RU2002118316A - Фармацевтические композициии и их применение в лечении желудочно-кишечных заболеваний - Google Patents

Claims (11)

1. Фармацевтическая комбинация, содержащая а) первый агент, который является частичным агонистом рецептора 5-НТ₄ или его фармацевтически приемлемую соль, рацемат или энантиомер; и б) соагент или его фармацевтически приемлемую соль, рацемат или энантиомер.

2. Фармацевтическая комбинация, включающая а) первый агент, который представляет собой соединение формулы (I)

где R₁ означает водород; (С₁-С₆)алкил; (С₁-С₆)алкилкарбонил; бензоил; или фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил;

R₅ означает водород; галоид; (С₁-С₆)алкил; гидрокси; нитро; амино;

(С₁-С₆)алкиламино; (С₁-С₁₀)алкилкарбониламино; (С₂-С₆)алкоксикарбонил; -SO₂NR_aR_b, где каждый из R_a и R_b независимо означает водород или (С₁-С₆)алкил; циано; или триметилсилил; (C₁-С₆)алкил, замещенный -SO₂(С₁-С₆)алкилом, -SO₂NR_aR_b, -CONR_aR_b, -NHSO₂(С₁-С₆)алкилом, -N(С₁-С₆)алкил-SO₂(С₁-С₆)алкилом, -NR_aR’_b, где R’_b означает водород или (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкоксикарбонил или -РО[(С₁-С₄)алкил]₂; карбокси; -CONR_aR_b; -РО[(С₁-С₆)алкил]₂;

-OCONR_cR_d, где каждый R_c и R_d независимо означает (С₁-С₆)алкил;

R₆ означает водород или, если R₅ означает ОН, то R₆ означает водород или галоид,

Z означает -CR₄=, где R₄ означает водород, галоид, гидрокси или (C₁-С₆)алкил, или, если R₅ означает водород или гидрокси, то Z означает также -N=,

R₇ означает водород, галоид, (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкокси,

X-Y означает -CR₈=N- или -CH(R₈)NH-, где R₈ означает водород или (C₁-С₆)алкил, и

В означает радикал формулы (а) или (b),

где n означает 1 или 2,

A₁ означает -С=O или СН₂,

X₁ означает S; -NR₁₁, где R₁₁ означает водород, (С₁-С₆)алкилкарбонил, бензоил или фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил; или -CR₁₂R₁₃, где каждый из R₁₂ и R₁₃ независимо означает водород или (С₁-С₄)алкил,

R₁₀ означает водород; (С₁-С₁₂)алкил; (С₁-С₆)алкил, замещенный гидрокси, арилом, арилокси, адамантилом, гетероциклическим радикалом,

-NR₁₅COR₁₆ или –NHSO₂арилом; (С₅-С₇)циклоалкил; адамантил; (C₁-С₁₀)алкилкарбонил; бензоил; фенил(С₁-С₄)алкилкарбонил; или -CONHR₁₄, где

R₁₄ означает (С₁-С₁₀)алкил или (С₅-С₇)циклоалкил,

R₁₅ означает водород или (С₁-С₄)алкил, и

R₁₆ означает (С₁-С₆)алкил, (С₅-С₇)циклоалкил, (С₅-С₇)циклоалкил(С₁-С₄)алкил, арил или арил(С₁-С₄)алкил,

где бы ни появлялся “арил” как таковой или в значениях “арилокси”, “-NHSO₂арил” или “арил(С₁-С₄)алкил” в приведенном выше описании, он означает фенил или фенил, замещенный галоидом, (С₁-С₄)алкилом или (С₁-С₆)алкокси; и

где бы “гетероциклический радикал” ни появлялся в приведенном выше описании, он означает пиридил, имидазолил, бензимидазолил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидино, пиразинил, пергидроиндолил или радикал формулы (с), (d) или (е)

где R₂₂ означает водород или (С₁-С₄)алкил,

B₁ означает -СН₂СН₂-, -СОСН₂- или -(СН₂)₃-, в которых один или два Н могут быть замещены (С₁-С₄)алкилом или 1,2-фениленом,

Е означает -CH₂СН₂-, -CH₂N(R₁₇)- или -(СН₂)₃-, в которых один или два Н могут быть замещены (С₁-С₆)алкилом или 1,2-фениленом,

E₁ означает СО или СН₂,

R₁₇ означает водород или (С₁-С₄)алкил,

G означает СО, -CHCOOR₁₈, -CHCOR₁₉, 5,5-диметил-1,3-диоксан-2-илиден или 1,3-диоксолан-2-илиден, где R₁₈ означает водород или (С₁-С₆)алкил и R₁₉ означает (С₁-С₆)алкил, и

n’ = 0 или 1, и

Х₂ означает -SR₂₀ или -NR₃R’₁₀, где R₂₀ означает (С₁-С₆)алкил, R₃ означает водород или (С₁-С₆)алкил и R’₁₀ имеет одно из значений, приведенных выше для R₁₀, или R₃ и R’₁₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический радикал, как описано выше;

при условии, что, если В означает радикал формулы (b), только один из R₁₀ и R’₁₀ может быть иным, чем водород, и X₂ может быть -SR₂₀ только тогда, когда R₁₀ означает водород,

и гидролизуемый в физиологических условиях, а также физиологически приемлемый его простой или сложный эфир, где R₅ означает гидрокси, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и (б) соагент или его фармацевтически приемлемая соль, рацемат или энантиомер.

