
본원에서 언급되는 히드록시 보호기 A 는 당업자에게 공지된 통상의 보호기이다. 예로서, tert-부톡시카르보닐 (boc), 프로펜-3-일 (알릴), 트리페닐메틸 (트리틸) 및 실릴기, 예를 들어, tert.-부틸-디메틸-실릴, 트리이소프로필-실릴이 있다.
헤테로원자 상의 보호기의 제거는 그러한 기의 성질에 따라 좌우된다. 전형적인 예는 산성 조건, 예를 들어, 환류 하에 테트라히드로푸란 (THF) 중의 수성 포름산을 이용한 트리틸기의 제거, 또는 실온에서 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 이용한 tert-부톡시카르보닐기의 제거, 또는 실온에서 수성 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 이용한 치환된 실릴기의 제거이다. 알릴기는, 알릴-수용체, 예컨대 1,3-디메틸바르비투르산의 존재 하에서 촉매량의 팔라듐 착물, 예를 들어, 디클로로메탄 중의 Pd(PPh3)4 로 기판을 처리하여 원할하게 제거될 수 있다.
화학식 V 의 화합물은 신규하며, 또한 본 발명의 주제이다.
화학식 I 의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있어서, 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지 방법에 의해 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질 염이, 라세미 혼합물로부터, 예를 들어, D- 또는 L-타르타르산과 같은 광학 활성산과의 반응에 의해 형성된다.
대안적으로는, 시판중인 키랄 HPLC-상 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체의 분리가 이루어질 수도 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 상기 화합물은 HER-신호전달 경로를 방해하고, 항증식 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HER-2 및 EGFR (HER-1) 과 같은 HER-패밀리의 수용체 타이로신 키나아제의 공지된 과잉 발현과 관계된 질병의 치료법 및/또는 예방, 특히 상기한 질병의 치료법 및/또는 예방에 있어 유용하다. HER-신호전달 경로의 저해제로서의 본 화합물의 활성은 하기의 생물학적 분석에 의해 증명된다:
Calu-3 종양 세포주에서의 HER2 인산화 저해
웰 당 2 × 105 Calu-3 (ATTC HTB-55) 세포를 12-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 4 일 후, 세포를 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)/ 0.5 % 우태아 혈청 (FCS)/ 1 % 글루타민에서 16 시간 동안 단식시켰다. 상기 16 시간 동안 세포를 디메틸술폭시드 (DMSO) 중 시험 화합물의 용액으로 배양하여, 화합물의 최종 농도가 1 μM 이고, DMSO 의 최종 부피가 0.5 % 가 되게 하였다. 이후, 세포를 1% Triton
Figure 112006078305081-PCT00007
X-100, 10 % 글리세롤, 1 mM 의 에틸렌 글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA), 1.5 mM 의 MgCl2, 150 mM 의 NaCl, 50 mM 의 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES) 완충액 pH 7.5, 1 mM 의페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF), 10 ㎍/mL 의 아프로티닌 (소의 폐로부터 수득되고 정제된 천연 발생 단백질) 및 0.4 mm 의 오르소바나데이트 (Na3V04) 를 함유하는 용해 완충액에 용해시켰다. 세포 용해물은 나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 젤 전기영동 (SDS PAGE) 상에서 분석하고, 니트로셀룰로오스 멤브레인으로의 이동 후, HER-2 에서의 pY1248 (인간 표피 수용체 2 의 인산화된 타이로신 잔기 1248) 을 특이적으로 인식하는 항체로 탐지하였다. POD (Biorad, Munich, Germany 에서 시판되는 퍼옥시다제) 로 커플링된 항-토끼 항체와 항온 배양 후, 신호를 화학발광 (ECL, Amersham) 으로 탐지하였다. HER-2 인산화의 저해는 DMSO 로만 처리된 대조군의 백분율로서 계산된다. 저해의 백분율은 하기의 식에 따라 계산된다: 저해율 % = 100 - (시험 시료의 인산화-HER2-신호 * 100 / 인산화-HER2-신호 DMSO-대조군)
모든 화합물에 대해, HER2-인산화의 현저한 저해가 검출되었으며, 이는 표 1 에 나타내어진 화합물에 의해 예증된다. 본원에서 사용된 기준 화합물은 1-[4-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-페닐)-부틸]-1H-[1,2,3]-트리아졸 (실시예 4, p.88. WO 01/77107) 였다.
[표 1]:
대조군 (DMSO) HER2-인산화의 저해율(%) (화합물 농도 1μM)
기준 화합물 0 52.3
실시예 1 0 65 ~ 80
실시예 2 0 > 80
종양 저해에 대한 생체내 분석
원발 종양을 생성하기 위해, 비-소형 세포 폐암 (Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC) (예를 들어, Calu-3 (ATTC HTB-55) 또는 A549 (ATTC CCL-185)) 세포 (100 ㎕ 부피에 4 ~ 5.0 × 106) 를, 암컷 SCID 베이지 (Charles River, Sulzfeld, Germany 사로부터 시판되는 중증 복합 면역결핍/베이지 마우스) 또는 BALB/c 누드 (Taconic Europe, Ry, Denmark 사로부터 시판되는 BALB/c 누드 자연발생적 돌연변이 마우스 (동종접합체)) 마우스의 왼쪽 옆구리에 피하주사한다. 세포를 해빙시키고, 실험에 사용하기 전, 시험관 내에서 증식시킨다. 세포 주입 후 14 ~ 21 일째에 마우스를 치료군에 배치한다. 군배치 (grouping) 를 위해, 군 당 약 100 ~ 150 ㎣ 의 유사한 평균 원발 종양을 갖도록 동물을 무작위로 나누었다 (n = 군 당 10 ~ 15 마우스) . 0.22 % NaCl 7.5 % 겔라틴 중 현탁액으로서 실제 체중에 대해 10 ml/kg 의 투여 용량으로, 시험 화합물을 1 일 1 회 경구 투여한다. 병기결정 후 1 일 후에 치료가 시작되며, 실험의 최종일인 제 20 ~ 50 일까지 수행된다. 무작위로 나누기 전에 시작하여, 피하 원발 종양을 전자 캘리퍼스를 사용하여 2 차원적으로 (길이 및 폭) 주 2 회 측정한다. 원발 종양의 부피는 하기의 식을 사용하여 계측된다: V[mm3] = (길이 [mm] × 폭 [mm] × 폭 [mm])/2. 부가적으로, 모든 동물의 체중을 주 2 회 이상 기록한다. 마지막으로, 실험의 종료시에 종양을 떼어내 검량한다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 약학적 조성물 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 겔라틴 캡슐, 용액, 유탁액 또는 현탁액 형태로 경구투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한, 예를 들어, 좌제 형태의 직장 투여, 또는 예를 들어, 주사 용액 형태의 비경구투여로 달성될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적 비활성, 무기 또는 유기 담체로 가공하여 수득될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐을 위한 상기 담체로서 사용될 수 있다. 연질 겔라틴 캡슐을 위한 적당한 담체는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 겔라틴 캡슐의 경우, 활성 물질의 특성에 따라, 담체가 보통 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학적 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질도 함유할 수 있다.
약학적 조성물은, 예를 들어, 하기를 포함한다:
a) 정제 제형 (습식 과립 제조):
품목 성분 Mg/정제
1. 화학식 I 의 화합물 5 25 100 500
2. 락토스 무수 DTG (직접 정제화 등급) 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 (미리 겔라틴화된 전분 분말) 6 6 6 30
4. 미세결정성 셀룰로오스 30 30 30 150
5. 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
합 167 167 167 831
제조 과정:
1. 품목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고 정제수와 함께 과립화함.
2. 과립을 50 ℃에서 건조함.
3. 과립을 적당한 분쇄 장치를 통해 통과시킴.
