MXPA06004639A - Preparacion solida que comprende sensibilizador de insulina, secretagogo de insulina y ester de acidos grasos de polioxietileno sorbitano. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una preparacion solida util como agente para el tratamiento de diabetes o similares, con excelentes propiedades de disolucion de un sensibilizador de insulina y un secretagogo de insulina, que comprende un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un ester de acidos grasos de polioxietileno sorbitano.

Description

PREPARACION SOLIDA QUE COMPRENDE SENSIBILIZADOR DE INSULINA, SECRETAGOGO DE INSULINA Y ESTER DE ACIDOS GRASOS DE POLIOXIETILENO SORBITAÑO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación sólida que comprende un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un éster de ácidos grasos de p'olioxietileno sorbitano, útil como agente para el tratamiento de diabetes . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se reportan las siguientes preparaciones que contienen un sensibilizador de insulina, tal * como tiazolidindionas y un secretagogo de insulina: 1) una composición farmacéutica que comprende un incentivador de la sensibilidad a insulina combinado con uno o más agentes antidiabéticos que difieren del incentivador en el mecanismo de acción (véase el documento EP 749751 A) ; 2) una composición que comprende cantidades sinérgicamente efectivas de un agente antidiabético de sulfonilurea y un agente antidiabético de glitazona (véase el documento WO 98/36755) ; 3) una composición farmacéutica que contiene un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un portador f rmacéuticamente aceptable (véase el documento WO REF.: 170920 98/57649) ; y 4) una composición farmacéutica que contiene un sensibilizador de insulina, una cantidad sub-máxima de un secretagogo de insulina y un portador farmacéuticamente aceptable (véase el documento WO 99/03476) . Se prefiere que, en una preparación sólida que comprende un sensibilizador de insulina y un secretagogo de insulina, los ingredientes activos sean biológicamente equivalentes a los contenidos en dos preparaciones sólidas diferentes como único ingrediente activo. No obstante, los presentes inventores encontraron un problema en una preparación sólida que comprende un sensibilizador de insulina y un secretagogo de insulina por primera vez, es decir, encontraron que la preparación sólida tenía la indeseable propiedad de disolución de un secretagogo de insulina, es decir, la velocidad de disolución de un secretagogo de insulina de la preparación sólida era más lenta que la de "una preparación sólida que contenía un secretagogo de insulina como único ingrediente activo" . DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN . . Los presentes inventores estudiaron intensamente la forma de solucionar el problema anterior. Como consecuencia, encontraron que se podía mejorar la propiedad de disolución de un secretagogo de insulina mediante la incorporación de un éster de ácidos grasos de polioxietileno ¦ sorbitano en la preparación sólida y, en consecuencia, completaron la presente invención. Es decir, la presente invención proporciona 1) una preparación sólida que comprende un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano; 2) la preparación sólida de acuerdo con el punto (1) anterior, donde el sensibilizador de insulina es clorhidrato de pioglitazona; ¦ ' 3) la preparación sólida de acuerdo con el punto (1) anterior, donde el secretagogo de insulina es un agente sulfonilurea; 4) la preparación sólida de acuerdo con- el punto (3) anterior, donde el agente de sulfonilurea es glimepirida; 5) la preparación sólida de acuerdo con el punto (1) anterior, donde el éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano es Polisorbato 80; 6) una preparación sólida que comprende clorhidrato de pioglitazona, glimepirida y Polisorbato 80; y similares . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un sensibilizador de insulina utilizado en la presente invención significa cualquier fármaco que restablece la función deteriorada de un receptor de insulina a su estado original, mejorando así la resistencia a insulina. Ejemplos específicos de sensibilizador de insulina incluyen pioglitazona, rosiglitazona, reglixano (JTT—501) , GI—262570, netoglitazona (MCC—555) , balaglitazona (DRF—2593) , MB— 13.1258, 5- (2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil) -2-metoxi-N- [4-(trifluorometil) bencil] benzamida (KRP-297) , rivoglitazona (CS-011) , FK-614, compuestos descritos en el documento WO 99/58510 (por ejemplo, ácido (E) -4- [4- (5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi) benciloximo] -4-fenilbutirico) , tesaglitazar (AZ-242) , ragaglitazar (NN-622) , Muraglitazar (BMS-298585) , ONO-5816, LM-4156, MBX-102, LY-519818, X-6054/ LY-510929, T-131, THR-0921 y similares. El sensibilizador de insulina puede estar en forma de una sal. La sal puede ser una sal farmacológicamente aceptable, tales como sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos y sales con aminoácidos básicos o ácidos . ¦ Los ejemplos preferidos de sales con bases inorgánicas incluyen sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio; metales alcalinoterreos tales como calcio y magnesio; aluminio, amonio y similares. Ejemplos preferidos de sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, ?,?-dibenciletilendiamina y similares. Ejemplos preferidos de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Ejemplos preferidos de sales de ácidos orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Ejemplos preferidos de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares. Ejemplos preferidos de sales -con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y. similares . El sensibilizador de insulina puede ser anhidro o hidratado . El sensibilizador de insulina es preferiblemente pioglitazona o una de sus sales (con preferencia, clorhidrato) o rosiglitazona o una de ¦ sus sales (con preferencia, maleato) y con mayor preferencia clorhidrato de pioglitazona. El sensibilizador de insulina utilizado en la presente invención puede ser una mezcla de dos o más sensibilizadores de insulina en una proporción adecuada. Un secretagogo de insulina usado en la presente invención incluye agentes de sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glucopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol) y secretagogos de insulina no sulfonilurea (por ejemplo, repaglinida, nateglinida, mitiglinida o su sal de calcio hidratada) . El secretagogo de insulina puede estar en la forma salina similar a la del sensibilizador de insulina antes mencionado y puede ser anhidro o hidratado. El secretagogo de insulina es preferiblemente un agente de sulfonilurea, con mayor preferencia glimepirida. El -secretagogo de insulina utilizado en la presente invención puede ser una mezcla de dos o más secretagogos de insulina en una proporción