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KR20060023567A - 노인성 치매 치료제 - Google Patents

노인성 치매 치료제 Download PDF

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KR20060023567A
KR20060023567A KR1020057024578A KR20057024578A KR20060023567A KR 20060023567 A KR20060023567 A KR 20060023567A KR 1020057024578 A KR1020057024578 A KR 1020057024578A KR 20057024578 A KR20057024578 A KR 20057024578A KR 20060023567 A KR20060023567 A KR 20060023567A
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KR
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cognitive dysfunction
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lower alkyl
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유키히로 오노
다케오 이시야마
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

인지능 기능장애 치료/예방제로, 이는 활성 성분으로 하기 화학식 1의 이미드 유도체를 함유한다:
Figure 112005075237744-PCT00029
(식 중, Z는 하기 화학식 2의 기이며,
Figure 112005075237744-PCT00030
D는, -(CH2)p-A-(CH2)q 이고, G는 =N, -CH- 등이고, Ar은 방향족기, 탄소 복소환기 등이다).

Description

노인성 치매 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR SENILE DEMENTIA}
본 발명은 치매 치료제, 더 구체적으로는, 이미드 유도체를 활성 성분으로 함유하는 치매 치료제에 관련된다.
노인성 치매는 알츠하이머 타입 치매와 뇌혈관성 치매로 크게 나뉘며, 노인성 치매 환자의 약 80%는 이들 분류에 속한다. 인구가 급속히 노령화됨에 따라, 노인성 치매 환자의 수는 현재 증가 경향을 나타낸다. 일본에서는 65세 이상 인구의 약 7%가 치매 증상을 보이며, 따라서 우수한 치매 치료제를 개발하는 것이 매우 필요하다. 알츠하이머 타입 치매는, 노인성 플라크와 신경원섬유성 뭉침이 수반되고, 이는 심각한 신경 사멸에 의한 뇌위축에 의해 병리학적으로 특징 지워진다. 가족성 알츠하이머 질환에서, 다수의 유전자 변이가 확인되었으나, 그 신경 병리학적 기작에 대한 주요 가정은 추론되어올 뿐, 대부분의 경우는 간헐적인 것으로서 따라서 알츠하이머 질환은 아직 원인 미상의 질환이라 하겠다. 따라서, 현재는 신경퇴화 억제에 대한 혁신적 치료 방법이 부재하다. 알츠하이머 타입 치매는, 기억, 견당식 (見當識), 주의력 등의 장애와 같은 인지능 장애의 핵심 증상을 나타내며, 일례로 우울증, 공격 행동, 망상 등과 같은 정신병 증상 또는 비정상적 행동상의 문제와 같은 주변 증상을 나타낸다. 이들 증상의 대증 치료로, 아세틸콜린 에스터라제 억제제만이 임상으로 이용되어 왔는데, 아세틸콜린 에스터라제 억제제는 핵심 증상뿐 아니라 주변 증상에 또한 유효한 것으로 보고되어 왔다. 아세틸콜린 에스터라제 억제제 치료에서, 아세틸콜린 분해 효소를 억제함에 의해 아세틸콜린 신경전달물질이 보충되며, 인지 기능과 밀접하게 연관된 아세틸콜린 신경 세포는 알츠하이머 질환에서 특히 교란된 것으로, 신경전달물질인 아세틸콜린이 감소된다.
반면, 뇌혈관성 치매는, 뇌혈관 장애에 기인하여 발병하는 질환으로, 현재 그 핵심 증상에 대한 치료가 부재하다. 그러나, 최근 아세틸콜린 에스터라제 억제제의 임상 시험이 실시되어, 이들 치료제가 뇌혈관성 치매에 또한 효과적임이 명백해졌다. 따라서, 아세틸콜린 에스터라제 억제제와 같이, 알츠하이머 질환에 대한 유사한 치료 기작을 가지는 치료제가, 뇌혈관성 치매에조차 유효할 수 있다는 가능성이 있다 (임상 정신의학, 31(10); 1189-1193, 2002).
