CZ301807B6 - Lécivo s obsahem (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky prijatelné soli - Google Patents
Lécivo s obsahem (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky prijatelné soli Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301807B6 CZ301807B6 CZ20022951A CZ20022951A CZ301807B6 CZ 301807 B6 CZ301807 B6 CZ 301807B6 CZ 20022951 A CZ20022951 A CZ 20022951A CZ 20022951 A CZ20022951 A CZ 20022951A CZ 301807 B6 CZ301807 B6 CZ 301807B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- pyridylmethylaminomethyl
- dopa
- disease
- chroman
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 103
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 72
- HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N sarizotan Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 75
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 46
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 33
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 claims description 29
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 27
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 23
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 9
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 8
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 8
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 8
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 7
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 claims description 6
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 6
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 6
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 6
- 229960002452 budipine Drugs 0.000 claims description 6
- QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N budipine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 6
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 6
- -1 catechol-O-methyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims description 6
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 claims description 6
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 claims description 6
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 claims description 6
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 claims description 6
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 4
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 102100040999 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 claims 5
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 claims 5
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 claims 5
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 claims 5
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 claims 1
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N alpha-Ergocryptinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims 1
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 claims 1
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- QDLVYMYXOLGZOD-ZMBIFBSDSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl-[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]azanium;chloride Chemical group Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 QDLVYMYXOLGZOD-ZMBIFBSDSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 14
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 13
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 3-nitropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[N+]([O-])=O WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 4
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 4
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 4
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 4
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- QDLVYMYXOLGZOD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl-[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNCC2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 QDLVYMYXOLGZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 3
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 3
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 3
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 3
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000019352 Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 201000005190 Meige syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical group O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKFMQJUJWSFOLY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)-n-[[5-(4-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]methanamine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNCC2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 229940123603 Dopamine D2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- AZZJIWTWPVUAEW-JOCHJYFZSA-N O1[C@H](CCC2=CC=CC=C12)C(=O)OCNCC=1C=NC=C(C1)C1=CC=C(C=C1)F Chemical class O1[C@H](CCC2=CC=CC=C12)C(=O)OCNCC=1C=NC=C(C1)C1=CC=C(C=C1)F AZZJIWTWPVUAEW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 206010069917 Orthostatic tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003270 anti-cataleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003374 anti-dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000003755 striatonigral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Použití (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky prijatelné soli, prednostne hydrochloridu, pro výrobu léciva pro lécení extrapyramidálních pohybových poruch a nepríznivých úcinku antiparkinsonovských léciv pri lécení idiopatické Parkinsonovy choroby. Farmaceutická kompozice obsahující jednak tento chroman a jednak antiparkinsonovské lécivo a kit obsahující oddelené kompozice s obsahem techto úcinných látek.
Description
Léčivo s obsahem (/ř)-(“)-2-15-(4-fluorfenyl>-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli
Oblast techniky
Vynález se týká léčiva s obsahem (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro léčení extrapyramidálních pohybových poruch a nepříznivých účinků antiparkinsonovských léčiv při léčení idiopatické Parkinsonovy ío choroby. Dále se vynález týká farmaceutické kompozice obsahující jednak tento chroman a jednak antiparkinsonovské léčivo a kitu obsahujícího oddělené kompozice s obsahem těchto účinných látek.
Dosavadní stav techniky (ÁH-bM544-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho fyziologicky přijatelné soli (patent US 5 767 132, sloupec 9, řádek 6 až 32) a způsob (patent US 5 767 132, příklad 19), kterým se může připravit, jsou známy. Tato sloučenina je v tomto patentovém spise popisována jako kombinovaný selektivní antagonista dopamin D2 receptoru a agonista 5-HTia receptoru. V souladu stím se chrání použití (A)-{-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3_pyridylmethylaminomethyljchromanu a jeho fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiv pro profylaxi a léčení následků mozkového infarktu (apoplexia cerebri), jako jsou mozková příhoda a ischemie, pro profylaxi a léčení mozkových poruch, jako je migréna, zvláště v geriatrii podobně jako určitých ergotových alkaloidů, k léčení úzkostných stavů, napětí a depresivních stavů, sexuální dysfunkce způsobené centrálním nervovým systémem, poruch spánku a přijímání potravy nebo pro léčení psychóz (schizofrenie).
Kromě toho je tato sloučenina vhodná pro odstraňování kognitivní deficience, ke zlepšení schopnosti učení a paměti a pro léčení Alzheimerovy nemoci. Může se dále používat pro léčení vedlejších účinků léků proti vysokému krevnímu tlaku, v endokrínologii a gynekologii, například pro léčení akromegalíe, hypogonadismu, sekundární amenorrhey, premenstruačního syndromu nebo nežádoucí puerperální laktace.
Úkolem vynálezu je nalézt nové možnosti použití (Á)-(-)-2-[5-(4~fIuorfenyI)-3-pyndylmethylaminomethyl]chromanu a jeho fyziologicky přijatelných soli.