3. Фармацевтическая комбинация по п.1 или 2, где соагент выбирают из антагонистов рецептора 5-НТ₃, агонистов или антагонистов рецептора 5-НТ₄, соединений, которые проявляют свойства антагонистов рецептора 5-НТ₃ и агонистов или антагонистов рецептора 5-НТ₄, агонистов рецептора соматостатина, анатагонистов рецептора гистамина H₂, ингибиторов протонного насоса (PPIs), которые включают необратимые, обратимые ингибиторы и депо-формы PPIs, анксиолитиков, антиспазматических/антимускариновых агентов, селективных ингибиторов повторного поглощения серотонина (SSRIs), трициклических антидепрессантов, селегелина, агонистов или антагонистов рецептора мускарина₁, антагонистов рецептора холецистокинина, агонистов или антагонистов опиоидого рецептора, агонистов или антагонистов рецептора мотилина, ингибиторов NO-синтазы, агонистов или модуляторов рецептора GABA_B, агонистов или антагонистов рецептора нейрокинина, связанного с геном кальцитонина пептидного рецептора, агонистов или анатагонистов рецептора кортикотропин-рилизинг фактора, противовоспалительных соединений, стимулирующих слабительных средств, осмотических слабительных средств, размягчителей фекалий, абсорбентов и волокнистых добавок, антацидов, GI релаксантов, противогазовых соединений, содержащих висмут препаратов, полисульфата пентозана, гидроксизина, стабилизаторов тучных клеток и противорвотных антагонистов допамина D₂.

4. Фармацевтическая комбинация по п.1 или 2, где первым агентом а) является тегасерод, в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли.

5. Фармацевтическая комбинация, включающая (а) первый агент, который выбирают из группы, состоящей из агонистов или антагонистов рецептора 5-НТ₄ и антагонистов рецептора 5-НТ₃, или его фармацевтически приемлемая соль, рацемат или энантиомер; и (б) соагент, который выбирают из агонистов рецептора соматостатина, анксиолитиков, производных бензодиазепина, антиспазматических/антимускариновых агентов, трициклических антидепрессантов, селегелина, агонистов или антагонистов мускаринового рецептора, антагонистов холецистокининового рецептора, агонистов или антагонистов опиоидного рецептора, агонистов или антагонистов рецептора мотилина, ингибиторов NO-синтазы, агонистов или модуляторов рецептора GABA_B, агонистов или антагонистов нейрокининового рецептора, агонистов или антагонистов связанного с геном кальцитонина пептидного рецептора, агонистов или антагонистов рецептора кортикотропин-рилизинг фактора, противовоспалительных соединений, стимулирующих слабительных средств, осмотических слабительных средств, размягчителей фекалий, абсорбентов и волокнистых добавок, антацидов, GI релаксантов, противогазовых соединений, содержащих висмут препаратов, полисульфата пентозана, гидроксизина, декстрометорфанов и стабилизаторов тучных клеток, или его фармацевтически приемлемая соль, рацемат или энантиомер, при условии, что, если агентом (а) является антагонист рецептора 5-НТ₃, то соагент (б) является иным, чем антиспазмитический/антимускариновый агент, антагонист мускаринового рецептора, агонист или антагонист опиоидного рецептора, антагонист нейрокининового рецептора, стимулирующее слабительное средство, осмотическое слабительное средство или противовоспалительный кортикостероид.

6. Фармацевтическая комбинация, включающая (а) первый агент, который является антагонистом рецептора 5-НТ₄, или его фармацевтически приемлемая соль, рацемат или энантиомер; и (б) соагент, который выбирают из агонистов рецептора соматостатина, антагонистов рецептора гистамина Н₂, PPIs, метоклопрамида и противорвотных антагонистов допамина D₂, или его фармацевтически приемлемая соль, рацемат или энантиомер.

7. Фармацевтическая комбинация по п.1, включающая а) тегасерод в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли и б) соагент, который является ингибитором протонного насоса или антагонистом гистаминового рецептора H₂.

8. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтическую комбинацию по п.п.1, 2, 5 или 6 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Фармацевтическая комбинация по п.1, 2, 5 или 6 или фармацевтическая композиция по п.8 для применения в лечении измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности и/или секреции и/или нарушений в абдоминальной области.

10. Применение фармацевтической комбинации по п.1 или 2 в производстве лекарственного средства для применения в лечении измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности и/или секреции и/или нарушений в абдоминальной области.

11. Способ лечения пациента, страдающего от измененной желудочно-кишечной сократительной способности, чувствительности и/или секреции и/или нарушений в абдоминальной области, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации по п.1 или 2 или фармацевтической композиции по п.8.