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KR20030016236A - (ｒ)-(-)-2-[５-(４-플루오로페닐)-３-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도 - Google Patents

(ｒ)-(-)-2-[５-(４-플루오로페닐)-３-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도 Download PDF

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KR20030016236A
KR20030016236A KR1020027011793A KR20027011793A KR20030016236A KR 20030016236 A KR20030016236 A KR 20030016236A KR 1020027011793 A KR1020027011793 A KR 1020027011793A KR 20027011793 A KR20027011793 A KR 20027011793A KR 20030016236 A KR20030016236 A KR 20030016236A
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fluorophenyl
chroman
syndrome
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루스헤어만
자이프리트크리스토프
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 추체외로 운동장애 및/또는 추체외로 운동장에의 부작용 치료용 약제의 제조에 사용된다. 바람직한 염은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드이다.

Description

(Ｒ)-(-)-2-[５-(４-플루오로페닐)-３-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도{NOVEL USE OF(R)-(-)-2-[5-(4-FLUOROPHENYL)-3-PYRIDYLMETHYLAMINOMETHYL]-CHROMANE AND ITS PHYSIOLOGICALLY ACCEPTABLE SALTS}
본 발명은, 추체외로 운동 장애 치료용 약제의 제조 및/또는 추체외로 운동 장애의 항-파킨슨 증후군 약물의 부작용 치료용 약제의 제조 및/또는 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증후군(EPS) 치료용 약제의 제조를 위한 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만, 이의 생리학적으로 허용가능한 염(US 5,767,132, 칼럼 9, 6행 내지 32행) 및 이의 제조 방법(US 5,767,132, 실시예 19)이 US 특허 5,767,132호에 공지되어 있다. 이에 인용되어 있는 화합물은, 이 특허에서 결합 선택성 도파민 D2수용체 길항제 및 5-HT1A수용체 작용물질로 기재되어 있다. 따라서, 졸중 및 뇌 허혈과 같은 뇌경색(뇌졸중)의 후유증의 예방 및 치료용, 특히 어떤 맥각 알칼로이드와 유사한 방식의 노인병학에서의 뇌 질환, 예를 들어 편두통의 예방 및 치료용, 불안, 긴장, 및 우울증, 중추 신경계로 인한 성기능 장애, 수면 또는 식품 흡수 장애의 치료용, 또는정신병(정신분열증)의 치료용 약제를 제조하기 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염의 용도가 개시되어 있다.
또한, 이들은 인식 결함(cognitive deficiencies)을 없애고, 습득 및 기억력을 개선하고, 알츠하이머병을 치료하기에 적합하다. 이들은 또한 내분비학 및 부인과학에서 고혈압 치료시 부작용을 치료하기 위하여, 예를 들어 선단비대증, 성선기능저하증, 이차적 무월경, 월경전 증후군 또는 원치 않는 산욕기 젖 분비의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 신규한 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 종래 기술의 화합물보다 약리학적 특징이 훨씬 우수하다는 것이 본 명세서에 개시된다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한, 특발성 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 운동이상증, 무도병, 실조 증후군, 진전(tremor), 질 드 라 투렛증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지 불온 상태 증후군 또는 윌슨 병과, 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 운동성 장애[추체외로 증후(EPS)와 동의어]와 같은 추체외로 운동 장애에 치료활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
또한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, 추체외로 운동 장애의 항-파킨슨 증후군 약물의 부작용에 대한, 특히 특발성 파킨슨 병 또는 파킨슨 증후군의 항-파킨슨 증후군 약물의 도파민 유사성 부작용에 대한 치료 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
또한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, 추체외로 부작용을 유도하기가 극도로 어려운 것으로 밝혀졌다. 예를 들어 설치류에서의 추체외로 운동성 부작용을 약물의 카탈렙시 유도능으로 측정하였다. 카탈렙시는 동물이 비정상적인(비생리학적 '불편한') 자세가 장기간동안 지속되는 상태로 정의된다(예를 들어: M.E. Stanley and S.D.Glick, Neuropharmacology, 1996;15: 393-394; C.J.E. Niemegeers and P. Janssen. Life Sci., 1979, 201-2216). 예를 들어, 래트의 뒷발을 높은 곳(예를 들어 바닥보다 3cm 높은 단상)에 두면, 정상적인 래트는 높은 단상에서 바닥으로 뒷발을 즉시 내린다. 카탈렙시 래트는 수분동안 부자연스러운 자세를 유지한다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염이, 추체외로 운동성 부작용을 유도하는 것으로 알려져 있는 도파민의 길항작용 메카니즘을 갖는다고 할지라도(C.J.E. Niemegeers and P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216), (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만은, 예상 밖으로, 동물 모델에서 상기 치료 증후를 나타내는 유효량보다 500배 이상의 투여량에서도 래트에 카탈렙시를 전혀 유도하지 않는다.
더 예상 밖으로, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, 통상적인 항도파민 작용성 약물에 의해 유도되는 카탈렙시를 막을 수 있고, 할로페리돌과 같은 통상적인 항도파민 작용성 약물에 의해 유도되는 이미 발생된 카탈렙시를 억제하기도 한다; 이러한 항카탈렙시 작용을 위한 투여량은, 동물 모델에서 상기 치료 증후를 나타내기에 유효한 것으로 나타난 투여량과 동일한 범위이다.
