JP5581311B2 - 無機材料のコーティングを有する医療デバイス及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は医療デバイスに関し、より詳細には、治療薬を含むコーティングを有する医療デバイスに関する。

多数の移植可能な医療デバイスが、移植時に医療デバイスから溶出される薬剤によりコーティングされる。例えば、いくらかの血管ステントは、血管の治療のために、および／またはステントを移植する際の望ましくない影響および合併症のいくらかを防ぐために、ステントから溶出される薬剤によりコーティングされる。かかる薬剤溶出医療デバイスにおいては、薬剤溶出のメカニズムを実現するために様々な方法が提案されている。しかしながら、ながら、医療デバイスからの薬剤溶出を実現するための改善されたデバイスおよび方法が、引き続き求められている。

本願は上記した懸案を鑑みてなされたものである。

一態様においては、本発明は、第１の形態（例えば非拡張状態）および第２の形態（例えば拡張状態）を有する医療デバイスを提供し、この医療デバイスは、（ａ）治療薬を含むリザーバと、（ｂ）リザーバを覆って配設されるバリア層と、からなり、バリア層は、無機材料からなり、バリア層は、医療デバイスが第１の形態にある場合には治療薬に対して第１の透過率を有し、医療デバイスが第２の形態にある場合には治療薬に対して第２の透過率を有し、第２の透過率は第１の透過率を上回る。

別の態様においては、本発明は、（ａ）治療薬を含むリザーバと、（ｂ）リザーバを覆って配設されるとともに無機材料からなるバリア層と、（ｃ）バリア層と医療デバイスの表面との間に配設されるとともに水性環境にさらされると膨潤する材料である膨潤性材料と、からなる医療デバイスを提供する。

さらに別の態様においては、本発明は、多重層コーティングを有する医療デバイスを提供し、多重層コーティングは、（ａ）医療デバイスの表面を覆うとともに第１の治療薬からなる第１のリザーバ層と、（ｂ）第１のリザーバ層を覆うとともに第１の無機材料からなる第１のバリア層と、（ｃ）第１のバリア層を覆うとともに第２の治療薬からなる第２のリザーバ層と、（ｄ）第２のリザーバ層を覆うとともに第２の無機材料からなる第２のバリア層と、（ｅ）多重層コーティングの少なくとも部分的な厚さにわたって貫通する複数の掘削領域と、からなる。

さらに別の態様においては、本発明は、（ａ）治療薬を含むとともにブロック・コポリマーからなるポリマー層と、（ｂ）ポリマー層を覆って配設されるとともに無機材料からなり、かつ複数の不連続部を有するバリア層と、からなる医療デバイスを提供する。

さらに、本発明は、医療デバイス上にコーティングを形成するための方法、および身体部位に治療薬を送達するための方法を提供する。

本発明の１実施形態によるステントの図。ステント上のストラットの上面図。 本発明の１実施形態によるステントの図。図１Ａにおけるステント・ストラットの一部分の断面斜視図。 本発明の１実施形態によるステントの図。ステントが拡張される前の、図１Ｂにおけるステント・ストラットの断面側面図。 本発明の１実施形態によるステントの図。ステントが拡張された後の、図１Ｂにおけるステント・ストラットの断面側面図。 別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ステントが拡張される前の、ステント・ストラットの図。 別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ステントが拡張された後の、ステント・ストラットの図。 別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。プラグの分解後のステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ステントが拡張される前の、ステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ステントが拡張された後の、ステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ステントが拡張される前の、ステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ステントが拡張された後のステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ステントが拡張される前の、ステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ステントが拡張された後のステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ステントが拡張される前の、ステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ステントが拡張された後のステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。水膨潤性層が水和される前のステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。水膨潤性層が水和された後のステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ヒドロゲル・カプセルが水和される前のステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ヒドロゲル・カプセルが水和された後のステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態による多重層コーティングを有するステント上のストラットの断面図。 さらに別の実施形態による多重層コーティングを有するステント上のストラットの断面図。 金のスパッタ堆積層の表面の拡大図。 ＳＩＢＳブロック・ポリマー膜の表面の原子間力顕微鏡画像の図。 フィーチャ要素（溝）およびフィーチャ領域（溝により囲まれる区域）を有する表面の１例を示す図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ポリマー層の溶解前のステント・ストラットの図。 さらに別の実施形態によるステント上のストラットの断面図。ポリマー層の溶解後のステント・ストラットの図。 下に薬剤粒子を有するスパッタ堆積された金の層の表面の拡大図。 層の上への金の追加的なスパッタ堆積後の、図１５の金層の表面の拡大図。

一態様においては、本発明は第１の形態および第２の形態を有する医療デバイスを提供する。医療デバイスは治療薬を含むリザーバを備える。バリア層がリザーバを覆って堆積され、同バリア層は無機材料を含む。

医療デバイスは、様々なタイプの第１の形態および第２の形態を有していてもよい。いくらかの場合においては、医療デバイスは、非拡張形態（第１の形態）および拡張形態（第２の形態）を有する、拡張可能な医療デバイスである。例えば、医療デバイスは、非拡張形態において標的身体部位に送達され、次いで標的部位での移植のために拡張形態へと拡張される、拡張可能なステントまたは移植血管であってもよい。さらに、例えば非屈曲／屈曲形態、非伸張／伸張形態、または非変形／変形形態などを含む、様々な他のタイプの第１／第２の形態が可能である。

治療薬を含むリザーバは様々な様式で提供されてもよい。リザーバは、治療薬製剤単独であってもよく、または治療薬を保有もしくは保持する構造体を備えてもよい。例えば、リザーバは、その中に治療薬が配設された医療デバイスを覆うポリマー層または他の層であってもよい。別の例においては、リザーバは医療デバイスの表面中に作製されてもよく（例えば多孔表面など）、または医療デバイスは治療薬を収容するピット、孔、空洞、もしくは穴を有してもよい。

バリア層は無機材料を含み、この無機材料は特定の用途に応じて様々な考慮に基づき選択され得る。例えば、無機材料は、その生物学的特性（例えば生体適合性）、構造特性（例えば多孔性）、化学的特性（例えば化学反応性）、ハンドリング特性（例えば貯蔵安定性）、または使用され得る堆積技術について選択され得る。バリア層において使用するのに適する無機材料には、アルミニウム、クロム、金、ハフニウム、イリジウム、ニオブ、パラジウム、白金、タンタル、チタン、タングステン、ジルコニウムを含む純金属、およびこれらの金属の合金（例えばニチノール）などの無機成分と、金属酸化物（例えば酸化イリジウムまたは酸化チタン）、金属窒化物、および金属炭化物、並びに無機ケイ化物などの無機化合物と、が含まれる。他の適切な無機材料には、炭化材料、カーボンナノ構造材料（例えばカーボン・ナノチューブ、フラーレン等）およびダイアモンド様材料などの、これまでに検討されている無機材料であるいくらかの炭素含有材料が含まれる。

