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JP2003523324A - 組合せ医薬および胃腸疾患の処置へのそれらの使用 - Google Patents

組合せ医薬および胃腸疾患の処置へのそれらの使用

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JP2003523324A
JP2003523324A JP2001543093A JP2001543093A JP2003523324A JP 2003523324 A JP2003523324 A JP 2003523324A JP 2001543093 A JP2001543093 A JP 2001543093A JP 2001543093 A JP2001543093 A JP 2001543093A JP 2003523324 A JP2003523324 A JP 2003523324A
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alkyl
receptor
antagonist
drug
hydrogen
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ステファン・アンソニー・ビルスタイン
ピーター・ドゥモビック
ニコラ・フランコ
マーク・トーマス・イウィッキ
ハンス−ユルゲン・プファンクッヒェ
エドワード・ジョゼフ・ウィルス・ジュニア
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ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたはアンタゴニストまたは５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストのいずれかを含む第一薬剤と共薬剤の組合せ、および該組合せを含む医薬組成物および製剤に関する。組合せ医薬は、変容した胃腸運動性、感受性、分泌または腹部疾患の処置に用い得る。投与は好ましくは経口である。好ましい第一薬剤はテガセロッドである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、５−ＨＴ３または５−ＨＴ４レセプターと相互作用する少なくとも
一つの薬剤を含む組合せ医薬、および胃腸疾患の処置におけるそれらの使用に関
する。
【０００２】 セロトニン(５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ)は、哺乳類中枢神経系(
ＣＮＳ)および末梢で神経伝達物質として機能する。セロトニンは、その生理学
的重要性が認識されている伝達物質の一つであり、５−ＨＴレセプターと相互作
用する薬剤は、現在多くの研究の対照である(P. Bonate, Clinical Neuropharma
cology, 1991, Vol. 14(1), pp. 1-16)。今日までに同定されたセロトニンレセ
プターサブタイプの数は１０であり主要なクラス、すなわち、５−ＨＴ１、５−
ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７ を含む。セロトニンレセプターサブタイプの多様性のために、どのセロトニンレ
セプターサブタイプが種々の生理学的／薬理学的作用と関係しているかの同定が
複雑である。
【０００３】 セロトニンは、数年前から種々の動物モデルの胃腸(ＧＩ)管における蠕動を調
節することが知られている。１９８０年代半ばから、５−ＨＴ３レセプターサブ
タイプに対する数個の特異的アンタゴニストが同定されており、現在制吐／抗吐
き気剤として、癌治療において使用されている。５−ＨＴ３アンタゴニストはま
た最近過敏性腸症候群(“ＩＢＳ”)の処置に関しても研究されている。
【０００４】 多くの胃腸症候群がセロトニンの産生および作用に関連し、世界中の人々の非
常に多数において一般に共通した現象を有する。多くの既知の胃腸状態、症候群
または疾患におけるいつくかは、ＩＢＳ、胃食道逆流疾患(“ＧＥＲＤ”)および
消化不良である。
【０００５】 ＩＢＳは、腹部疼痛、鼓脹および変容した腸機能が伴う慢性状態であり、人口
の１０−２０％が罹患すると概算される。ある場合、本疾患は、過敏性大腸、痙
攣性結腸、痙攣性結腸炎または粘液性結腸炎と呼ばれる。結腸炎が結腸の炎症を
意味し、炎症の欠如がＩＢＳの診断における明確な診察の一つであるため、後者
の二つはほとんど間違いなく誤称である。ＩＢＳの原因は未知であるが、食事、
ライフスタイル、鬱抑欝、不安、感染および、中枢神経感作および消化管におけ
るニューロンの感作においてもたらされる初期傷害を含む非関連炎症性状態を含
む多くの因子が暗示されている。ＩＢＳの治療に現在用いられているほとんど全
ての医薬が明白な治療効果の確立に失敗している。
【０００６】 ＧＥＲＤは、胃の内容物の下部食道括約筋を介した食道への逆流に付随する状
態である。ＧＥＲＤは、胸焼け、鼓脹、腹部疼痛、上腹部疼痛、早期満腹(early
satiety)、吐き気、吐きもどし、胃腸内のガスによる諸症状および嘔吐により
特徴付けられる。逆流は、胃の内容物が食道に入ることを可能にする一過性の下
部食道括約筋弛緩の増加した発症のために起こると考えられる。
【０００７】 消化不良はまた重要な健康問題である。慢性の消化不良の症状を示す患者に伴
う最も共通の状態は、ＧＥＲＤ、十二指腸潰瘍または胃潰瘍および他の診断(例
えば機能的／非−潰瘍性消化不良、胆嚢または肝臓疾患)である。
【０００８】 これらの状態または疾患は、変容した運動性(altered motility)、感受性、分
泌および／またはHelicobacter pyloriの感染、ならびに恐らく心理学的(通常、
潜在意識下)オーバーレイにより特徴付けられる。現在まで、わずかの医薬のみ
しか、例えば機能的消化不良の治療に臨床的に明白な効果を示しておらず、その
中で、あるものはヒトに種々の不利な作用を示す。
【０００９】 したがって、変容したＧＩ運動性、感受性および分泌を調節および正常化し、
生理学的過程に関連する種々の５−ＨＴレセプターと相互作用し、毎年数百万人
が罹患する多くの胃腸疾患の処置に広い臨床的有用性を有する薬剤の必要性があ
る。より具体的に、５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、５
−ＨＴ４レセプター部分アゴニストまたは５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト
のいずれかおよび共薬剤を含む、機能性および器質性疾患の両方を含む変容した
胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患の処置のための
組合せ医薬の必要性がある。
【００１０】 ５−ＨＴ３または５−ＨＴ４レセプターと相互作用する少なくとも一つの薬剤
、例えば、下記に定義の通り、および共薬剤、例えば、下記に定義の通り、を含
む組合せが、変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹
部疾患の処置に有用であることが本発明により判明した。この組合せはまた変容
した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患の調節、安
定化および正常化にも有用であり得る。
【００１１】 定義 本明細書で特記しない限り、共通の定義が本明細書で使用する用語および述語
において意図される。例えば、本明細書で使用する“組合せ医薬”なる用語は、
１個以上の活性成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、活性成分の固
定および非固定組合せの両方を含む。
【００１２】 “固定組合せ”なる用語は、本明細書で使用される限り、活性成分、例えばテ
ガセロッドと共薬剤が両方とも一つの物の形または投与形として患者に同時に投
与されることを意味する。例として、固定組合せは、二つの活性成分を含む一つ
のカプセルである。
【００１３】 “非固定組合せ”なる用語は、本明細書で使用される限り、活性成分、例えば
テガセロッドと共薬剤を、同時に、共にまたは具体的な制限時間なしに連続して
別々の物質を両方投与し、このような投与は、体内で二つの化合物の治療的有効
レベルを、好ましくは同時に提供する。例として、非固定組合せは、一つの活性
成分を各々含む２個のカプセルであり、その目的は、患者が体内で両方の活性成
分で同時に処置を達成させることである。
【００１４】 “変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌疾患”なる用語は、本明細
書で使用する限り、口から肛門までの胃腸管に影響する１個以上の症候群および
状態を含み、それは胸焼け、鼓脹、手術後イレウス、腹部疼痛および不快感、早
期満腹、上腹部疼痛、吐き気、嘔吐、胃腸内のガスによる諸症状、吐きもどし、
胃腸擬似閉塞症、肛門失禁、ＧＥＲＤ、ＩＢＳ、消化不良、慢性便秘または下痢
、胃不全麻痺、例えば糖尿病性胃不全麻痺、潰瘍性結腸炎、クローン病、潰瘍お
よびそれに伴う内臓痛を含むが、これらに限定されない。
【００１５】 “腹部疾患”は、本明細書で使用する限り、下腹部に影響する状態を含み、ク
ローム親和性腸細胞機能、ＧＩ分泌、運動性、求心性および遠心性線維活性およ
び／または腹部平滑筋細胞活性の調節、安定化および正常化により処置する状態
を含むが、これらに限定されない。
【００１６】 “胃食道逆流疾患”および“ＧＥＲＤ”なる用語は、本明細書で使用する限り
、胃の内容物の食道への逆流によりもたらされる疾患の発生、および症状を意味
する。これらは糜爛性および非糜爛性ＧＥＲＤ、胸焼けおよびＧＥＲＤに伴う他
の症状を含むが、これらに限定されない。
【００１７】 “過敏性腸症候群”および“ＩＢＳ”なる用語は、本明細書で使用する限り、
明らかな腸炎症なしの種々の程度の腹部疼痛、鼓張、便秘または下痢が関与する
、主に小腸および大腸が関与する変容した運動性、感受性および分泌が関与する
機能の疾患を意味する。
【００１８】 “消化不良”なる用語は、本明細書で使用する限り、主に胃腸機能不全として
の、または潰性疾患、虫垂炎、胆嚢障害または栄養不良のような、およびこれら
に限らない疾患の合併症としての胃疼痛、腹部疼痛、鼓張、早期満腹、吐き気、
胸焼けおよび嘔吐により特徴付けられる状態を意味する。
【００１９】 “胃不全麻痺”なる用語は、本明細書で使用する限り、しばしば遅い胃の胃内
容排出として明白な胃の運動異常によりもたらされる胃の停滞を意味する。これ
は、また糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性無食欲症、または筋強直性ジスト