반면, 아세틸콜린 에스터라제 억제 활성을 가지지는 않으나, 알츠하이머 타입 치매 및 뇌혈관성 치매와 같은 노인성 치매에 효과적인 치료제는 알려져 있지 않다. 또한 일본 특허 2800953호는, 우수한 항정신병 활성 및 불안 감소 활성을 가지는 이미드 유도체를 개시하나, 이들 유도체가 노인성 치매에도 효과를 가지는지의 여부는 제시되어 있지 않다.
본 발명은 노인성 치매 치료제를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 노인성 치매의 핵심 증상 및 주변 증상 모두에 효과적인 치료제를 제공한다.
본 발명자들은, 상기 문제 해결을 위해 열심히 연구하여, 본 발명의 이미드 화합물이, 노인성 치매의 대표적 동물 모델인 아세틸콜린 에스터라제 블라커에 의해 생성되는 인지능/기억 교란 모델에 치료 효과를 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 드디어 완성하였다.
즉 본 발명은 하기에 관련된다.
(1) 하기 화학식 1의 이미드 유도체 또는 그 산부가염을 활성 성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료/예방제:
Figure 112005075237744-PCT00001
[식 중 Z는 화학식 2의 기이고;
Figure 112005075237744-PCT00002
(식 중, B는 카보닐 또는 설포닐; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬로, 단 R1 및 R2, 또는 R1 및 R3는 상호 결합하여 탄화수소 고리를 형성할 수 있거나, R1 및 R3는 상호 결합하여 방향족 탄화수소 고리를 형성할 수 있고; 상기 탄화수소 고리는 저급 알킬렌 또는 산소 원자와 임의로 교차 연결되고; 상기 저급 알킬렌 및 탄화수소 고리는 하나 이상의 알킬로 치환 가능하고; n은 0 또는 1임),
D는 하기 화학식 3의 기이며,
Figure 112005075237744-PCT00003
(식 중, A는 저급 알킬렌 또는 산소 원자로 임의로 교차 연결된 탄화수소 고리이고; 상기 저급 알킬렌 및 탄화수소 고리는 하나 이상의 알킬로 임의 치환 가능하고; p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2임),
G는 N, CH 또는 COH 이고 -Ar은 방향족 복소환기, 방향족 탄화수소기, 벤조일, 페녹시, 또는 페닐티오, 또는
G는 탄소 원자이고, -Ar은 비페닐메틸리덴이고,
여기에서 상기 방향족 복소환기, 방향족 탄화수소기, 벤조일, 페녹시, 또는 페닐티오, 및 비페닐메틸리덴은, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 원자로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환 가능함].
(2) 노인성 치매 치료제인, 상기 (1)항에 따른 인지 기능장애 치료/예방제.
(3) 상기 화학식 1의 이미드 유도체 또는 그 산부가염을 활성 성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료/예방제로, -Ar은 방향족 복소2환기, 나프틸, 벤조일, 페녹시, 또는 페닐티오이고, G는 N, CH 또는 COH, 또는 -Ar은 비페닐메틸리덴이고 G는 탄소 원자임 (상기 방향족 복소2환기, 나프틸, 벤조일, 페녹시, 또는 페닐티오 및 비페닐메틸리덴은 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 원자에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환 가능함).
(4) 노인성 치매 치료제인, 상기 (3)항에 따른 인지 기능장애 치료/예방제.
(5) 상기 화학식 1의 이미드 유도체 또는 그 산부가염을 활성 성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료/예방제로, -Ar은 벤젠고리와 축합된 방향족 복소환기, 또는 나프틸, 벤조일, 페녹시, 또는 페닐티오이고 (상기 벤젠고리와 축합된 방향족 복소환기, 나프틸, 벤조일, 페녹시, 또는 페닐티오는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 원자에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환 가능함), 및 G는 N, CH 또는 COH임.