無機材料から構成されることにより、バリア層は、医療デバイスの生体適合性および治療有効性を向上させることにおいて有効となり得る。例えば、バリア層は、同バリア層よりも生体適合性の低い基底ポリマー層に身体組織を直接的にさらすことを防ぐことにおいて、有効であり得る。さらに、バリア層は身体組織にとってより魅力的な表面を提供することができる。例えば血管ステントの場合には、バリア層は内皮細胞の移動および成長を促進する表面を提供することができ、これはステントの移植に関連する悪影響の発生を低減させることにおいて役立ち得る。

いくらかの場合においては、バリア層は様々な層堆積工程の中の任意のものを利用して形成され得る。例えば、バリア層の形成に適し得る層堆積工程には、化学気相蒸着、プラズマ気相蒸着、スパッタリング、パルス・レーザ蒸着、ゾルゲル、蒸着（熱蒸着、電子ビーム蒸着等）、分子線エピタキシ、溶液工程（例えばスプレー塗布、浸漬塗布、ロール塗布等）、または電着（例えば電気めっき、エレクトロスプレー等）が含まれる。さらにバリア層は、無機炭化材料から形成されるバリア層を形成するための前駆体炭素材料（例えばポリマー）の炭化によって（例えばレーザ加熱またはイオン衝撃によって）形成され得る。

バリア層を形成するために利用される工程は、医療デバイスのタイプ、熱分解に対する治療薬の脆弱性、またはバリア層において使用される無機材料のタイプなどの、様々な考慮に基づいて選択され得る。バリア層の厚さは特定の用途に応じて変わる。いくらかの場合においては、バリア層の厚さは２０ｎｍから１０μｍの範囲であるが、他の厚さも可能である。

バリア層は、医療デバイスが第１の形態にある場合に治療薬に対する第１の透過率を、医療デバイスが第２の形態にある場合に治療薬に対する第２の透過率を有し、第２の透過率は第１の透過率を上回る。透過率の様々の可能な度合いが、バリア層の第１の透過率および第２の透過率について可能である。いくらかの場合においては、第１の透過率は治療薬の治療上有効な放出プロファイルを実現せず（例えばごくわずかなまたはゼロの透過率）、第２の透過率は治療薬の治療上有効な放出プロファイルを実現する。いくらかの場合においては、第２の透過率は第１の透過率よりも少なくとも１．５倍上回り、いくらかの場合においては第１の透過率よりも少なくとも３．０倍上回る（第１の透過率がゼロでない場合）。

第２の透過率は、医療デバイスが第１の形態（例えば非拡張形態）から第２の形態（例えば拡張形態）へと変化する際にバリア層中に形成される不連続部によってもたらされる。本明細書において使用される際に、「不連続部」という用語は、バリア層を通過して治療薬が進むことが可能なバリア層中の離散欠陥（ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｄｅｆｅｃｔｓ）を指す。かかる離散欠陥の例には、破砕線、クラック、裂け目、ギャップ、断層部、穴、穿孔、および、バリア層の全厚を貫通する他の開口が含まれる。これらの不連続部は、様々な寸法および形状を有してよく、これらはバリア層の透過率に影響を与え得る。例えば、比較的幅広の不連続部は、バリア層の透過率を高めることができ、したがって治療薬がバリア層を通り拡散する速度を高めることができる。不連続部は、線形もしくは曲線形、ぎざぎざもしくは平滑、不規則的もしくは規則的であってもよく、または様々な他のパターンのいずれかを有してもよい。

第２の透過率をもたらすことに加えて、これらの不連続部はさらに、医療デバイスが変形を受ける場合にバリア層と基底基板との間の接着結合部に対する応力を軽減する役割を果たし得る。バリア層中に不連続部を形成するのを可能にすることにより、同バリア層は歪みに対する感度が低減され、したがって、医療デバイスが変形を受ける場合に接着結合部に対する応力を軽減する。

いくらかの実施形態においては、医療デバイスは、バリア層が複数の構造的に弱い領域を有する、第１の形態（例えば非拡張形態）で提供される。本明細書において使用される際に、「構造的に弱い領域」とは、バリア層中の比較的弱い領域を指し、バリア層が歪まされる場合には、不連続部はこの構造的に弱い領域に形成されるおよび／または伝播する。いくらかの実施形態においては、構造的に弱い領域はバリア層中の掘削領域である。本明細書において使用される際に、「掘削領域」とは、空部のサイズ、形状、および位置を制御する技術を用いて材料を除去することにより作製される同空部（例えば穴、スロット、溝、チャネル、エッチング部、けがき線、穿孔、ピット等）を指す。例えば、かかる技術には、エネルギー・ビーム（例えばレーザ・ビーム、イオン・ビーム、または電子ビーム）を用いた直接書き込みエッチング、マイクロ機械加工、マイクロ穿孔、またはリソグラフィ工程が含まれる。

掘削領域は様々な形状および寸法を有してよく、これらは、バリア層のこの特定の領域において所望量の弱さを実現するように調節され得る。掘削領域はバリア層を部分的にまたは完全に貫通して延在していてもよい。掘削領域の貫通深さを増大させることにより、バリア層のこの特定の領域における弱さの量を増大させることが可能である。いくらかの場合においては、掘削領域は、この層の厚さ全体の１０％〜９０％の平均貫通深さを有するが、他の平均貫通深さもまた可能である。いくらかの場合においては、掘削領域の平均貫通深さはバリア層の厚さの１０％を上回り、いくらかの場合においては３３％を上回り、いくらかの場合においては５０％を上回る。さらに、掘削領域の幅を増大させることにより、この特定の領域におけるバリア層の弱さの量を増大させることが可能である。いくらかの場合においては、掘削領域は、１０ｎｍから１μｍの範囲の平均幅を有するが、他の平均幅もまた可能である。掘削領域および非掘削領域の表面積間の全比率は、特定の用途に応じて変わる。いくらかの場合においては、掘削領域は、全表面積の５〜９０％を構成していてもよく、いくらかの場合においては全表面積の３０〜７０％を構成していてもよいが、他の比率もまた可能である。さらに、非掘削領域に対する掘削領域の表面積比は、医療デバイスの様々な部分でそれぞれ異なってもよい。

