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KR20060037233A - 농도 변화 유익제를 구비한 보형물 - Google Patents

농도 변화 유익제를 구비한 보형물 Download PDF

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KR20060037233A
KR20060037233A KR1020057008171A KR20057008171A KR20060037233A KR 20060037233 A KR20060037233 A KR 20060037233A KR 1020057008171 A KR1020057008171 A KR 1020057008171A KR 20057008171 A KR20057008171 A KR 20057008171A KR 20060037233 A KR20060037233 A KR 20060037233A
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KR
South Korea
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benefit agent
implant
agent
local area
area density
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020057008171A
Other languages
English (en)
Inventor
도날드 벌리
케이스 크로멕
피터 타르차
존 토너
산드라 버크
안톤 클리포드
챨스 피셔
Original Assignee
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아보트 러보러터리즈 filed Critical 아보트 러보러터리즈
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Abstract

조절된 투여 농도의 유익제를 내강에 제공하기 위해 유익제가 로딩된 보형물을 포함하여, 내강에 유익제를 전달하는 중재 장치, 로딩 방법 및 이의 제조방법이 제공된다. 유익제는 각각 조절된 궤도를 갖는 이산 점적으로 유익제를 분배시킬 수 있는 분배 부재를 갖는 유체 분배기에 의해 보형물에 로딩된다. 중재 장치는 전신 전달 또는 내강 벽으로 전달하기 위해 조절된 국소 면적 밀도의 유익제를 갖는다. 유익제의 국소 면적 밀도는 보형물을 따라 변한다. 중재 장치는 조절된 국소 면적 밀도의 유익제를 갖는 중첩 또는 이분 스텐트를 포함한다.
유익제, 보형물, 중재 장치, 스텐트, 유익제 로딩

Description

농도 변화 유익제를 구비한 보형물{PROSTHESIS HAVING VARIED CONCENTRATION OF BENEFICIAL AGENT}
본 발명은 길이를 따라 유익제(beneficial agent)의 농도가 변하는 중재 장치(interventional device)에 관한 것으로, 특히 제 1 부분의 유익제의 국소 면적 밀도(local areal density)가 제 2 부분에 로딩된 유익제의 국소 면적 밀도와 상이한 중재 장치에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 특히 다수의 보형물에 걸쳐 조절된 국소 면적 밀도의 유익제 운반용 중재 장치에 관한 것이다.
경피적 관동맥 혈관 재건법(PTCA)은 심장 질환 치료법이다. 당해 치료법은 일반적으로 카테터 어셈블리를 팔 또는 대퇴부 동맥을 통해 환자의 심혈관계로 도입시키고 카테터 어셈블리를 상부의 벌룬(balloon) 부분이 폐색 병변을 가로질러 위치할 때까지 심장의 맥관 구조를 통해 전진시키는 것을 수반한다. 일단 병변을 가로질러 위치되면 벌룬은 소정의 크기로 부풀어 병변의 아테롬성 동맥경화증 플라크를 방사상으로 압착하여 혈관벽을 개조한다. 이어서, 벌룬은 수축되어 카테터 어셈블리가 맥관 구조로부터 회수되도록 한다.
PCTA가 널리 사용되고 있지만, 이는 두 가지 문제점을 갖고 있다. 첫째, 확장 직후 또는 초기 수 시간 이내에 혈관은 급성 폐색될 수 있다. 이러한 폐색은 " 돌연 폐쇄"라고 한다. 돌연 폐쇄는 PTCA가 사용되는 경우의 대략 5%의 비율로 발생한다. 돌연 폐쇄의 주요 메카니즘은 탄성 반동, 동맥 절개 및/또는 혈전증인 것으로 여겨진다. 당해 방법과 관련된 두 번째 문제는 초기의 성공적인 혈관 형성술 후에 동맥의 재협착이다. 이러한 재협착은 혈관 형성술 후 처음 6개월 이내에 통상적으로 발생하는 "재발협착(restenosis)"이다. 재발협착은 특히 "재형성"이라고 하는 동맥 혈관벽의 기하학적 변화 뿐만 아니라 세포 성분들의 동맥 혈관벽으로부터 증식 및 이동으로 인한 것으로 여겨진다.
동맥 폐색, 혈전증 및/또는 재발협착의 악화를 줄이기 위해서 팽창성 중재 장치 또는 한가지 예시로 스텐트를 포함하는 보형물을 내강에 주입하여 혈관 개방성을 유지한다. 또한, 이러한 혈관 질환의 치료를 보다 잘 수행하기 위해서, 내강에 전달할 항증식제와 같은 하나 이상의 유익제를 관내 장치 또는 보형물에 로딩시키는 것이 바람직하다. 약물의 국소 전달용으로 통상적으로 적용되는 한 가지 기술은, 본원에 참고로 인용된 베르그(Berg) 등의 미국 특허 제5,464,650호에 기재되어 있는 바와 같이, 스텐트의 표면에 피복된 중합체성 캐리어를 사용하는 것이다. 이러한 통상적인 방법 및 제품은 일반적으로 이들의 의도된 목적을 만족시키는 것으로 여겨졌다. 그러나, 이러한 약물 전개 중재 장치와 관련된 문제점은 장치들 사이에서의 약물 농도의 변화뿐만 아니라 중재 장치에 로딩된 약물의 변화에 관한 것이다. 그 밖의 단점은 약물 농도를 철저히 조절 및 유지할 수 없고 소정의 장치에 약물이 분포하는지 로딩되었는지 입증할 수 없고, 보다 바람직한 약물 로딩 프로파일을 이루기 위해 조절되고 예정된 방식으로 약물 분포를 변화시킬 수 없고, 상이하고, 특히 비상용성 또는 반응성 약물을 장치의 동일 표면에 로딩시킬 수 없으며, 특히 중재 장치가 유익제로 피복된 중첩 또는 이분(bifurcated) 장치인 경우에 내강에 전달된 유익제의 국소 면적 밀도를 조절하기 어렵다는 것이다.
종래 기술로부터 명백한 바와 같이, 약물과 같은 유익제를 중재 장치에 로딩시키는 통상적인 방법은 흔히 치료 약물을 방출시킬 수 있는 중합체로 보형물 전체를 피복시킬 것을 요하며, 이는 본원에 참고로 인용된 캠밸(Campbell)의 미국 특허 제5,649,977호 및 딘(Dinh) 등의 미국 특허 제5,591,227호에 기재되어 있다. 특정한 중재 장치들은 그 길이에 따라서 변하는 표면적을 가질 수 있기 때문에, 이러한 통상적인 로딩 기술은 의도되지 않거나 목적하지 않은 용량 변화를 초래한다. 또한, 포개진 스텐트 또는 이분된 스텐트와 같이 둘 이상의 일반 로딩 보형물을 중첩시킬 필요가 있는 경우, 내강으로의 유익제의 총 투여량은 정상 투여량 또는 목적하는 투여량을 초과한다. 중재 장치에 유익제를 로딩시키는 통상적인 방법의 또 다른 단점은 다양한 유익제 또는 다양한 농도의 동일 유익제를 보형물의 상이한 위치에 제공하여 특정 표적 부위에서 치료를 수행하는 것과 같은 선택적 투여를 할 수 없다는 것이다.
따라서, 유익제의 분포 프로파일(profile)이 변하는 중재 장치를 제공하여 내강의 표적 위치에서 치료를 수행할 수 있도록 유익제를 보형물 상에 조절 로딩시키는 효율적이고 경제적인 방법이 여전히 필요하다. 또한, 보형물의 상이한 표면에 로딩된 둘 이상의 유익제의 조합 치료를 제공하여 내강 벽으로의 방출뿐만 아니라 체계적 방출을 수행할 수 있는 중재 장치가 필요하다. 또한, 보형물의 동일 표 면에 비상용성 유익제를 로딩시킬 필요가 있다. 본 발명의 장점은 언급된 필요성들을 충족시킨다.
본 발명의 목적 및 장점은 다음 상세한 설명에 제시되고 이로부터 명백해질 것이며 본 발명을 실시함으로써 익히게 될 것이다.
본 발명의 추가의 장점은 상세한 설명 및 청구의 범위에 특별히 지적된 방법 및 시스템과 첨부된 도면에 의해 실현되고 달성될 것이다.
이들 및 기타 이점을 달성하고 본 발명의 목적에 따라서 구체화되고 광범위하게 기재된 바와 같이, 본 발명은 유익제 전달용 중재 장치를 포함한다. 당해 장치는 내강에 배치되는 경우 관형 몸체를 포함하는 보형물을 포함한다. 보형물은 제 1 부분과 제 2 부분을 갖고 적어도 부분적으로 유익제가 로딩되어 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 한정한다. 유익제의 조절된 국소 면적 밀도는 제 1 부분과 제 2 부분이 다르다. 관형 몸체는 다수의 상호 연결된 구조 부재에 의해 한정될 수 있다. 보형물의 제 1 부분은 상호 연결된 구조 부재 중 선택된 세트일 수 있다. 상호 연결된 구조 부재의 선택된 세트는 관형 몸체의 원주 주변으로 연장된 하나 이상의 고리형 부재를 한정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 보형물의 제 1 부분이 관형 몸체의 제 1 길이에 의해 한정되고 보형물의 제 2 부분이 관형 몸체의 제 2 길이에 의해 한정되는 유익제 전달용 중재 장치가 제공된다. 유익제의 국소 면적 밀도는 제 1 부분과 제 2 부분 중의 적어도 하나에 걸쳐서 균일할 수 있다. 유익제의 국소 면적 밀도는 또한 제 1 부분과 제 2 부분 중의 적어도 하나에 걸쳐서 변할 수도 있다. 또한, 제 1 부분과 제 2 부분 중의 적어도 하나의 유익제는 유체 분배기(fluid dispenser)에 의해 로딩될 수 있다. 유익제는 유체 분배기에 의해 로딩되기 전에 결합제(binder)와 혼합될 수 있다. 또한, 결합제에 대한 유익제의 비율을 변화시켜 보형물에 로딩된 유익제의 국소 면적 밀도를 변화시킬 수 있다. 적용된 유익제와 결합제와의 혼합물의 양을 변화시켜 보형물에 로딩된 유익제의 국소 면적 밀도를 변화시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 보형물이 관형 몸체의 표면에 기재(base material) 층을 포함하고 유익제가 당해 기재 층에 로딩되는 유익제 전달용 중재 장치가 제공된다. 기재 층은 유익제 로딩 패턴을 한정할 수 있다. 양호하게는, 기재 층은 덱사메타손(dexamethasone)을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 보형물은 스텐트, 그래프트(graft), 스텐트-그래프트, 필터 및 기타 중재 장치들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유익제로는 항혈전제, 항응혈제, 항혈소판제, 항지질제, 혈전용해제, 항증식제, 소염제, 과형성 억제제, 평활근 세포 억제제, 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 접착 억제제, 세포 접착 촉진제, 항분열제(antimitotics), 항피브린제, 항산화제, 항암제, 혈관내피 회복 촉진제, 항알러지 물질, 방사선 불투과성제, 바이랄 벡터(viral vector), 안티센스 화합물, 올리고뉴클레오티드, 세포 투과 향상제, 신생혈관생성제 및 이들의 조합물이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
유익제로는 라파마이신(rapamycin), 파클리탁셀(paclitaxel), 에스트라디올(estradiol) 및 ABT-578로 알려져 있는 라파마이신 동족체, 즉 3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-Hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-methoxy-4-tetrazol-1-yl)cyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone과; 23,27-Epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 유익제가 용매와 혼합되는 유익제 전달용 중재 장치가 제공된다. 당해 용매는 이소부탄올일 수 있다.
본 발명은 또한 내강에 배치되는 경우 관형 몸체를 포함하는 보형물을 포함하는 유익제 전달용 중재 장치를 제공한다. 보형물은 국소 면적 밀도가 관형 몸체의 선택된 부분을 따라서 변하는 유익제가 적어도 부분적으로 로딩되어 있다. 유익제의 국소 면적 밀도는 관형 몸체의 선택된 부분을 따라서 연속 구배로서 변화될 수 있다. 유익제의 국소 면적 밀도는 변화되어 보형물의 적어도 한쪽 말단 부위에서 제 1 국소 면적 밀도를 갖고 보형물의 중간 부위에서 제 2 국소 면적 밀도를 가질 수 있으며, 제 1 국소 면적 밀도는 제 2 국소 면적 밀도와 상이할 수 있다. 제 1 국소 면적 밀도는 제 2 국소 면적 밀도보다 작을 수 있다. 유익제의 국소 면적 밀도는 또한 보형물이 내강에 배치되는 경우에 병변의 위치에 상응하게 변할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 유익제는 유체 분배기에 의해 로딩될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 유익제가 유체 분배기에 의해 로딩되기 전에 결합제와 혼합되는 유익제 전달용 중재 장치가 제공된다. 결합제에 대한 유익제의 비율을 변화시켜 보형물에 로딩된 유익제의 국소 면적 밀도를 변화시킬 수 있다. 적용된 유익제와 결합제와의 혼합물의 양을 또한 변화시켜 보형물에 로딩된 유익제의 국소 면적 밀도를 변화시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 내강에 배치되는 경우 관형 몸체를 포함하는 보형물로서 제 1 부분과 제 2 부분을 갖는 보형물을 제공하는 단계, 보형물로부터 전달될 유익제를 제공하는 단계 및 보형물에 유익제를 로딩시켜 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 한정하는 단계를 포함하는, 유익제 전달용 중재 장치의 제조방법이 제공된다. 제 1 부분에서의 유익제의 조절된 국소 면적 밀도는 제 2 부분에서와 상이하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 보형물의 관형 몸체가 다수의 상호 연결된 구조 부재에 의해 한정되고 보형물의 제 1 부분이 상호 연결된 구조 부재 중에서 선택된 세트인 유익제 전달용 중재 장치의 제조방법이 제공된다. 상호 연결된 구조 부재 세트는 관형 몸체 원주 주변으로 연장된 하나 이상의 고리형 부재를 한정한다. 보형물의 제 1 부분은 관형 몸체의 제 1 길이에 의해 한정될 수 있고 보형물의 제 2 부분은 관형 몸체의 제 2 길이에 의해 한정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 로딩 단계가 제 1 부분과 제 2 부분 중의 적어도 하나에서 유익제의 균일한 국소 면적 밀도를 한정함을 포함할 수 있는 유익제 전달용 중재 장치의 제조방법이 제공된다. 로딩 단계는 또한 제 1 부분과 제 2 부분 중의 적어도 하나에서 유익제의 변하는 국소 면적 밀도를 한정함을 포함할 수 있다. 로딩 단계는 유체 분배기로 수행될 수 있다. 로딩 단계는 또한 유익제를 유체 분배기에 의해 로딩하기 전에 결합제와 혼합함을 포함할 수 있다.
당해 방법은 또한 관형 몸체 표면에 기재 층을 도포하는 단계를 포함할 수 있고 로딩 단계는 유익제를 당해 기재 층에 도입시킴을 포함할 수 있다. 도포 단계는 보형물의 선택된 표면에 유익제를 로딩시키기 위한 패턴을 한정하도록 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 내강에 배치되는 경우 관형 몸체를 갖는 보형물을 제공하는 단계, 보형물로부터 전달될 유익제를 제공하는 단계 및 보형물에 유익제를 로딩하여 관형 몸체의 선택된 부분을 따라서 변하는 국소 면적 밀도를 한정하는 단계를 포함하는, 유익제 전달용 중재 장치의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 로딩 단계에서 로딩된 유익제의 변하는 국소 면적 밀도가 관형 몸체의 선택된 부분을 따라서 연속 구배로서 한정되는 유익제 전달용 중재 장치의 제조방법이 제공된다. 로딩 단계에서 로딩된 유익제의 변하는 국소 면적 밀도는 보형물의 적어도 한쪽 말단 부위에서의 유익제의 제 1 국소 면적 밀도 및 보형물의 중간 부위에서의 유익제의 제 2 국소 면적 밀도를 포함할 수 있으며, 제 1 국소 면적 밀도는 제 2 국소 면적 밀도와 상이하다. 로딩 단계에서 로딩된 유익제의 변하는 국소 면적 밀도는 보형물이 내강에 배치되는 경우 병변의 위치에 상응하도록 변할 수 있다. 로딩 단계는 유체 분배기로 수행될 수 있고 유익제를 유체 분배기로 로딩시키기 전에 결합제와 혼합함을 포함할 수 있다. 결합제는 바람직하게는 생체분해성이다. 로딩 단계는 또한 결합제에 대한 유익제의 비율을 변화시켜 관형 몸체의 선택된 부분을 따라 국소 면적 밀도를 변화시킴을 포함할 수 있다. 로딩 단계는 또한 유익제와 결합제와의 혼합물의 양을 변화시켜 관형 몸체의 선택된 부분을 따라 국소 면적 밀도를 변화시킴을 포함할 수 있다.