4. 품목 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합시키고; 적당한 프레스에서 압축시킴.
b) 캡슐 제형:
품목 성분 Mg/캡슐
1. 화학식 I 의 화합물 5 25 100 500
2. 가수된 락토스 159 123 148 ---
3. 옥수수 전분 25 35 40 70
4. 탈크 10 15 10 25
5. 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
합 200 200 300 600
제조 과정:
1. 품목 1, 2 및 3 을 적당한 혼합기에서 30 분 동안 혼합함.
2. 품목 4 및 5 첨가하고, 3 분 동안 혼합함.
3. 적당한 캡슐에 충전함.
c) 미세현탁물 (microsuspension)
1. 4.0 g 의 유리 비드를, 주문제작된 관 GL 25,4 cm (비드가 관의 반을 채움) 에 칭량함.
2. 50 mg 의 화합물을 첨가하고, 스패튤러로 분산시키고 와류시킴.
3. 2 mL 의 겔라틴 용액 (비드:겔라틴 용액 중량 = 2:1) 을 첨가하고, 와류시킴.
4. 뚜껑을 닫고 차광용 알루미늄 포일로 덮어쌈.
5. 분쇄기를 위해 평형추를 준비함.
6. Retsch 분쇄기에서 20/s 로 4 시간 동안 분쇄함 (일부 물질의 경우, 30/s 로 24 시간 이하까지 분쇄함)
7. 2 분 동안 400 g 의 원심분리에 의해, 수용 바이얼 (recipient vial) 에 연결된 필터 홀더 상의 2 개 층의 필터 (100 ㎛) 로, 비드로부터 현탁액을 추출함.
8. 추출물을 눈금 실린더로 옮김.
9. 작은 부피 (여기서 1 mL 씩) 로, 최종 부피에 도달할 때까지, 또는 추출물이 투명해질 때까지 세정을 반복함.
10. 겔라틴으로 최종 부피까지 충전하고, 균질화시킴.
상기 제조법으로, 입자 크기가 1 내지 10 ㎛인, 화학식 I-A 의 화합물의 미세현탁물이 수득된다. 상기 현탁물은 경구 투여에 적합하며, 상기 생체내 분석에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 비활성 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이며, 본 발명의 하나 이상의 화학식 I 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및, 원하는 경우, 하나 이상의 기타 치료적 유용 물질을 하나 이상의 치료적 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 이의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 질병의 제어 또는 예방에 유용하다. 상기 화합물은, 이의 HER-신호전달 경로 저해 및 항증식 활성을 토대로, 인간 또는 동물의 암과 같은 질병의 치료 및 대응 약제의 제조에 유용하다. 그 투여량은 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개별적인 건강 상태와 같은 각종 요인에 따라 다르다.
본 발명의 또다른 구현예는, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또다른 구현예는, 종양 성장의 저해를 위한 상기 약학 조성물이다.
본 발명의 또다른 구현예는, 암의 치료를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는, 종양 성장의 저해를 위한 대응 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
하기 실시예 및 참조 문헌은 본 발명의 이해를 돕고자 제공되며, 본 발명의 진정한 범위는 첨부된 청구의 범위에 제시되어 있다. 본 발명의 진의를 벗어남이 없이, 제시된 방법들에 변형을 가할 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질옥시)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸
300 ml 의 테트라히드로푸란 및 2.8 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 49.0 g (244 mmol) 의 3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴산 현탁액에 50 ml 의 테트라히드로푸란 중 26.2 ml (305 mmol) 의 옥살릴 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 45 분 내에 적가하였다. 0 ~ 5 ℃ 에서 30 분, 이후 실온에서 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 생성된 용액을 0 ~ 5 ℃ 로 다시 냉각한 후, 15 분 내에 750 ml 의 25 % 암모니아 수용액에 첨가하였다. 테트라히드로푸란을 진공에서 증류 제거하고, 침전된 아미드를 수거하고, 물 및 헵탄으로 세정한 후, 진공 중 40 ℃ 에서 건조하였다. 수율: 45.9 g (94 %) 의 3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴아미드.
Figure 112006078305081-PCT00008
45.0 g (225 mmol) 의 3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아크릴아미드, 35.5 g (280 mmol) 의 1,3-디클로로아세톤 및 500 ml 의 톨루엔을 24 시간 동안 환류 온도에서 유지시키면서, 물 분리기 (딘-스탁 트랩) 를 이용하여 물을 연속적을 제거하였다. 실온으로 냉각하고, 80 ml 의 물로 2 회 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 80 ml 의 메탄올과 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 차가운 메탄올로 세정하고, n-헵탄과 교반하고, 석션 (suction) 제거시키고, 진공 중 40 ℃ 에서 건조시켰다. 수율: 28.9 g (47 %) 의 2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-4-클로로메틸-옥사졸.
Figure 112006078305081-PCT00009
380 mg (15 mmol) 의 95 % 수소화 나트륨을, 70 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 3.00 g (13.7 mmol) 의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페놀의 용액에 제공하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 3.73 g (13.7 mmol) 의 2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-4-클로로메틸-옥사졸을 첨가하고, 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 물을 이용하여 혼합물을 반응 종료시켰고, 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 단리시켰다. 물, 소량의 메탄올, 에틸 아세테이트/헵탄 2:1 및 에테르를 이용하여 세정한 후, 진공 중 40 ℃ 에서 건조하여, 3.34 g (54 %) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질옥시)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸을 수득하였다.
Figure 112006078305081-PCT00010
실시예 2
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질옥시)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸
25 mg (1.0 mmol) 의 95 % 수소화 나트륨을, 5 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 중 219 mg (1.0 mmol) 의 4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에톡시메틸)-페놀의 용액에 제공하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이후, 254 mg (1.0 mmol) 의 2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-4-클로로메틸-옥사졸을 첨가하고, 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 물을 이용하여 혼합물을 반응 종료시키고, 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 단리시켰다. 물, 소량의 메탄올, 에틸 아세테이트/헵탄 2:1 및 에테르를 이용하여 세정한 후, 진공 중 40 ℃ 에서 건조하여, 341 mg (78 %) 의 1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질옥시)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸을 수득하였다.
Figure 112006078305081-PCT00011
참고문헌 목록
Figure 112006078305081-PCT00012