例えば、図１Ａ〜図１Ｄに図示される実施形態を参照すると、拡張可能なステント１０のストラット２０が、治療薬を含むポリマー層３０でコーティングされる。ポリマー層３０は、酸化イリジウムから形成されたバリア層４０でコーティングされる。ステント・ストラット２０の一部分の上面図を示す図１Ａを参照すると、ステント・ストラット２０を覆うバリア層４０は、レーザ・エッチングにより形成される多数のけがき線４２を有する。図１Ｂは、図１Ａにおける部分１６の断面斜視図であり、図１Ｃは、図１Ａにおける部分１６の断面側面図であり、ステント１０が非拡張形態にある場合のバリア層４０、ポリマー層３０、およびステント・ストラット２０を示す。この特定の実施形態においては、けがき線４２は、バリア層４０を部分的に貫通する。

使用時には、ステント１０は非拡張形態において身体部分に送達される。標的身体部位に到達すると、ステント１０は拡張される。図１Ｄに図示されるように、拡張時には、ステント・ストラットの変形がバリア層４０に歪みをもたらし、けがき線４２に沿ってバリア層４０中にクラック４４の形成が生じる。これらのクラック４４により、ポリマー層３０からバリア層４０を通り外部環境への治療薬の通過が可能となる。

エッチング工程において用いられるレーザは、エキシマ・レーザを含む、無機材料をアブレーションすることが可能な様々なレーザのいずれかであってもよい。例えばレーザの波長、パルス・エネルギー、および／またはパルス周波数などを含む、様々なパラメータが、所望の結果を達成するために調節され得る。レーザは、直接書き込み技術を使用して、またはマスキング技術（例えばレーザ・リソグラフィ）を使用して、適用することが可能である。いくらかの場合においては、コールド・アブレーション技術が用いられ（例えばフェムト秒レーザまたは短波長エキシマ・レーザを使用して）、これは、治療薬に対する損害を減らすことにおいて、または、ポリマー材料が医療デバイスにおいて使用される場合にはポリマー材料に対する損傷を減らすことにおいて、有効であり得る。

いくらかの実施形態においては、掘削領域は、バリア層の全厚にわたって延在してよく、掘削領域は、生物分解可能充填材料で充填される。例えば、図２Ａおよび図２Ｂに図示される実施形態を参照すると、拡張可能なステントのステント・ストラット２０が治療薬を含むポリマー層３０でコーティングされる。ポリマー層３０はバリア層５０でコーティングされ、このバリア層５０は多数の穿孔５２を有する。穿孔５２はプラグ５４で充填され、同プラグ５４は、生物分解可能ポリマー、薬学的に許容される塩もしくは糖、または生物分解可能な金属（例えばマグネシウム）などの生物分解可能な充填材料を含む。

使用時には、ステントは、非拡張状態において身体部位に送達される。標的身体部位に到達すると、ステントは拡張される。図２Ｂにおいて図示されるように、拡張時には、ステント・ストラットの変形がバリア層５０に歪みをもたらす。これにより、プラグ５４は部分的に分離され、または破砕され、生理学的流体に対するプラグ５４の露出が増大する。図２Ｃに図示されるように、プラグ５４は、次いで、穿孔５２が開くように、生物分解を受ける。これによりポリマー層３０から穿孔５２を通り外部環境への治療薬の通過が可能となる。

いくらかの実施形態においては、構造的に弱い領域は、バリア層がバリア層の全厚に対して薄い厚さを有する領域である。この厚さの薄い領域は、バリア層の形成の際に様々な方式で作製され得る。１例においては、厚さの薄い領域は、テクスチャ表面の上にバリア層を配設することにより作製することが可能であり、バリア層はこのテクスチャ表面の突出フィーチャを覆って位置する領域において、薄い厚さを有する。突出フィーチャは、バンプ、リッジ、リブ、ひだ、畝、突起、隆起、高部、または、テクスチャ表面から突出する他のフィーチャであってもよい。テクスチャ表面は、規則的なまたは不規則的なパターンを形成してもよい。

例えば、図３Ａおよび図３Ｂに図示される実施形態を参照すると、拡張可能なステントのステント・ストラット２０はポリマー層３２でコーティングされる。ポリマー層３２の表面は複数のリッジ３４を有する。ポリマー層３２はバリア層６０によりコーティングされる。リッジ３４に重なるバリア層６０の部分は全厚のバリア層６０と比較して薄い厚さを有する比較的薄い部分６２である。

使用時には、拡張可能なステントは非拡張状態で身体部位に送達される。標的身体部位に到達すると、拡張可能なステントは拡張される。図３Ｂに図示されるように、拡張可能なステントが拡張されると、ステント・ストラットの変形がバリア層６０に歪みをもたらし、バリア層６０の比較的薄い部分６２においてクラック６４の形成を生じさせる。これらのクラック６４により、ポリマー層３０からバリア層６２を通り外部環境への治療薬の通過が可能となる。

構造的に弱い領域は、様々な様式において、医療デバイスの様々な部分の上に分布され得る。いくらかの実施形態においては、構造的に弱い領域は医療デバイス全体にわたって均一に分布される。いくらかの実施形態においては、医療デバイスの一部分のバリア層における構造的に弱い領域は医療デバイスの異なる部分の特性とは異なる特性を有する。いくらかの場合においては、構造的に弱い領域は医療デバイスが第１の形態から第２の形態に変えられる際にバリア層が被ることとなる歪み力における位置依存的なばらつきを許容するように、配置および／または構築される。例えば、図１Ａの拡張可能なステント１０においては、ステント１０が拡張される際に、ステント・ストラット２０の様々な部分が、様々な量の変形を受けることとなる。この特定のステントにおいては、ステント・ストラット２０の部分１２は、部分１４を上回る変形を受けることとなり、部分１４を覆うバリア層４０よりも部分１２を覆うバリア層４０においてより大きな歪みが生じる。したがって、構造的に弱い領域は、バリア層４０が比較的小さな歪みを被る区域においては比較的弱く作製されて、これによりバリア層４０のこれらの区域において所望の量の第２の透過率を実現することが可能となる。

