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KR20060061383A - 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 고체 제제 - Google Patents

인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 고체 제제 Download PDF

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KR20060061383A
KR20060061383A KR1020067007458A KR20067007458A KR20060061383A KR 20060061383 A KR20060061383 A KR 20060061383A KR 1020067007458 A KR1020067007458 A KR 1020067007458A KR 20067007458 A KR20067007458 A KR 20067007458A KR 20060061383 A KR20060061383 A KR 20060061383A
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fatty acid
sorbitan fatty
polyoxyethylene sorbitan
solid
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가즈히로 도켄
데츠야 가와노
히로요시 고야마
나오루 하마구치
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는, 당뇨병 치료제 등으로 유용하며 인슐린 감작제 및 인슐린 분비촉진제의 우수한 용해 특성을 갖는 고체 제제가 제공된다.

Description

인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 고체 제제 {SOLID PREPARATION COMPRISING AN INSULIN SENSITIZER, AN INSULIN SECRETAGOGUE AND A POLYOXYETHYLENE SORBITAN FATTY ACID ESTER}
본 발명은 당뇨병 치료제로서 유용한, 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 고체 제제에 관한 것이다.
티아졸리딘디온과 같은 인슐린 감작제 및 인슐린 분비촉진제를 함유하는 하기의 제제가 보고되었다:
1) 인슐린 감도 개선제와 작용 기작이 상기 개선제와 다른 하나 이상의 항당뇨병제를 함유하는 약학적 조성물 (EP 749751 A 참조);
2) 설포닐우레아 항당뇨병제 및 글리타존 항당뇨병제의 상승적 유효량을 함유하는 조성물 (WO 98/36755 참조);
3) 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물 (WO 98/57649 참조); 및
4) 인슐린 감작제, 최대하 양 (sub-maximal amount) 의 인슐린 분비촉진제 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학적 조성물 (WO 99/03476 참조).
인슐린 감작제 및 인슐린 분비촉진제를 함유하는 고체 제제에서, 활성 성분이, 단일 활성 성분으로서 2개의 개별적인 고체 제제에 함유된 것들과 생물학적으로 동등한 것이 바람직하다.
그러나, 본 발명자는 최초로 인슐린 감작제 및 인슐린 분비촉진제를 함유하는 고체 제제에서의 문제를 발견했으며, 즉, 상기 고체 제제가 인슐린 분비촉진제의 원치 않는 용해 특성을 갖는 것을 발견했으며, 즉, 상기 고체 제제로부터의 인슐린 분비촉진제의 용해 속도가 "인슐린 분비촉진제를 단일 활성 성분으로 함유하는 고체 제제" 로부터의 것과 비교하여 보다 느렸다.
발명의 개시
본 발명자는 상기 문제를 해결하기 위해 집약적으로 연구하였다. 결과적으로, 인슐린 분비촉진제의 용해 특성은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 고체 제제에 혼합하여 개선될 수 있음을 발견하였고, 그에 따라 본 발명을 완결하였다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 고체 제제;
(2) 상기 (1) 에 있어서, 인슐린 감작제가 피오글리타존 (pioglitazone) 히드로클로리드인 고체 제제;
(3) 상기 (1) 에 있어서, 인슐린 분비촉진제가 설포닐우레아제인 고체 제제;
(4) 상기 (3) 에 있어서, 설포닐우레아제가 글리메피리드 (glimepiride) 인 고체 제제;
(5) 상기 (1) 에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산이 폴리소베이트 80 인 고체 제제;
(6) 피오글리타존 히드로클로리드, 글리메피리드 및 폴리소베이트 80 을 함유하는 고체 제제; 등.
본 발명의 상세한 설명
본 발명에서 사용되는 인슐린 감작제는 인슐린 수용체의 손상된 기능을 원상태로 복귀시킴으로써 인슐린 저항성을 개선시키는 약물을 의미한다. 인슐린 감작제의 특정 예는 피오글리타존, 로시글리타존 (rosiglitazone), 레글릭산 (reglixane); JTT-501), GI-262570, 네토글리타존 (netoglitazone; MCC-555), 발라글리타존 (balaglitazone; DRF-2593), MB-13.1258, 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-[4-트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드 (KRP-297), 리보글리타존 (rivoglitazone; CS-011), FK-614, WO99/58510 에 기술된 화합물 (예를 들어, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산), 테사글리타자르 (tesaglitazar; AZ-242), 라가글리타자르 (ragaglitazar; NN-622), 무라글리타자르 (Muraglitazar; BMS-298585), ONO-5816, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, T-131, THR-0921 등을 포함한다.
인슐린 감작제는 염의 형태일 수 있다. 이러한 염은 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염일 수 있다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리성 토금속; 알루미늄, 암모늄 등과의 염을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르지닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
인슐린 감작제는 무수 또는 가수일 수 있다.
인슐린 감작제는 바람직하게 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 히드로클로리드) 또는 로시글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는, 말레이트) 및 더욱 바람직하게는 피오글리타존 히드로클로리드이다.
본 발명에 사용된 인슐린 감작제는 둘 이상의 인슐린 감작제의 적절한 비율의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 사용된 인슐린 분비촉진제는 설포닐우레아제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸) 및 비-설포닐우리아 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 그의 칼슘염 수화물) 을 포함한다.
인슐린 분비촉진제는 상기-언급된 인슐린 감작제의 것과 유사한 염 형태일 수 있으며, 무수 또는 가수 중 어느 하나일 수 있다.
인슐린 분비촉진제는 바람직하게는 설포닐우레아제, 더욱 바람직하게는 글리메피리드이다.
