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KR20060118421A - 위장 운동 장애의 치료에 유용한 조성물 - Google Patents

위장 운동 장애의 치료에 유용한 조성물 Download PDF

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KR20060118421A
KR20060118421A KR1020067004207A KR20067004207A KR20060118421A KR 20060118421 A KR20060118421 A KR 20060118421A KR 1020067004207 A KR1020067004207 A KR 1020067004207A KR 20067004207 A KR20067004207 A KR 20067004207A KR 20060118421 A KR20060118421 A KR 20060118421A
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KR
South Korea
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group
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl group
solvate
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020067004207A
Other languages
English (en)
Inventor
스티븐 비. 란다우
테오도르 티. 애쉬번
Original Assignee
다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 filed Critical 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드
Publication of KR20060118421A publication Critical patent/KR20060118421A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은, 피검체에게, a) 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 b) 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제 (예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)를 동시 투여하는 것을 포함하며, 제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 치료가 필요한 피검체에서 위장 운동 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 상기 방법은 야간 GERD를 포함하는 GERD를 치료하기 위한 것이다. 또한, 본 발명은 치료학적 유효량의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을, 치료가 필요한 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 야간 GERD를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료가 필요한 피검체에서 식도 운동을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 식도 운동을 증가시키는 방법은, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여함으로써 달성될 수 있다. 상기 동시 투여는 또한 식도 운동을 증가시키는 데에 사용될 수 있다.

Description

위장 운동 장애의 치료에 유용한 조성물 {COMPOSITIONS USEFUL FOR TREATING GASTROINTESTINAL MOTILITY DISORDERS}
위장 (GI) 운동은 영양분, 전해질 및 유체의 적절한 흡수를 보장하도록 창자를 통한 섭취된 물질의 질서정연한 이동을 조절한다. 식도, 위, 소장 및 결장을 통한 적절한 통과는 GI 내용물의 정방향 이동을 조절하고 이의 역류를 방지하는 수 개의 조임근 및 관내압의 국부적 제어에 의존한다. 정상적인 GI 운동 패턴은 질병 및 수술을 포함하는 다양한 상황에 의해 손상될 수 있다.
위장 운동 장애에는, 예를 들어 위마비 및 위식도역류병 (GERD)이 있을 수 있다. 위마비는 위 내용물을 비우는 것이 지연되는 것이다. 위마비의 증상은 배탈(stomach upset), 가슴쓰림, 메스꺼움 및 구토를 포함한다. 급성 위마비는, 예를 들어 약물, 바이러스성 장염 및 고혈당증에 의해 유발될 수 있고, 이는 전형적으로 운동 장애보다는 근원적 질병을 치료함으로써 처치된다. 위마비를 일으키는 가장 보편적인 근원적 질병은 당뇨병이다.
위식도역류는 위의 내용물 (예를 들어, 위산)이 위로부터 식도쪽으로 역류하거나 다시 흘러가는 물리적 상태이다. 빈번한 역류 에피소드 (예를 들어, 주 당 2회 이상)는 GERD로서 알려진 보다 심각한 문제를 야기할 수 있다. GERD의 가장 보편적인 증상은 흉골(breastbone) 또는 복장뼈(sternum) 뒤쪽의 작열감 또는 불쾌감 이며, 이는 소화불량 또는 가슴쓰림으로서 일컬어진다. 소화불량은 또한 심근경색 또는 협심증의 증상을 의태할 수 있다. GERD의 그 밖의 증상은 삼킴곤란, 삼킴통증, 출혈, 수액성 가슴앓이(water brash) 및 호흡 징후, 예를 들어 천식, 재발성 폐렴, 만성 기침, 산 흡인 및/또는 미주 신경의 자극으로 인한 간헐적 쌕쌕거림(wheezing), 귀앓이, 쉰소리, 후두염 및 인두염을 포함한다.
GERD를 야기하는 역류 에피소드는 주간 (즉, 피검체가 각성 상태에 있는 경우) 및 야간 (즉, 피검체가 비각성 상태에 있는 경우) 둘 모두의 기간 동안 일어날 수 있다. 야간에 일어나는 GERD는 통상적으로 야간 GERD로서 일컬어진다. 야간 GERD는 역류 에피소드의 타이밍(timing) 뿐만 아니라 역류의 결과로써 일어나는 손상의 중증도면에서 주간 또는 낮 GERD와 구별된다. 더욱 상세하게는, 야간 GERD는 인두 및 후두에 특히 손상을 줄 수 있으며, 야간 GERD와 천식 사이에는 커다란 관련성이 있다. 야간 GERD와 관련된 증가된 손상은 정상적으로 역류 방지를 보조하는 자연 메커니즘 (예를 들어, 타액 생성 및 삼킴)의 감소로 인한 것이며, 이는 환자가 수면중인 경우에 일어난다. 이러한 감소는 식도가 더욱 손상되기 쉽게 하고, 미세흡인(miscroaspiration)을 증가시킬 수 있다. 또한, 수면 동안 몸은 누운 자세로 있게 되어, 위의 내용물을 식도로부터 깨끗이 비울 수 있는 중력의 효과를 보지 못한다. 수면 장애는 또한 야간 GERD와 관련이 있으며, 이는 주간 졸림증을 야기하며 전반적인 삶의 질을 현저히 떨어뜨린다.
만성적 관점에서, GERD는 식도에 궤양을 형성시키거나 식도염을 일으키고, 더욱 심각한 합병증, 예를 들어 식도 미란, 식도 폐쇄, 상당한 혈액 손실 및 식도 의 천공을 야기할 수 있다. 심각한 식도 궤양형성은 65세 이상 환자의 20 내지 30%에서 일어난다. 식도 미란 및 궤양형성 이외에, 식도 점막이 위산에 장기간 노출되면 바렛 식도 (Barrett's Esophagus)로서 알려진 질환에 이를 수 있다. 바렛 식도는 정상적인 편평 상피가 비정상적인 원주 상피로 대체된 것을 특징으로 하는 식도 장애이다. 조직 구조의 이러한 변화는 심각한 역류의 징후로서 뿐만 아니라 암의 징후로서 임상적으로 중요하다.
많은 인자가 GERD의 발병에 기여하는 것으로 여겨지고 있다. 다수의 인자가 하부 식도 조임근 (LES) 메커니즘이 적절하게 작용하지 못하게 하는데 관여한다. 이들 인자는 예를 들어 증가된 일시적 하부 식도 조임근 이완 (TLESR) 및 감소된 하부 식도 조임근 (LES) 휴지 긴장을 포함한다. LES는 식도의 하부 3 센티미터를 포함하는 생리학적이고 비해부학적인 영역이고, 체내의 다른 평활근 조임근 (항문 및 비뇨기)과 같이 LES는 역류를 방지하기 위해 긴장 수축된다. 건강한 사람의 경우, 근육은 음식물을 통과시킬 수 있도록 삼킴 동안에만 TLESR로서 알려진 현상으로 또한 평균적으로 시간 당 3회 내지 4회 이완된다. GERD 환자의 경우, TLSER의 빈도는 훨씬 높을 수 있는데, 예를 들어 시간 당 8회 이상 만큼 높고, LES의 약화는 역류가 일어날 수 있게 한다. GERD에 기여할 수 있는 그 밖의 인자는 지연된 위 비움 및 비효율적 식도 청소를 포함한다.
따라서, GERD의 정도 및 중증도는 위식도 역류의 존재에 의존할 뿐만 아니라 역류에 이용될 수 있는 위액의 부피, 역류된 물질의 잠재력, 역류된 물질이 식도에 잔류하는 간격 및 식도 조직이 상해를 견뎌내고 상해 후 회복할 수 있는 능력을 포 함하는 인자에 의존한다.
GERD를 치료하기 위한 현재의 방법은 체중 감량, GERD의 증상을 악화시키는 특정 음식의 회피 및 과도한 구부림의 회피와 같은 생활양식 변화를 포함한다. 침대의 헤드를 높이는 것은 야간 역류를 감소시키는 데에 도움이 된다. 이러한 회피 전략이 유용할 수 있지만, GERD의 치료를 위한 생활양식 변화 단독의 효능은 지지받지 못한다.
GERD의 치료를 위한 약물은 통상적인 제산제, 예를 들어 단지 단기간 완화를 제공하는 TUMS® 및 ROLAIDS®을 포함한다. H2 수용체 길항제, 예를 들어 니자티딘 (AXID®), 라니티딘 (ZANTAC®), 파모티딘 (PEPCID® 및 PEPCID COMPLETE®), 록사티딘 (ROTANE® 또는 ZORPEX®) 및 시메티딘 (TAGAMET®)은 GERD 증상을 조절하는 데에 보다 효과적이지만, 근원적인 질병을 치료하지는 못한다. 그러나, H2 수용체 길항제를 투여받은 환자는 약물에 대한 내성을 생성시키며, 이는 약물이 산 분비를 억제하는 능력에 있어서 비효과적이게 한다 (참조: Fackler et al., Gastroenterology , 122(3):625-632 (2002)).
양성자 펌프 억제제, 예를 들어 에소메프라졸 (NEXIUM®), 오메프라졸 (PRILOSEC® 및 RAPINEX®), 란소프라졸 (PREVACID®), 라베프라졸 (PARIET®, ACIPHEX®) 및 판토프라졸 (PROTONIX®)과 같은 보다 강력한 분비 억제제는 H2 수용 체 길항제보다 더욱 효과적이지만, 매우 고가이며, 이들의 효능은 식사에 의해 자극되는 활성 양성자 펌프의 억제에 의존하므로, 야간 GERD의 발생에 거의 효과를 미치지 않거나 전혀 효과를 미치지 못한다.
위장 운동 촉진제는 위장 운동 장애의 치료에 사용되는 약물의 또 다른 유형이다. 위장 운동 촉진제는 위장 운동을 자극하는 작용을 한다. 자극은 평활근에 대한 직접적 작용 또는 근육층 신경얼기에 대한 작용에 의해 일어날 수 있다. 위장관의 운동 기능은 도파민에 의해 주로 조절되는 억제 메커니즘 및 아세틸콜린의 방출을 통해 주로 조절되는 자극 사이의 평활근 세포의 수준에서의 균형의 표시이다. 따라서, 위장 운동은 메토클로프라미드 및 돔페리돈과 같은 도파민 길항제 또는 아세틸콜린을 방출하는 물질, 예를 들어 메토클로프라미드 또는 5-HT4 수용체 효능제인 시사프리드 (PROPULSID®)에 의해 자극되거나, 평활근 세포의 무스카린 수용체상에 결합하는 콜린성 약물, 예를 들어 베타네콜(bethanechol)에 의해 직접적으로 자극될 수 있다. 위장 운동 촉진제는 운동을 자극하고 위장관의 다양한 세그먼트 사이의 활성을 조정하는 둘 모두의 기능을 할 수 있다. 그러나, 효과적이고 안전한 위장 운동 촉진제는 현재 이용가능하지 않다. 예를 들어, 심실성 빈맥, 심실 세동, 토르사데즈 데 포인테즈 (torsades de pointes) 및 QT 연장을 포함하는 심각한 심장 부정맥이 위장 운동 촉진 특효약인 시사프리드를 복용한 환자에서 보고되었다. 결과적으로, 이러한 약물을 처방하는 것에 관해 엄격한 제한이 부과되었다. 또한, 도파민 길항제인 메토클로프라미드 및 돔페리돈의 사용은 환자 내약성의 부 족, 바람직하지 못한 CNS 효과, 예를 들어 운동이상증 및 바람직하지 못한 심혈관 효과, 예를 들어 QT 연장과 관련이 있다.
상기 설명을 고려해 볼 때, 현재의 약물 중 어느 것도 위장 운동 장애, 예를 들어 GERD의 다인적 발병원인을 해결하지 못한다는 것이 명백하다. 따라서, 위장 운동 장애의 다인적 발병원인을 효과적으로 해결할 수 있는, 위장 운동 장애, 예를 들어 GERD의 새로운 치료법이 필요한 실정이다.
발명의 개요
본 발명은, 피검체에게, 제 1양의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의 하나 이상의 위산 억제제를 동시 투여하는 것을 포함하며, 제 1양과 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 치료가 필요한 피검체에서 위장 운동 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에 있어서, 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 있어서, 위산 억제제는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일 구체예에 있어서, 위장 운동 장애는 GRED 이다. 특정 구체예에서, GERD는 야간 GERD 이다.
또 다른 구체예에서, 위장 운동 장애는 위마비이다.
또한, 본 발명은, 피검체에게, 제 1양의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의 하나 이상의 위산 억제제를 동시 투여하는 것을 포함하며, 제 1양과 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 식도 운동 증가가 필요한 피검체에서 식도 운동을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 있어서, 위산 억제제는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
일 구체예에서, 식도 운동을 증가시키는 방법에 사용되는 약제 조성물은 위장 운동 장애를 치료하는 데에 사용된다. 특정 구체예에서, 위장 운동 장애는 GERD 이다. 특정 구체예에서, GERD는 야간 GERD 이다.
특정 구체예에서, 제 1양의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의 하나 이상의 위산 억제제, 예를 들어 H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 동시 투여는 향상되거나 상승적인 치료 효과를 야기할 수 있다. 예를 들어, 제 1양과 제 2양의 조합 효과는, 제 1양의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제 2양의 하나 이상의 위산 억제제, 예를 들어 H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 개별적 투여시 수득되는 부가 적 효과보다 클 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 또는 예방, 예를 들어 치료가 필요한 피검체에서 위장 운동 장애를 치료하는 데에 사용하거나, 식도 운동 증가가 필요한 피검체에서 식도 운동을 증가시키기 위한 약제 조성물에 관한 것이다. 약제 조성물은 제 1양의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의 하나 이상의 위산 억제제를 포함한다. 일 구체예에서, 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에 있어서, 위산 억제제는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다. 본 발명의 약제 조성물은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 제 1양의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의 하나 이상의 위산 억제제 (예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)은 함께 치료학적 유효량을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 약제 조성물로 치료되는 위장 운동 장애는 GERD 이다. 특정 구체예에서, GERD는 야간 GERD 이다.
또 다른 구체예에서, 위장 운동 장애는 위마비이다.
일 구체예에서, 식도 운동을 증가시키는 방법에서 사용되는 약제 조성물은 위장 운동 장애를 치료하는 데에 사용된다. 특정 구체예에서, 위장 운동 장애는 GERD 이다. 특정 구체예에서, GERD는 야간 GERD 이다.
또한, 본 발명은 치료 또는 예방, 예를 들어 치료가 필요한 피검체에서 위장 운동 장애를 치료하거나 식도 운동 증가가 필요한 피검체에서 식도 운동을 증가시키는 약제를 제조하기 위한, 제 1양의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의 하나 이상의 위산 억제제를 포함하는 약제 조성물의 용도에 관한 것이다. 일 구체예에서, 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 위산 억제제는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 약제의 제조에 사용되는 약제 조성물은 임의로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 제 1양의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의 하나 이상의 위산 억제제 (예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)은 함께 치료학적 유효량을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 또는 예방, 예를 들어 치료가 필요한 피검체에서 위장 운동 장애를 치료하거나, 식도 운동 증가가 필요한 피검체에서 식도 운동을 증가시키는 약제를 제조하기 위한, 제 1양의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의 하나 이상의 위산 억제제의 용도에 관한 것이다. 일 구체예에서, 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 위산 억제제는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 제 1양의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의 하나 이상의 위산 억제제 (예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)는 함께 치료학적 유효량을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 피검체에게 치료학적 유효량의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 피검체에서 야간 GERD를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 야간 GERD의 치료에 사용되는 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함 하는 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 야간 GERD 치료용 약제를 제조하기 위한 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 피검체에게 치료학적 유효량의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 식도 운동 증가가 필요한 피검체에서 식도 운동을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 식도 운동을 증가시키는 방법은 위장 운동 장애를 치료하는 데에 사용된다. 특정 구체예에서, 위장 운동 장애는 GERD 이다. 특정 구체예에서, GERD는 야간 GERD 이다.
