KR20060031689A - 피리베딜의 경비 투여용 약제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 피리베딜의 경비 투여를 위한 용액 또는 분말 형태의 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

피리베딜의 경비 투여용 약제 조성물 {NASAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PIRIBEDIL}

본 발명은 피리베딜의 경비 투여용 약제 조성물에 관한 것이다.

피리베딜은 도파민 수용체, 및 대뇌 및 말초 도파민작용성 경로를 자극하는 도파민 효능제이다.

피리베딜은 지금까지, 반 잔 정도의 물로 삼키도록 설계된 서방형 정제 형태로 경구 경로에 의해 투여되어 왔다. 상기한 피리베딜 정제는, 노인에게서 발병되는 만성 병리적 인지 및 신경감각 결핍의 치료에, 하지에서의 만성 폐색성 동맥병증에서 간헐 파행의 보조적 치료에 그리고 파킨슨 병의 치료에 유용하다.

피리베딜은 허혈성 발작시 동맥병증의 고통스러운 증상을 개선시키기 위해, 때때로 수술 치료와 함께, 주사가능한 경로에 의해 투여될 수도 있다.

사람에게서의 약물동력학적 연구로부터, 경구 경로에 의한 피리베딜의 생체이용률은 비경구 경로에 비해 낮으며, 이는 한명의 동일한 개인에게서 뿐만 아니라 한명의 개인에게서 다른 개인에게 적용하는 경우에 있어서도 상당히 달라진다.

피리베딜의 현재 시판되는 형태는 활성 성분의 완속 흡수 및 방출을 허용하는 서방형이다. 사람에게서의 운동학적 연구로부터, 50mg의 용량에 대해 24시간 초과로 지속되는 기간에 걸쳐 치료 농도가 지속됨을 알 수 있다.

그러나, 특히 파킨슨 병의 치료에 대해서는, 피리베딜의 낮은 생체이용률, 및 개인간 및 개인내에서의 농도 변화 때문에, 이러한 문제를 해소할 수 있는 신규 제형에 대한 연구가 이루어져 왔다. 또한, 파킨슨 병을 앓는 환자들에 대해서는, 이들 환자에게서 발병하는 매우 빈번한 급성 발작을 치료하기 위해서, 특히 운동불능증의 신속한 경감을 위해서 속효형의 약물학적 처치가 특히 요망되었다.

본 발명의 약제 조성물은 서방형의 공지된 문제를 해소하는 것 뿐만 아니라, 환자의 삶의 질을 특히 개선시킬 수 있는 우수한 의학적 서비스를 제공할 수 있게 한다. 혈관이 고도로 발달되어 있기 때문에 코 점막이 피리베딜의 신속한 흡수에 특히 매우 적합한데, 단 약제 형태가 이러한 활성 성분의 특성에 부합해야 한다.

보다 특히, 본 발명에 따른 약제 조성물은, 피리베딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 임의적으로 시클로덱스트린, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함함을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 약제 조성물은, 적합한 치료 효과를 달성하는데 필요한 피리베딜의 양이 매회의 분무에 의해 전달될 수 있게 하는 적합한 장치를 이용하여 사람에게 투여될 수 있는 수성 용액 또는 분말의 형태로 제공된다.

본 발명에 따른 약제 조성물에서, 피리베딜은 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 되어 있다.

바람직하게는 피리베딜은 염기 형태로 사용된다.

본 발명에 따른 약제 조성물에 사용될 수 있는 시클로덱스트린은, 보다 구체적으로, β-시클로덱스트린이다. β-시클로덱스트린의 예로는 이들에 한정되는 것은 아니나, 메틸화되거나 부분적으로 메틸화된 β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린이 있다. 바람직한 시클로덱스트린은 부분적으로 그리고 랜덤하게 메틸화된 β-시클로덱스트린이다. 부분적으로 그리고 랜덤하게 메틸화된 시클로덱스트린은 바람직하게는, 메틸 기에 의한 치환도가 약 1.7인 시클로덱스트린(RAMEB)이다. 코 용액의 제조시, 시클로덱스트린을 첨가하는 것이 바람직하다.

용액 상태의 본 발명에 따른 약제 조성물 중의 피리베딜의 양(염기와 등량)은 10㎖의 최종 수성 용액에 대해, 10 내지 500mg, 바람직하게는 100 내지 400mg이며, 시클로덱스트린의 양은 75 내지 3750mg, 바람직하게는 750 내지 3000mg이다.

바람직하게는, 10㎖의 최종 수성 용액에 대해, 피리베딜의 양(염기와 등량)은 100mg이며, 부분적으로 메틸화된 시클로덱스트린(RAMEB)의 양은 750mg이다.

예를 들어, 염화나트륨을 첨가하여 상기 수성 용액을 등장액으로 만들 수 있다. 수성 용액의 pH는 염화수소산의 첨가에 의해 바람직하게는 6으로 조정된다.