본 발명에 사용된 인슐린 분비촉진제는 둘 이상의 인슐린 분비촉진제의 적절한 비율의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서 사용된 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소베이트 20, 폴리소베이트 40, 폴리소베이트 60, 폴리소베이트 65, 폴리소베이트 80 등을 포함한다.
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 바람직하게 폴리소베이트 80 이다.
본 발명에 사용된 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 둘 이상의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 적절한 비율의 혼합물일 수 있다.
소듐 라우릴 설페이트, 수크로스 스테아레이트 에스테르 (HLB16) 또는 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜 (상표: Pluronic F68) 를 본 발명의 고체 제제의 제조에서 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 대신 사용하는 경우, 인슐린 분비촉진제의 용해 특성에 대한 뛰어난 개선 효과가 달성될 수 없다.
본 발명의 고체 제제는 특히 바람직하게 피오글리타존 히드로클로리드, 글리메피리드 및 폴리소베이트 80 을 함유하는 고체 제제이다.
본 발명의 고체 제제는 통상적으로 약학 기술 분야에 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 첨가제는 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 착색제, pH 조절제, 안정화제, 교정제 (corrigent), 감미료, 향미료, 유동제 (fluidizing agent) 등을 포함한다. 첨가제의 사용되는 양은 약학 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 양에 따라 결정된다.
부형제는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분적 프리젤라틴화 (pregelatinized) (α) 전분, 프리젤라틴화 (α) 전분 및 다공성 전분; 사카리드 또는 당 알코올 예컨대 락토스, 프룩토오스, 글루코스, 마니톨 및 소르비톨; 무수 칼슘 포스페이트, 결정성 셀룰로오스, 침전된 칼슘 카르보네이트, 칼슘 실리케이트 등을 포함한다. 본 발명의 고체 제제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 함유하기 때문에, 그의 경도는 감소하는 경향이 있다. 따라서, 본 발명의 고체 제제는 경도를 증가시키기 위해, 바람직하게 결정성 셀룰로오스를 부형제로서 포함한다. 사용된 결정성 셀룰로오스의 양은 고체 제제의 100 중량부에 대해 바람직하게 5 내지 60 중량부이며, 더욱 바람직하게는 10 내지 50 중량부이다.
붕괴제는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸전분 소듐, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 전분 등을 포함한다. 붕괴제의 사용량은 고체 제제의 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.5 내지 25 중량부, 더욱 바람직하게는 1 내지 15 중량부이다.
결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 아라비아 검 분말 등을 포함한다. 결합제의 사용량은 고체 제제의 100 중량부에 대해, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 40 중량부이다.
윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 수크로스 지방산 에스테르, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.
착색제는 식용 옐로우 5호 (선셋 옐로우, 미국의 식용 옐로우 6호와 동일함), 식용 레드 2호 및 식용 블루 2 호; 식용 레이크 안료, 삼이산화철 등과 같은 식용 염료를 포함한다.
PH 조절제는 시트레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 아세테이트, 아미노산 염 등을 포함한다.
안정화제는 토코페롤, 에데테이트 테트라소듐, 니코틴산 아미드, 시클로덱스트린 등을 포함한다.
교정제는 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 포함한다.
감미료는 아스파탐, 아세설팜 K, 소마틴, 사카린 소듐, 디포타슘 글리시리지네이트 등을 포함한다.
향미료는 멘톨, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 바닐린 등을 포함한다.
유동제는 경질 (light) 무수 실리스산, 가수 규소 디옥시드 등을 포함한다. 경질 무수 실리스산은 가수 규소 디옥시드 (SiO2ㆍnH2O) (식 중, n 은 정수를 가리킴) 를 주성분으로 함유하고 특히 Sylysia 320 (상표; Fuji Silysia Chemical LTD), AEROSIL 200 (상표, Nippon Aerosil CO., LTD) 등을 포함한다.
상기 언급된 첨가제의 둘 이상은 적절한 비율의 혼합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 고체 제제의 투약 형태는 경구 제제, 예컨대 정제 (설하 정제 및 구강내 붕괴 정제를 포함함), 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 분말, 과립 및 트로키제; 및 비경구 제제, 예컨대 외부 제제 (예를 들어, 경피 제제 및 연고), 좌약 (예를 들어, 직장 좌약 및 질 좌약) 및 펠렛을 포함한다. 이러한 제제는 즉시-방출형 (immediate-release) 제제 또는 서방형 (sustained-release) 제제 (예를 들어, 서방형 마이크로캡슐) 와 같은 제어-방출 (controlled-release)제제일 수 있다. 본 발명의 고체 제제는 바람직하게는 정제 (바람직하게 층화 정제 (layered tablet)) 이다.
본 발명의 고체 제제는 원형, 캐플렛 또는 타원형의 형태일 수 있다.
본 발명의 고체 제제 내의 인슐린 감작제의 함량은, 본 발명의 고체 제제의 100 중량부 당, 예를 들어, 0.01 내지 98 중량부, 바람직하게는 1 내지 90 중량부이다.
구체적으로, 인슐린 감작제가 피오글리타존 히드로클로리드인 경우, 본 발명의 고체 제제 내의 피오클리타존 히드로클로리드의 함량은 본 발명의 고체 제제의 100 중량부 당, 바람직하게는 0.01 내지 70 중량부, 더욱 바람직하게는 2 내지 60 중량부이다.
본 발명의 고체 제제 내의 인슐린 분비촉진제의 함량은, 본 발명의 고체 제제의 100 중량부 당, 예를 들어 0.01 내지 95 중량부, 바람직하게는 0.03 내지 90 중량부이다.
본 발명의 고체 제제 내의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 함량은, 본 발명의 고체 제제의 100 중량부 당, 예를 들어 0.01 내지 30 중량부, 바람직하게는 0.05 내지 20 중량부, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1 중량부이다.
