JP2003171277A - 薬物放出時間制御型固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬物である経口カルバペネム系抗生剤を投与
後、薬物の放出開始までの一定のラグタイムと、その後
の薬物を速やかに放出させ、しかも薬物の放出が体液の
ｐＨに依存することなく一定である、いわゆるパルス型
の放出特性を有する薬物放出時間制御型固形製剤を提供
すること。 【解決手段】 薬物として経口カルバペネム系抗生剤を
含有するコア層が、薬物を含有しない外層で被覆されて
いる少なくとも２層構造からなる薬物放出時間制御型固
形製剤において、外層成分として疎水性物質、（Ａ）低
粘度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または
（Ｂ）高粘度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、
かつ（Ａ）／（Ｂ）の配合比を重量部で１０／０〜０／
１０とすることにより薬物を含有するコア層から薬物の
放出時間をコントロールしたことを特徴とする薬物放出
時間制御型固形製剤であり、外層成分の疎水性物質とし
ては微結晶セルロースである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、製剤から薬物の放
出（または溶出；以下、両者は同義である）時間をコン
トロールした固形製剤に関し、詳細には、投与後一定の
ラグタイムの後に、薬物を速やかに放出するいわゆるパ
ルス型の放出特性を有する薬物放出時間制御型固形製剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】経口投与される薬物のなかで、消化管か
ら効率よく生体内吸収されるものの、排出速度も速く、
有効血中濃度を長時間にわたって維持し得ないものがあ
る。また、今日では患者のコンプライアンスを考慮し、
有効血中濃度を維持して薬効を持続化させ、薬剤の服用
回数を減らしたり、患者の服用忘れによる薬効の消失な
いし症状の再悪化を防止したりしようとする試みがなさ
れている。とくに、抗生物質などでは、有効血中濃度を
保持するために一定間隔で薬剤が投与されるが、不規則
で中途半端な投与は、耐性菌の出現につながり、かえっ
て危険なものであるとされている。

【０００３】このような徐放性（Sustained release）
あるいは持効性（Long acting）の特性をもたせた経口
投与製剤として、これまで種々の製剤設計がなされてい
る。例えば、基本的な徐放製剤の一つとして、胃溶性顆
粒（溶出のｐＨ：４．５〜５）と腸溶性顆粒（溶出のｐ
Ｈ：５．５〜６．５）を一定比率で混合し、有効血中濃
度を維持する手段がある。また、薬物をワックスやプラ
スチック基剤中に埋め込んだマトリックス方式の製剤
や、有核錠として薬物の溶出時間に変化をもたせた製剤
などがある。さらに、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドンなどの水溶性重合体とエチルセルロース、
ポリ塩化ビニル、オイドラギッドＲＳ（登録商標：Rorm
Pharma GmbH）などの水不溶性重合体からなるコーティ
ング組成物と薬物を交互に多層にコーティングした徐放
性製剤などが提案されている。

【０００４】しかしながらこれらの製剤は、経口投与さ
れた後、含有される薬物を徐々に放出させる手段として
は適しているが、薬物の放出開始時間を制御し難いとい
う難点があった。特に、経口投与した場合に消化管から
効率よく吸収され、しかも速やかに血中から消失してし
まう薬物について、その放出開始時間を制御すること
が、有効血中濃度の持続のために必須なものといえる。

【０００５】一般に、製剤化技術においては、薬物をコ
ーティングする被膜を厚くすることにより、含有されて
いる薬物の放出開始時期を遅らせる技術が知られてい
る。しかしながら、厚い被膜が障害となり、放出開始後
の溶出時間が遅いため、速やかに有効血中濃度を得難い
という問題があり、さらには被膜の厚さを正確にコント
ロールすることが困難である問題を含んでいる。