adecuada. Un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano usado en la presente invención incluye Polisorbato 20, Polisorbato 40, Polisorbato 60, Polisorbato 65, Polisorbato 80 y similares. El éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano es preferiblemente Polisorbato 80. El éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano usado en la presente invención puede ser una mezcla de dos o más esteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano en una proporción adecuada. Si se usa laurilsulfato sódico, un éster de estearato de sacarosa (HLB16) o polioxietilen(160) polioxipropilen (30) glicol (nombre comercial: Pluronic F68) , en lugar del éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano en la preparación sólida de la presente invención, no se puede obtener un excelente efecto de mejora de la propiedad de disolución de un secretagogo de insulina. La preparación sólida de la presente invención es, de particular preferencia, una preparación sólida que comprende clorhidrato de pioglitazona, glimepirida y Polisorbato 80. La preparación sólida de la presente invención puede contener—aditivos -convencionalmente usados en el campo de la tecnología farmacéutica. Aditivos de este tipo incluyen excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, . agentes colorantes, reguladores de H,-estabilizantes, correctores, edulcorantes, saborizantes, agentes fluidificantes y similares. Las cantidades usadas de aditivos se determinan de acuerdo con cantidades convencionalmente usadas en el campo de la tecnología farmacéutica. Excipientes incluyen almidones tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón parcialmente pre-gelatinizado (a) , almidón pre-gelatinizado (ex) y almidón poroso; sacáridos o alcoholes de azúcar tales como lactosa, fructosa, glucosa, manitol y sorbitol; fosfato de calcio anhidro, celulosa cristalina, carbonato de calcio precipitado, silicato de calcio, y similares. Dado que la preparación sólida de la presente invención contiene un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano, su dureza tiende a disminuir. En consecuencia, la preparación sólida de la presenté invención contiene preferiblemente celulosa cristalina como excipiente, a fin de aumentar la dureza. La cantidad usada de celulosa cristalina es preferiblemente de 5 a 60 partes en peso, con mayor preferencia de 10 a 50 partes en peso, en base a 100 partes en peso de la preparación sólida. Los desintegrantes incluyen carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilalmidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilalmidón y similares. La cantidad usada del desintegrante es preferiblemente de 0.5 a 25 partes en peso; con mayor preferencia de · 1 a 15 partes en peso en base a 100 partes en peso de la preparación sólida. Los aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona (polivinilpirrolidona) , goma arábiga en polvo y similares . La cantidad usada de aglutinante es preferiblemente de 0.1 a 50 partes en peso, con mayor preferencia de 0.5 a 40 partes en peso, en base a 100 partes en peso de la preparación sólida. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, ásteres de ácidos grasos de sacarosa, estearilfumarato sódico y similares. Los agentes colorantes incluyen colorantes de alimentos tales como amarillo de alimentos No. 5 (amarillo ocaso, al igual que amarillo de alimentos No. 6, en los Estados Unidos), rojo de alimentos No. 2, azul de alimentos No. 2; pigmentos alimenticios, sesquióxido de hierro y similares . Los reguladores de pH incluyen citrato, fosfato, carbonato, tartrato, fumarato, acetato, sales de aminoácidos y similares. Los estabilizantes incluyen tocoferol, edetato tetrasódico, amida de ácido nicotínico, ciclodextrinas y similares . Los correctores incluyen ácido ascórbico, acido cítrico, ácido tartárico, ácido málico y similares. Los edulcorantes incluyen Aspartame, Acesulfamo K, taumatina, sacarina sódica, glicirrizinato dipotásico y similares . Los saborizantes incluyen mentol, aceite de menta, aceite de limón, vainillina y similares . Los agentes fluidificantes incluyen ácido silícico anhidro ligero, dióxido de silicio hidratado y similares. El ácido silícico anhidro ligero contiene dióxido de silicio hidratado (Si02-nH20) {donde n indica un número enteró) como principal constituyente, y específicamente incluye Sylysia 320 (nombre comercial; Fuji Silysia Chemical LTD) , AEROSIL 200 {nombre comercial, Nippon Aerosil CO. , LTD) y similares. Dos o más de los aditivos antes mencionados se pueden usar como una mezcla en una proporción adecuada. Las formas de dosificación de la preparación sólida de la presente invención incluyen preparaciones orales tales como comprimidos (incluso comprimidos sublinguales y comprimidos de desintegración intraorales) , cápsulas (incluso cápsulas blandas y microcápsulas) , polvos, gránulos y pastillas; y preparaciones parenterales tales como preparaciones externas (por ejemplo, preparaciones transdérmicas y ungüentos) , supositorios (por ejemplo, supositorios rectales y vaginales) y pildoras. Estas preparaciones pueden ser preparaciones de liberación controlada tales como preparaciones de liberación inmediata o de liberación sostenida (por ejemplo, microcápsulas de liberación sostenida) . La preparación sólida de la presente invención es preferiblemente un comprimido (con preferencia, un comprimido en capas) . La preparación sólida de la presente invención puede tener forma redonda, en casquete u ovalada. El contenido de un sensibilizador de insulina en la preparación sólida de la presente invención es, por ejemplo, de 0.01 a 98 partes en peso, preferiblemente de 1 a 90 partes en peso por 100 partes en peso de la preparación sólida de la presente invención. Específicamente, cuando el sensibilizador de insulina es clorhidrato de pioglitazona, el contenido de clorhidrato de pioglitazona en la preparación sólida de la presente invención es, con preferencia, de 0.01 a 70 partes en peso, con mayor preferencia de 2 a 60 partes en peso por 100 partes en peso de la preparación sólida de la presente invención. El contenido de un secretagogo de insulina en la preparación sólida de la presente invención es, por ejemplo, de 0.01 a 95 partes en peso, con preferencia de 0.03 a 90 partes en peso por 100 partes en peso de la- preparación sólida de la presente invención. El contenido de~ un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano en la preparación solida de la presente invención es, por ejemplo, de 0.01 a 30 partes en peso, con preferencia de- 0.05 a 20 partes en peso, con mayor preferencia de 0.2 a 1 partes en peso por 100 partes en peso de la preparación sólida. Cuando se incorpora un éster de ácidos grasos- de polioxietileno sorbitano en una preparación, el éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano se oxida para generar formaldehído, que puede tener efectos adversos sobre- la estabilidad de un ingrediente activo en la preparación.