추체외로 운동성 시스템에 대한 유리한 효과는, 5-HT1A작용물질 작용을 하는 다른 약물에서 이미 설명되었다. 예를 들어, 본래 불안제거 약물인 부스파이론은, 진행된 파킨슨 환자에게 적당한 항-운동이상 특성을 나타낸다(B.Kleedorfer et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991,54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuroparmacol, 1994,17: 73-82). 주된 작동 메카니즘은, 봉선 흑질 및 봉선 선조체 경로의 5-HT1A수용체 자극을 통하여 작용하는 것이 명백하다. 부스파이론과 대조적으로, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, IC50이 1nmol/l(부스파이론의 IC50: 30nmol/l)으로, 5-HT1A수용체에 훨씬(30배) 더 강력한 작용물질이다.
또한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, 부스파이론과 같은 통상적인 5-HT1A작용물질에 비하여 추가된 장점인 증가된 투여량에서 D2길항작용을 나타낸다. 한편으로, D2길항작용은 세로토닌 수용체의 자극으로 발생되는 정신병 반응의 위험을 줄이며,다른 한편으로, 공동투여된 비-선택성 D1/D2작용물질 l-도파의 D1특성을 간접적으로 높인다. 더 선택적인 D1수용체 자극이 파킨슨병의 운동이상증 치료에 유리한 것으로 알려져 있다(P.J.Blanchet et al., J Neural Transm, 1995,45(Suppl.): 103-112). 따라서, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 5-HT1A작용 및 D2길항작용의 특성은, 추체외로 운동성 시스템에 대한 유리한 효과에 기여한다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한 약리학적으로 도파민 D3수용체에 대한 높은 친화도를 특징으로 한다. D3수용체는 운동이상증의 발병과 관련이 있는 것이 명백하다. 이와 같이, 도파민 D3수용체의 유전적 다형성과 지발성 운동이상증을 진행시키는 성질 간의 관련성이 최근 보고되었다(Segmann et al. 1999, Mol-Psychiatry 4: 247). 또한, l-도파-유도된 운동이상증에 걸린 파킨슨 환자는 도파민 D3수용체 밀도가 명백하게 증가된다. 따라서, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나와 도파민 D3수용체와의 상호작용은, 추체외로 시스템, 특히 운동이상증 치료에 유리하게 작용하도록 하는 추가적인 중요한 메카니즘이다.
비정형적인 신경이완제 클로자핀은, 구조 또는 부작용이 아닌 추체외로 효과와 관련하여, 특히 항카탈렙시 특성 면에서 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염과 부합된다. 최근 연구를 통해, 클로자핀이 파킨슨병의 운동이상증을 개선하는 것으로 증명되었다(F. Perelli et al., Acta Neurol Scan, 1998,97: 295-299; P.Pollak et al., Lancet, 1999,353: 2041-2041). 그 밖에, 클로자핀은 지발성 운동이상증, 진전, 헌팅톤병, 투렛증후군, 정좌불능 및 도파민 유사성 정신병과 같은 추체외로 운동 질환에 대하여 다양한 다른 유리한 효과를 갖는 것으로 알려져 있다(C.Pfeiffer and M.L.Wagner, Am J Hosp Pharm, 1994,51: 3047-3053). (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 생리학적으로 허용가능한 염은, 무과립구 및 급성 신장염과 같은 클로자핀의 치명적인 부작용조차 없이, 이러한 종류의 운동 장애를 개선한다(J. Alvir et al., N Engl J Med, 1993,329: 162-167; T.J.Elias et al., Lancet, 1999,354: 1180-1181).
따라서, 본 발명은, 추체외로 운동 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만의 바람직한 염은, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드이다.
따라서, 본 발명은, 약리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드인, 추체외로 운동 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 추체외로 운동 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 화합물 또는 이의 생체 적합성 염을, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
추체외로 운동 질환의 치료, 특히 특발성 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 운동이상증, 무도 또는 실조 증후군과, 신경 이완, 진전, 질 드 라 투렛증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지 불온 상태 증후군 또는 윌슨 병의 추체외로 운동 장애의 치료에 유용하고, 및/또는 특발성 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군의 부작용의 치료에 유용한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 생리학적으로 허용가능한 염은, 하기된 약제 조성물을 포함하여, 바람직하게는 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 약 1 내지 20mg의 투여량으로 투여한다. 이 조성물은 하루 일회 이상, 예를 들어 하루 2, 3, 또는 4회 투여할 수 있다. 각 환자에 대한 특정 투여량은 모든 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 약제학적 병용 약물 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하지만, 비경구적 투여 경로(예를 들어, 정맥내 또는 피하)도 사용할 수 있다.
항-파킨슨 증후군 약물은, l-도파(레보도파) 및 벤세라자이드 또는 카르비도파와 결합된 l-도파, 브로모크립틴, 아포모르핀, 카베르골린(cabergoline), 프라미펙솔(pramipexol), 로피니롤(ropinirol), 페르골라이드, 디하이드로-α-에르고크립틴 또는 라이수라이드와 같은 도파민 작용물질 등의 통상적인 약물과, 도파민 수용체, 엔타카폰(entacapone) 또는 톨카폰(tolcapone)과 같은 카테콜-O-메틸 전이효소(COMT)의 억제제, 셀레길린(selegiline)과 같은 모노아민 산화효소(MAO)의 억제제 및 아만타딘 또는 부디핀과 같은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA)의 길항제의 자극을 통하여 작용하는 모든 약물이다.
상기 항-파킨슨 증후군 약물의 부작용은, 무도, 실조, 발리즘 및 간대성근경련 운동이상증과, 운동성(반응) 불안정 또는 정신병 상태와 같은 모든 종류의 운동이상증이다.