ロフィーのような疾患の合併症でもあり得る。
【００２０】 “便秘”なる用語は、本明細書で使用する限り、変容したＧＩ運動性、変容し
た感覚または排泄機能、電解質および水の変容した感覚または排泄機能、変容し
た分泌または再吸収のような状態によりもたらされる便の稀なおよび／または困
難な排泄により特徴付けられる状態を意味する。
【００２１】 “下痢”なる用語は、変容したＧＩ運動性、電解質および水の変容した感覚お
よび分泌または再吸収のような状態によりもたらされる大量および切迫を伴う便
の頻繁な排泄により特徴付けられる状態を意味する。
【００２２】 “処置する”または“処置”なる用語は、生体に影響する症状または病気の現
象、軽減および除去を含む、医薬物質に付随する治療的にポジティブな効果の完
全な範囲を包含する。
【００２３】 記載 より具体的に、本発明は： １.１ ａ)５−ＨＴ４レセプター部分アゴニストである第一薬剤；および ｂ)共薬剤： を含む組合せ医薬 を提供する。
【００２４】 組合せ１.１における第一薬剤としての５−ＨＴ４レセプター部分アゴニスト
は、部分的に５−ＨＴ４レセプターを活性化できる任意の化合物を含む(セロト
ニンより低い、すなわち＜１.００の内在活性。内在活性は、例えばＥＰ−Ａ１
−０５０５３２２、Br. J. Pharmacol., 115, 1387, 1995に記載のように非電気
的または電気的に刺激したモルモット回腸または線条体アッセイで、または例え
ばBr. J. Pharm., 1593-1599, 1993に記載のようにモルモット遠位大腸試験で決
定し得る)。
【００２５】 他の実施態様において、本発明は： １.２ ａ)遊離形または薬学的に許容される形の式Ｉ
【化４】 [式中、 Ｒ１は水素；Ｃ１−６アルキル；(Ｃ１−６アルキル)カルボニル；ベンゾイル；
またはフェニルＣ１−４アルキル−カルボニル； Ｒ５は水素；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１ −６ アルキルアミノ；Ｃ１−１０アルキル−カルボニルアミノ；Ｃ２−６アルコ
キシカルボニル；ＳＯ２ＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂの各々は独立して
水素またはＣ１−６アルキル)；シアノ；またはトリメチルシリル；−ＳＯ２−
Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨ−ＳＯ２−
Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−６アルキル)、−
ＮＲａＲ'ｂ(ここで、Ｒ'ｂは水素またはＣ１−６アルキル)、Ｃ２−６アルコキ
シカルボニルまたは−ＰＯ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されているＣ１−６アル
キル；カルボキシ；ＣＯＮＲａＲｂ；−ＰＯ(Ｃ１−６アルキル)２；ＯＣＯＮＲ ｃ Ｒｄ(ここで、ＲｃおよびＲｄの各々は、独立してＣ１−６アルキル)； Ｒ６は水素、またはＲ５がＯＨである場合、Ｒ６は水素またはハロゲン、 Ｚは−ＣＲ４＝(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６ア
ルキル)、Ｒ５は水素またはヒドロキシである場合、Ｚはまた−Ｎ＝でもある、
Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、 Ｘ−Ｙは−ＣＲ８＝Ｎ−または−ＣＨ(Ｒ８)−ＮＨ−(ここで、Ｒ８は水素また
はＣ１−６アルキル)、そして Ｂは式(ａ)または(ｂ)
【化５】 〔式中、 ｎは１または２、 Ａ１はＣ＝ＯまたはＣＨ２、 Ｘ１はＳ；ＮＲ１１(ここで、Ｒ１１は水素、(Ｃ１−６アルキル)カルボニル、
ベンゾイルまたはフェニルＣ１−４アルキル−カルボニル)；またはＣＲ１２Ｒ
１３(ここで、Ｒ１２およびＲ１３の各々は独立して水素またはＣ１−４アルキ
ル)、 Ｒ１０は水素；Ｃ１−１２アルキル；ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、
アダマンチル、ヘテロ環基、−ＮＲ１５−ＣＯ−Ｒ１６または−ＮＨ−ＳＯ２−
アリールで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ５−７シクロアルキル；アダマ
ンチル；(Ｃ１−１０アルキル)カルボニル；ベンゾイル；フェニル(Ｃ１−４ア
ルキル)カルボニル；または−ＣＯＮＨＲ１４、ここで Ｒ１４はＣ１−１０アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル、 Ｒ１５は水素またはＣ１−４アルキル、そして Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル
−Ｃ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキル〕 のラジカルであり、 “アリール”は、上記定義で、それ自体または“アリールオキシ”、“−ＮＨ−
ＳＯ２−アリール”または“アリール(Ｃ１−４アルキル)”において、フェニル
またはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されている
フェニルを意味する；そして “ヘテロ環基”は、上記定義で、ピリジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピラジニル、ペルヒドロインドリ
ルまたは式(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)
【化６】 〔式中、 Ｒ２２は水素またはＣ１−４アルキル、 Ｂ１は１個または２個のＨがＣ１−４アルキル、または１,２−フェニレンで置
換されていてもよい−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−または−(ＣＨ２)３−、
Ｅは１個または２個のＨがＣ１−６アルキル、または１,２−フェニレンで置換
されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ１７)−または−(ＣＨ２) ３ −、 Ｅ１はＣＯまたはＣＨ２、 Ｒ１７は水素またはＣ１−４アルキル、 ＧはＣＯ、−ＣＨＣＯＯＲ１８、−ＣＨＣＯＲ１９、５,５−ジメチル−１,３−
ジオキサン−２−イリデンまたは１,３−ジオキソラン−２−イリデン(ここで、
Ｒ１８は水素またはＣ１−６アルキルおよびＲ１９はＣ１−６アルキル)、そし
て ｎ'は０または１、そして Ｘ２は−ＳＲ２０または−ＮＲ３Ｒ'１０(ここで、Ｒ２０はＣ１−６アルキル、
Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルおよびＲ'１０はＲ１０に関して上記の意味
の一つである)、またはＲ３とＲ'１０が、それらが結合している窒素原子と共に
上記のヘテロ環基を形成する〕 のラジカルである； ただし、Ｂが式(ｂ)のラジカルである場合、Ｒ１０およびＲ'１０は水素以外で
あり、Ｘ２はＲ１０が水素である場合のみ−ＳＲ２０であり得る、および Ｒ５がヒドロキシである場合、生理学的に加水分解可能であり、許容されるエー
テルまたはエステルである] の化合物である第一薬剤、および ｂ)共薬剤： を含む、組合せ医薬。
【００２６】 式Ｉの化合物およびそれらの加水分解可能であり、許容されるエーテルまたは
エステルは、例えばＥＰ−Ａ１−０５０５３２２に記載のようなものである。適
当な薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、例えば、
無機または有機酸と得られるそのような塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
シュウ酸塩、マレイン酸塩およびフマル酸塩である。
【００２７】 “生理学的に加水分解可能であり、許容されるエーテルまたはエステル”なる
用語は、Ｒ５がヒドロキシである式Ｉの化合物に適用する場合、Ｒ５が(例えば
所望により置換されたＣ１−６アルキルにより)エーテル化されているエーテル
およびＲ５がエステル化されているエステル生理学的であり、生理学的的条件下
で加水分解可能であり、生理学的に許容される、すなわち、所望の投与レベルで
非毒性のアルコールまたは酸を産生するものを意味する。具体的な例はＰ−Ａ１
−０５０５３２２に示されている。
【００２８】 代表的な５−ＨＴ４レセプター部分アゴニストは、セロトニンよりも小さい内
在活性を有する式Ｉの化合物を含むが、これらに限定されない。５−ＨＴ４レセ
プター部分アゴニストとして好ましい式Ｉの化合物は、例えば、Ｒ１がＨ、Ｚが
−ＣＨ＝およびＲ５がＯＨまたはＣ１−６アルコキシであるものである。
【００２９】 ５−ＨＴ４レセプター部分アゴニストの更なる例は、例えばＲＳ６７３３３(
１−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−[１−ブチル−４
−ピペリジニル]−１−プロパノン)、またはＲＳ６７５０６(１−(４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−[１−メチルスルホニルアミノ)エチ
ル−４−ピペリジニル]−１−プロパノン)を含む。
【００３０】 上記の式Ｉの化合物が好ましい；特に好ましい式Ｉの化合物は、遊離形または
薬学的に許容される形の式
【化７】 の化合物である。この化合物は、３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−
イル−メチレン)−Ｎ−ペンチルカルバズイミドアミドの化学名を有し、またテ
ガセロッドとしても既知である。これは５−ＨＴ４レセプター部分アゴニストで
あると記載されている。また
【化８】 の互換異性体の形も存在し得、それは本明細書に含まれる。好ましい塩形はマレ
イン酸水素である。
【００３１】 組合せ１.１または１.２の共薬剤は、以下の化合物のグループから選択される
：５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、５−ＨＴ４レセプターアゴニストまた
はアンタゴニスト、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ４レセ
プターアゴニストまたはアンタゴニストの特徴を示す化合物、ソマトスタチンレ
セプターアゴニスト、ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニスト、不可逆的、可
逆的ＰＰＩおよびＰＰＩプロドラッグを含むプロトンポンプ阻害剤(“ＰＰＩ”)