Además, se produce una disminución en la dureza de la preparación debido al aumento del contenido de un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano en la preparación. En consecuencia, el contenido de un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano en la preparación de la presente invención es, preferiblemente, la cantidad mínima suficiente para obtener el efecto buscado (por ejemplo, el mejoramiento de la propiedad de disolución de un secretagogo de insulina) , por ejemplo, 0.7 partes en peso o menos por 100 partes en peso de la preparación sólida de la presente invención. La preparación sólida de la presente invención se puede preparar mediante la formulación de un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano, de ser necesario junto con los aditivos antes mencionados de acuerdo con un método convencional en el campo de la tecnología farmacéutica. La formulación se puede obtener apropiadamente por combinar el mezclado, granulado, llenado en cápsulas, compresión, recubrimiento y similares. La mezcla se realiza usando una mezcladora tal como una mezcladora en forma de V o una mezcladora con tambor, y la granulación se realiza con un granulador, por ejemplo .un granulador bajo agitación a gran velocidad o un granulador de lecho fluido. Por ejemplo, la compresión · se realiza mediante una máquina formadora de comprimidos de aplicación única o una máquina formadora de comprimidos giratoria, por lo general bajo una presión de 1 a 35 kN/cm2. El revestimiento se efectúa, por ejemplo, mediante una máquina revestidora de película, y una base de revestimiento puede ser, por ejemplo, una base de revestimiento de azúcar, una base de revestimiento de película hidrosoluble, una base de revestimiento ¦ de película entérica, una base de revestimiento de película de liberación sostenida o similares. La base de revestimiento de azúcar puede ser, por ejemplo, un sacárido o alcohol de azúcar tal como sacarosa o eritritol y también se puede usar en combinación con una o más especies seleccionadas de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano, cera de carnauba y similares . La base de revestimiento de película - hidrosoluble incluye polímeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y metilhidroxietilcelulosa; polímeros sintetizados tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal , copolímero E de metacrilato de aminoalquilo [Eudragit E (nombre comercial) , Roehm Pharma] y povidona (polivinilpirrolidona) ,- polisacáridos tales como pululano; y similares. La base de revestimiento de . elícula entérica incluye polímeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa y acetato ftalato de celulosa; polímeros de ácido acrílico' tales como copolímero L de ácido metacrílico [Eudragit L (nombre comercial) , Roehm Pharma] , copolímero LD de ácido metacrílico [Eudragit L-30D55 (nombre comercial) , Roehm Pharma] y copolímero S de ácido metacrílico [Eudragit S (nombre comercial) , Roehm Pharma] ; productos naturales tales como goma laca y similares. La base de revestimiento de película de liberación sostenida incluye polímeros de celulosa tales como etilcelulosa; -polímeros - de - ácido - acrílico tales como copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo [Eudragit RS (nombre comercial) , . Roehm Pharma] y suspensión copolimérica de acrilato de etilo/metacrilato de- metilo [Eudragit E (nombre comercial) , Roehm Pharma] ; acetato de celulosa y similares . Dos o más de las bases de revestimiento antes mencionadas se pueden mezclar en una proporción adecuada y luego usar. En una etapa de recubrimiento, también se pueden-usar aditivos de revestimiento. Los aditivos de revestimiento incluyen un agente de bloqueo ligero y/o un agente colorante tal como dióxido de titanio, . talco y sesquióxido de hierro; un plastificante tal como polietilenglicol , trietilcitrato, aceite de ricino y polisorbatos; ácido orgánico tales como . ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico y ácido ascórbico; y similares. El revestimiento se realiza por un método conocido, por ejemplo mediante el uso de una máquina para revestimiento de película. La preparación sólida de la presente invención puede tener impresa una marca o una letra para permitir su diferenciación, y puede tener una hendidura recta para permitir su división. La preparación sólida de la presente invención se obtiene preferiblemente mediante los siguientes procesos. . .._ 1) Después de mezclar un sensibilizador de insulina y un secretagogo de insulina junto con aditivos tales como excipientes, se granula la mezcla mientras se rocía con una. dispersión o solución de un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano (con preferencia Polisorbato 80) y aditivos tales como aglutinantes en un solvente (por ejemplo, agua) . Los gránulos resultantes se mezclan con aditivos tales como desintegrantes y lubricantes y luego, de ser necesario, se comprimen hasta obtener la preparación . sólida de la presente invención. 2) Después de mezclar un sensibilizador de insulina con aditivos tales como excipientes, se granula la mezcla mientras se rocía con una dispersión ¦ o solución de un secretagogo de insulina, un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano (con preferencia Polisorbato- 80) y aditivos tales como aglutinantes en un solvente (por ejemplo, agua) . Los gránulos . resultantes se mezclan con aditivos tales como desintegrantes y lubricantes y luego, de ser necesario, se comprimen para obtener la preparación sólida de la presente invención. 