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 모든 염:
    [화학식 I]
    Figure 112006078305081-PCT00013
    [식 중,
    R1 은 염소; 또는 불소이고;
    R2 는 수소; 또는 불소이고;
    R3 은 수소; 할로겐; 알킬 또는 알콕시임].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 염소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물:
    1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질옥시)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸; 및
    1-[2-(4-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-비닐]-옥사졸-4-일메톡시}-벤질 옥시)-에틸]-1H-[1,2,3]트리아졸.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 이 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 하기를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 V 의 화합물을 하기 화학식 IV 의 화합물과 반응시켜, 화학식 I 의 각각의 화합물을 제공하는 단계:
    [화학식 V]
    Figure 112006078305081-PCT00014
    [식 중, R3 은 제 1 항에서 제공된 의미를 가짐],
    [화학식 IV]
    Figure 112006078305081-PCT00015
    [식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에서 제공된 의미를 가짐];
    (b) 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시키는 단계, 및
    (c) 원하는 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을, 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 함유하는 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 종양 성장을 저해하기 위한 약학 조성물.
  9. 암 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  10. 종양 성장을 저해하기 위한 대응 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
KR1020067022525A 2004-05-25 2005-05-24 2-스티릴-4-옥사졸-메탄올-에테르 및 타이로신 키나아제저해제로서의 이의 용도 Ceased KR20070030190A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04012295.4 2004-05-25
EP04012295 2004-05-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070030190A true KR20070030190A (ko) 2007-03-15