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 제제에 혼합되는 경우, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 산화되어 포름알데하이드를 생성하고, 이는 제제 내의 활성 성분의 안정성에 악영향를 미칠 수 있다. 추가적으로, 제제의 경도 감소가 제제 내의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 함량 증가에 의해 초래된다. 따라서, 본 발명의 제제 내의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 함량은 바람직하게 목적되는 효과 (예를 들어, 인슐린 분비촉진제의 용해 특성의 개선) 를 가져오기에 충분한 최소의 양, 예를 들어, 본 발명의 고체 제제의 100 중량부 당 0.7 중량부 이하이다.
본 발명의 고체 제제는 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를, 필요하다면 상기 언급된 첨가제와 함께, 약학 기술 분야의 통상적인 방법에 따라 제형하여 제조될 수 있다.
상기 제형은 혼합, 과립화, 캡슐로의 충전, 압축, 코팅 등을 적절하게 배합하여 수행될 수 있다. 혼합은 V-형태 혼합기 또는 텀블링 혼합기와 같은 혼합기를 사용하여 수행되며, 과립화는 고속 교반 과립화기 또는 유동층 과립화기와 같은 과립화기를 사용하여 수행될 수 있다. 압축은 예를 들어 단발 정제기 (single-punch tableting machine) 또는 회전식 정제기를 사용하여, 보통 1 내지 35 kN/cm2 의 압력 하에서 수행된다. 코팅은 예를 들어 필름 코팅 기계를 사용하여 수행되며, 코팅 베이스는 예를 들어 당-코팅 베이스, 수용성 필름 코팅 베이스, 장용 필름 코팅 베이스, 서방형 필름 코팅 베이스 등일 수 있다.
당-코팅 베이스는, 예를 들어, 사카로스 또는 에리트리톨과 같은 당 알코올 또는 사카리드일 수 있으며, 또한 탈크, 침전 칼슘 카르보네이트, 젤라틴, 아라비아 검, 풀루란, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택되는 하나 이상의 종 (species) 과 조합으로 사용될 수 있다.
수용성 필름 코팅 베이스는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 메틸히드록시에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체; 합성 중합체 예컨대 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표), Roehm Pharma] 및 포비돈 (폴리비닐피롤리돈); 폴리사카리드 예컨대 풀루란; 등을 포함한다.
장용 필름 코팅 베이스는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 아크릴산 중합체 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상표), Roehm Pharma], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표), Roehm Pharma] 및 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상표), Roehm Pharma]; 천연 생성물 예컨대 셸락; 등을 포함한다.
서방형 필름 코팅 베이스는 셀룰로오스 중합체 예컨대 에틸 셀룰로오스; 아크릴산 중합체 예컨대 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표), Roehm Pharma] 및 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표), Roehm Pharma]; 셀룰로오스 아세테이트; 등을 포함한다.
상기 언급된 코팅 베이스의 둘 이상은 적절한 비율로 혼합된 후 사용될 수 있다. 코팅 단계에서 코팅 첨가제 또한 사용될 수 있다.
코팅 첨가제는 광차단제 및/또는 착색제, 예컨대 티타늄 디옥시드, 탈크 및 삼이산화철; 가소제 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 캐스터 오일 및 폴리소베이트; 유기산 예컨대 시트르산, 타르타르산, 말산 및 아스코르브산; 등을 포함한다.
코팅은 공지된 방법, 예를 들어, 필름-코팅 기계에 의해 수행된다.
본 발명의 고체 제제는 식별을 위한 표시 또는 글자가 인쇄될 수 있으며 분할되기 위한 분할선을 가질 수 있다.
본 발명의 고체 제제는 바람직하게 하기의 공정에 의해 제조된다.
1) 인슐린 감작제 및 인슐린 분비촉진제를 부형제와 같은 첨가제와 함께 혼합한 후, 혼합물을 용매 (예를 들어 물) 중 결합제와 같은 첨가제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (바람직하게는 폴리소베이트 80) 의 용액 또는 분산액으로 분무하며 과립화시킨다. 수득되는 과립을 붕괴제 및 윤활제와 같은 첨가제와 혼합한 후, 필요에 따라 압축하여 본 발명의 고체 제제를 제조한다.
2) 인슐린 감작제를 부형제와 같은 첨가제와 혼합한 후, 혼합물을 용매 (예를 들어 물) 중 결합제와 같은 첨가제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (바람직하게는 폴리소베이트 80) 및 인슐린 분비촉진제의 용액 또는 분산액으로 분무하며 과립화시킨다. 수득되는 과립을 붕괴제 및 윤활제와 같은 첨가제와 혼합한 후, 필요에 따라 압축하여 본 발명의 고체 제제를 제조한다.
3) 인슐린 감작제를 부형제와 같은 첨가제와 혼합한 후, 혼합물을 용매 (예를 들어 물) 중 결합제 (바람직하게는 포비돈) 와 같은 첨가제의 용액 또는 분산액으로 분무하며 과립화시킨다.
인슐린 분비촉진제를 부형제와 같은 첨가제와 혼합한 후, 혼합물을 용매 (예를 들어 물) 중 결합제와 같은 첨가제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (바람직하게는 폴리소베이트 80) 의 용액 또는 분산액으로 분무하며 과립화시킨다.
이렇게 수득된, 인슐린 감작제를 함유하는 과립 및 인슐린 분비촉진제를 함유하는 과립을 붕괴제 및 윤활제와 같은 첨가제와 함께 혼합한 후, 필요에 따라 압축하여 본 발명의 고체 제제를 제조한다.
4) 인슐린 감작제를 부형제와 같은 첨가제와 혼합한 후, 혼합물을 용매 (예를 들어 물) 중 결합제 (바람직하게는 포비돈) 와 같은 첨가제의 용액 또는 분산액으로 분무하며 과립화시킨다.