3) Después de mezclar un sensibilizador de insulina con aditivos tales como excipientes, se granula la mezcla mientras se rocía con una dispersión o solución de aditivos tales como aglutinantes (con preferencia povidona) en un solvente (por ejemplo, agua) . Después de- mezclar un secretagogo de insulina con aditivos tales como excipientes, se granula la mezcla mientras se rocía con una dispersión o solución de un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano (con preferencia Polisorbato 80) y aditivos tales como aglutinantes en un solvente (por ejemplo, agua) .· Los gránulos que contienen un sensibilizador de insulina y los gránulos que contienen un secretagogo de insulina así obtenidos se mezclan junto con aditivos tales como desintegrantes y lubricantes y luego, de ser necesario, se comprimen para obtener la preparación sólida de la presente invención. 4) Después de mezclar un sensibilizador de insulina con aditivos tales como excipientes, se granula la mezcla mientras se rocía con una dispersión o solución de aditivos tales como aglutinantes (con preferencia povidona) en un solvente (por ejemplo, agua) . Una dispersión o solución de un secretagogo de insulina, un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano (con preferencia Polisorbato 80) y aditivos tales como aglutinantes en un solvente (por ejemplo, agua) se granula por rociado, sobre aditivos tales como excipientes . Los gránulos que contienen un sensibilizador de insulina y los gránulos que contienen un secretagogo de insulina así obtenidos se mezclan con aditivos tales como desintegrantes— -lubricantes y .luego, de ser necesario, se comprimen para obtener la preparación sólida de la presente invención. 5) Después de mezclar un sensibilizador de insulina con aditivos tales como excipientes, la mezcla se granula mientras se rocía con una dispersión o solución de aditivos tales como aglutinantes (con preferencia povidona) en un solvente (por ejemplo, agua) . Los gránulos resultantes se mezclan con aditivos tales como desintegrantes y lubricantes para obtener un polvo mixto. Una dispersión o una solución de un secretagogo de insulina, un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano (con preferencia Polisorbato 80) y aditivos tales como aglutinantes en un solvente (por. ejemplo, agua) , se granula por rociado sobre aditivos tales como excipientes . Los gránulos resultantes se mezclan con aditivos tales como desintegrantes y lubricantes para obtener un polvo mixto. El polvo mixto que contiene un sensibilizador de insulina y un polvo mixto que contiene un secretagogo de' insulina así obtenidos se colocan en capas y luego se comprimen para producir la preparación sólida (un comprimido • en dos capas) de la presente invención. 6) Después de mezclar un sensibilizador de insulina con aditivos tales como excipientes, se granula la mezcla mientras se rocía con una dispersión o solución de aditivos tales como aglutinantes (con preferencia povidona) en un solvente (por ejemplo, agua) . Los gránulos resultantes se mezclan con aditivos tales como dos integrantes y lubricantes y luego se comprimen para formar un centro de comprimido. Se granula una dispersión o una solución de un secretagogo de insulina, un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano (con preferencia, Polisorbato 80) y. aditivos tales como aglutinantes en un solvente (por ejemplo, agua) al rociarlo sobre aditivos tales como excipientes. Los gránulos resultantes se mezclan con aditivos tales como desintegrantes y lubricantes para obtener un polvo mixto. El polvo mixto así obtenido como una capa externa y el centro de comprimido antes descrito se comprimen para- obtener la preparación sólida (un comprimido con revestimiento seco) de la presente invención. 7) Después de mezclar un sensibilizador de insulina con aditivos tales como excipientes, se granula la mezcla mientras se rocía con una dispersión o solución de aditivos tales como aglutinantes (con preferencia povidona) en . un solvente (por ejemplo, agua) . Los gránulos resultantes se mezclan con aditivos tales como desintegrantes y lubricantes y luego se comprimen par formar un comprimido . Este comprimido se reviste con una película en solución de un secretagogo de insulina, un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano (con preferencia Polisorbato 80) , una base de revestimiento y aditivos tales como agentes bloqueadores ligeros para obtener la preparación sólida (un comprimido recubierto con película) de la presente · invención. De estos procesos se prefiere el punto 5) anterior. Una preparación sólida obtenida por el punto 5) anterior es excelente en cuanto a las propiedades de disolución de un sensibilizador de insulina y un secretagogo de insulina, y específicamente tiene excelentes propiedades de disolución de un secretagogo de insulina, equivalente a las de . "una preparación sólida que contiene un secretagogo de insulina como único ingrediente activo" . Una preparación sólida obtenida por el punto 5) anterior también es excelente en cuanto a- uniformidad de contenido' de un secretagogo de insulina.