분말 상태인 본 발명에 따른 약제 조성물에 있어서, 피리베딜의 양은 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 1 내지 10mg이며, 시클로덱스트린의 양은 7.5 내지 75mg이다.

본 발명에 따른 약제 조성물을 이용한 파킨슨병 환자에게서 실시한 임상 연구에서, 시판되는 경구 형태의 것과 비교하여 사람에게서 우수한 허용성, 양호한 생체이용률 및 증가된 효능이 확인되었다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명을 어떤 방식으로든 한정하지 않는다.

실시예 1 :

용액 제형:

피리베딜 염기 ------------------------- 100mg

RAMEB --------------------------------- 750mg

염화나트륨 ---------------------------- 68mg

1N 염화수소산, q.s. ------------------- pH 6

정제수, q.s. -------------------------- 10㎖

이러한 약제 조성물은 매회 분무시에 100㎕의 용액 또는 1mg의 피리베딜 염기를 전달하는 계량 펌프를 이용하여 투여된다.

실시예 2 :

용액 제형:

피리베딜 염기 ------------------------- 400mg

RAMEB --------------------------------- 3000mg

염화나트륨 ---------------------------- 65mg

1N 염화수소산, q.s. ------------------- pH 6

정제수, q.s. -------------------------- 10㎖

이러한 약제 조성물은 매회 분무시에 100㎕의 용액 또는 4mg의 피리베딜 염기를 전달하는 계량 펌프를 이용하여 투여된다.

실시예 3 :

분말 제형:

피리베딜 염기 ------------------------- 2mg

RAMEB --------------------------------- 15mg

만니톨--------------------------------- 3mg

이러한 약제 조성물은 매회 분무시에 2mg의 분말 또는 2mg의 피리베딜 염기를 전달하는 분말 분무를 이용하여 투여된다.

실시예 4 :

분말 제형:

미분화시킨, 피리베딜 염기---------- 10mg

만니톨--------------------------------- 5mg

이러한 약제 조성물은 매회 분무시에 2mg의 분말 또는 10mg의 피리베딜 염기를 전달하는 분말 분무를 이용하여 투여된다.

실시예 5 :

분말 제형:

피리베딜 모노메탄술포네이트------------ 2.65mg

락토오스------------------------------- 17.35mg

이러한 약제 조성물은 매회 분무시에 20mg의 분말 또는 2mg의 피리베딜 염기 를 전달하는 분말 분무를 이용하여 투여된다.

임상 연구

건강한 지원자들에게서 실시한 운동성, 허용성 및 생체이용률에 대한 연구

본 발명에 따른 약제 조성물의 국소적 허용성 및 상기 제형의 운동성을 평가하기 위해서 24명의 지원자들에게서 연구를 실시하였다.

본 연구는, 매회 분무시 100㎕의 용액을 전달하는 계량 펌프를 이용하여 투여된, 실시예 1에 기술된 제형을 이용하여 수행하였다. 시험된 피리베딜의 용량은 다음과 같다: 매회 100㎕씩의 2개의 분무를 이용하여 투여된, 0.1mg, 0.25mg, 0.5mg, 1mg 및 2mg.

본 시험에 의해, 본 발명에 따른 약제 조성물의 국소적 허용성은 2mg 용량까지는 매우 양호함을 확인할 수 있었다. 운동학적 파라미터의 결과가 하기 기술되어 있다:

- 2mg 용량에서 최대 농도(C_max)는 약 14ng/㎖이다. 이 용량은 파킨슨병 환자들을 주사가능한 경로로 치료하는 경우에 파킨슨병 환자의 떨림에 대해 치료 효과를 갖는 것으로 확인된 최소의 유효한 혈장 농도에 상응한다.

- 상기 최대 농도는 투여 후 15 내지 25분에 얻어진다.

- 이러한 결과로부터, 경비 투여된 피리베딜의 생체이용률은 50 내지 70%인 것으로 추론할 수 있었다.

Claims (6)

1. 피리베딜의 경비 투여(nasal administration)를 위한 수성 용액 또는 분말 형태의 약제 조성물에 있어서,

   - 피리베딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

   - 임의적으로, 시클로덱스트린 및

   - 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 피리베딜이 염기 형태임을 특징으로 하는 약제 조성물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 시클로덱스트린이 부분적으로 메틸화된 β-시클로덱스트린임을 특징으로 하는 약제 조성물.
4. 제 3항에 있어서, 시클로덱스트린이, 메틸기에 의한 치환도가 약 1.7인 β-시클로덱스트린임을 특징으로 하는 약제 조성물.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 10㎖의 최종 수성 용액에 대해, 피리베딜의 양은 10 내지 500mg이며, 시클로덱스트린의 양은 75 내지 3750mg임을 특징으로 하는 약제 조성물.
6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 분말 형태인 경우, 피리베딜의 양은 0.1 내지 20mg이며, 시클로덱스트린의 양은 7.5 내지 75mg임을 특징으로 하는 약제 조성물.