例えば、図４Ａおよび図４Ｂに図示される実施形態を参照すると、拡張可能なステントのステント・ストラット２０は、治療薬を含むポリマー層３０でコーティングされる。ポリマー層３０はバリア層７０でコーティングされる。図４Ａを参照すると、ステント・ストラットが拡張の際に比較的大きな変形を被るステントの部分において、バリア層７０は浅いけがき線７２を有する。図４Ｂを参照すると、ステント・ストラットが拡張の際に比較的小さな変形を被るステントの部分において、バリア層７０は、深いけがき線７４を有する。別の例においては、図５Ａおよび図５Ｂに図示される実施形態を参照すると、拡張可能なステントのステント・ストラット２０が、治療薬を含むポリマー層３０でコーティングされる。ポリマー層３０は、バリア層８０でコーティングされる。さらに、けがき線のベースの形状は、クラック伝播に対して影響を有することが可能であり、鈍いまたは比較的大きな径の先端部は、鋭いまたは比較的小さな径の先端部よりも低い応力集中に耐える。したがって、図５Ａを参照すると、ステント・ストラットが拡張の際に比較的小さな変形を被るステントの部分において、バリア層８０は狭いけがき線８２を有する。図５Ｂを参照すると、ステント・ストラットが拡張の際に比較的大きな変形を被るステントの部分において、バリア層８０は幅広のけがき線８４を有する。さらに別の例においては、図６Ａおよび図６Ｂに図示される実施形態を参照すると、拡張可能なステントのステント・ストラット２０は、治療薬を含むポリマー層３０でコーティングされる。ポリマー層３０は、バリア層９０でコーティングされる。図６Ａを参照すると、ステント・ストラットが拡張の際に比較的大きな変形を被るステントの部分において、バリア層９０は、比較的低密度のけがき線９２を有する。図６Ｂを参照すると、ステント・ストラットが拡張の際に比較的小さな変形を被るステントの部分において、バリア層９０は、比較的高密度のけがき線９２を有する。

別の態様においては、本発明は治療薬を含むリザーバを有する医療デバイスを提供する。さらに、バリア層がリザーバを覆って配設され、同バリア層は無機材料を含む。さらに、膨潤性材料がバリア層と医療デバイスの表面との間に配設され、同膨潤性材料は水性環境にさらされる際に膨潤する材料である。かかる膨潤性材料には水膨潤性ポリマーおよび易酸化金属が含まれる。リザーバの組成および構造、ならびにリザーバが形成され得る態様は、上述される通りである。バリア層の組成および構造、ならびにバリア層が形成され得る態様は、上述される通りである。

バリア層は、膨潤性材料が膨潤する前の治療薬に対する第１の透過率と、膨潤製材料が膨潤した後の治療薬に対する第２の透過率とを有し、第２の透過率は第１の透過率を上回る。いくらかの実施形態においては、バリア層は上述のように構造的に弱い領域を有していてもよい。膨潤性材料は、膨潤する際に、バリア層に対して外方圧力を加える。この圧力により付与される歪みによってバリア層中に不連続部が形成され、これによりバリア層の透過率が高められる。したがって、バリア層の第２の透過率は、膨潤性材料が膨潤する際にバリア層中に形成される不連続部によって実現される。バリア層が複数の構造的に弱い領域を有する場合には、不連続部はこれらの領域に形成されてもよい。

いくらかの実施形態においては、膨潤性材料は水和される場合に膨潤する水膨潤性ポリマーである。かかる場合においては、医療デバイスは、同医療デバイスが水性環境（例えば体液または組織）にさらされる場合に水膨潤性ポリマーが水和されるように、設計される。水性流体は様々な経路を介して水膨潤性ポリマーに分配され得る。いくらかの実施形態においては、水性流体はバリア層を含まない経路を介して水膨潤性ポリマーにアクセスすることができる。例えば、水性流体は医療デバイスの別の部分を介して水膨潤性ポリマーにアクセスしてもよく、または、水性流体は医療デバイスにより水膨潤性ポリマーに積極的に供給されてもよい。

いくらかの実施形態においては、外部環境からの水性流体はバリア層を通過することにより水膨潤性ポリマーにアクセスし、この通過はバリア層の第１の初期透過率により可能となる。バリア層のこの第１の初期透過率は、様々な様式において実現されていてもよい。いくらかの場合においては、バリア層は多孔性または半透過性のものであってもよい。いくらかの場合においては、バリア層は水性流体のバリア層の貫通を可能にする、１つまたは複数の初めに存在する不連続部を有していてもよい。これらの初めに存在する不連続部は、様々な様式で形成されてもよい。１つのかかる方法はバリア層の加熱および／または冷却を伴い、これによりバリア層の熱膨張および／または熱収縮が生じ、不連続部の形成がもたらされる。例えば、バリア層は冷溶媒混合物または極低温液体（例えば液体窒素）中への医療デバイスの浸漬により冷却されてもよい。別の例においては、バリア層は加熱および冷却（またはその逆）の交互サイクルを受けてもよい。

ヒドロゲルを形成するものを含む、当該技術分野において既知の複数の様々なタイプの水膨潤性ポリマーのいずれかが使用されてもよい。水膨潤性ポリマーの他の例には、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリビニルアルコール、およびポリアクリル酸が含まれる。水膨潤性ポリマーは、様々な様式で医療デバイスに適用されていてもよい。例えば、水膨潤性ポリマーは、ゲル、層、繊維、凝集体、ブロック、細粒、粒子、カプセル、または球体の形態で提供されてもよい。いくらかの場合においては、水膨潤性ポリマーは、治療薬を含むポリマー層の中または下に含まれる。かかる場合においては、ポリマー層は、水膨潤性ポリマーが水和される速度を制御する役割を果たし得る。

以下の非限定的な例は、本発明のこの態様の様々な実施形態をさらに説明する。１例においては、図７Ａおよび図７Ｂに図示される実施形態を参照すると、ステントのステント・ストラット２０が、ヒドロゲルから形成される水膨潤性層１００でコーティングされる。水膨潤性層１００は治療薬を含むポリマー層１１０でコーティングされる。ポリマー層１１０はバリア層１２０でコーティングされ、バリア層１２０は、ステントが水性環境にさらされる場合に水膨潤性層１００が水和され得るように、流体がバリア層１２０を通過することを可能にする、多数の小孔１２２を有する。別の実施形態においては、水膨潤性層１００およびポリマー層１１０の位置が、入れ替えられてもよい。

使用時には、ステントが標的身体部位に送達される際に、体液がバリア層１２０の孔１２２を通り流れ、ポリマー層１１０を通って拡散し、水膨潤性層１００中のヒドロゲルを水和する。図７Ｂに図示されるように、ヒドロゲルの水和により水膨潤性層１００の体積膨張が生じ、これによりバリア層１２０中にクラック１２４が形成される。これらのクラック１２４により、ポリマー層１１０からバリア層１２０を通り外部環境への治療薬の通過が可能になる。

別の例においては、図８Ａおよび図８Ｂに図示される実施形態を参照すると、ステントのステント・ストラット２０が、治療薬を含むポリマー層１１４でコーティングされる。ポリマー層１１４中には、ヒドロゲルを含むカプセル１０２が埋め込まれる。ポリマー層１１４はバリア層１３０でコーティングされ、このバリア層１３０は、流体がバリア層１３０の通過を可能とするように半透過性である。

