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KR20030072610A - 제약 제제 - Google Patents

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KR20030072610A
KR20030072610A KR10-2003-7010003A KR20037010003A KR20030072610A KR 20030072610 A KR20030072610 A KR 20030072610A KR 20037010003 A KR20037010003 A KR 20037010003A KR 20030072610 A KR20030072610 A KR 20030072610A
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KR
South Korea
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eudragit
composition
capsule
compartment
formulation
Prior art date
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KR10-2003-7010003A
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KR101128228B1 (ko
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스테펜 마크 맥칼리스터
로날드 케이. 주니어 래비
아드리안 브라운
알리안 제이. 클라케
Original Assignee
스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Abstract

본 발명은 서브유닛이 약물 함유 캡슐 구획 및(또는) 약물을 함유하는 중합체의 고체 기질을 포함하는 고체 서브유닛이며, 서브유닛이 조립된 제형의 부분품 사이의 용접에 의해 조립된 제형으로 함께 연결되는, 다수의 약물 함유 서브유닛을 포함하는 단일 또는 다성분 제약 제형의 사출 성형에 적합한 제약학상 허용되는 중합체 조성물에 관한 것이다.

Description

제약 제제 {Pharmaceutical Formulation}
각종 유형의 제약 제형은 경구 투여용으로 알려져 있다. 제약 캡슐은 일반적으로 경구 투여용으로 잘 알려져 있다. 그러한 캡슐은 일반적으로 제약학상 허용되는, 예를 들면 경구 섭취용의 젤라틴과 같은 중합체 재료의 외피 벽을 포함하지만, 캡슐 벽에 대해 다른 재료, 예를 들면 전분 및 셀룰로오스 기재 중합체도 또한 공지되어 있다. 그러한 캡슐은 일반적으로 캡슐 성형기 상에서 필름을 형성함으로써 제조되고 그후에 건조된 연질 벽을 갖는다. 사출 성형에 의해 제조된 경질 벽을 가진 캡슐도 공지되어 있다 (예를 들면, US 특허 4,576,284호; US 4,591,475호; US 4,655,840호; US 4,738,724호; US 4,738,817호 및 US 4,790,881호 (모두 Warner Lambert에게 허여됨) 참조). 이들은 젤라틴, 전분 및 다른 중합체로 제조된 캡슐의 특정 구조물, 및 친수성 중합체-물 혼합물의 사출 성형에 의한 그의 제조 방법을 개시한다. US 특허 4,576,284호는 캡슐을 밀폐하며 성형에 의해 충전된 캡슐 상에 현장 형성되는 캡이 제공된 캡슐을 개시한다. US 특허 4,738,724호는 광범위한 경질 캡슐 형태 및 부분품을 개시한다.
각각의 구획이 다른 약물 방출 특성을 갖거나, 또는 예를 들면 다른 약물 또는 제제를 함유하는 유형의 것을 비롯한 다중 구획 캡슐도 예를 들어 US 특허 4,738,724호 (Warner-Lambert); US 5,672,359호 (University of Kentucky); US 5,443,461호 (Alza Corp.); WO 95/16438호 (Cortecs Ltd.); WO 90/12567호 (Helminthology Inst.); DE-A-3727894호 및 BE 900950호 (Warner Lambert); FR 2524311호, 및 NL 7610038호 (Tapanhony NV); FR 1,454,013호 (Pluripharm); U.S. 3,228,789호 (Glassman); 및 US 특허 3,186,910호 (Glassman)에 공지되어 있다. US 특허 4,738,817호는 수-가소화된 젤라틴으로 제조된, US 3,228,789호 및 3,186,910호의 것과 유사한 구조를 가진 다중 구획 캡슐을 개시한다. US 4,738,817호 ('817) (Wittwer 등), US 4,790,881호 ('881) (Wittwer 등) 및 EP 0 092 908호 (Wittwer, F.)는 모두 젤라틴 및 다른 부형제로 제조된 사출 성형 캡슐을 개시한다. '817호 및 '881호 (Wittwer 등)에서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)와 같은 다른 친수성 중합체 및 폴리비닐피롤리돈으로 캡슐을 제조하였다. US 4,790,881호 및 EP 0 091 908호는 일반적으로 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 (Eudragits)를 비롯한, 사용하기에 적합한 장용 특성을 갖는 다른 중합체를 제안하지만, 어느 것도 입증되거나 다른 특정 내용을 제공하지 못하였다.
약물이 고용체로서 분산되거나, 포매되거나 용해된, 고체 중합체의 기질을 포함하는 제약 제형이 또한 공지되어 있다. 그러한 기질은 사출 성형법에 의해 형성될 수 있다. 이 기술은 문헌 (Cuff G, and Raouf F, Pharmaceutical Technology, June (1998) pages 96-106)에 논의되어 있다. 그러한 제형을 위한 일부 특정 제제는 US 4,678,516호; US 4,806,337호; US 4,764,378호; US 5,004,601호; US 5,135,752호; US 5,244,668호; US 5,139,790호; US 5,082,655호; US 5,552,159호; US 5,939,099호; US 5,741,519호; US 4,801,460호; US 6,063,821호; WO 99/27909호; CA 2,227,272호; CA 2,188,185호; CA 2,211,671호; CA 2,311,308호; CA 2,298,659호; CA 2,264,287호; CA 2,253,695호; CA 2,253,700호; 및 CA 2,257,547호에 개시되어 있다.
US 특허 5,705,189호는 약물 코팅, 및 캡슐의 생산시에 열가소제로서 사용하기 위한, 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트의 공중합체 군에 관한 것이다. 사출 성형 공정에 의해 발생된 비틀림 또는 다른 변형에 대한 캡슐 형성 품질에 대한 정보는 제시되지 않았다. 그 안에 존재하는 에멀젼의 점도/온도 지수에 대해서는 어떠한 전단 속도 데이타도 제시되지 않았다.
제약학상 허용되는 중합체 블렌드가 열 용융에 의해 압출되거나, 또는 적합한 제형으로 사출 성형되며, 캡슐과 같은 다중 구획일 수 있는 제약 제형을 제조하는 것이 요망된다. 제형으로서의 이러한 제약 중합체 조성물은, 각 구역에 대해 성형될 적절한 중합체(들)를 간단히 선택함으로써 이루어질 수 있는 신속한 용해, 즉시의, 지속적, 박동성 또는 변형된 방출을 포함할 수 있는 편리한 제형이 선택될 수 있도록, 활성 약제를 함유하는 각 세그먼트에 대해 구별되는 물리-화학적 특성을 제공할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 본 출원의 청구의 범위 및 상세한 설명에 정의된 제약 조성물, 사출 성형 캡슐 쉘, 링커, 스페이서, 다성분 사출 성형 캡슐 쉘, 링커 또는 스페이서, 다성분 제약 제형, 및 다른 면을 제공한다.
본 발명의 목적은 환자의 특정 투여 요건, 및 제조 용이함에 적합한 제형에 특히 더 큰 유연성을 제공하는 대안적인 개선된 제약 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 사출 성형에 의해 제약학상 허용되는 중합체 블렌드를 포함하는 다성분 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 이들 다성분 제형은 방출 요법을 위한 제약학상 허용되는 활성 약제(들)를 함유하는데 적합하다.
본 발명은 또한 캡슐 또는 다성분 제형을 사출 성형하는데 사용될 제약학상 허용되는 중합체 및 적합한 부형제의 신규 제제 또는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 제약학상 허용되는 중합체 제제/조성물로 제조된 벽에 의해 경계지어진 캡슐 구획을 포함하며, 선택적으로 약물을 함유하는 고상 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 바람직하게는, 유드라지트 (Eudragit) E 100을 포함한 조성물로 제조된 1개 이상의 쉘, 링커 또는 스페이서를 가지며 또한 추가로 바람직하게는 함께 용접된 그의 성분들을 갖는 다성분, 사출 성형 캡슐 쉘이 제공된다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 바람직한 실시양태는 각 서브유닛이 캡슐 구획에 함유된 약물의 방출을 위해 환자의 위장 환경에서 용해되거나 붕해될 수 있는 약물 함유 캡슐 구획이거나, 또는 고체 기질에 함유된 약물의 방출을 위해 환자의위장 환경에서 용해되거나, 분산되거나 붕해될 수 있는 중합체를 포함하고 또한 약물을 함유하는 고체 기질인 다수의 서브 유닛을 포함하는 다성분 제약 제형이다. 서브유닛은 적어도 환자에게 투여하기 전에, 조립된 제형으로 함께 용접된다.
고체 기질이 서브유닛 중의 하나로서 사용된다면, 그것은 바람직하게는 약 30 내지 90% w/w의 양으로 존재하는 유드라지트 100, 및 5 내지 약 70% w/w의 양으로 존재하는 용해 조절 부형제를 포함한다. 고체 기질은 또한 바람직하게는 약 30% w/w 이하의 양으로 존재하는 윤활제, 선택적으로 약 5% w/w 이하의 양으로 존재하는 가소제, 및 약 10% w/w 이하의 양으로 존재하는 가공제(processing agent)를 포함한다.
대안적인 바람직한 실시양태에서, 제약 제형은 각각이 약물 함유 캡슐 구획인 다수의 서브 유닛을 포함한다. 이 경우에, 각 구획은 바람직하게는 제약학상 허용되는 중합체 재료로 이루어진 벽에 의해, 1개 이상의 인접 구획과 물리적으로 분리된다. 바람직한 실시양태에서, 벽은 약 30 내지 90% w/w의 양으로 존재하는 유드라지트 100, 및 약 5 내지 약 70% w/w의 양으로 존재하는 용해 조절 부형제를 포함한다. 고체 기질의 경우에서와 같이, 벽은 바람직하게는 약 30% w/w 이하의 양으로 존재하는 윤활제, 선택적으로 약 5% w/w 이하의 양으로 존재하는 가소제, 및 약 10% w/w 이하의 양으로 존재하는 가공제를 포함한다.
또다른 대안적인 실시양태에서, 제약 제형은 다수의 서브유닛을 포함하며, 여기서 벽은 블렌딩된 배합물 내에 유드라지트 4135F와 같은 제2의 허용되는 중합체 재료를 포함한다.
서브유닛 중 하나 이상이 약물 함유 캡슐 구획인 경우에, 그의 벽 두께는 바람직하게는 약 0.3-0.8 ㎜이다.
본 발명의 다성분 제형은 다른 방출 특성을 갖는 다른 제형의 각종 배합으로 구성될 수 있다는 점에서 고도의 다용성을 제공한다. 예를 들면, 서브유닛 중 하나 이상은 실질적으로 즉시 방출 서브유닛, 지속 방출 서브유닛 또는 박동성 방출 서브유닛일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 의해 제공되는 또다른 이점은 성분들의 상호교환성이다. 따라서, 각각 다수의 서브유닛을 포함하는 한 세트의 다성분 제형이 제공될 수 있다. 각각의 서브유닛은 캡슐 구획에 함유된 약물의 방출을 위해 환자의 위장 환경에서 용해되거나 붕해될 수 있는 약물 함유 캡슐 구획이거나, 또는 고체 기질에 함유된 약물의 방출을 위해 환자의 위장 환경에서 용해되거나, 분산되거나 붕해될 수 있는 중합체를 포함하고 또한 약물을 함유하는 고체 기질이다. 그 세트의 하나 이상의 제형은 1개 이상의 그러한 약물 함유 캡슐 구획을 포함하며 그 세트의 하나 이상의 다른 제형은 1개 이상의 그러한 고체 기질을 포함하며, 한 제형의 약물 함유 캡슐 구획은 다른 제형의 고체 기질과 상호교환가능하다. 따라서, 제조 공정에서 선택된 성분들은 환자에게 투여하기 위한 조립된 제형을 제공하기 위해 각종 배합으로 함께 용접될 수 있다.
본 발명의 또다른 중요한 이점은 사출 성형하기 위한 캡슐 구획의 구성성분의 제조 방법에 있다. 특히, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 및 부형제, 예를 들면 용해 조절제, 윤활제, 이형제 및 강화제로 구성된 사출 성형된, 박벽 (thin-walled) 캡슐 구획의 경우, 캡슐 구획을 형성하는 재료가 균질성인 것이 중요하다. 또한, 중합체 및 부형제의 분해를 피하기 위해 충분히 낮은 온도에서 재료를 가공하는 것이 중요하다. 본 발명에 따라서, 공중합체 및 부형제 조성물을 길쭉한 열 용융 압출기 내로, 동시에 또한 실질적으로 동일한 위치에서 도입함으로써 고도의 균질성이 얻어진다. 중합체 및 부형제 조성물은 열 용융 압출기에서 혼합되어 그 안에 균질 조성물을 형성하고 그 조성물은 중합체 및 부형제가 도입되는 위치로부터 먼 위치에서 다이를 통해 열 용융 압출기로부터 스트랜드 형태로 사출된다. 스트랜드는 펠렛으로 절단되며, 펠릿은 그후에 박벽 캡슐 구획을 형성하는 사출 성형기 내로 도입된다. 제약 제형은 성분으로서 캡슐 구획을 사용하여 조립된다.
중합체 및 부형제 조성물의 분해를 피하기 위해, 열 용융 압출기는 약 125 ℃를 넘지 않는 온도에서, 바람직하게는 약 110 ℃를 넘지 않는 온도에서 유지되어야 한다. 바람직한 실시양태에서, 온도는 열 용융 압출기의 길이를 따라서, 중합체 및 부형제 조성물이 도입되는 위치로부터 다이까지 점차적으로 증가하며, 최대 온도는 약 125 ℃를 넘지 않는다.
박벽 캡슐 구획의 사출 성형 공정은 바람직하게는 사출 성형기 배럴을 약 110 ℃ 내지 130 ℃의 온도에서 유지하고, 사출 성형기 노즐을 약 130 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 유지하면서 수행된다. 바람직하게는, 노즐 온도는 약 140 ℃이다.
박벽 캡슐 구획은 특히 캡슐의 신속한 용해가 필요한 경우에 유리하다. 그러나, 통상의 캡슐 쉘의 벽 두께는 일반적으로 균일하며, 캡슐 쉘이 파괴 또는 변형 없이 형성되고 취급되도록 하는 적절한 강도를 얻기 위해서는 약 0.3 ㎜ 내지0.5 ㎜ 범위이다.
본 발명의 또다른 면에 따라서, 바람직한 성형 제약 캡슐 성분은 일반적으로 절두(generally frusto)-원추 측벽, 측벽의 한 말단에 위치되어 연결된 반구형 말단 벽, 및 측벽의 대향 말단에 배치된 환상 테 (rim) 부분에 의해 한정되며, 그 측벽, 돔 및 환상 테 부분은 함께 내부 및 외부, 및 반구형 말단 벽과 대향된 개방 말단을 갖는 중공 리셉터클을 형성한다. 측벽은 각각 약 0.2 ㎜ 내지 0.3 ㎜의 두께를 갖는 다수의 패널, 및 각각 한쌍의 보강 리브 사이에 위치된 패널과 일체로 성형된 보강 리브로 구성된다.
보강 리브는 바람직하게는 중공 리셉터클의 외부 상에 형성되고 중앙에 위치된 정점을 향해 반구형 말단 벽의 적어도 일부 상에 연장되며, 그것이 정점에 가까워질수록 점차적으로 두께가 감소된다. 바람직한 실시양태에서, 환상 테 부분은 패널을 넘어 바깥쪽으로 방사상으로 연장되며 점점 가늘어진 절두-원추 외면을 포함한다. 보강 리브는 환상 테 부분의 점점 가늘어진 절두-원추 표면과 만나서 연결되는 말단을 갖는다. 테 부분과 만나는 그의 말단에서의 리브의 두께는 바람직하게는 환상 테 부분이 패널을 넘어 바깥쪽으로 연장된 거리와 실질적으로 동일하므로, 리브는 테 부분과 원활하게 합체된다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 다음 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 제약학상 허용되는 중합체 블렌드를 이용하는 사출 성형 단일 또는 다성분 제형의 제조에 관한 것이다.
도 1은 유드라지트 E100 75%, 폴리옥스 (PolyOx) N-80 WSR 20%, 스테아릴 알코올 5%를 포함하는 사출 성형 성분을 나타낸다.
도 2는 pH 1.2 모의 위액을 용해 매질로서 사용하고, 유드라지트 4135F 링커에 용접된, 유드라지트 E100 75%, 폴리옥스 N-80 WSR 20%, 스테아릴 알코올 5%의 중합체 조성물의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3은 함께 조립된 본 발명의 제형의 종단면도이다.
도 4는 부분적으로 조립된 본 발명의 또다른 제형의 종단면도이다.
도 5A는 본 발명의 또다른 제형의 확대 종단면도이다.
도 5B는 도 5A의 제형에 사용하기 위한 대안적인 서브유닛의 종단면도이다.
도 6은 함께 조립된 본 발명의 제형의 종단면도이다.
도 7은 함께 조립된 본 발명의 또다른 제형의 종단면도이다.
도 8A은 부분적으로 조립된 상태의 본 발명의 또다른 제형의 종단면도이다.
도 8B는 도 8A의 평면 B-B에서 취한 단면이다.