따라서, 본 발명은, 특발성 파킨슨병의 항-파킨슨 증후군 약물의 부작용 치료용 약제를 제조하기 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
상기된 바와 같은 통상적인 항-파킨슨 증후군 약물의 부작용 치료는, 문헌(P.J.Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153:214-222)에 따라 파킨슨 증후군 사이노몰구스 원숭이의 동물 모델을 변형하여 확인한다. 원숭이에게 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)를 반복 주입하여 파킨슨 증후군으로 만든다. 파킨슨 증후군의 원숭이는 문헌(P.J.Blanchetet al., Mov. Disord., 1998;13: 798-802)에 따라 표준 l-도파요법으로 장기간에 걸쳐 치료한다. l-도파로 장기간 치료하면, 다른 신체 부분(얼굴, 목, 몸통, 사지)에서 비정상 불수의 운동 스케일(scale)에 의해 및 원숭이의 주의력, 반응성 및 운동성을 관찰하여 정신병 상태에 대하여 평가함으로써, 질적 및 양적으로 평가되는 추체외로 운동성 부작용과 정신병 상태가 유도된다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만은 총체적 무도병 형태의 운동이상증과, 실조 운동이상증 및 정신병 상태를 감소시켰다.
파킨슨병의 부작용에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효능을 조사하기 위한 전형적인 연구를 이하에 기재한다. "최대-용량(peak-dose)" 운동이상증에 수반된, 진행된 특발성 파킨슨병 환자(한쪽 성별) 40명이 이중 맹검법의 교차 연구에 참여한다. 주된 포함 기준은 Hoehn & Yahr 단계≥2.5(문헌: Hoehn H.M. et al, Neurology 1967; 17: 427-442), 연령 40-75세, 증상 기간 5년 이상, 및 l-도파 치료 기간 3년 이상이다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드 또는 플라시보를 통상적인 파킨슨 치료에 "추가"하여 투여하고, 이를 연구 전반에 걸쳐 변화없이 유지한다. 맹검 투약(blinded medication)의 투여량은 하루 두번 2.5 내지 10mg 범위로 3주에 걸쳐 적정한다. 이어서, 1주동안 투약을 일정하게 유지한다. 적정 시작 전과 치료 기간 끝에, 비디오 기록을 사용하여, l-도파 자극을 문헌(Movement Disord, 1999,14(Suppl. 1), 54-59)에 따라 실시한다. 이 프로토콜의 주된 결과는, l-도파 자극 후 "온(on)" 상태에서의 첫 시간동안의 운동이상증의 평균 점수로 측정한다. 따라서, 조사자는 신체 일곱 부분(팔과 다리, 얼굴, 몸통, 목)에서 운동이상증의 경중을 0 내지 4(0=없음, 4=심각한 무능력 불수의 운동)로 매분마다 평가한다. 2주 세척 기간 후, 두 연구 집단을 교차하여 이 프로토콜을 반복한다. 운동이상증 평균 점수의 통계적 분석을 통하여, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드로 처리하면, 임상적으로 크게 개선됨이 증명된다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만의 바람직한 염은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드이다.
따라서, 본 발명은, 약리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드인, 특발성 파킨슨병의 항-파킨슨 증후군 약물의 부작용 치료용 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 특발성 파킨슨병의 항-파킨슨 증후군 약물의 부작용을 치료하기 위한, 하나 이상의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 화합물 또는 이의 생체적합성 염과 함께 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 특발성 파킨슨병의 치료용 약물을 제조하기 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
특발성 파킨슨병의 전형적인 동물 모델은, 문헌(P.J.Blanchet et al., Exp. Neurology 1998;153: 214-222)에 따른 파킨슨 증후군 사이노몰구스 원숭이이다. 원숭이에게 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)를 반복 주입하여 파킨슨 증후군으로 만든다. 파킨슨 증후군 증상을, 라발 유니버시티 무능력 스케일(Laval University Disability Scale)(B.Gomez-Mancillaet al., 1993; Mov. Disord.8:144-150)을 사용하여 다음 증상: 자세, 운동성, 기어오름, 걸음걸이, 음식 잡기, 소리, 털손질, 사회적 상호작용을 측정하여 정성적으로 평가한다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만은 모든 파킨슨 증후군 증상을 감소시켰고, 총체적인 활동을 증가시켰다.
특발성 파킨슨병의 치료에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효능을 조사하기 위한 전형적인 연구를 이하에 기재한다. 특발성 파킨슨병 환자(한쪽 성별) 180명이 이중 맹검법의 교차 연구에 참여한다. 주된 포함 기준은 Hoehn & Yahr 단계≥2.0(Hoehn H.M. et al, Neurology 1967;17: 427-442), 연령 50-80세, 증상 기간 5년 이상이다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드 또는 플라시보를 통상적인 파킨슨 치료에 "추가"하여 투여하고, 이를 연구 전반에 걸쳐 변화없이 유지한다. 맹검 투약의 투여량은 하루 두번 2.5 내지 10mg 범위로 4주에 걸쳐 적정한다. 이어서, 1주동안 투약을 일정하게 유지한다. 적정 시작 전, 치료 기간 끝, 및 적정 기간을 끝낸 2주 후에, 통합 파킨슨병 평가 스케일(UPDRS part 1 내지 V, S. Fahn et al., Recent developments in Parkinson's disease, vol.2, MacMillan health information 1987, 153-163)을 사용하여 각 환자에 대한 평가를 실시한다. 이를 통해, 광범위한 운동성 기능, 실조증, 운동 불안정, 및 정신병에 대한 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드의 유리한 효과를 동시에 검출할 수 있다. 또한, UPDRS를 사용하여 진전 치료 효능을 확인한다. UPDRS 점수의 통계적 분석을 통하여, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드로 처리하면, 임상적으로 크게 개선됨이 증명된다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만의 바람직한 염은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드이다.