당해 방법은 관형 몸체의 표면에 기재 층을 도포하는 단계를 추가로 포함할 수 있고 로딩 단계는 유익제를 기재 층에 도입함을 포함할 수 있다. 도포 단계는 보형물의 선택된 표면에 유익제가 로딩되도록 기재의 패턴을 한정하도록 수행될 수 있다. 로딩 단계는 또한 유익제를 보형물에 균일하게 도포하고 변하는 국소 면적 밀도를 한정하기 위해서 관형 몸체의 선택된 부분으로부터 상당량의 유익제를 선택적으로 추출함을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 본 발명은 내강에 배치되는 제 1 보형물 및, 제 1 보형물과 중첩되도록 배치되는 제 2 보형물을 포함하는 유익제 전달용 중재 장치로서, 제 1 보형물과 제 2 보형물이 함께 적어도 하나의 비중첩 구역 및 하나의 중첩 구역을 한정하고 제 1 보형물과 제 2 보형물에 유익제가 로딩되어 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이에 걸쳐 조절된 국소 면적 밀도를 제공하는 중재 장치를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 조절된 국소 면적 밀도가 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 균일한 중재 장치가 제공된다. 바람직하게는, 유익제의 조절된 국소 면적 밀도는 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 변한다. 보다 바람직하게는, 비중첩 구역의 유익제의 조절된 국소 면적 밀도는 중첩 구역의 유익제의 조절된 국소 면적 밀도보다 크다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 제 1 보형물이 제 1 보형물과 제 2 보형물의 중첩 구역에 상응하는 제 1 부분 및, 제 1 보형물과 제 2 보형물의 적어도 비중첩 구역에 상응하는 제 2 부분을 갖고, 제 1 보형물의 제 1 부분과 제 2 부분 중의 적어도 하나에 유익제가 로딩되는 중재 장치가 제공된다. 바람직하게는, 제 1 보형물의 제 1 부분은 제 1 보형물의 제 2 부분의 유익제의 국소 면적 밀도와 상이한 유익제의 국소 면적 밀도를 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 유익제가 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 로딩되는 중재 장치가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 유익제가 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 피복되는 중재 장치가 제공된다. 유익제는 유익제를 각각 조절된 궤도를 갖는 이산 점적으로 분배시킬 수 있는 분배 부재를 갖는 유체 분배기에 의해 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나의 선택된 표면에 피복될 수 있다. 유익제는 또한 피복재 층을 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나의 선택된 표면에 도포하고 유익제를 피복재 층으로 도입시킴으로써 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 피복될 수 있다. 피복재는 제 1 보형물 및 제 2 보형물 중의 적어도 하나의 선택된 표면에 도포되어 제 1 보형물과 제 2 보형물로부터의 유익제의 조절된 국소 면적 밀도에 대한 패턴을 한정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 둘 이상의 상이한 유익제가 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 로딩되는 중재 장치가 제공된다. 둘 이상의 유익제는 혼합되지 않은 개별 점적으로서 분배되어 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 로딩될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 제 1 보형물과 제 2 보형물이 함께 이분 스텐트를 한정하는 중재 장치가 제공된다.
본 발명은 또한 내강에 배치되는 제 1 보형물을 제공하는 단계, 제 1 보형물과 중첩되도록 배치된 제 2 보형물을 제공하는 단계(제 1 보형물과 제 2 보형물은 함께하나 이상의 비중첩 구역 및 하나의 중첩 구역을 한정한다) 및 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 조절된 국소 면적 밀도를 제공하도록 제 1 보형물과 제 2 보형물에 유익제를 로딩시키는 단계를 포함하는, 유익제 전달용 중재 장치의 제조방법을 포함한다.
로딩 단계는 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 균일한 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 제공함을 포함할 수 있다. 로딩 단계는 또한 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 변하는 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 제공함을 포함할 수 있다. 로딩 단계는 또한 중첩 구역에서보다 비중첩 구역에서 큰 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 제공함을 포함할 수 있다.
로딩 단계에 제공된 유익제는 항혈전제, 항응혈제, 항혈소판제, 항지질제, 혈전용해제, 항증식제, 소염제, 과형성 억제제, 평활근 세포 억제제, 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 접착 억제제, 세포 접착 촉진제, 항분열제(antimitotics), 항피브린제, 항산화제, 항암제, 혈관내피 세포 회복 촉진제, 항알러지 물질, 방사선 불투과성제, 바이랄 벡터(viral vector), 안티센스 화합물, 올리고뉴클레오티드, 세포 투과 향상제, 신생혈관생성제 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
로딩 단계는 또한 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 유익제를 함침시키는 것을 포함할 수 있다. 또한, 로딩 단계는 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 유익제를 피복시키는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 로딩 단계는 각각 조절된 궤도를 갖는 이산 점적으로 유익제를 분배시킬 수 있는 분배 부재를 갖는 유체 분배기에 의해 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나의 선택된 표면에 유익제를 피복시키는 것을 포함할 수 있다. 또한, 로딩 단계는 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나의 선택된 표면에 피복재 층을 도포함으로써 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 유익제를 피복시키고 유익제를 피복재 층에 도입시킴을 포함할 수 있다.
도포 단계는 피복재 층을 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나의 선택된 표면에 도포하여 제 1 보형물과 제 2 보형물로부터의 유익제의 조절된 국소 면적 밀도에 대한 패턴을 한정함을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 로딩 단계는 둘 이상의 상이한 유익제를 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 로딩시킴을 포함할 수 있다. 로딩 단계는 둘 이상의 유익제를 혼합되지 않은 개별 점적으로서 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 분배시킴을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 배치되는 경우 제 1 부분과 제 2 부분을 갖는 관형 몸체를 포함하는 제 1 보형물을 포함하는, 내강 내에 배치될 중재 장치로서, 제 1 보형물에 유익제가 적어도 부분적으로 로딩되고 제 1 부분과 제 2 부분 중의 하나에서의 유익제의 국소 면적 밀도가 다른 부분에서의 유익제의 국소 면적 밀도와 상이한 장치가 제공된다.
본 발명의 한 양태에 따라서, 로딩된 유익제는 제 1 보형물에 함침된다. 본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 로딩된 유익제는 제 1 보형물에 피복된다. 본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 유익제는 각각 조절된 궤도를 갖는 이산 점적으로 유익제를 분배시킬 수 있는 분배 부재를 갖는 유체 분배기에 의해 제 1 보형물의 선택된 표면에 피복될 수 있다. 유익제는 또한 피복재 층을 제 1 보형물의 선택된 표면에 도포하고 유익제를 피복재 층에 도입시킴으로써 제 1 보형물에 피복될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 피복재는 제 1 보형물에 대한 유익제의 로딩 패턴을 한정하도록 선택된 표면에 도포된다. 또한, 둘 이상의 상이한 유익제가 제 1 보형물에 로딩될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 적어도 부분적으로 유익제가 로딩된 관형 몸체를 포함하는 제 2 보형물을 추가로 포함하는 중재 장치가 제공된다. 당해 양태에서, 제 1 보형물과 제 2 보형물은 하나 이상의 비중첩 구역과 하나의 중첩 구역을 한정하는데, 내강에 배치되는 경우, 제 1 보형물의 제 1 부분과 제 2 보형물의 제 1 부분은 중첩되고 유익제는 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이에 걸쳐 조절된 국소 면적 밀도를 제공하도록 로딩된다. 유익제의 조절된 국소 면적 밀도는 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 균일할 수 있다. 또한, 유익제의 조절된 국소 면적 밀도는 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 변할 수 있다.
내강에 배치되는 경우, 관형 몸체를 갖는 제 1 보형물을 제공하는 단계, 내강에 배치되는 경우, 관형 몸체를 갖는 제 2 보형물을 제공하는 단계, 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 유익제를 로딩시키는 단계, 제 1 보형물을 내강에 배치하는 단계, 및 제 1 보형물과 함께 하나 이상의 비중첩 구역과 하나의 중첩 구역을 한정하도록 제 2 보형물을 내강에 배치하는 단계를 포함하는, 유익제의 전달 방법으로서, 배치되는 경우, 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이에 걸쳐 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 제공하도록 유익제가 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 로딩되는 방법이 제공된다.
로딩 단계는 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 균일한 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 제공하도록 제 1 보형물과 제 2 보형물을 로딩시킴을 포함할 수 있다. 또한, 로딩 단계는 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 변하는 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 제공하도록 제 1 보형물과 제 2 보형물을 로딩시킴을 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 로딩 단계는 중첩 구역에서보다 비중첩구역에서 큰 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 제공함을 포함할 수 있다.
위의 일반적인 설명 및 다음 상세한 설명은 둘 모두 예시적인 것이며 청구된 발명을 추가로 설명하고자 하는 것임을 이해해야 한다.
첨부된 도면은 본 발명의 방법 및 시스템을 예시하며 이를 통해 추가로 이해될 수 있을 것이다. 상세한 설명과 함께 도면은 본 발명의 원리를 설명한다.
도 1a 내지 1c는 본 발명에 따르는 유익제의 국소 면적 밀도가 상이한 제 1 부분과 제 2 부분을 갖는, 유익제가 로딩된 보형물의 개요도 및 상응하는 면적 밀도를 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따르는 포개진 중재 장치를 한정하도록 구성된 제 1 보형물과 제 2 보형물(이들 각각은 유익제가 적어도 부분적으로 로딩되어 있다)의 개요도이다.
도 3은 중재 장치의 길이에 걸쳐 조절된 국소 면적 밀도를 제공하도록 중첩되도록 배치된, 도2의 제 1 보형물과 제 2 보형물의 개요도이다.
도 4는 본 발명에 따르는 이분 중재 장치를 한정하도록 구성된 제 1 보형물과 제 2 보형물(이들 각각은 적어도 부분적으로 유익제가 로딩되어 있다)의 개요도이다.
도 5는 중재 장치의 길이에 걸쳐 조절된 국소 면적 밀도를 갖는 이분 중재 장치를 제공하도록 중첩 배치된, 도 4의 제 1 보형물과 제 2 보형물의 개요도이다.
도 6은 중재 장치의 개요도이고, 도 6a는 유익제를 로딩시키기 위한 래스터 포맷(raster format)을 도시하는 상세도이다.
도 7은 본 발명의 시스템의 한 양태의 개요도이다.
도 8a 내지 도 8d는 도 6의 장치의 다양한 단면에서의 비축(off-axis) 분배 방법의 개요도이다.
도 9는 본 발명의 시스템의 또 다른 양태의 개요도이다.
도 10은 중첩 방식으로 로딩된 이산 점적들의 개요도이다.
도 11은 중재 장치의 내면에 유익제를 로딩시키는 방법의 개요도이다.
도 12는 내부에 캐비티(cavity)를 갖는 보형물의 구조 부재의 단면도이다.
도 13은 본 발명의 시스템의 홀딩 툴 어셈블리(holding tool assembly)의 개요도이고 도 13a는 스핀들을 포함하는 홀딩 툴 어셈블리를 도시하는 상세도이다.
이하, 보형물에 유익제를 로딩시키는 방법 및 이를 위한 시스템, 및 유익제가 로딩된 중재 장치의 바람직한 양태들을 상세히 설명할 것이다. 가능한 경우, 도면 전체에서 동일한 부품에 대해 동일한 참조 부호가 사용될 것이다.
본 발명에 있어서, 내강에 유익제를 전달하기 위한 중재 장치가 제공된다. 특히, 본 발명은 혈관 또는 혈관 내 질환의 치료 및 예방을 위해 유익제의 조절 면적 밀도를 갖는 중재 장치를 제공한다. 일반적으로, "조절 면적 밀도"는 중재 장치의 단위 표면적 위의 유익제의 알려져 있거나 예정된 양(중량 또는 부피)을 의미한다.
본 명세서에서 "중재 장치"는 광범위하게 관내 전달 또는 이식에 적합한 모든 장치를 지칭한다. 이러한 중재 장치의 예로는 스텐트, 그래프트, 스텐트-그래프트, 필터 등이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 당해 기술분야에 공지되어 있는 바와 같이, 이러한 장치는 하나 이상의 보형물을 포함할 수 있는데, 보형물 각각은 전달용 제 1 단면 치수 또는 프로파일 및 배치 후 제 2 단면 치수 또는 프로파일을 갖는다. 각각의 보철은 벌룬 팽창 배치 기술과 같은 공지된 기계적 기술 또는 역시 당해 기술분야에 공지되어 있는 전기적 또는 열적 발동 또는 자가 팽창 배치 기술에 의해 배치될 수 있다. 이러한 기술의 예는 팔마즈(Palmaz)에게 허여된 미국 특허 제4,733,665호, 루빈(Roubin) 등에게 허여된 미국 특허 제6,106,548호, 지안투르코(Gianturco)에게 허여된 미국 특허 제4,580,568호, 펜(Penn) 등에게 허여된 미국 특허 제5,755,771호, 및 보기(Borghi)에게 허여된 미국 특허 제6,033,434호에 포함되어 있다.
본 발명에 따르는 중재 장치의 하나의 양태가 도 1a에 개략적으로 도시되어 있다. 본 발명에 한 양태에 따라서, 도 1에 개략적으로 도시된 바와 같이, 중재 장치는 일반적으로 중재 장치의 길이에 걸쳐 유익제의 국소 면적 밀도를 제공하도록 유익제가 로딩된 보형물(10)을 포함한다. 특히, 구체화되어 있는 바와 같이, 보형물은 혈관내 또는 관상 동맥 전달 및/또는 이식을 위한, 이미 주지된 스텐트, 그래프트, 스텐트-그래프트, 필터 등일 수 있다. 그러나, 보형물은 유익제가 로딩될 수 있는 모든 유형의 관내 부재일 수 있다.
보형물은 유익제가 로딩되는 동안 팽창되거나 팽창되지 않은 상태일 수 있다. 보형물의 기저 구조는 모든 구조 디자인일 수 있고 보형물은 스테인레스 스틸, "MP35N", "MP20N", 엘라스티나이트(니티놀)[elastinite(Nitinol)], 탄탈, 니켈-티탄 합금, 백금-이리듐 합금, 금, 마그네슘, 중합체, 세라믹, 조직 또는 이들의 조합물과 같은 적합한 재료로 이루어질 수 있다. "MP35N" 및 "MP20N"은 스탠다드 프레스 스틸 캄파니(Standard Press Steel Co., Jenkintown, PA)로부터 입수가능한 코발트, 니켈, 크롬 및 몰리브덴의 합금에 대한 상품명이다. "MP35N"은 코발트 35%, 니켈 35%, 크롬 20% 및 몰리브덴 10%로 이루어진다. "MP20N"은 코발트 50%, 니켈 20%, 크롬 20% 및 몰리브덴 10%로 이루어진다. 보형물은 생체흡수성 또는 생체안정성 중합체로 제조될 수 있다. 몇몇 양태에서, 보형물의 표면은 내부에 형성된 하나 이상의 저장소 또는 캐비티를 포함할 수 있으며, 이는 아래에서 추가로 설명될 것이다.