使用時には、ステントが標的身体部位に送達される際に、体液が半透過性バリア層１３０を通り流れ、ポリマー層１１４を通り拡散し、カプセル１０２中のヒドロゲルを水和する。図８Ｂに図示されるように、ヒドロゲルの水和によりカプセル１０２の体積膨張が生じ、次いで、これによりポリマー層１１４の体積膨張が生じる。ポリマー層１１４のこの体積膨張によりバリア層１３０中にクラック１３２の形成が生じる。これらのクラック１３２によりポリマー層１１４からバリア層１３２を通り外部環境への治療薬の通過が可能となる。

別の実施形態においては、膨潤性材料は、酸化時に体積膨張を被る易酸化金属（例えば鉄）である。酸化は、水性環境にさらされる際に生じることが可能である。したがって、易酸化金属は、上述の水膨潤性ポリマーに関するものと同様の態様において使用され得る。

さらに別の態様においては、本発明は、多重層コーティングを有する医療デバイスを提供する。多重層コーティングは医療デバイスの表面を覆う第１のリザーバ層を備え、第１のリザーバ層は第１の治療薬を含む。さらに、第１のバリア層が第１のリザーバ層を覆って配設され、同第１のバリア層は第１の無機材料を含む。さらに、第２のリザーバ層が第１のバリア層を覆って配設され、同第２のリザーバ層は第２の治療薬を含む。これらのリザーバ層は、ポリマー材料などの、治療薬を保有または保持することが可能な材料を使用して形成される。

第１の治療薬および第２の治療薬は同一のものであってもよく、または異なるものであってもよい。例えば、併用療法を実現するために、一方の治療薬が抗血栓症薬であって、他方の治療薬が抗炎症薬であってもよい。さらに、第１のリザーバ層および第２のリザーバ層の様々な特性が、同一のものであってもよく、または異なるものであってもよい。かかる特性には、例えば、それらの組成、密度、厚さ、およびポリマー層を通り治療薬が拡散する速度が含まれる。各リザーバ層の特性を個別に制御することにより、治療薬の放出速度が調節され得る。

さらに、第２のバリア層が第２のリザーバ層を覆って配設され、第２のバリア層は第２の無機材料を含む。これらのバリア層の組成および構造、ならびにこれらのバリア層が形成される態様は、上述の通りである。各バリア層は、それらの組成、密度、厚さ、および治療薬に対する透過率を含む、それら自体の様々な特性をそれぞれ個別に有していてもよい。

さらに、複数の掘削領域（上述で定義されるような）が、多重層コーティングの少なくとも部分的な厚さにわたって貫通する。掘削領域は、リザーバ層中の治療薬が外部環境中に放出され得るようにするための手段を提供する。

例えば、図９に図示される実施形態を参照すると、ステントのステント・ストラット２０は、多重層コーティング１７０を有する。多重層コーティング１７０中の第１の層は、第１の治療薬を含む第１のリザーバ層１４０である。第１のリザーバ層１４０は、この特定の実施形態においては第１の治療薬に対しては不透過性である第１のバリア層１５０でコーティングされる。第１のバリア層１５０は、この特定の実施形態においては第１の治療薬とは異なる第２の治療薬を含む第２のリザーバ層１４２でコーティングされる。第２のリザーバ層１４２は、この特定の実施形態においては第２の治療薬に対しては不透過性である第２のバリア層１５２でコーティングされる。多重層コーティング１７０の全厚にわたって貫通する多数のスロット１６０が、レーザ・アブレーションによって作製される。この特定の実施形態においては、スロット１６０は、１００ｎｍから１μｍの範囲の幅を有するが、特定の用途に応じて他の幅もまた可能である。使用時には、ステントが身体部位に送達される際に、治療薬は、リザーバ層１４０および１４２の側面（例えば側面１４６）を介してリザーバ層１４０および１４２から拡散する。次いで、治療薬は、スロット１６０から放出される。

掘削領域は、様々なサイズ、幅、形状、および多重層コーティングの貫通度合いを含む、様々な形状および寸法を有していてもよい。このフィーチャは、治療薬の放出速度の変更において有効であり得る。例えば、図１０に図示される実施形態を参照すると、ステントのステント・ストラット２０が、様々な異なる寸法および形状を有するスロット（１６２、１６４、１６６、および１６８）を有する多重層コーティング１７２を有する。多重層コーティング１７２は、第１の治療薬を含む第１のリザーバ層１４０と、第１のバリア層１５０と、第２の治療薬を含む第２のリザーバ層１４２と、第２のバリア層１５２とを有する。スロット１６２は、リザーバ層１４２のみが露出されるように、多重層コーティング１７２を部分的に貫通する。この形状により、リザーバ層１４２中の第１の治療薬のみがスロット１６２から放出される。さらに、スロット１６４が、多重層コーティングを部分的に貫通するが、両リザーバ層１４０および１４２が、露出される。スロット１６６は多重層コーティング１７２の平面に対して傾斜した形状を有する。この形状を有するスロットは、リザーバ層１４０および１４２の側面表面（例えば側面１４４）を広げるという点において有効となり得て、これにより治療薬がこれらの層中から拡散する速度が上昇する。スロット１６８は楔形の形状を有し、これにより、スロット１６６のように、リザーバ層１４０および１４２の側面表面が拡張され、これにより治療薬がこれらの層から拡散する速度が上昇する。

いくらかの実施形態においては、医療デバイスの一部分の掘削領域は、医療デバイスの別の部分の掘削領域とは異なる特性を有する。これらの異なる特性は、掘削領域の異なる形状もしくは寸法、または異なる構成（例えばパターン、個数、または密度）によって可能になる。このフィーチャは、医療デバイスの様々な部分における様々な治療薬放出速度の実現において、または、医療デバイスの様々な部分における様々な治療薬の放出において、有効であり得る。例えば、血管ステントが、ステントの移植に関して時折生じる望ましくない「エッジ効果」を低減させるために、ステントの中間部分よりも、ステントの端部部分において、より大きなまたはより高い密度の掘削領域を有していてもよい。

第１のバリア層および第２のバリア層は、治療薬に対する様々な度合いの透過率を有してもよく、または、完全に不透過性のものであってもよい。いくらかの場合においては、第１のバリア層および／または第２のバリア層は、治療薬が多重層コーティング中の掘削領域のみを介して放出されるように不透過性である。バリア層の透過率は、バリア層の厚さ、密度、利用される堆積工程、および組成の選択を含む様々な様式において、制御され得る。バリア層の透過率を個別に調節することにより、治療薬の放出速度プロファイルをさらに制御することが可能である。