용매 (예를 들어, 물) 중 결합제와 같은 첨가제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (바람직하게는, 폴리소베이트 80) 및 인슐린 분비촉진제의 용액 또는 분산액은 부형제와 같은 첨가제의 상에 분무되어 과립화된다.
이렇게 수득된, 인슐린 분비촉진제를 함유하는 과립 및 인슐린 감작제를 함유하는 과립을 붕괴제 및 윤활제와 같은 첨가제와 함께 혼합한 후, 필요에 따라 압축하여 본 발명의 고체 제제를 제조한다.
5) 인슐린 감작제를 부형제와 같은 첨가제와 혼합한 후, 혼합물을 용매 (예를 들어, 물) 중 결합제 (바람직하게는, 포비돈) 와 같은 첨가제의 용액 또는 분산액으로 분무하며 과립화시킨다. 수득되는 과립을 붕괴제 및 윤활제와 같은 첨가제와 혼합하여 혼합 분말을 수득한다.
용매 (예를 들어, 물) 중 결합제와 같은 첨가제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (바람직하게 폴리소베이트 80) 및 인슐린 분비촉진제의 용액 또는 분산액을 부형제와 같은 첨가제 상에 분무하며 과립화시킨다. 수득되는 과립을 붕괴제 및 윤활제와 같은 첨가제와 혼합하여 혼합 분말을 수득한다.
이렇게 수득된, 인슐린 분비촉진제를 함유하는 혼합 분말 및 인슐린 감작제를 함유하는 혼합 분말을 층화시킨 후 압축시켜 본 발명의 고체 제제 (2-층 정제) 를 제조한다.
6) 인슐린 감작제를 부형제와 같은 첨가제와 혼합한 후, 혼합물을 용매 (예를 들어, 물) 중 결합제 (바람직하게는, 포비돈) 와 같은 첨가제의 용액 또는 분산액으로 분무하며 과립화시킨다. 수득되는 과립을 붕괴제 및 윤활제와 같은 첨가제와 혼합하여 코어-정제 (core-tablet) 로 압축시킨다.
용매 (예를 들어, 물) 중 결합제와 같은 첨가제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (바람직하게 폴리소베이트 80) 및 인슐린 분비촉진제의 용액 또는 분산액을 부형제와 같은 첨가제 상에 분무하며 과립화시킨다. 수득되는 과립을 붕괴제 및 윤활제와 같은 첨가제와 혼합하여 혼합 분말을 수득한다.
이렇게 외부 층으로 수득된 혼합 분말 및 상기 언급된 코어-정제가 압축되어 본 발명의 고체 제제 (건조-코팅 정제) 가 제조된다.
7) 인슐린 감작제를 부형제와 같은 첨가제와 혼합한 후, 혼합물을 용매 (예를 들어, 물) 중 결합제 (바람직하게 포비돈) 와 같은 첨가제의 용액 또는 분산액으로 분무하며 과립화시킨다. 수득되는 과립을 붕괴제 및 윤활제와 같은 첨가제와 혼합한 후 정제로 압축시킨다. 이러한 정제는 인슐린 분비촉진제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (바람직하게 폴리소베이트 80), 코팅 베이스 및 첨가제 예컨대 광차단제의 필름 용액으로 코팅되어 본 발명의 고체 제제 (필름-코팅된 정제) 가 제조된다.
이러한 방법 중 상기 5) 가 바람직하다. 상기 5) 에 의해 수득된 고체 제제는 인슐린 감작제 및 인슐린 분비촉진제의 용해 특성이 뛰어나고, 특히 뛰어난 인슐린 분비촉진제의 용해 특성을 가지며, 이는 "단일 활성 성분으로서 인슐린 분비촉진제를 함유하는 고체 제제" 의 것과 동등하다. 상기 5) 에 의해 수득된 고체 제제는 또한 인슐린 분비촉진제의 함량 균일성에서 우수하다.
본 발명의 고체 제제의 개별적인 용량 단위 (예를 들어, 정제) 중, 인슐린 분비촉진제 함량의 변화는 거의 없다. 본 발명의 고체 제제는 또한 양호한 보관 안정성을 가지며 안정적인 의학적 효능을 나타낸다.
본 발명의 고체 제제는 바람직하게 "인슐린 감작제 함유 층" 및 "인슐린 분비촉진제 및 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 함유 층" 으로 이루어진 고체 제제이다.
"인슐린 감작제 함유 층" 은 바람직하게 추가적으로 부형제 (예를 들어, 락토스) 및 결합제 (예를 들어, 포비돈) 을 포함하며, 추가적으로 붕괴제 (예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐) 및 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 를 함유할 수 있다. "인슐린 분비촉진제 함유 층" 이 포비돈을 결합제로 함유하는 경우, 상기 고체 제제로부터 인슐린 제제의 용해에 뛰어난 고체 제제, 예를 들어, 인슐린 감작제의 안정적인 용해 패턴을 가지며, 상기 고체 제제의 개별적인 용량 단위 중 그 용해 패턴 (특히, 용해의 시작에서의 용해 패턴) 에 차이가 거의 없는 고체 제제가 수득된다.
"인슐린 감작제 함유 층" 의 인슐린 감작제는 바람직하게 피오글리타존 히드로클로리드이다.
"인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 함유 층" 는 바람직하게 추가로 부형제 (예를 들어, 락토스, 결정성 셀룰로오스, 또는 그의 혼합물) 및 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스) 를 함유하며, 추가적으로 붕괴제 (예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐) 및 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 를 함유할 수 있다. "인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 함유 층" 이 결정성 셀룰로오스를 부형제로 포함하는 경우, 증가된 경도의 고체 제제, 예를 들어, 제형, 이동, 분배 또는 투여시 갈라지거나 깎이지 않는 고체 제제가 수득된다.