보형물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법들을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 보형물은 레이저, 전기 방전 밀링(milling), 화학적 에칭 또는 기타 공지된 기술을 이용하여 제조된 중공 또는 성형 튜브로부터 제조될 수 있다. 또한, 보형물은 관형 부재 속으로 말아 넣어진 시트로부터 제조될 수 있거나, 당해 기술분야에 공지된 와이어 또는 필리멘트 구조물로 형성될 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 보형물은 적어도 부분적으로 유익제(10a, 10b, 10c)로 로딩된다. 본 명세서에서, "유익제"는 유익하거나 유용한 결과를 낳는 화합물, 화합물들의 혼합물 또는 화합물로 이루어진 물질의 조성물을 지칭한다. 유익제는 중합체, 방사선 불투과성 염료 또는 입자와 같은 마커(marker)이거나, 약제 또는 치료제를 포함하는 약물 또는 무기 또는 유기 약물을 포함하는 제제일 수 있다. 제제 또는 약물은 비충전 분자, 분자 착체의 성분들, 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 라우레이트, 팔미테이트, 포스페이트, 니트레이트, 보레이트, 아세테이트, 말레에이트, 타르트 레이트, 올레에이트 및 살리실레이트와 같이 다양한 형태일 수 있다.
수불용성 제제 또는 약물은 이의 수용성 유도체가 용질로서 효과적으로 작용하고 장치로부터 방출시 효소, 체내 pH에 의한 가수분해 또는 대사 과정에 의해 생물학적 활성 형태로 변환되는 형태로 사용될 수 있다. 또한, 제제 또는 약물 제형은 용액, 분산액, 페이스트, 입자, 과립, 유액, 현탁액 및 산제와 같은 여러 가지 공지된 형태를 가질 수 있다. 약물 또는 제제는 필요한 경우 중합체 또는 용매와 혼합되거나 혼합되지 않을 수 있다.
약물 또는 제제는 항혈전제, 항응혈제, 항혈소판제, 혈전용해제, 항증식제, 소염제, 과형성 억제제, 평활근 세포 억제제, 항생제, 성장 인자 억제제 또는 세포 접착 억제제를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 기타 약물 또는 제제로는 항암제, 항분열제(antimitotics), 항피브린제, 항산화제, 혈관내피 세포 회복 촉진제, 항알러지 물질, 방사선 불투과성제, 바이랄 벡터(viral vector), 안티센스 화합물, 올리고뉴클레오티드, 세포 투과 향상제, 신생혈관생성제 및 이들의 조합물이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
항혈전제, 항응혈제, 항혈소판제 및 혈전용해제의 예로는 나트륨 헤파린, 저분자량 헤파린, 헤파리노이드, 히루딘, 아르가트로반, 포르스콜린, 바프리프로스트, 프로스타사이클린 및 프로스타사이클린 동족체, 덱스트란, D-phe-pro-arg-클로로메틸케톤(합성 안티트롬빈), 디피리다몰, 글리코프로테인 IIb/IIIa(혈소판 막 수용체 길항제 항체), 재조합 히루딘 및 안지오맥스(Angiomax™, 시판원: Biogen, Inc., Cambridge, Mass)와 같은 트롬빈 억제제; 및 유로키나제(예: Abbokinase™, 시판원: Abbott Laboratories Inc., North Chicago, IL), 재조합 유로키나제 및 프로-유로키나제(시판원: Abbott Laboratories Inc.), 조직 플라스미노겐 활성제(Alteplase™, 시판원: Genentech, South San Francisco, CA), 및 테넥테플라스(TNK-tPA)가 있다.
세포증식억제제 또는 항증식제의 예로는 라파마이신 및 이의 동족체, 예를 들면, 에버롤리머스(everolimus), ABT-578, 즉, 3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-methoxy-4-tetrazol-1-yl)cyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido-[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone(이는 미국 특허 제6,015,815호, 미국 특허 제6,329,386호, 2002년 9월 6일자로 출원된 공개공보 제 2003/129215호, 및 2001년 9월 10일자로 출원된 미국 공개공보 제 2002/123505호에 기재되어 있다], 타크롤리머스 및 피메크롤리머스, 안지오펩틴, 캅토프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소 억제제[예: Capoten® 및 Capozide®, 시판원: Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.], 실라자프릴 또는 리시노프릴[예: Prinivil® 및 Prinzide®, 시판원: Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ]가 있고; 칼슘 채널 차단제로는 니페디핀, 암로디핀, 실니디핀, 레르카니디핀, 베니디핀, 트리플루페라진, 딜티아젬 및 베라파밀, 피브로블라스트 성장 인자 길항제, 생선 오일 (오메가 3-지방산), 히스타민 길항제, 로바스타틴[예: Mevacor®, 시판원: Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ]가 있다. 또한, 타목시펜과 같은 항에스트로겐제 뿐만 아니라 에토포사이드 및 토포테칸과 같은 토포이소머라제 억제제도 사용될 수 있다.
소염제의 예로는 콜치신 및 클로코코르티코이드, 예를 들면, 베타메타손, 코르티손, 덱사메타손, 부데소니드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 하이드로코르티손이 있다. 비스테로이드성 소염제로는 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 디플루니살, 아세토미노펜, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 디클로페낙, 케토롤락, 메클로페남산, 피록시캄 및 페닐부타존이 있다.
항암제의 예로는 알킬화제, 예를 들면, 알트레타민, 벤다무신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 포테무스틴, 이포스파미드, 로무스틴, 니무스틴, 프레드니무스틴 및 트레오술핀이 있고, 항분열제로는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀[예: TAXOL®, 시판원: Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.], 도세탁셀[예: Taxotere®, 시판원: Aventis S.A., Frankfurt, Germany]가 있고, 대사길항물질로는 메토트렉세이트, 머캅토푸린, 펜토스타틴, 트리메트렉세이트, 겜시타빈, 아자티오프린 및 플루오로우라실이 있고, 항생제로는 독소루비신 하이드로클로라이드[예: Adriamycin®, 시판원: Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ], 미토마이신[예: Mutamycin®, 시판원: Bristol-Mayers Squibb Co., Stamford, Conn], 혈관내피 세포 회복 촉진제로는 에스트라디올이 있다.
본원에서 사용될 수 있는 추가의 약물로는 덱사메타손, 페노피브레이트, 티 로신 키나제 억제제(예: RPR-101511A); PPAR-알파 활성제(예: Tricor™ 제형, 시판원: Abbott Laboratories Inc., North Chicago, IL); 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들면,
Figure 112005023981451-PCT00001
의 구조를 갖는 화학식 C29H38N2O6·CIH의 ABT-627(시판원: Abbott Laboratories Inc., North Chicago, IL, 미국 특허 제5,767,144호에 기재되어 있음); 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들면,
Figure 112005023981451-PCT00002
의 구조를 갖는 화학식 C21H22F3NO8S의 ABT-518{[S-(R*,R*)-N-[1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxol-4-yl)-2-[[4-[4-(trifluoro-methoxy)-phenoxyl]phenyl]sulfonyl]ethyl]-N-hydroxyformamide}(시판원: Abbott Laboratories Inc., North Chicago, IL, 미국 특허 제6,235,786호에 기재되어 있음); 미국 특허 제6,521,658호에 기재되어 있는 ABT 620{1-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-indole-5-sulfonamide}; 항알러 지제, 예를 들면, 퍼미롤라스트 칼륨 니트로프루시드, 포스포디에스테라제 억제제, 프로스타글란딘 억제제, 수라민, 세로토닌 차단제, 스테로이드, 티오프로테아제 억제제, 트리아졸로피리미딘 및 질산 산화물이 있다.
위의 유익제들은 예방 및 치료 특성으로 알려져 있지만, 물질 또는 제제는 예로써 제공되는 것이지 제한하고자 하는 것은 아니다. 또한, 현재 입수가능하거나 개발될 수 있는 기타 유익제도 본 발명에 적용 가능하다.
필요한 경우, 유익제는 제제의 운반, 로딩 또는 서방출을 위해 결합제를 포함할 수 있지만, 적합한 중합체 또는 유사 캐리어에 한정되지 않는다. "중합체"는 천연 중합체든 합성 중합체든지 간에 단독중합체, 공중합체, 삼원공중합체 등의 중합 반응 생성물을 포함하는 것으로, 랜덤, 교호, 블록, 그래프트, 분지, 가교결합, 블렌드, 블렌드의 조성물 및 이들의 변형태를 포함한다. 중합체는 용액이거나 유익제에 포화되거나 입자로서 현탁되거나 과포화될 수 있다. 중합체는 생체적합성이거나 생체분해성이다.
중합체성 물질로는 포스포릴콜린 결합 거대분자, 예를 들면, 펜던트 포스포릴콜린 그룹을 함유하는 거대분자(예: 폴리(MPCw:LMAx:HPMAy:TSMAz, 여기서 MPC는 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린이고, LMA는 라우릴 메타크릴레이트이고, HPMA는 하이드록시프로필 메타크릴레이트이고 TSMA는 트리메톡시실릴프로필 메타크릴레이트이다), 폴리카프롤락톤, 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레 이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠, 폴리이미노카보네이트, 지방족 폴리카보네이트, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로즈, 녹말, 콜라겐, Parylene®, Parylast®, 폴리카보네이트 우레탄을 포함하는 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 에틸렌 비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐 알콜, 폴리실록산 및 치환된 폴리실록산을 포함하는 실리콘, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리부틸렌 테레프탈레이트-코-PEG, PCL-코-PEG, PLA-코-PEG, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 피롤리딘, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합물이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 기타 적합한 중합체의 비제한적 예로는 열가소성 엘라스토머, 일반적으로 폴리올레핀 엘라스토머, EPDM 고무 및 폴리아미드 엘라스토머 및 생체안정성 가소성 물질, 예를 들면, 아크릴산 중합체 및 이의 유도체, 나일론, 폴리에스테르 및 에폭사이드가 있다. 바람직하게는, 중합체는 보워즈(Bowers) 등에게 허여된 미국 특허 제5,705,583호 및 제6,090,901호와 타일러(Taylor) 등에게 허여된 미국 특허 제6.083,257호에 기재되어 있는 바와 같이 펜던트 포스포릴 그룹을 함유한다.
유익제는 용매를 포함할 수 있다. 용매는 단일 용매 또는 용매 조합물일 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 알콜, 케톤, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디하이드로푸란, 디메틸아세트아미드, 아세에티트 및 이들의 조합물이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발 명의 또 다른 양태에서, 다수의 유익제가 동일한 용매에 용해되거나 분산된다. 예를 들면, 덱사메타손, 에스트라디올 및 파클리탁셀이 이소부탄올에 용해된다. 또한, 덱사메타손, 에스트라디올 및 파클리탁셀이 에탄올에 용해된다. 또 다른 예로, 덱사메타손, 에스트라디올 및 ABT-578, 즉, 라파마이신 동족체 3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-methoxy-4-tetrazol-1-yl)cyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido-[2,1-c][1,4]oxaazcyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone; 23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazcyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone이 함께 한 용매에 용해된다. 바람직하게는, 용매는 에탄올이다. 보다 바람직하게는, 용매는 이소부탄올이다.
또한, 유익제는 위에서 언급한 약물, 제제, 중합체 및 용매를 단독으로 또는 조합물로 포함한다.
적합하게 수행되는 경우 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 제공하도록 보형물의 표면에 유익제를 로딩시키기 위한 다수의 방법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 유익제 또는 다수의 유익제로 함침되거나 충전되는 기공 또는 저장소를 포함하도록 보형물을 구성할 수 있다. 기공은 중재 장치의 길이를 따라 목적하는 국소 면적 밀도 패턴에 따라서 내부에 함유되는 유익제의 양에 상응하거나 이를 제한하는 크기이거나 분리될 수 있는데, 보다 큰 국소 면적 밀도를 갖는 부분에는 보다 크거나 조밀한 기공이 제공된다. 또는, 균일한 기공 크기가 제공될 수 있지만 이에 로딩된 유익제의 양은 제한된다. 또한, 필요한 경우, 기공 또는 저장소로부터 유익제가 서방출 또는 조절 방출되도록 생체적합성 물질 막을 기공 또는 저장소에 도포할 수 있다.
몇몇 양태에 따라서, 유익제는 보형물에 직접 로딩되거나 보형물의 표면에 도포된 기재 층에 로딩될 수 있다. 예를 들면, 결합제 또는 적합한 중합체와 같은 기재 피복물을 목적하는 패턴이 보형물 표면에 형성되도록 보형물의 선택된 표면에 도포한다. 그 다음, 유익제를 기재 패턴에 직접 가한다.
본 발명의 한 양태에 따라서, 목적하는 패턴은 목적하는 조절된 국소 면적 밀도에 상응한다. 예를 들면, 많은 양의 기재 층은 유익제의 큰 국소 면적 밀도를 갖고자 하는 중재 장치의 부분에 도포하고 적은 양의 기재 층은 유익제의 작은 국소 면적 밀도를 갖고자 하는 중재 장치의 부분에 도포한다.
또는, 유익제를 보유할 수 있는 적합한 기재 피복물을 보형물 위에 균일하게 도포한 후, 기재 피복물의 선택된 부분을 본 발명에 따르는 유익제로 로딩시킬 수 있다. 많은 양의 유익제는 큰 국소 면적 밀도를 갖고자 하는 기재 피복물의 단위 표면적에 로딩시키고 적은 양의 유익제는 작은 국소 면적 밀도를 갖고자 하는 단위 표면적에 로딩시킨다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유익제는 보형물의 표면에 직접 도포될 수 있다. 일반적으로, 결합제 또는 유사 성분이 충분한 접착을 위해서 요구된다. 예를 들면, 이러한 피복 기술은 유익제를 적합한 결합제 또는 중합체와 혼합하여 피복 혼합물을 형성하고 보형물의 표면에 피복시킴을 포함할 수 있다. 피복 혼합물은 목적하는 고농도 또는 저농도의 유익제로 제조된 후 보형물의 선택된 부분에 도포되는 것이 적합하다.
본원에 기재된 양태들 중 어느 하나에 있어서, 생체적합성 물질로 이루어진 다공성 또는 생체분해성 막 또는 층이, 필요한 경우, 유익제 위에 이의 서방출을 위해 피복될 수 있다.
분무, 침지 또는 스퍼터링과 같은 통상적인 피복 기술이 보형물 표면에 유익제를 피복하는 데 사용될 수 있고 적합하게 수행되는 경우 목적하는 효과를 제공한다. 이러한 기술을 이용하는 경우, 유익제가 로딩된 위치 및 양을 조절하기 위해서 공지된 마스킹 또는 추출 기술을 사용하는 것이 바람직하거나 사용할 필요가 있다. 보형물을 유익제로 피복하기 전에 기계적 결함이 존재하지 않도록 하기 위해서 보형물을 광학기계로 검사하는 것이 바람직하다. 따라서, 결함 있는 보형물은 매우 고가일 수 있는 유익제를 소모하기 전에 제거할 수 있다.
본 발명에 한 양태에 따라서, 유익제는 각각이 조절된 궤도를 갖는 이산 점적으로 유익제를 분산시킬 수 있는 분배 부재를 갖는 유체 분배기에 의해 보형물이 표면에 프린팅(printing)된다. 필요한 경우, 프린팅은 분무 또는 침지와 같은 통상적인 피복 기술과 병행될 수 있다.
본원에서 사용되는 "유체-분배기"는 광범위하게 각각이 조절된 궤도를 갖는 이산 점적으로 유체를 분배시킬 수 있는 분배 부재를 갖는 모든 장치를 지칭한다. 이러한 유체 분배기의 예로는 드롭-온-디맨드(drop-on-demand) 유체 프린터 및 하 전-및-편향(charge-and-deflect) 유체 프린터와 같은 유체 분사 및 유사 유체 분배 기술 장치가 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 그러나, 유체 분사물(fluid jet)을 형성할 수 있거나 조절된 궤도를 갖는 이산 점적을 분배시킬 수 있는 기타 유체 분배기도 본 발명의 범위에 속한다. 바람직한 양태에서, 유체 분배기는 유체 분사 프린트 헤드이다. 이러한 장비는 미국 텍사스주 플라노에 소재하는 마이크로팝 테크놀로지즈(MicroFab Technologies)로부터 입수 가능하다.
유체 분사 및 유사 기술은 통상적인 로딩 기술로는 얻을 수 없는 다수의 이점을 제공한다. 예를 들면, 유체 분사 기술은 화학 시약과 같은 물질을 조절된 용적으로 기판 위의 조절된 위치에 침착시키는 데 사용되며, 이는 헤이즈(Hayes) 등에게 허여된 미국 특허 제4,877,745호에 기재되어 있다.