도 8C는 도 8A의 제형의 일부분의 확대도이다.
도 9는 도 8A의 제형의 조립 순서이다.
도 10은 본 발명에 따른 사출 성형 패널화된 쉘의 정면도이다.
도 11은 사출 성형하기 위한 펠릿을 생산하는 열 용융 압출 및 펠릿화 장치를 예시하는 개략도이다.
도 12는 유드라지트 E100 베이스 중합체를 실시예 1의 블렌딩된 중합체 제제와 비교하는 유변학적 플롯이다.
본 발명은 제약학상 허용되는 중합체 및 부형제의 신규 조성물에 관한 것으로, 그 중합체 조성물은 적중 또는 다성분 제형에서와 같이 함께 이용될 수 있는 1개 이상의 성분으로 사출 성형될 수 있다. 그 중합체 블렌드는 경구 투여용 활성 약제를 함유할 수도 있는 단일 성분으로 사출 성형될 수 있음이 인지된다.
최종 제형으로서의 제약학상 허용되는 중합체 블렌드는 지속형 및(또는) 박동성 방출 특성과 같은, 신속한 용해, 즉시의, 지연된 또는 조절된 용해를 제공하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 한가지 목적은 제약학상 허용되는 중합체 블렌딩된 다성분 제형에 제약학상 허용되는 약물/활성 약제를 함유할 수 있는 최종 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 제형의 부분품, 예를 들면 캡슐 구획 벽, 고체 서브유닛, 또는 클로져 또는 링커는 예를 들어 경구 섭취하기에 안전한 것으로 간주되며 상기한 캡슐 구획 벽, 고체 서브유닛, 또는 클로져 또는 링커의 필요한 형태로 형성될 수 있는 제약학상 허용되는 중합체 블렌드 (및 접착제 용접이 형성된다면 접착 재료)를 포함할 수 있다. 중합체 재료를 원하는 형태로 형성하는 바람직한 방법은 핫 런너 (hot runner) 또는 콜드 런너 (cold runner) 사출 성형 공정일 수 있는 사출 성형이다. 그러한 공정을 위한 적합한 사출 성형기는 공지되어 있다.
제약 제형은 제약학상 허용되는 중합체 재료로 이루어진 벽에 의해 1개 이상의 인접 구획과 경계를 이루고 물리적으로 분리된 다수의 캡슐 구획을 포함할 수 있으며, 인접 구획은 조립된 제형에 함께 연결되고, 적어도 환자에게 투여하기 전에 약물을 함유하는 1개 이상의 구획을 연결함으로써 함께 유지된다. 적합하게는,이러한 제1 실시양태의 조립된 제형에는 2개 이상의 캡슐 구획이 있다. 3개 이상의 그러한 구획은 조립된 제형에, 예를 들면 라인의 대향 말단의 2개의 말단 구획, 및 1개 이상의 중간 구획을 포함하는 배열로 선형으로 배치될 수 있다. 적합하게는, 그러한 2개의 캡슐 구획이 있을 수 있다. 적합하게는, 그러한 2개의 캡슐 구획 중 하나는 지속 방출 성분인 재료로 제조될 수 있으므로, 즉 캡슐 구획 벽은 용해되고, 파열되고, 부식되거나 또는 파괴되어 시간 지연 후에, 예를 들면 그 구획이 장에 도달할 때 그의 내용물을 방출하게 된다. 적합하게는, 그러한 2개의 캡슐 구획 중의 다른 것은 즉시 방출 성분인 재료로 제조될 수 있으므로, 즉 캡슐 구획 벽은 용해되고, 파열되거나 또는 파괴되어 즉시 또는 효과적으로 즉시, 예를 들면 그 구획이 입 또는 위에 있을 때 그의 내용물을 방출하게 된다.
캡슐 구획 중 하나 이상, 예를 들면 전부는 예를 들어 실질적으로 원통형일 수 있으며, 원통형이란 용어는 종축에 대하여 원, 타원 또는 편원 단면을 가진 형태, 및 그의 범위의 적어도 일부에 대하여 원추형으로 점점 가늘어진 측벽을 가진, 테이퍼링 또는 평행인 형태를 포함한다. 그러한 실질적으로 원통형 캡슐 구획에는 그의 종방향으로 배치된 말단 중 하나 또는 둘다에서 연결가능한 부분품이 제공될 수 있으므로 조립된 제형은 전체적으로는 실질적으로 원통 형태일 수도 있다.
본 발명의 다성분 제형의 바람직한 형태는 2개의 캡슐 구획을 포함한다.
본 발명은 또한 개개의 서브유닛, 예를 들면 조립된 제형에 사용하기에 적합한 개개의 캡슐 구획 또는 고체 서브유닛을 제공한다.
조립된 제형에서, 인접 캡슐 구획은 제형의 2개의 인접 부분품, 예를 들면서브유닛이 접촉되는 면에서 용접에 의해, 예를 들면 열 용접, 초음파 또는 유도성 용접 또는 접착제 용접 (예를 들면, UV 경화성 접착제와 같은 경화성 접착제)에 의해 연결될 수 있다. 열 용접은 예를 들면 서브유닛을 인접 접촉되게 하고 2개의 인접 서브유닛이 접촉되는 면에 레이저 비임 또는 고온 가스, 예를 들면 질소의 미세 분사를 향하게 하여 국소 가열을 실시함으로써 이루어질 수 있다. 열, 유도성 및 초음파 용접에서, 접촉되는 제형의 인접 부분품의 재료의 정상적으로 국한된 융합이 일어나며, 이후의 재료의 응고 시에 결합이 인접 부분품 사이에 형성된다. 접착제 용접은, 제형이 조립될 때 접촉되는 제형의 부분품에 접착제 (예를 들면, UV 경화성 접착제와 같은 경화성 접착제)를 도포하고, 그후에 접착제의 경화를 야기시키거나 또는 경화되도록 함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명의 다성분 제형은 초음파 용접을 이용하여 제작하는데 특히 적합하다. 초음파 용접은 재료와의 결합이 필요한 부위에서 열가소성 재료를 연화 또는 용융시키기 위해 고주파수 음파 에너지의 사용을 포함하는 공지된 기술이다. 초음파 용접의 일반적인 설명은 예를 들면 공보 ("Ultrasonic Welding of Thermoplastics" (TWI Ltd., Abington, Cambridgeshire GB, (1997))에 기재되어 있다. 결합될 부분품은 압력 하에 함께 유지되고 그후에 일반적으로 20-40 kHz의 주파수로 초음파 진동된다. 결합 위치에서 열을 발생시키는 실제 기전은 잘 이해되지 않는다. 초음파 용접기는 5개의 주요 요소, 즉 전원, 제어 시스템, 용접 헤드, 용접될 부분품을 유지하기 위한 고정구 및 필요한 압력을 가하는 시스템을 포함한다. 전원은 전기를 변환기, 예를 들면 압전형 변환기를 구동시키는 고주파수 전력으로 전환시키고, 그 변환기는 예를 들면 주요 전원으로부터의 전기 에너지를 기계적, 즉 초음파 에너지로 전환한다. 변환기와 용접될 부분품 사이에는 초음파를 증폭시키고 (부스터 혼), 클램핑 압력을 전송하고 음파 에너지를 용접될 부분품으로 전달하는 (소노트로드 또는 용접 혼) 작용을 하는 금속 요소인, 부스터 및 혼 시스템이 위치된다. 성공적인 초음파 용접을 위하여, 용접될 부분품 및 용접 장치 설비의 주의깊은 설계가 중요하다.
바람직하게는, 추가로 또는 대안적으로 인접 서브유닛에는, 한 서브유닛 상의 제1 연결가능한 부분품이 제형의 인접 부분품, 예를 들면 인접 서브유닛 상의 제2 연결가능한 부분품과 상기 선형 배열과 같은 적합한 배열로 연결될 수 있도록 각각의 상호연결가능한 제1 및 제2 연결가능한 부분품이 제공될 수 있다. 이러한 상호연결은 용접에 의해 얻어지는 결합 강도에 기여할 수 있거나, 또는 추가로 또는 대안적으로 형성될 용접 전에 또는 용접에 대비하여 제형의 인접 부분품을 유지하는 것을 도울 수 있고 예를 들면 연결가능한 부분품 사이의 고정 마찰, 스냅, 스크류 또는 다른 종류의 피트를 통해 인접 서브유닛의 유지에 기여할 수 있다. 연결가능한 부분품은 바람직한 배열의 서브유닛의 조립을 용이하게 하기 위한 것이며, 예를 들면 1개 이상의 서브유닛 상의 연결가능한 부분품(들)은 다른 선택된 서브유닛 상의 대응하는 연결가능한 부분품과는 연결되지만 다른 서브유닛 상의 대응하지 않는 연결가능한 부분품과는 연결되지 않는 것일 수 있다. 대안적으로, 서브유닛 상의 연결가능한 부분품은 서브유닛이 다양한 조합으로 함께 연결될 수 있도록 공통적이며 상호교환될 수 있다. 이는 특히 다른 캡슐 구획 또는 고체 서브유닛이 고체 서브유닛 또는 고체 서브유닛과 캡슐 구획의 다른 조합으로 함께 연결될 수 있도록 다른 캡슐 구획 또는 고체 서브유닛이 공동으로 연결가능한 부분품을 가질 수 있는 것을 의미한다.
예를 들면, 한 실시양태에서, 각각의 제1 및 제2 연결가능한 부분품은 각각 연동되는 부분품일 수 있다. 예를 들면, 제1 또는 제2 연결가능한 부분품은 소켓 부분품일 수 있으며, 대응하는 제2 또는 제1 연결가능한 부분품은 고정 마찰, 스냅, 스크류 또는 다른 종류의 연동 피트로 소켓에 꼭 끼워지는 대응하는 플러그 부분품일 수 있다. 예를 들어 이들 플러그 및 소켓 부분품이 공통되는 것이면, 임의의 고체 서브유닛 또는 캡슐 구획 상의 임의의 플러그 부분품은 또다른 고체 서브유닛 또는 캡슐 구획 상의 임의의 소켓 부분품과 상호연결될 수 있다.
마찰 피트에서, 예를 들어 플러그 부분품은, 플러그 부분품이 소켓에 끼워지게 하는 플러그 및 소켓 부분품의 접촉 마찰 및 통상의 레질리언스에 대항하여 힘이 가해질 필요가 있으며 그것을 분리하는데 유사한 힘이 가해질 필요가 있도록 소켓 보다 약간 더 클 수 있다. 스냅 피트에서, 예를 들어 플러그 및 소켓 부분품은 각각 부분품이 그의 통상의 레질리언스에 대항하여 함께 밀어 넣어질 때 꼭 끼워지는, 돌기 및 홈과 같은 오목부 및 대응하는 볼록부를 가질 수 있다. 그러한 돌기 및 홈은, 예를 들어 연결가능한 플러그 및 소켓 부분품의 원주 둘레에 위치된, 협력하는 원주 또는 부분품 원주 비드 및 홈을 포함한다.
상기한 제1 및 제2 연결가능한 부분품은 각종 방식의 서브유닛의 조립을 용이하게 한다.
3개 이상, 예를 들면 4개의 서브유닛의 선형 배치를 포함하는 본 발명의 제형에서, 중간 서브유닛에는 인접 중간 서브유닛 상의 1개 이상의 연결가능한 부분품과 연결될 수 있는 1개 이상의 연결가능한 부분품, 예를 들면 하나의 부분품이 각 말단에 제공될 수 있다. 말단 서브유닛에는 인접 중간 서브유닛 상의 연결가능한 부분품과 및(또는) 또다른 말단 서브유닛 상의 1개 이상의 연결가능한 부분품과 연결될 수 있는 1개 이상의 연결가능한 부분품이 제공될 수 있다. 이에 의해, 2개의 말단 서브유닛은 2개의 서브유닛을 포함하는 제형으로 연결될 수 있거나, 2개의 말단 서브유닛은 1개 이상의 중간 서브유닛에 연결될 수 있다. 서브유닛 상의 공통적인 제1 및 제2 연결가능한 부분품을 사용하여, 각종 말단 및 중간 서브유닛은 그들이 조립된 제형의 각종 조합으로 연결되도록 제조될 수 있다.
캡슐 구획인 1개 이상의 서브유닛은 예를 들어 실질적으로 통 (tub) 형태일 수 있으며; 즉 각각은 기저 벽에 의해 밀폐된 기저, 기저 벽으로부터 (본원에서는 "위쪽" 방향으로 칭함) 뻗어있는 측벽, 및 상부 개방 마우스 (mouth)를 갖는다. 그러한 구조의 경우, 캡슐 구획은 제1 구획의 기저를 인접한 제2 캡슐 구획의 개방 마우스가 밀폐되고 제1 구획의 기저 벽이 구획들을 물리적으로 분리하도록 인접 캡슐 구획의 마우스에 꼭 끼움으로써 연결될 수 있다. 그러한 구조에서, 제1 구획의 기저는 플러그 연결가능한 부분품을 포함하며 제2 구획의 마우스 개방부는 소켓 연결가능한 부분품을 포함한다.
예를 들어, 제형은 인접한 캡슐 구획 쌍 사이에 위치된 1개 이상의 링커 유닛을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 제형에는 캡슐 구획과 그러한 링커 유닛 사이에 하나 이상의 용접이 존재할 수 있다. 그러한 링커 유닛은 예를 들면 인접 캡슐 구획 상의 상기 제1 및(또는) 제2 연결가능한 부분품에 연결될 수 있는 연결가능한 부분품을 가질 수 있다. 적합하게는, 제형에서 캡슐 구획의 선형 조립을 용이하게 하기 위해, 링커 유닛은 대향 선형 방향으로 그의 연결가능한 부분품을 가질 수 있다. 적합하게는, 그러한 링커 유닛은, 예를 들어 마우스 개방부에 대해 플러그 또는 캡 방식으로 캡슐 구획과 연결되고 인접 서브유닛, 예를 들면 또다른 캡슐 구획에 연결되도록 하는 연결가능한 부분품을 갖는, 캡슐 구획의 마우스 개방부에 대해 클로져를 포함할 수 있다. 캡슐 구획이 지속 방출 성분으로 제조된다면, 그러한 링커/클로져도 지속 방출 성분으로 제조되는 것이 바람직하므로, 구획 및 클로져의 전체 캡슐 구획 외피는 지속 방출 외피가 된다.
특정 형태에서, 링커는 캡슐 구획의 마우스 개방부와 연결되는 1개 또는 2개의 연결가능한 부분품을 가질 수 있다. 예를 들면, 그러한 링커는 2개의 대향되는 캡슐 구획의 마우스 개방부와 플러그 및 소켓 방식으로 연결됨으로써 캡슐-링커-캡슐 조립체를 형성할 수 있는, 대향되는 플러그 부분품인 2개의 연결가능한 부분품을 가질 수 있다. 적합하게는, 용접, 예를 들면 초음파 용접은 그러한 제형에서 양쪽의 캡슐 구획 및 그들 사이의 링커 사이에 형성될 수 있다.
예를 들면, 링커는 캡슐 구획의 마우스 개방부에 대한 클로져를 포함할 수 있으며, 이 링커는 클로져 상의 제1 또는 제2 부분품이 적당한 구조로 인접 캡슐 구획 상의 제2 또는 제1 부분품과 연결될 수 있도록 1개 이상의 제1 및(또는) 제2 연결가능한 부분품을 가질 수 있다.
예를 들어, 한 형태에서 그러한 링커/클로져에는 대향 캡슐 구획의 마우스 개방부와 연결될 수 있는 2개의 대향되는 플러그 연결가능한 부분품이 제공될 수 있다. 그러한 클로져는 캡슐 구획-링커-캡슐 구획 선형 배열에서, 마우스 개방부가 대향된 2개의 캡슐 구획 사이의 링커로서 작용할 수 있다. 예를 들면, 이러한 배열은 말단 구획-링커-말단 구획 배열일 수 있다.
그러한 링커가 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 다른 방식은 명확할 것이다. 예를 들어, 중간 캡슐 구획은 일반적으로 2개의 대향 개방 말단을 가진 원통 형태일 수 있으며, 2개의 링커는 각각 그의 연결가능한 부분품의 각각의 하나를 통해 원통의 개방 말단과 연결될 수 있으며, 다른 연결가능한 부분품은 각각 또다른 서브유닛에 대한 연결에 이용될 수 있도록 남아있다.
바람직하게는, 링커의 연결가능한 부분품 중의 적어도 하나 또는 둘다는 캡슐 구획의 개방 말단 내로 플러그 및 소켓 방식으로 꼭 끼워지는 플러그 부분품이다. 그러므로, 그러한 플러그 부분품은 전형적으로 개방 말단에 인접한 캡슐 구획의 개방 말단의 내부 형태에 꼭 맞게 대응하는 원통 형태이다.