、不安緩解剤、例えば、クロルジアゼポキシド、ベンゾジアゼピン化合物、鎮痙
／抗ムスカリン剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(“ＳＳＲＩ”)、三環式
抗鬱剤、セレグリン(selegeline)、ムスカリン様１(“Ｍ１”)レセプターアゴニ
ストまたはアンタゴニスト、コレシストキニン(“ＣＣＫ”)レセプターアンタゴ
ニスト、オピオイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、モチリンレセ
プターアゴニストまたはアンタゴニスト、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、ＧＡＢ
ＡＢレセプターアゴニストまたは調節剤、ニューロキニン(“ＮＫ”)レセプター
アゴニストまたはアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプター
(“ＣＧＲＰ”)またはコルチコトロピン放出因子(“ＣＲＦ”)レセプターアゴニ
ストまたはアンタゴニスト、抗炎症性化合物、刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤、
緩下剤、吸収剤および線維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、ジフェノキシレ
ート、抗ガス化合物、ビスマス含有製剤、ペントサンポリスルフェート、ヒドロ
キシジン、肥満細胞安定化剤および制吐ドーパミンＤ２アンタゴニスト。
【００３２】 別の実施態様において、本発明は更に： １.３. ａ)５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたはアンタゴニストおよび５−
ＨＴ３レセプターアンタゴニストからなる群から選択される第一薬剤；および ｂ)ソマトスタチンレセプターアゴニスト、不安緩解剤、例えばクロルジアゼポ
キシド、ベンゾジアゼピン化合物、鎮痙／抗ムスカリン剤、環式抗鬱剤、セレグ
リン、Ｍ１レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ＣＣＫレセプターアン
タゴニスト、オピオイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、モチリン
レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、Ｇ
ＡＢＡＢレセプターアゴニストまたは調節剤、ＮＫレセプターアゴニストまたは
アンタゴニスト、ＣＧＲＰまたはＣＲＦレセプターアゴニストまたはアンタゴニ
スト、抗炎症性化合物、刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤、緩下剤、吸収剤および
線維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、ジフェノキシレート、抗ガス化合物、
ビスマス含有製剤、ペントサンポリスルフェート、ヒドロキシジンおよび肥満細
胞安定化剤からなる群から選択される共薬剤 を含むが、但し、 薬剤ａ)が５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストである場合、共薬剤ｂ)は鎮痙／
抗ムスカリン様薬剤、Ｍ１レセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターア
ゴニストまたはアンタゴニスト、ＮＫレセプターアンタゴニスト、刺激性緩下剤
、浸透圧性緩下剤または抗炎症性コルチコステロイド以外である、組合せ医薬：
を提供する。
【００３３】 更なる実施態様において、本発明は １.４. ａ)５−ＨＴ４レセプターアンタゴニストである第一薬剤；および ｂ)ソマトスタチンレセプターアゴニスト、ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴ
ニスト、ＰＰＩ、メトクロプラミドおよび制吐ドーパミンＤ２アンタゴニストか
らなる群から選択される共薬剤 を含む、組合せ医薬： も提供する。
【００３４】 組合せ１.１または１.２の共薬剤としてのまたは組合せ１.３の第一薬剤とし
ての５−ＨＴ４レセプターアゴニストは、静止／休止状態下で５−ＨＴ４レセプ
ターを活性化できる化合物を含む。これらの化合物は、ＥＰ−Ｂ１−０５０５３
２２に記載のような式Ｉの化合物、シスアプリド、ノル−シスアプリド、レンザ
プリド、ザコプリド、モサプリド、プルカロプリド、ＳＢ２０５１４９、ＳＣ５
３１１６、ＲＳ６７３３３、ＲＳ６７５０６、ＢＩＭＵ−１、ＢＩＭＵ−８およ
び(Ｓ)−ＲＳ５６５３２を含むが、これらに限定されな。シスアプリド、cis−
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル]
−３−メトキシ−４−ピペリジニル]−２−メトキシ−ベンズアミドは、胃運動
促進剤(gastro-prokinetic agent)として使用されている(A. Reyntjens et al.,
Drug Div. Res., 8, 251(1986)and Curr. Ther. Res., 36, 1029-1070(1984)参
照)。本化合物は、ＡＣＥＮＡＬＩＮ(登録商標)、ＰＲＥＰＵＬＳＩＤ(登録商標
)、ＲＩＳＡＭＯＬ(登録商標)、ＰＵＬＳＡＲ(登録商標)およびＰＲＯＰＵＬＳ
ＩＮ(登録商標)のような商品名で国際的に販売されている。
【００３５】 ５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたは部分アゴニストの好ましいグループは
、選択的であるものである；選択的なる用語は、５−ＨＴ３レセプターサブタイ
プに実質的に結合または刺激しない化合物を意味する。テガセロッドは、例えば
、５−ＨＴ３レセプターサブタイプに結合も刺激もしない。
【００３６】 組合せ１.１または１.２で共薬剤として、または組合せ１.３または１.４で第
一薬剤として使用する５−ＨＴ４レセプターアンタゴニストは、ＩＵＰＨＡＲ(P
harmacological Reviews, Vol. 44, p. 157-213,1994)により定義のように５−
ＨＴ４レセプターに結合し、５−ＨＴ４レセプターを活性化せず、セロトニンの
効果をアンタゴナイズする任意の化合物を含む。化合物が５−ＨＴ４レセプター
アンタゴニストであるか否かを決定する適切な試験は、Br. J. Pharm., p. 1593
-1599(1993)に記載のようなモルモット遠位大腸またはArch. Pharmacol., Vol.
343, p. 439-446(1991)に記載のような試験である。代表的５−ＨＴ４レセプタ
ーアンタゴニストは、例えばピボセロッド；Ａ−８５３８０(Abbott Laboratori
es)(ＷＯ９４／０８９９４)；ＳＢ２０４０７０(SmithKline Beecham)(Drugs Fu
t., 19:1109-1121, 1994)；ＳＢ２０７０５８(Exp. Opin. Invest. Drugs, 3(7)
:767, 1994)；ＳＢ２０７７１０(Drug Data Report, 15(10):949, 1993)；ＳＢ
２０５８００(Drug Data Report, 15(10):949, 1993)；ＳＢ２０３１８６(Br. J
. Pharmacol., 110:1023-1030, 1993)；Ｎ３３８９(Nisshin Flour Milling)(Eu
r. J. Pharmacol., 271:159, 1994)；FK1052(Fujisawa)(J. Pharmacol. Exp. Th
er., 265:752, 1993)；ＳＣ５６１８４(Searle)(R&D Focus, 2(37)10, 1993)；
ＳＣ５３６０６(Searle/Monsanto)(J. Pharmacol. Exp. Ther. 226:1339,1993)
；ＤＡＵ６２８５(Boerhinger Ingelheim)(Br. J. Pharmacol., 105:973,1992)
；GR 125487(Glaxo)(Br. J. Pharmacol., 113 suppl. 119P & 120P, 1994)；Ｇ
Ｒ１１３８０８(Br. J. Pharmacol. 110:1172, 1993)；ＲＳ２３５９７(Syntex)
(Bioorg Med. Chem. Lett., 4(20):2477, 1994)；ＲＳ３９６０４(Br. J. Pharm
acol., 115, 1087-1095, 1995)；ＬＹ０３５３４３３(Eli Lilly Co. Ltd.)(J.
Pharmacol. Exp. Ther., 277(1), 97-104, 1996)；およびＲ５９５９５(Eur. J.
Pharmacol., 212, 51-59, 1992)を含む。
【００３７】 組合せ１.１または１.２で共薬剤としてまたは組合せ１.３で第一薬剤として
の５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストは、５−ＨＴ３レセプターに結合し、５
−ＨＴ３レセプターアゴニストの効果をアンタゴナイズする化合物、例えば、例
えばＥＰ２９７６１に記載のシランセトロン；ＷＯ９９／１７７５５に記載のア
ロセトロン；ラモセトロン；アザセトロン；オンダンセトロン；ドラセトロン；
ラモセトロン；グラニセトロン；およびトロピセトロンを含む。
【００３８】 組合せ１.１または１.２で共薬剤としてまたは組合せ１.３で第一薬剤として
使用する５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ４レセプターアゴ
ニストまたはアンタゴニストは、例えばシスアプリドおよびノル−シスアプリド
；Dumuis A., et al., Naunyn Schmiedeber's Arch. Pharmacol., Vol. 343(3),
pp. 245-251(1991)に記載のようなＢＩＭＵ化合物、例えば、ＢＩＭＵ１、ＢＩ
ＭＵ８およびＤＡＵ６２１５(イタセトロンとしても既知)；Rizzi, C.A. et al.
, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 261, pp. 412-419(1992)として記載のよう
なＤＡＵ−６２３６；およびＤＡＵ−６２５８、Turconi M, et al., J. Med. C
hem., Vol. 33(8), pg. 2101-2108(1990)、安息香酸誘導体(エステル)であるＳ
ＤＺ２０５−５５７、Eglen R. M. et al., Proc. Br. Pharmacol. Soc., Vol.