유체 분사는 또한 재현 방식으로 물질을 침착시키는 데 사용될 수 있다. 물질의 유체 분사계 침착은 데이타 유도된 비접촉성이고 도구를 필요로 하지 않는다. 프린팅 정보는 CAD 정보로부터 직접 생성될 수 있고 소프트웨어 또는 하드웨어에 디지털로 저장된다. 따라서, 마스크 또는 스크린이 필요하지 않다. 화학약품 소모없는 첨가 공정으로서 유체 분사는 환경친화적이다. 기타 이점으로는 유체 분사 프린팅 기술의 효율성이다. 예를 들면, 유체 분사는 단일 점적에 대해 초당 1 내지 25,000의 속도로 직경이 15 내지 200 um인 유체의 구를 분배시킬 수 있고 연속 점적에 대해서는 1MHz까지 분배시킬 수 있다[참조: Cooley et al., "Applications of Ink-Jet Printing Technology to BioMEMS and Microfluidic Systems," Proc. SPIE Conf. on Microfluidics, (October 2001)].
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 내강 내 전달용 보형물에 유익제를 로딩시키는 방법이 제공된다. 당해 방법은 보형물, 보형물로부터 전달된 유익제 및 각각이 조절된 궤도를 갖는 이산 점적으로 유익제를 분배시킬 수 있는 분배 부재를 갖는 유체 분배기를 제공하는 단계를 포함한다. 당해 방법은 분배 경로를 한정하도록 분배 부재와 보형물 사이에서의 상대성 운동을 야기하고 분배 경로를 따라서 보형물의 소정 부분에 래스터 포맷으로 유익제를 선택적으로 분배시킴을 추가로 포함한다. 특히, 유익제는 분배 경로를 따라 래스터 포맷으로 분배 부재로부터 보형물의 소정 부분으로 선택적으로 분배된다. 본원에서 사용되는 "래스터 포맷"은 특정 간격으로 분배된 유익제 점적의 연속 또는 불연속 분배 패턴을 지칭한다. 분배 부재와 유익제가 로딩될 보형물의 상대성 운동은, 예를 들면, 도 6a에 도시된 바와 같이 보형물의 한 축을 따라서 앞뒤로 횡단하는 일련의 순차적 선형 평행 통로(154)를 포함하는 분배 경로를 생성시킨다. 상대성 운동은 기준 프레임에 따라서 앞뒤로, 좌우로 위아래로 선형 방식으로 연속된다. 횡단 또는 통로(154)는 상대성 운동이 방향을 선회할 때 종결된다. 즉, 상대성 운동은 보형물을 지난 후 감속되고 멈추었다가 방향을 선회하여 일정한 속도로 가속된다. 각각 통과한 후, 분배 부재(150)의 위치 또는 보형물(10)의 분배 부재에 대한 위치는 바람직하게는 변하거나 상승하여 추가 점적이 후속 통과 동안에 어느 정도의 중첩은 허용되지만 동일한 위치에서 충돌하지 않도록 한다. 예를 들면, 분배 부재가 보형물을 따라 유익제를 분배시키는 경우, 유체 분배 폭 w가 정의된다. 분배 부재와 보형물 사이의 상대성 운동에 의해 한정된 분배 경로는 일련의 평행 통로를 포함하며, 각각의 평 행 통로는 분배 부재에 의해 한정된 유체 분배 폭만큼 큰 통로를 가질 수 있지만, 필요한 경우 큰 통로 폭이 한정될 수 있다.
또는, 분배 부재(150)과 보형물(10)의 상대성 운동에 의해 생성된 분배 경로는 보형물의 길이를 따라 보형물의 관형 몸체 주위에 연속적으로 감긴 단일 연속 나선을 포함할 수 있다. 도 10은 이러한 나선형 경로를 개략적으로 도시한다. 이러한 방식으로, 필요한 경우, 나선형 경로를 사용하여 위에서 기재한 선형 경로와 유사한 래스터 포맷으로 선택적으로 유체를 분배시킬 수 있다. 바람직한 양태에서, 상대성 운동의 이동 방향은, 예를 들면, 로딩되는 보형물(10)을 연속적으로 회전시킨 후 보형물을 따라 축방향으로 분배 부재를 점차적으로 전진시키는 것으로 이루어진다. 축 및 방사상 운도 둘 모두 바람직하게는 보형물(10)이 분배 부재(150)를 중심으로 정렬되어 점적을 수용하기 전에 개시되어 양 축을 일정한 속도로 가속화시키고 양 운동이 감속될 수 있는 경우에 보형물 위에서 계속되다가 멈춘다. 각각의 회전 후, 분배 부재(150)의 위치 또는 분배 부재에 대한 보형물(10)의 위치는 축방향으로 이동하거나 상승되어 유익제의 추가 점적이 동일한 위치에서 충돌하지 않도록 하는 것이 바람직하다. 목적하는 유익제의 면적 밀도를 달성하기 위해서 어느 정도의 중첩은 허용될 수 있다.
당해 방법을 예시하기 위해서 도 6 및 도 7에 도시된 바와 같이, 보형물(10)은 다수의 상호연결된 구조 부재(12)(이들은 이들 사이의 개구부(14)를 한정한다)를 포함하고 유익제(15)는 분배 부재(150)와 보형물(10)의 소정 부분 내의 구조 부재(150)가 서로 일직선으로 정렬되는 경우에만 분배된다. 따라서, 바람직한 양태 에서, 유익제(15)의 분배는 분배 부재(150)와 보형물의 구조 부재(12)가 일직선으로 정렬되지 않은 경우에는 중단된다. 이를 위해, 당해 방법은 분배 부재(150)가 보형물(10)의 구조 부재(12)와 정렬되는 때를 결정하는 검출 단계를 포함할 수 있다. 검출 단계는 광학 검출기, 예를 들면, 선형 어레이 검출기 또는 적외선 검출기, 초음파 프로브(probe), 온도 프로브, 카메라, 커패시턴스 미터(capacitance meter), 전위계, 홀-이펙트 프로브(hall-effect probe)와 같은 센서(60)에 의해 수행될 수 있다. 그러나, 당해 기술분야에 공지된 모든 센서(160)가 본 발명의 범위에 속한다. 또는, 유익제가 로딩되는 보형물의 소정 부분의 구조 부재 위치에 따라서 프로그래밍된 컨트롤러(170)가 제공될 수 있다. 이런 식으로, 분배 단계는 프로그래밍된 컨트롤러에 의해 작동되는 분배 부재에 의해 수행된다. 본 발명의 이들 양태는 보형물 구조 내의 개구부 또는 갭을 통해 유익제가 연장되고 가교되는 것을 감소시키거나 제거하고 낭비를 최소화한다. 또한, 분배 부재(150)는 각각의 점적의 조절된 궤도가 보형물의 표면에 수직이거나 각을 이루도록 정렬될 수 있다. 유사하게, 궤도 경로는 보형물의 중심축과 교차하도록 정렬되거나 비축(off-axis) 방향으로 정렬된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 유익제를 보형물에 로딩시키는 방법은 관형 부재의 길이를 따라 한정된 중심축을 갖는 관형 부재를 포함하는 보형물을 제공함을 포함한다. 당해 방법은 조절된 궤도를 갖는 이산 점적으로 유익제를 분배시킬 수 있는 분배 부재로부터 유익제를 보형물의 표면에 분배시킴을 추가로 포함하는데, 유익제의 조절된 궤도는 관형 부재의 중심축을 교차하지 않도록 정렬된다.
예를 들면, 도 8a 내지 도 8d는 도 6의 중재 장치(10)의 여러 가지 단면을 도시한다. 각각의 단면도에서, 이산 점적(155)의 궤도 경로((152)는 관형 부재의 중심축(11)을 통과하지 않도록 비축 방향으로 정렬된다. 특히, 도 8a 내지 도 8d에 도시되어 있는 바와 같이, 이산 점적(155)의 궤도 경로(152)는 보형물(10)의 관형 벽의 내면과 외면 사이에 접선에 따라 정렬된다. 이런 식으로, 유익제(15)의 이산 점적 (155)과 보형물(10) 표면과의 충돌 가능성이 증가한다. 필요한 경우, 본 발명에 따라서 비축 궤도 경로 정렬이 사용될 수 있다.
도 8a 내지 도 8d를 참조하면, 보형물 제공 단계에서 제공된 보형물은 다수의 상호연결 구조 부재(12)(이는 이들 사이의 개구부(14)를 한정한다)를 포함하고, 각각의 점적의 조절된 궤도(152)는 보형물의 소정 부분 내의 구조 부재(12)의 벽 또는 표면에 실질적으로 접한다. 이와 관련하여, 분배 부재(150)로부터 분배된 유익제(15)의 조절된 궤도(152)는 보형물의 중심축을 교차하지 않도록 정렬되다. 이러한 과정은, 필요한 경우, 분배 부재의 선택적 작동 필요없이 구조 부재의 적용범위를 증가시킨다. 즉, 비축법을 사용함으로써, 필요한 경우, 분배 부재의 선택적 조절 또는 제한 조절없이 보형물에 유익제의 로딩을 향상시킨다. 바람직한 양태에서, 분배 부재는 궤도 경로가 로딩되는 소정 면적의 고정된 프로파일과 정렬되지 않는 경우, 예를 들면, 도 6에 도시된 보형물(10)의 한쪽 말단(13) 위에 축방향으로 정렬되지 않는 경우에는 분배를 종결시키도록 조절된다. 특히, 분배 부재는 유익제의 궤도 경로가 보형물의 360° 회전에 의해 청소된 고형체 면적을 교차하는 경우에만 작동된다. 분배 부재는 유익제의 궤도 경로가 보형물의 360° 회전에 의 해 청소된 고형체 면적 및 체적을 교차하지 않거나 이와 어긋난 경우에는 중단된다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 비축법은 위에서 기재된 래스터 기술을 사용하여 수행된다. 즉, 도 8a 내지 도 8d에 도시되어 있는 바와 같이, 궤도 경로(152)가 보형물(10)의 중심축으로부터 비축 방향으로 정렬되는 경우, 이산 점적은 보형물(10)의 구조 부재(12)와 정렬되는 경우에만 분배 부재(150)로부터 선택적으로 분배될 수 있다. 당해 양태에서, 분배 부재(150)와 보형물(10)의 상대성 운동은 보형물의 한 축을 따라 앞뒤로 회전하는 일련의 순차적 평행 통로들을 포함하는 분배 경로를 한정한다. 상대성 운동은 기준 프레임에 따라서 앞뒤로, 좌우로, 또는 위아래로 변한다. 교차 또는 통과는 상대성 운동의 방향이 변하는 경우 종결된다. 즉, 상대성 운동은 보형물을 지나서 감속되다가 멈추고 방향을 전환하여 일정한 속도로 가속된다. 각각 통과한 후, 분배 부재(150)의 위치는 유익제의 추가 점적이 후속 통과 동안에 앞서 분배된 점적과 동일한 위치에서 충돌하지 않도록 변하거나 상승된다. 목적하는 유익제의 면적 밀도를 달성하기 위해서 어느 정도의 중첩은 허용된다.
또는, 분배 부재와 보형물의 상대성 운동은 보형물 둘레를 이의 길이를 따라 감은 단일 연속 나선을 포함하는 분배 경로를 한정한다. 상대성 운동은, 예를 들면, 보형물을 연속적으로 회전한 후 보형물을 따라 축방향으로 분배 부재(150)를 점차적으로 전진시키는 것으로 이루어진다. 축 및 방사상 운동 둘 모두, 물체가 분배 부재와 일직선으로 정렬되어 유익제의 점적을 수용하기 전에 개시되어, 양 축 을 일정한 속도로 가속시키고 양 운동이 감속될 수 있는 보형물 위에서 계속되고 멈추도록 하는 것이 바람직하다. 각각의 회전 후, 분배 부재의 위치 또는 분배 부재에 대한 보형물의 위치는 추가 점적이 동일 위치에서 충돌하지 않도록 이동되거나 축방향으로 상승한다. 그러나, 목적하는 유익제의 면적 밀도를 달성하기 위해서 어느 정도의 중첩은 허용될 수 있다.
유익제의 점적을 분배하는 동안의 선 속도는 일정하거나 조절된 방식으로 변할 수 있다. 또한, 점적 궤도의 바람직한 위치는 점적이 보형물의 굴곡 고형 표면에 대한 접선에서 또는 그 근처에서 보형물의 구조 표면과 상호작동하도록 하는 위치이다.
바람직한 양태에서, 분배 경로(154)는 보형물의 표면을 따라 일련의 평행 통로를 포함한다. 예를 들면, 제공된 보형물은 내강에 배치되기 전에 관형 몸체를 가질 수 있고, 분배 경로(154)의 각각의 평행 통로는 도 6a에 도시된 바와 같이 보형물(10)의 종축(11)에 평행하다. 각각 통과 후, 분배 부재(150) 또는 보형물(10)의 위치는 유익제(15)의 이산 점적(155)이 아직 로딩되지 않은 보형물(10)의 표면에 분배되도록 변하거나 상승된다. 또는, 이미 언급한 바와 같이, 평행 통로는 스텐트의 종축 둘레에 나선형 패턴을 한정할 수 있는데, 각각의 통로는 나선형 패턴의 완전 회전부분(complete turn)이다. 예시하기 위해, 분배 부재와 보형물의 상대성 운동은 보형물을 연속적으로 회전하고 보형물의 길이를 따라 축방향으로 분배 부재를 점차적으로 전진시킴을 포함한다. 바람직하게는, 보형물의 각각의 회전 후, 분배 부재의 위치는 분배 부재로부터 분배된 유익제의 추가 점점이 아직 로딩되 지 않은 보형물의 표면에 로딩되도록 축방향으로 점차적으로 변한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 보형물은 유익제의 로딩을 위해 평면 부재의 회전이 필요하지 않도록 로딩되기 전에 평면 몸체를 갖는다. 분배 경로를 따라 유익제를 보형물 위에 분배시키는 단계가 반복되어 보형물의 소정 부분을 따라 다수의 통로를 제공할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 유익제는 래스터 포맷으로 분배 경로를 따라 분배 부재로부터 선택적으로 분배된다. 이런 식으로, 래스터 포맷은 검출기에 대한 반응시 소정 간격으로 분배 부재를 켜고 끄고 함으로써 구현된다. 또는, 유익제는 분배 부재와 통신하는 컨트롤러 장지를 프로그래밍하여 프로그래밍된 데이타에 따라서 유익제를 분배시킴으로써 래스터 포맷으로 선택적으로 분배될 수 있다. 각종 유체 분배기가 사용 가능하고 조절된 궤도에 따라 이산 점적을 제공하는 데 적합하다. 예를 들면, 도 9 및 도 11에 도시된 바와 같이 적합한 드롭-온-디맨드 분사 시스템이 사용될 수 있는데, 이산 점적은 분사 헤드로부터 선택적으로 분배된다. 이런 식으로, 이산 점적의 분사 스트림은 필요에 따라 켜지고 꺼지며, 이산 점적의 유량은 목적하는 바와 같이 증가하거나 감소될 수 있다. 또는, 하전-및-편향 장치가 사용되는 경우, 점적의 연속 스트림이 생성되고 선택된 점적은 도 7에 도시된 바와 같이 당해 기술분야에 공지된 바대로 편향되며, 이는 이후에 추가로 설명된다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 보형물은 스텐트이고, 위에서 언급한 바와 같이, 유체 분배기가 유체 분사 장치이다. 바람직한 양태에 따라서, 드라이 버(120)는 일정한 속도로 축을 따라 종축으로 스텐트를 계속해서 전진시켜 스텐트(10)의 종축을 따라 일반적으로 평행인 일련의 통로(154)를 한정한다. 스텐트는 각각의 통과 말기에 이의 축을 중심으로 점차적으로 회전한다. 스텐트는 종축을 중심으로 약 1 내지 20° 회전하며, 바람직하게는 약 5°의 증가분으로 회전한다.