바람직하게는, 링커는 대향되는 플러그 연결가능한 부분품을 가진 고체 벽 형태이며, 플러그 부분품의 대향 말단 표면은 일반적으로 링커의 종방향에 대해 가로로 펼쳐있다. 바람직하게는, 각 플러그 부분품은 캡슐 구획의 개방 말단 내에 꼭맞는 마찰 피트이다. 바람직하게는, 각 플러그 부분품에는, 플러그 부분품이 캡슐 마우스 내로 적당한 정도로 연장될 때 캡슐 구획의 개방 말단의 테에 인접함으로써 각 플러그 부분품이 캡슐 구획의 개방 말단 내로 연장될 수 있는 정도를 한정하고 제한하는 인접 표면이 제공된다.
바람직한 구조에서, 링커는 일반적으로 그의 대향 말단이 플러그 부분품인 원통형 고체를 포함하며, 2개의 대향 인접 표면은 원통체의 원주 둘레에 형성된 레지 (ledge)의 표면이며 일반적으로 길이 방향에 수직인 면에서 평면이다. 그러한 레지는 전형적으로 캡슐의 종방향에 수직인 그의 평면을 갖도록 형상화된 고리일 수 있다. 그러한 링커의 경우, 조립된 제형은 각각 하나의 개방 말단 및 하나의 밀폐 말단을 갖는 원통 형태 (예를 들면, 상기 통 또는 버킷 형태)인 2개의 캡슐 구획을 포함할 수 있으며, 캡슐 구획들의 개방 말단은 대향 관계이며, 그들 사이의 링커는 링커의 대향되는 플러그 부분품에 의해 캡슐 구획의 개방 말단 내로 플러그 및 소켓 방식으로 꼭 끼워지며, 초음파 용접은 링커의 플러그 부분품 및(또는) 인접 표면 및 개방 말단, 예를 들면 개방 말단의 테 부근에 있는 구획 벽 사이에 형성된다.
다중 구획 캡슐 조립체의 바람직한 구조는 지속 방출 성분으로 제조된 캡슐 구획, 즉시 방출 성분으로 제조된 캡슐 구획 및 지속 방출 성분으로 제조된 그들 사이의 링커를 포함한다. 그러한 구조에서, 즉시 방출 구획은 파괴되어 그의 내용물을 방출하고 구획 및 클로져의 외피는 예를 들어 장에서 그의 내용물을 방출하기 위해 지속 방출 외피로서 남아있다.
사출 성형 공정에서, 유체 중합체는 금형 블록 내의 정밀 제조된 금형 캐비티 내로 압력 하에 주입된다. 사출 성형 공정은 서브유닛이 밀착 마찰-피트 또는 스냅-피트 연동에 의해 연결하고 인접 부분품 사이의 적합한 접촉을 유지하여 용접을 용이하게 하는데 필요한 정밀도로 제조되도록 할 수 있다. 적합한 사출 성형 기술은 작은 플라스틱 부품, 예를 들면 레고 (LEGO)? 토이스의 작은 부분품의 제조 분야에 공지되어 있다. 커프. 지 및 라우프. 에프 (Cuff. G and Raouf. F)의 문헌 (상기 참조)에 기재된 것과 같은 방법은 사출 성형을 통해 그러한 고체 서브유닛 및 캡슐 구획을 제조하는데 이용될 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 또한 성형 공정, 예를 들면 사출 성형 또는 분체 압축 공정을 제공하며, 여기서 제형의 고체 서브유닛 및 캡슐 구획을 포함한 서브유닛은 제약학상 허용되는 중합체 블렌드의 각각의 금형 캐비티에서 제조된다.
위에 언급된 다성분 제형의 상세한 내용은 이제 도 3-10을 참고로 설명될 것이다.
도 3에 대해서 보면, 라인의 대향 말단에 있는 2개의 말단 구획 (12 및 14), 및 하나의 중간 고체 서브유닛 (13)을 포함하는 배열로, 조립된 제형 내에 선형으로 배치된 3개의 서브유닛 (12, 13, 14)을 포함하는 제형 (11)이 도시되어 있다. 구획 (12 및 14) 및 고체 서브유닛 (13)은 실질적으로 원통형이다. 구획 (12 및 14)은 실질적으로 통 형태이며; 즉 각각은 기저 벽 (12A, 14A)에 의해 밀폐된 기저를 가지며, 또한 각각은 기저 벽 (12A, 14A)으로부터 위쪽으로 뻗어있는 측벽 (12B, 14B), 및 상부 마우스를 갖는다. 구획 (12 및 14)의 각각은 사출 성형에 의해 폴리비닐 알코올 중합체로 제조된다.
고체 서브유닛 (13)은 또한 실질적으로 원통형이며, 어느 하나의 구획 (12 또는 14)의 마우스와 맞물림으로써 마우스를 밀폐시킬 수 있는 플러그 형태로 형성된 그의 기저 말단 (13A)을 갖는다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 고체 서브유닛 (13)의 기저 말단 (13A)은 구획 (14)의 마우스 개방부에 꼭 끼워져 맞물려진다. 고체 서브유닛 (13)의 상부 말단은 캡슐 구획 (12 또는 14)의 기저 (12A 또는 14A)의 형태와 맞물릴 수 있는 소켓 코넥터로 형성된 그의 상부 말단 (13B)을 갖는다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 고체 서브유닛 (13)의 상부 말단 (13B)에 있는 소켓은 구획 (12)의 기저와 맞물려진다.
구획 (12, 14) 및 고체 서브유닛 (13)은 구획 (12)의 기저 (12A)를 인접 고체 서브유닛 (13)의 상부 소켓 (13B)에 꼭 끼우고, 고체 서브유닛 (13)의 기저 (13A)를 구획 (14)의 마우스가 밀폐되도록 인접 구획 (14)의 마우스에 꼭 끼움으로써 연결된다. 서브유닛 (12, 13, 14)의 조립체에서, 상부 서브유닛 (12, 13)의 기저 부분품은 플러그 부분품을 포함하며 하부 서브 유닛 (각각 13, 14)의 마우스 개방부 또는 상부 소켓은 소켓을 포함한다.
구획 (14)은 말단 구획이며, 고체 서브유닛 (13)의 기저 말단 (13A)에 의해 밀폐되는 그의 마우스 개방부를 갖는다. 다른 상부 말단 구획 (12)은 구획 (12)의 마우스 개방부에 꼭 끼워지는 크기인 플러그 부분품 (16)을 갖는 클로져 (15)에 의해 밀폐된다.
플러그 부분품 (16), 기저 부분품 (12A 및 13A)은 각각 구획 (12)의 마우스 개방부, 고체 서브유닛 (13)의 소켓 및 구획 (14)의 마우스 개방부에 꼭 끼워진다. 열 용접은 플러그 부분품 (16), 기저 부분품 (12A 및 13A)과, 구획 (12, 14) 및 고체 서브유닛 (13)의 각각의 마우스 개방부 및 상부 소켓 사이에서, 이들 부분품이접촉하는 부분에서 형성된다. 기저 부분품 (12A, 13A)의 각각 및 플러그 부분품 (16), 및 대응하는 구획 (12, 13 및 14)의 각각의 마우스 개방부 및 상부 소켓에는 추가로 또는 대안적으로 볼록 원주 비드 및 그 비드가 꼭 끼워질 수 있는 대응하는 원주 홈과 같은 피쳐 (도시되지 않음)가 제공될 수 있으므로, 기저 부분품 (12A, 13A), 구획 (12 및 14)의 마우스 개방부, 상부 소켓 (13B) 및 플러그 부분품 (16) 및 구획 (12)의 마우스 개방부가 기저 부분품 및 마우스 개방부의 중합체 재료의 통상의 레질리언스를 극복하는 스냅 피트 연동에 의해 연결될 수 있게 된다.
열 용접은 플러그 부분품 (16), 기저 부분품 (12A 및 13A), 및 구획 (12, 14) 및 고체 서브유닛 (13)의 마우스 개방부 및 상부 소켓 사이에서, 이들 부분품이 접촉하는 부분에 레이져 비임을 적용함으로써 형성될 수 있다.
구획 (12, 13, 14)의 기저 부분품 (12A, 13A, 14A), 구획 (12 및 14)의 마우스 개방부, 상부 소켓 (13B) 및 플러그 부분품 (16)은, 구획 (12 및 14) 및 고체 서브유닛이 다른 선형 조합으로 꼭 끼워지고 플러그 (15)가 다른 구획 (14)의 마우스 개방부를 밀폐시키는데 사용될 수 있도록 모두 공통된 치수를 갖는 것이 바람직하다.
마찬가지로, 2개 이상인 3개의 서브유닛 (12, 13, 14)은 도 1에 나타낸 바와 유사한 방식으로 함께 연결될 수 있다.
도 4는 또다른 제형 조립체 (21)를 나타낸다. 이 조립체 (21)는 또한 말단 구획 (22), 중간 구획 (23) 및 고체 말단 서브유닛 (24)으로 이루어진 선형 조립체에 3개의 서브유닛 (22, 23, 24)을 포함한다. 중간 구획 (23)은 구획 쉘 부분품(23A 및 23B)으로 구성되며, 쉘 부분품 (23A 및 23B)은 각각 밀폐 말단 (23C 및 23D) 및 측벽 (23E 및 23F)과 각각의 밀폐 말단 (23C 및 23D)과 대향된 마우스 개방부를 포함한다. 2개의 쉘 부분품 (23A 및 23B)의 마우스 개방부에는 각각 연결가능한 플러그 및 소켓 부분품 (25 및 26)이 제공된다. 그의 각각의 플러그 및 소켓 부분품 (25 및 26)을 맞물리게 함으로써, 이들 쉘 부분품 (23A, 23B)은 연결되어 캡슐 구획 (23)을 형성한다. 밀폐 말단 (23C, 23D)에는 연결가능한 부분품 (27, 28)이 외부에 제공된다.
말단 구획 (22)은 통 형태의 구획이며 조립체 (21)를 연결하기 위해 중간 구획 (23) 상의 연결가능한 부분품 (27)과 형태 면에서 대응하는 소켓 부분품을 포함하는 마우스 개방부 (29)를 갖는다.
말단 고체 서브유닛 (24)은 중간 캡슐 구획 (23) 상의 연결가능한 부분품 (27 또는 28)의 어느 것과도 맞물릴 수 있는 소켓 형태의 연결가능한 부분품 (210)을 갖는, 실질적인 원통체로서 형성된다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 고체 서브유닛 (24) 상의 연결가능한 부분품 (210)은 캡슐 구획 (23) 상의 부분품 (28)에 연결된다.
도 3의 제형에서와 같이, 열 용접은 부분품 (25, 26, 27, 29, 28 및 210) 사이에서 이들 부분품이 접촉되는 부분에서 형성된다. 이들 부분품 (25, 26, 27, 29, 28 및 210)의 각각에는 추가로 또는 대안적으로 볼록 원주 비드 및 그 비드가 꼭 끼워질 수 있는 대응하는 원주 홈과 같은 피쳐 (도시하지 않음)가 제공될 수 있으므로, 이들 연동 부분품은 스냅 피트 연동에 의해 연결될 수 있게 된다.
도 5A는 또다른 제형 조립체 (31)를 나타낸다. 이 조립체 (31)는 또한 말단 고체 서브유닛 (32), 중간 고체 서브유닛 (33), 통 형태의 중간 캡슐 구획 (34) 및 말단 고체 서브유닛 (35)으로 이루어진 선형 조립체에 4개의 서브유닛 (32, 33, 34, 35)을 포함한다. 중간 캡슐 구획 서브유닛 (34)은 마우스 개방부 (36)를 가지며, 이 마우스 개방부 (36)의 바로 인접한 테 (37)는 플러그 연결가능한 부분품으로서 형성된다. 말단 고체 서브유닛 (35)은 실질적으로 반구형이며 통 형태의 중간 캡슐 구획 (34)에 대한 클로져 캡으로서 형성되며, 클로져 캡은 말단 고체 서브유닛 (35)의 하부 말단에 부분품 (37)과 실링 연동되어 꼭 끼워지는 소켓 연결가능한 부분품 (38)으로서 형성되어 있다. 구획 (34)의 밀폐 하부 말단에는 소켓 연결가능한 부분품 (39)이 외부에 제공되어 있다.
중간 고체 서브유닛 (33)은 구획 (34)의 부분품 (39)과 맞물릴 수 있는 플러그 연결가능한 부분품 (310)으로서 형성된 그의 상부 말단, 및 소켓 연결가능한 부분품 (311)으로서 형성된 하부 말단을 갖는다.
말단 고체 서브유닛 (32)은 중간 구획 (33) 상의 연결가능한 부분품 (311)과 형태 면에서 대응하는 플러그 연결가능한 부분품 (312)과, 편평한 바닥 및 절두 구형 외면을 갖는다. 이들 부분품 (37, 38, 39, 310, 311, 312)의 각각에는 추가로 또는 대안적으로 볼록 원주 비드 및 그 비드가 꼭 끼워질 수 있는 대응하는 원주 홈과 같은 피쳐 (도시하지 않음)가 제공될 수 있으므로, 이들 연동 부분품은 스냅 피트 연동에 의해 연결될 수 있게 된다.
도 5B에서는, 중간 고체 서브유닛 (33)의 대안적 구조는 참고 번호 (313)로명칭되며, 서브유닛 (33)과 공통되는 부분품은 상응하게 번호 매겨진다. 서브유닛 (313)은 원통형 내부 구멍 (314)을 가지므로 서브유닛 (313)은 일반적으로 중공 원통형이다. 구멍 (314)은 대안적으로 종방향으로 점점 가늘어지는, 일반적으로 원통 형태일 수 있다.
각종 연결가능한 부분품 (37, 38, 39, 310, 311, 312)을 연결함으로써, 조립체 (31)는 나타낸 축을 따라서 함께 연결될 수 있다.
도 6은 라인의 대향 말단에 있는 2개의 말단 구획 (42 및 44), 및 하나의 중간 구획 (43)을 포함하는 배열로, 조립된 제형 내에 선형으로 배치된 3개의 캡슐 구획 (42, 43, 44)을 포함하는 제형 (41)을 나타낸다. 구획 (42, 43, 44) 모두는 실질적으로 원통형이며, 종축에 대해 타원형 단면을 갖는다. 구획 (42, 43, 44)은 실질적으로 통 형태이며; 즉 각각은 기저 벽 (42A, 43A, 44A)에 의해 밀폐된 기저, 기저 벽 (42A, 43A, 44A)으로부터 위쪽으로 뻗어있는 측벽 (42B, 43B, 44B), 및 상부 마우스를 갖는다. 구획 (42, 43 및 44)의 각각은 사출 성형에 의해 유드라지트 E100과 같은 중합체로 제조된다.
구획들은 제1 구획 (42, 43)의 기저 (42A, 43A)를 인접한 제2 구획 (각각 43, 44)의 마우스가 밀폐되고 제1 구획 (42, 43)의 기저 벽 (42A, 43A)이 제1 및 제2 구획 (42, 43 및 44)을 물리적으로 분리하도록 제2 구획의 마우스 개방부에 꼭 끼움으로써 연결된다. 구획 (42, 43, 44)의 조립체에서, 상부 구획 (42, 43)의 기저 부분품은 플러그 부분품을 포함하며 하부 구획 (각각 43, 44)의 마우스 개방부는 소켓을 포함한다.
구획 (44)은 말단 구획이며, 구획 (43)의 기저 벽 (43A)에 의해 밀폐되는 그의 마우스 개방부를 갖는다. 다른 말단 구획 (42)은 구획 (42)의 마우스 개방부에 꼭 끼워지는 크기인 플러그 부분품 (46)을 갖는 클로져 (45)에 의해 밀폐된다.
기저 부분품 (42A 및 43A), 및 플러그 부분품 (46)은 구획 (43, 44 및 42)의 각각의 마우스 개방부에 꼭 끼워진다. 용접은 기저 부분품 (42A 및 43A), 및 플러그 부분품 (46)과, 구획 (43, 44 및 42)의 각각의 마우스 개방부 사이에서, 예를 들면 이들 부분품이 접촉하는 부분에 국소 가열하거나 초음파 혼 (도시하지 않음)을 적용함으로써 형성된다. 기저 부분품 (42A 및 43A)의 각각 및 플러그 부분품 (46), 및 대응하는 구획 (43, 44 및 42)의 마우스 개방부에는 추가로 또는 대안적으로 볼록 원주 비드 및 그 비드가 꼭 끼워질 수 있는 대응하는 원주 홈과 같은 피쳐 (도시되지 않음)가 제공될 수 있으므로, 기저 부분품 (42A 및 43A) 및 구획 (43 및 44)의 마우스 개방부, 및 플러그 부분품 (46) 및 구획 (42)의 마우스 개방부가 기저 부분품 및 마우스 개방부의 중합체 재료의 통상의 레질리언스를 극복하는 스냅 피트 연동에 의해 연결될 수 있게 된다.
구획 (42, 43, 44)의 기저 부분품 (42A, 43A, 44A) 및 구획 (42, 43, 44)의 기저 부분품 (42A, 43A, 44A)의 마우스 개방부, 및 플러그 부분품 (46)은, 구획 (42, 43 및 44)이 다른 선형 조합으로 꼭 끼워지고 플러그 (45)가 임의의 다른 구획 (42, 43 또는 44)의 마우스 개방부를 밀폐시키는데 사용될 수 있도록 모두 공통된 치수를 갖는다.