따라서, 본 발명은, 약리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드인, 특발성 파킨슨병의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 특발성 파킨슨병을 치료하기 위한, 하나 이상의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 화합물 또는 이의 생체적합성 염과 함께 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
l-도파 및/또는 도파민 작용물질을 이용한 파킨슨 치료의 제한 인자는, 정신병 또는 운동이상증 및 다른 운동 불안정의 발병인 경우가 많다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, 추체외로 부작용을 유도하지 않고 상기된 바와 같은 항-파킨슨 증후군 약물의 항-파킨슨 증후군 효과를 촉진하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 이제는 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드를 사용하여 추가적으로 치료함으로써, 상기된 바와 같은 l-도파 및/또는 도파민 작용물질 및/또는 다른 모든 항-파킨슨 증후군 약물의 투여량을 증가시켜, 상기된 부작용을 유발하지 않고 운동성이 불충분한("오프(off)" 상) 기간을 없앨 수 있게 된다. 이는, 파킨슨병의 치료에 있어서, 환자에게 상당히 유리한 완전히 신규한 접근법이다.
따라서, 본 발명은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 유효 성분으로서 (i) (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 하나 이상의 항-파킨슨 증후군 약물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 유효 성분으로서 (i) (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) l-도파 또는 벤세라지드 또는 카르비도파와 조합된 l-도파를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나와 통상적인 항-파킨슨 증후군 약물 각각의 양은 그 비율이 다양하다.
바람직하게는, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나와 통상적인 항-파킨슨 증후군약물의 중량비는 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:10 내지 1:90 및 더 바람직하게는 1:40 내지 1:60 이다.
본 발명은 또한, 상기 항-파킨슨 증후군 약물의 항-파킨슨 증후군 작용을 촉진하는 약제 조합물을 제조하기 위한, 하나 이상의 항-파킨슨 증후군 약물과 조합된 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나의 용도에 대한 것이다.
본 발명에 따르면, "약제 조합물"이라는 용어는, 두 가지의 유효 성분 또는 화합물이 동일한 조성의 필수 성분인 상기된 바와 같은 약제학적 조성물을 의미하거나, 첫번째 조성물은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유일한 유효 성분으로서 포함하여 이루어지고, 두번째 조성물은 하나 이상의 항-파킨슨 증후군 약물을 활성 화합물로서 포함하여 이루어지는, 두가지 개별 조성물을 포함하여 이루어지는 키트를 의미한다.
약제 조합물이 키트 형태인 경우, 개별적으로 실시한다 할지라도, 치료를 결합하기 위하여 이 키트를 구성하는 두가지 조성물을 동시에 투여한다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만을 하이드로클로라이드 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
상기된 바와 같은 항-파킨슨 증후군 약물의 부작용이 또한 특히 파킨슨 증후군에서 알려져 있다.
파킨슨 증후군은 예를 들어 다중 시스템 위축(multiple systematrophies)(MSA), 스틸-리차드슨-올제프스키(Steele-Richardson-Olszewski) 증후군(=진행성 핵상 마비), 피질-기저 변성(cortico-basal degeneration), 올리브교 소뇌 위축 또는 마비 사이 드래거(Shy Drager) 증후군이다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 특히 다중 시스템 위축의 파킨슨 증후군 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은, 파킨슨 증후군의 부작용 치료용 약제를 제조하기 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 대한 것이다.
본 발명은 또한, 파킨슨 증후군 치료용 약제를 제조하기 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 대한 것이다.
전형적인 동물 모델은 레세르핀화된 래트 또는 마우스이다(예를 들어, M.S. Starr and B.S. Starr, J. Neural Transm.-Park. Dis. Dement. Sect., 1994;7:133-142;M.Gossel et al., J. Neural transm.-Park.Dis.Dement. Sect., 1995;10: 27-39; N.R.Hughes et al., Mov.Disord., 1998; 13: 228-233). 레세르핀은 모노아민의 유력한 고갈제이며, 두 종에서 모두 거의 완전한 운동불능증을 일으킨다. 적용 24시간 후, 통상적인 활성 측정기로 측정하면, 이동 거리 및 활성 시간은 거의 제로이다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, 투여량-의존적으로 운동불능증을 감소시켰다(즉, 이동 거리 및 활성 시간을 정상적인 동물의 수준 정도로 회복시켰다).
또다른 더 최근의 동물 모델은, 문헌(G.K.Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999;55:103-113)에 따른 래트에 대한 선조체 흑질 변성 접근법이다. 래트에 왼쪽 전뇌내측속으로 6-하이드록시도파민의 일측성 주입을 실시한 후, 동축성 신선조체에 퀴놀린산을 주입하여, 흑질선조체 변성을 유도한다. 변성을 통해, 아포모르핀 또는 암페타민과 같은 도파민유사체 자극에 대한 행동 반전(turning behavior)이 일어난다. 행동 반전을 자동화 기록기로 측정한다. 암포모르핀 또는 암페타민으로 유도되는 행동 반전은, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의하여, 투여량-의존적으로 길항작용이 일어난다.