Family

ID=34925117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067022525A Ceased KR20070030190A (ko) 2004-05-25 2005-05-24 2-스티릴-4-옥사졸-메탄올-에테르 및 타이로신 키나아제저해제로서의 이의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7163953B2 (ko)
EP (1) EP1756097A1 (ko)
JP (1) JP2008500299A (ko)
KR (1) KR20070030190A (ko)
CN (1) CN1950367A (ko)
AR (1) AR049638A1 (ko)
AU (1) AU2005247589A1 (ko)
BR (1) BRPI0511505A (ko)
CA (1) CA2565263A1 (ko)
MX (1) MXPA06013320A (ko)
RU (1) RU2006145896A (ko)
TW (1) TW200701980A (ko)
WO (1) WO2005116020A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200612914A (en) * 2004-03-05 2006-05-01 Hoffmann La Roche Novel oxidized thioether derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200533346A (en) * 2004-03-18 2005-10-16 Hoffmann La Roche Novel ether derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69736642T2 (de) 1996-07-19 2007-09-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
PE20011178A1 (es) 2000-04-07 2001-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos heterociclicos y su produccion
EP1439178A4 (en) 2001-10-05 2005-11-16 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compounds, oxazole derivatives, process for their preparation and their use
WO2003059907A1 (en) 2002-01-17 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds, process for preparation of the same and use thereof
JP2003277379A (ja) * 2002-01-17 2003-10-02 Takeda Chem Ind Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法および用途

Also Published As

Publication number Publication date
AR049638A1 (es) 2006-08-23
BRPI0511505A (pt) 2008-01-08
MXPA06013320A (es) 2007-02-02
AU2005247589A1 (en) 2005-12-08
CN1950367A (zh) 2007-04-18
US20050267178A1 (en) 2005-12-01
TW200701980A (en) 2007-01-16
CA2565263A1 (en) 2005-12-08
US7163953B2 (en) 2007-01-16
EP1756097A1 (en) 2007-02-28
JP2008500299A (ja) 2008-01-10
RU2006145896A (ru) 2008-06-27
WO2005116020A1 (en) 2005-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3896062A1 (en) Isoindoline compound, and preparation method, pharmaceutical composition, and application of isoindoline compound
TWI585088B (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
EP3760633B1 (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinazoline type compound, preparation method therefor, and uses thereof
KR20070030190A (ko) 2-스티릴-4-옥사졸-메탄올-에테르 및 타이로신 키나아제저해제로서의 이의 용도
KR100836552B1 (ko) 에테르 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의 용도
US7247649B2 (en) Oxazoles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
KR100843533B1 (ko) 신규한 디아진 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의용도
EP1761525B1 (en) Thioether derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
KR20070031895A (ko) 티오에테르 유도체, 이의 제조 방법 및 약학 제제로서의용도
KR20060135802A (ko) 스티릴-아졸의 산화 티오에테르 유도체 및 타이로신키나아제 저해제로서의 그 용도
US20090264485A1 (en) Pyrazole Derivatives, Their Manufacture and Their Use as Pharmaceutical Agents
HK40053022A (en) Isoindoline compound, and preparation method, pharmaceutical composition, and application of isoindoline compound
Chung Bossenmaier et a].(45) Date of Patent: Oct. 7, 2008
HK40042713B (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinazoline type compound, preparation method therefor, and uses thereof
HK40042713A (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinazoline type compound, preparation method therefor, and uses thereof
MXPA06010343A (en) Ether derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2008513410A (ja) インドール誘導体、これらの製造、及び医薬品としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20061027

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20070913

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20080703

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20070913

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I