【０００６】ところで、経口カルバペネム系抗生剤は、
巾広い抗菌スペクトルと、強力な抗菌効果ないし殺菌効
果によりペニシリン系抗生剤、セファロスポリン系抗生
剤に続く新たな抗生剤として、臨床的に使用され始めた
薬物である。しかしながら、かかる経口カルバペネム系
抗生剤のなかには、経口投与した場合に消化管から効率
よく吸収されるものの、速やかに血中から消失してしま
い、有効血中濃度の持続が困難なものがある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、薬物である
経口カルバペネム系抗生剤を投与後、薬物の放出開始ま
での一定のラグタイムと、その後の薬物を速やかに放出
させ、しかも薬物の放出が体液のｐＨに依存することな
く一定である、いわゆるパルス型の放出特性を有する薬
物放出時間制御型固形製剤を提供することを課題とす
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するべく鋭意検討した結果、経口カルバペネム
系抗生剤を含有するコア層を、疎水性物質と共に、粘度
の異なるヒドロキシプロピルセルロースを特定比率で混
合した外層成分で被覆した２層構造の製剤が、（１）製
剤から活性薬物が放出するまでの時間を遅延させるこ
と、（２）放出開始までの時間は、外層成分として混合
させる粘度の異なるヒドロキシプロピルセルロースの混
合比率で制御することができること、（３）放出開始後
にあっては、被覆量の多少に関係なくほぼ１００％薬物
を放出し得ることを見出した。そして、かかる製剤が、
経口カルバペネム経口製剤の放出時間を制御する、極め
て有効な固形製剤になることを確認して、本発明を完成
させるに至った。

【０００９】しかして、本発明の基本的態様に係る請求
項１に記載の発明は、薬物として経口カルバペネム系抗
生剤を含有するコア層が、薬物を含有しない外層で被覆
されている少なくとも２層構造からなる薬物放出時間制
御型固形製剤において、外層成分として疎水性物質、
（Ａ）低粘度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／ま
たは（Ｂ）高粘度ヒドロキシプロピルセルロースを含有
し、かつ（Ａ）／（Ｂ）の配合比を重量部で１０／０〜
０／１０とすることにより薬物を含有するコア層から薬
物の放出時間をコントロールしたことを特徴とする薬物
放出時間制御型固形製剤である。

【００１０】また、請求項２に記載の本発明は、請求項
１に記載の発明において、外層成分として含有させる疎
水性物質が微結晶セルロースである薬物放出時間制御型
固形製剤である。この疎水性物質として、特に微結晶セ
ルロースを併用することにより、薬物を含有するコア層
から薬物の放出開始時間のラグタイムをコントロールす
ることが容易となる。

【００１１】さらに、請求項３に記載の本発明は、請求
項１または２に記載の発明において、コア層に含有する
薬物と同一の薬物を含有する外層をさらに被覆して３層
構造とした薬物放出時間制御型固形製剤である。すなわ
ち、この請求項３に記載の発明にあっては、経口投与後
においては、速やかに最外層に含有される薬物が放出さ
れ、一定の血中有効濃度を維持し、その一定の有効血中
濃度を持続させるラグタイムの後に、コア層に含有され
る薬物が放出し、その結果、連続した有効血中濃度を持
続することができるのである。

【００１２】さらに、請求項４に記載の本発明は、請求
項１ないし請求項３に記載の発明において、かかる製剤
が、錠剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態にある薬物放
出時間制御型固形製剤である。すなわち、本発明にあっ
てはコア層としての形態を、裸錠、丸錠、顆粒、細粒な
どの種々の形態で薬物を含有させ、そのコア層を、薬物
を含有しない外層で被覆すればよく、錠剤、顆粒剤ある
いは当該錠剤あるいは顆粒剤を充填したカプセル剤の形
態を採用することができる。

【００１３】さらにまた請求項５に記載の本発明は、請
求項１に記載の発明において、経口カルバペネム系抗生
剤が、ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートである薬物放出時間制御型固形製剤で
ある。

【００１４】この経口カルバペネム系抗生剤は、極めて
幅広い抗菌スペクトルと、強力な抗菌活性を有し、カル
バペネム系抗生剤で問題とされている腎デヒドロペプチ
ダーゼ（ＤＨＰ−Ｉ）に対する抵抗性も強いものであ
る。しかしながら、経口投与後にあっては、消化管から
効率よく吸収されるものの、速やかに血中から消失して
しまい、有効血中濃度の持続が困難なものであり、その
薬物放出時間制御型製剤の適用が強く望まれていた化合
物である。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明が提供する薬物放出時間制
御型固形製剤は、基本的には、薬物として経口カルバペ
ネム系抗生剤を含有するコア層と、それを被覆する薬物
を含有しない外層との少なくとも２層構造からなる製剤
である。そしてかかる薬物を含有しない外層が、その外
層成分として疎水性物質、（Ａ）低粘度ヒドロキシプロ
ピルセルロースおよび／または（Ｂ）高粘度ヒドロキシ
プロピルセルロースを含有し、かつ（Ａ）／（Ｂ）の配
合比を重量部で１０／０〜０／１０の範囲内とされてい
る点に特徴を有する。