Podstata vynálezu 40
Předmětem vynálezu je použití (/0-(-)-2-[5-{4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení extrapyramidálních pohybových poruch nebo nepříznivých účinků antiparkinsonovských léčiv při léčení idiopatické Parkinsonovy choroby.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která jako účinnou složku obsahuje i) (ÁH~)“2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchroman nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a ii) ales50 poň jedno antiparkinsonovské léčivo, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty;
použití (/í)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)“3““pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli v kombinaci s alespoň jedním antiparkinsonovským léčivem pro
-1 CZ 301807 B6 výrobu kombinačního léčiva pro zvýšení antiparkinsonovského účinku tohoto antiparkinsonovského léčiva; a kit, který obsahuje dvě oddělené kompozice, z nichž jedna jako jedinou účinnou složku obsahuje (7?)—(—)_2—[5—(4—fluorfenyl)—3—pyridy 1 methy lam inomethyljchroman nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a druhá jako účinnou složku obsahuje alespoň jedno antiparkinsonovské léčivo.
Zjistilo se totiž, že (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchroman a jeho fyziologicky přijatelné soli mají výrazně lepší farmako logické vlastnosti než sloučeniny známé ze stavu techniky.
Tak se zjistilo, že (/?)-(-)-2-[5-(4-fIuorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli jsou také terapeuticky účinné pro léčení extrapyramidálních pohybo15 vých poruch, jako jsou idiopatická Parkinsonova nemoc, Parkinsonovy syndromy, dyskinezie, choreatické nebo dystonické sydromy, třes, Gilles Tourettův syndrom, ballismus, myoklonus, syndrom neklidných nohou nebo Wilsonova nemoc, jakož i pro léčení extrapyramidálních pohybových poruch (označovaných též jako extrapyramidální symptomy EPS) navozených neuroleptiky.
Kromě toho se zjistilo, že (2ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyÍmethyÍaminomethyí]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli jsou také terapeuticky účinné pro případ nepříznivých vedlejších účinků léčiv proti Parkinsonově nemoci se zřetelem na extrapyramidální pohybové poruchy, zvláště na dopaminomimetické nepříznivé vedlejší účinky v případě idiopatické Parkin25 sonovy nemoci nebo parkinsonovských syndromů.
Dále se zjistilo, že (A)-(-F2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminornethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli mají mimořádně nízkou náchylnost k navozování extrapyramidálních vedlejších účinků. Extrapyramidální pohybové vedlejší účinky například u hlodavců se měří schopností léčiva navozovat katalepsii. Katalepsie se definuje jako stav zvířete kontinuálně setrvávat v nenormální (fyziologicky „nepohodlné“) pozici po delší dobu (například Μ. E. Stanley a S. D. Glick, Neuropharmcicology, 15, str. 393 až 394, 1996; C. J. E. Niemegeers a P. Janssen, Life Sci., str. 201 až 2216, 1979). Například pokud se zadní packa krysy umístí do zvýšené polohy, například na desku 3 cm nad základní plochou, normální krysa okamžitě zadní packu z desky stáhne na základní plochu. Kataleptická krysa ji nechá v nepřirozené poloze po několik minut.
Jakkoliv (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethy lam inomethyljchroman a jeho fyziologicky přijatelné soli vykazují dopamin antagonistický mechanizmus působení, o kterém je známo, že navozuje extrapyramidální pohybové vedlejší účinky (C. J. E. Niemegeers a P. Janssen, Life Sci.„ str, 201 až 2216, 1979), (/?H-)-2-[5-(4-fluorfenyl)“3-pyridylmethylam inomethyljchroman neočekáváte 1 ně nenavozuje žádnou katalepsii u krys v dávce až 500 krát vyšší ve srovnání s dávkami účinnými pro zvířecí modely indikativními pro shora uvedené terapeutické indikace.
Ještě více neočekáváte lne je, že (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridy]methylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli jsou navíc schopny předcházet katalepsii navozené běžnými antidopaminergickými léčivy a dokonce vyvolávají reversi již existující katalepsie navozené běžnými antidopaminergickými léčivy, jako je haloperidol; dávky pro tento antikata50 leptický účinek jsou ve stejném rozmezí jako pro účinek v případě zvířecích modelů indikativních pro shora uvedené terapeutické indikace.
Příznivé působení na extrapyramidální motorický systém bylo již popsáno pro jiná léčiva s5-HT|A agonistickou účinností. Například buspiron, který je anxiolytickou drogou, vykazuje mírné antidyskinetické vlastnosti v případě pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí
-2CL JU1SU/ BO (B. Kleedorfer a kol:, J. Neurol.Neurosurg. Psychiatry, 54, str. 376 až 377, 1991; V. Bonífatí a kol., Clin, Neuropharmacol. 17, str. 73 až 82, 1994). Hlavní mechanizmus působení je zřejmě cestou stimulace 5-HT)A receptorů dráhy švu masy šedé hmoty mozkové a švu masy bílé a šedé pruhované hmoty v mozku. Na rozdíl od buspironu (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl5 methylaminomethyljchroman a jeho fyziologicky přijatelné soli jsou přibližně 3Okrát silnějšími agonisty v případě 5-HT!A receptoru s IC501 nmol/1 (IC50 buspironu je 30 nmol/1).
Kromě toho (AH-)“2-[544-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminoniethyl]chrornan a jeho fyziologicky přijatelné soli vykazují D2 antagonismus za zvýšených dávek, což znamená přídavnou výhodu ve srovnání s běžnými 5-HTtA agonisty, jako je buspiron. Na jedné straně Di antagonismus snižuje nebezpečí psychotických reakcí způsobených stimulací serotoninových receptorů a na druhé straně zvýrazftuje nepřímo Di vlastnosti současně podávaného neselektivního Di/D2 agonisty L-dopa. Mnohem selektivnější stimulace Dt receptorů je, jak známo, příznivá pro léčení dyskinezíe při Parkinsonově nemoci (P. J. Blanchet a kol, J. Neural Transm., 45 (Suppl) 45, str. 103 až 112, 1995).