다중 시스템 위축(MSA)은, 운동 불능 파킨슨 증후군과 자율신경장애를 일으키는 추체외로 및 자율신경계의 팽창 신경변성(expansive neurodegeneration) 때문이다. 특발성 파킨슨병과 대조적으로, 중추신경의 도파민 수용체의 밀도가 크게 감소하며, 따라서 MSA 환자는 도파민 작용성 약물에 잘 반응하지 못한다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 추체외로 시스템에 세로토닌을 통하여 지배적으로 작용하므로, 이와 같은 다른 방법으로는 치료가 거의 불가능한 환자의 운동성을 개선할 수 있다.
MSA 환자에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효능을 조사하기 위한 전형적인 연구에는, 5년 이상 증상을 가지며, 양전자 방출 단층 X선 사진법(PET) 스캔에서중추신경의 도파민 수용체가 크게 감소한 한쪽 성별의 환자 30명이 참여한다. 연구는, 파킨슨병에 대하여 상기한 것과 유사하게 설계한다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드 또는 플라시보를 통상적인 치료에 "추가"하여 투여한다(투여량은 하루 두번 2.5 내지 20mg 범위). 적정 시작 전 및 치료 기간 끝에, 각 환자에 대한 완전한 UPDRS 평가를 실시한다(1차 결과 측정). 2주 후, 두 연구 집단을 교차하여 이 프로토콜을 반복한다. UPDRS 점수의 통계적 분석을 통하여, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드로 처리하면, 임상적으로 크게 개선됨이 증명된다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만의 바람직한 염은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드이다.
따라서, 본 발명은, 약리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드인, 파킨슨 증후군의 항-파킨슨 증후군 약물의 부작용 치료용 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 파킨슨 증후군의 항-파킨슨 증후군 약물의 부작용 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 화합물 또는 이의 생체적합성 염과 함께 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은, 약리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드인, 파킨슨 증후군 치료용 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 파킨슨 증후군을 치료하기 위한, 하나 이상의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 화합물 또는 이의 생체적합성 염과 함께 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 운동이상증 및/또는 무도병 증후군 치료용 약제를 제조하기 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
운동이상증 및/또는 무도병 증후군은, 예를 들어 헌팅톤병, 소 무도병 또는 임신 무도병(chorea of pregnancy)이 있다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 특히 헌팅톤병의 치료에 유용하다.
전형적인 동물 모델은 문헌(C.V.Borlonganet al., Brain Res., 1995;697: 254-257)에 따른 래트의 체계적인 3-니트로프로피온산 (3-NP) 모델이다.
래트에 선택성 선조체 신경독 3-NP를 매 4일 마다 복강내 주사하여 치료한다 (C.V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997;1: 253-257). 3-NP를 2회 주사한 후, 래트는 초기 헌팅톤병의 야간 활동항진 반사증상을 나타내는 반면, 3-NP를 4회 주사하여 치료한 래트는 후기 헌팅톤병의 야간 운동불능(활동저하) 반사 증상을 나타낸다. 야간 운동성은 적외선 빔에 의해 통상적인 활성 우리 내에서 자동 측정한다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야간 활동항진과 운동불능을 모두 감소시켰다.
32명의 유전적으로 진단된 환자들에 대해 무도병, 수의운동 능력, 및 헌팅톤병에 걸린 환자에서의 기능장애에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 입증하기 위한 대표적인 임상시험을 하였다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드 또는 플라시보를 통상적인 치료에 "추가"하여 투여하고, 이를 전체 연구기간동안 변화없이 유지한다. 맹검투약의 투여량을 하루 두번 2.5 내지 20㎎의 범위로 3주에 걸쳐 적정한다. 그 다음에 이 투약을 1주 동안 일정하게 유지한다. 임상시험 전 주 및 임상시험의 마지막 날에 평가를 한다. 무도병은 비정상적 불수의운동 스케일(AIMS, W. Guy, in: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education and welfare, 1976: 534-537), 통합 헌팅톤병 평가 스케일(UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord,11: 136-42), 및 비디오 기록의 판정을 이용하여 기록한다. 수의운동 능력은 UHDRS 운동 스케일을 사용하여 평가한다. 환자와 이들의 배우자에 대해 기능장애에 대한 조사를 완료한다. 통계분석결과, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 치료한 헌팅톤 환자에서 수의 및 불수의운동 능력이 상당히 개선되는 것으로 나타난다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만의 바람직한 염은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드이다.
따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드, 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료용, 특히 헌팅톤병의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료를 위한, 하나 이상의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 화합물 또는 이의 생체적합성 염을 하나 이상의 고체, 약체 또는 반액체 부형제 또는 부가물과 함께 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 실조 증후군 치료용 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
실조 증후군은 예를 들면, 경성사경, 사경, 안검경련, 메지증후군 또는 도파민감성 실조증이다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 사경 및/또는 안검경련의 치료에 특히 유용하다.
대표적인 동물모델은 문헌(A. Richter and W. Loscher, Prog. Neurobiol. 1998;54: 633-677)에 따른 돌연변이 실조증 햄스터이다. 이 유전적 실조증 햄스터에서, 실조증 발병은 동물을 우리에서 꺼내어 저울 위에 둠으로써 유발된다. 실조 증후군은 일련의 비정상 운동으로 이루어지고, 단일 증상의 심각도는 기록시스템에 의해 평가된다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염은 실조증상의 심각도를 투여량 의존적으로 감소시킨다.