【００１６】以下に本発明について、経口カルバペネム
抗生剤（以下、単に薬物と称する）を含有するコア層、
当該コア層を被覆する外層等の特性を説明することによ
り、その詳細を説明していく。

【００１７】本発明が提供する薬物放出時間制御型固形
製剤において、薬物を含有するコア層には、賦形剤、結
合剤、滑沢剤、凝集防止剤、薬物の溶解補助剤等、製剤
学上この分野で繁用されている種々の配合剤を配合する
ことができる。賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マ
ンニトール、グルコースなどの糖類、デンプン、結晶セ
ルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カ
ルシウムなどを挙げることができる。結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメ
タクリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼ
ラチン、アラビアゴム等を挙げることができる。

【００１８】また、滑沢剤としては、例えばステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を挙げること
ができ、凝集防止剤としては、前記の滑沢剤として例示
したものが好適に使用しうる他、軽質無水ケイ酸、含水
二酸化ケイ酸などが好適に使用することができる。さら
に、薬物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、
リンゴ酸などの有機酸を例示することができる。

【００１９】一方、本発明が提供する薬物放出時間制御
型固形製剤において、上記の薬物を含有するコア層を被
覆する外層は、外層成分として疎水性物質、（Ａ）低粘
度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または（Ｂ）
高粘度ヒドロキシプロピルセルロースを特定比率で含有
し、さらに、かつ（Ａ）／（Ｂ）の配合比を重量部で１
０／０〜０／１０の範囲内とされている。

【００２０】この場合に使用される疎水性物質として
は、特に好ましくは微結晶セルロースであり、かかる微
結晶セルロースとしては、例えば商品名「アビセル」
（登録商標）の名で販売されている微結晶セルロースを
好適に使用することができる。

【００２１】また混合使用される（Ａ）の低粘度ヒドロ
キシプロピルセルロースとは、セルロースのヒドロキシ
プロピルエーテルであり、ヒドロキシプロポキシル基
（−ＯＣ_３Ｈ_５ＯＨ）を４３．３％〜７７．５％含有す
るものであり、５１，０００〜６５，０００の粘度平均
分子量のものである。一方、（Ｂ）の高粘度ヒドロキシ
プロピルセルロースは、４００，０００〜６８０，００
０の粘度平均分子量のものである。

【００２２】当該外層に疎水性物質である微結晶セルロ
ースと共に混合使用される（Ａ）低粘度ヒドロキシプロ
ピルセルロースと（Ｂ）高粘度ヒドロキシプロピルセル
ロースの配合比は、重量部で１０／０〜０／１０の範囲
内にあることが必要である。すなわち、後記する試験例
からも判明するように、外層として微結晶セルロースに
加え、高粘度ヒドロキシプロピルセルロースのみを配合
した場合には、コア層中に含有されている薬物の放出が
７時間後であっても生ずることがないことが判明した。
一方、微結晶セルロースに加え低粘度ヒドロキシプロピ
ルセルロースのみを配合した場合には、コア層からの薬
物の放出がほぼ８０分後に開始されることが判明した。
したがって、これらの事実を踏まえると、コア層から薬
物の放出を７時間後までの間の所望の時間開始させるの
であれば、（Ａ）低粘度ヒドロキシプロピルセルロース
と（Ｂ）高粘度ヒドロキシプロピルセルロースの配合比
は、重量部で１０／０〜７／３の範囲内にあることが好
ましいものであることが理解される。

【００２３】この外層成分には、微結晶セルロース、低
粘度ヒドロキシプロピルセルロースならびに高粘度ヒド
ロキシプロピルセルロース以外に、他の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、凝集防止剤、薬物の溶解補助剤等、製剤学
上この分野で繁用されている種々の配合剤を配合するこ
とができる。賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マン
ニトール、グルコースなどの糖類、トウモロコシデンプ
ン、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウ
ム、乳酸カルシウムなどが挙げられる。また結合剤とし
ては、例えばポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、
ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ゼラチン、アラビアゴム等を挙げることができる。