(6) 노인성 치매 치료제인, 상기 (5)항에 따른 인지 기능장애 치료/예방제.
(7) 식 중 Z가 하기 화학식 4의 기, 하기 화학식 5의 기, 하기 화학식 6의 기, 하기 화학식 7의 기, 또는 하기 화학식 8의 기인, 상기 화학식 1의 이미드 유도체 또는 그의 산부가염을 활성 성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료/예방제:
Figure 112005075237744-PCT00004
(식 중, -L-은 단일 결합 또는 2중 결합이고, E는 저급 알킬로 임의 치환된 저급 알킬렌 또는 산소 원자이고 R5는 수소 원자 또는 저급 알킬이고, B는 상기 화학식 1에 대해 정의한 바와 동일함)
Figure 112005075237744-PCT00005
(식 중, -L-, E, R5 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
Figure 112005075237744-PCT00006
(식 중, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15는 독립적으로 수소 원자 또는 저급알킬, 또는, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15의 2개의 인접기들은, 상호 결합하여 이중결합 형성 가능하고, B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
Figure 112005075237744-PCT00007
(식 중, R16 및 R17는 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬, 또는, R16 및 R17는, 상호 결합하여 포화 탄화수소 고리를 형성 가능하고, R5 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
Figure 112005075237744-PCT00008
(식 중, B는 상기에서 정의한 바와 동일함).
(8) 노인성 치매 치료제인, 상기 (7)항에 따른 인지 기능장애 치료/예방제.
(9) 하기 화학식 (9)의 이미드 유도체 및 그 산부가염을 활성 성분으로 함유하는, 인지 기능장애 치료/예방제.
Figure 112005075237744-PCT00009
(10) 노인성 치매 치료제인, 상기 (9)항에 따른 인지 기능장애 치료/예방제.
(11) 알츠하이머 타입 치매 치료제인, 상기 (2), (4), (6), (8) 또는 (10)항에 따른 인지 기능장애 치료/예방제.
(12) 뇌혈관성 치매 치료제인, 상기 (2), (4), (6), (8) 또는 (10)항에 따른 인지 기능장애 치료/예방제.
도 1은, 아세틸콜린 수용체 블라커 스코폴아민을 이용하여 기억상실을 유도한 수동적회피반응테스트 (one step-through passive avoidance test)에서의 이미드 유도체의 랫에 대한 효과를 나타내며, 이는 훈련시 이동지체기 (step-through latency)를 나타낸다 (*: P<0.05 대 0.5% MC + 스코폴아민 처리군 (Steel's test)).
도 2는, 아세틸콜린 수용체 블라커 스코폴아민을 이용하여 기억상실을 유도한 수동적회피반응테스트에서의 이미드 유도체의 랫에 대한 효과를 나타내며, 이는 테스트 시 이동지체기 (step-through latency)를 나타낸다 (*: P<0.05 대 0.5% MC + 스코폴아민 처리군 (Steel's test), #: P<0.01 대 0.5% MC + 식염수 처리군 (Mann-Whitney test),
발명 실시의 최적 태양
본 발명 화학식 1의 이미드 유도체의 각각의 기를 상세히 설명한다.
Z 및 A의 저급 알킬렌은, 일례로, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 등과 같은 3개 이하 탄소 원자를 가지는 것을 포함한다.
Z 및 A의 탄화수소 고리는, 일례로, 7개 이하의 탄소 원자를 가지는 시클로알칸 또는 시클로알켄을 포함한다. 7개 이하의 탄소 원자를 가지는 시클로알칸은, 일례로, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등을 포함한다. 7개 이하의 탄소 원자를 가지는 시클로알켄은, 일례로, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 등을 포함한다.