실조증후군에서 본 발명에 따른 화합물의 효능을 확인하기 위하여, 보툴리늄독소의 주사에 내성이 없는 경부실조증(경성사경)에 걸린 환자에 대해 이중맹검, 플라시보-제어 연구를 하였다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드를 하루 두번 2.5 내지 20㎎의 범위로 상기 설명한 바와 같이 적정한다. 1차 결과 기준으로 토론토 웨스턴 경성사경 평가 스케일(TWSTRS, C.L. Comella et al., 1997, Movement Disord,12: 570-575)을 사용한다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료한 환자에 대해 TWSTRS 점수에서 상당한 개선이 있다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만의 바람직한 염은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드이다.
따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드인, 실조증후군, 특히 경성사경 및/또는 안검사경의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 실조 증후군의 치료를 위한, 하나 이상의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만의 화합물 또는 이의 생체적합성 염을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 부가물과 함께 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증후군 치료용 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
신경이완제에 의해 유도되는 추체외로 운동장애는 예를 들면, 초기 운동이상증, 실조증, 정좌불능, 파킨슨증후군, 특히 운동완서, 또는 지발성 운동이상증이다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 정좌불능 및/또는 지발성 운동이상증 및/또는 파킨슨증후군의 치료에 특히 유용하다.
대표적인 동물모델은 문헌(S. Wolfarth et al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212)에 따른 래트에서의 신경이완제-유도 근육경직이다. 근긴장을 증진시키는 통상적인 신경이완제 할로페리돌로 래트를 자극한다. 근긴장은 뒷다리의 수동 굴곡 및 신전에 대한 저항성으로서 전기기계적으로 측정한다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 할로페리돌에 의해 증진된 근긴장을 감소시킨다.
다른 대표적인 동물모델은 문헌(D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996;124: 134-140)에 따른 신경이완제 민감화된 원숭이이다. 통상적인 신경이완제로 반복적으로 치료된 원숭이는 신경이완제의 연속된 자극 투여량에 매우 민감하다. 자극을 받을 때, 원숭이는 즉시 스코어링 시스템에 의해 평가되는 실조증, 운동이상증, 정좌불능 및 운동완서와 같은 추체외로 운동 부작용을 나타낸다. 통상적인 신경이완제 할로페리돌이 자극으로 주어진다. 상기 추체외로 운동 부작용이 발생할 때, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여한다; (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만은 추체외로 운동 부작용을 투여량 의존적으로 감소시켰다.
지발성 운동이상증은 신경이완제를 사용한 장기치료의 일반적인 부작용이다. 지발성 운동이상증에서 본 발명에 따른 화합물의 효능을 조사하기 위한 대표적인 연구는 하기에서 설명한다. 장기간 안정한 항정신병 치료(5년 이상)를 받고 있는 25 내지 60세의 정신분열병(DSM-III-R) 입원환자 32명에 대한 연구를 시작하였다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드 또는 플라시보를 항정신병 치료에 "추가"하여 투여하고, 이를 전체 연기기간동안 일정하게 유지한다. 맹검투약의 투여량은 하루 두번 2.5 내지 20㎎의 범위로 3주에 걸쳐 적정한다. 그리고 나서, 투약을 2주 동안 이중맹검 조건 하에서 유지한다. 2주 세척기간 후, 시험약제를 교차한다. 치료전과 치료후에 비정상 운동 스케일(AIMS, 상기 참조) 및 파킨슨증후군 추체외로 부작용(UPDRS, 상기 참조)에 의해 지발성 운동이상증을 평가한다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드를 사용하여 치료하는 동안 AIMS 스코어는 플라시보기간 동안에 비해 상당히 더 낮다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만의 바람직한 염은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드이다.
따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드인, 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증후군, 특히 정좌불능 및/또는 지발성 운동이상증 치료용 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신경이완제에 의해 유도되는 추체외로 증후군의 치료를 위한, 하나 이상의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 화합물 또는 이의 생체적합성 염을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 부가물과 함께 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 진전 치료용 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
진전에는 특발성 진전, 활성화된 생리학적 진전, 소뇌 진전, 직립성 진전 또는 약물-유도 진전과 같은 모든 형태의 진전이 포함된다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 특발성 진전 및/또는 약물-유도 진전의 치료에 특히 유용하다.
대표적인 동물모델은 유전적 돌연변이 동물을 이용하거나, 진전이 약리학적 제제에 의해 유도되는 모델이다(재검토를 위하여: H. Wilms et al., Mov. Disord., 1999;14: 557-571).
돌연변이 동물에서 대표적인 유전모델은 문헌(A, Richter et al. Exp. Neurology, 1995;134: 205-213)에 따른 피에트레인(Pietrain) 피그에서의 캠퍼스 증후군 또는 문헌(J.R. Simon and B. Ghetti, Mol. Neurobiol., 1994; 9: 183-189)에 따른 위버 돌연변이 마우스이다. 캠퍼스 증후군 모델에서, 이들 돌연변이 피그는 누워서 쉬고 있을 때는 아니지만, 서있을 때와 이동하는 동안 고빈도 진전을 나타낸다. 가속도계 기록으로 진전을 평가한다. 위버 돌연변이 마우스에서, 진전, 걸음걸이 불안정, 및 수걸음 후 휘청거림과 관련하여 퇴행성 소뇌 위축이 발견된다. 걸음걸이 불능 및 휘청거림 결과, 통상적인 활성 우리에서 걸어다니는데 소모되는 시간과 이동한 거리에 의해 측정된 이동활성을 상당히 감소시켰다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나는 피에트레인 피그에서 캠퍼스 증후군을 개선하였고, 즉, 서있을 때와 이동하는 동안 무능 진전을 감소시켰고, 위버 돌연변이 마우스에서 이동활성을 증진시켰다.