또한, 본 발명은 식도 운동 증가가 필요한 피검체에서 식도 운동을 증가시키는 데에 사용되는 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 식도 운동 증가가 필요한 피검체에서 식도 운동을 증가시키기 위한 약제를 제조하기 위한 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
도 1은, 고양이에서의, 장기간 오메프라졸 투여 전 (미처리(naive)) 및 투여 후의 하부 식도 조임근 압력 (LESP)에 대한 지시 용량의 MKC-733의 정맥내 투여의 효과를 나타내는 막대 그래프이다 (각각 비히클, 1.0 mg/kg MKC-733 및 10 mg/kg MKC-733 처리에 대해 n = 5, 5, 3). 각각의 동물로부터의 데이터를 미처리 기간으로부터의 이의 MKC-733 비히클 반응에 대해 정규화시켰다.
도 2는, 고양이에서의, 장기간 오메프라졸 투여 전 (미처리) 및 투여 후의 하부 식도 조임근 압력 (LESP)에 대한 지시 용량의 MKC-733의 정맥내 투여의 효과를 나타내는 막대 그래프이다 (각각 비히클, 1.0 mg/kg MKC-733 및 10 mg/kg MKC-733 처리에 대해 n = 5, 5, 3). 미처리 그룹의 각각의 동물로부터의 데이터를 미처리 기간으로부터의 이들 각각의 MKC-733 비히클 반응에 대해 정규화시켰다. 오메프라졸 처리전 그룹의 각각의 동물로부터의 데이터를 처리 기간 동안의 이들의 각각의 MKC-733 비히클 반응에 대해 정규화시켰다.
도 3은, 고양이에서의, 하부 식도 pH가 4.0을 초과하는 위식도 역류 동안 시간 비율에 대한 지시 용량의 MKC-733의 정맥내 투여의 효과를 나타내는 막대 그래프이다 (각각 비히클, 1.0 mg/kg MKC-733 및 10 mg/kg MKC-733 처리에 대해 n = 5, 5, 2).
도 4는, 고양이에서의, 위식도 역류 동안 일어나는 하부 식도 pH의 최저값에 대한 지시 용량의 MKC-733의 정맥내 투여의 효과를 나타내는 막대 그래프이다 (각각 비히클, 1.0 mg/kg MKC-733 및 10 mg/kg MKC-733 처리에 대해 n = 5, 5, 2).
도 5는, 고양이에서의, 식도 연동 피크 수축 압력에 대한 지시 용량의 MKC-733의 정맥내 투여의 효과를 나타내는 막대 그래프이다 (각각 비히클, 1.0 mg/kg MKC-733 및 10 mg/kg MKC-733 처리에 대해 n = 5, 5, 3).
본 발명은 치료가 필요한 피검체에서 위장 운동 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 위장 운동 장애는 GERD 이다. 특정 구체예에서, GERD는 야간 GERD 이다. 또 다른 구체예에서, 위장 운동 장애는 위마비이다.
또한, 본 발명은 피검체에게 치료학적 유효량의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 식도 운동 증가가 필요한 피검체에서 식도 운동을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 식도 운동을 증가시키는 방법은 위장 운동 장애를 치료하는 데에 사용된다. 특정 구체예에서, 위장 운동 장애는 GERD 이다. 특정 구체예에서, GERD는 야간 GERD 이다.
세로토닌 및 5- HT 3 수용체 효능제
신경전달물질 세로토닌은 1948년에서 최초로 발견되었고, 그 후 상당한 과학적 연구의 대상이 되었다. 5-히드록시트립타민 (5-HT)으로도 일컬어지는 세로토닌은 분리된 5-HT 수용체에 대해 중추적 및 말초적 둘 모두의 측면에서 작용한다. 현재, 세로토닌 수용체의 14가지 서브타입이 인식되었고, 7개의 패밀리, 즉, 5-HT1 내지 5-HT7로 기술되어 있다. 이들 서브타입은 서열 상동성을 공유하고, 특정 리간드에 대한 이들의 특이성면에서 얼마간의 유사성을 나타낸다. 이들 수용체는 모두 세로토닌과 결합하지만, 이들은 다양한 기능을 수행하기 위해 다양한 시그널링 경로를 개시한다. 예를 들어, 세로토닌은 5-HT1P 및 5-HT4 수용체를 통해 점막하의 내인성 신경을 활성화시켜서, 예를 들어 연동 및 분비 반사의 개시를 일으키는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 세로토닌은 또한 5-HT3 수용체를 통해 외인성 신경을 활성화시켜서, 예를 들어 변의 (bowel sensation), 메스꺼움, 팽만 및 동통의 개시를 일으키는 것으로 공지되어 있다. 5-HT 수용체의 명명 및 분류의 개관은 문헌 [Neuropharm., 33: 261-273 (1994) 및 Pharm . Rev., 46:157-203 (1994)]에서 찾아볼 수 있다.
5-HT3 수용체는 사람 위장관의 장관 뉴런상 뿐만 아니라 그 밖의 말초 및 중추적 위치상에 광범위하게 분포되어 있는 리간드-개폐형 이온 채널이다. 이들 채널의 활성화 및 이로 인한 뉴런 탈분극은 내장 동통 및 결장 통과의 조절에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 5-HT3 수용체의 길항은 창자에서 감각 및 운동 기능에 영향을 미치는 잠재력을 지닌다.
본원에 사용된 용어인 5-HT3 수용체는 천연 5-HT3 수용체 (예를 들어, 포유류 5-HT3 수용체 (예를 들어, 사람 (Homo sapiens) 5-HT3 수용체, 뮤린 (예를 들어, 래트, 마우스) 5-HT3 수용체)) 및 상응하는 천연 5-HT3 수용체의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 지니는 단백질 (예를 들어, 재조합 단백질)을 의미한다. 이러한 용어는 천연 변이체, 예를 들어 다형성 또는 대립형질 변이체 및 스플라이스 변이체를 포함한다.
본원에 사용된 용어인 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은 5-HT3 수용체에 특징적인 한 가지 이상의 기능을 촉진 (유도 또는 향상)시키는 물질 (예를 들어, 분자, 화합물)을 의미한다. 일 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은 5-HT3 수용체와 결합한다 (즉, 5-HT3 수용체 효능제이다). 특정 구체예에서, 효능제는 부분적 효능제이다. 본원에 사용된 용어인 부분적 효능제는 얼마나 높은 농도로 사용되든지 간에 5-HT3 수용체의 최대 활성화를 야기할 수 없는 효능제를 의미한다. 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물 (예를 들어, 5-HT3 수용체 효능제)은 임의의 적합한 방법에 의해 확인되고, 활성이 평가된다. 예를 들어, 5-HT3 수용체에 대한 5-HT3 수용체 효능제의 결합 친화도는 래트 피질막으로부터 [3H]그라니세트론을 이동시키는 화합물의 능력에 의해 측정될 수 있다 (참조: Cappelli et al., J. Med . Chem ., 42(9):1556-1575 (1999)). 또한, 화합물의 효능제 활성은 카펠리(Cappelli) 등의 문헌에 기재된 바와 같이, 예를 들어 NG 108-15 세포에서의 5-HT3 수용체-의존성 [14C]구아니디늄 흡수에 대해 시험관내에서 평가될 수 있다.
특정 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제 5,352,685호에 기재된 화합물과 같은 티에노[3,2-b]피리딘 유도체이다.
특정 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 가진 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 N-옥사이드 유도체로 표시된다:
Figure 112006014780987-PCT00001
상기 식에서,
Rl은 수소, Cl-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C6-C12 아릴기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내고;
R2는 수소, Cl-C6 알킬기, 할로겐, 히드록실, Cl-C6 알콕시기, 아미노, Cl-C6 알킬아미노기, 니트로, 메르캅토 또는 Cl-C6 알킬티오기를 나타내며;
Y는 -O- 또는
Figure 112006014780987-PCT00002
(여기서, R3는 수소 또는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
A는 화학식
Figure 112006014780987-PCT00003
,
Figure 112006014780987-PCT00004
, 또는
Figure 112006014780987-PCT00005
(여기서, n은 1 내지 약 4의 정수이고; R4는 수소, Cl-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타낸다)로 표시된다.
상기 화학식 I에서 R1이 수소인 경우, 화학식 IA로 표시되는 토토머 형태의 화합물이 화학식 I의 정의내에 포함되는 것으로 이해된다:
Figure 112006014780987-PCT00006
유사하게, 화학식 IA는 R1이 수소인 화학식 I로 표시되는 토토머 형태를 포함한다.
일 구체예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 N-옥사이드 유도체일 수 있다.
화학식 I의 다른 구체예에서,
Y는 -O- 또는
Figure 112006014780987-PCT00007
를 나타내고;
R1은 수소, Cl-C6 알킬기, C6-C12 아릴기, 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내며;
R2는 수소, Cl-C6 알킬기 또는 할로겐을 나타내고;
A는 화학식
Figure 112006014780987-PCT00008
,
Figure 112006014780987-PCT00009
, 또는
Figure 112006014780987-PCT00010
(여기서, n은 2 또는 3이고; R4는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)로 표시된다.
특정 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은 화학식 I(여기서, Rl은 수소 또는 Cl-C3 알킬기를 나타내고, R2는 수소, Cl-C3 알킬기 또는 할로겐을 나타내며, R3는 수소를 나타내고, R4는 Cl-C3 알킬기를 나타내며, n은 2 또는 3의 정수이다)로 표시된다.
특정 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은 화학식 V, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 표시된다:
Figure 112006014780987-PCT00011
특정 구체예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 N-옥사이드 유도체이다.
특히 바람직한 구체예에서, 화학식 V의 화합물은 별표(*)로 표시되는 키랄 탄소에서 (R) 배위를 갖는다. 별표(*)로 표시된 키랄 탄소에서 (R) 배위를 갖는 화학식 V로 표시된 화합물의 화학명은 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드이다. 이 화합물이 모노히드로클로라이드 형태인 경우, MKC 733로 알려져 있다(CAS Number: 194093-42-0). 화학식 V의 화합물이 별표(*)로 표시된 키랄 탄소에서 (S) 배위를 갖는 경우, 화학명은 (S)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드이다.
화학식 V는 하기 화학식 VA로 표시되는 토토머 형태를 포함하는 것으로 이해된다:
Figure 112006014780987-PCT00012
유사하게, 화학식 VA는 화학식 V로 표시되는 토토머 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
예를 들어, 화학식 V이, 표시된 키랄 탄소에서 (R) 배위를 갖는 경우, 화합물은 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b] 피리딘-6-카르복사미드로 지칭되며, 이 화합물은 토토머 형태인 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드를 포함하는 것으로 이해된다.
유사하게, 화학식 VA가, 표시된 키랄 탄소에서 (R) 배위를 갖는 경우, 화합물은 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드로 지칭되며, 이 화합물은 토토머 형태인 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2] 옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드를 포함하는 것으로 이해된다.
다른 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은, 본원에 그 전문이 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,565,479호에 기재된 것과 같은 축합된 티아졸 유도체이다.
특정 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물로 표시된다:
Figure 112006014780987-PCT00013
상기 식에서,
R은 수소, 할로겐, 히드록실, Cl-C6 알콕시기, 카르복시, Cl-C6 알콕시카르보닐기, 니트로, 아미노, 시아노 또는 보호된 히드록실을 나타내고;
Figure 112006014780987-PCT00014
는 페닐 고리 또는 나프탈렌 고리이며;
L은 직접 결합 또는 Cl-C6 알킬렌기이고;
L1 및 L2는 하나가 직접 결합이고, 다른 하나는
a) 내부에 개재(interrpting) 산소 또는 황 원자를 임의로 함유하는 Cl-C6 알킬렌기;
b) 산소 원자 또는 황 원자; 또는
c) Cl-C6 알케닐렌기로 정의되며;
Im은 화학식
Figure 112006014780987-PCT00015
또는
Figure 112006014780987-PCT00016
(여기서, R1-R6은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타낸다.
추가의 구체예에서, 화학식 VI의 화합물에서,
Figure 112006014780987-PCT00017
는 페닐 고리이고, Ll은 직접 결합이며, L2는 알킬렌기 또는 알케닐렌기이다.
특정의 바람직한 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은, 하기 화학식 VII, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 표시된다:
Figure 112006014780987-PCT00018
이 화합물은 당업계에서 통상적으로 YM 31636로 지칭된다. 화학식 VII로 표시되는 화합물의 화학명은 2-(lH-이미다졸-4-일메틸)-8H-인데노[1,2-d] 티아졸이다.
위산 억제제
위산 억제제는 위장관에서 위산 분비를 억제하는 약제이다. 벽세포의 표면상에 존재하는 히스타민, 가스트린, 또는 무스카린 수용체 중의 어느 하나의 억제제(예를 들어, 길항제)로서 작용하는 약제는 위산 분비를 억제할 수 있다. 위산 분비를 억제하는 다른 약제는 통상적으로 양성자 펌프로 지칭되는, 벽세포에 존재하는 효소 H+-K+ ATPase를 억제함으로써 작용한다.
히스타민 수용체의 길항제는 통상적으로 H2 수용체 길항제로 지칭되며, 이들은 시메티딘 및 라니티딘과 같은 약제들을 포함한다. 무스카린 수용체 길항제는 피렌제핀 및 프로글루미드와 같은 약제들을 포함한다. H+-K+ ATPase 효소계의 억제제는, 예를 들어 각각 에소메프라졸(NEXIUM®) 및 소라프라잔 또는 AZD0865과 같은 가역적 억제제 및 비가역적 억제제를 모두 포함한다.
H+-K+ ATPase (양성자 펌프)의 억제제
H+-K+ ATPase의 억제제는 위 효소 H+-K+ ATPase를 억제하여 위액의 산도를 조절함으로써 위장관 질환을 치료하는 데에 사용될 수 있는 화합물이다. 보다 상세하게는, 이들 억제제는 위벽세포에 존재하는 H+-K+ ATPase의 특이적 억제에 의해 산 생성의 최종 단계인 위산 분비를 억제한다. H+-K+ ATPase (양성자 펌프)의 억제제는 비가역적 및/또는 가역적으로 결합할 수 있다. 양성자 펌프 억제제(PPI)로 지칭되는 약제들은 전형적으로 비가역적 억제제를 포함한다. 산 펌프 길항제(APA)로 지칭되는 약제들은 전형적으로 가역적 억제제를 포함한다.
양성자 펌프 억제제(PPI)는 벤즈이미다졸 화합물, 예를 들어, 에소메프라졸(NEXIUM®), 오메프라졸(PRILOSEC® 및 RAPINEX®(제산제와 조합된 오메프라졸 경구 현탁액)), 란소프라졸(PREVACID®), 라베프라졸(PARIET®, ACIPHEX®) 및 판토프라졸(PROTONIX®)을 포함한다. 이들 양성자 펌프 억제제는 치환된 벤즈이미다졸 및 피리딘 고리 사이에 위치한 설피닐기를 함유한다. 중성 pH에서, 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸은 억제 활성이 없는 화학적으로 안정한 지용성 약염기이다. 이들 하전되지 않은 약염기는 혈액으로부터 벽세포에 도달하여 분비 소관(canaliculi)으로 확산되고, 여기서 약물에 양성자가 첨가되어 포획된다. 양성자 첨가된 종은 재배열하여 설펜산과 설펜아미드를 형성하고, 설펜아미드종은 H+-K+ ATPase의 설프히드릴기와 상호작용할 수 있다. 효소 1 분자당 억제제 2분자로 완전한 억제가 일어난다. 양성자 펌프 억제제 효과의 특이성은 a) H+-K+ ATPase의 선택적인 분포; b) 산성 소관(canuliculi) 내에 그리고 표적 효소에 인접하게 양성자 첨가된 약물 및 양이온성 설펜아미드의 포획에 유래하는 것으로 생각된다 [참조: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, pp. 901-915 (1996)].