유체 분사 헤드는 켜짐으로써 스텐트 지주 또는 구조 부재가 분사 헤드 바로 앞에서 검출되는 경우 또는 위에서 언급한 바와 같이 스텐트 디자인에 상응하는 소정의 프로그래밍된 패턴을 기준으로 유익제의 점적을 제공한다. 분사 헤드로부터 분배되는 유량을 추가로 조절함으로써, 유익제가 래스터 포맷으로 제공되어 스텐트에 공지된 양의 유익제를 부여할 수 있다. 필요한 경우, 공지된 양의 유익제를 표면적의 변화를 기준으로 하여 균일한 국소 면적 밀도를 제공하도록 분배시킨다. 본원에서 사용되는 국소 면적 밀도는 스텐트 또는 보형물의 단위 표면적당 유익제의 양을 지칭한다.
예를 들면, 지주 폭이 상이한 단위 길이의 두 개의 상이한 지주에 유량을 조절함으로써 각각 동일한 양의 유익제를 로딩시킬 수 있다. 대조적으로, 분사 헤드의 유량은 스텐트의 진전에 따라 조절되어 도 1에 도시되어 있는 바와 같이 보형물(10)의 국소 면적 밀도가 큰 제 1 부분(10b)과 국소 면적 밀도가 작은 제 2 부분(10a)을 제공할 수 있다. 유사하게, 분사 헤드와 보형물간의 상대성 운동 속도를 변화시켜 국소 면적 밀도를 조절할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 분배 경로(154)는 분배 부재와 보형물간의 상대성 운동에 의해 한정된다. 분배 부재와 보형물간의 상대성 운동은 실질적으로 일정한 속도로 수행되거나 유익제의 국소 면적 밀도를 변화시키기 위해서 변화된 빈도로 수행되거나 간헐적으로 수행된다. 변하는 속도의 예로서, 도 1a의 양태를 참조하면, 유체 분배기 하에 보형물의 선 이동 속도는 유익제가 보형물 몸체의 근접 및 원거리 부분(10a, 10c)에 로딩되는 동안 50% 빠르게 수행되어 국소 면적 밀도를 감소시킨다. 또는, 유체 분배기 하에 보형물의 선 이동 속도는 유익제를 보형물 몸체의 중간 영역에 로딩시키는 동안 50% 감속되어 국소 면적 밀도를 증가시킬 수 있다.
또는, 래스터 포맷을 사용하지 않고, 벡터 기술을 사용할 수 있는데, 스텐트 한쪽 말단의 제 1 부분을 분사 헤드 앞에 위치시키고 분사 헤드를 작동시킨다. 그 다음, 분사 헤드를 그대로 두어 유익제의 점적을 일정한 소정 빈도로 분배시켜 제제의 소정 분배 속도를 제공한다. 아래에서 추가로 설명되는 이축 조절 시스템은 스텐트를 연속적으로 이동시키는 것에 관한 것으로, 소정 형태의 스텐트 지주가 분사 헤드 앞으로 전지하도록 양 축에 동시에 결합되어 있다. 이러한 운동은 스텐트의 목적하는 표면이 알려진 표면적 위에 유익제를 수용하고 소정량의 유익제가 분배될 때까지 제 1 부분의 지주 위에 유익제를 연속적으로 위치시킨다. 유익제는 스텐트 지주 위에 제공되고, 따라서 분사 헤드는 금속이 스텐트로부터 제거된 면적에 유익제를 분산시키지 않는다. 이러한 과정은 중재 장치의 후속 부분에 대해서 반복되어 알려진 양의 유익제를 중재 장치의 각각의 상응하는 부분에 제공할 수 있다. 래스터 포맷을 사용하는 경우와 같이, 유량 또는 상대성 운동의 속도는 목적하는 유익제의 국소 면적 밀도를 조절하도록 조절될 수 있다.
또 다른 양태에 따라서, 이축 배치 시스템은 하전-및-편향 분사 헤드에 결합된다. 하전-및-편향 분사 헤드는 소정 폭의 스텐트 위에 점적의 래스터 패턴을 생성시킬 수 있다. 즉, 본 발명에 따라서 분배 부재로부터 분배된 유익제의 선택된 점적에 표면 전하는 가하는 것이다. 바람직하게는, 유익제의 표면이 양으로 대전되는 경우, 항산화제가 유익제에 포함될 수 있다. 이런 식으로, 항산화제는 다른 경우에 양으로 대전될 때 산화되는 유익제의 산화를 방지하는 것을 도울 수 있다. 또한, 기타 공지된 기술이 유익제의 산화를 방지하거나 억제하는 데 사용될 수 있다. 유익제의 대전된 점적의 궤도는 편향장(deflection field)에 의해 바뀔 수 있다. 예를 들면, 도 7에 도시된 바와 같이, 전극(144)은 충전기(142)에 의해 대전된 유익제의 궤도를 보형물의 소정 부분을 향하도록 편향시키는 데 사용된다. 필요한 경우, 유익제의 점적에 유도된 반대 전하가 보형물의 소정 부분에 가해져서 보다 우수한 정확성과 효율성을 위해 유익제의 점적과 보형물간의 정전기적 인력을 제공한다.
유익제의 로딩 또는 피복 두께를 달성하기 위해서, 유체 분배 조절과 함께 이축 배치 시스템을 조절하는 방법을 사용하여 스텐트 또는 보형물(10)의 외면에 유익제를 정확히 침착시킬 수 있다. 첫째, 종축에 대한 보형물의 회전을 조절하는 모터(122)를 작동시켜 일정한 각 속도를 이룰 수 있다. 이어서, 제 2 모터(124)는 분배 부재(150) 앞에서 소정의 속도로 스텐트의 종축에 걸쳐 나선으로 보형물 또는 스텐트를 전진시키도록 조절되는데, 회전간의 피치 폭은 분배 부재(150)의 래스터 폭과 동일하다. 하전-및-편향 분배 부재를 사용하는 경우, 보형물(10) 또는 스텐 트의 표면은 드롭-온-디맨드 시스템으로 가능한 단일 드롭 와이드 래스터 패턴(single drop wide raster pattern)보다 빠른 방식으로 분배 부재(150)에 노출될 수 있다. 제 1 스텐트 지주는 제 1 분사 헤드(150) 앞에 존재하는 것으로 검출되는 경우, 지주의 형태를 묘사하기 위해 메모리(170)에 미리 저장되어 있는 비트 맵핑 패턴이 선택된 점적에 적합한 전하를 제공함으로써 래스터된다. 둘째, 각각의 래스터 라인에서 점적의 수와 유사한 해상도를 갖는 선형 어레이 검출기(160)는 반사광 또는 투과광에 의해 분사 유체 윈도우 앞에서 막 회전하는 스텐트 지주의 존재를 검출할 수 있다. 이러한 유형의 검출기로부터의 데이타는 이동 등록기(shift register)에 전달되어 비트 패턴을 한번에 이동시켜 필요한 래스터 데이타를 생성시킨다. 이러한 방법을 사용하는 경우, 소정의 비트-맵이 필요없고 속도에서의 약간의 변화, 가장자리 검출 또는 위치가 자동적으로 보상될 수 있다. 당해 과정은 중재 장치의 후속 부분에 대해 반복되어 공지량의 유익제가 중재 장치의 각각의 상응하는 부분에 제공되도록 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 내강에 전달하기 위해 유익제를 보형물에 로딩시키는 시스템이 제공된다. 도 7 및 도 13에 도시되어 있는 바와 같이, 당해 시스템은 보형물을 지지하는 홀더(110)와 각각 조절된 궤도를 갖는 이산 점적(155)으로 유익제(15)를 분배시킬 수 있는 분배 부재(150)를 갖는 유체 분배기를 포함한다.
홀더는 당해 기술분야에 공지되어 있는 적합한 재료로 이루어진 맨드럴(mandrel) 또는 스틴들(112)을 포함한다. 그러나, 스핀들(112)은 니티놀과 같은 초탄성 재료 또는 형상 기억 특성을 갖는 기타 재료로 이루어지는 것이 바람직하 다. 특히, 스테인레스 강으로 이루어진 스텐트 홀더의 조작은 스핀들의 굴곡 및 변형을 야기시킬 수 있다. 이러한 변형은 회전 정확도를 불량하게 하고 스핀들의 한쪽 말단으로부터 다른 한쪽 말단까지, 예를 들면, 0.25 내지 2.5mm 돌출시킨다. 이는 보형물의 유익제의 로딩 효율을 낮추고, 분사 헤드 하의 스텐트의 위치가 돌출부가 달라짐에 따라 변하기 때문에 점적의 보형물과의 상호작용 효율을 낮춘다. 초탄성 재료는 일반적으로 장력을 8%까지 흡수하고 회복시킬 수 있는 특성을 갖는다. 따라서, 스테인레스 강 스핀들 디자인을 사용하는 경우에 일어나는 플라스틱 변형없이 반복 수동 스텐트 탑재를 수행할 수 있는 보다 탄력 있는 스핀들을 제공한다.
예를 들면, 도 13에 도시된 바와 같이, 니티놀 스핀들(112)은 높은 동심원 정확도를 얻기 위해 무중심 연마 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 연마 과정에도 불구하고, 스핀들의 작은 직경 부분(예: 직경 0.5mm)의 중심선은 중간 직경 부분(예: 직경 2mm)의 중심선과 약간 다를 수 있다. 이러한 차이는 작은 직경 부분과 중간 직경 부분의 접합부 부근에서 스핀들을 가열하고 이를 굴곡시켜 잔여 돌출부 대부분을 제거함으로써 제거될 수 있다. 냉각시, 도 13에 도시된 스핀들 어셈블리는 이의 새로운 위치를 유지한다. 이들 기술을 사용한 후 예시 스핀들 위의 최종 돌출부는 약 0.051mm이다.
당해 시스템은 또한 홀더(110)와 분배 부재(150) 간의 상대성 운동을 일으키는 드라이버 어셈블리(120)와 같은 드라이버와, 드라이버(120)와 통하여 분배 부재(150)와 홀더(110) 간의 상대성 운동의 분배 경로를 한정하는 컨트롤러(170)를 포 함한다. 컨트롤러는 또한 홀더(110)에 의해 지지된 보형물(10)의 선택된 부분에서의 분배 경로를 따라 선택된 포맷으로 유익제를 선택적으로 분배시키는 분배 부재(150)와 통한다. 본 발명의 한 양태에 따라서, 보형물(10)을 지지하는 홀더(110)는 분배 부재(150)가 유익제(15)의 분배 동안 정지되는 경우 이동 가능하다. 그러나, 본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 보형물(10)을 지지하는 홀더(110)는 분배 부재(150)가 분배 경로를 따라 이동하는 경우 정지된다. 또한, 홀더(110)와 분배 부재(150) 둘 모두는 이동 가능하다. 또 다른 양태에 따라서, 위에서 기재한 바와 같이, 당해 시스템은 분배 부재(150)가 보형물(10)의 소정 부분과 일직선으로 정렬되는 때를 검출하는 검출기(160)를 포함한다. 각종 공지된 부품이 본 발명의 시스템을 구성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 목적하는 특성을 포함하도록 변형된 제트랩 시스템 II(jetLab System II, 시판원: MicroFab Technologies, Plano, Texas)을 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 주어지거나 알려진 표면적에 분배된 유익제의 양의 측정법이 확립될 수 있다. 한 양태에 따라서, 소정 비율의 확인 가능한 마커를 유익제에 가하고, 유익제와 마커 둘 모두를 보형물에 로딩시킨다. 그 다음, 보형물에 로딩된 확인 가능한 마커의 양을 검출하여 보형물에 로딩된 상응하는 유익제의 양을 측정하다. 본 발명의 한 양태에 따라서, 확인 가능한 마커는 방사선 불투과성 물질을 포함한다. 유익제를 갖는 방사선 불투과성 물질을 보형물에 로딩시킨 후, 보형물을 이미지화하고 강도를 측정함으로써 로딩된 유익제의 양과 국소 면적 밀도를 측정한다. 당해 양태에서, 확인 가능한 마커는 또한 형광성 염 료, 예를 들면, 쿠마린 염료를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 확인 가능한 마커는 대전된 입자, 예를 들면, 프로톤 또는 전자를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 마커 및 유익제를 보형물에 로딩시킨 후, 검출 단계는 대전된 입자로부터 생성된 보형물의 전하 축적물(charge build-up) 또는 전류를 측정함을 포함한다. 따라서, 전하 축적 또는 전류는 일반적으로 보형물에 로딩된 유익제의 양에 상응한다. 또한, 본 발명의 유체 분사 기술은 본래 디지털 방식이므로, 분배된 유익제의 양은 분사되거나 분산된 점적을 계수함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 로딩된 유익제의 양은 보다 일반적으로 분사 작업 전후에 스텐트의 중량을 측정함으로써 측정될 수 있다. 중량 차이는 로딩된 약물에 상응하고 농도는 스텐트의 길이를 따르는 분사 유량의 함수이다. 또 다른 방법은 충전-및-편향 시스템을 사용하는 경우, 보형물 상의 전하 축적물을 합하는 것이다. 하전-및-편향 분사 시스템에서 각각의 점적은 표면 전하를 가짐으로써 점적은 정전기장에서 편향될 수 있기 때문에 충전 전극에서의 전하 손실 또는 보형물 상에서의 전하 축적이 시간이 지남에 따라 통합됨으로써 장치의 표면에 축적된 유체의 총 용적을 측정할 수 있다.
본 발명에 있어서, 분사 저장소에서의 유익제 농도를 시간의 함수로서 모니터링하기 위해서 탑재 분광계를 사용할 수 있다. 약물과 같은 유익제를 일정한 농도로 로딩시키는 것이 바람직하다. 그러나, 로딩 공정 동안 용매의 증발로 인해 약물의 농도는 증가한다. 유리하게는, 분광계에서 일정한 흡광도가 유지되도록 용 매를 약물에 가하는 펌프를 가질 수 있다. 분광계의 일정한 흡광도는 적합한 파장을 모니터링하기 위해서 예비 설정된다. 용매를 첨가함으로써 분광계에서 일정한 흡광도가 판독되는 것은 예비 설정된 약물 농도가 유지되는 것으로 해석된다.
드롭-온-디맨드 분사 시스템의 경우, 동일 약물 정량 개념이, 일정한 전압을 분배기의 노즐에 인접하는 충전 전극에 인가하여 각각의 점적에 극성 전하를 가함으로써 사용될 수 있다. 스텐트의 피복물이 절연체인 경우, 이는 전하에 대한 축전기로서 작용한다. 이러한 검출 기술은 작은 누출 경로가 제공되거나 제 2 참조 표면이 제공되는 경우에 전하 축적물을 검출할 수 있다. 그 밖의 다른 기술이 사용될 수 있다. 예를 들면, 금속 맨드럴이 스텐트 내에 존재하는 경우, 이는 손실된 점적 또는 스플래쉬(splash)를 모니터링하기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 "전극"에 직접 이동하는 전하는 스텐트의 절연 피복된 표면에 제공된 전하에 반대 극성 전류를 생성시킨다.
위에서 기재된 이들 검출 기술들 각각에 있어서, 적합한 검출기가 도 7의 시스템에 도입되거나, 바람직하게는 컨트롤러(170)와 통할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 제 2 유익제 또는 다수의 유익제가 위에서 기재된 바와 같이 보형물에 로딩될 수 있다. 따라서, 본 발명에 있어서, 도 9에 도시된 시스템 및 방법을 사용함으로써 제 1 유익제의 다수의 이상 점적과 제 2 유익제의 다수의 이산 점적이 로딩된 보형물을 포함할 수 있다.