いくらかの実施形態においては、多重層コーティングは、複数の交互のリザーバ層およびバリア層を備える。例えば、第３の治療薬を含む第３のリザーバ層が第２のバリア層を覆って配設されてよく、第３の無機材料を含む第３のバリア層が第３のリザーバ層を覆って配設されてもよい。

さらに別の態様においては、本発明は、ポリマー層を有する医療デバイスを提供し、このポリマー層は、ブロック・コポリマーおよび治療薬を含む。さらに、バリア層がポリマー層を覆って配設される。このバリア層は無機材料を含み、かつ複数の不連続部を有する。リザーバの組成および構造、ならびにリザーバが形成され得る態様は、上述の通りである。バリア層の組成および構造、ならびにバリア層が形成され得る態様は、上述の通りである。

本発明者らは、ステンレス鋼クーポン上のＳＩＢＳブロック・コポリマーの膜の上に金の薄層を堆積する（スパッタ堆積により）ことにより、図１１において６０，０００倍拡大にて図示されるように、網状パターンでナノメートル・サイズ（約２０ｎｍ幅）のクラックが意外にも形成されることを発見した。金層中のこのパターンのクラックは、ＳＩＢＳポリマー膜の特定の表面モフォロジに倣うと考えられる。図１２を参照すると、ＳＩＢＳポリマー膜（ステンレス鋼ステント上に蒸着により堆積された）の原子間力顕微鏡画像が、約３０〜９０ｎｍにサイズ設定されたフィーチャを有するものとして、この膜の表面モフォロジを示す。これらの表面フィーチャは、フィルム中のブロック・コポリマーのミクロ相分離領域によって生じると考えられる。

したがって、本発明のこの態様においては、バリア層中に結果的に得られる不連続部の形成により、ポリマー層中の治療薬の外部環境への放出が可能となるため、ポリマー層（ブロック・コポリマーを含む）およびバリア層は相乗関係を有する。さらに、バリア層の結果的に得られる表面モフォロジは、内皮細胞の付着および／または成長を促進することが可能であると考えられ、これにより血管中に移植される医療デバイスの治療的有効性が向上され得るため、ポリマー層およびバリア層はさらなる相乗関係を有する。

いくらかの実施形態においては、ポリマー層の表面モフォロジは、複数のマイクロ相分離領域を備える。いくらかの場合においては、バリア層の表面モフォロジは、ポリマー層の表面モフォロジに倣う。いくらかの場合においては、バリア層中の不連続部は、ポリマー層の表面モフォロジに倣う。ポリマー層の表面上のマイクロ相分離領域の様々な特性（例えばそれらのサイズ、形状、および周期性）は、ブロックの相対的鎖長、位置、および組成などの、ブロック・コポリマーの特定の特性に依拠する。したがって、ブロック・コポリマーは、ポリマー層中に所望の表面モフォロジを実現するように選択することが可能であり、次いでこれが、バリア層の不連続部の形成および／または表面モフォロジに影響を及ぼすこととなる。

いくらかの実施形態においては、バリア層の表面モフォロジは、内皮細胞付着および／または成長を促進するサイズを有する複数のフィーチャ要素またはフィーチャ領域を備える。本明細書において使用される際に、「フィーチャ要素」という用語は、表面を非平坦、非平滑、または不連続にする表面上の任意のフィーチャを指す。例えば、フィーチャ要素は、バンプ、小塊、リッジ、粒状部、突出部、ピット、穴、開口、クラック、破砕線、孔、溝、チャネル等であってもよい。本明細書において使用される際に、「フィーチャ領域」という用語は、１つまたは複数のフィーチャ要素により画定される領域を指す。例えば、図１３の概略図を参照すると、表面２００が一連のパターン領域２０４を画定する多数の溝２０２を備える。溝２０２は考慮されたフィーチャ要素であり、パターン領域２０４は考慮されたフィーチャ領域である。本明細書において使用される際に、フィーチャ要素またはフィーチャ領域のサイズは、その最も短い軸に沿って測定されるように意図される。いくらかの場合においては、フィーチャ要素またはフィーチャ領域は２００ｎｍ未満の平均サイズを有する。いくらかの場合においては、フィーチャ要素またはフィーチャ領域は１０ｎｍから２００ｎｍの範囲の平均サイズを有し、いくらかの場合においては３０ｎｍから９０ｎｍの範囲の平均サイズを有する。フィーチャ要素またはフィーチャ領域のパターンは、規則的または不規則的な、秩序付けられたまたはランダムなものであってよく、様々な密度を有していてもよい。

いくらかの実施形態においては、ポリマー層は、ポリマー層中のポリマー材料を溶解するが治療薬を溶解しない溶媒にさらされる。いくらかの場合においては、溶媒はバリア層中の不連続部を通りポリマー層にアクセスすることができる。例えば、図１４Ａに図示される実施形態を参照すると、医療デバイス１５がブロック・コポリマーから形成されるポリマー層１８０でコーティングされる。ポリマー層１８０は治療薬の粒子１８２を含む。バリア層１９０がポリマー層１８０を覆って配設され、クラック１９２がポリマー層１８０の表面モフォロジによりバリア層１９０中に形成される。次いで、医療デバイス１５はバリア層１９０のクラック１９２を通り浸透し、かつポリマー層１８０中のポリマー材料を溶解する溶媒、にさらされる。しかしながら、治療薬の粒子１８２は完全状態のままにおかれる。図１４Ｂに図示されるように、これにより、コーティングの中では、治療薬がバリア層１９０の下方のポリマー不在層１８４中に含まれることとなる。このフィーチャは、完全には生体適合性になり得ないポリマー材料に身体組織をさらすのを軽減することにおいて有効となり得る。いくらかの場合においてはさらに、バリア層１９０は同バリア層１９０の上に追加の無機材料（例えばマグネシウム合金、鉄、または亜鉛などの生物分解可能な金属）をさらに堆積することにより、増大されてもよい。増大バリア層１９０は、バリア層１９０の透過率の低下において、したがって治療薬が放出される速度の低下において、有効となり得る。

一実験例においては、パクリタキセル粒子を含むＳＩＢＳブロック・コポリマー膜ステンレス鋼クーポンの上に金の層をスパッタ堆積することによって、コーティングを形成した。次いで、このコーティングをトルエンにさらし、トルエンは、金膜中のクラックを通り浸透し、ＳＩＢＳポリマーを溶解した。図１５は、金層の表面（１３４，００倍拡大において）を示し、保存されたパクリタキセル粒子は、層中のバンプ（黒矢印）として見て取ることができる。次いで、追加の金材料をこのコーティングの上にスパッタ堆積して、６０，０００倍拡大において表面を示す図１６において見られるコーティングを形成した。