그러나, 벽 세포의 산 공간내의 축적에 대한 필요로 인해, 산분비는 PPI형 약물의 효능에 필수적이다. PPI형 약물의 혈장 반감기는 60분 내지 90분인 것으로 밝혀졌다. 어느 한 시점에서 모든 산 펌프가 활성인 것이 아니라, 이보다는 경구 투여후 약물이 혈중에 존재하는 동안 평균적으로 약 75%만이 활성이 있다. 사정이 이러하므로, 현재 사용되는 1일 1회 경구 투여 요법을 사용한 경우, 자극된 산 생산의 최대 억제는 약 66%였다고 보고되었다. 이는 약물의 짧은 혈장 반감기, 약물 제공 동안 활성인 산 펌프의 수가 한정되어 있다는 점, 산 펌프의 턴오버(turn-over)의 조합에 기인한다. 따라서, 본 실시에서, PPI 요법을 사용하여 야간 산 분비를 조정하는 것은 가능하지 않으며, 이는 약제들이 활성 양성자 펌프만을 억제할 수 있어, 결과적으로 환자군이 야간 산 분비 돌파(breakthrough) 및 야간 GERD를 갖게 되기 때문이다. 본 발명의 약제 조성물 및 동시 투여 방법으로는 이러한 요구사항을 다룰 수 있게 된다.
산 펌프 길항제(APA)는 H+-K+ ATPase를 억제하는 방식에 있어서 PPI와 상이하다. 예를 들어, 산 유도된 형질전환이 필수적이지 않으며, 효소 동력학이 전형적으로 APA에 대한 효소와의 가역적인 결합을 나타낸다. 또한, APA는 투여 후에 PPI보다 신속하게 작용할 수 있다. 적합한 APA는 그 교시 내용이 본원에 참고문헌으로 인용되는 사치 등(Sachs et al.)의 미국 특허 제6,132,768호 및 미국 공개 출원 제US2004/0058896 Al호에 기재된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 APA의 예에는, YH1885 (Yuhan Co.); CS-526 (Sankyo); AZD0865 (AstraZeneca); 소라프라잔(Altana AG):((7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h]-[1,7]나프티리딘)); (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; 7,8-디히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1, 2-h][1,7]나프티리딘; 7-히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; 9-(2-클로로페닐)-7-히드록시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; 9-(2,6-디클로로페닐)-7-히드록시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; 9-(2-트리플루오로메틸페닐)-7-히드록시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7] 나프티리딘; 8-히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h] [1,7]나프티리딘-7-온; (8R,9R)-3-포르밀-8-히드록시-2-메틸-7-옥소-9-페닐-7,8, 9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7R,8R,9R)-3-히드록시메틸-7, 8-디히드록시-2-메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7S,8R,9R)-7,8-이소프로필리덴디옥시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로-이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; 8,9-트랜스-8-히드록시-3-히드록시메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; 8,9-시스-8-히드록시-3-히드록시메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; 8,9-트랜스-3-히드록시메틸-2-메톡시-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; 8,9-시스-3-히드록시메틸메톡시-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; 8,9-트랜스-8-에톡시-3-히드록시메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; 8-히드록시-7-옥소-9-페닐-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; 7,8-디히드록시-9-페닐-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; 7-히드록시-9-페닐-2,3-디메틸-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7S,8S,9S)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7R,8S,9S)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7-에톡시-8-히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-7-에톡시-8-히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7S,8S,9S)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7R,8S,9S)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-9-페닐-7-(2-프로폭시)-7,8,9,10-테트라히드로-이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메틸티오에틸옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메틸티오에틸옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메틸설피닐에톡시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조-[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메틸설피닐에톡시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조-[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(에틸티오)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(에틸티오)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘; AU-461: 2-[1-(2-메틸-4-메톡시페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-c]퀴놀린-4-일아미노]-1-에탄올; DBM-819: 3-[1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-lH-피롤로[3,2-c]퀴놀린-4-일아미노]-1-프로판올; KR-60436: 2-[l-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로-lH-피롤로[3,2-c]퀴놀린-4-일아미노]에탄올; R-105266; YJA-20379-8: (+)-1-[8-에톡시-4-[(1(R)-페닐에틸)아미노]-1,7-나프티리딘-3-일]-1-부탄온; 8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 3-히드록시메틸-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 3-히드록시메틸-8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 8-(2-메톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2,3-디메틸이미다조[l,2-a]피리딘; 8-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 8-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 8-(2-에톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 8-(2-이소부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 8-(2-이소프로폭시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[l,2-a]피리딘; 8-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 8-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-6-메틸벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 8-(2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄올; 8-(2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄올; 8-(2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 8-(2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질옥시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄올; 8-(2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질벤질옥시-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘; 3-히드록시메틸-2-메틸-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘; 3-히드록시메틸-2-트리플루오로메틸-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘; 1,2-디메틸-3-시아노메틸-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘; 2-메틸-3-시아노메틸-8-벤질옥시이미다조[1,2-a]피리딘; 3-부티릴-8-메톡시-4-(2-메틸페닐아미노)퀴놀린; 3-부티릴-8-히드록시에톡시-4-(2-메틸페닐아미노)퀴놀린; 3-히드록시메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; 3-히드록시메틸-2-메틸-9-(4-플루오로페닐)-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; (+)-3-히드록시메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; (-)-3-히드록시메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘; 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; N-(2-히드록시에틸)-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(4-플루오로-2,6-디메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2,6-디에틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다졸[1,2-a]피리딘-4-카르복사미드; 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-(히드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; N-(2-히드록시에틸)-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2,6-디메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(4-플루오로-2,6-디메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2,6-디에틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드; 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 및 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-메톡시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드가 포함되만, 이들에 한정되지 않는다.
H 2 수용체 길항제
H2 수용체 길항제는 히스타민, 다른 H2 수용체 효능제, 가스트린, 및, 보다 적은 정도로 무스카린성 효능제에 의해 유도된 위산 분비를 억제한다. H2 수용체 길항제는 또한 기초 및 야간 산 분비를 억제한다.
H2 수용체 길항제는 경쟁적으로 히스타민과 H2 수용체의 상호작용을 억제한다. 이들은 고도로 선택적이며 H1 수용체에 대해 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다. 비록 H2 수용체가 혈관 및 기관지 평활근을 포함하는 많은 조직에 존재하나, 이들은 위산 분비 이외의 생리학적 기능을 조절하는 데는 최소의 역할을 하는 것으로 보인다. H2 수용체 길항제는 분비되는 위액의 양 및 이의 수소 이온 농도 둘 모두를 감소시킨다. 그러나, H2 수용체 길항제의 양호한 항분비 특성에도 불구하고, 이들은 위보호제로서 전혀 인식되지 않는다. H2 수용체 길항제로는 니자티딘 (AXID
Figure 112006014780987-PCT00019
), 라니티딘 (ZANTAC
Figure 112006014780987-PCT00020
), 파모티딘 (PEPCID COMPLETE
Figure 112006014780987-PCT00021
, PEPCID
Figure 112006014780987-PCT00022
), 록사티딘 (ROTANE
Figure 112006014780987-PCT00023
또는 ZORPEX
Figure 112006014780987-PCT00024
) 및 시메티딘 (TAGAMET
Figure 112006014780987-PCT00025
)이 있다 [참조 문헌: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, pp. 901-915 (1996)]. 그러나, H2 수용체 길항제가 투여되는 환자는 산 분비를 억제시키는 약물 능력을 무력화시키는 약물 내성을 발생시킨다 [참조 문헌: Fackler 등, Gastroenterology, 122(3): 625-632 (2002)].
본원에 사용된 위장 운동 장애란, 섭취된 물질의 위장관을 통한 정상적인 질서정연한 이동이 손상된 위장관 장애를 의미한다. 위장 운동 장애로는, 예를 들어 위마비 및 위식도역류병(GERD)이 있다.
위마비는 위 내용물을 비우는 것이 지연되는 것이다. 위마비의 증상은 배탈, 가슴쓰림, 메스꺼움 및 구토를 포함한다. 급성 위마비는, 예를 들어 약물, 바이러스성 장염 및 고혈당증에 의해 유발될 수 있고, 이는 전형적으로 운동 장애보다는 근원적 질병을 치료함으로써 처치된다. 위마비를 일으키는 가장 보편적인 근원적 질병은 당뇨병이다.
위식도역류는 위의 내용물 (예를 들어, 위산)이 위로부터 식도쪽으로 역류하거나 다시 흘러가는 물리적 상태이다. 빈번한 역류 에피소드 (예를 들어, 주 당 2회 이상)는 GERD로서 알려진 보다 심각한 문제를 야기할 수 있다. GERD의 가장 보편적인 증상은 흉골 또는 복장뼈 뒤쪽의 작열감 또는 불쾌감이며, 이는 소화불량 또는 가슴쓰림으로서 일컬어진다. 소화불량은 또한 심근경색 또는 협심증의 증상을 의태할 수 있다. GERD의 그 밖의 증상은 삼킴곤란, 삼킴통증, 출혈, 수액성 가슴앓이 및 호흡 징후, 예를 들어 천식, 재발성 폐렴, 만성 기침, 산 흡인 및/또는 미주 신경의 자극으로 인한 간헐적 쌕쌕거림, 귀앓이, 쉰소리, 후두염 및 인두염을 포함한다.
GERD를 야기하는 역류 에피소드는 주간 (즉, 피검체가 각성 상태에 있는 경우) 및 야간 (즉, 피검체가 비각성 상태에 있는 경우) 둘 모두의 기간 동안 일어날 수 있다. 야간에 일어나는 GERD는 통상적으로 야간 GERD로서 일컬어진다. 야간 GERD는 역류 에피소드의 타이밍 뿐만 아니라 역류의 결과로써 일어나는 손상의 중증도면에서 주간 또는 낮 GERD와 구별된다. 많은 환자가 GERD의 야간 및 주간 증상 둘 모두를 경험한다. 본원에서 사용된 야간 GERD의 치료는 주간 증상을 동반하거나 동반하지 않을 수 있는, 밤에 발생하는 역류 에피소드 환자의 치료를 포함한다. 더욱 상세하게는, 야간 GERD는 인두 및 후두에 특히 손상을 줄 수 있으며, 야간 GERD와 천식 사이에는 커다란 관련성이 있다. 야간 GERD와 관련된 증가된 손상은 정상적으로 역류 방지를 보조하는 자연 메커니즘 (예를 들어, 타액 생성 및 삼킴)의 감소로 인한 것이며, 이는 환자가 수면중인 경우에 일어난다. 이러한 감소는 식도가 더욱 손상되기 쉽게 하고, 미세흡인을 증가시킬 수 있다. 또한, 수면 동안 몸은 누운 자세로 있게 되어, 위의 내용물을 식도로부터 깨끗이 비울 수 있는 중력의 효과를 보지 못한다. 수면 장애는 또한 야간 GERD와 관련이 있으며, 이는 주간 졸림증을 야기하며 전반적인 삶의 질을 현저히 떨어뜨린다.
만성적 관점에서, GERD는 식도에 궤양을 형성시키거나 식도염을 일으키고, 더욱 심각한 합병증, 예를 들어 식도 미란, 식도 폐쇄, 상당한 혈액 손실 및 식도의 천공을 야기할 수 있다. 심각한 식도 궤양형성은 65세 이상 환자의 20 내지 30%에서 일어난다. 식도 미란 및 궤양형성 이외에, 식도 점막이 위산에 장기간 노출되면 바렛 식도로서 알려진 질환에 이를 수 있다. 바렛 식도는 정상적인 편평 상피가 비정상적인 원주 상피로 대체된 것을 특징으로 하는 식도 장애이다. 조직 구조의 이러한 변화는 심각한 역류의 징후로서 뿐만 아니라 암의 징후로서 임상적으로 중요하다.
GERD는 GORD (위-식도 역류병)와 유의어인 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 피검체란 영장류(예컨대, 사람), 소, 양, 염소, 말, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 기니아 피그, 래트, 마우스 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 뮤린 종을 포함하나 이들에 한정되지 않는 포유동물과 같은 동물을 언급한다.
본원에서 사용된 치료함 및 치료는 위장 운동 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 위장 운동 장애는 GERD일 수 있고, 가슴쓰림의 감소가 실현될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 위장 운동 장애는 GERD일 수 있고, 피검체는 삼킴곤란, 삼킴통증, 출혈, 수액성 가슴앓이, 식도 미란, 식도 폐쇄 및 호흡 징후, 예컨대 천식, 재발성 폐렴, 기침, 간헐적인 쌕쌕거림, 귀앓이, 쉰소리, 후두염 및 인두염 중 임의의 하나 이상의 증상의 감소를 경험할 수 있다.
본원에서 사용된 식도 운동성 증가는 연동파 및/또는 LES 압력의 증가를 의미한다.
본 발명은, 치료가 필요한 피검체에게, 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제를 동시 투여하는 것을 포함하며, 제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는 위장 운동 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 위산 억제제는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본원에서 사용된 치료학적 유효량이란, 요망되는 생리적 반응을 유도하기에 충분한 양을 의미한다. 본 발명에서, 요망되는 생리적 반응은 치료되는 위장 운동 장애, 예를 들어 GERD와 관련된 하나 이상의 증상의 (완전하거나 부분적인) 감소이다. 임의의 치료, 특히 다증상 질환, 예를 들어 GERD의 치료와 관련하여, 피검체가 경험하는 많은 질환-관련 증상을 치료하는 것이 바람직하다.
치료학적 유효량은 또한 식도 운동성을 증가시키기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 방법 또는 조성물에서 치료학적 유효량은, 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제 (예컨대, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)를 동시 투여함에 의해 달성될 수 있다. 식도 운동성을 증가시키는 치료학적 유효량은 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여함에 의해 달성될 수 있다.
일 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 및 위산 억제제 (예컨대, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)가 각각 치료학적 유효량(즉, 각각 단독으로 투여되는 경우에도 치료학적으로 유효할 양)으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 및 위산 억제제 (예컨대, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)가 각각 단독으로는 치료 효과를 제공하지 않는 양(서브-치료 용량)으로 투여된다. 추가로 또 다른 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이 치료학적 유효량으로 투여될 수 있는 한편, 위산 억제제 (예컨대, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)는 서브-치료 용량으로 투여된다. 또한 또 다른 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이 서브-치료 용량으로 투여될 수 있는 한편, 위산 억제제 (예컨대, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)는 치료학적 유효량으로 투여된다.
특정 구체예에서, 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제, 예컨대 H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 동시 투여는 개선되거나 상승된 치료 효과를 초래할 수 있고, 이러한 조합된 효과는, 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제, 예컨대 H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 개별적인 투여로 초래되는 부가적인 효과보다 크다.
병용 치료에 따른 상승 효과의 이점은 각각이 단독으로 투여될 때 요구되는 것보다 각 효능제를 덜 사용할 수 있다는 것이다. 이에 따라, 효능제와 관련된 바람직하지 않은 부작용이 (부분적으로 또는 완전히) 감소된다. 부작용의 감소는 현행 치료에 비해 환자의 순응성을 증가시킬 수 있다.
상승 효과의 존재는 약물의 상호작용을 평가하는 적합한 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 적합한 방법으로는, 예를 들어 시그모이드-이맥스 방정식 [Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin . Pharmacokinet . 6: 429-453 (1981)], 뢰베의 더하기 방정식 [Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp . Pathol Pharmacol . 114: 313-326 (1926)] 및 중간-효과 방정식 [Chou, T.C. and Talalay, P., Adv . Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)]이 있다. 상기 언급된 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용시켜 약물 조합의 효과를 평가하는데 도움이 되는 상응하는 그래프를 작성할 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
특정 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 제 5,352,685호에 개시된 것들과 같은 티에노[3,2-b]피리딘 유도체이다.