149(1992)；レンザプリド；ザコプリド；ＳＢ２０５１４９；ＳＣ５３１１６；
ＲＳ６７３３３；ＲＳ６７５０６；または(Ｓ)−ＲＳ５６５３２、リントプリド
である。
【００３９】 本発明の第一薬剤と組み合わ可能な更なる共薬剤の例は、以下のものを含むが
、これらに限定されない ｉ)胃細胞のヒスタミンＨ２レセプターでヒスタミンの作用を阻害する化合物を
含む、ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニスト、例えば商品名ＰＥＰＣＩＤ(
登録商標)として販売されているファモチジン；商品名ＴＡＧＡＭＥＴ(登録商標
)として販売されているシメチジン；商品名ＺＡＮＴＡＣ(登録商標)として販売
されているラニチジン；および商品名ＡＸＩＤ(登録商標)として販売されている
ニザチジン。 ii)胃壁細胞のＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ酵素システムの阻害により胃酸分泌を阻
害する化合物を含む不可逆的プロトンポンプ阻害剤(ＰＰＩ)、例えば商品名ＰＲ
ＩＬＯＳＥＣ(登録商標)およびＬＯＳＥＣ(登録商標)として販売されているオメ
プラゾール；商品名ＰＲＥＶＡＣＩＤ(登録商標)として販売されているランソプ
ラゾール；商品名ＰＡＲＩＥＴ(登録商標)およびＡＣＩＰＨＥＸ(登録商標)とし
て販売されているラベプラゾール；商品名ＰＲＯＴＩＵＭ(登録商標)として販売
されているパントロプラゾール；および商品名ＮＥＸＩＵＭ(登録商標)として販
売されているエソメプラゾール。可逆的ＰＰＩは、例えば、ＢＹ８４１、ＳＫＦ
９７５７４、ＳＫＦ９６０６７、Ｈ４０５０２ならびにＹＨ１２３８およびＹＨ
１８８５であるＷＯ９８／４３９６８に記載のもの、Kim H. et al., Korean Jo
urnal of Physiology and Pharmacology, 1997, Vol 1(3), pp. 337-343。 iii)Ａ−タイプのγ−アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)レセプター(ＧＡＢＡＡ)との相互作
用を介して発作の抑制に作用するベンゾジアゼピン化合物およびアナログ、例え
ば、ＤＩＡＳＴＡＴ(登録商標)およびＶＡＬＩＵＭ(登録商標)；ＬＩＢＲＩＵＭ
(登録商標)；およびＺＡＮＡＸ(登録商標)。 iv)鎮痙／抗ムスカリン剤、例えば、商品名ＢＥＮＴＹＬ(登録商標)として販売
されているジシクロミン；商品名ＬＥＶＳＩＮ(登録商標)として販売されている
ヒオスシアミン；および選択的ムスカリン様Ｍ３レセプターアンタゴニストであ
る、Ｕ.Ｓ.特許第５,８３７,７２４に記載の、ダリフェナシン、(Ｓ)−１−[２
−(２,３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル)エチル]−α,α−ジフェニル−３−
ピロリジンアセタミド。 ｖ)ＳＳＲＩ、例えば、フルボキサミン；フルオキセチン；パロキセチン；セト
ラリン；シタロプラム；ベンラファキシン；セリクラミン；デュロキセチン；ミ
ルナシプラン；ネファゾドン；およびシアノドチエピン(The Year Drugs News,
1995 Edition, pp. 47-48 by Prous J.R.)およびＷＯ９７／２９７３９参照。 vi)三環式抗鬱剤、例えば、商品名ＥＬＡＶＩＬ(登録商標)、ＥＴＲＡＦＯＮ(登
録商標)、ＬＩＭＢＩＴＲＯＬ(登録商標)およびＴＲＩＡＶＩＬ(登録商標)とし
て販売されているアミトリプチリン；ブプロプリオン；およびSinequan。 vii)例えば商品名ＥＬＤＥＰＲＹＬ(登録商標)、ＡＴＡＰＲＹＬ(登録商標)およ
びＤＥＰＲＥＮＹＬ(登録商標)として販売されているセレグリン。 viii)ＣＣＫレセプターアンタゴニスト、例えば、デバゼピド；ロルグルミド；
デキシルオキシグルミド；ロキシグルミド、D'Amato, M. et al., Br. J. Pharm
acol. Vol. 102(2), pp. 391-395(1991)；ＣＩ９８８；Ｌ３６４,７１８；Ｌ３
６３,２６０；Ｌ７４０,０９３およびＬＹ２８８,５１３；Ｕ.Ｓ.特許５,２２０
,０１７号、Bruley-Des-Varannes, S, et al. Gastroenterol. Clin. Biol. Vol
. 15:(10), pp. 744-757(1991)、および Worker C:EUPHAR “99- Second Europe
an Congress of Pharmacology(Part IV)Budapest, Hungary Iddb Meeting Repor
t 1999 July 3-7に記載のＣＣＫレセプターアンタゴニスト。 ix)オピオイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニストは、例えばＡＤＬ８
−２６９８、フェドトジン、デキストロメトルファン、ロペラミド(例えばＩＭ
ＯＤＩＵＭ(登録商標))、ジフェノキシレート(例えばＬＯＭＯＴＩＬ(登録商標)
)、ベラドンナアルカロイド、エンドルフィン／エンケファリンアナログ。 ｘ)例えばモチリンアゴニストＡＢＴ−２６９、(エリスロマイシン、８,９−ジ
デヒドロ−Ｎ−ジメチル−９−デオキソ−４'',６,１２−トリデオキシ−６,９
−エポキシ−Ｎ−エチル、デ(Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−８,９−アンヒドロエリ
スロマイシンＡ)およびデ(Ｎ−メチル)−Ｎ−イソプロプ−８,９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ)、Sunazika T. et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 37(10),
pp. 2687-2700(1989)；Ａ−１７３５０８(Abbot Laboratories)；モチリンアン
タゴニスト(Ｐｈｅ３、Ｌｅｕ１３)ブタモチリン、214th American Chemical So
ciety(ACS)Meeting(Part V)；Medicinal Chemistry Poster Session, Wednesday
10 September, Las Vegas, Nevada,(1997), Iddb Meeting Report September 7
-11(1997)のハイライト；およびＡＮＱ−１１１２５、Peeters T.L., et al., B
iochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 198(2), pp. 411-416(1994)を含むモチ
リンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト。 xi)ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストまたは調節剤、例えば、(±)−バクロフェ
ン、Ｓ(−)−バクロフェン、Ｒ(＋)−バクロフェン、ＣＧＰ４４５３２、ＣＧＰ
４７６５６、ＣＧＰ７９３０、ＳＫ＆Ｆ９７５４１。 xii)例えば、ＦＫ８８８(Fujisawa)；ＧＲ２０５１７１(Glaxo Wellcome)；ＬＹ
３０３８７０(Lilly)；ＭＫ８６９(Merck)；ＧＲ８２３３４(Glaxo Wellcome)；
Ｌ７５８２９８(Merck)；Ｌ７３３０６０(Merck)；Ｌ７４１６７１(Merck)；Ｌ
７４２６９４(Merck)；ＰＤ１５４０７５(Parke-Davis)；Ｓ１８５２３(Servier
)；Ｓ１９７５２(Servier)；ＯＴ７１００(Otsuka)；ＷＩＮ５１７０８(Sterlin
g Winthrop)；ＮＫＰ−６０８Ａ；ＴＫＡ４５７；ＤＮＫ３３３；ＣＰ−９６３
４５；ＣＰ−９９９９４；ＣＰ１２２７２１；Ｌ−７３３０６０；Ｌ−７４１６
７１；Ｌ−７４２６９４；Ｌ−７５８２９８；Ｌ−７５４０３０；ＧＲ−２０３
０４０；ＧＲ−２０５１７１；ＲＰ−６７５８０；ＲＰＲ−１００８９３(ダピ
タント)；ＲＰＲ−１０７８８０；ＲＰＲ−１１１９０５；ＦＫ−８８８；ＳＤ
Ｚ−ＮＫＴ−３４３；ＭＥＮ−１０９３０；ＭＥＮ−１１１４９；Ｓ−１８５２
３；Ｓ−１９７５２；ＰＤ−１５４０７５(ＣＡＭ−４２６１)；ＳＲ−１４０３
３３；ＬＹ−３０３８７０(ラネピタント)；ＥＰ−００６５２２１８；ＥＰ−０
０５８５９１３；Ｌ−７３７４８８；ＣＧＰ−４９８２３；ＷＩＮ−５１７０８
；ＳＲ−４８９６８(サレデュタント)；ＳＲ−１４４１９０；ＹＭ−３８３３３
６；ＺＤ−７９４４；ＭＥＮ−１０６２７；ＧＲ−１５９８９７；ＲＰＲ−１０
６１４５；ＰＤ−１４７７１４(ＣＡＭ−２２９１)；ＺＭ−２５３２７０；ＦＫ
−２２４；ＭＤＬ−１０５２１２Ａ；ＭＤＬ−１０５１７２Ａ；Ｌ−７４３９８
６；Ｌ−７４３９８６アナログ；Ｓ−１６４７４；ＳＲ−１４２８０１(オサネ
タント)；ＰＤ−１６１１８２；ＳＢ−２２３４１２；およびＳＢ−２２２２０
０を含む、ＮＫレセプターアンタゴニスト。 xiii)例えば、ＣＧＲＰ−(８−３７)、Onodera S, et al., Jpn. J. Pharmacol.
, Vol. 68(2), pg. 161 -173(1995)and Daines R. A. et al., Bioorganic Med.