【００２４】さらに、滑沢剤としては、例えばステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を挙げるこ
とができ、凝集防止剤としては、前記の滑沢剤として例
示したものが好適に使用しうる他、軽質無水ケイ酸、含
水二酸化ケイ酸などが好適に使用することができる。さ
らに、薬物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク
酸、リンゴ酸などの有機酸を例示することができる。

【００２５】本発明の薬物放出時間制御型固形製剤は、
薬物を含有するコア層を、疎水性物質である微結晶セル
ロース、低粘度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／
または高粘度ヒドロキシプロピルセルロース、さらに所
望により他の賦形剤等の混合粉末によりドライコーティ
ング法により外層を被覆する打錠手段で製造することが
できる。

【００２６】コア層の調製は、通常の製剤化手段により
実施することができる。例えば、薬物に結合剤および必
要に応じて賦形剤などその他の添加剤を配合した組成物
を湿式法による造粒、あるいは乾式法による造粒などに
より顆粒状に造粒し、次いで打錠することによりコア層
が調製される。

【００２７】かくして製造されたコア層への、薬物を含
有しない外層のコーティングは、上記したとおり、例え
ば、疎水性物質である微結晶セルロース、低粘度ヒドロ
キシプロピルセルロースおよび／または高粘度ヒドロキ
シプロピルセルロース、さらに所望により他の賦形剤等
を含有する混合粉末を、コア層へドライコーティング法
によりコーティングすることにより行われる。コーティ
ングは、例えば打錠機による圧縮コーティング、流動層
コーティング法、パンコーティング法、遠心流動型コー
ティング法など、製剤技術で常用されている方法により
実施することができる。たとえば遠心流動型コーティン
グ法による場合には、コア層を装置内で空気により転動
させながら、スプレーガンのノズルから結合液を噴霧し
つつ微結晶セルロース、低粘度ヒドロキシプロピルセル
ロースおよび／または高粘度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、さらに所望により他の賦形剤等を含有する混合粉
末を添加し、コア層に付着させることにより実施するこ
とができる。

【００２８】かくして製造された本発明の薬物放出時間
制御型固形製剤、そのまま投与してもよく、またカプセ
ルなどに充填して投与することもできる。

【００２９】本発明が提供する薬物放出時間制御型固形
製剤は、一定のラグタイムの後に、薬物の任意の量を速
やかに放出する、いわゆるパルス的な放出を可能にし、
しかもその放出がシグモイド型の放出パターン（すなわ
ち、Ｓ字型の放出パターン）を示すものである。したが
って、実際の臨床上の適用にあっては、本発明の薬物放
出時間制御型固形製剤と共に、同一の薬物を速放させる
製剤（服用後速やかに薬物を放出する、速放性製剤）が
同時に服用される。これにより、服用後にあっては一次
的に速放性製剤から薬物が放出され、消化管から吸収さ
れることにより有効血中濃度を初期の段階から維持し、
一定のタイムラグの後、二次的に本発明の薬物放出時間
制御型固形製剤から薬物がパルス型で放出され、持続し
た有効血中濃度を維持できるのである。

【００３０】なお、このような速放性製剤を同時に服用
することなく、速放性製剤に該当する部分をさらに外層
にコーティングしておくことも可能である。すなわち、
本発明が提供する薬物放出時間制御型固形製剤として
は、その態様として、薬物含有コア層−薬物放出制御
層からなる２層構造の薬物放出時間制御型固形製剤、な
らびに薬物含有コア層−薬物放出制御層−薬物含有の
速放層からなる３層構造の薬物放出時間制御型固形製剤
の形態である。

【００３１】かかる固形製剤の具体的構造を、図面示し
た断面模式図により説明すると以下のとおりとなる。す
なわち、図１に、本発明が提供する最も基本的な、薬物
含有コア層−薬物放出制御層からなる２層構造の薬物放
出時間制御型固形製剤の断面模式図を示した。図中１は
本発明の薬物放出時間制御型固形製剤であり、該製剤
は、薬物含有のコア層２が、薬物を含有しない外層であ
る薬物放出制御層３により被覆されたものである。