특정 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-산화물 유도체이다:
Figure 112006014780987-PCT00026
상기 식에서,
Rl은 수소, Cl-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C6-C12 아릴기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내고;
R2는 수소, C1-C6 알킬기, 할로겐, 히드록실, Cl-C6 알콕시기, 아미노, Cl-C6 알킬아미노기, 니트로, 메르캅토 또는 Cl-C6 알킬티오기를 나타내고;
Y는 -O- 또는
Figure 112006014780987-PCT00027
(여기서, R3는 수소 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
A는 화학식
Figure 112006014780987-PCT00028
(여기서, n은 1 내지 약 4의 정수이고; R4는 수소, Cl-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타낸다)로 표시된다.
일 구체예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 N-산화물 유도체일 수 있다.
화학식 I의 또 다른 구체예에서, Y는 -O- 또는
Figure 112006014780987-PCT00029
를 나타내고;
R1은 수소, Cl-C6 알킬기, C6-C12 아릴기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내고;
R2는 수소, Cl-C6 알킬기 또는 할로겐을 나타내고;
A는 화학식
Figure 112006014780987-PCT00030
(여기서, n은 2 또는 3이고; R4는 C1-C6 알킬기를 나타낸다)로 표시된다.
특정 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은, Rl이 수소 또는 Cl-C3 알킬기를 나타내고, R2가 수소, Cl-C3 알킬기 또는 할로겐을 나타내며, R3이 수소를 나타내고, R4가 Cl-C3 알킬기를 나타내며, n이 2 또는 3의 정수인, 화학식 I로 표시된다.
특히 바람직한 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:
Figure 112006014780987-PCT00031
특정 구체예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 N-산화물 유도체이다.
특히 바람직한 구체예에서, 화학식 V의 화합물은 별표(*)로 표시된 키랄 탄소 원자에서 (R) 배위를 갖는다. 표시된 키랄 탄소에서 (R) 배위를 갖는 화학식 V의 화합물의 화학명은 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드이다. 화합물이 모노히드로클로라이드의 형태일 때, 이것은 MKC 733 (CAS 번호: 194093-42-0)으로서 공지되어 있다.
특정 구체예에서, 양성자 펌프 억제제는 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 5-HT3 효능제 활성을 지닌 화합물은 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드이고, 양성자 펌프 억제제는 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 5-HT3 효능제 활성을 지닌 화합물은 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드의 모노히드로클로라이드 염이고, 양성자 펌프 억제제는 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 산 펌프 길항제는 소라프라잔, AZD0865, YH1885 및 CS-526으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, 5-HT3 효능제 활성을 지닌 화합물은 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드이고, 산 펌프 길항제는 소라프라잔, AZD0865, YH1885 및 CS-526으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 5-HT3 효능제 활성을 지닌 화합물은 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드의 모노히드로클로라이드 염이고, 산 펌프 길항제는 소라프라잔, AZD0865, YH1885 및 CS-526으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, H2 수용체 길항제는 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, 5-HT3 효능제 활성을 지닌 화합물은 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드이고, H2 수용체 길항제는 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 또 다른 구체예에서, 5-HT3 효능제 활성을 지닌 화합물은 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복스아미드의 모노히드로클로라이드 염이고, H2 수용체 길항제는 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 위장 운동 장애는 GERD이다. 특정 구체예에서, GERD는 야간 GERD이다.
또 다른 구체예에서, 위장 운동 장애는 위마비이다.
또 다른 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 제 5,565,479호에 개시된 것들과 같은 축합된 티아졸 유도체이다.
특정 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은, 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:
Figure 112006014780987-PCT00032
상기 식에서,
R은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C6 알콕시기, 카르복시, Cl-C6 알콕시카르보닐기, 니트로, 아미노, 시아노 또는 보호된 히드록실을 나타내고;
Figure 112006014780987-PCT00033
는 페닐 고리 또는 나프탈렌 고리이고;
L은 직접 결합 또는 C1-C6 알킬렌기이고;
L1 및 L2는 하나가 직접 결합이고, 다른 하나가
a) 내부에 개재 산소 또는 황 원자를 임의로 함유하는 C1-C6 알킬렌기;
b) 산소 원자 또는 황 원자; 또는
c) Cl-C6 알케닐렌기로 정의되며;
Im은 화학식
Figure 112006014780987-PCT00034
의 기(여기서, R1-R6은 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 C1-C6 알킬기이다)를 나타낸다.
추가 구체예에서, 화학식 VI의 화합물에서
Figure 112006014780987-PCT00035
는 페닐 고리이고, L1은 직접 결합이며, L2는 알킬렌기 또는 알케닐렌기이다.
특히 바람직한 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은, 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다:
Figure 112006014780987-PCT00036
상기 화합물은 당 분야에서 보통 YM 31636으로서 지칭된다. 화학식 VII의 화합물의 화학명은 2-(lH-이미다졸-4-일메틸)-8H-인데노[1,2-d]티아졸이다.
특정 구체예에서, 양성자 펌프 억제제는 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, 5-HT3 효능제 활성을 지닌 화합물은 2-(lH-이미다졸-4-일메틸)-8H-인데노[1,2-d]티아졸이고, 양성자 펌프 억제제는 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 산 펌프 길항제는 소라프라잔, AZD0865, YH1885 및 CS-526으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, 5-HT3 효능제 활성을 지닌 화합물은 2-(lH-이미다졸-4-일메틸)-8H-인데노[1,2-d]티아졸이고, 산 펌프 길항제는 소라프라잔, AZD0865, YH1885 및 CS-526으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, H2 수용체 길항제는 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, 5-HT3 효능제 활성을 지닌 화합물은 2-(lH-이미다졸-4-일메틸)-8H-인데노[1,2-d]티아졸이고, H2 수용체 길항제는 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 위장 운동 장애는 GERD이다. 특정 구체예에서, GERD는 야간 GERD이다.
또 다른 구체예에서, 위장 운동 장애는 위마비이다.
추가로 본 발명은 치료가 필요한 피검체에서 위장 운동 장애를 치료하기 위한, 예를 들어 치료 또는 예방용 약제 조성물에 관한 것이다. 약제 조성물은, 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제를 포함한다. 일 구체예에서, 위산 억제제는 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 위산 억제제는 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다. 본 발명의 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제 (예컨대, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제 또는, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)는 함께 치료학적 유효량을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 약제 조성물에 의해 치료되는 위장 운동 장애는 GERD이다. 특정 구체예에서, GERD는 야간 GERD이다.
또 다른 구체예에서, 약제 조성물에 의해 치료되는 위장 운동 장애는 위마비이다.
약제학적으로 허용되는 담체에는 의도하는 투여 형태에 따라 적합하게 선택되고 통상적인 약제 실용화에 부합하는 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체들이 있다. 예를 들어, 고체 담체/희석제로는 검, 전분(예컨대, 옥수수 전분, 사전 젤라틴화된 전분), 당류(예컨대, 락토오스, 만니톨, 수크로오스, 덱스트로스), 셀룰로오스 재료(예컨대, 미세결정 셀룰로오스), 아크릴레이트(예컨대, 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화 마그네슘, 탈크, 또는 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용매일 수 있다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 있다. 수성 담체로는 염수 및 완충된 매질을 포함하는 물, 알코올/수용액, 에멀젼 또는 현탁액이 있다.
투여 형태
본 발명의 방법 또는 조성물에 사용되는 화합물은 경구, 경피, 설하, 구강, 비경구, 직장, 비강내, 기관지내, 또는 폐내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 화합물은 하기와 같은 약제학적으로 허용되는 부형체와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다: 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스); 충전재(예를 들어, 락토오스, 미결정질 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 탤크 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트). 요망되는 경우, 정제는 적합한 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 또는 수소첨가된 식용 지방), 에멀젼화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 오일성 에스테르, 또는 에틸 알코올); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시 벤조에이트 또는 소르브산).
구강 투여에 있어, 본 발명의 방법 또는 조성물에 사용하기 위한 화합물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태일 수 있다.
비경구 투여에 있어, 본 발명의 방법 또는 조성물에 사용하기 위한 화합물은 주사 또는 주입(infusion), 예를 들어 정맥내, 근내, 또는 경피성 주사 또는 주입, 또는 볼루스 투여 및/또는 주입 투여(예를 들어 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있다. 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 다른 제형화제를 임의로 함유하는 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이 사용될 수 있다.
직장 투여에 있어, 본 발명의 방법 또는 조성물에 사용하기 위한 화합물은 좌제의 형태일 수 있다.
설하 투여에 있어, 정제는 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
비내, 기관지내, 또는 폐내 투여에 있어, 통상적인 제형화가 적용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법 또는 조성물에 사용하기 위한 화합물은 서방형 제제로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질과 함께 제형화될 수 있고, 이는 활성제 화합물에 서방형 및/또는 조절 방출 특성을 제공한다. 이와 같이, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 미립자의 형태로, 예를 들어 주사에 의해 또는 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 이식에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 방법 또는 조성물에 사용하기에 적합한 추가의 투여 형태는, 미국 특허 제6,340,475호, 미국 특허 제6,488,962호, 미국 특허 제6,451,808호, 미국 특허 제6,340,475호, 미국 특허 제5,972,389호, 미국 특허 제5,582,837호, 및 미국 특허 제5,007,790호에 기술된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 추가 투여 형태는 미국 특허 출원 제20030147952호, 미국 특허 출원 제20030104062호, 미국 특허 출원 제20030104053호, 미국 특허 출원 제20030044466호, 미국 특허 출원 제20030039688호, 및 미국 특허 출원 제20020051820호에 기재된 형태들을 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태는 또한 PCT 특허 출원 WO 03/35041호, PCT 특허 출원 WO 03/35040호, PCT 특허 출원 WO 03/35029호, PCT 특허 출원 WO 03/35177호, PCT 특허 출원 WO 03/35039호, PCT 특허 출원 WO 02/96404호, PCT 특허 출원 WO 02/32416호, PCT 특허 출원 WO 01/97783호, PCT 특허 출원 WO 01/56544호, PCT 특허 출원 WO 01/32217호, PCT 특허 출원 WO 98/55107호, PCT 특허 출원 WO 98/11879호, PCT 특허 출원 WO 97/47285호, PCT 특허 출원 WO 93/18755호, 및 PCT 특허 출원 WO 90/11757호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 투여 형태는 미국 특허 출원 제20030104053호에 기술된 바와 같은 경구 투여를 위한 약제 정제를 포함한다. 본 발명의 투여 형태는, 동일한 약물이 즉시 방출형 및 지연형 부분 둘 모두로 사용되는 투여 형태 뿐만 아니라, 하나의 약물이 즉시 방출용으로 제형화되고 제 1약물과는 상이한 다른 약물이 지연 방출용으로 제형화되는 투여 형태를 포함한다. 본 발명은 특히 즉시 방출형 약물이 기껏해야 약간 수용성, 즉 약간 수용성이거나 수불용성이며, 지연 방출형 약물이 임의의 수준의 수용성일 수 있는 투여 형태에 관한 것이다.
보다 특히, 투여형의 지연 방출 부분은 적어도 1 시간, 바람직하게는 7 시간의 기간에 걸쳐 계속적으로 소화계에 약물을 전달하는 투여형일 수 있고, 약물은 미국 특허 출원 제20030104053호에 기술된 바와 같이 제형화된다. 상기 구체예에서, 투여형의 즉시 방출 부분은 단위 지연 방출 코어의 전체 표면에 대해 적용되거나 증착된 코팅, 또는 둘 이상의 층으로 구성된 정제의 단일 층(다른 층중 하나는 지연 방출 부분이고 미국 특허 출원 제20030104053호에 기술된 바와 같이 제형화된다)이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 조절 방출 정제 또는 정제의 조절 방출 부분에서 지지 매트릭스는, 위액과 접촉시에, 식후 또는 "공급(fed)" 모드로도 언급되는 소화 상태에 있는 동안 위에서의 체류(retention)를 촉진하는데 충분히 큰 크기로 팽창되는 물질이다. 이는 위십이지장 운동 활성의 특유한 패턴이 상이한 위 활성의 두가지 형태중 하나이다. "공급" 모드는, 음식물 소화에 의해 유도되며 상부 위장(GI)관 운동 패턴의 빠르고 심오한 변화로 시작된다. 이러한 변화는 위가 거치는 수축 정도의 감소 및 유문 개방의 부분적으로 폐쇄된 상태로의 감소로 구성된다. 그 결과는 액체 및 작은 입자들이 부분적으로 개방된 유문을 통과하도록 하면서 유문보다 큰 소화되기 힘든 입자들이 위에서 레트로펠링(retropelling)되고 보유되도록 하는 체질(sieving) 과정이다. 이 과정은 위가 약 4 내지 6시간 동안 약 1cm 초과의 크기의 입자를 보유하게 한다. 따라서, 본 발명의 이러한 구체예에서, 조절-방출된 매트릭스는 레트로펠링되기에 충분히 큰 크기로 팽창하여서 위에 보유되어 약물의 지연 방출이 장에서가 아니라 위에서 일어나게 하는 것으로 선택된다. 위에서 체류시간을 연장시키는 크기로 팽창하는 경구 투여형은, 미국 특허 제6,448,962호, 미국 특허 제6,340,475호, 미국 특허 제5,007,790호, 미국 특허 제5,582,837호, 미국 특허 제5,972,389호, PCT 특허 출원 WO 98/55107호, 미국 특허 출원 제20010018707호, 미국 특허 출원 제20020051820호, 미국 특허 출원 제20030029688호, 미국 특허 출원 제20030044466호, 미국 특허 출원 제20030104062호, 미국 특허 출원 제20030147952호, 미국 특허 출원 제200301014053호, 및 PCT 특허 출원 WO 96/26718호에 개시되어 있다. 특히, 특정 약물에 대한 위 체류 투여 제형이 또한 기술되어 있는데, 예를 들어 가바펜틴에 대한 위 체류 투여 제형이 PCT 특허 출원 WO 03/035040호에 개시되어 있다.
동시 투여
본 발명의 방법이 동시 투여를 포함하는 경우에, 동시 투여는 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제(예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물)의 투여에 관한 것이고, 여기서 제 1양 및 제 2양은 함께, 치료가 필요한 피검체의 위장 운동 장애를 치료하거나 식도 운동성을 증가시키기 위한 치료학적 유효량을 포함한다. 동시 투여는 하나의 약제 조성물, 예를 들어 고정된 비율의 제 1양 및 제 2양을 가지는 캡슐 또는 정제와 같은 본질적으로 동시 방식으로, 또는 복식으로, 각각에 대해 개별 캡슐 또는 정제로, 제 1양 및 제 2양의 동시 투여 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 동시 투여는 각각의 화합물을 임의의 순서로 연속적인 방식으로 사용하는 것을 포함한다. 동시 투여가, 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제(예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)의 개별 투여를 포함하는 경우에, 화합물은 요망되는 치료학적 효과를 가지도록 충분히 가까운 시간내에 투여된다. 예를 들어, 요망되는 치료 효과를 유발할 수 있는 각 투여 사이의 시간은 수분 내지 수시간일 수 있고, 효능, 가용성, 생체이용율, 혈장 반감기 및 동력학 프로파일과 같은 각 화합물의 특성을 고려하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물 및 하나 이상의 위산 억제제(예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물)가 서로 약 24시간 내에, 서로 약 16시간 내에, 서로 약 8시간 내에, 서로 약 4시간 내에, 서로 약 1 시간 내에, 또는 서로 약 30분 내에 임의의 순서로 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 동시 투여가 하나의 조성물 내에 제 1양의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물; 및 제 2양의 위산 억제제의 경구 투여를 포함하는 경우에, 위산 억제제가 먼저 방출되고 후속하여 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이 방출되는 것이 바람직하다. 제제의 방출은 위, 십이지장 또는 둘 모두에서 일어날 수 있다. 예를 들어, 단일 경구 조성물은 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물 및 위산 억제제가, 위, 십이지장 또는 둘 모두에서 방출되도록 제형화될 수 있다. 또한, 조성물은 먼저 위산 억제제를 방출하고 후속하여 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물을 방출하도록 제형화될 수 있다. 제제의 시차 방출(staggered release)은 상기 기술된 것들과 같은 적합한 제형화 기술을 사용하여 단일 조성물 중에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 다양한 코팅 두께 및/또는 다양한 코팅 제제는 하나의 조성물로부터 제제의 시차 방출 및 상부 GI 관에서 요망되는 위치에서의 방출을 제공할 수 있다. 특정 구체예에서, 두 부분을 가지는 단일 조성물이 제조될 수 있다. 제 1부분은 위산 억제제일 수 있고 제 2부분은 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물일 수 있다. 투여 후 제 1단계로서, 단일 조성물은 개개 부분으로 나누어 진다. 제 1부분은 즉시 방출을 시작할 수 있고 제 2부분은 후에, 예를 들어 3 시간 이상 후에 방출되도록 제형화될 수 있다.