마찬가지로, 2개 이상의 3개의 서브유닛 (42, 43 또는 44)은 도 4에 나타낸바와 유사한 방식으로 함께 연결될 수 있다.
도 7은 또다른 제형 조립체 (51)를 나타낸다. 이 조립체 (51)는 또한 2개의 말단 구획 (54, 55) 및 중간 구획 (53)의 선형 조립체에 3개의 구획 (52, 53, 54)을 포함한다. 중간 구획 (53)은 2개의 쉘 부분품 (53A 및 53B)으로 구성되며, 쉘 부분품 (53A)은 밀폐 말단 (53C) 및 측벽 (53E)을 포함하며, 쉘 부분품 (53B)은 밀폐 말단 (53D) 및 측벽 (53F)을 포함한다. 각각의 쉘 부분품은 그의 밀폐 말단과 대향된 마우스 개방부를 갖는다. 2개의 쉘 부분품 (53A 및 53B)의 마우스 개방부에는 각각 플러그 연결가능한 부분품 (55) 및 소켓 연결가능한 부분품 (56)이 제공된다. 이들 쉘 부분품의 각각의 플러그 및 소켓 부분품 (55 및 56)은 연결되어 캡슐 구획 (53)을 형성한다. 밀폐 말단 (53C, 53D)에는 플러그 연결가능한 부분품 (57, 58)이 외부에 제공된다.
각각의 말단 구획 (52, 54)은 통 형태의 구획이며 조립체 (51)를 연결하기 위해 중간 구획 (53) 상의 플러그 연결가능한 부분품 (57, 58)과 형태 면에서 대응하는 소켓 부분품을 포함하는 마우스 개방부, 예를 들면 구획 (52)의 개방부 (59)를 갖는다.
도 6의 제형에서와 같이, 용접은 부분품 (55, 56, 57, 58)과 구획 (52, 54)의 각각의 마우스 개방부 사이에서 이들 부분품이 접촉하는 부분에 국소 가열하거나 초음파 혼 (도시하지 않음)을 적용함으로써 형성된다. 이들 부분품 (55, 56, 57, 58)의 각각, 및 구획 (52, 54)의 각각의 마우스 개방부에는 추가로 또는 대안적으로 볼록 원주 비드 및 그 비드가 꼭 끼워질 수 있는 대응하는 원주 홈과 같은피쳐 (도시되지 않음)가 제공될 수 있으므로, 이들 연동 부분품이 스냅 피트 연동에 의해 연결될 수 있게 된다.
도 6 및 7에서의 구획 (42, 43, 44, 52, 54)의 각각은 동일하거나 다른 중합체로 제조될 수 있으며 동일하거나 다른 약물 방출 특성을 가질 수 있다. 도 3 및 4의 각각의 중간 구획은, 중간 구획의 용해 또는 파괴 전에 중간 구획의 교란 없이 말단 구획의 용해 또는 파괴가 일어날 수 있으므로 변형된 방출 구획에 더욱 적합하다.
도 6 및 7에서의 구획 (42, 43, 44, 53, 54 및 55)은 동일하거나 다른 약물 및(또는) 제제를 함유할 수 있다. 약물 또는 제제는 예를 들면 분체, 과립체 또는 다른 고체 형태일 수 있다. 대안적으로, 구획은 액체, 겔 또는 유사한 제제 (도시하지 않음)를 함유할 수 있다.
도 8A, 8B 및 8C는 또다른 제형 조립체 (61)를 나타낸다. 도 8A에서 종단면으로 또한 도 8B에서 횡단면으로 나타낸 바와 같이, 이 제형은 선형 배열된 말단 캡슐 구획 (62), 링커 (63), 및 또다른 말단 캡슐 구획 (64)으로 구성된 조립체이다. 각 말단 구획 (62, 64)은 하나의 개방 말단 및 하나의 밀폐 말단을 가지며, 일반적으로 원통 형태이며, 도 8A에 나타낸 구획은 개방 말단에서의 단면이 더 큰 약간 원추형의 점점 가늘어지는 모양을 갖는다. 밀폐 말단은 모서리가 둥근 둘레를 갖는 말단 벽 형태이므로 구획은 개방 말단의 "버킷" 또는 "통" 형태를 형성하게 된다. 각 구획의 둥근 말단의 중앙 부분 (구획 (62)의 경우 (65)로 칭함)은 말단 표면적의 5% 이상에 걸쳐 편평하여 용접 작업 중에 초음파 에너지를 용이하게적용할 수 있다. 각 캡슐 구획 (62, 64)의 벽은 구획의 측벽에서 약 0.4±0.05 ㎜ 두께를 갖는다.
링커 (63)는 일반적으로 링커의 종방향에 대해 가로로 펼쳐있는 대향 표면 (66, 67)을 갖는 고체 벽 형태로 제공된다. 이들 대향 표면은 링커의 각각의 종방향 말단에 형성된 대향 플러그 연결가능한 부분품 (68, 69)의 말단 표면이다. 링커 (63)는 일반적으로 직경:길이 비가 약 3:1인, 그의 길이 방향으로 편평한 원통체이다. 특정 실시양태에서, 링커 (63)의 직경은 약 7.5 ㎜이며, 그의 길이는 약 3.0 ㎜이다. 말단 표면 (66 ,67)은 실질적으로 그의 범위의 50% 이상에 걸쳐 평면이어서 용접 작업시에 초음파 에너지를 용이하게 적용할 수 있다. 표면 (67)은 중앙 오목부 (610) 주위의 평면 고리형 표면이다. 표면 (66)은, 중앙 공동 내에 사출 성형 런너의 잔류물 (611)이 있는 것을 제외하고는 유사하다. 평면 표면 (66, 67)은 2 ㎜ 이상, 즉 4 ㎜2이상의 표면적 크기에 걸쳐 연속적으로 펼쳐있다. 각 플러그 부분품 (68, 69)은 캡슐 구획 (62, 64)의 개방 말단 내로 마찰-피트로 꼭 맞게 끼워진다. 각 플러그 부분품 (68, 69)은 원통체 (63)의 원주 둘레에 형성된 레지 (ledge)에 의해 구성된 인접 표면 (612)이 제공된다. 인접 표면 (612)은 캡슐의 종방향에 수직인 그의 평면을 갖도록 형상화된 고리이다. 인접 표면 (612)은 캡슐 구획 (62, 64)의 개방 말단의 테에 인접함으로써 각 플러그 부분품 (68, 69)이 캡슐 구획 (62, 64)의 개방 말단 내로 연장될 수 있는 정도를 한정하고 제한한다. 나타낸 특정 실시양태에서, 인접 표면 (612)은 길이 방향으로 측정한 폭이 약0.3 ㎜이다.
초음파 용접은 링커 (63)의 각 플러그 부분품 (68, 69) 및(또는) 인접 표면 (612) 및 개방 말단, 예를 들면 개방 말단의 테 부근에 있는 구획 벽 (62, 64) 사이에 형성된다. 더 낮은 구획 (64)은 이러한 방식으로 나타내어져 있으며, 상부 구획 (62)은 해체된 것으로 나타내어져 있다.
캡슐 구획 (62, 64) 및 링커 (63)의 인접 접촉 부분품 사이에 초음파 용접을 형성하기 위하여, 이들 부분품은 도 8C에 확대되어 나타낸 바와 같이 초음파 전단 결합을 용이하게 하기 위한 윤곽 및 치수를 갖는다. 플러그 연결가능한 (68) 및 소켓 (613)은 연동 장부 (tenon) 부분품 (614, 615)을 포함하며, 여기서 한 장부 (614)의 길이 (D1 약 0.2-0.3 ㎜)는 다른 장부 부분품 (615)의 길이 (D2 약 0.5-0.6 ㎜) 미만이며, 초음파 용접 작업하에 부분 (616) 내의 캡슐 구획 (62)의 재료는 장부 부분품이 종방향으로 맞물려서 캡슐 구획 (62)과 링커 (63) 사이에 초음파 용접이 이루어질 때 까지 붕괴될 수 있다. 링커 (63)와 구획 (64) 사이의 용접은 유사한 방식으로 형성되었다.
약 0.55 ㎜인 플러그 부분품의 길이 D2는 말단 표면 (66 및 67) 사이의 링커 (63)의 전체 길이의 약 20%이다.
도 9는 도 8A의 제형에 대한 전형적인 조립 절차를 나타낸다. 그 절차는 다음 단계를 포함한다:
(1) 제1 캡슐 구획 (64)을 그의 마우스 개방부를 위로 향하게 하여 위치시키고 적당한 지지 수단으로 지지하고, 캡슐 구획 (64)을 적당량의 약물로 충전시킨다.
(2) 링커 (63)의 제1 플러그 부분품 (69) (도 8A 참조)을 제1 캡슐 구획 (64)의 개방 말단 내로 삽입한다. 이렇게 하여, 링커 (63)는 캡슐 구획 (64)의 마우스 개방부에 대한 클로져를 형성한다.
(3) 아래로 향하는 초음파 혼 (도시하지 않음)을 링커의 표면 (66)에, 즉 제1 플러그 부분품 (69)과 반대편의 링커의 말단 상의 표면에 적용하여 링커 (63)와 제1 캡슐 구획 (64) 사이에 초음파 용접을 형성한다.
(4) 제1 캡슐 구획 (64)과 링커 (63) 사이의 형성된 조립체를 뒤집어 플러그 부분품 (68) (도 8A 참조)을 아래로 향하게 한다.
(5) 제2 캡슐 구획 (62)을 단계 1에서와 유사하게, 그의 마우스 개방부를 위로 향하게 하여 위치시키고 적당한 지지 수단 (도시하지 않음)으로 지지하고, 제2 구획 (62)을 적당량의 약물로 충전시킨다.
(6) 링커 (63)의 플러그 부분품 (68)을 제2 캡슐 구획 (62)의 개방 말단 내로 삽입한다.
(7) 초음파 혼 (도시하지 않음)을 아래에서부터 제2 구획 (62)의 외면에 적용한다. 링커 (63)와 제2 캡슐 구획 (62) 사이에 초음파 용접을 형성한다.
단계 (8)로서 나타낸 대안적 용접 방식에서, 초음파 혼 (도시하지 않음)을 화살표로 나타낸 바와 같이 캡슐 구획 (64)과 링커 (63) 사이의 접촉 부분 면에 측방향으로 적용한다.
또다른 대안적 방식에서, (도시하지 않은) 열, 레이져 또는 접착제 용접이캡슐 구획 (62 및 64)과 링커 (63) 사이에 형성될 수 있다.
도 1 내지 10의 구획 및 서브유닛의 각각은 동일하거나 다른 중합체로 제조될 수 있으며 동일하거나 다른 약물 방출 특성을 가질 수 있다. 중간 캡슐 구획은, 중간 구획의 용해 또는 파괴 전에 이러한 중간 구획의 교란 없이 말단 구획의 용해 또는 파괴가 일어날 수 있으므로 변형된 방출 구획에 더욱 적합하다.
고체 서브유닛은, 기질 중합체의 용해가 캡슐 구획의 박벽의 파괴 보다 더욱 서서히 일어날 수 있으므로 지속된 방출 서브유닛으로서 더욱 적합하다. 단위 (313) (도 5B)의 중공 구멍은 고체 유닛 (313)에 1차 용해 역학의 경향이 있는 용해 속도를 제공한다.
서브유닛 (12, 13, 14, 22, 23, 24, 32, 33, 34, 35)의 각각은 동일하거나 다른 약물 및(또는) 제제를 함유할 수 있다. 이는 예를 들면 분체, 과립체 또는 다른 고체 형태일 수 있다. 대안적으로, 캡슐 구획 (12, 14, 22, 34)은 액체, 겔 등의 제제 (도시하지 않음)를 함유할 수 있다. 말단 서브유닛 (35)은 약물을 함유할 수 있거나 대안적으로 간단하게 약물이 전혀 없는 고체 중합체 캡을 포함할 수 있다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 신속한 용해를 위한 박벽의 이점을 갖지만, 지나친 박벽의 결함은 피하는 바람직한 캡슐 쉘은 보강 리브에 의해 분리된 다수의 얇은 패널로 구성된다. 도 10에서 알 수 있는 바와 같이, 캡슐은 3개의 기본적인 구간, 즉 일반적으로 절두-원추 형태인 측벽 (106), 일반적으로 반구형 돔 (108) 및 환상 테 (110)로 구성된다 (본원에 사용된 "절두-원추형"이란 용어는, 달리 제한되지 않으면 원통 형태, 즉 점점 가늘어지지 않는 원추대를 포함한다).
측벽 (106)은 인접 패널 사이에 끼워진, 측벽 (106)의 외면 상에 일체로 형성된, 보강 리브 (114)와 다수의 박벽 패널 (112)로 구성된다. 리브는 돔 (108) 위에 일부 방향으로 연장될 수 있으며, 바람직하게는 (116)에서 두께가 점차적으로 가늘어지므로 돔의 정점와 원활하게 합체된다. 리브는 나타낸 바와 같이 다양한 폭을 가질 수 있다.
적어도 환상 테 (110)의 외면의 부분품 (118)은 바람직하게는 점점 가늘어지는, 절두-원추 표면 (118) 형태이며, 테 (110)의 최외각 연장 부분품인 선택적 부분품 (120)은 원통형일 수 있다. 부분품 (110)은 그의 하부 말단에서 바람직하게는 리브의 두께와 동일한 거리 만큼 벽 (106)의 하부 부분품으로부터 바깥쪽으로 연장되므로, 가늘어지는 부분품 (118)에 연결된 리브는 환상 테와 원활하게 합체된다.
도 10에 나타낸 바와 같은 구조를 갖는 캡슐 쉘은 도 3-9에 도시된 다중 제형의 성분 뿐만 아니라 단일 투약 캡슐의 성분으로서 사용될 수 있다. 그것은 그의 벽 패널이 신속한 용해를 위해, 예를 들면 약 0.2 내지 0.3 ㎜의 범위로 극히 얇을 수 있지만 그의 보강 리브에 의한 변형 및 파괴를 견딜 수 있는 이점을 갖는다. 도 10에 도시된 바람직한 실시양태에서, 캡슐 쉘 구조는 취급하거나 삼키는 것을 어렵게 할 수 있는 예리한 연부 또는 다른 외부 부분품을 갖지 않는다.
본원에서, 단일 또는 다성분 제형으로 사출 성형하고 제약 용도로 사용하기에 적합한 중합체의 대표적인 예는, 제한되는 것은 아니지만 폴리(에틸렌) 옥시드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG's 및 PEO's의 혼합물, 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐 아세테이트, 포비돈 (폴리비닐 피롤리돈), 셀룰로오스 유도체, 예를 들면 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 비결정성 셀룰로오스, 전분 및 그의 유도체, 예를 들면 히드록시에틸 전분, 글리콜산 나트륨 전분, 천연 중합체 (예를 들면, 풀루란, 카라기난, 잔탄, 키토산 또는 아가 검과 같은 다당류), 폴리아크릴레이트 및 폴리 (메트)아크릴레이트, 및 그의 유도체, 예를 들면 롬 파마 (Rohm Pharma.)로부터 판매되는 중합체의 유드라지트류, 폴리(알파-히드록시산) 및 그의 공중합체, 예를 들면 폴리(카프로락톤), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리글리콜리시드 글리세리드 (예를 들면, 겔루시르? 44/14, 겔루시르? 50/02, 겔루시르? 50/13 및 겔루시르? 53/10), 카르복시비닐 중합체 (예를 들면, 카르보폴 (Carbopols)), 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (예를 들면, 폴록사머 (Poloxamer) 188TM); 그의 배합물 또는 혼합물을 포함한다.
또한, 본원에서 사용하기에 특히 적합한 것은 폴리(오르소에스테르), 폴리포스파젠, 폴리(포스포에스테르), 및 폴리안히드리드이며, 그의 배합물 또는 혼합물도 본원에서 사용하기에 적합할 수 있다.
추가로, 히아루론산, 알기네이트, 카라기난, 콜라겐, 젤라틴 및 알부멘도 단독으로 또다른 중합체 블렌드와 배합하여 사출 성형하는데 적합할 수도 있다. 국제 규제 기관에 의해 사전에 승인되지 않았다면 중합체의 최종적인 선택은 안전성이 인정된 (GRAS) 부류에서 이루어진다. 최종적으로, 중합체가 성분 또는 서브유닛의 내용물을 방출하도록 용해되지 않는다면, 그 성분은 위장관의 내용물이 서브유닛에 유입되고 그 안의 활성 약제(들)를 용해시키도록 하는 기공 형성 시약을 함유할 수 있다. 그러한 능력에서, 서브유닛 또는 제형은 캡슐 또는 제어된 방출 변형 시약으로서가 아니라 전달 장치로서 더욱 잘 작용할 것이다. 중합체의 선택은 원하는 결과 및 승인 받고자 하는 규제 기관에 좌우될 것임이 인식된다.
메타크릴산 공중합체 (예를 들면, 유드라지트 E?, 유드라지트 E100?, 유드라지트? L 및(또는) 유드라지트? S), 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 (예를 들면, 유드라지트? 4135F), 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 (예를 들면, 유드라지트? RL 및(또는) 유드라지트? RS)가 사출 성형하는데 더욱 적합하다. 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 군, 예를 들면 유드라지트? 100이 본 발명의 바람직한 면이다.