【００３２】図２に本発明が提供する薬物含有コア層−
薬物放出制御層−薬物含有の速放層からなる３層構造の
薬物放出時間制御型固形製剤１の断面模式図を示した。
この図にあっては、図１に示した薬物含有コア層２−薬
物放出制御層３からなる２層構造の製剤を、さらに薬物
含有の速放層４を被覆したものであるが、（ａ）にあっ
ては、その２層構造の製剤の全面が薬物含有の速放層４
により被覆されている構成を採用している。また、
（ｂ）にあっては、２層構造の製剤の上下面のみが薬物
含有の速放層４により被覆されている構成を採用してい
る。

【００３３】このいずれの場合であっても、当該製剤を
服用した後にあっては、一次的に速放層４から薬物が放
出され、消化管から吸収されることにより有効血中濃度
を初期の段階から維持し、一定のタイムラグの後に、二
次的に薬物がパルス型で放出され、持続した有効血中濃
度を維持できるのである。

【００３４】図３に、本発明が提供する顆粒状の薬物放
出時間制御型固形製剤１の断面模式図を示した。該製剤
１は図１と同様、薬物含有のコア層となる芯物質２が、
薬物を含有しない外層である薬物放出制御層３により被
覆され、顆粒状として構成されることを基本とする。な
お、図中（ａ）は２層構造の顆粒を示し、（ｂ）は図２
と同様に、２層構造の顆粒をさらに薬物含有の速放層４
被覆した３層構造の顆粒を示した。

【００３５】図４に、本発明が提供するカプセル剤とし
ての、薬物放出時間制御型固形製剤１０の断面模式図を
示した。図中１１は硬カプセルのキャップ部であり、１
２は硬カプセルのボディー部である。当該カプセル製剤
１０は、カプセル内部に薬物含有のコア層２である核錠
と、図１に示した薬物含有コア層−薬物放出制御層から
なる２層構造の薬物放出時間制御型固形製剤１を、それ
ぞれ複数個含有している。

【００３６】したがって、このカプセル剤を服用した場
合には、一次的に薬物含有の核錠２から薬物が放出さ
れ、消化管から吸収されることにより有効血中濃度を初
期の段階から維持し、一定のタイムラグの後に、二次的
に２層構造の薬物放出時間制御型固形製剤１からパルス
型で薬物が放出され、持続した有効血中濃度を維持でき
ることとなる。

【００３７】同様の考え方による別の実施例としてのカ
プセル剤を図５に示した。本実施例にあっては、図４の
核錠４に変え、薬物含有のコア層となる芯物質の顆粒２
と、さらに当該顆粒２を薬物放出制御層３で被覆した２
層構造の顆粒１の複数が含有されており、その場合の薬
物の放出は、図４の場合と全く同様である。

【００３８】本発明が提供する薬物放出時間制御型固形
製剤の具体例は、上記に示したものに限らず、種々の変
形も可能であり、これらの変形もまた本発明の技術的範
囲内に包含されるものである。

【００３９】

【実施例】以下に本発明を試験例および実施例を挙げて
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。

【００４０】実施例１：有核２層錠 （１）ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート７００ｇ、結晶セルロース（アビセル
ＰＨ−３０２；旭化成社製）７０９．７ｇおよび架橋し
たポリビニルピロリドン（ポリプラスドンＸＬ−１０；
ＩＳＰ）７７．５ｇを混合した。さらにステアリン酸マ
グネシウム１５．５ｇを添加し、この混合末をローラー
圧縮機（ローラーコンパクター；アレキサンダー社製）
でフレーク状に形成後、ロールグラニュレーター（日本
グラニュレーター社製）で架砕して３０メッシュにて調
粒し、核錠製造用顆粒を得た。この顆粒１３３４．５ｇ
を採り、ステアリン酸マグネシウム１３．６ｇを加えて
混合した後、直径８．７ｍｍ／平形の杵で打錠機（ＶＩ
ＲＧＯ５１９ＳＳ２ＡＺ、菊水製作社製；以下の打錠に
も同様使用した）を使用して、圧力６００ｋｇ／杵の条
件で打錠して重量２９４．０ｍｇの内核錠を得た。

【００４１】（２）結晶セルロース（アビセルＰＨ−３
０２；旭化成社製）と低粘度ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＨＰＣ−Ｌ微粉；日本曹達社製）、高粘度ヒドロ
キシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ微粉；日本曹達社
製）およびステアリン酸マグネシウムを、下記表１に示
す割合で混合して、放出制御層形成用の打錠用粉末を得
た。