"인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 함유 층"의 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 각각 바람직하게 글리메피리드 및 폴리소베이트 80 이다.
상기 언급된 "인슐린 감작제 함유 층 및 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 함유 층으로 이루어진 고체 제제" 는 바람직하게 상기 5) 에서 수득된 고체 제제 (바람직하게 층화 정제) 이다.
본 발명의 고체 제제는 포유류 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 원숭이, 인간 등) 에 안전하게 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 고체 제제는, 예를 들어, 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 등), 고지혈증 (예를 들어, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저-고밀도지단백혈증, 식후 지방혈증 등), 당내성 장애 (IGT), 당뇨성 합병증 [예를 들어, 신경병증, 신장병증, 망막병증, 백내장, 대혈관병증, 골감소증, 당뇨성 고삼투성 혼수, 감염 (예를 들어, 기관지 감염, 요로감염, 소화관 감염, 경피 연부 조직 감염, 하지 감염 등), 당뇨성 괴저, 구강건조증, 뇌혈관 질환, 말초혈액 순환 장애 등], 비만, 골다공증, 악액질 (예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨성 악액질, 헤모패틱 (hemopathic) 액질, 내분비질환성 악액질, 감염성 악액질 또는 AIDS-유도성 악액질), 지방간, 고혈압, 다난맥성 난소 증후군, 신장 질환 (예를 들어, 당뇨성 신경병증, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신장경화증, 말기 신장질환 등), 근육퇴행위축, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관 질환 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸중), 인슐린 저항성 증후군, 증후군 x, 대사이상증후군, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유도 감각계 장애, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등), 과민성장증후군, 급성/만성 설사, 염증성 질환 [예를 들어, 알츠하이머병, 만성 류마티스 관절염, 변형성 척추증, 변형성 관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상 염증, 부종, 신경통, 인두염, 방광염, 간염 (비알코올성 지방간염 포함), 폐렴, 췌장염, 염증성 결장 질환, 궤양성 대장염 등], 내장 비만 증후군, 동맥경화증 (예를 들어, 죽상경화증 등) 을 위한 예방 및 치료제로서 유용하다.
본 발명의 고체 제제는 또한 상기 언급된 다양한 질병의 2차적 예방 (예를 들어, 심근경색증과 같은 심혈관계 사건의 2차적 예방) 및 이러한 질병의 진행의 억제 (예를 들어, 당내성 장애로부터 당뇨병으로의 진행의 억제, 또는 당뇨병 환자의 동맥경화증으로의 진행 억제) 에 유용하다.
본 발명의 고체 제제의 용량은 상기 고체 제제에 함유된 인슐린 감작제 및 인슐린 분비촉진제에 기초한 유효량일 수 있다.
인슐린 감작제의 유효량은 성인 (60 kg 체중) 당 보통 0.01 내지 500 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/일이다.
인슐린 감작제가 피오글리타존 히드로클로리드인 경우, 피오글리타존 히드로클로리드의 유효량은 성인 (60 kg 체중) 당 보통 7.5 내지 60 mg/일, 바람직하게는 15 내지 60 mg/일이다.
인슐린 감작제가 로시글리타존 말레이트인 경우, 로시글리타존 말레이트의 유효량은 성인 (60 kg 체중) 당 보통 1 내지 12 mg/일, 바람직하게는 2 내지 8 mg/일이다.
인슐린 분비촉진제의 유효량은 성인 (60 kg 체중) 당 보통 0.01 내지 10000 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 5000 mg/일이다.
인슐린 분비촉진제가 설포닐우레아제 (바람직하게 글리메피리드) 인 경우, 설포닐우레아제 (바람직하게 글리메피리드) 의 유효량은 성인 (60 kg 체중) 당 보통 0.1 내지 100 mg/일, 바람직하게는 1 내지 10 mg/일이다.
본 발명의 고체 제제는 상기 언급된 포유류에 바람직하게는 일일 1회 또는 2회, 더욱 바람직하게는 일일 1회 투여된다. 특히, 본 발명의 고체 제제는 포유류에 바람직하게 조식 전 1회 투여된다.
본 발명의 고체 제제는 바람직하게 피오글리타존 히드로클로리드 및 글리메피리드를 함유하는 고체 제제이며, 더욱 바람직하게는 30 mg 의 피오글리타존 히드로클로리드 및 2 mg 의 글리메피리드를 함유하는 정제 (바람직하게는 층화 정제), 30 mg 의 피오글리타존 히드로클로리드 및 4 mg 의 글리메피리드를 함유하는 정제 (바람직하게는 층화 정제), 45 mg 의 피오글리타존 히드로클로리드 및 4 mg 의 글리메피리드를 함유하는 정제 (바람직하게는 층화 정제) 등이다.
본 발명의 고체 제제는 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 저혈압 약물, 항당뇨 약물, 이뇨제 및 항혈전제로부터 선택되는 하나 이상의 약물 (이하, 병용 약물로 칭함) 과 함께 사용될 수 있다. 이러한 활성 성분은 저분자량 화합물이거나 마크로분자 단백질, 폴리펩티드, 항체, 백신 등일 수 있다. 이러한 활성 성분의 둘 이상은 사용을 위해 적절한 비율로 혼합될 수 있다.