Chem. Lett., Vol. 7(20), pg. 2673-2676(1997)を含む、カルシトニン遺伝子
関連ペプチド(ＣＧＲＰ)レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト。 xiv)例えばＷＯ９９／４００８９に記載のような、ＣＲＦレセプターアゴニスト
またはアンタゴニスト、ＡＸＣ２２１９、Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ、ＮＧＤ−９８
−１、ＣＲＡ０１６５、ＣＲＡ１０００、ＣＲＡ１００１。 xv)ソマトスタチンレセプターアゴニスト、例えばオクトレオチド、バプレオチ
ド、ランレオチド。 xvi)抗炎症性化合物、特に、免疫調節タイプのもの、例えば、ＮＳＡＩＤＳ；腫
瘍壊死因子(ＴＮＦ、ＴＮＦα)阻害剤；バシリキシマブ(例えばＳＩＭＵＬＥＣ
Ｔ(登録商標))；ダクリズマブ(例えばＺＥＮＡＰＡＸ(登録商標))；インフリキ
シマブ(例えばＲＥＭＩＣＡＤＥ(登録商標))；ミコフェノール酸モフェチル(例
えばＣＥＬＬＣＥＰＴ(登録商標))；アザチオプリン(例えばＩＭＵＲＡＮ(登録
商標))；タクロリムス(例えばＰＲＯＧＲＡＦ(登録商標))；ステロイド；および
ＧＩ抗炎症剤、例えば、スルファサラジン(例えばＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ(登録商
標))；オルサラジン(例えばＤＩＰＥＮＴＵＭ(登録商標))；およびメサラミン(
例えばＡＳＡＣＯＬ(登録商標)、ＰＥＮＴＡＳＡ(登録商標)、ＲＯＷＡＳＡ(登
録商標))。 xvii)刺激性緩下剤、例えば、商品名ＤＵＬＣＯＬＡＸ(登録商標)、ＦＬＥＥＴ(
登録商標)およびＥＶＡＣ−Ｑ−ＫＷＩＫ(登録商標)として販売されているビス
アコジル；ＥＸ−ＬＡＸ(登録商標)；および商品名Ｘ−ＰＲＥＰ(登録商標)およ
びＳＥＮＥＫＯＴ(登録商標)として販売されているセンナ濃縮物。 xviii)浸透圧性緩下剤、例えば、ラクトース、ＰＥＧ、商品名ＡＣＴＩＤＯＳＥ
として、ＳＯＲＢＩＴＯＬ(登録商標)と共に販売されているソルビトールを伴う
活性炭；およびリン酸緩衝化食塩水。 xix)例えば、商品名ＰＥＲＤＩＥＭ(登録商標)として販売されている線維、例え
ばバルク線維緩下剤と天然、植物刺激剤；およびバルク形成天然治療線維、例え
ば、ＭＥＴＡＭＵＣＩＬ(登録商標)およびＦＩＢＥＲＣＯＮ(登録商標)を含む、
緩下剤を含む吸収剤および線維サプリメント。 xx)アルミニウムおよびマグネシウム制酸剤のような制酸剤；およびＭＡＡＬＯ
Ｘ(登録商標)のような水酸化カルシウム。 xxi)ＧＩ弛緩剤、例えば、商品名ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ(登録商標)およびＱＵＥＳ
ＴＲＡＮ(登録商標)として販売されているコレスチルアミン樹脂。 xxii)抗ガス化合物、例えば、商品名ＭＹＬＡＮＴＡ(登録商標)およびＭＹＬＩ
ＣＯＮ(登録商標)として販売されているシメチコン；およびＰＨＡＺＹＭＥ(登
録商標)およびＢＥＡＮＯ(登録商標)を含む、酵素製剤。 xxiii)ビスマス含有製剤、例えば、ＰＥＰＴＯ−ＢＩＳＭＯＬ(登録商標)として
も既知のビスマスサブサリチレート。 xxiｖ)ペントサンポリスルフェート、化学的におよび構造的に商品名ＥＬＭＩＲ
ＯＮ(登録商標)として販売されているグリコサミノグリカンに類似であるヘパリ
ン様巨大分子炭水化物誘導体。 xxv)ヒドロキシジン、例えば商品名ＡＴＡＲＡＸ(登録商標)として販売されてい
る、ヒドロキシジンＨＣｌ、１−(ｐ−クロロベンズヒドリル)４−[２−(２−ヒ
ドロキシエトキシ)−エチル]ピペラジン二塩酸塩。 xxvｉ)例えば商品名ＺＡＤＩＴＥＮ(登録商標)として販売されているケトチフェ
ンを含む肥満細胞安定化剤。 xxvii)例えばドンペリドンを含む、制吐ドーパミンＤ２アンタゴニスト。
【００４０】 また含まれるのは、全ての上記の第一薬剤または共薬剤の薬学的に許容される
塩、水和物、多形体、互換異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体またはエナン
チオマーである。
【００４１】 また本発明の範囲内であるのは、上記の２個以上の成分の組み合わせ、すなわ
ち、本発明の範囲内の組合せ薬剤は、３個以上の活性成分を含み得る、さらに、
第一薬剤および共薬剤の両方とも同一の活性成分ではない。
【００４２】 本発明の好ましい組合せは、第一薬剤として、固体医薬組成物、例えば錠剤と
して製剤された、例えばマレイン酸水素塩形の、テガセロッドを含むものである
。代表的テガセロッド錠剤は、例えばＷＯ００／１０５２６に記載のように、錠
剤の総重量を基にして、２０から６０重量％、例えば３０から５０重量％の崩壊
剤；例えばクロスポビドンのような超崩壊剤を含む、例は、例えば８.３１mgの
マレイン酸水素(hydrogeno-maleate)形のテガセロッド(または６mgベース)、５
０.００mgポリプラスドンＸＬ、１２.５０mgモノスレアリン酸グリセリル、２.
５０mgプロキサルコール、３７.９４mgラクトース、６.２５mgＨＰＣＭ、７.５
０mg ＰＥＧ４０００および３.００mg吸着水を含む錠剤であり得る。
【００４３】 本発明の他の実施態様に従い、活性成分として上記の第一薬剤および共薬剤、
またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーを、１.
１；１.２；１.３または１.４で、薬学的に許容される担体および、所望により
、他の治療成分の存在下に含む組合せを含む、医薬組成物を提供する。好ましい
実施態様において、１.１の第一薬剤は５−ＨＴ４レセプター部分アゴニスト、
例えば、内在活性＜１.００を有する式Ｉの化合物、例えばＲ１がＨ、Ｚが−Ｃ
Ｈ＝およびＲ５ＧａＯＨまたはＣ１−６アルコキシである式Ｉの化合物である；
より更に好ましい実施態様において、第一薬剤は、好ましくはマレイン酸水素形
のテガセロッドである。
【００４４】 驚くべきことに、本発明の組合せ医薬および組成物は、本明細書に記載の変容
した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患の向上した
処置応答を提供する。例えば、テガセロッドとＰＰＩの組合せは、上部ＧＩ管に
おける運動性調節だけでなく、胃酸分泌を阻害し、同時にそれはＧＥＲＤに罹患
している患者に非常に有利であることが判明した。更に、本発明の組合せ医薬お
よび組成物は、胃腸疼痛および通常乱された／変容した胃腸運動性、感受性およ
び／または分泌に付随する他の症状の向上した減少を提供することが判明した。
【００４５】 “薬学的に許容される塩”または“それらの薬学的に許容される塩”なる用語
は、無機酸および塩基を含む薬学的に許容される非毒性酸または塩基から製造す
る塩を意味する。本発明の第一薬剤および共薬剤に適当な薬学的に許容される酸
付加塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシレート)、安息香酸塩、カンファ
ースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩
、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イソチオシアン酸塩(isethionic)、
乳酸、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸
塩、硝酸塩、パモ酸、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等を含む。
【００４６】 本発明の医薬組成物を製剤するために、第一薬剤および共薬剤、またはそれら
の薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーを、薬学的に許容され
る担体と、当業者に既知の任意の方法で混合、調合または化合させる。薬学的に
許容される担体は、投与に望ましい製剤の形に依存して、種々の形を取り得る。
【００４７】 投与の任意の適当な経路が、本発明の治療的有効量の組合せ医薬および組成物
を哺乳類に提供するために用い得る。例えば、経口、直腸、膣、局所、非経腸(
皮下、筋肉内、静脈内、経皮)および投与のための類似の形を用い得る。投与製
剤は、軟膏、フォーム、ジェル、経皮パッチ、錠剤(分割可能および非分割可能
両方)、キャプレット、吸入用粉末、ジェルキャップ、カプセル、エリキシル、
シロップ、チュアブル錠、ロゼンジ、トローチ、分散剤、エアロゾル、溶液、急
速溶解ウエハー、座薬または懸濁液または他の既知のおよび有効な送達法を含む
。
【００４８】 上記の投与形製剤に加えて、本発明の組合せ医薬および組成物は、またＵ.Ｓ.
特許第３,８４５,７７０号；第３,９１６,８９９号；第３,５３６,８０９号；第
３,５９８,１２３号；および第４,００８,７１９号に記載のような制御放出手段
および／または送達装置により、および口腔で急速に溶解する送達デバイスを含
む“急速溶解”手段により投与し得る。急速溶解は、患者の口腔で３分以内に起
こる溶解を含むことを意味する。本明細書で使用する急速溶解手段の例は、Ｕ.