유드라지트 E100은 또한 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)-메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트-공중합체 (1:2:1)로서 불리우는 것으로서, 약 150,000의 평균 분자량을 가진 (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트계 공중합체이다. 그것은 건조 물질 중에 20.8% 이상 및 25.5% 이하의 디메틸아미노에틸 기를 함유한다. 유드라지트는 로엠 게엠바하 (Roehm GmbH, Germany)에 의해 생산된다.
장액에 용해되며 캡슐로 형성될 수 있는 아크릴산 및(또는) 메타크릴산계 중합체는 예를 들면 본원에 그의 전문이 참고로 인용된 미국 특허 5,705,189호 (Roehm GmbH)에 개시되어 있다. 이들 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체는 압출 가능하며 캡슐 절반으로 사출 성형되며 여기서 아크릴산 및(또는) 메타크릴산의 비는 일반적으로 공중합체에서 20% w/w 이상이다 (실시예 1-8). 이들 실시예에서, 글리세롤 모노스테아레이트는 이형제로서 중합체를 기준으로 3-5 중량%로 첨가되었다.
미국 특허 5,705,189호에 개시된 특정 중합체, 즉 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트의 공중합체 (적합하게는 10:25:65의 비)인 에멀젼 E2 (컬럼 6, 라인 10)는 추가의 서브유닛 성분으로서 본 발명에 사용하기에 바람직한 중합체인 것으로 밝혀졌다. 이러한 비의 성분은 또한 유드라지트? 4135F로서 알려져 있으며, 유드라지트 FS 30D로부터 얻어진 고상 제품이며, 언급된 바와 같이 로엠 파마 (Roehm Pharma, Germany)로부터 판매된다. 그러나, 블렌딩되지 않은 단독의 중합체는 사출 성형하는데 적합하지 않고, 단일 캡슐 또는 다중 구획 제형으로 조립하기 위한 적합한, 사출 성형된, 비변형되고 비틀리지 않은 캡슐/서브유닛 성분을 생산하기 위해 본원의 교시에 따라서 블렌딩되어야 함이 밝혀졌다.
중합체 E 4135F의 경우, 하나 이상의 윤활제 및 하나의 용해 조절제가 사출 금형으로부터 쉽게 이형되는, 양질의 비변형된 성형 성분을 얻는데 필요하다. 미국 특허 5,705,189호에 예시된 중합체들은 모두 본 발명에 사용된 바와 같은 블렌딩된 조성물에 비해 증가된 점도를 갖는다.
그러므로, 본 발명의 한 면은 이 중합체를 캡슐 및 다중 구획 유닛으로 사출성형하기에 적합한 것으로 만드는 부형제의 새로운 블렌딩이다.
바람직한 중합체는 소화관 내의 다른 지점에서 차별적으로 용해되거나 붕해되는 재료이다. 상기한 바와 같이, 그러한 중합체는 장액에 용해되는 공지된 아크릴산 및(또는) 메타크릴산계 중합체, 예를 들면 유드라지트TM계열의 시판되는 중합체를 포함한다. 이들의 예는 더욱 산성 pH인 위에서 차별적으로 용해되는, 유드라지트 E100TM과 같은 유드라지트 ETM, 또는 더욱 알칼리성 pH인 장에서 차별적으로 용해되는, 유드라지트 LTM및(또는) 유드라지트 STM과 같은 장용성 중합체를 포함한다.
다른 바람직한 중합체는 또한 소화관에서 불용성이지만 제어 속도, 예를 들면 일정 속도로 수화되는 중합체, 예를 들면 유드라지트 RLTM, 예를 들면 유드라지트 RL100TM, 및(또는) 유드라지트 RSTM, 예를 들면 유드라지트 R100TM, 및(또는) 유드라지트TM중합체의 블렌드를 포함한다. 그러한 블렌드 중의 하나는 유드라지트 RL 및 RS와 필요한 활제 및 부형제와의 배합물일 것이다.
중합체 유드라지트 4135FTM은 pH 7 이상에서만, 예를 들면 결장에서 용해되므로 지속 방출 성분으로서 제제화하기에 적합하다. 대조적으로, 언급된 바와 같이 중합체 유드라지트 E100TM은 산에서 용해되므로 즉시 방출 성분으로서 사용하기에 적합하다.
이들 제약학상 허용되는 중합체의 대부분은 미국 약사회 및 영국 약학회에의해 공동 발행된 제약 부형제 편람 (Handbook of Pharmaceutical excipient)에 상세히 기재되어 있다.
바람직하게는, 중합체 담체는 3가지 부류로 구분된다: (1) 활성 약제의 신속한 용해 및 즉시 방출에 유용한 수용성 중합체, (2) 활성 약제의 제어 방출에 유용한 수불용성 중합체; 및 (3) 활성 약제의 박동성 또는 표적화된 방출을 위한 pH 민감성 중합체. 본원에서 두 담체의 배합물이 이용될 수 있음이 인지된다. 또한, 몇가지의 폴리(메트)아크릴레이트는 용해도에 대해 pH 의존적이며 양쪽 부류에 속할 수 있음이 인지된다.
수용성 중합체는 일반적으로 제한되는 것은 아니지만, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 히아루론산, 알기네이트, 카라기난, 셀룰로오스 유도체, 예를 들면 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 전분 및 그의 유도체, 예를 들면 히드록시에틸 전분, 글리콜산 나트륨 전분, 덱스트린, 키토산 및 그의 유도체, 알부멘, 제인, 젤라틴 및 콜라겐을 포함한다.
바람직하게는, 본원에서 베이스 중합체 재료로서 또는 용해 조절제로서 사용하기 위한 수용성 중합체는 상품명 폴리옥스 (POLYOX)?와 같은 폴리에틸렌 옥사이드이다. 그 중합체는 다양한 분자량으로 사용될 수 있으며, 100K, 200K, 300K,400K, 900K 및 2000K와 같은, 한 중합체에 대한 분자량의 조합이 이용된다. 센트리 (Sentry) 폴리옥스는 수용성 수지이며, 이것은 NF에 기록되어 있고 대략 100K 내지 900K 및 1000K 내지 7000K의 분자량을 갖는다. 바람직한 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리옥스 WSR-80 또는 폴리옥스 WSR-205이다.
수불용성 중합체는 일반적으로 제한되는 것은 아니지만 폴리비닐 아세테이트, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 비결정성 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트 및 그의 유도체, 예를 들면 상기 중합체의 유드라지트류, 폴리(알파-히드록시산) 및 그의 공중합체, 예를 들면 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리(오르소에스테르), 폴리포스파젠, 폴리(포스포에스테르), 및 폴리안히드리드를 포함한다.
이들 제약학상 허용되는 중합체 및 그의 유도체는 시판되며(되거나) 당 업계에 공지된 기술에 의해 제조된다. 유도체는 다양한 분자량의 중합체, 중합체의 관능기의 변형, 또는 이들 약제의 공중합체, 또는 그의 혼합물을 의미한다.
또한, 2개 이상의 중합체는 향상된 유동성, 성형 유연성 또는 목적하는 약물 방출 프로파일과 같은, 목적하는 특성을 갖는 블렌드를 형성하기 위해 배합물로 사용될 수 있다.
먼저 용융 압출 공정에서 용융되는 중합체 조성물은 또한 용융 유동, 강도, 메짐성, 및 다른 성형 특징을 돕기 위해 추가의 첨가제 또는 부형제를 함유할 수 있으며, 이들 추가의 부형제는 제한되는 것은 아니지만, 가소제, 흡수 증강제, 추가의 계면활성제, 향미제, 염료 등을 포함한다.
본원의 조성물은 다양한 벽-두께로 성형될 수 있지만, 캡슐 또는 성분은 약 0.3 내지 약 0.8 ㎜의 벽-두께를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 용해 성능은 목적하는 방출 프로파일에 따라서 벽 두께를 더욱 적절하게 맞출 것이다. 성분의 비틀림을 감소시키기 위해 벽 두께의 증가가 필요할 수 있거나, 이 이외에 추가의 부형제의 개질이 필요할 수 있다.
중합체 재료(들)는 그의 성질을 개질시키고 그것을 각종 용도에 적합하게 하기 위해, 제한되는 것은 아니지만 계면활성제, 흡수 증강제, 윤활제, 가소제, 용해 조절제, 가공제, 착색제, 향미제 및 감미제를 비롯한 다른 물질을 포함할 수 있다.
계면활성제의 제제로의 혼입은 제제/블렌드의 점도 및 표면 장력을 낮추는데 필요하거나 또는 바람직할 수 있지만, 다량인 경우에는 결과 제형의 품질에 부작용을 나타낼 수 있다. 계면활성제 선택은 반드시 유용한 기준은 아니지만 HLB 수치에 의해 좌우될 수 있다. 트윈? 80 (HLB=10), 플루로닉 F68 (HLB=28) 및 SDS (HLB>40)와 같은 HLB 계면활성제가 본원에 유용하긴 하지만, 플루로닉 (Pluronic) F92과 같은 낮은 HLB 수치를 가진 계면활성제가 이용될 수도 있다.
계면활성제는 또한 올리고머 표면 개질제로 불리울 수도 있으며 제한되는 것은 아니지만, 플루로닉스? (에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체), 레시틴, 에어로졸 OT? (소듐 디옥틸 술포숙시네이트), 소듐 라우릴 설페이트, 폴리옥실 40TM수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 즉 폴리소르베이트, 예를 들면 트윈 20, 60 & 80과 같은 트윈?, 소르비탄 지방산 에스테르, 즉 소르비탄 모노라우레이트, 모노올레에이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트 등, 예를 들면 스팬 (Span)? 또는 아를라셀 (Arlacel)?, 엠소르브 (Emsorb)?, 캡멀 (Capmul)?, 소르브에스테르 (Sorbester)?, 트리톤 X-200, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 비타민 E-TPGS? (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 수크로오스 지방산 에스테르, 예를 들면 수크로오스 스테아레이트, 수크로오스 올레에이트, 수크로오스 팔미테이트, 수크로오스 라우레이트, 및 수크로오스 아세테이트 부티레이트 등; 및 그의 배합물 또는 혼합물을 포함한다. 바람직한 계면활성제는 비타민 E-TPGS?, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 레시틴 및 플루로닉 군이다. 적합하게는, 제제는 약 0 내지 약 10% w/w의 계면활성제(들)를 함유한다. 바람직하게는, 계면활성제는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다. 바람직하게는, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체는 0.25 내지 약 5%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2% w/w의 양으로 존재한다.
중합체 담체 또는 제2 올리고머 표면 개질제는 적절하게 선택된다면 그 자체가 흡수 증강제로서 작용할 수 있다. 본원에 사용하기에 적합한 흡수 증강제는, 제한되는 것은 아니지만 키토산, 레시틴, 렉틴, 수크로오스 지방산 에스테르, 예를 들면 스테아르산, 올레산, 팔미트산, 라우르산으로부터 유래된 것, 및 비타민 E-TPGS; 및 그의 배합물 또는 혼합물을 포함한다. 적합하게는, 흡수 증강제는 약 0-20% w/w의 범위로 존재한다.
가소제는 조성물의 용융 특징을 돕는데 이용된다. 본 발명에 사용될 수 있는 가소제의 예는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트 (DBS), 디에틸 프탈레이트, 비닐 피롤리돈 글리콜 트리아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 또는 피마자유; 및 그의 배합물 또는 혼합물이다. 중합체 재료는 가소제가 사용하기에 적합한 지를 결정할 것이다. 예를 들면, 트리아세틴은 약 5% w/w의 농도로 E100 또는 4135F와 함께 사용하기에는 적합하지 않지만, 유드라지트 RS 또는 RL, PVA와 함께 사용하기에는 적합할 수 있다. 적합하게는, 가소제는 약 0 내지 약 20% w/w, 바람직하게는 약 0 내지 약 5% w/w의 양으로 존재한다.
방출 변형을 돕는 용해 조절제, 또는 물질은 친수성 부형제로서 불리울 수도 있다. 이들 부형제는 쉘의 팽윤, 부식 또는 용해를 도울 수 있다. 많은 다른 종류의 약제, 예를 들면 붕해제, 대표적으로 "익스플로탭 (Explotab)" (글리콜산 나트륨 전분), "콜리돈 (Kollidon)-CL" (가교된 PVP), 바스프 (BASF)로부터 시판되는 콜리단 VA64 (코포비돈), 팽윤제, 예를 들면 주로 낮은 K 값 (K-15, K-25, 및 K-30 내지 K-90)을 가진 등급인, ISP-플라스돈 또는 BASF-콜리돈에 의해 제조되는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP, 포비돈으로서도 알려짐, USP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)와 같은 셀룰로오스 유도체, 저분자량 용질과 같은 흡상제, 예를 들면 만니톨, 락토오스 및 전분; 무기 염, 예를 들면 염화 나트륨 (전형적으로 5-10%); 및 그의 배합물 또는 혼합물이 사용될 수 있다. 글리콜산 나트륨 전분을 단독의 중합체로서의 유드라지트 E100과 함께 사용하면 사출 성형하는데 적합하지 않은 것으로밝혀졌다. 용해 조절 부형제는 약 2.5 내지 약 70% w/w의 범위로 사용된다.
더욱 상세하게는, 용해 조절제로서 사용하기 위한 팽윤성 고체로서 공지된 약제의 종류는, 제한되는 것은 아니지만 폴리(에틸렌) 옥사이드, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및 다른 히드록시알킬 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 히드록시프로필 셀룰로오스를 단독의 중합체로서의 E100과 함께 사용하면 적합한 성형가능한 캡슐 쉘을 생산하지 못하는 것으로 밝혀졌다. 적합하게는, 용해 조절 부형제로서 사용되는 팽윤성 고체는 약 5 내지 약 60% w/w, 바람직하게는 약 5 내지 약 30% w/w의 범위이다.
다른 적합한 용해 조절 부형제는, 제한되는 것은 아니지만 약 2.5 내지 15% w/w, 바람직하게는 5 내지 10% w/w의 범위로 존재하는, 비환원당류, 예를 들면 크실리톨, 또는 만니톨을 포함한다. 적합하게는 약 5 내지 약 20% w/w, 바람직하게는 5 내지 10% w/w의 범위로 존재하는, 락토오스와 같은 수용성 충전제류도 포함된다.
적합한 용해 조절 부형제의 또다른 군은, 바스프 (BASF)로부터 시판되는 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐 피롤리돈) 및 콜리돈 VA64 (코포비돈), 및 그의 배합물 또는 혼합물과 같은, 일반적으로 붕해제로서 불리우는 약제이다. 콜리단 VA 64, 또는 코포비돈은 또한 코폴리비돈, 코포비도늄, 코포비돈 (copovidone) 또는 코포비돈 (copovidon)으로서 알려져 있다. 그것은 2개의 단량체, 비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 비율이다.
적합하게는, 붕해제는 약 5 내지 50% w/w, 바람직하게는 10 내지 40% w/w의범위로 존재한다. 많은 종류의 용해 조절 부형제 중 하나는 단독으로 또는 혼합물로서 배합되어 약 2.5 내지 70% w/w의 범위로 사용된다.
바람직한 용해 조절 부형제는 약 5 내지 60% w/w, 바람직하게는 약 20 내지 30% w/w의 범위로 사용하기 위한 폴리옥스이다. 폴리옥스와, 스타치 1500, 코포비돈, 락토오스 또는 HMPC와 같은 하나 이상의 용해 조절 부형제와의 배합물 또는 혼합물도 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
폴리옥스는 중합체 블렌드에 대한 압출 온도, 예를 들면 약 100 ℃ 이상 (100-190 ℃, 바람직하게는 약 100-140 ℃)에서 용융되는 친수성 비이온성 중합체의 대표적인 군으로 볼 수 있다. 예를 들면, 폴리옥스 N-80은 100 ℃에서 용융된다. 폴리에틸렌 옥사이드는 또한 본원에서 용융 가공제로서 칭해지며 금형 내 중합체의 점착 감소를 돕는다. 그러므로, 그것은 사출 조제, 및 윤활제로서 기능하고 있다.
일반적으로 가공제로서 분류되는 추가의 시약은 탈크와 같은 강화제를 포함한다. 적합하게는, 가공제는 약 0 내지 약 10% w/w, 바람직하게는 5 내지 10% w/w의 범위로 존재한다.
본 발명의 바람직한 제제는 폴리옥스 및 추가의 부형제, 예를 들면 윤활제와 함께 탈크를 사용한다. 또다른 바람직한 제제는 폴리옥스, 및 탈크와 코포비돈과의 배합물이다.
본원에 사용하기에 적합한 성형 가공 윤활제 또는 활제는 제한되는 것은 아니지만 스테아릴 알코올, 스테아르산, 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS), 탈크, 스테아르산 마그네슘, 이산화 규소, 비정질 규산, 및 훈연 실리카; 및 그의 배합물 또는 혼합물을 포함한다. 이는 주로 조성물에 대한 유동 촉진제로서 기능한다. 바람직한 윤활제는 스테아릴 알코올, 또는 GMS이다. 시판되는 등급의 스테아릴 알코올, 예를 들면 크로다콜 S95 (크로다 올레오케미칼스 (Croda Oleochemicals))가 본원에 사용하기에 바람직하다. 이 재료는 분쇄하기에 적합해야 한다.