동시 투여가 동시에 또는 연쇄적으로, 개별 조성물로서 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물 및 위산 억제제의 투여를 포함하는 경우에, 개별 조성물들은 요망되는 방출 프로파일을 달성하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 개별 조성물은 위의 산성 환경이 아니라 주로 십이지장에서 방출되도록 제형화될 수 있다. 또한, 개별 조성물은 개별 조성물의 투여 사이의 시간을 고려하여 위산 억제제가 우선 방출되고 후속하여 5-HT3 수용체 효능제가 방출되도록 제형화될 수 있다. 위 체류 기술, 코팅 기술, 및 적합한 부형제 및/또는 담체의 사용과 같은 다양한 제형화 기술이 요망되는 방출을 달성하기 위하여 사용될 수 있다.
추가의 치료제는 본원에 기술된 발명의 조성물 및 식도 운동성을 증가시키는 방법에서 위장 운동 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 위장 운동 장애를 치료하는 방법, 식도 운동성을 증가시키는 방법 및 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 추가의 치료제는 비한정적으로 제산제, 예를 들어 TUMS® 및 ROLAIDS®일 수 있다. 일반적으로, 추가의 치료제는 대상 질병을 치료하는데 유용한 것일 것이다. 바람직하게는, 추가의 치료제는 치료 효과를 축소시키지 않고/거나, 1차 투여의 효과를 강력하게 한다.
투여
제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물; 및 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제(예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물)가 조합된 치료학적 유효량은 환자의 연령, 성별 및 체중, 환자의 현재 의학적 상태, 및 치료할 위장 운동 장애의 성질에 따라 다를 것이다. 당업자는 이들 요인 및 다른 요인에 따라 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 계속적 투여는 선택된 활성제의 장기간에 걸친 투여에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, "프로 레 나타(pro re nata)", "prn" 투여, 및 "요구시" 투여 또는 투여로도 알려진 필요시 투여는, 위장 운동 장애의 억제가 요망되는 경우에 활성의 개시 약간 전에 치료학적 유효량의 화합물(들)을 투여하는 것을 의미한다. 투여는 제형에 따라 이러한 활성 약 0분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 1 시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9 시간, 또는 약 10시간 전을 포함하여 이러한 활성 직전일 수 있다. 예를 들어, 병용 치료는 야간시 GERD를 치료하기 위하여 수면 약 한시간 전에 투여될 수 있다.
특히 바람직한 구체예에서, 야간시 GERD의 치료는 하루 마지막 식사(예를 들어 저녁) 약 30분 전에 위산 억제제를 투여하고, 후속하여 취침시간 경에 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 기술된 바와 같이, 이러한 치료 요법은 또한 시간차 투여, 또는 동시 또는 근시차로 투여되지만, 각각이 시간차 방출을 달성하도록 제형화된 개별 약제의 투여로 달성되는 것과 유사한 방출 프로파일을 제공하도록 제형화된 단일 조성물의 투여로 달성될 수 있다.
특정 구체예에서, 약물 투여 또는 투약은 필요시 투여 또는 투약에 기초할 것이고, 장기간에 걸친 투여를 포함하지 않는다. 즉시 방출 투여형의 경우에, 필요시 투여는 위장 운동 장애의 증상 억제가 바람직한 활성의 시작 직전에 약물 투여하는 것을 포함할 수 있지만, 일반적으로 이러한 활성 전 약 0분 내지 약 10 시간의 범위, 바람직하게는 이러한 활성 전 약 0분 내지 약 5시간의 범위, 가장 바람직하게는 이러한 활성 전 약 0분 내지 약 3시간의 범위에 있을 것이다.
투여용의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물 또는 위산 억제제(예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물) 각각에 대한 적합한 1일 용량은, 약 1 ng 내지 약 10,000 mg, 약 5 ng 내지 약 9,500 mg, 약 10 ng 내지 약 9,000 mg, 약 20 ng 내지 약 8,500 mg, 약 30 ng 내지 약 7,500 mg, 약 40 ng 내지 약 7,000 mg, 약 50 ng 내지 약 6,500 mg, 약 100 ng 내지 약 6,000 mg, 약 200 ng 내지 약 5,500 mg, 약 300 ng 내지 약 5,000 mg, 약 400 ng 내지 약 4,500 mg, 약 500 ng 내지 약 4,000 mg, 약 1 ㎍ 내지 약 3,500 mg, 약 5 ㎍ 내지 약 3,000 mg, 약 10 ㎍ 내지 약 2,600 mg, 약 20 ㎍ 내지 약 2,575 mg, 약 30 μg 내지 약 2,550 mg, 약 40 μg 내지 약 2,500 mg, 약 50 ㎍ 내지 약 2,475 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 2,450 mg, 약 200 ㎍ 내지 약 2,425 mg, 약 300 ㎍ 내지 약 2,000 mg, 약 400 ㎍ 내지 약 1,175 mg, 약 500 μg 내지 약 1,150 mg, 약 .5 mg 내지 약 1,125 mg, 약 1 mg 내지 약 1,100 mg, 약 1.25 mg 내지 약 1,075 mg, 약 1.5 mg 내지 약 1,050 mg, 약 2.0 mg 내지 약 1,025 mg, 약 2.5 mg 내지 약 1,000 mg, 약 3.0 mg 내지 약 975 mg, 약 3.5 mg 내지 약 950 mg, 약 4.0 mg 내지 약 925 mg, 약 4.5 mg 내지 약 900 mg, 약 5 mg 내지 약 875 mg, 약 10 mg 내지 약 850 mg, 약 20 mg 내지 약 825 mg, 약 30 mg 내지 약 800 mg, 약 40 mg 내지 약 775 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 725 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 675 mg, 약 400 mg 내지 약 650 mg, 약 500 mg, 또는 약 525 mg 내지 약 625 mg의 범위일 수 있다.
투여용의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물 또는 위산 억제제(예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물) 각각에 대한 적합한 1일 용량은, 약 1ng 또는 1ng 초과, 약 5 ng, 약 10 ng, 약 20 ng, 약 30 ng, 약 40 ng, 약 50 ng, 약 100 ng, 약 200 ng, 약 300 ng, 약 400 ng, 약 500 ng, 약 1μg, 약 5 ㎍, 약 10 μg, 약 20 μg, 약 30 ㎍, 약 40 μg, 약 50 μg, 약 100 μg, 약 200 μg, 약 300 ㎍, 약 400 μg, 약 500 μg (0.5 mg), 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1125 mg, 약 1150 mg, 약 1175 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg, 약 2500 mg, 약 2525 mg, 약 2550 mg, 약 2575 mg, 약 2600 mg, 약 3,000 mg, 약 3,500 mg, 약 4,000 mg, 약 4,500 mg, 약 5,000 mg, 약 5,500 mg, 약 6,000 mg, 약 6,500 mg, 약 7,000 mg, 약 7,500 mg, 약 8,000 mg, 약 8,500 mg, 약 9,000 mg, 또는 약 9,500 mg의 용량을 포함한다.
특정 구체예에서, 적합한 용량의 5-HT3 수용체 효능제는 1일당 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎의 범위, 예를 들어 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎, 예를 들어 1일당 약 1㎎ 내지 약 25㎎일 수 있다. 용량은 단일 투여 또는 다회 투여, 예를 들어 1일 당 1 내지 4회 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 다회 투여가 사용되는 경우에, 각 투여량은 동일하거나 상이할 수 있다.
특정 구체예에서, 적합한 용량의 양성자 펌프 억제제는 약 1일당 0.20mg 내지 약 2000mg, 예를 들어 약 1mg 내지 약 1000mg, 예를 들어 약 5mg 내지 약 500mg, 예를 들어 1일당 약 10mg 내지 약 250mg의 범위내일 수 있다. 용량은 단일 투여 또는 다회 투여, 예를 들어 1일당 1 내지 4회 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 다회 투여가 사용되는 경우에 각 투여량은 동일하거나 상이할 수 있다.
특정 구체예에서, 적합한 용량의 H2 수용체 길항제는 1일당 약 0.20mg 내지 약 4000mg, 예를 들어 약 1mg 내지 약 4000mg, 예를 들어 약 5mg 내지 약 3000mg, 예를 들어 1일당 약 10mg 내지 약 2400mg의 범위내일 수 있다.
특정 구체예에서, 적합한 용량의 산 펌프 길항제는 1일당 약 0.02mg 내지 약 20g, 예를 들어 1일당 약 0.10mg 내지 약 10g, 1일당 예를 들어 약 0.2mg 내지 약 5g, 예를 들어 1일당 약 0.40㎎ 내지 약 2.5g, 예를 들어 1일당 약 0.80㎎ 내지 약 1.25g의 범위내일 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 용어 '단위 투여형"은 치료를 받는 피검체에 대한 하나의 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위로서, 각 단위는 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산되어 미리 정해진 양의 활성 물질을 임의로 적합한 약제학적 담체와 함께 함유하는 분리된 단위를 의미한다. 단위 투여형의 제조를 위해 사용되는 적합한 양은, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물 및 위산 억제제(예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물) 둘 모두에 대해 상기 기술된 바와 같다. 단위 투여형은 단일 1일 용량 또는 다회 1일 용량(예를 들어 1일당 1 내지 4회 또는 그 이상) 중 하나에 대한 것일 수 있다. 다회 1일 투여가 사용되는 경우에는 단위 투여형은 각 용량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 위장 운동 장애를 치료하거나 식도 운동성을 증가시키기 위한 키트를 추가로 포함한다. 키트는 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명의 방법 및 임의로 본 발명의 화합물을 투여하는 장치에 따라 하나 이상의 위산 억제제(예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)의 사용 설명서를 포함한다. 특정 구체예에서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물은 서브-치료 용량으로 키트 내에 존재한다. 다른 구체예에서, 설명서는 서브-치료 용량으로 위산 억제제(예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)를 투여하는 것을 지시한다.
본 발명은 또한 위장 운동 장애를 치료하거나 식도 운동성을 증가시키기 위한 키트를 추가로 포함한다. 키트는 하나 이상의 위산 억제제(예를 들어, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물), 및 본 발명의 방법 및 임의로 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 장치에 따라 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 사용 설명서를 포함한다. 특정 구체예에서, 위산 억제제(예를 들어 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물)이 서브-치료 용량으로 키트 내에 존재한다. 다른 구체예에서, 설명서는 서브-치료 용량으로 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물을 투여하는 것을 지시한다.
본 발명은 위장 운동 장애를 치료하거나 식도 운동성을 증가시키기 위한 키트를 포함한다. 키트는 5-HT3 수용체 효능제 활성을 가지는 제 1화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 위산 억제제인 제 2화합물(예를 들어 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물; 또는 산 펌프 길항제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물), 및 본 발명의 방법 및 임의로 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 장치에 따라 제 1화합물 및 제 2화합물을 투여하는 설명서를 포함한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 제 1화합물 또는 제 2화합물이 서브-치료 용량으로 키트 내에 존재한다.
화합물은 개별 투여 형태로 존재할 수 있거나 단일 투여 형태로 조합될 수 있다. 키트의 다른 구체예에서, 설명용 삽입물은 본원에 기술된 바와 같은 추가의 치료제를 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
본 발명의 방법을 실시하거나 본 발명의 키트를 사용하는 데 있어 투여는 동일하거나 상이한 화합물을 투여하는 상이한 개체(예를 들어, 피검체, 의사 또는 다른 의학적 전문가)에 의한 투여를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조된, 투여할 화합물의 염을 의미하고, 이 화합물의 무기산, 유기산, 용매화물, 수화물 또는 포접화합물(clathrate)을 포함한다. 이러한 무기산의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 및 인산이 있다. 적절한 유기산은, 예를 들어 유기산의 지방족, 방향족, 카르복실 및 설폰 부류로부터 선택될 수 있고, 이 유기산의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 캄포르설폰산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 이세티온산 락트산, 말산, 점액산, 타르타르산, 파라-톨루엔설폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸로산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산(pamoic acid)), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산(베실레이트), 스테아르산, 설파닐산, 알긴산, 갈락투론산 등이다.
개시된 활성 화합물은 반(hemi)수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등과 같은 이들의 수화물 및 용매화물의 형태로 제조될 수 있다.
5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 적합한 화합물, 양성자 펌프 억제제 및 H2 수용체 길항제가, 예를 들어 적합한 방법을 사용하여 스크리닝 라이브러리 또는 분자 집합체에 의해 확인될 수 있다. 대상 화합물에 대한 다른 공급원은 많은 구조적으로 구별되는 분자 종을 포함할 수 있는 조합 라이브러리다. 조합 라이브러리는 미리 확인된 리드(lead)를 최적화하거나 리드 화합물을 학인하는데 사용될 수 있다. 이러한 라이브러리는 공지된 조합 화학 방법에 의해 제조되고 적합한 방법에 의해 스크리닝될 수 있다.
용어 "지방족기"는 비방향족이며 유일하게 탄소와 수소로 구성되고 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어, 이중 결합 및/또는 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 적합한 치환기를 임의로 함유할 수 있다. 지방족기는 직쇄, 측쇄 또는 고리형일 수 있다. 직쇄 또는 측쇄인 경우에, 지방족기는 전형적으로는 약 1 내지 약 12개의 탄소원자, 더욱 전형적으로는 약 1 내지 약 6 개의 탄소원자를 함유한다. 고리형인 경우, 지방족기는 전형적으로 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 더욱 전형적으로는 약 3 내지 약 8개의 탄소원자, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기 등을 함유한다. 지방족기는 알킬기(즉, 완전히 포화된 지방족기, 예를 들어, C1-C6 알킬기, 예컨대, 메틸기, 프로필기, 헥실기, 등), 알케닐기(즉, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 지니는 지방족기, 예를 들어, C2-C6 알케닐기, 예컨대, 비닐기, 부테닐기, 헥세닐기, 등), 또는 알키닐기(즉, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 지방족기, 예를 들어, C2-C6 알키닐기, 예컨대, 에티닐기, 부티닐기, 헥세닐기, 등)일 수 있다. 지방족기는 상기된 바와 같은 소정 수의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 알킬렌기는 하나의 탄소원자와 두 개의 결합된 수소원자를 지닌 3원자기(-CH2- 또는 =CH2), 예컨대, C1-C6 알킬렌, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸에틸렌 등을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 알케닐렌기는 하나의 탄소원자와 하나의 결합된 수소원자를 지니는 2원자기를 나타낸다. 적합한 알케닐렌기는 C2-C6 알케닐렌기, 예컨대, 비닐렌, 프로페닐렌, 2-메틸비닐렌 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "방향족기"(또한, "아릴기"라고도 일컬어짐)는 카르보시클릭 방향족기, 헤테로시클릭 방향족기(또한, "헤테로아릴"이라고도 일컬어짐) 및 적합한 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 본원에 정의된 바와 같은 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다.