Proto jak 5-HTiAagonistové a D2 antagonistové vlastnosti (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3pyridylmethylaminomethyljchromanu a jeho fyziologicky přijatelných solí přispívají k příznivému působení na extrapyramidový pohybový systém.
Farmakologický profil (A>-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethylJchromanu a jeho fyziologicky přijatelných solí je dále charakterizován vysokou afinitou k dopamin D3 receptoru. Receptor D3 je zřejmě zahrnut do patogeneze dyskineze. Tak asociace mezi genetickým polymorfísmem dopamin D3 receptoru a dispozicí vyvinout pozvolna se vyvíjející dyskineze byla nedávno popsána (Segmann a kol., Mol-Psychiatry 4, str. 247, 1999). Přídavně je zřejmá vzrůstající hustota dopamin D3 receptoru v případě nemocných Parkinsonovou nemocí s L-dopa navozenou dyskinezí. Proto interakce (^H-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchromanu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí s dopamin D3 receptorem je přídavným důležitým mechanismem vedoucím k příznivému působení na extrapyramidový systém, zvláště při ošetřování dyskineze.
Atypický neuroleptický clozapin se považuje z hlediska extrapyramidových jevů - nikoliv však z hlediska struktury nebo vedlejších působení - shodný s (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3pyridylmethylaminomethyljchromanem a sjeho fyziologicky přijatelnými solemi zvláště z hlediska antikataleptíckých vlastností. Nejnovější studie doložily, že clozapin zmírňuje dyskinesii při Parkinsonově nemocí (F. Perelli a kol., Acta Neurol Scan., 97, str. 295 až 299. 1998; P. Pollak a kol., Lancet 353, str. 2 041 až 2 041, 1999). Kromě toho je známo, že clozapin má nejrůznější jiná příznivá působení na extrapyramidové pohybové poruchy, jako při tardivní dyskinezii, třesu, Huntingtonově nemoci, Tourettově syndromu, akathisii a dopaminomimetické psychóze (C. Pfeiffer a M. L. Wagner, Am. J. Hosp Pharm. 51, str. 3 047 až 3 053, 1994). (A)-(-)-2-[540 (4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylammomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl zlepšuje tyto druhy pohybových poruch i bez nebezpečí fatálních vedlejších účinků clozapinu, jako je agranulocytosa a akutní nefntida (J. Alvir a kol., N. Engl. J. Med. 329, str. 162 až 167, 1993; T. J. Elias a kol., Lancet 354, str. 1 180 až i 181, 1999).
Vynález se tedy týká použití (/ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyrÍdylmethylaminomethyl]chromanu a jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro ošetřování extrapyramidových pohybových poruch.
Výhodnou solí (7ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu je (Λ)—(—)—
2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování extrapyramidových pohybových poruch, přičemž je farmakologicky přijatelnou solí (Á)-4-)-2-[5^4-fluorťenyl)-3-pyridyl· methylaminomethyljchromanhydrochlorid.
-3CZ 301807 B6
Vynález se dále týká použití farmaceutických prostředků, obsahujících (K)-(-)~2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo a jeho fyziologicky přijatelné soli spolu s alespoň jednou pevnou kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování extrapyramidových pohybových poruch.
(/?)-(-)-“2-[5-(4-FluorfenyI)-3-pyridy1methylamÍnomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, užitečné pro ošetřování extraplramidových pohybových poruch, zvláště pro ošetřování idiopaticka Parkinsonovy nemoci, Parkinsonova syndromu, dyskineze, choreatických nebo dystonických syndromů, extrapyramidových pohybových poruch navozených neuroleptiky, třesu, io Gilles Tourettova syndromu, ballismu, myoklonu, syndromu neklidu noh nebo Wilsonovy nemoci a/nebo užitečné pro ošetření nepříznivých jevil při idiopatické Parkinsonovy nemoci,
Parkinsonova syndromu včetně medicinálních prostředků níže definovaných se s výhodou podávají v dávce 0,1 až 100 mg, s výhodou přibližně 1 až 20 mg. Prostředek se maže podávat jednou nebo několikrát denně, například 2, 3, nebo 4krát denně. Specifická dávka pro každého pacienta závisí na nejrůznějších faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, obecný zdravotní stav, sex, dieta, doba a cesta podávání, rychlost vylučování, kombinace farmaceuticky účinných látek a závažnost určitých poruch, kterých se terapie týká. Výhodné je orální podání, je však možné také parenterální podání (například intravenózní nebo transdermální).
Drogy proti Parkinsonově nemoci jsou běžné drogy jako L-dopa (levodopa) a L-dopa v kombinaci s benserazidem nebo karbidopa, dopaminové agonisty, jako jsou bromocriptin, apomornu, cabergolin, pramípexol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergocriptin nebo lisurid plus všechny drogy působící prostřednictvím stimulace dopaminových receptorů, inhibitorů katechol-O25 methyltransferázy (COMT), jako jsou entakapon nebo tolkapon, inhibitory monoaminoxidázy (MAO), jako je selegilin, a antagonisty N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptora, jako jsou amantadin nebo budipin.