적합하게는, 제제에 존재하는 윤활제의 양은 약 0 내지 약 30% w/w, 바람직하게는 약 10 내지 약 25% w/w, 더욱 바람직하게는 10 내지 15% w/w이다.
스테아릴 알코올이 본 발명의 제제에 사용된다면, 그것은 바람직하게는 약 10 내지 15% w/w, 더욱 바람직하게는 10 내지 12% w/w이다.
폴리옥스 및 스테아릴 알코올의 배합물은 또한 중합체 유드라지트 E100과 함께 사용하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
스테아릴 알코올은 그것이 성형 가공 윤활제로서 작용하지만 성형 변형, 즉 고온 연질 쉘이 금형에서 꺼내어질 때 블렌드를 더욱 잘 유동되게 만드는 윤활제로부터 생긴 다중투약 구획 쉘의 찌그러짐을 야기시키지 않는 이점을 갖는다. 윤활제/유동 촉진제로서 사용가능한 또다른 대체 재료는 레시틴 (천연 생성물)이다. 적합하게는, 본원에 사용하기 위한 윤활제는 임의의 금속 이온 오염을 도입하지 않는다.
선택된 바람직한 제제는 중합체 유드라지트 E-100, 스테아릴 알코올과 같은 윤활제, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게는 폴리옥스 N-80인 용해 조절제, 선택적으로 탈크와 같은 강화제, 및 선택적으로 콜리돈 VA64를 포함하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 제제 구성성분이 원하는 성분을 성형하기 위해 가소제를 포함할 필요가 없다고 결정했다. 그러나, E-100은 제제 구성성분이지만 여전히 pH 의존적인 것으로 밝혀졌다.
더욱 바람직한 제제는 약 30 내지 60%의 중합체 유드라지트 E-100, 약 10 내지 12%의 스테아릴 알코올, 약 10 내지 20%의 폴리옥스 N-80, 약 0 내지 10%, 바람직하게는 5 내지 10%의 탈크, 및(또는) 약 0 내지 35%, 바람직하게는 5 내지 35%의 콜리돈 VA64를 포함한다.
본 발명의 최종 생성물, 즉 캡슐, 또는 성분 또는 서브유닛은 중합체 재료의 용접 용이성을 향상시키는 재료를 중합체 재료 중에 추가로 포함할 수 있다. 서브유닛에는 추가로 구조적 피쳐가 제공될 수 있으며(있거나) 중합체 재료의 용접 용이성을 향상시키는 재료, 예를 들면 중합체의 레이져 에너지 흡수를 돕는 탄소 (예를 들면, 0.2-0.5%), 산화철 및 이산화 티탄 (예를 들면, 0.5-1.0%)과 같은 불투명제를 중합체 재료 중에 추가로 포함할 수 있다. 그러한 불투명제는 안정성이 인정된 것이다.
예를 들면, 다수의 서브유닛, 예를 들면 캡슐 구획, 고체 서브유닛 또는 그의 조합의 각각은 동일하거나 또는 다른 중합체(들)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 다수의 서브유닛, 예를 들면 캡슐 구획, 고체 서브유닛 또는 그의 조합의 각각은 동일하거나 또는 다른 약물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 각각의 서브유닛은 동일한 약물을 함유할 수 있지만, 다른 속도로, 환자에게 투여한 후 다른 시간에 또는 환자의 위장관 계통 내의 다른 위치에서 환자의 위장관으로 내용물을 방출시킬 수 있다. 대안적으로, 각 서브유닛은 다른 약물을 함유할 수 있으며, 그들 각각은 투여 후 동일하거나 다른 속도로 또는 시간에 또는 환자의 위장관 계통 내의 동일하거나 다른 위치에서 방출될 수 있다.
예를 들면, 2개 이상의 서브유닛, 예를 들면 2개의 캡슐 구획은 조합된 2종 이상의 약물 또는 제제가 환자에게 투여될 수 있도록 각각 다른 약물, 및(또는) 다른 약물 제제, 및(또는) 다른 제제 내의 동일한 약물을 함유할 수 있다.
본 발명의 제형은 약물 내용물 및(또는) 약물 내용물 방출 특징이 다른 서브유닛의 조립체가 특정 투여 요건에 맞추어진 제형을 제공할 수 있도록 한다.
각각의 서브유닛 및 그에 따른 전체 조립된 제형의 크기 및 형태는 그안에 함유될 재료의 성질 및 양 및 원하는 투여 방식 및 수용자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여를 위한 제형은 공지된 경구 투여용 캡슐과 유사한 크기 및 형태를 가질 수 있다.
제형은 경구 투여에 적합한 하나 이상의 약물을 함유하는 경구 제형으로서 제공하기에 특히 적합하며, 그러한 약물의 모든 유형에 적합한 것으로 보인다.
임의의 캡슐 구획에 함유된 약물(들)은 임의의 적합한 형태, 예를 들면 분체, 과립체, 압축분, 미세캡슐, 겔, 시럽 또는 액체로서 존재할 수 있지만, 단 캡슐 구획 벽 재료가 후자의 세가지 형태의 액체 내용물에 충분히 불활성이어야 한다. 구획의 내용물, 예를 들면 약물은 캡슐을 충전시키기 위해 통상적으로 사용되는 것과 같은 표준 방법, 예를 들면 도세이팅 핀 또는 다이 충전에 의해 구획 내로 도입될 수 있다.
서브유닛은 그의 약물 내용물 방출 특징 면에서 서로 다를 수 있으며, 방출은 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 고체 서브유닛 및(또는) 캡슐 구획은 실질적으로 즉시 방출형, 즉 실질적으로 소화 직후 또는 위에 도달한 직후에 약물 내용물을 방출하는 것일 수 있다. 이는 예를 들면 약물 내용물을 실질적으로 즉시 방출하도록 용해, 붕해 또는 파괴되는 기질 중합체 또는 캡슐 구획 벽에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 즉시 방출 서브유닛은 바람직하게는 캡슐 구획에 의해 제공된다.
예를 들면, 하나 이상의 고체 서브유닛 및(또는) 캡슐 구획은 지속 방출형 서브유닛일 수 있다. 이들은, 중합체의 벌크 기질이 박벽 캡슐 보다 더욱 서서히 용해 또는 분산되어 그의 약물 내용물을 방출시키므로 고체 서브유닛인 것이 바람직하다.
예를 들면, 하나 이상의 고체 서브유닛 및(또는) 캡슐 구획은 예를 들면 환자의 위장관 계통 내의 특정 지점에서 그의 약물 내용물을 방출시키는 박동성 방출 서브유닛일 수 있다. 이는 상기한 유드라지트? 중합체와 같은, 한정된 pH 환경에서만 용해되거나 분산되는 중합체 재료의 사용에 의해 이루어질 수 잇다. 예를 들면, E100은 산 불안정성이다.
예를 들면, 상기 캡슐 구획-링커-캡슐 구획 제형에서, 하나의 캡슐 구획은 효과적으로 즉시 방출되고 다른 것은 지속, 지연 또는 박동성 방출될 수 있다. 이를 위하여, 예를 들면 하나의 캡슐 구획은 캡슐 구획이 그의 약물 내용물을 위 또는 소화관의 상부에서 방출하도록 하는 중합체 재료로 이루어질 수 있으며, 링커 (제2 구획에 대한 클로져로서 작용함) 및 제2 구획 자체는 재료, 예를 들면 그의 약물 내용물을 장 환경에서만 방출하는 상기한 장용성 중합체로 제조될 수 있다.
서브유닛이 그의 약물 내용물을 방출하는 위장관 내의 시점 또는 위치의 결정은, 예를 들면 서브유닛 재료, 예를 들면 고체 서브유닛 기질 중합체 또는 캡슐 구획 벽 재료의 성질에 의해 이루어질 수 있거나, 또는 클로져에 의해 밀폐되는 말단 구획의 경우에는 클로져 재료의 성질에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들면, 다른, 예를 들어 인접한 구획의 벽은 다른 약물 방출 특징을 가진 다른 구획을 부여하도록 상이하거나 또는 그의 용해 또는 붕해 특징이 다른 중합체로 제조될 수 있다. 마찬가지로, 다른, 예를 들어 인접한 고체 서브유닛의 중합체 기질 재료는 다른 약물 방출 특징을 가진 다른 고체 서브유닛을 부여하도록 상이하거나 또는 그의 용해 또는 붕해 특징이 다른 중합체로 제조될 수 있다.
예를 들면, 기질, 벽 또는 클로져 재료는 위에서 약물을 방출하도록 위 pH에서 용해 또는 분산되는 중합체일 수 있다. 대안적으로, 다른 구획의 벽 재료는 다르므로 다른 구획이 다른 방출 특징을 가질 수 있다.
예를 들면, 고체 서브유닛 또는 캡슐 구획은 각각 장에서 약물을 방출하도록 소장 또는 대장의 pH에서 용해 또는 분산되는 장용성 중합체를 포함하는 기질 또는 벽 또는 클로져를 가질 수 있다. 그러한 적합한 중합체는 예를 들면 미국 특허 5,705,189호를 참고로 상기한 바 있다.
추가로 또는 대안적으로 벽 재료는 구획 사이의 두께가 다를 수 있으므로 더 두꺼운 벽의 구획은 더 얇은 벽의 구획 보다 더욱 서서히 파괴된다.
추가로 또는 대안적으로 구획 벽 또는 클로져는 우선적으로 용해되는 약한 면 또는 지점을 가질 수 있고 그럼으로써 약물 내용물의 개시 시간 및(또는) 방출 속도를 결정할 수 있다. 예를 들면, 그러한 약한 지점은 구획 벽 또는 클로져에 홀, 예를 들면 작은 홀, 예를 들면 레이져 드릴 홀을 포함할 수 있으며, 이들 홀은 소화관 내의 일정 지점에서 용해되는 중합체 재료, 예를 들면 장용성 중합체 재료의 필름으로 밀폐되고(되거나) 덮여진다. 예를 들면, 그러한 약한 지점은 캡슐 구획이 형성되는 성형 작업 중에 형성되는 캡슐 구획 벽에 얇은 부분을 포함할 수 있다.
서브유닛은 추가로 또는 대안적으로 그의 약물 방출 특징을 변형시키는 표면 또는 다른 구조적 피쳐를 가질 수 있다. 예를 들면, 고체 서브유닛에는 큰 표면적을 형성하기 위해 내부 공동 또는 채널이 제공될 수 있다. 예를 들면, 고체 서브유닛은 중공 원통, 도넛 또는 토로이드 형태일 수 있으며, 그 형태는 액체 매질에서 1차 용해 또는 부식되기 쉬우며 대응하게 그 안에 분산된 약물 내용물이 1차 방출되기 쉬운 것으로 알려져 있다.
본원에 사용된 제약학상 허용되는 약제, 활성 성분 또는 약물은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 사용하기 위한 약물학적 활성을 갖는 활성 약제를 포함하는 것을 의미한다. 약물학적 활성은 질병 상태의 예방 또는 치료를 위한 것일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "활성 약제", "약물 성분" 또는 "약물"은 상호교환적으로 사용된다.
활성 약제의 수용성은 미국 약전에 의해 정의된다. 그러므로, 본원에 정의된 바와 같은 아주 잘 용해되고, 잘 용해되고, 용해되고 또한 조금 용해되는 기준에 부합되는 활성 약제는 본 발명에 포함된다.
적합한 약물은 제한되는 것은 아니지만, 진통제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 항생제 (페니실린 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항간질약, 항히스타민제, 항고혈압제, 무스카린 수용체 차단제, 항결핵약제, 항암제, 면역억제제, 항갑상선 약물, 항바이러스제, 항불안 진정제 (수면제 및 신경이완제), 수렴제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 제제 및 대용물, 심근 수축제, 코르티코스테로이드, 진해제 (거담제 및 점액용해제), 진단제, 이뇨제, 도파민성 제제 (항파킨슨제), 지혈제, 면역기능 조정제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감신경자극흥분제, 부갑상선 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성 의약품, 성 호르몬 (스테로이드 포함), 항알레르기제, 흥분제 및 식욕부진약, 교감신경자극흥분제, 갑상선 제제, PDE IV 억제제, NK3 억제제, CSBP/RK/p38 억제제, 항정신병약, 혈관확장제 및 크산틴을 포함한 다양한 공지된 약물류로부터 선택될 수 있다.
바람직한 약물은 경구 투여 및 정맥내 투여용의 것을 포함한다. 이러한 종류의 약물의 설명 및 각 종류에 속하는 종의 기록은 본원에 그의 전문이 참고로 포함된 문헌 (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989)에 기재되어 있다. 약물은 시판되며(되거나) 당 업계에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다.
중합체 블렌드는 바람직하게는 공지된 약제학적 중합체로부터 선택될 수 있다. 이들 중합체의 물리-화학적 특징, 및 최종 사출 성형된 성분의 두께는 제형의 설계, 예를 들면 신속한 용해, 즉시 방출, 지연 방출, 변형된 방출, 예를 들면 지속 방출, 조절 방출 또는 박동성 방출 등을 지시할 것이다.
중합체 블렌드는 선택된 성분들이 압출기의 공급 호퍼 내로 공급되는, 열 용융 압출재를 생산하는 공지된 방법에 의해 제조된다. 적합한 공지된 장치는 본원의 블렌드의 열 용융 압출재를 생산하는데 쉽게 이용될 수 있다.
도 11에 나타낸 바와 같이, 중합체 (유드라지트 E100) 및 부형제 조성물의 균질 혼합물로 이루어진 스트랜드 (72)를 생산하는 열 용융 압출기 (70)가 도시되어 있다. 압출기는 이축 스크류 압출기 (하나의 스크류 (74)가 도시되어 있음)이다. 스크류는 모터 (76)에 의해 구동된다. 중합체 및 부형제 조성물은 각각 호퍼 (78 및 80)를 통해 도입된다. 호퍼는 다이 (82)로부터 멀리 있는 압출기의 말단 인근에 위치된 압출기의 배럴의 내부에, 중합체 및 부형제를 동시에 또한 실질적으로 동일한 위치에서 공급한다. 중합체 및 부형제 조성물 둘다를 실질적으로 동일한 위치에서 도입하면, 이미 언급된 바와 같이 특히 박벽 캡슐 구획의 경우에 중요한 성질인, 압출된 스트랜드 (72)의 조성물에서의 고도의 균질성을 갖게 된다. 혼합 요소 (88)는 재료가 압출기의 배럴을 통해 추진될 때 재료를 혼련하기 위해 스크류를 따라서 일정 간격으로 제공된다.
스트랜드 (72)는 한쌍의 롤 (94) 및 회전 절단기 (96)를 포함하는 펠렛 제조기 (92)를 향해 벨트 (90)에 의해 수송된다. 펠렛 제조기는 스트랜드 (72)를 펠렛 (98)으로 절단하며, 그것은 모여서 사출 성형기 (도시하지 않음)로 수송된다.
열 용융 압출기에서, 중합체-부형제 혼합물은 개략적으로 (100), (102) 및 (104)로 나타낸 가열 코일에 의해 점차적으로 가열된다. 다이는 바람직하게는 개별적으로 가열된다. 가열 코일 및 다이 가열기는 열 용융 압출기 내의 온도가, 중합체 및 부형제 조성물이 도입되는 위치에서 비교적 저온, 예를 들면 50 ℃에서 약 105 ℃ 내지 약 125 ℃의 다이 온도로 점차적으로 증가하도록 설정되는 것이 바람직하다. 최고 온도는 바람직하게는 120 ℃를 넘지 않는 수준에서 유지되는 것이 바람직하지만, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 탈크 및 스테아릴 알코올을 포함하는 조성물은 125 ℃의 온도를 견딜 수 있다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 제제와 유드라지트 E100 베이스 중합체를 비교하는 유변학적 플롯은, 가공제로서의 폴리에틸렌 옥사이드, 탈크 및 스테아릴 알코올의 첨가가 일정한 전단 속도에서의 점도를 감소시키며 그의 분해 속도 보다 낮은 온도에서 성분이 성형되어 분해에 따른 문제점을 일으키지 않는다는 것을 입증한다.
신속 방출/박동 캡슐 또는 성분
1시간 미만에서의 즉시 방출과 대조되는, (예를 들면 2-4시간 시간대)인 다중투약 캡슐의 조기 방출/박동 캡슐 또는 성분의 생산을 위하여, 적합한 중합체가 본원에 교시되어 있긴 하지만, 시판되는 유드라지트 E100 (Rohm)이 즉시 방출 특징을 위한 바람직한 중합체이다. 박벽 성분 쉘 (예를 들면, 0.5 ㎜ 벽 두께)로 압출가능한 중합체를 제조하기 위해, E100은 본원에 기재된 몇가지 부형제와 블렌딩될 수 있다.
바람직하게는, 유드라지트 E100은 폴리옥스와 같은 용해 조절제, 및 스테아릴 알코올 또는 GMS와 같은 윤활제와 블렌딩될 수 있다.