약제-유도 진전에 대한 대표적인 동물 모델은 옥소트레모린-유도 진전이다(예를 들면, H. Hallberg and O. Almgren, Acta Physiol. Scand., 1987;129: 407-13; J.G. Clement and W.R.Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989;22: 25-36). 옥소트레모린은 평가 스케일에 의해 측정되는 진전을 유도한다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 옥소트레모린-유도 진전을 저해하였다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만의 바람직한 염은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드이다.
따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드인, 진전, 특히 특발성 진전 및/또는 약물-유도 진전 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 진전의 치료를 위한, 하나 이상의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 화합물 또는 이의 생체적합성 염을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불온상태 증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹에서 선택된 추체외로 운동장애 치료용 약제의 제조를 위한 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
간대성근경련에 대한 대표적인 동물모델은 문헌(D.D. Truong et al., Mov. Dsiord., 1994;9: 201-206)에 따른 급성 저산소성 에피소드에 의해 유도된 간대성근경련이다. 이러한 저산소증 후 간대성근경련 모델에서, 래트를 8분 동안 심박정지시킨 후 소생시킨다. 간대성근경련은 자연적으로 발생하지만 청각자극에 의해 자극될 수도 있어, 심박 정지 후 수일에 걸쳐 더 나빠질 수 있다. (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염은 자발적 및 청각-유발 간대성근경련의 횟수를 투여량 의존적으로 감소시켰다.
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만의 바람직한 염은 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드이다.
따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드인, 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불온상태 증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹에서 선택된 추체외로 운동장애 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불온상태 증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹에서 선택된 추체외로 운동장애의 치료를 위한, 하나 이상의 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 화합물 또는 이의 생체적합성 염을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
스틸-리차드슨-올제프스키 증후군(=진행성 핵상 마비), 피질-기저 변성, 올리브-교 소뇌 위축, 샤이 드래거 증후군, 소무도병, 임신무도병, 서경, 안검경련, 메지증후군, 도파민감성 실조증, 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불온상태 증후군 및 윌슨병과 같은 추체외로 운동장애는 흔하지 않아 정상적인이중맹검 임상시험을 행하기에 충분하지 않다. 그러나, 지금까지 충분한 치료법을 이용할 수 없기 때문에 이 분야에서의 의학적 필요성은 긴급하다.
따라서, 소수의 선택된 환자에서 공개표지 관찰을 하는 것이 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 효능을 확인하기에 충분한 방법이다.
추체외로 운동 장애의 치료 및/또는 약제 조합을 포함하는 추체외로 운동 장애에서의 항-파킨슨증후군 약물 부작용의 치료에 사용되는 모든 약제학적 제제는 사람 또는 동물약제에서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 예를 들면 직장투여와 같은 다른 투여 경로를 배제하지는 않지만, 바람직하게는 비경구적으로 또는 보다 바람직하게ㅡㄴ 경구적으로 투여된다.
적합한 부형제는 예를 들면, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린과 같이 장내(예를 들어, 경구), 비경구 또는 국부 투여에 적합하고 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 및/또는 이의 생체적합성 염 중 하나와 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 즙제 또는 드롭제는 특히 경구 투여용으로 사용되고, 좌제는 직장 투여용으로 사용되고, 용액, 바람직하게는 오일 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트는 비경구 투여용으로 사용되고, 경피 반창고, 연고제, 크림제 또는 산제는 국부 도포에 사용된다. 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카바모일-벤조퓨란-5-일)-피페라진 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나는 또한 동결 건조될 수 있고, 얻어진 동결 건조물은 예를 들면, 주사제를 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균될 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충 물질, 착색제, 향미제 및/또는 예를 들어, 하나 이상의 비타민과 같은 하나 이상의 다른 활성성분과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
바람직하다면, 상기 제제는 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생체적합성 염을 서서히 배출하도록 디자인될 수 있다.
하기 실시예들은 약학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 바이알
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 100g과 제2인산나트륨 5g을 이차 증류수 3ℓ중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하며, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉한다. 활성성분을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.
실시예 B: 좌제
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 20g을 콩레시틴 100g 및 코코아버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.
실시예 C: 액제
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 1g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38g, Na2HPO4ㆍ12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조한다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 방사선을 조사하여 멸균 처리한다. 이 용액은 예를 들어 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 500mg을 무균 조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조한다.
실시예 E-1: 정제
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.
실시예 E-2: 정제
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드 20g, l-도파 1kg, 벤세라자이드 250g, 락토오스 4kg, 감자전분 1.6kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 하이드로클로라이드 0.2㎎, l-도파 10㎎ 및 벤세라자이드 2.5㎎을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.
실시예 F: 제피정
혼합물을 실시예 E와 유사하게 정제화하고, 이어서 정제를 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피한다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 2kg을 각 캅셀이 활성성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조한다.
실시예 H: 앰플
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉한다. 활성성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.
실시예 I: 흡입 스프레이
(R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의생리학적으로 허용가능한 염 14g을 10ℓ의 등장 NaCl 용액에 용해시키고, 용액을 시판되는 펌프-작동 스프레이 용기에 채운다. 용액은 입 또는 코에 분사할 수 있다. 1회 분사(약 0.1㎖)는 약 0.14mg의 투여량에 상당한다.