특히, 하나의 유익제에 대해 위에서 상세히 기재된 방법은 다수의 유익제를 보형물에 로딩시키도록 변형될 수 있는데, 통상적인 로딩 기술을 사용하는 경우 통 상적으로 목적하지 않은 결과가 초래된다. 예를 들면, 제 1 유익제와 제 2 유익제는 유익제들이 동일한 용매에 또는 동일한 pH 또는 온도에서 용해될 수 없도록 하는 상이한 물리적 특성 및/또는 화학적 특성을 가질 수 있다. 특히, 제 1 유익제는 제 2 유익제가 용해되는 용매와 비혼화성인 용매에 용해될 수 있다. 또는, 제 1 유익제와 제 2 유익제는 서로 비상용성일 수 있다. 특히, 제 1 유익제와 제 2 유익제는 바람직하지 않게도 화학 반응성일 수 있거나 상이한 방출 속도 또는 반대로 유사한 방출 속도를 가질 수 있다. 또한, 제 1 유익제와 제 2 유익제는 서로에 대해 유해할 수 있다. 예를 들면, 유익제들 중 하나가 나머지 하나의 유익제의 효능을 감소시킬 수 있다. 따라서, 다수의 특정 유익제를 보형물의 동일 표면에 로딩시키는 것이 바람직할 수도 있지만, 이는 종종 통상적인 로딩 기술을 사용하는 경우 비상용성으로 인해 문제가 될 수 있다. 본 발명에 있어서, 유익제를 로딩시키는 방법과 유익제 전달용 장치가 제공된다.
위에서 언급한 바와 같이, 유익제는 보형물 표면에 다수의 이산 점적으로 로딩된다. 다수 유익제의 이산 점적은 바람직하게는 비혼합된 점적으로서 보형물에 로딩되거나, 유익제의 비혼합된 점적이 보형물에 로딩되어 제 1 유익제와 제 2 유익제의 중첩 패턴을 제공한다. 이런 식으로, 점적의 가장자리들은 중첩되거나, 도 10에 도시된 바와 같이 점적의 큰 표면이 다른 점적들과 중첩되어 적층 효과를 제공한다.
본 발명에 있어서, 다수의 유체 분배기가 바람직한데, 보형물에 로딩되는 각각의 유익제는 별개의 분배기로부터 분배된다. 예를 들면, 도 9에 도시된 바와 같 이, 제 1 분배기(150)에 특정 제 1 유익제에 대해 상용성인 용매에 용해된 제 1 유익제(15')를 제공한다. 또한, 제 2 유체 분배기(150")에 제 1 유익제(15')와 상이한 제 2 유익제(15")를 제공하는데, 상용성면에서 상이한 용매가 요구된다. 예를 들면, 제 1 유익제는 수용성제일 수 있는 한편, 제 2 유익제는 수불용성제일 수 있고, 각각은 상이한 용매를 요구한다. 따라서, 유익제 둘 모두를 이들의 비혼화성으로 인해 발생하는 문제점없이 보형물의 동일 표면에 로딩시킨다.
2개의 유체 분배기를 사용하여 다수의 유익제를 보형물에 로딩시키는 경우, 제 1 유익제와 제 2 유익제 각각에 상응하는 이산 점적의 궤도는 보형물에 로딩되기 전에 각각의 유익제로부터의 점적이 결합되고 혼합되도록 정렬시킬 수 있다. 이런 식으로, 제 1 유익제와 제 2 유익제는 보형물에 로딩된 제 2 유익제를 형성할 수 있다. 예를 들면, 제 1 유익제는 비스페놀-A-디글리시딜 에테르일 수 있고, 제 2 유익제는 트리에틸렌테트라민일 수 있다. 제 1 유익제와 제 2 유익제를 합하는 경우, 가교결합된 피복물이 형성되어 제 2 유익제를 제공한다. 또 다른 예에서, 제 1 유익제는 비스페놀-A-디글리시딜 에테르 및 파클리탁셀일 수 있고 제 2 유익제는 트리에틸렌테트라민일 수 있다. 유익제들의 2개의 조절된 궤도를 합하는 경우, 제3 유익제가 형성되고, 파클리탁셀을 포획한 가교결합된 피복물이 보형물에 로딩된다. 또는, 제 1 유익제와 제 2 유익제의 이산 점적은 궤도를 따라 정렬되어 보형물 표면에서 혼합될 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 유익제는 약물과 중합체 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 있어서, 각각의 유익제 속의 특정 약물의 방출 속도가 상이 하도록 중합체 농도가 상이한 약물-중합체 혼합물에 상응할 수 있다. 예를 들면, 중합체의 농도가 높은 약물-중합체 혼합물은 중합체의 농도가 낮은 약물-중합체 혼합물보다 느리게 방출된다. 또는, 상이한 방출 속도를 제공하기 위해서 중합체 농도가 상이한 약물-중합체 혼합물을 제공하기보다는 상이한 중합체 또는 기타 결합제를 사용하여 유익제를 분배시킬 수 있는데, 특정 중합체 또는 결합제는 확산도 또는 친화도가 상이하여 상이한 속도로 유익제를 전달한다. 따라서, 본 발명에 있어서, 다수의 유익제는 이들의 활성에 적합한 속도로 방출됨으로써 본 발명의 보형물은 보형물로부터 목적하는 속도로 용출되는 다수의 유익제를 가질 수 있다.
예를 들면, 음이온성 치료제에 대한 친화도가 높은 양이온성 포스포릴콜린 결합 중합체가 제 1 유익제로서 혼합되어 분산될 수 있고, 친유성 포스포릴콜린 결합 중합체를 제 2 유익제로서 친유성 약물과 혼합하여 각각 상이한 방출 속도를 이룰 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 보형물에 로딩된 제 1 유익제와 제 2 유익제 중의 하나는 다른 하나보다 더 소수성이거나 덜 수용성일 수 있다. 따라서, 본 발명에 있어서, 제 1 유익제와 제 2 유익제를 포함하고 이들 유익제들 중 하나가 다른 하나보다 더 소수성이거나 덜 수용성인 보형물이 제공된다. 이런 식으로, 보다 소수성인 유익제는 덜 소수성인 유익제에 대해 수 차단막(water barrier) 또는 수화 억제제로서 작용함으로써 덜 소수성인 유익제의 방출 속도를 감소시키며, 이는 2003년 3월 10일자로 출원된 미국 가특허원 60/453,555호 및 국제출원 제PCT/US03/07383호에 기재되어 있다.
특정의 또는 목적하는 속도로 전달되는 다수의 유익제를 갖는 보형물을 제공하는 이외에, 본 발명에 있어서, 제 1 유익제는 용매에 용해될 수 있고, 제 2 유익제는 제 1 유익제를 당해 용매 밖에서 침전하도록 한다. 예를 들면, 제 1 유익제는 에탄올에 용해된 라파마이신이고 제 2 유익제는 물일 수 있다. 본 발명의 방법과 시스템을 사용하여 점적을 합하는 경우, 라파마이신은 점적 속에서 침전되어 미세침전물로서 보형물에 침착된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 제 1 유익제와 제 2 유익제 중의 적어도 하나는 보형물에 로딩되기 전에 결합제와 혼합될 수 있다. 당해 양태에 따라서, 유익제들 중의 하나는 혼합된 유익제와 함께 보형물 위에서 결합제를 경화시키는 경화제일 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 유익제들 중의 하나는 나머지 하나의 유익제에 대한 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명에서, 제 1 유익제, 예를 들면, 약물, 중합체 또는 이들의 조합물을 보형물에 로딩한 후, 제 2 유익제, 즉 용매를 보형물에 담시시켜 제 1 유익제를 보형물을 따라서 보다 균일하게 재분포시킬 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 보형물은 하나 이상의 저장소 또는 캐비티 또는 골(trough)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 레이저 컷 스텐트(laser cut stent)의컴퓨터 조절된 프로파일을 사용하여 유익제를 스텐트 지주 상의 레이저 컷에 정밀하게 침착시킬 수 있다. 예를 들면, 세로 골을 레이저 절단하거나 에칭하거나 지주의 굴곡부에서와 같이 지주로 형성시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 캐비티 또는 골에는 유익제의 보유 및 용출을 위한 단면 프로파일이 제공된 다. 특히, 도 12에 개략적으로 도시된 바와 같이, 캐비티 또는 골(16)의 단면 프로파일은 지주 표면과의 계면에서 작은 치수를 가짐으로써 골(16)의 입구(mouth)(17)을 한정하고, 골의 보다 큰 내부 단면은 저장소(18)를 한정한다. 도 12는 이러한 하나의 양태를 보여주고, 입구(17)는 골(16)의 저장소(18)에 대해 한정된다. 본 발명의 유체 분사 시스템 및 방법을 사용함으로써 저장소 내에 공기 주입없이 유익제가 골(16)의 입구(17)로 로딩되도록 한다. 적합한 용적의 유익제가 레어저 컷 프로파일에 침착되어 저장소(18)를 적어도 부분적으로 충전시킨다. 이와 관련하여, 세로 골에 침착된 유익제는 약물들의 조합물 또는 중합체들의 조합물 또는 약물과 중합체의 조합물을 상이한 층에 포함할 수 있다. 또한, 농도가 상이하거나 약물 용출 속도가 상이한 중합체 및/또는 약물의 상이한 층들이 로딩될 수 있다. 또한, 임시 중합체 및/또는 최종 중합체 오버코트(overcoat)가 유익제 위에 도포될 수 있다. 캐비티와 조합된 이러한 침착 구성은 중합체-약물 층들의 박리를 최소화하는 데 특히 유리하고 약물 용출의 조절 및 여러 가지 조합된 약물 방출 패턴의 생성에 있어서 다양성을 제공한다. 컴퓨터 프로파일링 방법은 또한 스텐트의 양쪽 가장자리에 약물 및 중합체 층을 피복시키는 데 유용하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 하나 이상의 저장소 또는 캐비티 또는 골에 보다 친수성인 제 1 유익제를 로딩시킨 후, 위에서 기재한 방식과 동일한 방식으로 보다 소수성인 제 2 유익제를 캐비티 또는 저장소 내의 제 1 유익제에 로딩시킨다.
본 발명에 있어서, 위에서 기재한 방법 및 시스템을 사용함으로써 보형물에 로딩된 제 1 유익제는 제 1 국소 면적 밀도를 가질 수 있고 보형물에 로딩된 제 2 유익제는 제 2 국소 면적 밀도를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 "면적 밀도"는 보형물의 선택된 부분의 단위 표면적당 유익제의 양을 지칭한다. "국소 면적 밀도"는 보형물의 국소 표면적당 유익제의 용량을 지칭한다. 제 1 유익제의 국소 면적 밀도와 제 2 유익제의 국소 면적 밀도는 각 부분에서 균일하여 도 1b에 도시된 바와 같이 국소 면적 밀도에 있어서의 계단식 변화를 나타내거나, 보형물의 선택된 부분에서 변하여 도 1c에 도시된 바와 같이 면적 밀도의 구배를 나타낸다. 따라서, 유익제의 국소 면적 밀도가 보형물의 몸체의 선택된 부분을 따라 변하는 유익제가 적어도 부분적으로 로딩된 보형물을 갖는 중재 장치가 제공된다.
바람직한 양태에서, 보형물은 내강에 배치되는 경우 관형 몸체를 갖는다. 바람직하게는, 관형 몸체는 유익제가 적어도 부분적으로 로딩된 제 1 부분 및 제 2 부분을 포함하며, 제 1 부분은 제 1 국소 면적 밀도를 갖고 제 2 부분은 제 2 국소 면적 밀도를 갖는다. 각 부분은 보형물의 예비선택된 길이로서 한정될 수 있다. 또한, 도 1b에 도시된 바와 같이, 제 1 부분은 상호연결된 구조 부재들 중의 선택된 세트에 의해 한정될 수 있고, 제 2 부분은 상호연결된 부재들 중의 또 다른 세트, 예를 들면, 커넥터 부재(connector element) 또는 고리형 부재로서 한정될 수 있다. 예를 들면, 선택된 상호연결 부재들의 제 1 세트 및 제 2 세트 중의 적어도 하나는 보형물 원주 주변으로 연장된 하나 이상의 고리형 부재를 한정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 국소 면적 밀도는 도 1c에 도시된 바와 같이 보형물의 선택된 부분을 따라 연속 구배로서 변한다. 따라서, 본 발명의 한 양태 에서, 유익제의 국소 면적 밀도는 변화되어 보형물의 말단에서 유익제의 국소 면적 밀도가 보형물의 중간 부분에서의 유익제의 국소 면적 밀도와 상이한 보형물을 제공한다. 예들 들면, 보형물의 중간 부분에서의 유익제의 국소 면적 밀도는 도 1c에 도시된 바와 같이 보형물의 양 말단에서보다 클 수 있다. 또는, 보형물의 양 말단은 보형물의 중간 부분보다 큰 유익제의 국소 면적 밀도를 가질 수 있다. 바람직한 양태에서, 유익제의 변하는 국소 면적 밀도는 보형물이 내강에 배치되는 경우 병변의 위치에 상응한다. 예를 들면, 보형물이 내강에 배치되는 경우, 변변의 위치에 상응하는 보형물의 예비선택된 부분을 따라 유익제의 큰 국소 면적 밀도를 갖도록 보형물을 로딩시킨다. 따라서, 본 발명의 중재 장치를 사용하여 표적 치료가 행해질 수 있다.
본 발명에 있어서, 국소 면적 밀도는 유익제가 보형물을 따라서 선택된 위치에 로딩되는 상대 속도를 변화시킴으로써 변화될 수 있다. 이를 위해서, 유익제의 점적을 분배 경로의 단위 길이를 따라 보형물에 가하는 빈도를 변화시킨다. 또는, 유익제를 로딩시키는 상대 속도를 분배 부재와 보형물간의 상대성 운동을 변화시킴으로써 변화시킬 수 있다. 유익제를 로딩시키는 상대 속도를 변화시키는 다른 방법은 분배 부재로부터 분배된 점적당 유익제의 양을 변화시키는 것이다. 보형물에 로딩된 유익제의 국소 면적 밀도를 변화시키는 또 다른 방법은 유익제를 결합제와 혼합하고 결합제에 대한 유익제의 비를 변화시키는 것이다. 또는, 보형물에 가해지는 유익제와 결합제와의 혼합물의 양은 변화시켜 유익제의 국소 면적 밀도를 변화시킬 수 있다. 당해 기술 분야에 공지된 유익제의 국소 면적 밀도를 변화시키는 다른 방법이 사용될 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 유익제는 보형물의 표면에 적어도 부분적으로 로딩된다. 본 발명에 있어서, 보형물은 유익제가 적어도 부분적으로 로딩된 제 1 표면과 제 2 표면을 포함한다. 본 발명의 한 양태에 따라서, 제 1 표면과 제 2 표면은 각각 보형물의 내면과 외면에 상응한다. 따라서, 이러한 특정 양태에 따라서, 위에서 정의된 유익제가 보형물의 외면 뿐만 아니라 보형물의 내면 또는 관 표면에 로딩된다. 위에서 기재한 방법은 본 발명의 당해 양태에 사용될 수 있는데, 유체 분배 부재를 보형물의 내부 직경에 삽입함으로써 구조 부재(12)들 사이의 보형물(10)에 직경 방향으로 유익제(15)를 분배시켜 도 11에 도시된 바와 같이 보형물(10)의 반대쪽 내면에 충돌시킴으로써 유익제를 보형물의 내면에 로딩시킨다. 이와 관련하여, 이산 점적(155")의 조절된 궤도(152")가 보형물(10)의 내면과 최적으로 교차하고 보형물의 외면과는 교차하지 않도록 분배 부재(150")를 정렬시킨다. 예를 들면, 구조 특성 패턴에서 홀수개의 방사상 반복부를 포함하는 보형물의 경우, 분배 부재의 바람직한 정렬은 보형물의 중심축 및 보형물의 중심축을 교차하는 평면에 대해 직각이다. 그러나, 구조 특성 패턴에서 짝수개의 방사상 반복부를 포함하는 보형물의 경우, 보형물에 대한 분배 부재의 바람직한 정렬은 보형물의 중심축에 대해서는 직각이지만 보형물의 중심축을 교차하지 않는 평면에 대해 직각이다. 또 다른 예로써, 다수의 방사상 및 축방향 반복 구조 부재를 포함하는 관형 부재를 포함하는 부형제의 경우, 분배 부재의 바람직한 정렬은 전경에 의한 쉐도우 캐스트(shadow cast) 또는 배경에서의 외부 구조 부재 또는 내부 구조 부재를 평가 함으로써 결정될 수 있다. 분배 부재를 정렬시키기 위해 바람직한 평면은 차단되지 않은 최대 내면이 관형 부재의 회전시 나타나는 평면을 평가함으로써 결정될 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따라서, 분배 부재와 보형물의 상대성 운동은 내면의 구조 부재의 위치의 예비프로그래밍된 "래스터" 이미지가 가능하도록 조정될 수 있다. 또는, 구조 부재의 벡터 패턴을 이미 기재한 바와 같이 예비프로그래밍할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 유익제를 보형물의 외면에 실질적으로 접하거나 가까운 조절된 궤도를 따라서 분배 부재로부터 분배되고 보형물의 구조 부재의 내면에 로딩된다.