Nepříznivé působení takových drog proti Parkinsonově nemoci jsou všechny typy dyskineze jako jsou choreatická, dystonická, ballistická, myoklonická dískineze, jakož také pohybové (odezvové) výkyvy nebo psychotické stavy.
Vynález se proto týká použití (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování nepříznivých jevů drog proti Parkinsonově nemoci při idiopatické Parkinsonově nemoci.
Shora uvedené léčení nepříznivých účinků obvyklých léčiv proti Parkinsonově nemoci se stanovuje modifikací zvířecího modelu opic Parkinsonian cynomolgus monkey podle P. J. Blancheta (J. P, Blanchet a kol., Exp. Neurology 153, str. 214 až 222, 1998). U opic se vyvolala
Parkinsonova choroba opakovanými injekcemi 1 -methy 1—4-feny 1-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP). Opice s Parkinsonovou chorobou se léčí dlouhodobě standardní terapií L-dopa podle autorů P. J. Blanchet a kol., Mov. Disord. 13, str. 798 až 802, 1998). Dlouhodobé léčení l-dopou vyvolává expapyramidální motorické vedlejší účinky a psychotické stavy, které se mohou posuzovat kvalitativně a kvantitativně stupnicí Abnormal Involutary Movement Scale (P. J. Blanchet a kol., Mov. Disord. 13, str. 798 až 802, 1998) pro různé části těla (obličej, krk, trup, končetiny). Sledování psychotických stavů lze provádět pozorováním pozornosti, reaktivity a pohyblivosti opic. CR)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman snižuje celkové choreatické dyskinezie a dystonické dyskinezie, stejně jako psychotické stavy.
Zpravidla se testuje účinnost sloučenin podle vynálezu na nepříznivé účinky v případě Parkinsonovy choroby následujícím způsobem: Křížového a dvojnásobně slepého testu se účastní 40 pacientů obou pohlaví s pokročilou idiopatickou Parkinsonovou chorobou komplikovanou „peak dose“ dyskinezií. Hlavními zahrnutými kriterii jsou Hoehn & Yahrův stav > 2,5 (Hoehn Η. M. a kol, Neurology 17, str. 427 až 442, 1967), věk 40 až 75 let, trvání symptomů nejméně
5 let a doba léčení l-dopou nejméně 3 roky. K běžnému léčení Parkinsonovy nemoci se
-4cl ^υιου/ wo „přídavně“ podává (7?H-)-2-[5-(4-fluorfenyl-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid nebo placebo beze změny po celou dobu testu. Dávka naslepo podávané medikace se titruje po dobu tří týdnů v rozsahu 2,5 až 10 mg dvakrát denně (b.i.d.) Potom se medikace udržuje na konstantní úrovni po dobu jednoho týdne. Před začátkem titrace a na konci léčebné periody se provede provokace 1-dopou podle P. Damiera a kol, (Movement Dis ord. 14, (Suppl. 1) str, 54 až 59, 1999) a pořídí se videozáznam. Hlavním výstupem protokoluje střední výsledek pro dyskinezi během první hodiny ve stavu „on“ po vyvolání odezvy L-dopa. Pracovník v oboru hodnotí každou minutu závažnosti dyskineze (0=chybí, 4= závažná neovladatelnost nechtěných pohybů) od 0 do 4 v sedmi místech těla (horní a dolní končetiny, obličej, hruď. krk). Po dvouio týdenní vymývací periodě se studovaná ramena překříží a protokol se opakuje. Statistická analýza hlavních ukazatelů choroby dokládá významné klinické zlepšení při ošetření (R)-(-)-2[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochloridem.
Výhodnou solí (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylannnomethyl]chromanu je (A)-(-)15 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethy Ijchromanhydrochlorid.
Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování nepříznivých účinků drog proti Parkinsonově nemoci při ošetřování idiopatické Parkinsonovy nemoci, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (/ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyI)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydro20 chlorid.
Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/?H-)-2-[5-(4“fluorfenyl)-3-pyridylmethylamÍnomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování nepříznivých účinků drogy proti Parkinsonově nemoci při ošetřování idiopatické Parkinsonovy nemoci.
Vynález se také týká použití (7?)~(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyI]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování idiopatické Parkin30 sonovy nemoci.
Typickým zvířecím modelem pro idiopatickou Parkinsonovu nemoc je opice nemocná Parkinsonovou nemocí Parkinsonian cynomolgus monkey (P, J. Blanchet a kol., Exp. Neurology 153, str, 214 až 222, 1998). Opice se staly nemocnými Parkinsonovou nemocí opakovanými injekcemi
1-methy M-feny 1-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP). Parkinsoniální symptomy se kvalitativně posuzují použitím univerzitní stupnice Laval University disability Scale (B. Gomez-Manctlla a kol., Mov. Disord. 8, str. 144 až 150, 1993) měřením následujících symptomů: postoj, mobilita, šplhání, chůze, zacházení s krmivém, zvukové projevy, péče o zevnějšek, sociální interakce. (ÁH-)-2-[5-(4-FÍuorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman snižuje všechny parkinso40 niální symptomy a zvyšuje celkovou aktivitu.