Entre las unidades de dosificación individuales (por ejemplo, comprimidos) de la preparación sólida de la presente invención, hay escasa variación en el contenido de secretagogo de insulina. La preparación sólida de la presente invención también tiene buena estabilidad al almacenamiento y exhibe eficacia médica estable. La preparación sólida de la presente invención es preferiblemente una preparación sólida que consiste en una "capa que contiene un sensibilizador de insulina" y "una capa que contiene un secretagogo de insulina y un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano" . La "capa que contiene un sensibilizador de insulina" también contiene preferiblemente excipientes (por ejemplo, lactosa) y aglutinantes (por ejemplo, povidona) y además puede contener desintegrantes (por ejemplo, croscarmelosa sódica) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) . Cuando la "capa que contiene un sensibilizador · de insulina" contiene povidona como aglutinante, se obtiene una preparación sólida que tiene excelente disolución de un sensibilizador de- insulina de la preparación- sólida, por' ejemplo, una preparación sólida con un patrón de disolución estable de un sensibilizador de insulina y donde hay escasa diferencia en el patrón de disolución {en particular, el patrón de disolución al comienzo de la disolución) entre unidades de- dosificación individuales de- la preparación sólida. El sensibilizador de insulina de la "capa que contiene un sensibilizador de insulina" es con preferencia clorhidrato de pioglitazona . La "capa que contiene secretagogo de insulina y un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano" con preferencia también contiene excipientes (por ejemplo, lactosa, celulosa cristalina, o . una de sus mezclas) y aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa) y- además puede contener desintegrantes (por ejemplo, croscarmelosa sódica) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) . Cuando la "capa que contiene un secretagogo de insulina y un éster de ácido graso de polioxietileno sorbitano" contiene celulosa cristalina como excipiente, se obtiene una preparación sólida con mayor dureza, por ejemplo, una preparación sólida que no se agrieta o. se parte cuando se formula, transfiere, distribuye o administra. El secretagogo . de insulina y el éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano de la "capa que contiene un secretagogo de insulina y un', éster de. ácido graso de polioxietileno sorbitano" son preferiblemente glimepirida y Polisorbato 80, respectivamente.. La "preparación sólida que consiste en una capa que contiene u sensibilizador de insulina y una capa que contiene un secretagogo de insulina y un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano" antes mencionada es preferiblemente una preparación sólida (con preferencia un comprimido en capas) obtenido por el punto 5) anterior. La preparación sólida de la presente invención se puede administrar a mamíferos por vía oral o parenteral (por ejemplo, ratones, ratas, conejos, gatos, perros, ganado bovino,- caballos, monos, seres humanos, y otros) de manera segura . La preparación sólida de la presente invención es útil para prevenir y tratar agentes, por ejemplo, con diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional, - etc.), hiperlipemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia, hiperocolesterolemia, hipolipoproteinemia de alta densidad, hiperlipidemia posprandial, etc.), deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT) , complicaciones diabéticas (por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía, cataratas, macroangiopatía, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, infecciones (por ejemplo, infección de las vías respiratorias, infección de las vías urinarias, infección del canal alimentario, infección de los tejidos blandos dérmicos, infección de miembros inferiores, etc.), gangrena diabética, xerostomía, hipoacusia, trastorno cerebrovascular, trastorno de la circulación sanguínea periférica, etc.), obesidad, osteoporosis, caquexia (por ejemplo, caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa o caquexia inducida por SIDA) , hígado graso, hipertensión, síndrome de ovario poliquistico, enfermedades renales (por ejemplo, nefropatía . diabética, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, enfermedades renales terminales, etc.), distrofia muscular, infarto de miocardio, angina pectoris, trastorno cerebrovascular (por ejemplo, infarto cerebral, choque cerebrovascular) , síndrome de resistencia a insulina, síndrome x, síndrome dismetabólico, hiperinsulinemia, trastorno -sensitivo —inducido por - hiperinsulinemia, tumores (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de piel, etc.), síndrome de intestino irritable, diarrea aguda/crónica, enfermedades inflamatorias [por ejemplo, mal de 'Alzheimer, artritis reumatoide crónica, espondilitis deformante, artritis deformante," lumbalgia, gota, inflamación posquirúrgica o traumática, hinchazón, neuralgia, faringitis, cistitis, hepatitis (incluso hepatitis grasa no alcohólica), neumonía, pancreatitis, enfermedad inflamatoria del colon, colitis ulcerosa, etc.], síndrome de obesidad visceral o arterieesclerosis (por ejemplo, aterosclerosis, etc.). La preparación sólida de la presente invención también es útil para la prevención secundaria de las diversas enfermedades antes mencionadas (por ejemplo, prevención secundaria de eventos cardiovasculares tales como infarto al miocardio) e inhibición de la progresión de estas patologías (por ejemplo, inhibición de la progresión desde deterioro de la tolerancia de la glucosa a diabetes, o inhibición de la progresión a arterioesclerosis en pacientes diabéticos) . Una dosis de la preparación sólida de la presente invención puede ser una cantidad efectiva en base a un sensibilizador de insulina y a un secretagogo de insulina contenido en la preparación sólida. La cantidad efectiva de un sensibilizador de insulina suele ser de 0.01 a 500 mg/día, -preferiblemente de 0.1 a 100 mg/día por adulto (60 kg de peso corporal) . En el caso en que el sensibilizador de insulina. sea clorhidrato de pioglitazona, la cantidad efectiva de clorhidrato de pioglitazona suele ser de 7.5 a 60 mg/día, preferiblemente de 15 a 60 mg/día por adulto (60 kg de peso corporal) . En el caso de que el sensibilizador de insulina sea maleato de rosiglitazona, la cantidad efectiva de maleato de rosiglitazona suele ser de 1 a 12 mg/día, preferiblemente de 2 a 8 mg/día por adulto (60 kg de. peso corporal) . La cantidad efectiva de un secretagogo de insulina suele ser de 0.01 a 10.000 mg/día, preferiblemente de 0.1. a 5000 mg/día 10 por adulto (60 kg de peso corporal) .