당뇨치료제는 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출한 동물-유도 인슐린 제제; 에셔리샤 콜라이 (Escherichia coli) 또는 효모를 사용한 유전자 조작으로 합성한 인간 인슐린 제제; 인슐린 아연; 프로타민 인슐린 아연; 인슐린 단편 또는 유도체 (예를 들어, INS-1) 등), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 보글리보스, 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아나이드제 [예를 들어, 펜포민, 메트포민, 부포민 또는 그의 염 (예를 들어, 히드로클로리드, 푸마레이트, 석시네이트) 등], 디펩티딜펩티다제 IV 억제제 (예를 들어, NVP-DPP-278, PT-100, NVP-CPP-728, LAF237, P32/98, P93/01, TS-021 등), β3 작용제 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 등), 아밀린 작용제 (예를 들어, 프람린타이드 등), 포스포타이로신 포스파테이즈 억제제 (예를 들어, 소듐 바나데이트 등), 당신생 억제제 (예를 들어, 글리코젠 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제 등), 소듐-글루코스 동반운반체 (SGLUT) 억제제 (예를 들어, T-1095 등), 11β-히드록시스테로이드디히드로게나제 억제제 (예를 들어, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 그의 작용제, IKK 억제제 (예를 들어, AS-2868), 렙틴 감도 개선제, 소마토스타틴 수용체 작용제 (예를 들어, WO01/25228, WO03/42204, WO98/44921, WO98/45285 및 WO99/22735 에 기재된 화합물), 글루코키나제 활성제 (예를 들어, Ro-28-1675) 등을 포함한다.
당뇨 합병증 치료제는 알도스 환원효소 억제제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트 (SNK-860), CT-112 등), 신경영양 인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF 등), 신경영양 인자 제조/분비 촉진제 [예를 들어, WO01/14372 에 기술된 뉴로트로핀 (neurotrophin) 제조/분비 촉진제, 예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-(3-(2-메틸페녹시)프로필)옥사졸) 등], PKC 억제제 (예를 들어, 루복시스타우린 메실레이트 (LY-333531) 등), AGE 억제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘, 피라톡사틴, N-페나실티아졸륨 브로미드 (ALT766), EXO-226, ALT-711, 피리도린, 피리독사민 등), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어, 티옥트산 등), 뇌혈관확장제 (예를 들어, 티아프리드, 멕실레틴 등), 소마토스타틴 수용체 작용제 (예를 들어, BIM23190), 및 세포사멸 신호 조절 키나제-1 (ASK-1) 억제제를 포함한다.
고지혈증 치료제는 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 리판틸, 세리바스타틴, 이타바스타틴 (피타바스타틴), 로수바스타틴 (ZD-4522) 또는 그의 염 (소듐 염, 칼슘 염 등) 등), 피브레이트 (fibrate) 화합물 (예를 들어, 벤자피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브르산, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트 등), 스쿠알렌 합성효소 억제제 (예를 들어, WO97/10224 에 기술된 화합물, 예를 들어, 1-[[(3R, 5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 등), ACAT 억제제 (예를 들어, 아바시미브, 에플루시미브 등), 음이온 교환 레진 (예를 들어, 콜레스티라민 등), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예를 들어, 니코몰, 니세리트롤 등), 에틸 이코사펜테이트, 피토스테롤 (예를 들어, 소이스테롤), γ-오리자놀 등) 등을 포함한다.
저혈압 약물은 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 칸데사탄, 실렉세틸, 로사탄, 에프로사탄, 발사탄, 텔미사탄, 이르베사탄, 타소사탄, 올메사탄 메독소밀, 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤지미다졸-7-카르복시산, 등), 칼슘 길항제 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 아믈로디핀, 에포니디핀 등), 포타슘 채널 개방제 (예를 들어, 레브크로마칼림, L-27152, AL 0671, NIP-121 등), 클로니딘 등을 포함한다.
항비만 약물은 중추신경계에 작용하는 항비만 약물 [예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱산페타민, 마진돌, 페닐프로파놀아민, 시클로벤조렉스; MCH 수용체 길항제 (예를 들어, SB-568849, SANP-7941, WO01/82925 및 WO01/87834 에 기술된 화합물) 등); 뉴로펩티드 Y 길항제 (예를 들어, CP-422935); 카나비노이드 수용체 길항제 (예를 들어, SR-141716, SR-147778); 그렐린 길항제; 11β-히드록시스테로이드디히드로게나제 억제제 (예를 들어, BVT-3498) 등], 췌장 리파제 억제제 (예를 들어, 올리스타트, ATL-962 등), β3 길항제 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 등), 펩티드성 식욕억제제 (예를 들어, 렙틴, CNTF (섬모 신경영양 인자) 등), 콜레시스토키닌 길항제 (예를 들어, 린티트립트, FPL-15849 등), 음식섭취 억제제 (예를 들어 P-57) 등을 포함한다.
이뇨제는 잔틴 유도체 (예를 들어, 소듐 살리실레이트 테오브로민, 칼슘 살리실레이트 테오브로민 등), 티아지드제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항-알도스테론 약물 (예를 들어, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수효소 억제제 (예를 들어, 아세타졸라미드 등), 크로로벤젠설포나미드 약물 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드 및 푸로세미드를 포함한다.
항혈전제 약물은 헤파린 (예를 들어, 헤파린 소듐, 헤파린 칼슘, 달테파린 소듐 등), 와파린 (예를 들어, 와파린 포타슘 등), 항트롬빈 제제 (예를 들어, 아라가트로반 등), 혈전용해제 (예를 들어, 유로키나제, 티소키나제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제 등), 혈소판 응고 억제제 (예를 들어, 티클로피딘 히드로클로리드 등), 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 소듐 및 사포그렐레이트 히드로클로리드 등을 포함한다.
본 발명의 고체 제제 및 병용 약물의 투여 시기는 제한되지 않으며, 동시에 투여되거나 엇갈린 시간으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 고체 제제 및 병용 약물을 함유하는 1회 투약 형태가 대상에 투여될 수 있다.