Ｓ.特許第５,１７８,８７８号に記載され、それは錠剤またはカプセルの急速溶
解のための微粒子の起沸性投与形を記載する。
【００４９】 経口投与が好ましい。経口投与形の組成物の製造において、液体または固体充
填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または化学薬剤の運搬、製剤または輸送に関与する
カプセル封入物質のような、任意の物質、組成または媒体を含む、任意の通常の
薬学的担体を用い得る。具体的な例は、経口液体製剤の場合、水、グリコール、
油、アルコール等である。経口固体形において、澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、
結合剤、崩壊剤等のような固体担体を用い得る。経口固体製剤は、経口液体製剤
より好ましい。好ましい経口固体製剤は、投与の容易さのために、カプセルおよ
び錠剤である。
【００５０】 非経腸組成物に関して、担体は通常、少なくとも大部分滅菌水を含むが、例え
ば、溶解を助けるために他の成分も包含し得る。注射用水は、例えば、ＰＥＧ、
食塩水、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液の混合物を含む担体に製
剤し得る。注射用懸濁液も製剤され、この場合適当な液体担体、懸濁剤等が用い
られ得る。経皮投与が適当な組成物において、担体は所望により浸透促進剤およ
び／または適当な湿潤剤を、所望により少量の任意の性質の適当な添加剤と組み
合わせて含み、この添加剤は皮膚への明白な有害な作用をもたらさない。投与の
容易さおよび投与量の均一性のために、投与単位形の上記の医薬組成物を製剤す
ることが特に有利である。本明細書で使用する投与単位形は、均一投与量として
適当な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、必要な薬学的担体と共に、所望
の治療的効果を産生するために計算された予め決定された量の活性成分を含む。
【００５１】 本発明の他の実施態様において： ２.変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患を
処置するための、上記のような第一薬剤と共薬剤、またはそれらの薬学的に許容
される塩、ラセミ体またはエナンチオマーの組合せ医薬または、このような組合
せを薬学的に許容される担体の存在下に含む医薬組成物。
【００５２】 ３.変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患を
処置するための医薬の製造における、上記のような第一薬剤と共薬剤、またはそ
れらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーの組合せ医薬の使
用。
【００５３】 ４.変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患の
処置に使用するための医薬組成物の製造における、上記のような第一薬剤と共薬
剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーの使
用。
【００５４】 ５.治療的有効量の第一薬剤と共薬剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、
ラセミ体またはエナンチオマーの組合せ医薬、または、例えば上記で定義の薬学
的に許容される担体の存在下にこのような組合せを含む医薬組成物を患者に投与
することを含む、変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／また
は腹部疾患に罹患している患者の処置法。 を提供する。
【００５５】 一般に、本発明の組合せ医薬および組成物は、腹部疼痛および不快感、早期満
腹、上腹部疼痛、吐き気、嘔吐、胃腸内のガスによる諸症状、吐きもどし、胃腸
擬似閉塞症、肛門失禁、ＧＥＲＤ、ＩＢＳ、消化不良、慢性便秘または下痢、胃
不全麻痺、例えば糖尿病性胃不全麻痺、潰瘍性結腸炎、クローン病、潰瘍または
それに伴う内臓痛を含むが、これらに限定されない変容した胃腸運動性、感受性
および／または分泌および／または腹部疾患の処置に用いる。加えて、本発明の
組合せ医薬および組成物はまた結腸内視術のための患者の準備のための緩下剤と
して、または例えば、クローム親和性腸細胞機能、ＧＩ分泌、求心性および遠心
性線維活性または腹部平滑筋細胞活性の調節、安定化または正常化を介した、胃
腸疾患の著説、安定化または正常化の手段として用い得る。本発明の組合せ医薬
および組成物また生理痛または痙攣性または間質性膀胱炎の処置にも有効であり
得る。
【００５６】 より具体的に、上記の第一薬剤は、本発明により、下記のように共薬剤と組合
せ得る： ＧＥＲＤ、消化不良、ＩＢＳ、内臓痛および他の腹部疾患の処置のために、ヒス
タミンＨ２レセプターアンタゴニスト、ＰＰＩ、制酸剤、ビスマス含有製剤、Ｇ
ＡＢＡＢアゴニストまたはアンタゴニスト； ＩＢＳ、消化不良、内臓痛、鼓張、肛門失禁および他の腹部疾患を処置するため
の不安緩解剤、ＳＳＲＩ、三環式抗鬱剤、ソマトスタチンアゴニスト； ＩＢＳ、消化不良、内臓痛、鼓張、肛門失禁、胃不全麻痺、慢性便秘、慢性下痢
、手術後イレウスおよび他の腹部疾患を処置するためのオピオイドレセプターア
ゴニストまたはアンタゴニスト、モチリンレセプターアゴニストまたはアンタゴ
ニスト、ＣＲＦまたはＣＧＲＰレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、Ｎ
ＫまたはＣＣＫレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ムスカリン様Ｍ１
レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、鎮痙剤、ＮＯシンターゼ阻害剤；
慢性便秘、慢性下痢、鼓張、手術後イレウスおよび他の腹部疾患を処置するため
の刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤、緩下剤、吸収剤または線維サプリメント、Ｇ
Ｉ弛緩剤、抗ガス化合物。
【００５７】 本発明の医薬組成物の治療的有効量は、処置する状態の重症度、および投与経
路に依存して変化する。投与量および恐らく投与頻度もまた個々の年齢、体重、
および応答に依存して変化する。一般に、第一薬剤と共薬剤の組合せは、第一薬
剤に関して約０.０１から約２を有するモル比に対して、共薬剤に関して約０.０
１から１０００の範囲である。例として、第一薬剤対共薬剤のモル比は約１：１
０００(第一薬剤対共薬剤)である。より具体的な例として、第一薬剤対共薬剤の
モル比は、約１：１０００、１：５００、１：２００、１：１００、１：２０、
１：５、１：１または１：０.０１であり得る。好ましいモル比は約１：２０、
より更に好ましくは約１：５および最も好ましくは約１：１である。
【００５８】 本明細書に記載の状態のための、上記のモル比を含む合計１日投与量範囲は、
約０.０１mgから約１０００mgの範囲で投与し得る。１日投与量範囲には、約８
００mg、６００mg、４００mg、２００mg、１００mg、５０mg、２０mg、１０mg、
５mg、１mg、０.１mgまたは０.０１mgであり得る。好ましくは、１日投与範囲は
約０.５mgから約１００mgの間であるが、最も好ましくは、１日投与範囲は約５m
gから約７５mgの間であるべきである。投与量をＯＤ(１日１回)またはＢＩＤ(１
日２回)で投与するのが好ましい。患者の管理において、治療は恐らく約５mgか
ら約１０mgの低投与量で開始し、約５０mgまたはまたはそれ以上まで、患者の応
答に依存して増加させる。当業者には明白なように、これらの範囲の外の投与量
を必要とする場合があり得る。更に、臨床医または治療医は、個々の患者の応答
に関連して、どのようにおよびいつ、治療を中断し、調節し、または修了するか
を知っていることを注意する。“治療的有効量”なる用語は、上記のモル比およ
び投与量および投与頻度スケジュールに包含される。“治療的有効量”は、第一
薬剤、例えばテガセロッドと共薬剤の固定または非固定組合せの両方で投与でき
る。
【００５９】 実施例 本発明を、更に以下の実施例により説明する。実施例は単に本発明の具体的な
実施態様を引用して説明するものである。これらの例は、本発明のある具体的な
態様を説明するが、記載の発明の範囲を限定または制限を描くものではない。
【００６０】 実施例１胃腸および結腸運動性におけるテガセロッドと共薬剤の薬力学的効果 動物の準備：ビーグル犬をこれらの実施例に使用する。ハロタン麻酔下、Pascau
d et al.(Am. J. Physiol.,1978, 235:E532-E538)にしたがって構築した４つの
ひずみゲージトランスデューサーを、幽門から５cmの洞、幽門から１０cmの十二
指腸、Treitzの結び目から５０cmの空腸および回腸−結腸結合部から１０cmの近
位結腸の漿膜に縫った。各トランスデューサーをその記録軸を胃腸の横軸に平行
に縫い、回りの筋肉層の収縮力を測定する。ひずみゲージワイヤの遊離末端を皮
下に入れ、肩甲骨の間に背面に出す。
【００６１】 記録：各ひずみゲージの運動性目盛決めをインプラント前に行なう。トランスデ
ューサーにより検出される機械的活性を記録する。洞、十二指腸、空腸および結
腸の運動性指数を、Hachet et al.(J. Pharmacol. Meth.(1986)16:171-180)に従
い測定する。計算した運動性の指数は、３０分間隔の間の基底と収縮曲線の間の
領域に対応する。
【００６２】 試験設計：イヌをグループに分ける。各グループに、以下のレジメの一つを投与
する：１)プラセボ、２)テガセロッド、３)プルカロプリド、４)ＡＤＬ８−２６
９８(ＬＹ２４６７３６)、５)フルオキセチン、６)テガセロッドとプルカロプリ
ド、７)テガセロッド＋ＡＤＬ８−２６９８、８)テガセロッド＋フルオキセチン
。異なる投与量の化合物またはプラセボを、餌(水は自由)の３０分前の絶食イヌ
にｐ.ｏ.で投与する。異なる投与量の化合物またはプラセボ(媒体)の絶食イヌへ
の静脈内輸液は、餌(水は自由)の３０分前に開始する。胃腸および結腸運動性記
録を餌摂取と共に開始し、合計６時間行なう。
【００６３】 データ分析：餌後６時間の異なる化合物／投与に付随する運動性指数の変化を、
洞、十二指腸、空腸および結腸のレベルで測定する。
【００６４】 テガセロッと共薬剤の組合せは、胃腸および結腸運動性を、プラセボおよび単
独で投与した任意の化合物と比較して有意に増加させた。
【００６５】 実施例２バロスタチック膨張を使用した胃の膨張および胃の筋肉緊張への胃および結腸感 受性に対するテガセロッドと共薬剤の効果。 １.胃感受性および緊張 ２００−２５０ｇの体重のWistarラットを使用する。手術のために、動物を、
腹腔内(ｉｐ)に注射する０.３mlのアセプロマジン(０.５mg／kg)で予備処理し、
腹腔内注射する０.３mlのケタミンで麻酔する。
【００６６】 動物は、背面臥床姿勢にし、xypho-ombilical腹壁切開に続いて、大弯曲にお
ける胃−食道結合部の１cmの管腔の上部に挿入した管に結合した永久バルーンを
固定する。腹部を閉じた後、ラットを腹面臥床姿勢にし、３ステンレススチール
電極(長さ１ｍ−直径２７０μｍ)のグループを、Ruckebusch and Fioramonti, G
astroenterol. 68:1500-1508,1975が記載の技術を使用して首筋肉にインプラン
トする。電極およびバルーンのカテーテルの遊離末端を首の後で体外に出し、皮
膚に付けたガラス管で保護する。一定圧での胃膨張を電気的バロスタットで行な
う(Hachet et al., Gastroenterol Clin Biol, 1993, 17, 347-351)。バルーン(
長さ５.０−５.５cm)を、シスタンフリー保護カバーで作り、ポリエチレン管(内
部および外部直径、各々１.０および１.８mm、長さ８０cm)に縫合する。管の末
端にバルーンを空にするのを容易にするために穴を開ける。
【００６７】 手術１０日後、筋電図の記録をエレクトロ・インセファロ・グラフ器(Reega V