En el caso de que el secretagogo de insulina sea un agente de sulfonilurea (con preferencia glimepirida) , la cantidad efectiva de un agente sulfonilurea (preferiblemente glimepirida) suele ser de 0.1 a 100 mg/día, con preferencia de 1 a 10 mg/d£a por adulto (60 kg de peso corporal) . La preparación sólida de la presente invención se administra preferiblemente una a dos veces por día, con mayor preferencia una vez por día, a los mamíferos antes mencionados. En particular, la preparación' sólida de la presente invención se administra a los mamíferos preferiblemente una vez antes del desayuno. La- preparación sólida -de -la presente invención es preferiblemente una preparación sólida que contiene clorhidrato de pioglitazona y glimepirida, con mayor preferencia un comprimido (con preferencia un comprimido en capas) que contiene 30 nig de clorhidrato de pioglitazona y 2 mg de glimepirida, un comprimido (con preferencia un comprimido en capas) que contiene 30 mg de clorhidrato de pioglitazona y 4 mg de glimepirida, un comprimido (con preferencia un comprimido én capas) que contiene 45 mg de clorhidrato de pioglitazona y 4 mg de glimepirida, o similares . La preparación sólida de la presente invención se puede usar en combinación con uno o más fármacos (en adelante denominados fármacos concomitantes) seleccionados de los agentes para el tratamiento de diabetes, agentes para el tratamiento de complicaciones diabéticas, agentes para el tratamiento de hiperlipemia, fármacos antihipertensivos , fármacos antiobesidad, diuréticos y fármacos antitrombóticos . Estos componentes activos pueden ser compuestos de bajo peso molecular o proteínas macromoleculares, polipéptidos, anticuerpos, vacunas o similares. Dos o más de estos componentes activos se pueden mezclar en una proporción adecuada para el uso. Entre los agentes para el tratamiento de diabetes se incluyen preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina derivada de animales, extraída de páncreas bovino o porcino; preparaciones de insulina humana que se sintetizan mediante ingeniería genética con Escherichia coli o levadura; insulina zinc; protamina insulina zinc; fragmentos de insulina o derivados (por ejemplo, INS-1) etc.), inhibidores de -glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, etc.), agentes biguanida [por ejemplo, fenformina, metformina, buformina o sus sales (por ejemplo, clorhidrato, fumarato, succinato) , etc.], inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV {por ejemplo, NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DPP-728, LAF237, P32/98, P93/01, TS-021, etc.), agonistas beta-3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), agonistas de anilina (por ejemplo, pramlintida, etc.)/ inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, vanadato de sodio, etc.), inhibidores de la gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glucógeno-fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagón, etc.), inhibidores de cotransportadores de sodio-glucosa (SGLUT) (por ejemplo, T-1095 etc.), inhibidores de 11-beta-hidroxisteroide deshidrogenasa (por ejemplo, BVT-3498) , adiponectina o sus agonistas, inhibidores de IKK (por ejemplo, AS-2868) , agentes mejoradores de la sensibilidad a leptina, agonistas de los receptores de somatostatina (por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO 98/45285 y WO 99/22735) , activadores de glucoquinasa (por ejemplo, Ro-28-1675) y similares. Los agentes para el tratamiento de las complicaciones diabéticas incluyen inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860) ¡ CT-112, etc.), factores neurotróficos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, etc.), promotores de la producción/secreción de factor neurotrófico [por ejemplo, promotores de la producción/secreción de neurotrófina descritos en el documento WO 01/14372, por ejemplo, 4- (4-clorofenil) -2- (2^ metil-l-imidazolil) -5- (3- (2-metilfenoxi) propil) oxazol) , etc.], inhibidores de PKC (por ejemplo, mesilato de ruboxistaurina (LY-333531) , etc.), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766) , EXO-226, ALT-711, piridorina, piridoxamina, . etc.), eliminadores de oxígeno reactivo (por ejemplo, ácido tióctico, etc.), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiaprida, mexiletina, etc.) , agonistas de receptores de somatostatina (por ejemplo, BI 23190) e inhibidores de la guinasa-1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK-1) . Los agentes tratantes de hiperlipemia incluyen inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, lipantil, cerivastatina, itavastatina (pitavastatina) , rosuvastatina (ZD-4522) o sus sales (sales de sodio, sales de calcio, etc.), compuestos de fibratos (por ejemplo, benzafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, ' etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil , nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato, etc.), inhibidores de escualeno sintetasa (por ejemplo, los compuestos descritos en el documento WO 97/10224, por ejemplo, ácido 1-[{(3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2 , 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2 , 3-dimetoxipenil) -2-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-4 , l-benzoxazepin-3-il] acetil] piperidin-4-acético, etc.), inhibidores de ACAT :(por ejemplo, Avasimibe, Eflucimibe, etc.), resinas de intercambio iónico (por e emplo, colestiramina, etc.) , probucol, fármacos del ácido nicotínico (por ejemplo, nicomol, niceritrol, etc.), icosapentato de etilo, fitoesterol (por ejemplo, soyaesterol) , Y-orizanol, etc.), y similares. Los fármacos antihipertensivos incluyen inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, candesartano, cilexetil, losartano, eprosartano, valsartano, telmisartano, irbesartano, tasosartano, olmesartano medoxomil, ácido 1- t [2' - (2 , 5-dihidro-5-oxo-4H-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] -metil] -2-etoxi—l-H-benzimidazol-7-carboxílico, etc. ) , antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina, efonidipina, etc.), abridores de canal de potasio (por ejemplo, levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121, etc.), clonidina y similares. Entre los agentes antiobesidad- se incluyen fármacos antiobesidad que actúan sobre el sistema nervioso -central [por ejemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas del receptor MCH (por ejemplo, SB-568849, SNAP-7941, compuestos descritos en los documentos WO 01/82925 y WO 01/87834) etc.); antagonistas de neuropéptido Y (por ejemplo, CP-422935) ; antagonistas de receptor de canabinoides (por ejemplo, SR-141716, SR-147778) ; antagonistas de ghrelina; inhibidores de ??ß-hidroxisteroide deshidrogenasa (por ejemplo, BVT-3498) , etc.], inhibidores de lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, ATL-962 etc.), agonistas ß3 (por ejemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-4014Ó, etc.), anorrécticos peptídicos (por ejemplo, leptina, CNTF (factores neurotróficos ciliares), etc.), agonistas de colecistoquinina (por ejemplo, lintitript, FPL-15849, etc.), inhibidores de la ingesta (por ejemplo, P-57) y similares. Los diuréticos incluyen derivados de xantina (por ejemplo, teobromina de salicilato de sodio, teobromina de salicilato de calcio, etc.), agentes tiazídicos (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, clorohidrotiazida, fluorohidrometiazida, bencilclorohidrotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida, etc.)., fármacos antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, etc.), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, etc.), fármacos de clorobencensulfonamidá - (por ejemplo, clortalidona, mefruside, indapamida, etc.), azesemida, isosorbida,- ácido etacrínico, piretanida, bumetanida y furosemida . Los fármacos antitrombóticos incluyen heparina ' (por ejemplo, heparina sódica, heparina cálcica, dalteparina sódica, etc.)/ warfarina (por ejemplo, warfarina potásica etc.), agentes antitrombina (por ejemplo, aragatrobano, etc.), agentes trombolíticos (por ejemplo, uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa, etc.), inhibidores de la agregación plaquetaria (por ejemplo, clorhidrato de ticlopidina, etc.), cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost sódico y clorhidrato de sarpogrelato, y similares . El momento de la administración de la preparación- sólida de la presente invención y un fármaco concomitante no está limitado, y se pueden administrar de forma simultánea o -escalonada. De modo--alternativo, se -puede administrar a un sujeto una única forma de dosificación que contiene la preparación sólida de la presente invención, y un fármaco concomitante . La dosis de un fármaco concomitante se puede seleccionar de forma adecuada sobre la base de la dosis clínica. La relación de la combinación entre la preparación sólida de la presente invención y un fármaco concomitante se puede seleccionar adecuadamente según, el sujeto al que se administra, la vía de administración, la enfermedad que se trata, los síntomas y la combinación de fármacos. En el caso de que el sujeto al que se administra sea un ser humano, se pueden - usar 0.01 a 100 partes en peso de un fármaco concomitante por 1 parte en peso de la preparación sólida.