Z 및 A로, 저급 알킬렌 또는 산소 원자로 임의로 교차 연결된 탄화수소 고리는, 일례로, 다음과 같은, 탄소 원자 10 개 이하의 탄소원자를 가지는 고리를 포함한다: 비시클로 [1.1.1]펜탄, 비시클로 [2.1.1]헥산, 비시클로 [2.1.1]헥-2-센, 비시클로 [2.2.1]헵탄, 비시클로 [2.2.1]헵-2-텐, 비시클로 [2.2.2]옥탄, 비시클로 [2.2.2]옥-2-텐, 비시클로 [4.1.1] 옥탄, 비시클로 [4.1.1]옥-2-텐, 비시클로 [2.2.2]옥-3-텐, 비시클로 [3.2.1]옥탄, 비시클로 [3.2.1]옥-2-텐, 비시클로 [3.2.1]옥-3-텐, 비시클로 [3.2.1]옥-6-텐, 비시클로 [3.2.2]노난, 비시클로 [3.2.2]노-2-넨, 비시클로 [3.2.2]노-3-넨, 비시클로 [3.2.2]노-6-넨, 2-옥사비시클로 [1.1.1]부탄, 2-옥사비시클로 [2.1.1]펜탄, 2-옥사비시클로 [2.1.1]펜-4-텐, 7-옥사비시클로 [2.2.1]헥산, 7-옥사비시클로 [4.1.1]헥-2-센, 7-옥사비시클로 [4.1.1]헵탄, 7-옥사비시클로 [4.1.1]헵-2-텐, 7-옥사비시클로 [4.1.1]헵-3-텐, 8- 옥사비시클로 [3.2.1]헵탄, 8-옥사비시클로 [3.2.1]헵-2-텐, 8-옥사비시클로 [3.2.1]헵-3-텐, 8-옥사비시클로 [3.2.1]헵-6-텐 등.
Z의 방향족 탄화수소는, 일례로, 페닐 고리, 나프틸 고리 등과 같은 10 개 이하의 탄소 원자를 가지는 것을 포함한다.
A의 탄화수소 고리의 결합 위치는, 일례로, -1, 1-, -1,2-, -1,3-, -1,4- 등을 포함한다.
-Ar의 방향족 탄화수소기는, 일례로, 페닐, 나프틸 등과 같은 10 개 이하의 탄소 원자를 가지는 것을 포함한다. -Ar의 방향족 복소환기는, 일례로, 방향족 복소1환기 및 방향족 복소2환기를 포함한다.
방향족 복소1환기는, 일례로, 6 개 이하의 탄소 원자를 가지는 것을 포함하며, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 퓨릴, 이미다졸릴 등과 같은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4개의 헤테로 원자를 추가로 함유하는 것이다.
방향족 복소2환기는, 일례로, 10 개 이하의 탄소 원자를 가지는 것을 포함하며, 벤조로그 (benzolog) 융합 고리 (일례로, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조퓨릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴 등), 나프티리디닐, 퓨테리디닐, 티에노퓨라닐, 이미다조티오페닐, 이미다조퓨라닐 등과 같은, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 헤테로 원자를 추가로 함유하는 것이다.
알킬은, 일례로, 6 개 이하의 탄소 원자를 가지는 것, 바람직하게는 4 개 이 하의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬을 포함하며, 일례로, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 등이다. 저급 알킬은, 일례로, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 등과 같은 4 개 이하의 탄소 원자를 가지는 것을 포함한다.
저급 알콕시는, 일례로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시 등과 같은 4 개 이하의 탄소 원자를 가지는 것을 포함한다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 요오드이다.
본 발명 화합물 1은, 입체이성질체 및/또는 광학이성질체를 가질 수 있다. 본 발명은 또한 이들 이성질체 또는 각 분리된 이성질체의 혼합물을 포함한다.