【００４２】

【表１】表１：放出制御層の混合末の割合（ｗ/ｗ％）

【００４３】（３）上記（１）で得た内核錠、および上
記（２）で得た各打錠用粉末（混合末試料Ｎｏ．Ａ〜
Ｅ）２９４．０ｍｇを用いて、直径１０．５ｍｍ、平形
の杵で打錠機を使用して、圧力７５０ｋｇ／杵の条件で
打錠して、重量５８８．０ｍｇの有核２層錠Ａ〜Ｅをそ
れぞれ得た。

【００４４】得られた有核２層錠Ａ〜Ｅにおける、外層
となる放出制御層形成用の打錠用粉末における各成分の
量、および低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｌ）と高粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｈ）の配合比率を示すと下記表２のとおりにまとめ
られる。

【００４５】

【表２】表２：放出制御層の成分量（単位：ｍｇ）

【００４６】実施例２：有核３層錠 （１）上記実施例１−（１）〜（３）と同様の方法によ
り、実施例１で得た有核２層錠Ｃを製造した。 （２）ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート１３．１６ｇ、結晶セルロース（アビ
セルＰＨ−３０２；旭化成社製）７４．７４ｇおよび架
橋したポリビニルピロリドン（ポリプラスドンＸＬ−１
０；ＩＳＰ）１．５０ｇを混合した。さらにステアリン
酸マグネシウム０．６０ｇを添加して混合した後、最外
層形成用の打錠粉末を得た。 （３）上記（２）で得た打錠用粉末９００．０ｍｇを用
い、直系１５．８ｍｍ、平形の杵で打錠機を使用し、圧
力１３２０ｋｇ／杵の条件で、上記（１）で得た有核錠
Ｃに打錠して、重量１４８８．０ｍｇの３層構造の有核
錠（有核３層錠Ｆ）を得た。

【００４７】溶出試験１：実施例１で得た有核２層錠Ａ
〜Ｅについて、Mcllvaine緩衝液（ｐＨ４．０、クエン
酸／リン酸水素二ナトリウム緩衝液）を溶出液として、
３７℃で９００ｍＬの試験液中で、日本薬局方のパドル
法、回転数１００ｒｐｍで攪拌しながら、溶出試験を行
った。

【００４８】各有核２層錠Ａ〜Ｅからのピバロイルオキ
シメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，
３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）チ
オ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ
ル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの溶
出を、時間の経過と共に図６に示した。なお対照とし
て、実施例１−（１）で得た内核錠（核錠）を同様に試
験した。

【００４９】図６に示したように、対照である内核錠
（核錠）は、１０分以内に完全に溶出が認められるが、
放出制御層により被覆した有核錠は、溶出の開始をコン
トロールされていることが判明する。特に本発明のパル
ス放出型有核２層錠Ａ〜Ｅは、放出制御層における低粘
度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）および
高粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ）の
混合割合を調整することにより、パルス放出性を維持し
たまま放出ラグタイムのみを延長し得るものであること
が判明する。

【００５０】そのうえ、外層として微結晶セルロースに
加え、高粘度ヒドロキシプロピルセルロースのみを配合
したパルス放出型有核２層錠Ｅにあっては、コア層中に
含有されている薬物の溶出が７時間後であっても生ずる
ことがない。一方、微結晶セルロースに加え低粘度ヒド
ロキシプロピルセルロースのみを配合したパルス放出型
有核２層錠Ａにあっては、コア層からの薬物の溶出がほ
ぼ８０分後に開始されている。したがって、コア層から
薬物のパルス型溶出を７時間までの間の所望の時間開始
させるためには、（Ａ）低粘度ヒドロキシプロピルセル
ロースと（Ｂ）高粘度ヒドロキシプロピルセルロースの
配合比を、重量部で１０／０〜７／３の範囲内で適宜変
更させることにより行われていることが判明する。

【００５１】溶出試験２：実施例１で得た有核２層錠Ｃ
は、上記溶出試験の結果、放出ラグタイム１８０分で内
核錠に含有されている薬物の速やかなパルス型放出が開
始されることが判明した。そこで、種々のｐＨ条件下で
の溶出試験を検討した。すなわち有核２層錠Ｃを、Mcll
vaine緩衝液（ｐＨ４．０、クエン酸／リン酸水素二ナ
トリウム緩衝液）、日本薬局方「溶出試験法」による第
１液（ｐＨ１．２）および第２液（ｐＨ６．８）を溶出
液として、３７℃で９００ｍＬの試験液中で、日本薬局
方のパドル法、回転数１００ｒｐｍで攪拌しながら、溶
出試験を行った。