Zpravidla se účinnost sloučenin podle vynálezu na nepříznivé účinky idiopatické Parkinsonovy nemoci testuje následujícím způsobem; Posuzuje se 180 pacientů obojího pohlaví s idiopatickou Parkinsonovou nemocí účastnících se dvojího slepého testu. Hlavními zahrnutými kriterii jsou
Hoehn & Yahrův stav > 2,0 (Hohn Η. M. a kol., Neurology 17, str. 427 až 442, 1967), věk 50 až 80 let, trvání symptomů nejméně 5 let k běžnému léčení Parkinsonovy nemoci se „přídavně“ podává (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl-3-pyridylmethylamÍnomethyl]chromanhydro - chlorid nebo placebo beze změny po celou dobu testu. Dávka slepé medikace se titruje po dobu čtyř týdnů v rozsahu 2,5 až 10 mg b.i.d. Pak je medikace konstantní po dobu jednoho týdne. Před začátkem titrace, na konci léčebné periody a dva týdny po ukončení titrace se provede posouzení každého pacienta za použití unifikované hodnotící stupnice Parkinsonovy nemoci (UPDRS částí až V podle autora S. Fahn a kol., Recent Developments in Parkinsons disease, svazek 2, Mac Millan health Information, str. 153 až 163, 1987). Tak je možno doložit současné příznivé působení (R)-(-)-2-[5-{4_fluorfenyJ)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky vhodné soli, zvláště (Á)-(-)-2-[5-<4-fluorťenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-5CZ 301807 B6 chrortianhydrochloridu, na celkovou motorickou funkci, na dystonii, na motorické výkyvy a na psychózy. Použitím stupnice UPDRS je možno doložit účinnost při ošetřování třesu. Statistická analýza UPDRS stupnice dokládá významné klinické zlepšení při ošetření (/?)-(-)-2-[5-(4fiuorfenyl)-3“pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochloridem.
Výhodnou solí (R)-(-)“2-[5-4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu je (A)-(-)2-[ 5^{4-fl uorfeny 1 )-3-pyridy Imethy lam inomethy 1] chromanhydroch lori d.
Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování nepříznivých účinků drog proti io Parkinsonově nemoci pří ošetřování ídiopatické Parkinsonovy nemoci, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl methy lam inomethyl] chromanhydrochlorid.
Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu μ ze souboru zahrnujícího (R)-(-)-2-[5-(4“fluorfenyl)-3-pyridyl methy lam inomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování ídiopatické Parkinsonovy nemoci.
Omezujícím faktorem ošetřování Parkinsonovy nemoci za použití L-dopa a/nebo dopaminových agonista je často výskyt psychóz nebo dyskineze a jiných pohybových výkyvů.
Zjistilo se, že (A)-(-)-2-[5-(4-nuorřenyi)-3-pyridyimethyiaminoinemyijchroman a jeho fyziologicky přijatelné soli podporují účinek proti Parkinsonově nemoci a působení drog proti Parkinsonově nemoci, jak shora uvedeno, bez navozování extrapyramidových vedlejších jevů.
Proto přídavná terapie (A)H-}-2-[5-{4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanem ajeho fyziologicky přijatelnou solí, zvláště (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchromanhydrochloridem otvírá možnost zvýšení dávek L-dopa a/nebo dopaminových agonistů a/nebo všech jiných drog proti Parkinsonově nemoci, jak shora uvedeno, jelikož působí proti periodám pohybové nedostatečnosti („ofP* fáze) bez vyvolávání shora uvedených vedlejších jevů. To představuje zcela nový přístup k ošetřování Parkinsonovy nemoci vedoucí k výraznému zlepšení pro pacienta.
Vynález se tedy týká farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou látku (i) (R}-(-}-235 [5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a (ii) alespoň jednu drogu proti Parkinsonově nemoci spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Obzvláště se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou látku (i) (R)-(-)-2-[5-(4-íluorfényl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid a (ii) alespoň jednu drogu proti Parkinsonově nemoci spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Poměr nebo množství (/?)—(—)—2—[5—(4—fluorfenyl)—3—pyridyl methy lam inomethyl] chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a obvyklé drogy proti Parkinsonově nemoci se maže měnit.
S výhodou je hmotnostní poměr (RH-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylarninomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a obvyklé drogy proti Parkinsonově nemoci 1:1 až 1:100, výhodněji 1:10 až 1:90 a ještě výhodněji 1:40 až 1:60.
Vynález se dále týká použití (7?H~)-2-[5-(4-fluorfěnyl)-3-pyridylmethylaminomethyI]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a alespoň jedné drogy proti Parkinsonově nemoci pro přípravu medicinální kombinace pro podporu anti-Parkinsonového jevu drogy proti Parkinsonově nemoci.
-6CZ JV1W7 Bó
Medicinální kombinací je buď shora definovaný farmaceutický prostředek, ve kterém dvě účinné látky nebo sloučeniny jsou podstatnými složkami téhož prostředku, nebo kit, obsahující dvě oddělené kompozice, první obsahující (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyI)-3-pyridylmethylaminomethyljchroman nebo jednu z jeho fyziologicky přijatelných solí jakožto samostatnou účinnou látku a druhý obsahující alespoň jednu drogu proti Parkinsonově nemoci jako účinnou látku.
Pokud je medicinální kombinací forma kitu, podávání dvou složek vytvářejících kit, jakkoliv oddělených, je současné pro kombinovanou terapii. Je výhodné používat (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu ve formě hydrochloridu.