서방형/지연 방출/박동 캡슐 또는 성분
다중투약 캡슐의 서방형, 또는 지연 방출 캡슐 또는 성분의 생산을 위하여, 상기한 바와 같은 중합체 유드라지트 4135F (Roehm)가 바람직하다. 비제제화된 상태의 유드라지트? 4135F에 의한 근본적인 문제점은 수성 매질, 예를 들면 SIF (모의 장액)에서 30시간을 넘는 긴 용해 시간이다. 그러므로, 그의 용해 시간을 개선시키기 위하여, 중합체는 1종 이상의 친수성 부형제와 블렌딩된다. 이렇게 되면 유드라지트 4135F 중합체에 의한 물의 흡수가 증강될 것이므로, 블렌딩된 중합체가 흡수 시에 팽윤되는 속도가 빨라진다. 본원의 실험 단락에 언급된 바와 같이, 용해 조절 부형제, 바람직하게는 팽윤성 고체 부형제 및 선택적으로 제2 용해 조절 부형제, 예를 들면 붕해제, 윤활제 및 필요시에 계면활성제는 쉘의 비틀림이 감소되거나 전혀 없도록 금형으로부터 확실하게 재생산되고 사출될 수 있는 안정한, 사출 성형 성분을 생산할 것이다.
바람직한 다성분 제형은, 그의 전문이 본원에 참고로 인용된, 2001년 2월 8일자로 WO 01/08666호로서 공개된, 2000년 7월 27일자 출원 PCT/EP00/07295호에 개시되어 있다. 본 출원의 다성분 제형은 바람직하게는 성분들을 밀봉하기 위해 초음파 용접을 이용한다. 유드라지트 4135F는 용접 부분에서 분리를 야기시키는, 초음파 용접 부분 내의 팽윤에 의해 그의 내용물을 방출하도록 개방될 것이다.
다우 앤 유니온 카바이드 (Dow and Union Carbide)에 의해 생산되는 PEG (폴리에틸렌 글리콜), 예를 들면 PEG 4000, 6450, 8000이 유드라지트 4135F와의 배합이 허용된 용해 조절 부형제일 수 있지만, 그것은 지나치게 윤활제 작용을 많이 하여 열 성형된 쉘이 금형에서 꺼내어질 때 열 성형된 쉘의 성형 변형을 야기시킨다. 겔루시르 (지방산 PEG 에스테르)는 겔루시르 내의 PEG의 영향으로 인해 유사한 문제점을 일으킬 수 있다.
바람직하게는, 친수성 부형제는 압출 온도에서 용융되지 않는 것, 예를 들면 락토오스, 무기 염, HPC, HPMC, 예를 들면 파마코트 603 (유리 전이 온도 175 ℃를 가진 HPMC)이다.
언급된 바와 같이, 팽윤성 고체는 분자량에 의한 많은 등급, 예를 들면, HPC의 95K, 또는 80K 등급으로 시판된다. HPC의 분자량의 변화는, 예를 들면 쉘을 수화시키는 능력을 유지해야 하지만, 수화 속도가 더 느려질 수 있고, 즉 팽창 속도가 저하될 것이다. 그러므로, 더 장기간의 쉘의 용해 시간 및 그 안의 성분의 방출이 이루어질 수 있다.
스페이서 성분
이것은 캡슐의 2개의 말단 구획 (예를 들면, 즉시 방출 및 서방형/지속 방출형 구획)을 밀폐하고 연결시키는 플러그상 링커이다. 이것은 서방형/지연 방출 성분과 동일한 중합체 블렌드 (4135F 블렌드)로 제조될 수 있지만, 다른 친수성 부형제 없이 스테아릴 알코올과 같은 적합한 윤활제와 블렌딩된 4135F로 동일하게 잘 제조될 수 있다. 스페이서 내에 친수성 부형제를 포함하지 않음으로써, 서방형/지연 방출 성분 및 구획의 플러그 클로져로서 작용하는 스페이서의, 수 교란의 부조화 및 그에 따른 차별적인 팽윤으로 인해 서방형/지연 방출 성분의 개방이 개선될 것이다.
바람직하게는, 다성분 제형의 일부인, 서방형/지연 방출 성분 또는 서브유닛을 형성하기 위한 지연 방출 중합체의 사용은 쉘의 부식/용해 또는 용접의 파괴에 의해 서브유닛의 내용물을 방출하는 수단을 제공할 것인데, 그 이유는 링커 플러그와 겹쳐지는 말단 캡슐 구획의 얇은 부분이 신속하게 팽윤하여 인접 스페이서와 떼어짐으로써 서브유닛의 내용물이 위장액 내로 개방되기 때문이다.
본 발명의 다중투약 성분은 본원의 상세한 설명 및 실시예에 따라서 생산될 수 있다. 실시예 1에서는 유드라지트 E100에 사용되는 압출 및 성형 파라메터를 일반적으로 요약하였다.
그러나, 일반적으로 압출기는 적절한 온도, 대략적으로 약 95-120 ℃, 바람직하게는 110 ℃의 온도로 예열된다. 사출 성형기는 적절한 온도, 대략적으로 스크류/배럴에 대한 110-130 ℃의 온도 및 전체에서 유지되어야 하는 고온-팁/노즐 상의 130-150 ℃, 바람직하게는 140 ℃의 온도로 예열된다.
본 발명은 이제 다음 실시예를 참고로 설명될 것이며, 그 실시예는 본 발명의 영역을 제한하는 것이 아니라 단지 예시적인 것으로 해석되어야 한다. 모든 온도는 섭씨 온도이며, 모든 용매는 달리 명시하지 않으면 이용가능한 최고 순도이다.
실시예 1
본원에 기재된 바와 같은 제약학상 허용되는 중합체 조성물을 이용한 다성분 제약 제형의 제조가 설명되어 있다. 실시예 1은 각종 다성분 캡슐 및 적절한 서브유닛을 성형하는데 사용되는 일반적인 공정을 설명할 것이다. 추가의 제약 조성물은 아래에 나타내고 설명되어 있다.
품목 번호 재료 % w/w
1. 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 (유드라지트 E100) 60.0
2. 폴리에틸렌 옥사이드 (폴리옥스 WSR N-80) 20.0
3. 탈크 (NF) 10.0
4. 스테아릴 알코올, 분쇄됨10.0
총 100
적합한 블렌더를 이용하여 다음 성분들을 혼합하여 균질 분말 블렌드를 형성한다:
품목 2. 폴리에틸렌 옥사이드 (폴리옥스 WSR N-80)
품목 3. 탈크 (NF)
품목 4. 스테아릴 알코올, 분쇄됨
스트랜드 냉각 장치 및 펠렛 제조기와 함께 펠렛 공급기 및 분말 공급기가 장치되도록 적합한 동시회전 이축 스크류 열 용융 압출기를 셋팅한다. 사출 성형기 내에 선택된 금형을 조립한다. 예시적인 가공 파라메터는 다음과 같다:
압출기:
스크류 속도 150 rpm (125-175 rpm 범위)
대역 1의 온도 (공급 대역) 50 ℃ (40-70 ℃ 범위)
대역 2의 온도 95 ℃ (85-105 ℃ 범위)
대역 3의 온도 100 ℃ (90-110 ℃ 범위)
대역의 온도 105 ℃ (95-115 ℃ 범위)
다이의 온도 110 ℃ (100-120 ℃ 범위)
중합체 블렌드의 온도 116 ℃ (105-125 ℃ 범위)
펠렛 공급기 1.20 ㎏/시간 (1.0-1.4 ㎏/시간)
분말 공급기 0.80 ㎏/시간 (0.60-1.0 ㎏/시간)
스트랜드 냉각 장치: 사용된 압축 속도에 대해 적절함
펠렛 제조기: 사용된 압축 속도에 대해 적절함
사출 성형기: 기계 유형 및 펠렛 제제에 좌우되는, 적절한
사출/냉각 시간, 온도 및 사출 성형 압력
압출기를 적절한 온도로 예열한다. 펠렛 공급기를 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 (유드라지트 E100)로 충전하고 분말 공급기를 블렌드로 충전한다. 압출기 스크류 회전을 시작하고 그후에 2개의 공급기를 시동한다. 작업 조건 하에서, 다이 전의 배출구 구멍은 압출 공정에서 발생되는 임의의 물/증기를 밀어내도록 대기압 조건에 개방되어야 하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 본 발명의 E100 제제는 사출 성형될 때 임의의 과도한 습기 문제점을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다.
압출된 스트랜드를 냉각 장치를 따라서 펠렛 제조기 내로 가공하고 형성된펠렛을 모은다.
적절한 기계 셋팅을 입력하고 사출 성형기를 예열한다. 호퍼를 펠렛으로 충전하고 다성분 유닛을 성형한다.
추가의 실시예 또는 이 실시예의 실시양태는 동일한 공정 단계를 이용하지만 아래에 나타낸 다른 제제를 이용하여 제조되었다.
실시예 번호 제제 구성성분 % w/w
실시예 2 유드라지트 E100스테아릴 알코올폴리옥스 WSR N-80 75.05.020.0
실시예 3 유드라지트 RS100:RL100 1:1히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (파마코트 603)락토오스 (레귤러)스테아릴 알코올 73.010.05.012.0
실시예 4 유드라지트 E100히드록시프로필 셀룰로오스 (클루셀 LF)폴리에틸렌 옥사이드 (폴리옥스 WSR N-80)스테아릴 알코올 60.010.020.010.0
실시예 5 유드라지트 E100히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (파마코트 603)폴리에틸렌 옥사이드 (폴리옥스 WSR N-80)스테아릴 알코올 60.020.010.010.0
실시예 6 유드라지트 E100스타치 1500폴리에틸렌 옥사이드 (폴리옥스 WSR N-80)스테아릴 알코올 60.020.010.010.0
실시예 7 유드라지트 E100글리세릴 모노스테아레이트히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (파마코트 603)스테아릴 알코올 65.05.020.010.0
실시예 8 유드라지트 E100글리세릴 모노스테아레이트스타치 1500스테아릴 알코올 65.05.020.010.0
실시예 9 유드라지트 E100스테아릴 알코올폴리에틸렌 옥사이드 (폴리옥스 WSR N-80)콜리돈 VA-64 70.010.010.010.0
실시예 10 유드라지트 E100스테아릴 알코올폴리에틸렌 옥사이드 (폴리옥스 WSR N-80)콜리돈 VA-64 60.010.010.020.0
실시예 11 유드라지트 E100스테아릴 알코올폴리에틸렌 옥사이드 (폴리옥스 WSR N-80)락토오스 (레귤러) 75.010.010.05.0
실시예 12 유드라지트 E100스테아릴 알코올글리세릴 모노스테아레이트콜리돈 VA-64 65.010.05.020.0
실시예 13 유드라지트 E100유드라지트 RL스테아릴 알코올 70.020.010.0
실시예 14 유드라지트 E100유드라지트 RL폴리옥스 WSR N-80스테아릴 알코올 60.020.010.010.0
실시예 15 유드라지트 E100히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (파마코트 603)폴리옥스 WSR N-80락토오스 (레귤러)스테아릴 알코올 55.020.010.05.010.0
실시예 16 유드라지트 E100히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (파마코트 603)폴리옥스 WSR N-80락토오스 (레귤러)스타치 1500스테아릴 알코올 55.015.010.05.05.010.0
실시예 17 유드라지트 E100히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (파마코트 603)폴리옥스 WSR N-80락토오스 (레귤러)스타치 1500스테아릴 알코올 57.515.010.05.02.510.0
실시예 18 유드라지트 E100수크로오스 에스테르 (D-1811F)폴리옥스 WSR N-80 80.010.010.0
실시예 19 유드라지트 E100수크로오스 에스테르 (D-1811F)폴리옥스 WSR N-80스테아릴 알코올 70.010.010.010.0
제제구성성분 실시예 20 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29
유드라지트 E100 75.0 55.0 70.0 62.5 67.5 80.0 30.0 90.0 45.0 42.5
콜리돈 VA64 35.0 17.5 17.5 35.0 35.0 17.5
폴리옥스 WSR N-80 10.0 20.0 10.0 20.0 20.0
탈크 5.0 5.0 10.0 5.0 10.0 10.0
스테아릴 알코올 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
제제구성성분 실시예 30 실시예 31 실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35 실시예 36 실시예 37 실시예 38
유드라지트 E100 48.75 60.0 52.5 40.0 63.75 60.0 55.0 50.0 60.0
콜리돈 VA64 26.25 17.5 35.0 8.75 20.0 5.0 16.5 20.0
폴리옥스 WSR N-80 10.0 20.0 20.0 10.0 10.0 5.0 20.0 20.0 10.0
탈크 5.0 10.0 5.0 7.5 5.0 10.0 3.5 5.0
스테아릴 알코올 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
* 실시예 20 내지 38은 140 ℃에서 성형되었다.
실시예 39 유드라지트 E100히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (파마코트 603)락토오스 (레귤러)스테아릴 알코올 65.020.05.010.0
실시예 40 유드라지트 E100폴리옥스 WSR N-80탈크플루로닉 F-68스테아릴 알코올 57.020.010.01%12.0
실시예 41 E100스테아릴 알코올트리아세틴폴리옥스 N200 75%3%2%20%
실시예 42
제약학상 허용되는 중합체로서 유드라지트 4135F를 이용한 다성분 제약 제형의 제조는 실시예 1의 일반적인 설명에 따라서 이루어졌으며, 그 제약 조성물은 아래에 나타내고 설명되어 있다.
품목 번호 재료 % w/w
1. 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의공중합체 (유드라지트 4135) 73.0
2. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (파마코트 603) 10.0
3. 락토오스 모노히드레이트 5.0
4. 스테아릴 알코올, 분쇄됨 12.0
총 100
적합한 블렌더를 이용하여 다음 성분들을 혼합하여 균질 분말 블렌드를 형성한다:
품목 2. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (파마코트 603)
품목 3. 락토오스 모노히드레이트
품목 4. 스테아릴 알코올, 분쇄됨
스트랜드 냉각 장치 및 펠렛 제조기와 함께 펠렛 공급기 및 분말 공급기가 장치되도록 적합한 동시회전 이축 스크류 열 용융 압출기를 셋팅한다. 사출 성형기 내에 선택된 금형을 조립한다. 예시적인 가공 파라메터는 다음과 같다:
압출기:
스크류 속도 19 ㎜ 압출기에 대해서는 150 rpm (125-175
rpm 범위), 또는 16 ㎜ 압출기에 대해서는
200 rpm (100-300 rpm 범위)
대역 1의 온도 (공급 대역) 60 ℃ (30-75 ℃ 범위)
대역 2의 온도 115 ℃ (85-130 ℃ 범위)
대역 3의 온도 120 ℃ (90-135 ℃ 범위)
대역 4의 온도 125 ℃ (95-140 ℃ 범위)
대역 5의 온도 130 ℃ (100-145 ℃ 범위)
스트랜드 다이의 온도 135 ℃ (105-150 ℃ 범위)
펠렛 공급기 1.6 ㎏/시간 (0.7-2.1 ㎏/시간)
분말 공급기 0.6 ㎏/시간 (0.26-0.79 ㎏/시간)
스트랜드 냉각 장치: 사용된 압축 속도에 대해 적절함
펠렛 제조기: 사용된 압축 속도에 대해 적절함
사출 성형기: 기계 유형 및 펠렛 제제에 좌우되는, 적절한
사출/냉각 시간, 온도 및 사출 성형 압력
압출기를 적절한 온도로 예열한다. 펠렛 공급기를 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트의 공중합체 (유드라지트 4135)로 충전하고 분말 공급기를 블렌드로 충전한다. 압출기 스크류 회전을 시작하고 그후에 2개의 공급기를 시동한다. 압출된 스트랜드를 냉각 장치를 따라서 펠렛 제조기 내로 가공하고 형성된 펠렛을 모은다.
적절한 기계 셋팅을 입력하고 사출 성형기를 예열한다. 호퍼를 펠렛으로 충전하고 다성분 유닛을 성형한다.
실험 데이타
본 발명의 대표적인 제제는 용해 시험에서 모의 위액 (SGF)에 의한 pH 1.2에서 25 rpm의 패들 속도 (USP2 조건)로 전개될 때 <45분의 만족할 만한 시험관내 용해 기준을 나타내었다.
실시예 2, 8, 9 및 39는 <25분의 용해 시간을 나타내었다. 실시예 20 내지 38은 <30분의 용해 시간을 나타내었다. 실시예 19는 <40분의 용해 시간을 나타내었고, 실시예 5, 10, 14, 15 및 17은 <45분의 용해 시간을 나타내었다.
제한되는 것은 아니지만 이 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 비롯한 모든 출판물은, 각개의 출판물이 전체적으로 설명된 것 처럼 본원에 참고로 인용되도록 특별하게 개별적으로 표시되어 본원에 참고로 인용된다.