En consecuencia, al usar un fármaco concomitante, se pueden obtener efectos superiores, tales como 1) mayor acción de la preparación sólida de la presente invención y un fármaco concomitante (acción sinérgica de los fármacos) , 2) menores dosis de la preparación "sólida de la presente invención o de un fármaco concomitante (reducción de las dosis, en comparación con las administradas de forma individual) y 3) menores efectos adversos de la preparación sólida de la presente invención y un fármaco concomitante. En adelante, la presente invención se explicará en detalle con referencia a Ejemplos y Ejemplos experimentales que no pretenden limitar -la presente invención. En los siguientes Ejemplos se usan productos que cumplen con los requisitos de la Japanese Pharmacopoeia 14th Edition o Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 para diversos aditivos tales como lactosa, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, estearato de- magnesio, celulosa cristalina y Polisorbato 80.

Ejemplo 1 Se dispersó y suspendió glimepirida (10 g) en una solución (150 g) de hidroxipropilcelulosa (7.5 g) en agua, y luego se mezcló con Polisorbato 80 (1.5 g) . La solución de mezcla obtenida se granuló rodándola sobre una mezcla de clorhidrato de pi-oglitazona (82.65 g) y lactosa (179.35 g) en un granulador de lecho fluido (LAB-l, fabricado por Powrex Corp.). A una parte (28.1 g) de los granulos así obtenidos se le agregó croscarmelosa sódica (1.8 g) y estearato de magnesio (0.1 g) y se mezcló. La mezcla obtenida (120 mg) se comprimió con una presión de compresión de 1.0 t/cm2 (7.0 ??p?f de cara plana con borde biselado) mediante un Autograph (AG-50 kN, fabricado por Shimadzu Corp.) hasta obtener un comprimido .

Ejemplo 2 Se dispersó y suspendió glimepirida (10 g) en una solución- (150 g) de hidroxipropilcelulosa (7.5 g) en agua y luego se mezcló con Polisorbato 80 (1.5 g) . La solución de mezcla obtenida se granuló rodándola sobre lactosa (-272 g) en un granulador de lecho fluido (LAB-l, fabricado por Powrex Corp.) hasta obtener gránulos que contenían glimepirida. La mezcla de clorhidrato de pioglitazona (82.65 g) y lactosa (190.85 g) se granuló por rociado con una solución (150 g) de hidroxipropilcelulosa (7.5 g) en agua en un granulador de lecho fluido (LAB-l, fabricado por Powrex Corp . ) hasta obtener gránulos que contenían clorhidrato de pioglitazona. Los gránulos (14.05 g) que contenían glimepirida y los gránulos (14.05 g) - que contenían -clorhidrato de pioglitazona se mezclaron juntos con croscarmelosa sódica (1.8 g) y estearato de magnesio (0.1 g) . La mezcla así obtenida (240 mg) se comprimió a una presión de compresión de 1.0 t/cm2 (8.5 tt?t?f de cara plana con borde biselado) mediante un Autograph (AG-50 kíl, fabricada por Shimadzu Corp.) hasta obtener un comprimido.

Ejemplo 3 Se dispersó y suspendió glimepirida (12 g) en una solución (180 g) de hidroxipropilcelulosa (9 g) en agua y luego se mezcló con una solución acuosa al 18% de Polisorbato 80 (10 g) . La solución de mezcla obtenida se granuló por rociado sobre lactosa (206.4 g) en un granulador de lecho fluido (LAB-1, fabricado por Powrex Corp.). A una parte (22.94 g) de los gránulos así obtenidos se le agregó croscarmelosa sódica (2.16 g) , celulosa cristalina (10.81 g) y estearato de magnesio (0.12 g) y se mezcló hasta obtener la mezcla de polvo que contenía glimepirida. La mezcla de polvo que contenía glimepirida así obtenida (120 mg) y la mezcla de polvo (120 mg) obtenida al mezclar los gránulos (28.1 g) que contenían clorhidrato de pioglitazona obtenidos en el Ejemplo 2 con croscarmelosa sódica (1.8 g) y estearato de magnesio (0.1 g) se comprimió en capas a la presión de compresión de 1.0 t/cm2 (8.5 mm<j) de cara plana con borde biselado) mediante un Autograph (AG-50 kN, fabricado por Shimadzu Corp.) hasta obtener un comprimido en capas .