Nepříznivé působení drog proti Parkinsonově nemoci, shora definované, je dále známo zvláště v případě Parkinsonových syndromech.
Jakožto Parkinsonovy syndromy se příkladně uvádějí multiplicitní systémová atrofie (MSA), syndrom Steele-Richardson-Olszewski (=progresivní supranukleámí paralýza), kortikobazální degenerace, olivo-ponto celebelámí atrofie nebo Shy Dragerav syndrom.
(/?H-)-2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelné soli jsou užitečné pro ošetřování Parkinsonových syndromů, zvláště multiplicitní systémové atrofie.
Proto se vynález týká použití (/ř>~(-)-2-[5-(4-fluortěnyl)-3-pyridylmethylaminomethy!]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro ošetřování nepříznivých jevů Parkinsonových syndromů.
Vynález se týká také použití (ÁH)“2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro ošetřování Parkinsonových syndromů.
3ΰ Typickým zvířecím modelem je rezerpinizovaná krysa nebo myš (například M. S. Starr a B. S. Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement Secí 7, str. 133 až 142, 1994; M. Gossel a koí, J. Neural Transm. - Park Dis. Dement Séct. 10, str. 27 až 39. 1995; N. R. Hughes a kol., Mov. Disord. 13, str. 228 až 233, 1998). Reserpin je mocný zbavovač monoaminů a způsobuje téměř kompletní akinesii u obou druha zvířat Významně 24 hodiny po aplikaci překonaná vzdálenost a doba aktivity je téměř nulová při měření obvyklými způsoby aktivity. (Λ)—(—)—2—[5— (4~Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky vhodné soli v závislosti na dávce snižují akinesii, to znamená obnovují překonanou vzdálenost a dobu aktivity na téměř úroveň normálních zvířat.
Jiným novějším zvířecím modelem je striatonigrální degenerace krys podle G. K. Wenninga a kol., (J. Neural Transm. Suppl. 55, str. 103 až 113. 1999). Krysám se dává unilaterální injekce 6-hydroxydopaminu do levého mediálního laloku předního mozku, následovaná injekcí chínolinové kyseliny do ipsilaterálního corpus striatum za způsobení nigrostriatální degenerace. Výsledkem degerace je otáčivé chování vyvolané odezvou na dopaminomimetika, jako je apomorfin nebo amfetamin. Otáčivé chování se měří automatizovaným záznamem. Otáčivé chování, vyvolané apomorfinem nebo amfetaminem, je v závislosti na dávce antagonizováno (/?>-(—>-2—[5—(4— fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethylJchromanem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
Systémová násobná atrofie (Multiple systém atrophy, MSA) je způsobena expanzivní neuroso degenerací v extrapyramidovém a autonomním nervovém systému, což vede k akinetickému
Parkinsonovu syndromu spolu s vegetativními poruchami. Na rozdíl od idiopatické Parkinsonovy nemoci je hustota centrálních dopaminových receptoru výrazně pokleslá, a proto MSA pacienti reagují slabě na dopaminergické drogy. Jelikož (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenyl)3-pyridylmethylaminomethyljchroman nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl působí převážně cestou receptoru
-7Cl 301807 Bó serotoninu na extrapyramidový systém, jsou schopny zlepšovat motorickou výkonnost u jinak většinou neléčitelných pacientů.
Typická studie, zaměřená na účinnost sloučenin podle vynálezu u MSA pacienta, zahrnuje
30 pacientů jakéhokoli pohlaví s trváním příznaku nejméně 5 let a vykazuje významné snížení centrálních dopaminových receptoru v positronové emisní tomografii (PET). Test je podobný jako shora popsaný pro Parkinsonovu nemoc. (A>-(-)-2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminoethyl]chromanhydrochlorid nebo placebo se titruje přídavně do běžné léčby (dávka 2,5 až 20 mg b.i.d.). Před započetím titrace a po ukončení léčebné periody se provede úplné vyhodnoio cení UPDRS u každého pacienta (primary outcome measure). Po dvoutýdenní vymývací periodě se obě ramena překříží a protokol se opakuje. Statistická analýza OPDRS ukazuje významné klinické zlepšení (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl methy lam inomethyl]chromanhydrochloridem.
Výhodnou solí (AH-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridYlmethylaminomethyl]chromanu je (/?)-(-)2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování nepříznivých účinků drog proti Parkinsonově nemoci při ošetřování Parkinsonových syndromů, přičemž farmakologicky přija20 telnou solí je (7ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
Vynález se také týká použiti farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/?H~b2-[5-(4-fiuoriěnyl)-3-pyridylmethylaminomethylJchroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování nepříznivých účinků drogy proti Parkinsonově nemoci při ošetřování Parkinsonových syndromů.
Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiva pro ošetřování Parkinsonových syndromů, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylamino30 methyl] chromanhydrochlorid.
Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (7ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyImethylaminomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování Parkinsonových syndromů.
Vynález se také týká použití (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování dyskinetických a/nebo choreatických syndromů.
Dyskinetickými a/nebo choreatickými syndromy jsou například Huntingtonova nemoc, minorchorea nebo těhotenská chorea. (7?)-(-)-2-[5-(4—Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho fyziologicky přijatelná sůl jsou proto zvláště užitečné pro ošetřování Huntingtonovy nemoci.