병용 약물의 투여량은 임상적 투여량에 기초하여 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 고체 제제 및 병용 약물의 비는 투여될 대상, 투여 경로, 치료될 질병, 증상 및 약물의 조합에 따라 적절히 선택될 수 있다. 투여될 대상이 인간인 경우, 고체 제제의 1 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 병용 약물이 사용될 수 있따.
따라서, 병용 약물을 사용함으로써 하기와 같은 우수한 효과를 수득할 수 있다: 1) 본 발명의 고체 제제 및 병용 약물의 향상된 작용 (약물의 상승 작용), 2) 본 발명의 고체 제제 또는 병용 약물의 감소된 투여량 (그들이 개별적으로 투여되는 경우와 비교한 투여량 감소) 및 3) 본 발명의 고체 제제 및 병용 약물의 감소된 부작용.
이하, 본 발명은, 실시예 및 실험예와 관련하여 상세하게 설명될 것이며, 이는 본 발명에 제한하려는 의도는 아니다.
하기의 실시예에서, [Japanese Pharmacopoeia 14th Edition] 또는 [Japanese Pharmaceutical Excipients 2003] 를 충족시키는 제품으로써, 락토스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로스 소듐, 마그네슘 스테아레이트, 결정성 셀룰로오스 및 폴리소베이트 80 을 다양한 첨가제로 사용하였다.
실시예 1
글리메피리드 (10 g) 를 물 중 히드록시프로필셀룰로오스 (7.5 g) 의 용액 (150 g) 에 분산시키고 현탁시킨 후, 폴리소베이트 80 (1.5 g) 과 혼합하였다. 수득된 혼합물 용액을 유동층 과립기 (LAB-1, Powrex Corp. 제조) 에서 피오글리타존 히드로클로리드 (82.65 g) 및 락토스 (179.35 g) 의 혼합물 상에 분무하여 과립화시켰다. 이렇게 수득된 과립의 일부 (28.1 g) 에 크로스카멜로스 소듐 (1.8 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.1 g) 를 첨가하고 혼합하였다. 수득된 혼합물 (120 mg) 을 Autograph (AG-50 kN, Shimadzu Corp.) 를 사용하여 1.0 t/㎠ (빗각의 가장자리를 갖는 7.0 mmφ 평면) 의 정제화 압력에서 압축하여 정제를 수득하였다.
실시예 2
글리메피리드 (10 g) 를 물 중 히드록시프로필셀룰로오스 (7.5 g) 의 용액 (150 g) 에 분산시키고 현탁시킨 후, 폴리소베이트 80 (1.5 g) 과 혼합하였다. 수득된 혼합물 용액을 유동층 과립기 (LAB-1, Powrex Corp. 제조) 에서 락토스 (272 g) 상에 분무하여 과립화시켜 글리메피리드를 함유하는 과립을 수득했다.
피오글리타존 히드로클로리드 (82.65 g) 및 락토스 (190.85 g) 의 혼합물을 유동층 과립기 (LAB-1, Powrex Corp. 제조) 에서 물 중 히드록시프로필셀룰로오스 (7.5 g) 의 용액 (150 g) 으로 분무하여 과립화시켜 피오글리타존 히드로클로리드를 함유하는 과립을 수득하였다.
글리메피리드 함유 과립 (14.05 g) 및 피오글리타존 히드로클로리드 함유 과 립 (14.05 g) 을 크로스카멜로스 소듐 (1.8 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.1 g) 와 함께 혼합하였다. 이렇게 수득된 혼합물 (240 mg) 을 Autograph (AG-50 kN, Shimadzu Corp.) 를 사용하여 1.0 t/㎠ (빗각의 가장자리를 갖는 8.5 mmφ 평면) 의 정제화 압력에서 압축하여 정제를 수득하였다.
실시예 3
글리메피리드 (12 g) 를 물 중 히드록시프로필셀룰로오스 (9 g) 의 용액 (180 g) 에 분산시키고 현탁시킨 후, 수성 18% 폴리소베이트 80 용액 (10 g) 과 혼합하였다. 수득된 혼합물 용액을 유동층 과립기 (LAB-1, Powrex Corp. 제조) 에서 락토스 (206.4 g) 상에 분무하여 과립화시켰다. 이렇게 수득된 과립의 일부 (22.94 g) 에 크로스카멜로스 소듐 (2.16 g), 결정성 셀룰로오스 (10.81 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.12 g) 를 첨가하고 혼합하여 글리메피리드를 함유하는 혼합 분말을 수득하였다.
이렇게 수득된 글리메피리드 함유 혼합 분말 (120 mg) 및 실시예 2 에서 수득된 피오글리타존 히드로클로리드를 함유하는 과립 (28.1 g) 을 크로스카멜로스 소듐 (1.8 g) 과 혼합하여 수득된 혼합 분말 (120 mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.1 g) 를 Autograph (AG-50 kN, Shimadzu Corp.) 를 사용하여 1.0 t/㎠ (빗각의 가장자리를 갖는 8.5 mmφ 평면) 의 정제화 압력에서 층으로 압축하여 층화 정제를 수득하였다.
실시예 4
글리메피리드 (40 g) 를 물 중 히드록시프로필셀룰로오스 (45 g) 의 용액 (900 g) 에 분산시키고 현탁시킨 후, 수성 20% 폴리소베이트 80 용액 (45 g) 과 혼합하였다. 수득된 혼합물 용액을 유동층 과립기 (MP-10, Powrex Corp. 제조) 에서 락토스 (1052 g) 및 결정성 셀룰로오스 (360 g) 의 혼합물 상에 분무하여 과립화시켰다. 상기 과립화를 7 개의 배치 (batch) 로 수행하고 수득된 과립을 혼합하였다. 이렇게 수득된 과립의 일부 (9370.7 g) 에 크로스카멜로스 소듐 (672 g), 결정성 셀룰로오스 (1120 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (37.3 g) 를 첨가하고 혼합하여 글리메피리드를 함유하는 혼합 분말을 수득하였다.