III, Alvar, Paris, France)で、２.４cm／ｍｉｎの紙の速度で行なう。増幅の
短時定数を使用して、選択的スパイク・バースト(spike burst)(０.０３秒)を記
録する。筋電図活性を２０秒毎に積分回路網により合計し、コンピューターに自
動的にプロットする。
【００６８】 不快な胃膨張下で、ラットは体を伸ばし、頭を上げおよび／または頭をわき腹
を観察するために左側および右側に振る。組の筋肉は収縮し、筋電図シグナルが
記録される。加えて、バロスタットが胃内圧の永久の記録のために電位差測定レ
コーダーに接続する。動物をグループ分けする。
【００６９】 コントロールとしての記録の３０分後、動物に以下のレジメの一つを投与する
：１)プラセボ、２)テガセロッド、３)フェドトジン、４)バクロフェン、５)オ
クトレオチド、６)フルオキセチン、７)テガセロッド＋フェドトジン、８)テガ
セロッド＋バクロフェン、９)テガセロッド＋オクトレオチド、１０)テガセロッ
ド＋フルオキセチン。 胃膨張のプロトコールを３０分後に開始する。
【００７０】 首筋肉の筋電図活性(ＥＡＮＭ)は体位の変化と相関し、胃膨張により誘導され
る胃の痛みと比例する。２０秒毎に積算した値を続く１０分まで合計する。膨張
の各段階において、首活性を以下の式により決定する：
【数１】
【００７１】 疼痛域値を首筋肉の電気活性の＞１００％増加として決定する。 胃容積を膨張の各段階で得られる最大容積として電位差計レコーダーで記録す
る。疼痛域値および胃容積を平均±ＳＥＭとして示し、ステューデントの“ｔ”
検定を使用して不対値に関して比較する。 テガセロッドと共薬剤の組合せ医薬は、プラセボおよび単独で投与した任意の
化合物と比較して、胃膨張に伴う胃痛を有意に減少させ、胃緊張を増加させる。
【００７２】 ２.結腸直腸感受性および緊張 テガセロッドと共薬剤の直腸または結腸緊張および疼痛における影響を、５分
の連続した時間で段階的に増加させた圧力を適用することにより作ったバロスタ
ット膨張を使用して行なう；容積を各圧力で測定し、緊張の変化の評価をする。
【００７３】 ２２０−２５０ｇのWistarラットを個々に飼育し、使用する。動物を０.５mg
／kgのアセプロマジンを腹腔内注射(ＩＰ)して前投薬し、１００mg／kgのケタミ
ンの筋肉内投与により麻酔する。Ruckebusch and Fioramonti, 1975に記載の技
術を使用した筋電図記録のために準備する。ニクロム線電極の対(長さ６０cmお
よび直径８０μｍ)を腹腔の横紋筋に、白線から２cm外側にインプラントする。
電極の遊離末端を首の後で外に出し、皮膚に皮膚に付けたプラスチック管で保護
する。
【００７４】 筋電図記録(時定数：０.０３秒)を手術８日後に開始する。筋電性活性の二極
式記録を、直腸膨張の３０分前に開始する。
【００７５】 膨張の間の移動による記録の人為的な影響を避けるために、ラットを膨張の前
３日間、膨張およびＥＭＧ記録を行なうポリプロピレンのトンネル内に留まらせ
、順化させる。柔らかい保護カバーから成るバルーン(４cm)を、肛門から５cmの
直腸に入れ、尾の基部に固定する。バロスタットに接続したバルーンを、１５、
３０、４５および６０mmHgの圧力で、各圧力を５分間適用して、徐々に空気で膨
らませる
【００７６】 ラットのグループに各々バロスタティック膨張プロトコールを行なう。１０分
前に、それらは各々ＩＰで１)プラセボ、２)テガセロッド、３)フェドトジン、
４)バクロフェン、５)オクトレオチド、６)フルオキセチン、７)テガセロッド＋
フェドトジン、８)テガセロッド＋バクロフェン、９)テガセロッド＋オクトレオ
チド、１０)テガセロッド＋フルオキセチンを注射される。各５分の間に起こる
腹部発作的バーストの数の統計的分析を、２方向ＡＮＯＶＡの後、ステューデン
トの“ｔ”検定で正しい対の比較関して行なう。Ｐ＜０.０５を統計的有意とみ
なす。
【００７７】 テガセロッド＋共薬剤の組合せ医薬は、プラセボおよび単独で投与した任意の
化合物と比較して、直腸膨張に伴う直腸および結腸疼痛を有意に減少させ、直腸
結腸緊張を増加させる。
【００７８】 実施例３テガセロッドと共薬剤の組合せでの非糜爛性ＧＥＲＤの処置 この試験のために選択した患者は、本試験に入る直前の三(３)ヶ月の間の胃腸
症候群の主な症状として、そして少なくとも３日／週の胸焼けの発症の病歴を有
する、非糜爛性ＧＥＲＤの患者の標的症状である、胸焼けの患者である。ＧＥＲ
Ｄであり、糜爛性食道炎の内視鏡での症候がない患者を本試験に参加させる。他
の因子の中で、試験の基底相(−１４日目)に入る前１ヶ月以内に処方薬の投与量
でのヒスタミンＨ２−レセプターアンタゴニスト(Ｈ２ＲＡ)またはＰＰＩで処置
されている患者、および、本試験の規定相に入る前３ヶ月以内にＰＰＩの連続使
用の必要性のある患者を除外する。
【００７９】 試験は、１週間のスクリーニング期間および２週間の無投薬基底期間、続く８
週間の二重盲検、プラセボ制御処置期間を含む。スクリーニング期間の間(−２
１日目から−１４日目)、内視鏡を行ない、糜爛性食道炎の存在を除外する。基
底相の間(−１４日目から１日目)、患者のＧＥＲＤの症状を毎日の日記に記載さ
せる。この期間の開始時に、Ｈ２ＲＡ、ＰＰＩ、運動促進剤および他の認可され
ていない医薬のようなＧＥＲＤのための投薬を止め、患者に試験中の食事または
ライフスタイルを変えないように支持する。患者は、症状の抑制のためのレスキ
ュー医薬としてMaalox錠を摂取することを認められる。二重盲検期間に入った患
者は、基底期間の最後に、三(３)ヶ月以上の胸焼けの症状の発現がある。
【００８０】 患者を、試験の二重盲検、プラセボ−制御期間の間、同じグループに無作為化
する。試験のこの期間は八(８)週間続き、１２処置アームがある。各グループの
患者は、以下のレジメの一つを投与される：１)プラセボ、２)テガセロッド０.
４mg／日、３)テガセロッド１mg／日、４)テガセロッド４mg／日、５)ラニチジ
ン３００mg／日、６)オメプラゾール２０mg／日、７)テガセロッド０.４mg／日
＋ラニチジン３００mg／日、８)テガセロッド１mg／日＋ラニチジン３００mg／
日、９)テガセロッド４mg／日＋ラニチジン３００mg／日、１０)テガセロッド０
.４mg／日＋オメプラゾール２０mg／日、１１)テガセロッド１mg／日＋オメプラ
ゾール２０mg／日および１２)テガセロッド４mg／日＋オメプラゾール２０mg／
日、経口で１日２回、８週間投与。上記十二(１２)グループとしての投与は、朝
および晩の食事時間の前三十(３０)分以内である。８週間の間、患者は毎日の日
記を続け、その症状を制御するためのレスキュー医薬としてのMaalox錠のみ使用
する。
【００８１】 １)テガセロッドとオメプラゾールおよび２)テガセロッドとラニチジンの組合
せが、プラセボ、テガセロッド、ラニチジンおよびオメプラゾール単独と比較し
て、試験の二重盲検、プラセボ−制御期間の８週間の間に起こる胸焼けの発症を
有意に減少させる。テガセロッド組合せはまた、腹部疼痛、鼓張および吐きもど
しのようなＧＥＲＤの他の症状を減少させる。更に、患者は、プラセボ、テガセ
ロッド、ラニチジンおよびオメプラゾール単独と比較して、生活因子の質の有意
な改善を示す。
【００８２】 例えば５−ＨＴ４アゴニストまたは部分アゴニスト、例えばテガセロッドおよ
びＰＰＩ、例えばオメプラゾールまたはヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニス
ト、例えばラニチジンまたは制酸剤またはＧＡＢＡＢレセプターアゴニストまた
は調節剤、例えばバクロフェンを含む本発明の組合せ医薬は、また、例えばTall
ey NJ, et al., in Gastroenterol. Intl., 1993, 6(4), 189:211またはVeldhuy
zen van Zanten SJO et al., in Gut 1999, 45(Suppl.II), 1169:1177により記
載の方法を使用して、臨床的に試験し得る。投与は好ましくは経口であり、投与
は１日１回または２回である。
【００８３】 本発明は、ある好ましいバージョンを引用して相当詳細に記載しているが、本
明細書に含まれる好ましいバージョンの魂および範囲から逸脱することなく、他
のバージョンが可能である。本明細書に記載の引用文献および特許(Ｕ.Ｓ.他)は
、引用することにより、全体が明示されているのと同程度にその全体を本明細書
に包含させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/10 Ａ６１Ｐ 1/10 1/12 1/12 1/14 1/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニコラ・フランコ フランス、エフ−68480ソンデルスドルフ、 リュ・デ・オルフェブル１ア番 (72)発明者 マーク・トーマス・イウィッキ アメリカ合衆国07853ニュージャージー州 ロング・バレー、ブリストル・テラス12番 (72)発明者 ハンス−ユルゲン・プファンクッヒェ ドイツ連邦共和国デー−79576バイル、フ ィーアタウエン17番 (72)発明者 エドワード・ジョゼフ・ウィルス・ジュニ ア アメリカ合衆国08867ニュージャージー州 ピッツタウン、メクリン・コーナー・ロー ド484番 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 MA13 MA17 MA21 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA37 MA52 MA56 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA661 ZA691 ZA711 ZA721 ZA731 4C086 AA01 AA02 BC13 MA02 MA04 NA14 ZA66 ZA69 ZA71 ZA72 ZA73

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ)５−ＨＴ４レセプター部分アゴニスト、またはそれらの
    薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーである第一薬剤；および
    ｂ)共薬剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオ
    マー： を含む、組合せ医薬。
  2. 【請求項２】 ａ)遊離形または薬学的に許容される形の式Ｉ 【化１】 [式中、 Ｒ１は水素；Ｃ１−６アルキル；(Ｃ１−６アルキル)カルボニル；ベンゾイル；
    またはフェニルＣ１−４アルキル−カルボニル； Ｒ５は水素；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１ −６ アルキルアミノ；Ｃ１−１０アルキル−カルボニルアミノ；Ｃ２−６アルコ
    キシカルボニル；ＳＯ２ＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂの各々は独立して
    水素またはＣ１−６アルキル)；シアノ；またはトリメチルシリル；−ＳＯ２−
    Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨ−ＳＯ２−
    Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−６アルキル)、−
    ＮＲａＲ'ｂ(ここで、Ｒ'ｂは水素またはＣ１−６アルキル)、Ｃ２−６アルコキ
    シカルボニルまたは−ＰＯ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されているＣ１−６アル
    キル；カルボキシ；ＣＯＮＲａＲｂ；−ＰＯ(Ｃ１−６アルキル)２；ＯＣＯＮＲ ｃ Ｒｄ(ここで、ＲｃおよびＲｄの各々は、独立してＣ１−６アルキル)； Ｒ６は水素、またはＲ５がＯＨである場合、Ｒ６は水素またはハロゲン、 Ｚは−ＣＲ４＝(ここで、Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６ア