-Ar의 바람직한 기는 방향족 복소2환기이고, 또는 나프틸, 벤조일, 페녹시, 또는 페닐티오, (이러한 경우, G는 N, CH 또는 COH임), 또는 비페닐메틸리덴 (이 경우 G는 탄소 원자임)이고, 상기 방향족 복소2환기, 나프틸, 벤조일, 페녹시, 페닐티오 및 비페닐메틸리덴은, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 원자에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환 가능하다.
-Ar의 더욱 바람직한 기는 벤조로그 융합 고리, 나프틸, 벤조일, 페녹시, 또는 페닐 (상기 벤조로그 융합 고리, 나프틸, 벤조일, 페녹시, 및 페닐티오는, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 원자에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환 가능함) 이고, 이 경우, G는 N, CH 또는 COH이다.
-Ar의 더욱 바람직한 기는 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조퓨라닐, 인다졸릴 및 인돌릴 (상기 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소퀴놀릴, 벤조퓨라닐, 인다졸릴 및 인돌릴은, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 원자 에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환 가능함)이고, 이 경우, G는 N, CH 또는 COH이다.
Z의 바람직한 기는 일례로 하기 화학식 4의 기, 하기 화학식 5의 기, 하기 화학식 6의 기, 하기 화학식 7의 기, 또는 하기 화학식 8의 기이다.
Figure 112005075237744-PCT00010
(식 중, -L-은 단일 결합 또는 2중 결합이고, E는 저급 알킬로 임의 치환된 저급 알킬렌 또는 산소 원자이고 R5는 수소 원자 또는 저급 알킬이고, B는 카보닐 또는 설포닐임)
Figure 112005075237744-PCT00011
(식 중, -L-, E, R5 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
Figure 112005075237744-PCT00012
(식 중, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15는 독립적으로 수소 원자 또는 저급알킬, 또는, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15의 2개의 인접기들 은, 상호 결합하여 이중결합 형성 가능하고, B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
Figure 112005075237744-PCT00013
(식 중, R16 및 R17는 독립적으로 수소 원자 또는 저급알킬, 또는, R16 및 R17는, 상호 결합하여 포화 탄화수소 고리를 형성 가능하고, R5 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
Figure 112005075237744-PCT00014
(식 중, B는 상기에서 정의한 바와 동일함).
그리고, R16 및 R17가 결합하여 형성된 포화 탄화수소 고리는, 일례로, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등과 같은 7 개 이하의 탄소 원자를 가지는 시클로알칸을 포함한다.
Z의 바람직한 기는 일례로 하기 화학식 10의 기, 하기 화학식 11의 기, 하기 화학식 12의 기, 하기 화학식 7의 기, 또는 하기 화학식 8의 기이다.
Figure 112005075237744-PCT00015
(식 중, -L'-은 단일 결합이고, E는 저급 알킬로 임의 치환된 저급 알킬렌 또는 산소 원자이고 R5는 수소 원자 또는 저급 알킬이고, B는 카보닐 또는 설포닐임)
Figure 112005075237744-PCT00016
(식 중, -L'-, E, R5 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
Figure 112005075237744-PCT00017
(식 중, R6', R7', R8', R9', R10', R11', R12', R13', R14', R15'은 독립적으로 수소 원자 또는 저급알킬이고, B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
Figure 112005075237744-PCT00018
(식 중, R16, R17, R5 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
Figure 112005075237744-PCT00019
(식 중, B는 상기에서 정의한 바와 동일함).
본 발명의 이미드 유도체 또는 그 산 부가염은, 일례로 상기한 바와 같이 일본 특허 2800953 1에 기재된 방법에 의해 제조 가능하다.
본 발명의 이미드 유도체는 그 약학 허용 산부가염의 형태로 사용 가능하다. 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산 또는 퓨마르산, 시트르산, 타르타르산, 석신산 등의 유기산을 부가염 제조용 산으로 예시 가능하다.