용어 "카르보시클릭 방향족기"는 5 내지 14개의 탄소원자를 지닌 방향족 고리이며, 인단과 같이 5- 또는 6-원 시클로알킬기와 융합된 카르보시클릭 방향족기를 포함한다. 카르보시클릭 방향족기의 예는 이로 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸; 안트라세닐, 예를 들어, 1-안트라세닐, 2-안트라세닐; 페난트레닐; 플루오레닐, 예를 들어, 9-플루오레닐, 및 인다닐 등을 포함한다. 카르보시클릭 방향족기는 이하 기재된 바와 같은 소정 수의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
용어 "헤테로시클릭 방향족기"(또는 "헤테로아릴")는 5- 내지 14-고리 탄소원자와 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자의 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 방향족 고리이다. 헤테로아릴의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피리딜, 예를 들어, 2-피리딜(또한 α-피리딜이라고도 일컬어짐), 3-피리딜(또한, β-피리딜이라고도 일컬어짐), 및 4-피리딜(또한, γ-피리딜이라고도 일컬어짐); 티에닐, 예를 들어, 2-티에닐, 및 3-티에닐; 푸라닐, 예를 들어, 2-푸라닐 및 3-푸라닐; 피리미딜, 예를 들어, 2-피리미딜 및 4-피리미딜; 이미다졸릴, 예를 들어, 2-이미다졸릴; 피라닐, 예를 들어, 2-피라닐 및 3-피라닐; 피라졸릴, 예를 들어, 4-피라졸릴 및 5-피라졸릴; 티아졸릴, 예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴; 티아디아졸릴; 이소티아졸릴; 옥사졸릴, 예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴; 이속사졸릴; 피롤릴; 피리다지닐; 및 피라지닐 등을 포함한다. 상기 정의된 헤테로시클릭 방향족(또는 헤테로아릴)은 방향족기에 대해서 이하 기재된 바와 같은 소정 수의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "융합된 폴리시클릭 방향족" 고리계는 하나 이상의 다른 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리와 융합된 카르보시클릭 방향족기 또는 헤테로아릴이다. 그러한 예는 퀴놀리릴 및 이소퀴놀리닐, 예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 및 8-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐, 5-이소퀴놀리닐, 6-이소퀴놀리닐, 7-이소퀴놀리닐, 및 8-이소퀴놀리닐; 벤조푸라닐, 예를 들어, 2-벤조푸라닐 및 3-벤조푸라닐; 디벤조푸라닐, 예를 들어, 2,3-디히드로벤조푸라닐; 디벤조티오페닐; 벤조티에닐, 예를 들어, 2-벤조티에닐 및 3-벤조티에닐; 인돌릴, 예를 들어, 2-인돌릴 및 3-인돌릴; 벤조티아졸릴, 예를 들어, 2-벤조티아졸릴; 벤조옥사졸릴, 예를 들어, 2-벤조옥사졸릴; 벤즈이미다졸릴, 예를 들어, 2-벤조이미다졸릴; 이소인돌릴, 예를 들어, 1-이소인돌릴 및 3-이소인돌릴; 벤조트리아졸릴; 푸리닐; 및 티아나프테닐 등을 포함한다. 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계는 본원에 기재된 소정의 수의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
용어 "아르알킬기"(아릴알킬)은 방향족기, 바람직하게는 페닐기로 치환된 알킬기이다. 바람직한 아르알킬기는 벤질기이다. 적합한 방향족기는 본원에 기재되어 있으며 적합한 알킬기도 본원에 기재되어 있다. 아르알킬기는 치환되거나 치환되지 않으며, 아르알킬기에 대한 적합한 치환기(아릴, 알킬 또는 둘 모두의 잔기에서 치환됨)는 본원에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 많은 잔기 또는 기는 "치환되거나 비치환된 것"을 의미한다. 잔기가 치환된 경우에, 이러한 용어는 치환에 이용가능한 것으로 당업자게에 공지된 잔기의 어떠한 부분이 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 치환 가능한 기는 수소가 아닌 기(즉, 치환기)로 치환되는 수소원자일 수 있다. 다중 치환기가 존재할 수 있다. 다중 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환은 상기 기 또는 잔기 상의 치환 가능한 부위 중 어느 부위에서 일어날 수 있다. 그러한 치환 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 범위를 제한하지 않는 예시를 목적으로 하는 경우, 치환기인 기의 일부 예로는 치환될 수 있는 알킬기(예를 들어, C1-C6 알킬기), 예컨대, CF3, 치환될 수 있는 알콕시(예를 들어, C1-C6 알콕시, 예컨대, 메톡시기, 프로폭시기, 헥실옥시기 등), 예컨대, OCF3, 할로겐 또는 할로기(F, Cl, Br, I), 히드록시, 니트로, 티오(또한, 메르캅토라고도 일컬어짐), 알킬티오(예를 들어, C1-C6 알킬티오), 옥소, -CN, -COH, -COOH, 아미노, N-알킬아미노(예를 들어, C1-C6 알킬아미노) 또는 N,N-디알킬아미노(여기서, 알킬기는 치환될 수 있음), 에스테르(-C(O)-OR, 여기서, R은 치환될 수 있는 알킬, 아릴 등과 같은 기일 수 있음), 아릴(가장 바람직하게는 치환될 수 있는 페닐) 및 아릴알킬(치환될 수 있음)이 있다.
N-옥사이드는 작용기이며, 여기서, 산소원자는 3차 아민의 질소에 결합된다.
보호된 히드록실은 히드록실기 중의 수소원자가 적합한 히드록시 보호기로 치환되는 히드록실기를 나타낸다. 적합한 히드록시 보호기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 벤질, 3차-부틸, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 및 벤질옥시카르보닐을 포함한다.
입체화학
많은 유기 화합물은 평면-편광판을 회전시키는 능력을 지닌 광학적 활성 형태로 존재한다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 두 문자 D 및 L 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 두문자 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 편광판의 회전 부호를 부여하는데 사용되는데, (-) 또는 l은 화합물이 레보회전성(levorotatory)임을 의미한다. (+) 또는 d가 앞에 있는 화합물은 덱스트로회전성이다. 소정 화학적 구조의 경우에, 이들 화합물, 소위 입체 이성질체는 이들이 서로 비-중첩 가능한 거울상임을 제외하고는 동일하다. 특정의 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체라고 일컬어지며, 그러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 칭한다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물이라 일컬어진다.
본원에 기재된 많은 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 지닐 수 있으며, 그로 인해서 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재한다. 요구되는 경우, 키랄 탄소는 별표(*)로 표시될 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 화학식에서 직선으로 표시되는 경우, 이는 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 모두, 및 그로 인한 거울상 이성질체와 이의 혼합물 모두가 화학식 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 기술 분야에서 사용되는 바와 같이, 키랄 탄소에 대한 절대 배위를 특정하는 것이 요구되는 경우, 키랄 탄소에 대한 결합중 하나는 쐐기 모양(평면 위의 원자에 대한 결합)으로 도시될 수 있으며, 다른 하나는 짧은 평행선의 시리즈 또는 쐐기 모양(평면 하부의 원자에 대한 결합)으로 도시될 수 있다. 칸-인글로드-프레로그 시스템(Cahn-Inglod-Prelog system)이 키랄 탄소에 대한 (R) 또는 (S) 배위를 나타내는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 두 거울상이성질체 형태로 존재하며, 본 발명은 거울상이성질체중 하나 또는 둘 모두 및 이러한 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미 혼합물이라 일컬어지는 특정 50:50 혼합물을 포함한다. 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염의 형성, 예를 들어 결정화(참조, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma (CRC Press, 2001)); 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체 또는 복합체의 형성, 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피; 한 거울상이성질체와 거울상이성질체 특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들어, 효소적 에스테르화; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어, 결합된 키랄 리간드가 있는 키랄 지지체 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있다. 요구되는 거울상이성질체가 상기된 분리 공정 중 하나의 공정에 의해서 다른 화학적 화합물로 전환되는 경우에 요구되는 거울상이성질체 형태를 유리시키는데 추가의 단계가 요구된다는 것을 이해해야 할 것이다. 또한, 특이적 거울상이성질체는 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성법에 의해서 합성되거나, 비대칭 전환법에 의해서 하나의 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 키랄 탄소에서의 특이적 절대 배위의 부여는 화합물의 부여된 형태가 거울상이성질체 과량(ee) 또는 달리 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없음을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화합물의 "R" 형태는 화합물의 "S" 형태가 실질적으로 없으며, 따라서 "S" 형태의 거울상이성질체 과량이다. 반대로, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없으며, 따라서, "R" 형태의 거울상이성질체 과량이다. 본원에 사용된 용어 거울상이성질체 과량은 50% 초과의 특정 거울상이성질체의 존재를 나타낸다. 예를 들어, 거울상이성질체 과량은 약 60% 이상, 예를 들어, 약 70%이상, 예를 들어, 약 80% 이상, 예를 들어, 약 90% 이상일 수 있다. 특정 구체예에서, 특정의 절대 배위가 부여되는 경우, 도시된 화합물의 거울상이성질체 과량은 약 90% 이상이다. 더욱 특정한 구체예에서, 화합물의 거울상이성질체 과량은 약 95% 이상, 예를 들어 약 97.5% 이상, 예를 들어, 약 99% 이상의 거울상이성질체 과량이다.
본 발명의 화합물이 둘 이상의 키랄 탄소 지니는 경우, 이러한 화합물은 둘 이상의 광학 이성질체를 지니며, 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 예를 들어, 두 개의 키랄 탄소가 있는 경우, 화합물은 4 개까지의 광학 이성질체 및 2 쌍의 거울상이성질체를 지닐 수 있다((S,S)/(R,R) 및 (R,S)/(S,R)). 거울상이성질체의 쌍(예를 들어, (S,S)/(R,R))은 서로 거울상 입체이성질체이다. 거울상이 아닌 입체이성질체(예를 들어, (S,S) 및 (R,S))는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해서 분리될 수 있으며, 각 쌍내의 각각의 거울상이성질체는 상기된 바와 같이 분리될 수 있다. 본 발명은 그러한 화합물들의 각각의 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
약리학적 방법
병용 치료법의 효능이 환자 증상의 모니터링을 통해서 검정될 수 있다. 예를 들어, 증상, 예컨대, 쉰소리, 감기, 가슴쓰림, 천식 및 전체적인 삶의 질에서의 개선이 해로운 시험이 요구되지 않으면서 검정될 수 있다.
또한, 병용 치료를 받는 환자에게 위식도 시험, 예를 들어, 식도 계측검사에 이어 외래 위식도 pH 모니터링이 실시될 수 있다. 이러한 형태의 위식도 시험은 확립된 프로토콜, 예컨대, 문헌[Fackler et al., Gastroenterology 122 (3) : 625-632 (2002)]에 기재된 프로토콜에 따라서 수행될 수 있다.
식도 계측검사
요약하면, 식도 계측검사는 스테이션 풀-스로우 기술(station pull-through technique)을 이용하여 모든 연구 참가자의 LES를 배치시키는데 이용된다. LES 압력 및 배치는 컴퓨터화된 운동성 시스템, 예를 들어, 시네틱스 가스트로소프트 폴리그램(Synectics Gastrosoft Polygram, Milwaukee,WI)에 의해서 기록된다.
외래 위식도 pH 모니터링
이어서 24 시간의 pH 수준 모니터링이 모든 연구 참가자에게서 수행된다. 모니터링을 15cm까지 분리된 2 개의 안티몬 전극이 있는 2.1 mm 모노결정상 pH 카테테르(Medtronic Functional Diagnostics Zinetics, Inc. , Salt lake City, UT)로 수행한다. 여기에는 기준 전극이 내재되어 있다. pH 전극은 각각의 연구 전에 pH 7 및 pH 1(Fisher Scientific, Fairlawn, NJ)의 완충액 중의 37℃에서 교정된다. 교정 후에, pH 프로브 장치가 비내로 통과되고, 후위 전극이 위장 기저부, 즉, 하부 식도 조임근의 전방 가장자리의 10cm 아래에 있도록 정위시킨다. 프로브 장치를 코와 뺨에 고정하여 이탈을 방지한다. pH 전극을 허리에 감은 휴대용 디지탈 데이터 기록기(Digitrapper Mark III Gold; Synectics)에 연결하는데, 상기 기록기는 24 시간 동안 4초마다 pH 데이터 샘플을 저장한다. 환자는 이어서 지침서를 가지고 집에 돌아와서 식사시간, 취침시간, 아침 기상시간을 준수한다. 환자는 자신의 일일 활동을 수행하고 제한 없이 자신의 일상적인 식사를 하고, 낮잠을 자는 것을 피해야 한다. 환자들은 다음날 최소 18시간 후에 돌아와서 프로브를 제거하고 그들의 일지를 검토받는다.
병용 치료의 시작 후에 추가의 pH 모니터링이 소정의 시점에서 수행되고 데이터를 비교하고 분석하여 병용 치료중의 효과 및 병용 치료의 효과를 병용 요소에 의한 단일 치료와 비교하여 측정한다.
히스타민 자극 후의 위산억제 검정
위산을 억제하는 병용치료의 능력을, 위기저 포우치(fundic pouch) 개 모델을 이용하여 검정할 수 있다. 더욱 특히, 밤새 굶긴 개를 나트륨 펜타바르비톨(약 30mg/kg, 정맥내)을 사용하여 마취시켜 무균 개복술로 개복하고, 피스툴라(fistula)를 코푸스벤트리쿨리(corpusventriculi)의 일부에 결합시킨다. 2 주의 회복 기간 후에, 개를 파브로브 스탠드에 고정하고, 히스타민 자극(약 0.2mg/kg/hr)하에 약 4 시간 동안 15분 마다 위액을 수거한다. 각각의 수거된 위액의 부피를 기록하고 위액을 pH 자동 계측 장치를 사용하여 0.01N NaOH로 적정한다. 분비된 위액의 양은 mEq/4hr으로서 계산된다. 병용 치료는 히스타민 투여 약 1 시간 전에 경구로 투여되며 위액은 대조군에 대해 기재된 바와 같이 수거되고 분석된다. 대조군과 처리군에 대해서 분비된 위산의 양을 비교하여 위산의 분비를 억제하는 병용 치료의 능력을 검정한다.
테트라가스트린 자극 후의 위산억제 검정
자극제로서 히스타민을 사용하는 상기 방법을 수행하여, 자극제로서 테트라가스트린(2㎍/kg/hr)을 사용하여 위산 분비를 억제하는 병용 치료의 능력을 검정한다.
산 제거 및 pH 모니터링
pH 모니터링을 동물에서 수행한다. 실험 연구의 적합한 실시예는 문헌 [Gawad, K. A. , et al., Ambulatory long-term pH monitoring in pigs, Surg . Endosc, (2003); Johnson, S. E. et al., Esophageal Acid Clearance Test in Healthy Dogs, Can. J. Vet. Res. 53 (2) : 244-7 (1989); and Cicente, Y.et al., Esophageal Acid Clearance : More Volume-dependent Than Motility Dependent in Healthy Piglets, J. Pediatr . Gastroenterol . Nutr . 35 (2) : 173-9 (2002)]을 참조할 수 있다.
실험 방법
하부 식도조임근 압력( LESP ), 하부 식도 pH, 식도 운동 및 일과성 하부 식도 이완(TLESR)에 대한 치료 효과
고양이 GERD 모델에서 LESP, 하부 식도 pH, 식도 운동 및 TLESR에 대한 MKC-733, 오메프라졸 또는 MKC-733과 오메프라졸의 병용 효과를 측정하는 실험을 수행하였다.
동물의 준비:
실험에 사용된 고양이를 밤새 굶기고 케타민(15-20 mg/kg 근육내 주사)으로 진정시켰다. 헤파린화된 무균 식염수가 충전된 버터플라이 카테테르를 위팔 정맥내에 위치시키고, 케타민 보충 및 약물 투여를 위해 사용하였다.