【００５２】各溶出試験液における、有核２層錠Ｃから
のピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジ
ン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレートの溶出を、時間の経過と共に図７に示し
た。

【００５３】図７中に示した結果からも判明するよう
に、本発明の有核２層錠Ｃから薬物の溶出は、溶出液の
ｐＨに関係なくパルス型の放出であることが判明する。
なお、第１液中への放出は、第２液およびMcllvaine緩
衝液に比較して、２０分程度早く放出が開始されてい
た。

【００５４】溶出試験３：実施例２で得た３層構造の有
核錠（有核３層錠Ｆ）について、Mcllvaine緩衝液（ｐ
Ｈ４．０、クエン酸／リン酸水素二ナトリウム緩衝液）
を溶出液として、３７℃で９００ｍＬの試験液中で、日
本薬局方のパドル法、回転数１００ｒｐｍで攪拌しなが
ら、溶出試験を行った。

【００５５】有核３層錠Ｆからのピバロイルオキシメチ
ル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（１−（１，３−チ
アゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレートの溶出を、
時間の経過と共に図８に示した。

【００５６】図８中に示した結果からも判明するよう
に、本発明の有核３層錠Ｆは、溶出試験開始直後および
試験開始から１８０分後の両者で、速やかなパルス性の
放出を示していることが理解される。

【００５７】イヌにおける薬物吸収試験： 方法：一夜絶食させた雌性ビーグル犬（Convance、日本
医科学動物資材研究所；月齢９〜１６ヶ月；体重約１０
ｋｇ〜１３ｋｇ）を使用し、実施例１で得られた有核２
層錠Ｃを蒸留水５０ｍＬと共に強制的に経口投与した。
投与後、経時的に左右前足静脈より採血し、遠心分離
後、直ちに上清を分取して、これに冷却した安定化剤
（１Ｍ ＭＯＰＳ）を同量加え、内部基準法を用いた高
速液体クロマトグラフ法により、血漿中の薬物濃度を測
定した。なお、薬物濃度は、有核２層錠Ｃの核錠に含有
されているピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）
アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレートがエステル加水分解された活性体
である、１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ］−２−［（１−（１，３−
チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を測定すること
で行った。

【００５８】高速液体クロマトグラフ法の試験条件は、
以下のとおりである。 カラム：Partisil-10 SCX（4.6×250mm、Watman社製） プレカラム：TSKguardgel ODS-80Ts（3.2×１５mm、Tos
o社製） 移動相：0.1M酢酸ナトリウム緩衝液（pH5.0）：アセト
ニトリル（９５：５） 流速：０．９〜１．３ｍＬ／分 検出波長：３００ｎｍ

【００５９】その吸収試験結果を図９に示した。図９中
の結果から明らかなように、本発明の有核２層錠Ｃは、
経口投与後、約３時間のラグタイムの後、生体内吸収が
開始されており、パルス型の放出がなされていることが
判明する。

【００６０】

【発明の効果】本発明の薬物放出時間制御型固形製剤
は、薬物として経口カルバペネム系抗生剤を含有するコ
ア層を、薬物を含有しない放出制御層である外層で被覆
されている少なくとも２層構造からなるものであり、放
出制御層として疎水性物質、（Ａ）低粘度ヒドロキシプ
ロピルセルロースおよび／または（Ｂ）高粘度ヒドロキ
シプロピルセルロースを含有し、かつ（Ａ）／（Ｂ）の
配合比を重量部で１０／０〜０／１０とすることによ
り、ラグタイムを任意に調節し、薬物を含有するコア層
から薬物の放出時間をコントロールすることができる。

【００６１】特に、放出制御層を構成する疎水性物質で
ある微結晶セルロースと、水溶性物質である粘度の異な
るドロキシプロピルセルロースの種類と、その配合割合
および配合量を選択することにより、ラグタイムを任意
に調節することができる利点を有している。