Claims (16)

  1. 추체외로 운동장애 치료용 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  2. 특발성 파킨슨병에서 항-파킨슨증후군 약물의 부작용 치료를 위한 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  3. 특발성 파킨슨병의 치료용 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  4. 파킨슨증후군에서 항-파킨슨증후군 약물의 부작용 치료를 위한 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  5. 파킨슨증후군 치료용 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  6. 운동이상 및 무도병 증후군 치료용 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  7. 실조증후군 치료용 약제의 제조를 위한 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  8. 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상 치료용 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  9. 진전 치료용 약제의 제조를 위한, (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  10. 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불온상태 증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹에서 선택된 추체외로 운동장애 치료용 약제의 제조를 위한 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  11. 유효성분으로 (i) (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 하나 이상의 항-파킨슨증후군 약물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 조성물이 항-파킨슨증후군 약물의 항-파킨슨증후군 효과를 증진시키기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    (i) 유효성분이 이의 염화수소 형태이고, (ii) 통상적인 항-파킨슨증후군 약물이 l-도파인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    (i) 유효성분이 이의 염화수소 형태이고, (ii) 통상적인 항-파킨슨증후군 약물이 벤세라자이드와 결합된 l-도파인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제11항에 있어서,
    (i) 유효성분이 이의 염화수소 형태이고, (ii) 통상적인 항-파킨슨증후군 약물이 카르비도파와 결합된 l-도파인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 상기 항-파킨슨증후군 약물의 항-파킨슨증후군 효과를 증진시키기 위한 조제의 제조를 위한, 하나 이상의 항-파킨슨증후군 약물과 결합된 (R)-(-)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸아미노메틸]-크로만 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
HUP0402092A3 (en) * 2001-07-26 2010-06-28 Merck Patent Gmbh Use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts for preparation of pharmaceutical compositions
MXPA04002492A (es) * 2001-09-19 2004-05-31 Merck Patent Ges Mit Baschrank Uso novedoso de aminometil cromanos sustituidos.
KR101306088B1 (ko) * 2005-06-21 2013-09-09 메르크 파텐트 게엠베하 (ｒ)-(-)-２-[５-(４-플루오로페닐)-３-피리딜-메틸아미노메틸]크로만을 함유하는 고형 약제학적 조성물
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
US9248111B2 (en) * 2011-03-01 2016-02-02 Pharnext Therapeutic approaches for treating parkinson's disease
US10010515B2 (en) 2011-03-01 2018-07-03 Pharnext Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease
CN108937972A (zh) * 2018-06-08 2018-12-07 青岛大学附属医院 一种多特征融合的就诊用户情绪监控方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2364685C3 (de) 1973-12-27 1978-06-15 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Phenoxyäthylamine
US4438119A (en) * 1982-12-23 1984-03-20 Mead Johnson & Company Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders
CA1337429C (en) 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
SE460947B (sv) * 1986-08-26 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multiple-unit-dos komposition av l-dopa
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE69123090D1 (de) 1990-07-06 1996-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung
DE4135474A1 (de) 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
US5314888A (en) 1992-02-21 1994-05-24 Trustees Of Tufts College Veterinary method for treating inappropriate elimination of urine in household pets
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
JPH07507058A (ja) * 1992-03-11 1995-08-03 インターニューロン　ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 大型の中性アミノ酸（ｌｎａａ）の血中濃度の食後変動の低減
DE4226527A1 (de) 1992-08-11 1994-02-17 Merck Patent Gmbh 1,4-Benzodioxanderivate
JPH08503448A (ja) * 1992-12-07 1996-04-16 メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド ５ｈｔ▲下１▼▲ａ▼受容体アゴニストによる不随意運動の処置
GB9302622D0 (en) 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
AU684730B2 (en) * 1993-11-19 1998-01-08 Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations, The Octahydrobenzo{f}quinoline-based receptor agonists and antagonists
BR9408506A (pt) * 1994-01-31 1997-08-05 Pfizer Compostos neuroprotetores
ZA954688B (en) 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H Serotonin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligands
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
PT707007E (pt) * 1994-10-14 2002-06-28 Merck Patent Gmbh Derivados amino(tio)eter como agentes activos no snc
US5502080A (en) * 1994-11-01 1996-03-26 Hitzig; Pietr Combined use of dopamine and serotonin agonists in the treatment of allergic disorders
US5554383A (en) 1995-04-06 1996-09-10 Trustees Of Tufts College Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
DE69615376T2 (de) 1995-07-13 2002-09-05 Knoll Gmbh Piperazin-derivate als heilmittel
GB9514380D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Knoll Ag Therapeutic agents
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5756521A (en) * 1996-04-03 1998-05-26 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
DE19648384A1 (de) * 1996-11-22 1998-05-28 Merck Patent Gmbh Fluorene, Dibenzofurane und Dibenzothiophene
EP0900792B1 (en) 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
DE69819266T2 (de) 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
DE19751949A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration
US6242456B1 (en) 1998-03-09 2001-06-05 Trustees Of Tufts College Treatment of stereotypic, self-injurious and compulsive behaviors in man and animals using antagonists of NMDA receptors
CN1231461C (zh) * 1998-03-17 2005-12-14 辉瑞产品公司 二环并[2.2.1]庚烷和有关化合物
FR2781671A1 (fr) * 1998-07-28 2000-02-04 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la recapture de la serotonine et leur application en therapeutique
UA71590C2 (en) 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit

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Publication number Publication date
JP4901046B2 (ja) 2012-03-21
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