本発明に関して使用され得る医療デバイスの非限定的な例には、ステント、移植ステント、カテーテル、ガイド・ワイヤ、神経血管動脈瘤コイル、バルーン、フィルタ（例えば大静脈フィルタ）、移植血管、管腔内舗装システム、ペースメーカ、電極、リード、細動除去器、関節インプラント、骨インプラント、脊椎インプラント、アクセス・ポート、大動脈内バルーン・ポンプ、心臓弁、縫合糸、人工心臓、神経刺激装置、蝸牛インプラント、網膜インプラント、および治療用コーティングに関連して使用され得る他のデバイスが含まれる。かかる医療デバイスは、血管系、消化管、腹、腹膜、気道、食道、気管、結腸、直腸、胆道、尿路、前立腺、脳、脊柱、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、子宮、軟骨、眼、骨、および関節などの、身体構造体、空洞部、もしくは管腔内に移植されるか、または他の様式でそれらの中で使用される。

本発明において使用される治療薬は、非遺伝的治療薬、生体分子、小分子、または細胞などの、任意の薬学的に許容される物質であってもよい。
例示的な非遺伝的治療薬には、ヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン（ミセルプロスタグランジンＥ１を含む）、ウロキナーゼ、およびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓剤；エノキサプリン、アンギオペプチン、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、平滑筋細胞増殖をブロックすることが可能なモノクローナル抗体、ヒルジン、およびアセチルサリチル酸などの抗増殖剤；デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデゾニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、マイコフェノール酸、およびメサラミンなどの抗炎症剤；パクリタキセル、エポチロン、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、トラピジル、ハロフギノン、およびアンギオスタチンなどの抗新生物／抗増殖／抗有糸分裂剤；ｃ−ｍｙｃ癌遺伝子のアンチセンス阻害剤などの抗癌剤；トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物または塩などの抗菌剤；非ステロイド系抗炎症剤などの生体膜合成阻害剤、ならびにエチレンジアミン四酢酸、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸およびそれらの混合物などのキレート剤；ゲンタマイシン、リファンピン、ミノシクリン、およびシプロフロキサシンなどの抗生物質；キメラ抗体および抗体断片を含む抗体；リドカイン、ブピバカインおよびロピバカインなどの麻酔剤；一酸化窒素；リンシドミン、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−炭酸付加体、ＮＯ付加体ポリマーまたはオリゴマーなどの一酸化窒素（ＮＯ）供与体；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワーファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、シロスタゾールなどの血小板凝集阻害剤、およびダニ抗血小板因子などの抗凝固剤；成長因子、転写活性化剤および翻訳プロモータなどの血管細胞成長プロモータ；成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制剤、翻訳抑制剤、複製抑制剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子および細胞毒からなる二機能性分子、抗体および細胞毒からなる二機能性分子などの血管細胞成長阻害剤；コレステロール低下剤；血管拡張剤；内因性血管作用メカニズムを妨害する薬剤；ゲルダナマイシンなどのヒート・ショック・タンパクの阻害剤；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ベータブロッカー；βＡＲキナーゼ（βＡＲＫ）阻害剤；ホスホランバン阻害剤；ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）などのタンパク結合粒子薬；アラゲブリウム（ＡＬＴ−７１１）などの構造タンパク（例えばコラーゲン）架橋破壊剤；ならびに上記の任意の組合せおよびプロドラッグが含まれる。

例示的な生体分子には、ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク；オリゴヌクレオチド；（裸のまたはｃＤＮＡを含む）二本鎖および一本鎖ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡなどのアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、およびリボザイムなどの核酸；遺伝子；炭化水素；成長因子を含む血管新生因子；細胞サイクル阻害剤；および抗再狭窄剤が含まれる。核酸は、例えば（ウイルス・ベクターを含む）ベクター、プラスミドまたはリポソームなどの送達システム中に組み込まれ得る。

タンパクの非限定的な例には、ｓｅｒｃａ−２タンパク、単球化学走化性タンパク（ＭＣＰ−１）、および、例えばＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＫＭＰ−５、ＢＭＰ−６（ＶＧＲ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５などの骨形態形成タンパク（「ＢＭＰ」）が含まれる。好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、およびＢＭＰ−７のいずれかである。これらのＢＭＰは、単独のまたは他の分子を伴う、ホモダイマー、ヘテロダイマー、またはそれらの組合せとして提供され得る。代替としては、またはさらには、ＢＭＰの上流効果または下流効果を引き起こすことの可能な分子が提供され得る。かかる分子は、任意の「ヘッジホグ」タンパクまたはそれらをコードするＤＮＡを含む。遺伝子の非限定的な例には、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー因子およびＡｋｔキナーゼなどの細胞死に対して保護する生存遺伝子；ｓｅｒｃａ２遺伝子；ならびにそれらの組合せが含まれる。血管新生因子の非限定的な例には、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮細胞成長因子、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子αおよびβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、およびインスリン様成長因子が含まれる。細胞サイクル阻害剤の非限定的な例は、カテプシンＤ（ＣＤ）阻害剤である。抗再狭窄剤の非限定的な例には、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢ、およびＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ、ならびにそれらの組合せ、ならびに細胞増殖を妨害するために有用な他の薬剤が含まれる。

例示的な小分子には、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、および脂質が含まれ、化合物は、１００ｋＤ未満の分子量を有する。
例示的な細胞には、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、および平滑筋細胞が含まれる。細胞は、ヒト由来（自己のまたは同種異系の）のもしくは動物由来（異種）のものであることが可能であり、または、遺伝子操作されたものが可能である。細胞の非限定的な例には、サイド・ポピュレーション（ＳＰ）細胞、Ｌｉｎ⁻ＣＤ３４⁻、Ｌｉｎ⁻ＣＤ３４^＋、Ｌｉｎ⁻ｃＫｉｔ^＋を含む未分化（Ｌｉｎ⁻）細胞、５−ａｚａを含む間葉系幹細胞を含む間葉系幹細胞、臍帯血細胞、心臓または他の組織由来の幹細胞、全骨髄、骨髄単核細胞、内皮前駆細胞、骨格筋細胞またはサテライト細胞、筋肉由来細胞、ｇｏ細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、成人心臓線維芽細胞＋５−ａｚａ、遺伝子改変された細胞、組織工学移植片、ＭｙｏＤ瘢痕線維芽細胞、ペーシング細胞、胚性幹細胞クローン、胚性幹細胞、胎児細胞または新生児細胞、免疫学的にマスクされた細胞、およびテラトーマ由来細胞が含まれる。いずれの治療薬も、その組合せが生物学的に適合性のものとなる範囲において組み合わせられ得る。