이러한 양태에 따라서, 중재 장치는 표적 위치에 대해 유익제의 조합 치료를 제공하도록 고안될 수 있다. 예를 들면, 보형물의 관내 또는 내면에 로딩된 특정 유익제는 전신 방출용으로 의도될 수 있지만, 보형물의 외면에 로딩된 특정 유익제는 내강의 벽으로의 방출용으로 의도된다. 본 발명의 하나의 양태에 따라서, 보형물의 과내측 또는 내면에 로딩된 유익제는 항혈소판제, 아스피린, 세포 접착 촉진제, 혈관내피 회복 촉진제, 이동 촉진제 및 에스트라디올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 보형물의 외면에 로딩된 유익제는 소염제, 항증식제, 평활근 억제제, 세포 접착 촉진제 및 라파마이신 동족체 ABT-578, 즉 3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-methoxy-4-tetrazol-1-yl)cyclohexyl]-1-methylethyl]- 10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido-[2,1-c][1,4]oxzzazcyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone; 23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxzzazcyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 보형물의 제 1 표면은 다수의 상호연결된 구조 부재들에 의해 한정된다. 따라서, 제 1 표면은 구조 부재들 중의 선택된 제 1 세트, 예를 들면, 커넥터 부재(connector member)를 포함할 수 있고 제 2 표면은 구조 부재들 중의 선택된 제 2 세트, 예를 들면, 보형물의 원주 주변으로 연장된 고리형 부재를 포함할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 유익제를 보형물에 로딩시켜 중재 장치의 길이를 따라 조절된 국소 면적 밀도를 제공할 수 있다. 즉, 보형물의 한 부분에는 고농도의 유익제를 제공하고 보형물의 또 다른 부분에는 저농도의 유익제를 제공하거나 유익제를 제공하지 않는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 하나의 바람직한 양태에서, 큰 국소 면적 밀도의 유익제가 도 1a에 도시된 바와 같이 스텐트(10)의 제 1 부분, 예를 들면, 중간 부분(10b)에 제공되는 한편, 작은 국소 면적 밀도의 유익제가 스텐트(10)의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단(10a, 10c)에 제공될 수 있다. 본 발명에 있어서, 보형물의 제 1 분과 제 2 부분은 각각 보형물의 각종 패턴 또는 선택된 부분들에 의해 한정될 수 있다. 예를 들면, 도 6에 도시된 바와 같이 보형물의 제 1 부분은 세로 커넥터에 의해 한정되는 한편, 스텐트의 제 2 부분은 환형 고리에 의해 한정되거나 그 반대일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라서, 중재 장치는 하나의 중첩 구역과 하나 이상의 비중첩 구역을 한정하는 제 1 보형물과 제 2 보형물을 포함한다. 예를 들면, 도 2 및 도 3은 중첩 배치되도록 구성된 제 1 보형물(20)과 제 2 보형물(30)을 포함하는 포개진 중재 장치의 개요도이다. 그러나, 당해 중재 장치는, 필요한 경우, 두 개 이상의 보형물을 임의로 포함할 수 있다. 이러한 중재 장치(50)는 포개진 스텐트 및 모듈형 이분 스텐트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예를 들면, 도 2는 제 1 부분(20a)과 제 2 부분(20b)을 갖는 제 1 보형물(20)과 제 1 부분(30a)과 제 2 부분(30b)을 갖는 제 2 보형물(30)을 나타낸다. 개략적으로 나타낸 바와 같이, 유익제 분포 프로파일은 제 1 보형제와 제 2 보형제 중 하나 또는 둘 다의 제 1 부분과 제 2 부분의 하나에 제 1 국소 면적 밀도를 갖는 유익제를 포함한다. 예를 들면, 제 1 보형물(20)의 제 1 부분(20a)은 제 1 보형물(20)의 제 2 부분(20b)에 비해 유익제의 국소 면적 밀도가 반이다. 마찬가지로, 제 2 보형물의 제 1 부분(30a)은 제 2 보형물(30)의 제 2 부분(30b)에 비해 유익제의 국소 면적 밀도가 반이다. 이런 식으로, 두 개의 스텐트의 말단이 공정 동안 포개지거나 중첩되도록 배치되는 경우, 중재 장치(50)를 따라 유익제의 국소 면적 밀도는 균일해지도록 조절된다. 필요한 경우, 다른 농도를 각 부분에 제공함으로써 목적하는 효과를 제공할 수 있다.
본 발명에 있어서, 도 3에 도시된 바와 같이, 유익제의 조절된 국소 면적 밀도는 도 2에 도시된 바와 같은 제 1 부분(20a)과 제 2 부분(20b)을 갖는 제 1 보형물을 제 1 부분(30a)과 제 2 부분(30b)을 갖는 제 2 보형물과 조합하는 경우 중재 장치(50)의 길이를 따라 제공될 수 있다. 특히, 도 3에 도시된 바와 같이, 제 1 보형물(20)과 제 2 보형물(30)의 중첩 구역(25)은 비중첩 구역(20b 및 30b)과 비교했을때 유익제의 국소 면적 밀도가 동일하다.
또는 중재 장치용 유익제 분포 프로파일은 목적하는 각종 패턴들을 포함하도록 조절될 수 있다. 예를 들면, 중재 장치는 위에서 언급한 바와 같이 각각의 보형물 몸체의 양쪽 말단에서 감소된 유익제의 국소 면적 밀도를 가질 수 있다. 이러한 프로파일은, 다수의 보형제가 서로 조합되어 위치하는 경우, 유익제의 역 투여의 방지에는 매우 바람직하지만 전체적으로 중재 장치의 극단에서 감소된 용량을 제공한다. 또는, 본원에서 구체화된 바와 같이, 유익제 분포 프로파일은 제 1 보형물과 제 2 보형물, 또는 다수의 보형물의 길이를 따라 균일한 조절된 국소 면적 밀도를 제공할 수 있다. 또는, 본 발명에 있어서, 유익제 분포 프로파일은 제 1 보형물과 제 2 보형물 또는 다수의 보형물의 길이를 따라 변하는 조절된 국소 면적 밀도를 제공한다.
예시적으로, 도 3에 도시된 바와 같이, 중첩되거나 포개진 보형물은 비중첩 구역의 유익제의 조절된 국소 면적 밀도가 사실상 중첩 구역의 유익제의 조절된 국소 면적 밀도보다 큰 유익제 분포 프로파일을 가질 수 있다. 유사하게, 중첩 구역이 비중첩 구역보다 크거나 이와 상이한 유익제의 국소 면적 밀도를 갖도록 조절하는 방법도 가능하다. 유리하게는, 이러한 특성은 단일 보형물을 단독으로 사용할 경우 뿐만 아니라 다수의 보형물을 함께 사용하는 경우에 표적 면적에 유익제가 선택적으로 투여되도록 할 수도 있다. 표적 면적에 대한 유익제의 선택적 투여는 목 적하는 유익제가 선택적 패턴으로 보형물에 로딩되도록 유익제를 보형물에 가함으로써 유익제를 표적 위치에 근접해서 보형물로부터 방출시킬 수 있다. 위에서 기재한 유체 분사가 선택적 투여용으로 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 도 5에 개략적으로 도시된 바와 같이, 중첩 구역(50')과 비중첩 구역(20b', 30b')을 한정하는 제 1 보형물(20')과 제 2 보형물(30')을 포함하는 이분 중재 장치가 또한 제공될 수 있다. 예를 들면, 도 4는 제 1 부분(20a')과 제 2 부분(20b')을 갖는 제 1 보형물(20')과 제 1 부분(30b')과 제 2 부분(30b')을 갖는 제 2 보형물(30')을 보여준다. 유익제 분포 프로파일은 제 1 보형물(20a')과 제 2 보형물(20b') 중 하나 또는 둘 모두의 제 1 부분 및 제 2 부분 중 하나에 제 1 국소 면적 밀도를 포함한다. 예를 들면, 제 1 보형물(20')의 제 1 부분(20a')은 제 1 보형물의 제 2 부분(20b')과 비교했을 때 유익제의 국소 면적 밀도가 반이다. 제 2 보형물(30')의 제 1 부분(30a')은 제 2 보형물(30')의 제 2 부분(30b')과 비교했을 때 유익제의 국소 면적 밀도가 반이다. 본 발명에 있어서, 도 5에 도시된 바와 같이, 유익제의 조절된 국소 면적 밀도는 도 4에 도시된 제 1 부분(20a')과 제 2 부분(20b')을 갖는 제 1 보형물(20')과 제 1 부분(30b')과 제 2 부분(30b')을 갖는 제 2 보형물(30')을 조합하는 경우, 이분 중재 장치(50)의 길이를 따라 제공된다.
본 발명의 또 다른 특성은 위에서 기재된 보형물의 선택된 부분에 기재 층을 도포함을 포함한다. 유익제는 위에서 기재한 방법에 따라서 기재 층에 로딩된다. 기재 층은 바람직하게는 유익제를 보형물에 로딩시키는 패턴을 한정한다.
본 발명은 또한 유익제의 방출을 조절하거나 지속시키기 위해서 유익제 로딩된 보형물에 속도 조절 탑코트(topcoat)를 도포함을 포함한다. 속도 조절 탑코트는 유익제 로딩된 보형물에 피복층을 도포함으로써 형성될 수 있다. 당해 층의 두께는 속도 조절 효과를 제공하도록 선택된다. 바람직하게는, 오버코트를 유체 분사 기술에 의해 도포한다. 유리하게는, 중합체 오버코트와 같은 오버코트의 유체를 분사함으로써 보다 얇고 균일한 층을 제공한다. 그러나, 유체 분배기, 증착, 플라즈마 증착, 분무 또는 침지, 또는 당해 기술분야에 공지된 기타 피복 기술과 같은 통상적인 방법이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 유익제 전달용 중재 장치의 제조방법을 제공한다. 당해 방법은 내강에 배치되는 제 1 보형물을 제공하는 단계, 제 1 보형물과 중첩되도록 배치되는 제 2 보형물을 제공하는 단계(제 1 보형물과 제 2 보형물은 함께 하나 이상의 비중첩 구역 및 하나의 중첩 구역을 한정한다) 및 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 조절된 국소 면적 밀도를 제공하도록 제 1 보형물과 제 2 보형물에 유익제를 로딩시키는 단계를 포함한다. 위에서 상세하게 기재한 방법이 로딩 단계에 바람직하다.
본 발명은 또한 유익제의 전달 방법을 제공한다. 본 발명의 중재 장치 설명과 함께 상세히 기재한 바와 같이, 당해 방법은, 내강에 배치되는 경우, 관형 몸체를 갖는 제 1 보형물을 제공하는 단계, 내강에 배치되는 경우, 관형 몸체를 갖는 제 2 보형물을 제공하는 단계, 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 유익제를 로딩시키는 단계, 제 1 보형물을 내강에 배치하는 단계, 및 제 1 보형물과 함께 하나 이상의 비중첩 구역과 하나의 중첩 구역을 한정하도록 제 2 보형물을 내강에 배치하는 단계를 포함하며, 배치되는 경우, 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 제공하도록 유익제가 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 로딩되어 있음을 특징으로 한다. 위에서 상세하게 기재된 방법은 로딩 단계에 바람직하다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 이해될 것이며, 이는 예시하기 위한 것이지 한정하기 위한 것이 아니다.
실예
실예 1: 반응성 물질의 분사
시판되는 2성분 에폭시 제형의 성분들을 분사 공정에 의해 혼합하고 표면에 도포하여 피막을 형성한다. 제형(제조원: Buehler, Lake Bluff IL)에서, 한 부분은 4,4'-이소프로필리덴디페놀 에피클로로히드린 수지와 부틸 글리시딜 에테르를 함유하는 액체 "에폭사이드 수지"이다. 또 다른 부분은 디에틸렌 트리아민, 트리에틸렌 테트라민 및 폴리옥시프로필리덴디아민을 함유하는 액체 "경화제"이다. 분사 공정에서, 하나의 시약 분사 시스템(A)에 에폭사이드 수지를 로딩시키고 또 다른 분사 시스템(B)에 경화제를 로딩시킨다. 분사체는 각각의 분사체로부터 발산된 점적이 공중충돌하여 합해지고 표적 장치로 이동하여 2 내지 8시간 경화 후에 가교결합된 피막을 형성하도록 정렬된다. 분사체(A)로부터 발산된 점적의 체적은 분사체(B)로부터 발산된 점적의 체적보다 5배 크고 각각의 분사체로부터 분배된 점적의 총수는 거의 동일하다.
실예 2: 반응성 물질의 분사
시판되는 2성분 에폭시 제형의 성분들을 분사 공정에 의해 혼합하고 표면에 도포하여 피막을 형성한다. 시판되는 2성분 제형(제조원: Buehler, Lake Bluff IL)에서, 한 부분은 4,4'-이소프로필리덴디페놀 에피클로로히드린 수지와 부틸 글리시딜 에테르를 함유하는 액체 "에폭사이드 수지"이다. 또 다른 부분은 디에틸렌 트리아민, 트리에틸렌 테트라민 및 폴리옥시프로필리덴디아민을 함유하는 액체 "경화제"이다. 분사 공정에서, 하나의 시약 분사 시스템(A)에 에폭사이드 수지를 로딩시키고 또 다른 분사 시스템(B)에 경화제를 로딩시킨다. 분사체는 각각의 분사체로부터 발산된 점적이 공중충돌하여 합해지고 표적 장치로 이동하여 2 내지 8시간 경화 후에 가교결합된 피막을 형성하도록 정렬된다. 분사체(A)로부터 발산된 점적의 체적은 분사체(B)로부터 발산된 점적의 체적보다 4배 크고 각각의 분사체로부터 분배된 점적의 총수는 거의 동일하다. 피복물은 실예 1에서 기재한 피복물보다 빨리 경화된다.
실예 3: 반응성 물질의 분사
시판되는 2성분 에폭시 제형의 성분들을 분사 공정에 의해 혼합하고 표면에 도포하여 피막을 형성한다. 시판되는 2성분 제형(제조원: Buehler, Lake Bluff IL)에서, 한 부분은 4,4'-이소프로필리덴디페놀 에피클로로히드린 수지와 부틸 글리시딜 에테르를 함유하는 액체 "에폭사이드 수지"이다. 또 다른 부분은 디에틸렌 트리아민, 트리에틸렌 테트라민 및 폴리옥시프로필리덴디아민을 함유하는 액체 "경화제"이다. 분사 공정에서, 하나의 시약 분사 시스템(A)에 에폭사이드 수지를 로 딩시키고 또 다른 분사 시스템(B)에 경화제를 로딩시킨다. 분사체는 각각의 분사체로부터 발산된 점적이 공중충돌하여 합해지고 표적 장치로 이동하여 2 내지 8시간 경화 후에 가교결합된 피막을 형성하도록 정렬된다. 분사체(A)로부터 발산된 점적의 체적은 분사체(B)로부터 발산된 점적의 체적과 거의 동일하지만, 분사체(A)로부터 분배된 점적의 총수는 분사체(B)로부터 분배된 점적의 총수보다 4배 많다.