바람직한 실시양태를 포함한 상기 설명은 본 발명을 충분히 개시하고 있다. 본원에 특별하게 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 다음 청구의 범위의 영역 내에속한다. 업계의 숙련인은 추가의 상술 없이 이전의 설명을 이용하여 본 발명을 최대한도로 이용할 수 있는 것으로 생각된다. 그러므로, 본원의 실시예는 본 발명의 영역을 제한하는 것이 아니라 단지 예시하는 것으로 해석되어야 한다. 독점권 또는 점유권이 청구되는 본 발명의 실시양태는 다음과 같이 정의되어 있다.

Claims (68)

  1. 30 내지 90% w/w의 양으로 존재하는 유드라지트 E100, 0 내지 약 30% w/w의 양으로 존재하는 윤활제, 약 5 내지 70% w/w의 양으로 존재하는 용해 조절 부형제, 및 선택적으로 약 0 내지 5% w/w의 양으로 존재하는 가소제 및(또는) 약 0 내지 약 10% w/w의 양으로 존재하는 가공제를 포함하는 성형 캡슐용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 유드라지트 E100이 50 내지 90% w/w의 양으로 존재하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 윤활제가 스테아릴 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS), 탈크, 스테아르산 마그네슘, 이산화 규소, 비정질 규산, 또는 훈연 실리카; 및 그의 배합물 또는 혼합물인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 윤활제가 스테아릴 알코올 또는 글리세롤 모노스테아레이트인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 윤활제가 약 5 내지 15% w/w의 양으로 존재하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 윤활제가 스테아릴 알코올이고 약 10 내지 12% w/w의 양으로 존재하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 용해 조절 부형제가 폴리(에틸렌) 옥사이드, 스테아르산, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 락토오스, 스타치 1500, 크로스카멜로스 나트륨, 코포비돈, 또는 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐 피롤리돈); 및 그의 배합물 또는 혼합물인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 용해 조절 부형제가 폴리에틸렌 옥사이드, 락토오스, HPMC 또는 코포비돈; 또는 그의 배합물 또는 혼합물인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 용해 조절 부형제가 약 5 내지 30% w/w의 양으로 존재하는 폴리에틸렌 옥사이드인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드가 약 10 내지 20% w/w의 양으로 존재하는 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드와, 락토오스, HPMC 또는 코포비돈 중 하나 이상의 배합물인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드와 코포비돈의 배합물인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드가 약 10 내지 20% w/w의 양으로 존재하고, 코포비돈이 5 내지 35% w/w의 양으로 존재하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 가소제가 트리에틸 시트레이트 (TEC), 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC), 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트 (DBS), 디에틸 프탈레이트, 비닐 피롤리돈 글리콜 트리아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 또는 피마자유; 및 그의 배합물 또는 혼합물인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 가공제가 탈크인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 탈크가 5 내지 10% w/w의 양으로 존재하는 조성물.
  17. 제7항에 있어서, 가공제가 5 내지 10% w/w의 양으로 존재하는 탈크이고, 윤활제가 10 내지 12% w/w의 양으로 존재하는 스테아릴 알코올인 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 계면활성제가 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 레시틴, 소듐 디옥틸 술포숙시네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 수크로오스 지방산 에스테르; 및 그의 배합물 또는 혼합물인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 계면활성제가 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체인 조성물.
  21. 제19항 또는 20항에 있어서, 계면활성제가 약 0.25 내지 5% w/w의 양으로 존재하는 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 다음과 같은 조성물.
    유드라지트 E100스테아릴 알코올폴리에틸렌 옥사이드 75.05.020.0 유드라지트 E100히드록시프로필 셀룰로오스폴리에틸렌 옥사이드스테아릴 알코올 60.010.020.010.0 유드라지트 E100히드록시프로필메틸 셀룰로오스폴리에틸렌 옥사이드스테아릴 알코올 60.020.010.010.0 유드라지트 E100스타치 1500폴리에틸렌 옥사이드스테아릴 알코올 60.020.010.010.0
    유드라지트 E100글리세릴 모노스테아레이트히드록시프로필메틸 셀룰로오스스테아릴 알코올 65.05.020.010.0 유드라지트 E100글리세릴 모노스테아레이트스타치 1500스테아릴 알코올 65.05.020.010.0 유드라지트 E100히드록시프로필메틸 셀룰로오스폴리에틸렌 옥사이드락토오스 (레귤러)스테아릴 알코올 55.020.010.05.010.0 유드라지트 E100히드록시프로필메틸 셀룰로오스폴리에틸렌 옥사이드락토오스 (레귤러)스타치 1500스테아릴 알코올 55.015.010.05.05.010.0 유드라지트 E100히드록시프로필메틸 셀룰로오스폴리에틸렌 옥사이드락토오스 (레귤러)스타치 1500스테아릴 알코올 57.515.010.05.02.510.0 유드라지트 E100수크로오스 에스테르폴리에틸렌 옥사이드 80.010.010.0 유드라지트 E100수크로오스 에스테르폴리에틸렌 옥사이드스테아릴 알코올 70.010.010.010.0
  23. 제1항에 있어서, 다음과 같은 조성물.
    유드라지트 E 100 75.0 55.0 70.0 62.5 67.5 80.0 30.0 90.0 45.0 42.5 코포비돈 35.0 17.5 17.5 35.0 35.0 17.5 폴리에틸렌옥사이드 10.0 20.0 10.0 20.0 20.0 탈크 5.0 5.0 10.0 5.0 10.0 10.0 스테아릴 알코올 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
    유드라지트 100 48.75 60.0 52.5 40.0 63.75 60.0 55.0 50.0 콜리돈 VA64 26.25 17.5 35.0 8.75 20.0 5.0 16.5 폴리옥스 WSR N-80 10.0 20.0 20.0 10.0 10.0 5.0 20.0 20.0 탈크 5.0 10.0 5.0 7.5 5.0 10.0 3.5 스테아릴 알코올 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
  24. 제1항에 있어서, 유드라지트 RL 100 또는 유드라지트 RS 100인 제2 공중합체를 더 포함하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 다음과 같은 조성물.
    유드라지트 E100유드라지트 RL스테아릴 알코올 70.020.010.0 유드라지트 E100유드라지트 RL폴리옥스 WSR N-80스테아릴 알코올 60.020.010.010.0
  26. 제1항 내지 25항 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 갖는 사출 성형 캡슐 쉘, 링커 또는 스페이서.
  27. 제1항 내지 25항 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 갖는 다성분 사출 성형 캡슐 쉘, 링커 또는 스페이서.
  28. 제1항 내지 25항 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 갖는 용접된 다성분 사출성형 캡슐 쉘, 링커 또는 스페이서.
  29. 각 서브유닛이
    a) 캡슐 구획에 함유된 약물의 방출을 위해 환자의 위장 환경에서 용해되거나 붕해될 수 있는 약물 함유 캡슐 구획, 및
    b) 고체 기질에 함유된 약물의 방출을 위해 환자의 위장 환경에서 용해되거나, 분산되거나 붕해될 수 있는 중합체를 포함하고 또한 약물을 함유하는 고체 기질로부터 선택되는 다수의 서브유닛을 포함하며, 적어도 환자에게 투여하기 전에, 서브유닛이 조립된 제형으로 함께 용접되는 다성분 제약 제형.
  30. 제29항에 있어서, 서브유닛 중 하나 이상이 약 50 내지 90% w/w의 양으로 존재하는 유드라지트 E100, 및 약 10 내지 약 30% w/w의 양으로 존재하는 용해 조절 부형제를 포함하는 고체 기질인 다성분 제약 제형.
  31. 제30항에 있어서, 고체 기질이 또한 약 15% w/w 이하의 양으로 존재하는 윤활제를 포함하는 다성분 제약 제형.
  32. 제31항에 있어서, 윤활제가 스테아릴 알코올 및(또는) 글리세릴 모노스테아레이트인 다성분 제약 제형.
  33. 제30항에 있어서, 고체 기질이 또한 약 10% w/w 이하의 양으로 존재하는 가공제를 포함하는 다성분 제약 제형.
  34. 제33항에 있어서, 가공제가 탈크인 다성분 제약 제형.
  35. 제30항에 있어서, 용해 조절 부형제가 폴리에틸렌 옥사이드인 다성분 제약 제형.
  36. 제30항에 있어서, 용해 조절 부형제가 폴리에틸렌 옥사이드와, 탈크, 스타치 1500, 락토오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및(또는) 코포비돈의 배합물인 다성분 제약 제형.
  37. 제36항에 있어서, 윤활제가 스테아릴 알코올인 다성분 제약 제형.
  38. 제29항에 있어서, 각 구획이 제약학상 허용되는 중합체 재료로 제조된 벽에 의해 1개 이상의 인접 구획과 물리적으로 분리되는, 다수의 약물 함유 캡슐 구획을 포함하는 다성분 제약 제형.
  39. 제38항에 있어서, 벽이 약 30 내지 90% w/w의 양으로 존재하는 유드라지트 4135F, 및 약 10 내지 약 30% w/w의 양으로 존재하는 용해 조절 부형제를 포함하는다성분 제약 제형.
  40. 제39항에 있어서, 벽이 또한 약 15% w/w 이하의 양으로 존재하는 윤활제를 포함하는 다성분 제약 제형.
  41. 제39항에 있어서, 벽이 또한 약 10% w/w 이하의 양으로 존재하는 가소제를 포함하는 다성분 제약 제형.
  42. 제39항에 있어서, 벽이 또한 약 10% w/w 이하의 양으로 존재하는 가공제를 포함하는 다성분 제약 제형.
  43. 제29항에 있어서, 서브유닛 중 하나 이상이 두께가 약 0.3-0.8 ㎜인 벽을 갖는 약물 함유 캡슐 구획인 다성분 제약 제형.
  44. 제29항에 있어서, 서브유닛 중 하나 이상이 실질적으로 즉시 방출 서브유닛인 다성분 제약 제형.
  45. 제29항에 있어서, 서브유닛 중 하나 이상이 지속 방출 또는 박동성 방출 서브유닛인 다성분 제약 제형.
  46. 각 서브유닛이
    a) 캡슐 구획에 함유된 약물의 방출을 위해 환자의 위장 환경에서 용해되거나 붕해될 수 있는 약물 함유 캡슐 구획, 및
    b) 고체 기질에 함유된 약물의 방출을 위해 환자의 위장 환경에서 용해되거나, 분산되거나 붕해될 수 있는 중합체를 포함하고 또한 약물을 함유하는 고체 기질로부터 선택되는 다수의 서브유닛을 각각 포함하는 다성분 제형의 세트로서,
    세트의 하나 이상의 제형이 하나 이상의 상기 약물 함유 캡슐 구획을 포함하고 세트의 하나 이상의 다른 제형이 하나 이상의 상기 고체 기질을 포함하며,
    상기 하나 이상의 제형의 약물 함유 캡슐 구획이 상기 하나 이상의 다른 제형의 상기 고체 기질과 상호교환가능하며,
    적어도 환자에게 투여하기 전에, 각 제형의 서브유닛이 함께 용접되어 조립된 제형을 제공하는, 다성분 제형 세트.
  47. a) 유드라지트 E100 및 부형제 조성물을 길쭉한 열 용융 압출기 내에 동시에 또한 실질적으로 동일한 위치에서 도입하는 단계;
    b) 열 용융 압출기 내에서 상기 유드라지트 E100 및 상기 부형제 조성물을 혼합하여 그 안에 균질 조성물을 형성하고, 유드라지트 E100 및 상기 부형제 조성물이 도입되는 상기 동일한 위치로부터 먼 위치에서 다이를 통해 열 용융 압출기로부터 스트랜드 형태의 균질 조성물을 사출하는 단계;
    c) 스트랜드를 펠렛으로 절단하는 단계; 및
    d) 상기 펠릿을 사출 성형기 내로 도입하고 사출 성형에 의해 상기 펠릿으로부터 박벽 캡슐 구획을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제약 제형의 제조 방법.
  48. 제47항에 있어서, 부형제 조성물이 용해 조절 부형제를 포함하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 부형제 조성물이 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 방법.
  50. 제47항에 있어서, 부형제 조성물이 윤활제를 포함하는 방법.
  51. 제47항에 있어서, 열 용융 압출기가 약 125 ℃를 넘지 않는 온도에서 유지되는 방법.
  52. 제47항에 있어서, 열 용융 압출기가 유드라지트 E100 및 상기 부형제 조성물 융점 이상의 온도에서 유지되는 방법.
  53. 제47항에 있어서, 열 용융 압출기 내의 온도가 열 용융 압출기의 길이를 따라서, 유드라지트 E100 및 부형제 조성물이 도입되는 상기 동일한 위치로부터 다이까지 점차적으로 증가하며, 최대 온도가 약 125 ℃를 넘지 않는 방법.
  54. 제47항에 있어서, 열 용융 압출기가 제1 및 제2 대향 말단을 갖는 길쭉한 배럴, 및 배럴 내부의 길이를 따라서 유드라지트 E100 및 상기 부형제 조성물을 추진하기 위한 배럴 내의 이축 스크류를 포함하며, 유드라지트 E100 및 상기 부형제 조성물이 도입되는 실질적으로 동일한 위치가 배럴의 제1 말단에 인접하여 위치하고, 상기 다이가 배럴의 제2 말단에 인접하여 위치하는 방법.
  55. 제47항에 있어서, 박벽 캡슐 구획의 사출 성형이 배럴 및 노즐을 갖는 사출 성형기를 이용하여 사출 성형기 배럴을 약 110 ℃ 내지 130 ℃의 온도에서 유지하면서 수행되는 방법.
  56. 제47항에 있어서, 박벽 캡슐 구획의 사출 성형이 배럴 및 노즐을 갖는 사출 성형기를 이용하여 사출 성형기 노즐을 약 130 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 유지하면서 수행되는 방법.
  57. 제47항에 있어서, 박벽 캡슐 구획의 사출 성형이 배럴 및 노즐을 갖는 사출 성형기를 이용하여 사출 성형기 노즐을 약 140 ℃의 온도에서 유지하면서 수행되는 방법.
  58. 제47항에 있어서, 박벽 캡슐 구획의 사출 성형이 배럴 및 노즐을 갖는 사출 성형기를 이용하여 사출 성형기 배럴을 약 110 ℃ 내지 130 ℃의 온도에서 유지하고 사출 성형기 노즐을 약 130 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 유지하면서 수행되는 방법.
  59. 제47항에 있어서, 제약 제형이 상기 제형의 성분으로서 상기 캡슐 구획을 이용하여 조립되는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 조립된 제형의 상기 캡슐 구획이, 상기 성분의 인접 부분품이 접촉되는 면에서의 하나 이상의 용접에 의해 함께 연결되는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 용접이 열 용접, 초음파 용접, 유도성 용접, 또는 접착제 용접에 의해 형성되는 방법.
  62. 절두-원추 측벽, 측벽의 한 말단에 위치되어 연결된 반구형 말단 벽, 및 측벽의 대향 말단에 배치된 환상 테 (rim) 부분에 의해 한정되며, 그 측벽, 돔 및 환상 테 부분이 함께 내부 및 외부, 및 상기 반구형 말단 벽과 대향된 개방 말단을 갖는 중공 리셉터클을 형성하며, 측벽이 각각 약 0.2 내지 0.3 ㎜의 두께를 갖는 다수의 패널, 및 각각 한쌍의 상기 보강 리브 사이에 위치된 패널과 일체로 성형된 보강 리브로 구성되는, 성형 제약 캡슐 성분.
  63. 제62항에 있어서, 보강 리브가 중공 리셉터클의 외부 상에 형성된 성형 제약캡슐 성분.
  64. 제62항에 있어서, 보강 리브가 반구형 말단 벽의 적어도 일부 상에 연장되는 성형 제약 캡슐 성분.
  65. 제62항에 있어서, 반구형 말단 벽이 중앙에 위치된 정점을 가지며, 보강 리브가 상기 정점을 향해 반구형 말단 벽의 적어도 일부 상에 연장되며, 정점에 가까워질수록 점차적으로 두께가 감소되는 성형 제약 캡슐 성분.
  66. 제62항에 있어서, 환상 테 부분이 패널을 넘어 바깥쪽으로 방사상으로 연장되며, 보강 리브가 환상 테 부분과 만나서 연결되는 말단을 갖는 성형 제약 캡슐 성분.
  67. 제62항에 있어서, 환상 테 부분이 패널을 넘어 바깥쪽으로 방사상으로 연장되며, 보강 리브가 환상 테 부분과 만나서 연결되는 말단을 가지며, 상기 말단에서의 리브의 두께가, 환상 테 부분이 패널을 넘어 바깥쪽으로 연장된 거리와 실질적으로 동일하여 리브가 테 부분과 원활하게 합체되는 성형 제약 캡슐 성분.
  68. 제62항에 있어서, 환상 테 부분이 패널을 넘어 바깥쪽으로 방사상으로 연장되고 점점 가늘어지는 절두-원추 외면을 포함하며, 보강 리브가 환상 테 부분의 점점 가늘어지는 절두-원추 표면과 만나서 연결되는 말단을 가지며, 상기 말단에서의 리브의 두께가, 환상 테 부분이 패널을 넘어 바깥쪽으로 연장된 거리와 실질적으로 동일하여 리브가 테 부분과 원활하게 합체되는 성형 제약 캡슐 성분.
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