본 발명의 활성 화합물인 이미드 유도체 또는 그의 약학 허용 산부가염은, 통상의 투여형태로, 각 케이스의 필요량에 적절한 투여량으로 투여 가능하다. 일례로, 이는 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등의 형태로 구강투여, 또는 액체제제 (일례로, 용액, 에멀젼, 현탁액, 패치 등)와 같은 주사 제제 형태로 비경구 투여 가능하다.
또한, 상기한 적절한 투여 형태는, 통상의 약학 허용 담체, 부형제, 결합제, 안정화제 등과 활성 화합물을 혼합함에 의해 제조 가능하다. 주사 형태로 사용시, 이는, 완충제, 용해화제, 등장제 등을 추가로 포함 가능하다.
본 치료제의 투여량 및 투여 빈도는, 투여 형태, 치료하고자 하는 질환의 심각도에 따라 가변이다. 일례로, 성인의 경우에는 매일 1 내지 200mg의 투여량으로 이미드 유도체를 경구 투여하고, 이는, 1일 1회 또는 수개의 투여 단위로 분할하여 투여된다.
본 발명 치료제가 효과적인 질환은, 알츠하이머 타입 및 뇌혈관성 치매로, 보다 특별하게는, 각종 노인성 치매 (Lewy body 치매, Pick 질환 유래 치매, Creutzfeldt-Jakob 질환 유래 치매, Huntington's chorea 유래 치매, Parkinson 씨 질병 유래 치매 등)이며, 다발경색성치매, 뇌경색으로 인한 치매, Binswanger 질환, 뇌출혈에 의한 치매, 아밀로이드 맥관장애 (amyloid angiopathy), 허혈성 치매를 포함한다. 또한, 본 발명의 치료제는, 아세틸콜린 신경 기능 장애와 수반된 인지 기능장애의 활동성을 개선하여, 따라서, 외상성 인지 기능장애, 다운 증후군 치매, 정신분열성 인지 기능장애, 또는 임의의 원인에 의한 아세틸콜린 신경 기능장애에 수반된 인지 기능장애의 치료 및, 노인성 치매의 치료에 사용 가능하다.
본 발명은 실시예에 의해 보다 상세히 설명되나, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(방법)
수컷 Wistar 랫을 사용하였다 (7주령). 테스트 약제로, (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐-메틸]-1-시클로헥실메틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카복시이미드 (화합물 A)를 0.5% 메틸셀룰로스 (MC) 용액에 현탁하였다. 기억 상실증 유도제로, 아세틸콜린 수용체 블라커인 스코폴아민 (Wako Pure Chemical Industries Ltd.사 제조, 제품번호 198-07901)을 식염수 용액 (TERUMO CORPORATION 사 제조)에 녹였다. 3mg/kg 또는 30mg/kg 투여량의 화합물 A, 또는 대조군으로 0.5%의 MC를 수동적회피반응테스트의 훈련 단계 1시간 이전에 동물에게 투여하고, 이후, 0.5mg/kg 투여량의 스코폴아민 또는 대조군인 식염수 용액을 훈련 단계 30 분 이전에 동물에게 피하 투여하였다. 투여하는 각 용액의 부피는 각각 5ml/kg 였다.
랫에서의 수동적회피반응테스트는, 실험 기구로 명암 박스 및 전기 자극기 (O'hara & Co., Ltd.사 제조, 제품번호 PA-2030A)로 이루어지는 기구를 이용하여 하기의 방식으로 시행하였다. 즉, 약제 및 기억상실증 유발제 투여 이후 1일째, 각 랫의 등이 암 박스를 향하도록 실험 기구의 명 박스에 랫을 넣었다. 이후, 10 초 이후, 암 박스 및 명 박스 경계에 놓여진 기요틴 문 (guillotine door)를 열었다. 랫의 습성상, 암 박스에 일단 랫이 들어가면, 기요틴 문을 빨리 닫았다. 암 박스에 들어간 지 3 초 후, 전기충격 쇼크 (0.5mA, 3초간)를 랫에게 가하였다. 다시, 기요틴 문을 열고, 그리고 랫이 자발적으로 명 박스에 돌아온 이후, 동물을 집 우리로 옮겼다. 기요틴 문이 막 열린 시간과, 랫이 암 박스에 들어간 시간의 간격을 이동지체기로 측정하였다.