本発明において使用されるポリマー材料は、生物分解可能なまたは生物分解不能なポリマーを含んでいてもよい。適切な生物分解不能ポリマーの非限定的な例には、ポリスチレン；ポリスチレン無水マレイン酸；スチレン−イソブチレン−スチレン・ブロック・コポリマー（ＳＩＢＳ）およびスチレン−エチレン／ブチレン−スチレン（ＳＥＢＳ）ブロック・コポリマーなどのブロック・コポリマー；架橋ポリビニルピロリドンを含むポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、ＥＶＡなどのビニル・モノマーのコポリマー；ポリビニルエーテル；芳香族ポリビニル；ポリエチレンオキシド；ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル；ポリアミド；ポリ（メチルメタクリレート−ブチルアセテート−メチルメタクリレート）ブロック・コポリマーを含むポリアクリルアミド；ポリエーテルスルホンを含むポリエーテル；ポリプロピレン、ポリエチレン、および高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン；ポリウレタン；ポリカーボネート、シリコン；シロキサンポリマー；セルロースアセテートなどのセルロース・ポリマー；ポリウレタン分散体（ＢＡＹＨＹＤＲＯＬ（登録商標））などのポリマー分散体；スクアレンエマルジョン；ならびに上記のいずれかの混合物およびコポリマーが含まれる。

適切な生物分解可能ポリマーの非限定的な例には、ポリカルボン酸、マレイン酸無水物ポリマーを含むポリ無水物；ポリオルトエステル；ポリアミノ酸；ポリエチレンオキシド；ポリホスファゼン；ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、５０／５０（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）などのそれらのコポリマーおよび混合物；ポリジオキサノン；フマル酸ポリプロピレン；ポリデプシペプチド；ポリカプロラクトン、およびポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）およびポリカプロラクトンコ−ブチルアクリレートなどのそれらのコポリマーおよび混合物；ポリヒドロキシブチレートバレレートおよび混合物；チロシン由来ポリカーボネートおよびアクリレートなどのポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、およびポリジメチルトリメチルカーボネート；シアノアクリレート；リン酸カルシウム；ポリグリコサミノグリカン；（ヒアルロン酸；セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ゼラチン；でんぷん；デキストラン；アルギン酸塩およびそれらの誘導体を含む）ポリサッカライド、タンパク、およびポリペプチドなどの巨大分子；ならびに上記のいずれかの混合物およびコポリマーが含まれる。生物分解可能ポリマーは、ポリヒドロキシブチレートおよびそのコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ無水物（結晶性および非結晶性の両方）、マレイン酸無水物コポリマー、およびリン酸亜鉛カルシウムなどの表面腐食性ポリマーであってもよい。

前述の説明および例は、単に本発明を例示するために示され、限定するものとしては意図されない。本発明の開示される態様および実施形態はそれぞれ、個別に、または、本発明の他の態様、実施形態、および変形形態との組合せにおいて、考慮され得る。当業者は、本発明の趣旨および要旨を含む開示される実施形態の修正形態を想起するであろうが、かかる修正形態は、本発明の範囲に含まれる。

本出願は、その開示を全体として本願明細書に援用する、２００８年４月２２日に出願した米国仮出願第６１／０４７，００２号の優先権を主張するものである。

Claims (21)

1. 医療デバイスであって、
   前記医療デバイスの表面上にあるリザーバであって治療薬を含むリザーバと、
   該リザーバを覆って配設されるとともに無機材料からなるバリア層と、
   該バリア層と該医療デバイスの表面との間に配設されるとともに、水性環境にさらされると膨潤する材料である膨潤性材料と、
   からなり、
   前記バリア層は、前記膨潤性材料の膨潤前には前記治療薬に対する第１の透過率を有し、前記膨潤性材料の膨潤後には前記治療薬に対する第２の透過率を有し、該第２の透過率は該第１の透過率を上回る、医療デバイス。
2. 前記第１の透過率は、前記バリア層中の１つまたは複数の不連続部によって実現される、請求項１に記載の医療デバイス。
3. 前記膨潤性材料の膨潤により、前記バリア層中にさらなる不連続部が形成される、請求項２に記載の医療デバイス。
4. 請求項１に記載の医療デバイスは、前記医療デバイスと前記バリア層との間に配設される中間層をさらに備え、該中間層がポリマー材料からなる、医療デバイス。
5. 前記中間層は前記治療薬を含む前記リザーバを含む、請求項４に記載の医療デバイス。
6. 請求項５に記載の医療デバイスは、前記医療デバイスと前記バリア層との間に配設される膨潤性層をさらに備え、該膨潤性層が前記膨潤性材料を含む、医療デバイス。
7. 前記中間層は前記膨潤性材料をさらに含む、請求項５に記載の医療デバイス。
8. 前記膨潤性材料はカプセル内に収容される、請求項７に記載の医療デバイス。
9. 前記バリア層は複数の構造的に弱い領域を有する、請求項１に記載の医療デバイス。
10. 前記膨潤性材料は水膨潤性ポリマーである、請求項１に記載の医療デバイス。
11. 前記膨潤性材料は酸化時に膨潤する易酸化金属である、請求項１に記載の医療デバイス。
12. 前記１つまたは複数の不連続部は前記バリア層を冷却することにより作製される、請求項２に記載の医療デバイス。
13. 前記バリア層は極低温液体にさらすことにより冷却される、請求項１２に記載の医療デバイス。
14. 前記１つまたは複数の不連続部は、前記バリア層を加熱し次いで冷却する少なくとも１サイクルによって、または前記バリア層を冷却し次いで加熱する少なくとも１サイクルによって、作製される、請求項２に記載の医療デバイス。
15. 前記医療デバイスはバルーンである、請求項１に記載の医療デバイス。
16. 前記医療デバイスはステントである、請求項１に記載の医療デバイス。
17. 請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の医療デバイス上にコーティングを形成する方法であって、
    医療デバイスを用意する工程と、
    該医療デバイスの表面を覆って治療薬を配設する工程と、
    該治療薬を覆って、無機材料からなるバリア層を配設する工程と、
    該バリア層と該医療デバイスの表面との間に膨潤性材料を配設する工程と、
    該バリア層中に構造的に弱い領域を形成するために、該バリア層の複数部分を除去する工程と、
    からなる、方法。
18. 除去する工程はエネルギー・ビームを使用して実施される、請求項１７に記載の方法。
19. 除去する工程はレーザ・アブレーションによって実施される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記バリア層を配設する工程は層堆積工程によって前記治療薬を覆って前記無機材料を堆積する工程からなる、請求項１７に記載の方法。
21. 前記層堆積工程はナノ粒子堆積工程である、請求項２０に記載の方法。

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