LESP , 하부 식도 pH, 식도 운동 및 TLESR 를 측정하는 방법:
각각의 동물을 압력 변환기 통해서 최소로 순응하는 가수분해 펌프에 결합된 물-관류된 슬리브 카테테르(Andorfer Inc, Greendale, WI)로 고정시켰다. 슬리브를 LES내에 위치시키고 팁을 위 내로 넣었다. 기록 부위 0(위에서의 팁)과 기록 부위 2 사이의 전체 거리는 4 cm였다. 이러한 4cm 영역은 부위 1이라 칭하며, 압력은 이러한 영역을 따라서 동시에 기록되었다. 나머지 기록 부위(3, 4 및 5)는 슬리브의 탑으로부터 약 6cm에 위치한 부위 5와 2cm 떨어져 있다. LES는 팁(부위 0)이 압력이 약 0mm Hg로 신속히 강하할 때까지 슬리브를 이동시킴으로써 배치되고, 전위 부위 1은 높은 긴장된 압력(54±3 mm Hg)을 유지하였다. 실험 전체에서, 압력 변환기로부터의 출력은 윈도우 XP 운용 시스템을 사용한 컴퓨터상의 파우어랩 챠트 5 데이터 획득 프로그램(PowerLab Chart 5 data acquisition program) (ADInstruments, Colorado Springs, CO)을 사용함으로써 계측검사로 기록되었다.
마노메타 카테테르와 함께 작동하는 오리온 II pH 프로브(Orion II pH probe) (Medical Measurements Systems)를 위장 내의 제 1 pH 측정 부위, 및 식도내의 제 2 pH 측정 부위와 정위시켰다. pH를 모니터링하고, 컴퓨터화된 데이터 획득 시스템(Medical Measurements Systems)을 사용함으로써 계측검사 기록과 동시에 기록하였다.
LESP 측정
카테테르의 부위 1에서의 마노메타 압력 기록은 각각의 동물에 대한 기준 (휴지) LESP를 제공하였다. 기준 LESP를 하기 실험 1 및 2에 기재된 각각의 측정 방법에 대해서 기록하고, 이어서 이를 비교하였다.
식도 운동 및 TLESR 측정
슬리브 카테테르의 부위 1 내지 5에서의 계측검사(manometric) 압력 기록은 3회의 자발적인 드라이 스왈로우(spontaneous dry swallows (SDS))에 의해서 유도된 1차 연동운동 및 3회의 벌룬 팽창(BD: 식도의 중간 부위에 위치된 직경 2cm의 벌룬 카테테르의 5초 동안의 팽창)에 의해서 유도된 2차 연동운동 동안에 기록되었다.
식도 운동은 3회의 SDS와 3회의 BD에 대한 반응으로 카테테르의 부위 2 내지 5에서 기록된 수축 크기를 기준으로 특성화되었다. 식도운동은 실험 1 및 2에 기재된 각각의 측정 방법에 대해 특성화되었다.
SDS 및 BD에 의해서 유도된 연동 운동파는 LES에 도달하는 경우, TLESR 이라 칭하는 LES의 이완이 존재한다. TLESR은 슬리브 카테테르의 부위 1에서 기록된 SDS와 BD에 의해서 유도된 LES의 압력변화를 기준으로 특성화되고, 부위 0(위에서)에서 압력에 대해 상대적으로 표현되었다. 실험 1 및 2에 기재된 각각의 측정 방법에 대해 고양이에서의 TLESR을 특성화시키는 시도는 성공적이지 않았다. 그러나, 다른 동물, 예를 들어, 개 또는 담비에서의 유사한 연구는 TLESR 측정을 가능케 할 수 있다.
후위 식도 연동운동 및 LESP 기록 방법은 문헌[Blank etal., Am. J. Physiol. 257 : G517-G523,1989; Greenwood et al., AmJ. Physiol. 262 : G567-G571, 1992; and Greenwood et al., Gastroenterology 106 : 624-628,1994.]]으로부터 채택될 수 있다.
하부 식도의 pH
하부 식도에서의 pH를 계측검사 압력과 동일한 시간에 모니터링하였다. pH 는 실험 1 및 2에 기재된 각각의 실험 방법에 대해서 기록하였다.
연구 디자인:
모든 동물을 시험 1주일 전에 실험시설에 적응시켰다. 약물의 투여 및 LESP, 식도 pH, 식도 연동운동 및 TLESR을 마취된 동물(15-20 mg/kg 케타민 근육내 주사)에서 수행하였다. 케타민 투여를 조절하여 마취 상태로 유지하였으며, 고양이의 삼키는 능력은 변경시키지 않았다. 실험 전체 동안, 동물을 가열 담요(37℃)상에 올려서 체온을 유지시켰다.
전체 5 마리의 수컷 고양이를 이하 누적 용량 반응실험에서 사용하였다. 각각의 실험은 동일한 5 마리의 고양이를 사용한다. 따라서, 각각은 동물은 실험 중에 및 실험 사이에 그 자신의 대조군으로서 작용한다.
실험 1
장치 구성 후에, LESP, 식도 pH, 식도 연동운동, 및 TLESR의 기준치를 상기된 바와 같이 측정하였다. 이들의 생리적인 측정 직후에, 비히클을 단독으로 정맥내 주사하였다(인산염 완충된 염수 중의 30% 폴리에틸렌 글리콜). 생리적인 측정을 주사후 0 내지 5분 동안 반복하여 필요시 비히클 효과를 측정하였다. 15분 후에, 비히클(상기된 바와 동일) 중의 1.0 mg/kg MKC-733를 정맥내 주사하고, 생리적인 측정을 다시 수행하였다. 15분 후에, 비히클(상기된 바와 동일) 중의 10 mg/kg MKC-733를 정맥내 주사하고 생리적인 측정을 다시 수행하였다. 동물을 이어서 장치에서 풀어, 마취로부터 회복시키고, 그들의 우리로 돌려보냈다.
실험 2
회복 3일 후에, 동물을 하루에 한번 PPI, 오메프라졸로 20 mg/kg (프로필렌 글리콜 비히클)로 복강내(i.p.) 투여에 의해 4일 전처리를 시작하였다. 전처리는 위벽 세포의 H+-K+ ATPase의 억제를 유도했다. 마지막 오메프라졸 주사 1 시간 후에, 고양이를 다시 마취시키고, 상기된 바와 같이 장치에 고정하여 실험 1 전체에 기재된 MKC-733에 대한 용량 반응을 반복하였다.
데이터 분석:
데이터를 평균 ±SEM으로 나타낸다. LESP 및 연동 수축 크기 데이터를 비히클 대조값으로 표정하였다. 실험 중에 및 실험 사이에 LESP 처리 효과의 차이를 투웨이 반복 측정 ANOVA를 사용하여 평가하였다. 최저 위식도 역류(GER) pH 값(도 4)에 추가로, pH 데이터를 2.5 분 기간 이내에 검사하고(자발적인 삼킴 또는 식도 벌룬 팽창에 의해서 유도된 일과성 GER에 기인한 pH 저하 시점에서 시작), pH가 이러한 기간동안 4.0 미만인 시간 백분율로 표정하였다(도 3). pH에 대한 처리효과의 현저성은 비파라메타 원웨이 반복 측정 ANOVA (Friedman Test)를 이용함으로써 평가하였다. 추가의 비교를, 페어드(paired) 및 언페어드(unpaired) t시험을 이용하여 수행하였다. P < 0.05는 현저함을 나타냈다.
오메프라졸에 의한 장기간 전처리는 하부 식도와 위 사이의 pH 구배를 파괴하였기 때문에, 이러한 전처리 후의 동물로부터의 pH 데이터를 분석하지 않았다. 5 마리의 동물 중 2마리에서, 10 mg/kg 용량이 투여되지 않았다. 나머지 3 마리의 동물중 1 마리에서, pH는 10 mg/kg 용량 후에 역시 기록하지 않았다.
결과:
놀랍게도, LESP 데이터는 각각의 동물에 대해 이의 미처리 히클 대조군에 대해서 표정되는 경우, 오메프라졸 전처리에 기인한 LESP의 증가는 MKC-733로 처리하거나 처리하지 않은 것에 비해 자명하다(도 1). 게다가, 데이터가 실험 중에 비히클 대조군에 대해서 표정되는 경우(미처리 비히클에 대해서 표정된 미처리, 오메프라졸 비히클에 대해서 표정된 오메프라졸 처리), MKC-733의 정맥내 투여는 오메프라졸 전처리와는 무관하게 LESP에서의 통계학적으로 현저한 용량 반응 증가를 유도하였다(투웨이 ANOVA에 의한 MKC-733 용량-반응의 경우 P < 0.0114)(도 2)
놀랍게도, MKC-733의 정맥내 투여는 또한, 비록 MKC-733이 어떠한 용량에서 GER 동안 최저 pH 값에 영향을 주지 않지만(도 4), 위식도(GER) 에피소드 동안의 시간 백분율로 용량 의존적인 양성의 경향을 유도하였다(도 3).
하부 식도 조임근 긴장에 대한 MKC-733의 직접적인 효과를 입증하는 상기 결과에 추가로, MKC-733은 경구대 비경구 연동운동 수축 크기의 현저한 용량-의존적 증가를 입증하는 것으로 관찰되었다(도 5). 미처리 고양이와 오메프라졸(데이터는 기재하지 않음)로 전처리된 고양이 사이에서 나타나는 이러한 효과에서의 현저한 차이는 없었다.
상기 결과는 MKC-733과 산 억제제의 조합이 위장 운동 이상, 예컨대, GERD, 특히, 야간 GERD를 앓고 있는 환자에게 적합한 치료일 수 있음을 보여주고 있다. 예를 들어, LESP에서 및 pH가 위식도 역류동안 4.0보다 큰 시간에서의 관찰된 증가는 위 내용물의 손상 효과에 대한 하부 식도의 노출시간이 감소될 수 있음을 보여주고 있다.
또한, 상기 결과는, 식도 운동이, 오메프라졸 전처리가 없음에도 MKC-733이 투여된 동물에서 증가함을 보여주고 있다. 이러한 증가된 식도 운동은 GERD, 특히 야간 GERD와 같은 위장 운동 이상의 치료에 적합한 치료법을 제공할 수 있다.
본 발명을 바람직한 양태를 참조로 나타내고 기재하였지만, 당업자라면, 첨부된 청구범위에 포함되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항에서 다양한 변화가 있을 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (134)

  1. 피검체에게,
    a) 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    b) 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 동시 투여하는 것을 포함하며,
    제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 치료가 필요한 피검체에서 위장 운동 장애를 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor), H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 위산 억제제가 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 위장 운동 장애가 GRED인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, GERD가 야간 GERD인 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 위장 운동 장애가 위 마비(gastroparesis)인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 피검체가 사람인 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이 티에노[3,2-b]피리딘 유도체인 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드 유도체인 방법:
    Figure 112006014780987-PCT00037
    상기 식에서,
    Rl은 수소, Cl-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬 기, C6-C12 아릴기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내고;
    R2는 수소, Cl-C6 알킬기, 할로겐, 히드록실, Cl-C6 알콕시기, 아미노, Cl-C6 알킬아미노기, 니트로, 메르캅토 또는 Cl-C6 알킬티오기를 나타내며;
    Y는 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00038
    (여기서, R3은 수소 또는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
    A는 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00039
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00040
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00041
    (여기서, n은 1 내지 약 4의 정수이고; R4는 수소, Cl-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타낸다)로 표시된다.
  10. 제 9항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-옥사이드 유도체인 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Y가 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00042
    를 나타내고;
    R1이 수소, Cl-C6 알킬기, C6-C12 아릴기, 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내며;
    R2가 수소, Cl-C6 알킬기 또는 할로겐을 나타내고;
    A가 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00043
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00044
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00045
    (여기서, n은 2 또는 3이고, R4는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Rl이 수소 또는 Cl-C3 알킬기를 나타내고, R2가 수소, Cl-C3 알킬기 또는 할로겐을 나타내며, R3이 수소를 나타내고, R4가 Cl-C3 알킬기를 나타내며, n이 2 또는 3의 정수인 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:
    Figure 112006014780987-PCT00046
  14. 제 13항에 있어서, 화학식 V의 화합물에서, 별표(*)로 표시되는 탄소 원자가 (R) 배위로 존재하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 모노히드로클로라이드 염 형태인 방법.
  16. 피검체에게,
    a) 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    b) 제 2양의, 양성자 펌프 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 하나 이상의 위산 억제제를 동시 투여하는 것을 포함하며,
    제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 치료가 필요한 피검체에서 위장 운동 장애를 치료하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 에소메프라졸(esomeprazole), 오메 프라졸(omeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 라베프라졸(rabeprazole) 및 판토프라졸(pantoprazole)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드의 모노히드로클로라이드 염인 방법.
  20. 피검체에게,
    a) 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    b) 제 2양의, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 하나 이상의 위산 억제제를 동시 투여하는 것을 포함하며,
    제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 치료가 필요한 피검체에서 위장 운동 장애를 치료하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, H2 수용체 길항제가 니자티딘(nizatidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 록사티딘(roxatidine) 및 시메티딘(cimetidine)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드의 모노히드로클로라이드 염인 방법.
  24. 피검체에게,
    a) 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    b) 제 2양의, 소라프라잔(soraprazan), AZD0865, YH1885 및 CS-526으로 이루어지는 군으로부터 선택된 산 펌프 길항제인 하나 이상의 위산 억제제를 동시 투여하는 것을 포함하며,
    제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 치료가 필요한 피검 체에서 위장 운동 장애를 치료하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이 (R)-N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4,7-디히드로-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드의 모노히드로클로라이드 염인 방법.
  27. 피검체에게,
    a) 제 1양의, 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물; 및
    b) 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제를 동시 투여하는 것을 포함하고,
    제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 치료가 필요한 피검체에서 위장 운동 장애를 치료하는 방법:
    Figure 112006014780987-PCT00047
    상기 식에서,
    R은 수소, 할로겐, 히드록실, Cl-C6 알콕시기, 카르복시, Cl-C6 알콕시카르보닐기, 니트로, 아미노, 시아노 또는 보호된 히드록실을 나타내고;
    Figure 112006014780987-PCT00048
    는 페닐 고리 또는 나프탈렌 고리이며;
    L은 직접 결합 또는 Cl-C6 알킬렌기이고;
    L1 및 L2는 하나가 직접 결합이고, 다른 하나는
    a) 내부에 개재(interrupting) 산소 또는 황 원자를 임의로 함유하는 Cl-C6 알킬렌기;
    b) 산소 원자 또는 황 원자; 또는
    c) Cl-C6 알케닐렌기로 정의되며;
    Im은 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00049
    또는
    Figure 112006014780987-PCT00050
    (여기서, R1-R6은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타낸다.
  28. 제 27항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서,
    Figure 112006014780987-PCT00051
    가 페닐 고리이고, Ll이 직접 결합이며, L2가 알킬렌기 또는 알케닐렌기 인 방법.
  29. 제 27항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이, 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:
    Figure 112006014780987-PCT00052
  30. 제 27항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제인 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  33. 제 30항에 있어서, 위산 억제제가 H2 수용체 길항제인 방법.
  34. 제 33항에 있어서, H2 수용체 길항제가 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  35. 제 27항에 있어서, 위산 억제제가 산 펌프 길항제인 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 산 펌프 길항제가 소라프라잔, AZD0865, YH1885 및 CS-526으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  37. 제 26항에 있어서, 위장 운동 장애가 위 마비인 방법.
  38. 제 27항에 있어서, 피검체가 사람인 방법.