Typickým zvířecím modelem je systémový model využívající 3-nitropropionové kyseliny (3-NP) v případě krys (C. V. Borlongan a kol., Brain Res.-691, str. 254 až 257, 1995). Krysy se ošetřují injekcemi selektivního striatového neurotoxinu 3-NP i.p. každý čtvrtý den (C. V. Borlongan a kol., Brain Res. Protocols 1, str. 253 až 257, 1997). Po dvou injekcích 3—NP krysy vyvíjejí noční hyperaktivitu reflektující symptomy časné Huntingtonovy nemoci, přičemž krysy ošetřené čtyřmi injekcemi 3-NP vyvíjení noční akinesii (hypoaktivitu) reflektující symptomy pozdní Huntingtonovy nemoci. Noční aktivita se automaticky měří v aktivitní kleci, o sobě známé, infračerveně osvětlené. (7?)-{-)-2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl snižuje jak noční hyperaktivitu, tak akinesii.
-8CZ 3U18U7 B6
Typický test pro stanovení vlivu sloučeniny podle vynálezu na choreu, valí ovladatelné pohybové charakteristiky a funkční neschopnost nemocných Huntingtonovou nemocí zahrnuje 32 geneticky diagnostikovaných pacientů. (Jř)-(-)-2-[5-(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid nebo placebo se podávají přídavně k obvyklému ošetření, které se během celého testu nemění. Dávka slepé medikace se titruje po dobu tří týdnů v rozmezí 2,5 až 20 mg b.i.d. Pak se medikace udržuje konstantní jeden týden. Hodnocení se provádí týden před tím a v poslední den pokusu. Chorea se zatřiďuje podle stupnice abnormálních nevědomých pohybů (AIMS, W. Guy v příručce hodnocení ECDEU, Rockville MD:US dept of health education and welfare, str. 534 až 537, 1976), jednotné stupnice pro hodnocení Huntingtonovy nemoci io (UHDRS, Huntington study group, Movement Disord. 11, str. 136 až 142, 1996) a podle posudků videozáznamů. Vědomá motorická výkonnost se posuzuje podle stupnice UHDRS motor scale. Pacienti a jejich partneři vyplňují dotazník týkající se funkční neschopnosti. Statistická analysa potvrzuje významné zlepšení vědomé a nevědomé motorické výkonnosti pacientů s Huntingtonovou nemocí při léčení (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanem nebo jeho fyziologicky přijatelnou solí.
Výhodnou solí (/řH-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylammomethyl]chromanu je (/?>-(-}2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování dyskinetických a/nebo choreatických syndromů, zvláště při ošetřování Huntingtonovy nemoci, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/0-<-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyljchroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování dyskinetických a/nebo choreatických syndromů.
Vynález se také týká (7?)-(-)2-[544-ťluorfenyl)-3-pyridylmethylamínomethyl]chromanu nebo ao jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování dystonických syndromů.
Dystonickými příznaky jsou křečovité strnutí šíje, písarská křeč, tonická křeč očního víčka, Meigeův syndrom nebo dopasensitivní porucha napětí. (Á)-(-)-2-(5-<4-Fluorfenyl)-3-pyridyl· methylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl se obzvláště dobře hodí k léčení křečovitého strnutí Šíje a/nebo tonické křeče očního víčka.
Typickým zvířecím modelem je mutantní dystonický křeček podle A. Richtera a V. Lóschera (Prog. Neurobiol. 54, str. 633 až 677, 1998). U geneticky dystonických křečků, se dystonický záchvat vyvolá vyjmutím křečka z klece a umístěním na váhu. Dystonický syndrom sestává ze sekvence abnormálních pohybů a závažnost jednotlivých příznaků se zařazuje do systému stupnice. Na dávce závisle (^)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl snižují závažnost dystonických symptomů.
K předvedení účinnosti sloučenin podle vynálezu na dystonické symptomy, se provádí dvojitě45 slepá placebo kontrolovaná studie u pacientů s mozkovou dystonií (spasmodic torticollis), kteří nesnášejí injekci botulinum toxinu. (/ř)-{-)-2-[544-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochiorid se titruje, jak shora popsáno, v rozmezí 2,5 mg až 20 mg b.i.d. Jako primárního výstupu se použije stupnice Toronto western spasmodic torticollis (TWSTR, C. L. Comella a kol., Movement Disord, 12, str. 570 až 575, 1997). Pozoruje se významné zlepšení
TWSTRS u pacientů ošetřených (A)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)“3-pyridylmethylaminomethyl]chromanem nebo jeho fyziologicky přijatelnou solí.
Výhodnou solí (/ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylamÍnomethyl]chromanu je (ΛΗ-)2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
-9CZ 301807 B6
Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování dystonických syndromů, zvláště spasmového strnutí šíje a/nebo blefarospasmu, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (P)~{)-2-[5-(4-f1uorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (J?}-(-)-2-[5-(4“fluorfenyl}-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování dystonických syndromů.
io Vynález se také týká (/?H->-2-[5“{4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylamÍnomethyl]chrománu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování extrapyramidových syndromů navozených neuroleptiky.
Extrapyramidové pohybové poruchy navozené neuroleptiky jsou například časná dyskineze, dystonie, akathisia, parkinsonoid, zvláště bradykineze, tardivní dyskineze. (/?)-{-)-2-[5—(4Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho fyziologicky přijatelná sůl jsou proto zvláště užitečné pro ošetřování akathisie a/nebo tardivní dyskineze a/nebo parkinsonoidu.