300초가 지난 이후에도 암실로 돌아오지 않은 동물에 대해서는 훈련을 종결하고, 훈련 실패 이유로 하기의 실험에서 제외하였다.
실험 2일째, 훈련 후 약 24시간 후에 테스트를 실시하였다. 테스트의 방법은, 훈련 단계와 동일한 방식으로 진행하되, 단, 전기 충격 쇼크를 가하지 않았다. 테스트에서 이동지체기는 300초 이하였고, 300초 초과의 이동지체기는 300초로 간주하였다. 도 1 및 도 2는, 3mg/kg 또는 30mg/kg 투여량으로 화합물 A를 경구 투여시의 수동적회피반응테스트에서 스코폴아민 유도된 인지능/기억 기능 장애 모델에 대한 화합물 A의 효과를 나타낸다. 도 1은, 훈련 단계 동안의 이동지체기를, 도 2는 테스트 동안의 이동지체기를 나타낸다. 동물의 수는 그룹 당 15마리이고, 결과는 평균±SEM으로 나타내었다.
(결과)
기억상실증 유발제인 스코폴아민은, 훈련 동안 이동지체기에 영향을 끼치지 않았다. 화합물 A는 3mg/kg 투여량의 훈련 단계에서 이동지체기를 약간 감소시켰다. 테스트 동안, 스코폴아민 처리 동물은, 식염수 용액으로 처리한 동물에 비해 매우 짧은 이동지체기를 나타내었다 (인지능/기억 기능장애 유도 효과). 30mg/kg 투여량의 화합물 A 및 스코폴아민 모두로 처리한 그룹에서, 이동지체기가 현저히 증가하였다. 이는, 화합물 A가 스코폴아민 유도 인지능/기억 기능장애의 개선 효과를 가지는 것을 나타낸다. 따라서, 이미드 유도체는, 스코폴아민 유도 인지능/기억 기능장애의 개선 활성을 가지며, 그 결과 본 발명은 노인성 치매 치료방법 및 상기 방법을 위한 치료제를 제공할 수 있는 것임이 명백하다.
본 발명에 의해, 이미드 유도체가 스코폴아민 유도 인지능/기억 기능장애의 개선 활성을 가지며, 그 결과, 본 발명은 노인성 치매 치료방법 및 상기 방법을 위한 치료제를 제공할 수 있는 것임이 명백하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 이미드 유도체 또는 그 산부가염을 활성 성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료/예방제:
    Figure 112005075237744-PCT00020
    [식 중 Z는 화학식 2의 기이고;
    Figure 112005075237744-PCT00021
    (식 중, B는 카보닐 또는 설포닐; R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬로, 단 R1 및 R2, 또는 R1 및 R3는 상호 결합하여 탄화수소 고리를 형성할 수 있거나, R1 및 R3는 상호 결합하여 방향족 탄화수소 고리를 형성할 수 있고; 상기 탄화수소 고리는 저급 알킬렌 또는 산소 원자와 임의로 교차 연결되고; 상기 저급 알킬렌 및 탄화수소 고리는 하나 이상의 알킬로 임의 치환 가능하고; n은 0 또는 1임),
    D는 하기 화학식 3의 기이며,
    Figure 112005075237744-PCT00022
    (식 중, A는 저급 알킬렌 또는 산소 원자로 임의로 교차 연결된 탄화수소 고 리이고; 상기 저급 알킬렌 및 탄화수소 고리는 하나 이상의 알킬로 임의 치환 가능하고; p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2임),
    G는 N, CH 또는 COH 이고 -Ar은 방향족 복소환기, 방향족 탄화수소기, 벤조일, 페녹시, 또는 페닐티오, 또는
    G는 탄소 원자이고, -Ar은 비페닐메틸리덴이고,
    여기에서 상기 방향족 복소환기, 방향족 탄화수소기, 벤조일, 페녹시, 페닐티오, 및 비페닐메틸리덴은, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 원자로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환 가능함].