  39. 피검체에게,
    a) 제 1양의, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드; 및
    b) 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 동시 투여하는 것을 포함하고,
    제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 치료가 필요한 피검 체에서 GERD를 치료하는 방법:
    Figure 112006014780987-PCT00053
    상기 식에서,
    Rl은 수소, Cl-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C6-C12 아릴기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내고;
    R2는 수소, Cl-C6 알킬기, 할로겐, 히드록실, Cl-C6 알콕시기, 아미노, Cl-C6 알킬아미노기, 니트로, 메르캅토 또는 Cl-C6 알킬티오기를 나타내며;
    Y는 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00054
    (여기서, R3은 수소 또는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
    A는 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00055
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00056
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00057
    (여기서, n은 1 내지 약 4의 정수이고; R4는 수소, Cl-C6 알킬 기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타낸다)로 표시된다.
  40. 제 39항에 있어서, GERD가 야간 GERD인 방법.
  41. 제 39항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제인 방법.
  43. 제 42항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  44. 제 41항에 있어서, 위산 억제제가 H2 수용체 길항제인 방법.
  45. 제 44항에 있어서, H2 수용체 길항제가 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  46. 제 39항에 있어서, 위산 억제제가 산 펌프 길항제인 방법.
  47. 제 46항에 있어서, 위산 억제제가 소라프라잔, AZD0865, YH1885 및 CS-526으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  48. 제 39항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-옥사이드 유도체인 방법.
  49. 제 39항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Y가 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00058
    를 나타내고;
    R1이 수소, Cl-C6 알킬기, C6-C12 아릴기, 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내며;
    R2가 수소, Cl-C6 알킬기 또는 할로겐을 나타내고;
    A가 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00059
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00060
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00061
    (여기서, n은 2 또는 3이고, R4는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 방법.
  50. 제 39항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Rl이 수소 또는 Cl-C3 알킬기를 나타내고, R2가 수소, Cl-C3 알킬기 또는 할로겐을 나타내며, R3이 수소를 나타내고, R4가 Cl-C3 알킬기를 나타내며, n이 2 또는 3 의 정수인 방법.
  51. 피검체에게,
    a) 제 1양의, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및
    b) 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 동시 투여하는 것을 포함하며,
    제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 치료가 필요한 피검체에서 GERD를 치료하는 방법:
    Figure 112006014780987-PCT00062
  52. 제 51항에 있어서, GERD가 야간 GERD인 방법.
  53. 제 51항에 있어서, 화학식 V의 화합물에서, 별표(*)로 표시되는 탄소 원자가 (R) 배위로 존재하는 방법.
  54. 제 53항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 모노히드로클로라이드 염 형태인 방 법.
  55. 제 51항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  56. 제 55항에 있어서, 위산 억제제가 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어지는 군으로부터 선택된 양성자 펌프 억제제인 방법.
  57. 제 55항에 있어서, 위산 억제제가 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 H2 수용체 길항제인 방법.
  58. 제 51항에 있어서, 위산 억제제가 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  59. 제 58항에 있어서, 산 펌프 길항제가 소라프라잔, AZD0865, YH1885 및 CS-526으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  60. 피검체에게,
    a) 제 1양의, 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및
    b) 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제를 동시 투여하는 것을 포함하며,
    제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 치료가 필요한 피검체에서 GERD를 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    R은 수소, 할로겐, 히드록실, Cl-C6 알콕시기, 카르복시, Cl-C6 알콕시카르보닐기, 니트로, 아미노, 시아노 또는 보호된 히드록실을 나타내고;
    Figure 112006014780987-PCT00064
    는 페닐 고리 또는 나프탈렌 고리이며;
    L은 직접 결합 또는 Cl-C6 알킬렌기이고;
    L1 및 L2는 하나가 직접 결합이고, 다른 하나는
    a) 내부에 개재 산소 또는 황 원자를 임의로 함유하는 Cl-C6 알킬렌기;
    b) 산소 원자 또는 황 원자; 또는
    c) Cl-C6 알케닐렌기로 정의되며;
    Im은 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00065
    또는
    Figure 112006014780987-PCT00066
    (여기서, R1-R6은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)의 기를 나타낸다.
  61. 제 60항에 있어서, GERD가 야간 GERD인 방법.
  62. 제 60항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  63. 제 62항에 있어서, 위산 억제제가 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어지는 군으로부터 선택된 양성자 펌프 억제제인 방법.
  64. 제 62항에 있어서, 위산 억제제가 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 H2 수용체 길항제인 방법.
  65. 제 60항에 있어서, 위산 억제제가 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  66. 제 65항에 있어서, 산 펌프 길항제가 소라프라잔, AZD0865, YH1885 및 CS-526으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  67. 제 60항에 있어서, 화학식 VI의 화합물에서,
    Figure 112006014780987-PCT00067
    가 페닐 고리이고, Ll이 직접 결합이며, L2가 알킬렌기 또는 알케닐렌기인 방법.
  68. 제 60항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이, 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:
    Figure 112006014780987-PCT00068
  69. 제 68항에 있어서, 위산 억제제가 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어지는 군으로부터 선택된 양성자 펌프 억제제인 방법.
  70. 제 68항에 있어서, 위산 억제제가 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 H2 수용체 길항제인 방법.
  71. a) 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    b) 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제를 포함하고,
    제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는 약제 조성물.
  72. 제 71항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 약제 조성물.
  73. 제 72항에 있어서, 위산 억제제가 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어지는 군으로부터 선택된 양성자 펌프 억제제인 약제 조성물.
  74. 제 72항에 있어서, 위산 억제제가 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 H2 수용체 길항제인 약제 조성물.
  75. 제 71항에 있어서, 위산 억제제가 산 펌프 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 약제 조성물.
  76. 제 75항에 있어서, 산 펌프 길항제가 소라프라잔, AZD0865, YH1885 및 CS-526으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  77. 제 71항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드 유도체인 약제 조성물:
    Figure 112006014780987-PCT00069
    상기 식에서,
    Rl은 수소, Cl-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C6-C12 아릴기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내고;
    R2는 수소, Cl-C6 알킬기, 할로겐, 히드록실, Cl-C6 알콕시기, 아미노, Cl-C6 알킬아미노기, 니트로, 메르캅토 또는 Cl-C6 알킬티오기를 나타내며;
    Y는 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00070
    (여기서, R3은 수소 또는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
    A는 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00071
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00072
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00073
    (여기서, n은 1 내지 약 4의 정수이고; R4는 수소, Cl-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타낸다)로 표시된다.
  78. 제 77항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-옥사이드 유도체인 약제 조성물.
  79. 제 77항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Y가 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00074
    를 나타내고;
    R1이 수소, Cl-C6 알킬기, C6-C12 아릴기, 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내며;
    R2가 수소, Cl-C6 알킬기 또는 할로겐을 나타내고;
    A가 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00075
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00076
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00077
    (여기서, n은 2 또는 3이고, R4는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 약제 조성물.
  80. 제 77항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Rl이 수소 또는 Cl-C3 알킬기를 나타내고, R2가 수소, Cl-C3 알킬기 또는 할로겐을 나타내며, R3이 수소를 나타내고, R4가 Cl-C3 알킬기를 나타내며, n이 2 또는 3의 정수인 약제 조성물.
  81. 제 71항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 약제 조성물:
    Figure 112006014780987-PCT00078
  82. 제 81항에 있어서, 화학식 V의 화합물에서, 별표(*)로 표시되는 탄소 원자가 (R) 배위로 존재하는 약제 조성물.
  83. 제 82항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 모노히드로클로라이드 염 형태인 약 제 조성물.
  84. 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 하나 이상의 위산 억제제를 사용하기 위한 설명서, 및 임의적으로 상기 화합물들을 투여하기 위한 장치를 포함하는 키트.
  85. 제 84항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 키트.
  86. 제 85항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제인 키트.
  87. 제 86항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 키트.
  88. 제 85항에 있어서, 위산 억제제가 H2 수용체 길항제인 키트.
  89. 제 88항에 있어서, H2 수용체 길항제가 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 키트.
  90. 제 84항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제가 서브-치료 용량으로 키트 내에 존재하는 키트.
  91. 제 84항에 있어서, 설명서가, 위산 억제제가 서브-치료 용량으로 사용되는 것을 규정하는 키트.
  92. 제 84항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 갖는 화합물이, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드 유도체인 키트:
    Figure 112006014780987-PCT00079
    상기 식에서,
    Rl은 수소, Cl-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C6-C12 아릴기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내고;
    R2는 수소, Cl-C6 알킬기, 할로겐, 히드록실, Cl-C6 알콕시기, 아미노, Cl-C6 알킬아미노기, 니트로, 메르캅토 또는 Cl-C6 알킬티오기를 나타내며;
    Y는 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00080
    (여기서, R3은 수소 또는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
    A는 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00081
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00082
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00083
    (여기서, n은 1 내지 약 4의 정수이고; R4는 수소, Cl-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타낸다)로 표시된다.
  93. 제 92항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-옥사이드 유도체인 키트.
  94. 제 92항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Y가 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00084
    를 나타내고;
    R1이 수소, Cl-C6 알킬기, C6-C12 아릴기, 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내며;
    R2가 수소, Cl-C6 알킬기 또는 할로겐을 나타내고;
    A가 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00085
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00086
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00087
    (여기서, n은 2 또는 3이고, R4는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 키트.
  95. 제 92항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Rl이 수소 또는 Cl-C3 알킬기를 나타내고, R2가 수소, Cl-C3 알킬기 또는 할로겐을 나타내며, R3이 수소를 나타내고, R4가 Cl-C3 알킬기를 나타내며, n이 2 또는 3의 정수인 키트.
  96. 제 92항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 키트:
    Figure 112006014780987-PCT00088
  97. 제 96항에 있어서, 화학식 V의 화합물에서, 별표(*)로 표시되는 탄소 원자가 (R) 배위로 존재하는 키트.
  98. 제 97항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 모노히드로클로라이드 염 형태인 키트.
  99. 위산 억제제인 하나 이상의 화합물, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물을 사용하기 위한 설명서, 및 임의적으로 상기 화합물들을 투여하기 위한 장치를 포함하는 키트.
  100. 제 99항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 키트.
  101. 제 100항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제인 키트.
  102. 제 101항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 키트.
  103. 제 100항에 있어서, 위산 억제제가 H2 수용체 길항제인 키트.
  104. 제 103항에 있어서, H2 수용체 길항제가 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록 사티딘 및 시메티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 키트.
  105. 제 100항에 있어서, 설명서가, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 갖는 화합물이 서브-치료 용량으로 사용되는 것을 규정하는 키트.
  106. 제 100항에 있어서, 위산 억제제가 서브-치료 용량으로 키트 내에 존재하는 키트.
  107. 제 99항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 갖는 화합물이, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드 유도체인 키트:
    Figure 112006014780987-PCT00089
    상기 식에서,
    Rl은 수소, Cl-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C6-C12 아릴기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내고;
    R2는 수소, Cl-C6 알킬기, 할로겐, 히드록실, Cl-C6 알콕시기, 아미노, Cl-C6 알킬아미노기, 니트로, 메르캅토 또는 Cl-C6 알킬티오기를 나타내며;
    Y는 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00090
    (여기서, R3은 수소 또는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
    A는 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00091
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00092
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00093
    (여기서, n은 1 내지 약 4의 정수이고; R4는 수소, Cl-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타낸다)로 표시된다.
  108. 제 107항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-옥사이드 유도체인 키트.
  109. 제 107항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Y가 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00094
    를 나타내고;
    R1이 수소, Cl-C6 알킬기, C6-C12 아릴기, 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내며;
    R2가 수소, Cl-C6 알킬기 또는 할로겐을 나타내고;
    A가 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00095
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00096
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00097
    (여기서, n은 2 또는 3이고, R4는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 키트.
  110. 제 107항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Rl이 수소 또는 Cl-C3 알킬기를 나타내고, R2가 수소, Cl-C3 알킬기 또는 할로겐을 나타내며, R3이 수소를 나타내고, R4가 Cl-C3 알킬기를 나타내며, n이 2 또는 3의 정수인 키트.
  111. 제 107항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 키트:
    Figure 112006014780987-PCT00098
  112. 제 111항에 있어서, 화학식 V의 화합물에서, 별표(*)로 표시되는 탄소 원자가 (R) 배위로 존재하는 키트.
  113. 제 112항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 모노히드로클로라이드 염 형태인 키트.
  114. 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 하나 이상의 위산 억제제, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물 및 위산 억제제를 동시 투여하기 위한 설명서, 및 임의적으로 상기 화합물들을 투여하기 위한 장치를 포함하는 키트.
  115. 제 114항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 키트.
  116. 제 115항에 있어서, 위산 억제제가 양성자 펌프 억제제인 키트.
  117. 제 116항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 에소메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 키트.
  118. 제 115항에 있어서, 위산 억제제가 H2 수용체 길항제인 키트.
  119. 제 118항에 있어서, H2 수용체 길항제가 니자티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘 및 시메티딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 키트.
  120. 제 114항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이 서브-치료 용량으로 키트 내에 존재하는 키트.
  121. 제 114항에 있어서, 위산 억제제가 서브-치료 용량으로 키트 내에 존재하는 키트.
  122. 제 114항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 갖는 화합물이, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 N-옥사이드 유도체인 키트:
    Figure 112006014780987-PCT00099
    상기 식에서,
    Rl은 수소, Cl-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C6-C12 아릴기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내고;
    R2는 수소, Cl-C6 알킬기, 할로겐, 히드록실, Cl-C6 알콕시기, 아미노, Cl-C6 알킬아미노기, 니트로, 메르캅토 또는 Cl-C6 알킬티오기를 나타내며;
    Y는 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00100
    (여기서, R3은 수소 또는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)를 나타내고;
    A는 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00101
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00102
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00103
    (여기서, n은 1 내지 약 4의 정수이고; R4는 수소, Cl-C6 알킬기, C3-C8 시클로알킬기 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타낸다)로 표시된다.
  123. 제 122항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-옥사이드 유도체인 키트.
  124. 제 122항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Y가 -O- 또는
    Figure 112006014780987-PCT00104
    를 나타내고;
    R1이 수소, Cl-C6 알킬기, C6-C12 아릴기, 또는 C7-C18 아르알킬기를 나타내며;
    R2가 수소, Cl-C6 알킬기 또는 할로겐을 나타내고;
    A가 화학식
    Figure 112006014780987-PCT00105
    ,
    Figure 112006014780987-PCT00106
    , 또는
    Figure 112006014780987-PCT00107
    (여기서, n은 2 또는 3이고, R4는 Cl-C6 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 키트.
  125. 제 122항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,
    Rl이 수소 또는 Cl-C3 알킬기를 나타내고, R2가 수소, Cl-C3 알킬기 또는 할로겐을 나타내며, R3이 수소를 나타내고, R4가 Cl-C3 알킬기를 나타내며, n이 2 또는 3의 정수인 키트.
  126. 제 122항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 키트:
    Figure 112006014780987-PCT00108
  127. 제 125항에 있어서, 화학식 V의 화합물에서, 별표(*)로 표시되는 탄소 원자가 (R) 배위로 존재하는 키트.
  128. 제 127항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 모노히드로클로라이드 염 형태인 키트.
  129. 치료학적 유효량의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 피검체에서 야간 GERD를 치료하는 방법.
  130. 제 129항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:
    Figure 112006014780987-PCT00109
  131. 치료학적 유효량의 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 피검체에서 식도 운동을 증가시키는 방법.
  132. 제 131항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:
    Figure 112006014780987-PCT00110
  133. 피검체에게,
    a) 제 1양의, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물, 또는 이의 약제학적 으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    b) 제 2양의, 하나 이상의 위산 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 동시 투여하는 것을 포함하고,
    제 1양 및 제 2양이 함께 치료학적 유효량을 포함하는, 치료가 필요한 피검체에서 식도 운동을 증가시키는 방법.
  134. 제 133항에 있어서, 5-HT3 수용체 효능제 활성을 지닌 화합물이, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 방법:
    Figure 112006014780987-PCT00111
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