실예 4: 생물학적 활성제를 함유하는 가교결합된 망상조직의 형성
하나의 분사 시스템(A)에 액체 에폭사이드 수지 및 에폭사이드에 대해 20중량%의 약물 파클리탁셀의 가용화 제형을 로딩시킨다. 또 다른 분사 시스템(B)에는 실예 1에서 기재한 경화제와 유사한 경화제를 등량 또는 적은 양의 생체적합성 중합체와 함께 로딩시킨다. 이러한 종의 한 예는 화학식 폴리(MPCw:LMAx:HPMAy:TSMAz)의 포스포릴콜린 결합된 중합체(여기서, MPC는 2-메타크릴로일옥시틸포스포릴콜린이고, LMA는 라우릴 메타크릴레이트이고, HPMA는 하이드록시프로필 메타크릴레이트이고, TSMA는 트리메톡시실릴프로필 메타크릴레이트이다)이다. 중합체를 클로로포름과 같은 용매에 용해시킨다. 분사체들을 각 분사체로부터의 점적이 공중충돌하여 합해지고 표적 장치로 이동하여 약물과 중합체를 포획한 가교결합된 피막을 형성하도록 정렬시킨다. 분사체(A)로부터 발산된 점적의 체적은 분사체(B)로부터 발산된 점적의 체적보다 5배 크고 각각의 분사체로부터 분배된 점적의 총수는 거의 동일하다. 피막을 70℃에서 4시간 동안 가열하여 주로 트리메톡시실란 그룹을 통해 포스포릴콜린 결합된 중합체를 가교결합시키는 동시에, 경화제에 의한 에폭사이 드 수지의 경화를 가속화시킨다.
실예 5: 약물 미세침전물의 형성
하나의 시약 분사 시스템(A)에 에탄올에 용해된 라파마이신을 로딩시킨다. 제 2 분사 시스템에 물을 로딩시킨다. 분사체(A)로부터 발산된 점적의 체적은 50nL이고 분사체(B)로부터 발산된 점적의 체적은 150nℓ이다. 분사체들을 각 분사체로부터의 점적이 공중충돌하여 합해지고 표적 장치로 이동하도록 정렬시킨다. 점적 조합 동안, 라파마이신은 점적 내에서 침전되어 미세침전물로서 표적 표면에 침착된다.
실예 6: 중합체 기재 피복된 관상 스텐트에 대한 약물 로딩
가능성을 입증하기 위해서, 이소부탄올 속의 20mg/ml ABT-578 + 4mg/ml 포스포릴콜린 결합된 메타크릴레이트 중합체(PC)의 분사 원액을 제조한다. 유체 분사 시스템(제조원: MicroFab Technologies, Plano, Texas)을, 약물 75㎍이 1.4 × 11mm OC BiodivYsio 스텐트에 균일하게 분사하여 선 mm당 면적 밀도 5㎍을 얻도록 프로그래밍한다. 이소부탄올 10ml를 함유하는 바이알에 21,888개의 점적을 분사하여 ABT-578 77㎍을 제공하는데, 이는 278nm에서 분광광도계로 측정된다. 이러한 조건하에 하나의 점적은 170 내지 180pℓ이고 직경은 67 내지 70μ이다. 스텐트는 포스포릴콜린 결합된 메타크릴레이트 중합체(PC)의 기재 피막을 함유한다. 이를 스텐트와 동축인 중심축에 대해 조절 회전(θ)되는 맨드럴과 스텐트의 축을 따라 측면 운동(X)을 하는 스테이지를 포함하는 고정물 위에 탑재한다. 운동 조절을 개시하여 스텐트를 총 720°회전시킨다. 회전하는 스텐트의 축에 대해 수직으로 보면 스 텐트의 외면에 대한 접점 내부에 대략 50μ의 두 개의 가능한 접선 비축 위치가 관찰되는데, 회전 중심선의 각 측면에 있는 하나는 분사체 궤도가 하나 이상의 스텐트 구조 부재와 부딪치지 않는 경우가 비교적 적다. 이들 비축 위치들 중의 하나는 약물 로딩을 개시하도록 선택된다. 맨드럴 탑재된 스텐트를, 분사된 점적이 비축 위치에서 스텐트 지주에 부딪히도록 위치시킨다. 운동 컨트롤러를 작동시켜 스텐트를 X 방향으로 축상에서 이동시키고 분사 궤도가 스텐트 말단에서 이탈하는 위치에서 운동을 개시시킨다. 운동 컨트롤러는 예정된 속도까지 상승하고 X축을 따라 운동이 일정한 속도에 이르자마자 유체 분사 헤드를 작동시키고 지주의 말단은 분사 헤드의 바로 아래에 위치한다. 스텐트가 X 방향으로 비축 경로를 따라 분사 헤드 하에 완벽하게 통과할 때마다 운동 컨트롤러는 속도를 줄이고 멈추고 스텐트를 5°회전시킨다. 선 방향을 역전시키고 통과시킨다. 360°회전 후, 테이블(72회 통과)을 다른 비축 위치에 대해 스텐트의 내부 직경(1 ID)과 동일한 거리로 이동시키고 360°추가 회전하도록 72회 이상 통과시킨다. 각각의 스텐트를 2회 분사시켜 약물을 로딩시킨다.
7개의 스텐트에 약물을 로딩시킨다. 입체현미경으로 약물 로딩된 스텐트를 관찰해보면 스텐트 지주 사이에 망상조직이 생기지 않았고 표면은 평활함을 알 수 있다. 이어서, 스텐트를 이소부탄올로 추출하여 약물을 측정하고 그 결과를 다음 표에 기재한다.
Figure 112005023981451-PCT00003
평균 로딩량은 65㎍이다. 계산된 포착 효능은 분배된 약물의 수를 기준으로 하여 84%이다.
실예 7: 시약 분사에 의한 PC 피복된 말초 혈관 스텐트의 로딩
유사한 가능성 입증 실험으로, 유체 분사 시스템(제조원: MicroFab Technologies, Plano, Texas)을 59,904개의 점적(11mm OC 스텐트에서 사용된 양의 대략 3배)을 분배하도록 프로그래밍한다. 당해 말초 혈관 스텐트(SFA)는 5×30mm이고 큰 크기의 고정물에 탑재된다. 스텐트 매트릭스는 OC 관상 스텐트에서보다 훨씬 더 개방되어 있지만, 우수한 포착 효능을 얻는다.
Figure 112005023981451-PCT00004
분사기는 스텐트당 약물 211㎍을 분배시키고 포착 효능은 86%이다.
실예 8: 약물 로딩된 스텐트의 중합체 오버코팅
이소부탄올 속의 포스포릴콜린 결합된 메타크릴레이트 중합체(PC) 용액 10mg/ml를 제조한다. 스텐트의 축을 따라서 총 288회 통과시키고 선행 실예에서 사용된 조건하에 1440°이상 회전시켜 선 mm당 5㎍의 오버코트를 제조한다.
실예 9: 면적 밀도가 변하는 중합체를 사용한 약물 로딩된 스텐트의 오버코팅
이소부탄올 속의 포스포릴콜린 결합된 메타크릴레이트 중합체(PC) 용액 10mg/ml를 제조한다. 분사 헤드 하에 스텐트의 선 이동 속도를 스텐트 길이의 초기 25%와 말단 25%에서 50% 느리도록 프로그래밍한다. 분사 속도는 스텐트의 길이에 따라서 변하지 않는다. 스텐트의 축을 따라서 총 288회 통과시키고 1440°이상 회전시킨다. 이러한 조건하에 스텐트는 중간 부분에 비해 양 말단에서 PC의 양이 높다.
실예 10: 약물의 면적 밀도가 변하는 약물 로딩된 스텐트
이소부탄올 속의 20mg/ml ABT-578 + 4mg/ml 포스포릴콜린 결합된 메타크릴레이트 중합체(PC)의 분사 원액을 제조한다. 분사 헤드 하에 스텐트의 선 이동 속도를 스텐트 길이의 초기 25%와 말단 25%에서 50% 빠르도록 프로그래밍한다. 분사 속도는 스텐트의 길이에 따라서 변하지 않는다. 스텐트의 축을 따라서 총 144회 통과시키고 720°이상 회전시킨다. 이러한 조건하에 스텐트는 중간 부분에 비해 양 말단에서 ABT-578의 양이 낮다.
앞서 기재된 상세한 설명 및 실예는 단지 예시를 위한 것이지 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아닌 것으로 이해되어야 하고, 본 발명의 범위는 청구의 범위에 의해서만 한정된다. 기재된 양태들은 변형 및 변경이 가능함을 당해 기술분야 의 당업자들에게 자명할 것이다. 예를 들면, 하전-및-편향 분배기는 드롭-온-디맨드 유체 분사기로 대체될 수 있고, 그 반대일 수도 있다. 본 발명에 유용한 화합물 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및 방법과 관련된 변화 및 변경을 제한없이 포함하는 변화 및 변경이 본 발명의 기술적 사상 및 범주를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.

Claims (30)

  1. 유익제 전달용 중재 장치에 있어서,
    내강(lumen)에 배치되는 제 1 보형물과;
    제 1 보형물과 중첩되는 관계로 배치된 제 2 보형물을 포함하고,
    이들 제 1 보형물과 제 2 보형물은 결합하여 하나 이상의 비중첩 구역 및 하나의 중첩 구역을 한정하고, 제 1 보형물과 제 2 보형물이 유익제로 로딩되어 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이에 걸쳐 조절된 국소 면적 밀도를 제공하는 중재 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 조절된 국소 면적 밀도가 결합된 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 균일한 중재 장치.
  3. 제 1 항에 있어서, 유익제의 조절된 국소 면적 밀도가 결합된 제 1 보형물과 제 2 보형물의 길이를 따라 변하는 중재 장치.
  4. 제 3 항에 있어서, 비중첩 구역에서의 유익제의 조절된 국소 면적 밀도가 중첩 구역에서의 유익제의 조절된 국소 면적 밀도보다 큰 중재 장치.
  5. 제 1 항에 있어서, 제 1 보형물은, 결합된 제 1 보형물과 제 2 보형물의 중 첩 구역에 상응하는 제 1 부분과; 결합된 제 1 보형물과 제 2 보형물의 하나 이상의 비중첩 구역에 상응하는 제 2 부분을 구비하고, 제 1 보형물의 제 1 부분과 제 2 부분 중의 적어도 하나에 유익제로 로딩되는 중재 장치.
  6. 제 5 항에 있어서, 제 1 보형물의 제 1 부분은 제 1 보형물의 제 2 부분의 유익제의 국소 면적 밀도와 상이한 유익제의 국소 면적 밀도를 갖는 중재 장치.
  7. 제 1 항에 있어서, 유익제가 항혈전제, 항응혈제, 항혈소판제, 항지질제, 혈전용해제, 항증식제, 소염제, 과형성 억제제, 평활근 세포 억제제, 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 접착 억제제, 세포 접착 촉진제, 항분열제(antimitotics), 항피브린제, 항산화제, 항암제, 혈관내피 회복 촉진제, 항알러지 물질, 방사선 불투과성제, 바이랄 벡터(viral vector), 안티센스 화합물, 올리고뉴클레오티드, 세포 투과 향상제, 신생혈관생성제 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중재 장치.
  8. 제 1 항에 있어서, 기재(base material)가 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나의 선택된 표면에 도포되고, 유익제가 기재 층에 도입되는 중재 장치.
  9. 제 1 항에 있어서, 둘 이상의 상이한 유익제가 제 1 보형물과 제 2 보형물 중의 적어도 하나에 로딩되는 중재 장치.
  10. 제 1 항에 있어서, 제 1 보형물과 제 2 보형물이 결합하여 이분 스텐트(bifurcated stent)를 한정하는 중재 장치.
  11. 유익제 전달용 중재 장치에 있어서,
    내강에 배치되는 경우에 제 1 부분과 제 2 부분을 갖고 관형 몸체를 포함하는 보형물을 포함하고, 이 보형물은 적어도 부분적으로 유익제로 로딩되어 유익제의 조절된 국소 면적 밀도를 한정하며, 제 1 부분에서 유익제의 국소 면적 밀도는 제 2 부분과 상이한 중재 장치.
  12. 제 11 항에 있어서, 관형 몸체가 다수의 상호연결된 구조 부재에 의해 한정되고, 보형물의 제 1 부분은 상호연결된 구조 부재들 중의 선택된 세트(set)인 중재 장치.
  13. 제 12 항에 있어서, 상호연결된 구조 부재들 중의 선택된 세트는 관형 몸체의 원주 주변으로 연장된 하나 이상의 고리형 부재를 한정하는 중재 장치.
  14. 제 11 항에 있어서, 보형물의 제 1 부분은 관형 몸체의 제 1 길이에 의해 한정되고, 보형물의 제 2 부분이 관형 몸체의 제 2 길이에 의해 한정되는 중재 장치.
  15. 제 11 항에 있어서, 유익제의 국소 면적 밀도는 제 1 부분과 제 2 부분 중의 적어도 하나에 걸쳐 균일한 중재 장치.
  16. 제 11 항에 있어서, 유익제의 국소 면적 밀도는 제 1 부분과 제 2 부분 중의 적어도 하나에 걸쳐 변하는 중재 장치.
  17. 제 11 항에 있어서, 제 1 부분과 제 2 부분 중의 적어도 하나에서의 유익제는 유체 분배기(fluid-dispenser)에 의해 로딩되는 중재 장치.
  18. 제 11 항에 있어서, 유익제는 유체 분배기에 의해 로딩되기 전에 결합제를 포함하는 중재 장치.
  19. 제 11 항에 있어서, 보형물은 관형 몸체의 표면에서 기재 층을 포함하고 유익제가 기재 층에 로딩되는 중재 장치.
  20. 제 11 항에 있어서, 유익제가 항혈전제, 항응혈제, 항혈소판제, 항지질제, 혈전용해제, 항증식제, 소염제, 과형성 억제제, 평활근 세포 억제제, 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 접착 억제제, 세포 접착 촉진제, 항분열제(antimitotics), 항피브린제, 항산화제, 항암제, 혈관내피 회복 촉진제, 항알러지 물질, 방사선 불투과성제, 바이랄 벡터(viral vector), 안티센스 화합물, 올리고뉴클레오티드, 세포 투 과 향상제, 신생혈관생성제 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중재 장치.
  21. 제 20항에 있어서, 유익제가 에스트라디올(estradiol), 덱사메타손(dexamethasone), 라파마이신(rapamycin), 파클리탁셀(paclitaxel), 라파마이신 동족체 -3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-Hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-methoxy-4-tetrazol-1-yl)cyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone과; 23,27-Epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-pentone으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 중재 장치.
  22. 제 11 항에 있어서, 유익제는 용매를 포함하는 중재 장치.
  23. 유익제 전달용 중재 장치에 있어서,
    내강에 배치되는 경우에 관형 몸체를 갖는 보형물을 포함하고;
    이 보형물은 관형 몸체의 선택된 부분을 따라서 국소 면적 밀도가 변하는 유익제로 적어도 부분적으로 로딩되는 중재 장치.
  24. 제 23 항에 있어서, 유익제의 국소 면적 밀도는 관형 몸체의 선택된 부분을 따라서 연속 구배로서 변하는 중재 장치.
  25. 제 23 항에 있어서, 유익제의 국소 면적 밀도는, 보형물의 적어도 한쪽 말단 부위에서의 유익제의 제 1 국소 면적 밀도 및 보형물의 중간 부위에서의 유익제의 제 2 국소 면적 밀도를 갖도록 변하고, 제 1 국소 면적 밀도는 제 2 국소 면적 밀도와 상이한 중재 장치.
  26. 제 25항에 있어서, 제 1 국소 면적 밀도가 제 2 국소 면적 밀도보다 작은 중재 장치.
  27. 제 23 항에 있어서, 유익제의 국소 면적 밀도는, 보형물이 배치되는 경우에 내강에서의 병변 위치에 상응하게 변하는 중재 장치.
  28. 제 23 항에 있어서, 보형물은 관형 몸체 표면에 기재 층을 포함하고, 유익제가 기재 층에 로딩되는 중재 장치.
  29. 제 23 항에 있어서, 유익제는 항혈전제, 항응혈제, 항혈소판제, 항지질제, 혈전용해제, 항증식제, 소염제, 과형성 억제제, 평활근 세포 억제제, 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 접착 억제제, 세포 접착 촉진제, 항분열제(antimitotics), 항피 브린제, 항산화제, 항암제, 혈관내피 회복 촉진제, 항알러지 물질, 방사선 불투과성제, 바이랄 벡터(viral vector), 안티센스 화합물, 올리고뉴클레오티드, 세포 투과 향상제, 신생혈관생성제 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 중재 장치.
  30. 제 23 항에 있어서, 유익제는 용매를 포함하는 중재 장치.
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