【００６２】また、ラグタイム後の医薬活性物質の放出
が急速なため、経口投与後消化管から効率よく吸収さ
れ、しかも速やかに血漿中から消失してしまう経口カル
バペネム系抗生剤の経口投与製剤化において、そのバイ
オアベイラビリティーの低下を防ぐことができ、有効血
中濃度の維持に非常に有用であり、患者のコンプライア
ンスを考慮して、薬剤の服用回数を減らすことができる
利点を有する。

【００６３】本発明によって得られる技術的特徴を列記
すれば、以下のとおりである。 （１）核錠を薬物放出制御層で被覆することにより、薬
物の放出が開始されるまでにラグタイムが生じること、
（２）ラグタイムが、薬物放出制御層へ疎水性物質と、
水溶性物質の種類と配合割合および配合量を調整するこ
とにより再現性よく制御できること、（３）ラグタイム
の異なる製剤を組合せることにより、段階的に薬物が放
出されること、（４）放出制御層で被覆された有核錠
は、ラグタイム後急速に薬物が放出され、素錠（裸錠）
と同様の溶出特性を示すこと、（５）医薬品の製造に汎
用されている製造機（造粒機、打錠機等）のみで、目的
とする製剤が製造可能であること、等である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の薬物放出時間制御型固形製剤におけ
る、２層錠の断面模式図である。

【図２】本発明の薬物放出時間制御型固形製剤におけ
る、３層錠の断面模式図である。（ａ）は全面被覆の３
層錠を、（ｂ）は上下面被覆の３層錠を示す。

【図３】本発明の薬物放出時間制御型固形製剤におけ
る、顆粒状製剤の断面模式図である。（ａ）は２層の顆
粒状製剤であり、（ｂ）は３層の顆粒状製剤である。

【図４】本発明の薬物放出時間制御固形型製剤におけ
る、カプセル剤の断面模式図である。

【図５】本発明の薬物放出時間制御固形型製剤におけ
る、別のカプセル剤の断面模式図である。

【図６】本発明の実施例１で得られた有核錠Ａ〜Ｅの溶
出試験結果を示した図である。

【図７】本発明の実施例１で得られた有核錠Ｃの、種々
の溶出試験液における溶出試験結果を示した図である。

【図８】本発明の実施例２で得られた有核錠Ｆの溶出試
験結果を示した図である。

【図９】本発明の実施例１で得られた有核錠Ｃをイヌに
経口投与した場合の、薬物の血漿中の濃度変化を示した
図である。

【符号の説明】

１ 薬物放出時間制御固形型製剤 ２ 薬物含有核錠（コア層） ３ 放出制御層（外層） ４ 薬物含有外層（速放層） １０ 薬物放出時間制御型錠剤 １１ 硬カプセルキャップ部 １２ 硬カプセルボディー部

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 477/00 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３４ Ｆターム(参考） 4C050 KA17 KB05 KB13 KB16 4C076 AA44 AA53 AA63 AA64 AA94 BB01 CC32 DD41 EE16 EE31H FF31 4C086 AA01 AA02 CC08 MA02 MA05 NA12 ZB35

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬物として経口カルバペネム系抗生剤を
   含有するコア層が、薬物を含有しない外層で被覆されて
   いる少なくとも２層構造からなる薬物放出時間制御型固
   形製剤において、外層成分として疎水性物質、（Ａ）低
   粘度ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または
   （Ｂ）高粘度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、
   かつ（Ａ）／（Ｂ）の配合比を重量部で１０／０〜０／
   １０とすることにより薬物を含有するコア層から薬物の
   放出時間をコントロールしたことを特徴とする薬物放出
   時間制御型固形製剤。
2. 【請求項２】 外層成分としての疎水性物質が、微結晶
   セルロースである請求項１に記載の薬物放出時間制御型
   固形製剤。
3. 【請求項３】 コア層に含有する薬物と同一の薬物を含
   有する外層をさらに被覆して、３層構造とした請求項１
   または２に記載の薬物放出時間制御型固形製剤。
4. 【請求項４】 錠剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態に
   ある請求項１ないし３のいずれかに記載の薬物放出時間
   制御型固形製剤。
5. 【請求項５】 薬物である経口カルバペネム系抗生剤
   が、ピバロイルオキシメチル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
   ２−［（１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチ
   ジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カ
   ルボキシレートである請求項１に記載の薬物放出時間制
   御型固形製剤。