    ルキル)、Ｒ５は水素またはヒドロキシである場合、Ｚはまた−Ｎ＝でもある、
    Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、 Ｘ−Ｙは−ＣＲ８＝Ｎ−または−ＣＨ(Ｒ８)−ＮＨ−(ここで、Ｒ８は水素また
    はＣ１−６アルキル)、そして Ｂは式(ａ)または(ｂ) 【化２】 〔式中、 ｎは１または２、 Ａ１はＣ＝ＯまたはＣＨ２、 Ｘ１はＳ；ＮＲ１１(ここで、Ｒ１１は水素、(Ｃ１−６アルキル)カルボニル、
    ベンゾイルまたはフェニルＣ１−４アルキル−カルボニル)；またはＣＲ１２Ｒ
    １３(ここで、Ｒ１２およびＲ１３の各々は独立して水素またはＣ１−４アルキ
    ル)、 Ｒ１０は水素；Ｃ１−１２アルキル；ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、
    アダマンチル、ヘテロ環基、−ＮＲ１５−ＣＯ−Ｒ１６または−ＮＨ−ＳＯ２−
    アリールで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ５−７シクロアルキル；アダマ
    ンチル；(Ｃ１−１０アルキル)カルボニル；ベンゾイル；フェニル(Ｃ１−４ア
    ルキル)カルボニル；または−ＣＯＮＨＲ１４、ここで Ｒ１４はＣ１−１０アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル、 Ｒ１５は水素またはＣ１−４アルキル、そして Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル
    −Ｃ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキル〕 のラジカルであり、 “アリール”は、上記定義で、それ自体または“アリールオキシ”、“−ＮＨ−
    ＳＯ２−アリール”または“アリール(Ｃ１−４アルキル)”において、フェニル
    またはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されている
    フェニルを意味する；そして “ヘテロ環基”は、上記定義で、ピリジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
    、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピラジニル、ペルヒドロインドリ
    ルまたは式(ｃ)、(ｄ)または(ｅ) 【化３】 〔式中、 Ｒ２２は水素またはＣ１−４アルキル、 Ｂ１は１個または２個のＨがＣ１−４アルキル、または１,２−フェニレンで置
    換されていてもよい−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−または−(ＣＨ２)３−、
    Ｅは１個または２個のＨがＣ１−６アルキル、または１,２−フェニレンで置換
    されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ１７)−または−(ＣＨ２) ３ −、 Ｅ１はＣＯまたはＣＨ２、 Ｒ１７は水素またはＣ１−４アルキル、 ＧはＣＯ、−ＣＨＣＯＯＲ１８、−ＣＨＣＯＲ１９、５,５−ジメチル−１,３−
    ジオキサン−２−イリデンまたは１,３−ジオキソラン−２−イリデン(ここで、
    Ｒ１８は水素またはＣ１−６アルキルおよびＲ１９はＣ１−６アルキル)、そし
    て ｎ'は０または１、そして Ｘ２は−ＳＲ２０または−ＮＲ３Ｒ'１０(ここで、Ｒ２０はＣ１−６アルキル、
    Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルおよびＲ'１０はＲ１０に関して上記の意味
    の一つである)、またはＲ３とＲ'１０が、それらが結合している窒素原子と共に
    上記のヘテロ環基を形成する〕 のラジカルである； ただし、Ｂが式(ｂ)のラジカルである場合、Ｒ１０およびＲ'１０は水素以外で
    あり、Ｘ２はＲ１０が水素である場合のみ−ＳＲ２０であり得る、および Ｒ５がヒドロキシである場合、生理学的に加水分解可能であり、許容されるエー
    テルまたはエステルである] の化合物である第一薬剤、および ｂ)共薬剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオ
    マー を含む、組合せ医薬。
  3. 【請求項３】 共薬剤が５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、５−ＨＴ４ レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニ
    ストおよび５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたはアンタゴニストの特徴を示す
    化合物、ソマトスタチンレセプターアゴニスト、ヒスタミンＨ２レセプターアン
    タゴニスト、不可逆的、可逆的ＰＰＩおよびＰＰＩプロドラッグを含むプロトン
    ポンプ阻害剤(“ＰＰＩ”)、不安緩解剤、鎮痙／抗ムスカリン剤、選択的セロト
    ニン再取り込み阻害剤、三環式抗鬱剤、セレグリン(selegeline)、ムスカリン様 １ レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、コレシストキニンレセプターア
    ンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、モチリ
    ンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、
    ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストまたは調節剤、ニューロキニンレセプターアゴ
    ニストまたはアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプターまた
    はコルチコトロピン放出因子レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、抗炎
    症性化合物、刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤、緩下剤、吸収剤および線維サプリ
    メント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、抗ガス化合物、ビスマス含有製剤、ペントサンポ
    リスルフェート、ヒドロキシジン、肥満細胞安定化剤および制吐ドーパミンＤ２ アンタゴニストから選択される、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
  4. 【請求項４】 第一薬剤ａ)が遊離形または薬学的に許容される形のテガセ
    ロッドである、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
  5. 【請求項５】 ａ)５−ＨＴ４レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト
    および５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、またはそれらの薬学的に許容され
    る塩、ラセミ体またはエナンチオマーからなる群から選択される第一薬剤；およ
    び ｂ)ソマトスタチンレセプターアゴニスト、不安緩解剤、ベンゾジアゼピン化合
    物、鎮痙／抗ムスカリン剤、三環式抗鬱剤、セレグリン(selegeline)、ムスカリ
    ン様レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、コレシストキニンレセプター
    アンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、モチ
    リンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、一酸化窒素シンターゼ阻害剤
    、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニストまたは調節剤、ニューロキニンレセプターア
    ゴニストまたはアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプターア
    ゴニストまたはアンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子レセプターアゴニス
    トまたはアンタゴニスト、抗炎症性化合物、刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤、緩
    下剤、吸収剤および線維サプリメント、制酸剤、ＧＩ弛緩剤、抗ガス化合物、ビ
    スマス含有製剤、ペントサンポリスルフェート、ヒドロキシジン、デキストロメ
    トルファンおよび肥満細胞安定化剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、ラ
    セミ体またはエナンチオマーから選択される共薬剤 を含むが、但し、 薬剤ａ)が５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストである場合、共薬剤ｂ)は鎮痙／
    抗ムスカリン様薬剤、ムスカリン様レセプターアンタゴニスト、オピオイドレセ
    プターアゴニストまたはアンタゴニスト、ニューロキニンレセプターアンタゴニ
    スト、刺激性緩下剤、浸透圧性緩下剤または抗炎症性コルチコステロイド以外で
    ある、組合せ医薬。
  6. 【請求項６】 ａ)５−ＨＴ４レセプターアンタゴニストまたはそれらの薬
    学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーである第一薬剤；および ｂ)ソマトスタチンレセプターアゴニスト、ヒスタミンＨ２レセプターアンタゴ
    ニスト、ＰＰＩ、メトクロプラミドおよび制吐ドーパミンＤ２アンタゴニストま
    たはそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーから選択さ
    れる共薬剤 を含む、組合せ医薬。
  7. 【請求項７】 ａ)遊離形または薬学的に許容される形のテガセロッド、お
    よび ｂ)プロトンポンプ阻害剤またはヒスタミンＨ２レセプターアンタゴニストまた
    はそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体またはエナンチオマーである共薬剤
    を含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
  8. 【請求項８】 請求項１、２、５または６に記載の組合せ医薬および薬学的
    に許容される担体を含む、医薬組成物。
  9. 【請求項９】 変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／ま
    たは腹部疾患の処置に使用するための請求項１、２、５または６に記載の組合せ
    医薬または請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 変容した胃腸運動性、感受性および／または分泌および／
    または腹部疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１または２
    に記載の組合せ医薬の使用。
  11. 【請求項１１】 患者に治療的有効量の、請求項１または２に記載の組合せ
    医薬、または請求項８に記載の医薬組成物を投与することを含む、変容した胃腸
    運動性、感受性および／または分泌および／または腹部疾患に罹患している患者
    の処置法。
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