  2. 제 1 항에 있어서, 노인성 치매 치료제인 인지 기능장애 치료/예방제.
  3. 제 1 항의 이미드 유도체 또는 그 산부가염을 활성 성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료/예방제로, -Ar은 방향족 복소2환기, 나프틸, 벤조일, 페녹시, 또는 페닐티오이고 G는 N, CH 또는 COH, 또는 -Ar은 비페닐메틸리덴이고 G는 탄소 원자 (상기 방향족 복소2환기, 나프틸, 벤조일, 페녹시, 페닐티오 및 비페닐메틸리덴은 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 원자에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환 가능함)인 인지 기능장애 치료/예방제.
  4. 제 3 항에 있어서, 노인성 치매 치료제인 인지 기능장애 치료/예방제.
  5. 제 1 항의 이미드 유도체 또는 그 산부가염을 활성 성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료/예방제로, -Ar은 벤젠고리와 축합된 방향족 복소환기, 또는 나프틸, 벤조일, 페녹시, 또는 페닐티오이고 (상기 벤젠고리와 축합된 방향족 복소환기, 나프틸, 벤조일, 페녹시, 및 페닐티오는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐 원자에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환 가능함), 및 G는 N, CH 또는 COH인 인지 기능장애 치료/예방제.
  6. 제 5 항에 있어서, 노인성 치매 치료제인 인지 기능장애 치료/예방제.
  7. Z가 하기 화학식 4의 기, 하기 화학식 5의 기, 하기 화학식 6의 기, 하기 화학식 7의 기, 또는 하기 화학식 8의 기인, 제 1 항의 이미드 유도체 또는 그의 산부가염을 활성 성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료/예방제:
    Figure 112005075237744-PCT00023
    (식 중, -L-은 단일 결합 또는 2중 결합이고, E는 저급 알킬로 임의 치환된 저급 알킬렌 또는 산소 원자이고 R5는 수소 원자 또는 저급 알킬이고, B는 제 1 항에서 정의한 바와 동일함)
    Figure 112005075237744-PCT00024
    (식 중, -L-, E, R5 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
    Figure 112005075237744-PCT00025
    (식 중, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15는 독립적으로 수소 원자 또는 저급알킬이거나, 또는, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15의 2개의 인접기들은, 상호 결합하여 이중결합 형성 가능하고, B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
    Figure 112005075237744-PCT00026
    (식 중, R16 및 R17는 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬이거나, 또는, R16 및 R17는, 상호 결합하여 포화 탄화수소 고리를 형성 가능하고, R5 및 B는 상기에서 정의한 바와 동일함)
    Figure 112005075237744-PCT00027
    (식 중, B는 상기에서 정의한 바와 동일함).
  8. 제 7 항에 있어서, 노인성 치매 치료제인 인지 기능장애 치료/예방제.
  9. 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 9의 화합물인, 제 1 항의 이미드 유도체 또는 그의 산부가염을 활성 성분으로 함유하는 인지 기능장애 치료/예방제:
    Figure 112005075237744-PCT00028
  10. 제 9 항에 있어서, 노인성 치매 치료제인 인지 기능장애 치료/예방제.
  11. 제 2 항, 4 항, 6 항, 8 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머 타입 치매 치료제인 인지 기능장애 치료/예방제.
  12. 제 2 항, 4 항, 6 항, 8 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌혈관성 치매 치료제인 인지 기능장애 치료/예방제.
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