Ejemplo 4 Se dispersó y suspendió glimepirida (40 g) en una solución (900 g) de hidroxipropilcelulosa (45 g) en agua y luego se mezcló con una solución acuosa al 20% de Polisorbato 80 (45 g) . La solución de mezcla obtenida se granuló sobre una mezcla de lactosa (1052 g) y celulosa cristalina (360 g) en un granulador de lecho fluido (MP-10, fabricado por Powrex Corp.) . Esta granulación se realizó en 7 lotes, y se mezclaron los granulos obtenidos. A una parte (9370.7 g) de los gránulos así obtenidos se le agregó croscarmelosa sódica (672 g) , celulosa cristalina (1120 g) y estearato de magnesio (37.3 g) y se mezclaron hasta obtener un polvo mixto que contenía glimepirida. La mezcla de clorhidrato de pioglitazona (496 g) , lactosa (1072 g) y croscarmelosa sódica (108 g) se granuló por rociado con una solución (540 g) de povidona (54 g) en agua en un granulador de lecho fluido (MP-10, fabricado por Powrex Corp.) . Esta granulación se realizó en 7 lotes y se mezclaron los gránulos obtenidos. A una parte (11147.6 g) de los gránulos así obtenidos se le agregó croscarmelosa sódica (406 g) y estearato de magnesio (46.4 g) y se mezcló hasta obtener un polvo mixto que contenía clorhidrato de pioglitazona.

La mezcla de polvo (90 mg) que contenía glimepirida, y la mezcla de polvo (120 mg) que contenía clorhidrato de pioglitazona así obtenida se comprimió en capas a una presión de compresión de 5.5 kN/punzón (8.0 mm<j> cara conexa) con una máquina formadora de comprimidos giratoria (AQUARIUS 0512LD2AX, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para obtener un comprimido en capas que contenía 30 mg de clorhidrato de pioglitazona y 2 mg de glimepirida por comprimido.

Ejemplo 5 La mezcla de polvo (180 mg) que contenía glimepirida (180 mg) y mezcla de polvo (120 mg) que contenía clorhidrato de pioglitazona obtenida en el Ejemplo 4 se comprimió en capas a una presión de compresión de 7.8 kN/punzón (9.0 t?t?f de cara convexa) mediante una máquina formadora de comprimidos giratoria (AQUARIUS 0512LD2AX, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) hasta obtener un comprimido en capas que contenía 30 mg de clorhidrato de pioglitazona y 4 mg de glimepirida por comprimido.

Ejemplo 6 La mezcla de polvo (180 mg) que contenía glimepirida y mezcla de polvo (180 mg) .que contenía clorhidrato de pioglitazona obtenida en el Ejemplo 4 se comprimió en capas a una presión de compresión de 7.6 k /punzón (9.5 mm(¡> de cara plana con borde biselado) mediante una máquina formadora de comprimidos giratoria (AQUARIUS 0512LD2AX, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) hasta obtener un comprimido en capas que contenía 45 mg de clorhidrato de pioglitazona y 4 mg de glimepirida por comprimido .

Ejemplo comparativo Se dispersó y se suspendió glimepirida (12 g) en una solución (180 g) de hidroxipropilcelulosa (9 g) en agua. La solución de mezcla obtenida se granuló por rociado sobre lactosa (208.2 g) en un granulador de lecho fluido (LAB-1, fabricado por Powrex Corp.). A una parte (22.93 g) de los gránulos asi obtenidos se le agregó croscarmelosa sódica (2.17 g) , celulosa cristalina (10.80 g) y estearato de magnesio (0.12 g) y se mezcló para obtener un polvo mixto que contenía glimepirida. ' La mezcla de polvo así obtenida que contenía glimepirida (120 mg) y la mezcla de polvo (120 mg) obtenida mediante la mezcla de los gránulos que contenía clorhidrato de pioglitazona obtenida en el Ejemplo 2 (28.1 g) con croscarmelosa sódica (1.8 g) y estearato de magnesio (0.1 g) se comprimió en capas a una presión de compresión de 1.0 t/cm2 (8.5 mm<j) de cara plana con bordes biselados) mediante un Autograph (AG-50 kN, fabricada por Shimadzu Corp.) hasta obtener un comprimido en capas.

Ejemplo experimental 1 Se analizó la disolución de glimepirida de los comprimidos del Ejemplo 3 y el Ejemplo comparativo mediante un método en paleta (50 rpm, con 900 mi de un amortiguador de fosfato (37 °C, pH 7.8). El resultado se muestra en la Tabla 1.

[Tabla 1] Velocidad de disolución de glimepirida (%) Tal como se muestra en la Tabla 1, la preparación sólida de la invención muestra mejoramiento de la propiedad de disolución de glimepirida.

Ejemplo experimental 2 Se analizó la disolución de clorhidrato de pioglitazoná del comprimido del Ejemplo 3 mediante un método en paleta (50 rpm) con .900 mi de un amortiguador 0.3 M de ácido clorhidrico-cloruro de potasio (37°C, pH 2.0). El resultado se muestra en la Tabla 2. [Tabla 2] Velocidad de disolución de clorhidrato de pioglitazona (%) Tal como se muestra en la Tabla 2, la preparación sólida de la invención muestra una excelente propiedad de disolución del clorhidrato de pioglitazona.

Aplicabilidad industrial La preparación sólida de la presente invención es útil como agente para el tratamiento de diabetes o similares patologías, y tiene excelentes propiedades de disolución de un sensibilizador de insulina y un secretagogo de insulina.

Se hace constar que con relación a- esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Preparación sólida, caracterizada porgue comprende un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano. 2. Preparación sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el sensibilizador de insulina es clorhidrato de pioglitazona. 3. Preparación sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el secretagogo de insulina es un agente de sulfonilurea. 4. Preparación sólida de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porgue el agente de sulfonilurea es glimepirida. 5. Preparación sólida de conformidad con la ' reivindicación 1, caracterizada porque el éster de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano es Polisorbato 80. 6. Preparación sólida, -caracterizada porque comprende clorhidrato de pioglitazona, glimepirida y Polisorbato 80.