피오글리타존 히드로클로리드 (496 g), 락토스 (1072 g) 및 크로스카멜로스 소듐 (108 g) 의 혼합물을 유동층 과립기 (MP-10, Powrex Corp. 제조) 에서 물 중 포비돈 (54 g) 의 용액 (540 g) 으로 분무하며 과립화시켰다. 상기 과립화를 7 개의 배치로 수행하고 수득된 과립을 혼합하였다. 이렇게 수득된 과립의 일부 (11147.6 g) 에 크로스카멜로스 소듐 (406 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (46.4 g) 를 첨가하고 혼합하여 피오글리타존 히드로클로리드를 함유하는 혼합 분말을 수득하였다.
이렇게 수득된 글리메피리드 함유 혼합 분말 (90 mg) 및 피오글리타존 히드로클로리드 함유 혼합 분말 (120 mg) 을 회전식 정제기 (AQUARIUS 0512LD2AX, Kikusui Seisakusho Ltd. 제조) 를 사용하여 5.5 kN/펀치 (8.0 mmφ 볼록한 면) 의 정제 압력에서 층으로 압축하여, 정제 당 30 mg 의 피오글리타존 히드로클로리드 및 2 mg 의 글리메피리드를 함유하는 층화 정제를 수득하였다.
실시예 5
실시예 4 에서 수득된 글리메피리드 함유 혼합 분말 (180 mg) 및 피오글리타존 히드로클로리드 함유 혼합 분말 (120 mg) 을 회전식 정제기 (AQUARIUS 0512LD2AX, Kikusui Seisakusho Ltd. 제조) 를 사용하여 7.8 kN/펀치 (9.0 mmφ 볼록한 면) 의 정제 압력에서 층으로 압축하여, 정제 당 30 mg 의 피오글리타존 히드로클로리드 및 4 mg 의 글리메피리드를 함유하는 층화 정제를 수득하였다.
실시예 6
실시예 4 에서 수득된 글리메피리드 함유 혼합 분말 (180 mg) 및 피오글리타존 히드로클로리드 함유 혼합 분말 (180 mg) 을 회전식 정제기 (AQUARIUS 0512LD2AX, Kikusui Seisakusho Ltd. 제조) 를 사용하여 7.6 kN/펀치 (빗각의 가장자리를 갖는 9.5 mmφ 평면) 의 정제 압력에서 층으로 압축하여, 정제 당 45 mg 의 피오글리타존 히드로클로리드 및 4 mg 의 글리메피리드를 함유하는 층화 정제를 수득하였다.
비교예
글리메피리드 (12g) 를 물 중 히드록시프로필셀룰로오스 (9 g) 의 용액 (180 g) 에 분산시키고 현탁시켰다. 수득된 혼합물 용액을 유동층 과립기 (LAB-1, Powrex Corp. 제조) 에서 락토스 (208.2 g) 상에 분무하여 과립화시켰다. 이렇게 수득된 과립의 일부 (22.93 g) 에, 크로스카멜로스 소듐 (2.17 g), 결정성 셀룰로오스 (10.80 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.12 g) 를 첨가하고 혼합하여 글리메피리드를 함유하는 혼합 분말을 수득하였다.
실시예 2 에서 수득된 피오글리타존 히드로클로리드 함유 과립 (28.1 g) 을 크로스카멜로스 소듐 (1.8 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.1 g) 와 혼합하여 수득된 혼합 분말 (120 mg) 및 상기에서 수득한 글리메피리드 함유 혼합 분말 (120 mg)을 Autograph (AG-50 kN, Shimadzu Corp. 제조) 를 사용하여 1.0 t/㎠ (빗각의 가장가리를 갖는 8.5 mmφ 평면) 의 정제화 압력에서 층으로 압축하여 층화 정제를 수득하였다.
실험예 1
실시예 3 및 비교예의 정제로부터의 글리메피리드의 용해를 900 mL 의 포스페이트 버퍼 (37℃, pH 7.8) 를 사용하여 패들 방법 (paddle method; 50 rpm) 으로 실험하였다.
결과를 표 1 에 나타내었다.
글리메피리드의 용해율 (%)
시간 10 분 20 분 30 분
실시예 3 91.4 96.2 98.1
비교예 54.1 71.1 78.1
표 1 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 고체 제제는 개선된 글리메피리드 용해 특성을 갖는다.
실험예 2
실시예 3 의 정제로부터의 피오글리타존 히드로클로리드의 용해를 900 mL 의 0.3 M 염산-포타슘 클로리드 버퍼 (37℃, pH 2.0) 를 사용하여 패들 방법 (50 rpm) 으로 실험하였다. 결과를 표 2 에 나타내었다.
피오글리타존 히드로클로리드의 용해율 (%)
시간 10 분 20 분 30 분
실시예 3 66.7 93.4 101.3
표 2 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 고체 제제는 우수한 피오글리타존 히드로클로리드 용해 특성을 갖는다.
본 발명의 고체 제제는 당뇨병 치료제 등으로서 유용하며, 인슐린 감작제 및 인슐린 분비촉진제의 용해 특성에 있어서 우수하다.

Claims (6)

  1. 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 고체 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 인슐린 감작제가 피오글리타존 (pioglitazone) 히드로클로리드인 고체 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 인슐린 분비촉진제가 설포닐우레아제인 고체 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 설포닐우레아제가 글리메피리드 (glimepiride) 인 고체 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리소베이트 80 인 고체 제제.
  6. 피오글리타존 히드로클로리드, 글리메피리드 및 폴리소베이트 80 을 함유하는 고체 제제.
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