Typickým zvířecím modelem je neurolepticky vyvolané ztuhnutí svalů u krys podle S. Wolfartha a kol. (Arch. Pharmacol. 345, str. 209 až 212, 1902). Krysám se podá obvyklá neuroleptická droga haloperidol, který podporuje svalové napětí. Svalové napětí se elektromechanicky měří jako odpor vůči pasivnímu ohnuti a protažení zadní končetiny. (ÁH-)-2-|5-(4-Fluorťěnyl)-3pyridylmethylaminomethyljchroman nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl snižuje svalové napětí vyvolané haíoperidolem.
Jiným typickým zvířecím modelem je neurolepticky sensitivovaná opice podle autora D. E. Casey (Psychopharmacology 124, str. 134 až 140, 1996). Opice, ošetřené opakovaně běžnými neuroleptiky, jsou vysoce citlivé na následnou vyvolávací dávku neuroleptických drog. Po vyvolání vykazují opice okamžitě extrapyramidové pohybové vedlejší účinky, jako je porucha napětí, porucha pohyblivosti, nepokoj, extrémní zpomalení pohybu, které se řadí do stupnicového systému. Jako vyvolávací se použije běžná neuroleptická droga haloperidol. Když se objeví shora uvedené extrapyramidové motorické vedlejší účinky, podá se (/ř)-(-)-2-[5-(4-ťluorfenyl)-3pyridylmethylaminomethyljchroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl. (/?)—(—)—2—[5—(4— fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman snižuje v závislosti na dávce extrapyramidál35 ní vedlejší účinky.
Tardivní dyskineze je obvyklým nepříznivým jevem při dlouhodobém léčení neuroleptiky. Typickou studií zaměřenou na výzkum tardivní dyskineze je popsána ve studii se 32 schizofrenními (DSM-III-R) pacienty ve věku 25 až 60 let, pri dlouhodobém antipsychotickém léčení (v trvání nejméně 5 let).
(7?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridy]methylaminomethyl]chroman nebo placebo se podávají přídavně s antipsychotickým ošetřováním, které se během celého testu udržuje konstantní. Dávka slepé medikace se titruje po dobu tří týdnů v rozmezí 2,5 až 20 mg b.i.d. Pak se medikace udržuje konstantní za podmínek dvojí slepé zkoušky dva týdny. Po dvoutýdenní vymývaci periodě se testované drogy překříží. Před ošetřením a po ošetření se provádí hodnocení tardivní dyskineze stupnicí abnormálních nevědomých pohybů (AIMS, jak uvedeno shora) a parkinsonoidních extrapyramidových vedlejších jevů (UPDRS, jak uvedeno shora). Stupnice AIMS při ošetřování (7?H-)“2-[5-(4“fluorfenyl)-3~pyridylmethylaminomethyl]chromanem je výrazně nižší než při periodě placebo.
Výhodnou solí (7?)-(->-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu je (/?)-<-)2-[5-{4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
- 10CZ 3U15U7 HO
Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování extrapyramidových symptomů navozených neuroleptiky, zvláště akathisie a/nebo tardivní dyskineze, přičemž farmakotogicky přijatelnou solí je (ÁX“)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/řH-)-2-[5-(4-fluorfenyl}-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřovaní extrapyramidových symptomů navozených neuroleptiky.
Vynález se také týká (Á>-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování třesu.
Třes zahrnuje všechny typy třesu, jako jsou esenciální třes, aktivovaný fyziologický třes, mozko15 vý třes, ortostatický třes nebo drogou navozený třes.
(7ř)-(“)-2-[5“(4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho fyziologicky přijatelná sůl jsou proto zvláště užitečné pro ošetřování esenciálního třesu a/nebo drogou navozeného třesu.
Typické zvířecí modely používají buď genetická mutantní zvířata, nebo modely, kde se třes vyvolává farmakologickým činidlem (H. Wilms a kol., Mov. Disord. 14, str. 557 až 571,1999).
Typickými genetickými modely mutantních zvířat jsou Campus Syndrom Pietrainova vepře podle A. Richtera a kol. (Exp. Neurology 134, str. 205 až 213, 1995) nebo Weaverova mutantní myš podle J. R. Simona a B. Ghettiho (Mol Neurobiol. 9, str. 183 až 189, 1994). U modelu Campusova Syndromu vykazují tito mutantní vepři třes vysokou frekvencí, pokud stojí nebo se pohybují, avšak nikoli, když leží a odpočívají. Třes se posuzuje akcelometrickým záznamem. V případě Weaverovy mutantní myši jev souvislosti s třesem zjišťována ceíeberální atropie, nestabilita pří chůzi a padání do stran po několika krocích. Neschopnost chůze a padání vede k dramaticky snížené pohybové aktivitě měřené vykonanou vzdáleností a dobou strávenou chozením v běžných klecích k měření aktivity.
(A)-(-)-2-[5-{4-FIuorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho farmaceuticky přija35 telné soli zlepšují Campus Syndrom Pietrainova vepře, to znamená, že snižují třes, pokud stojí nebo se pohybují, a podporují pohybovou aktivitu Weaverovy mutantní myši.
Typickým zvířecím modelem pro třes vyvolané drogou je oxotremorinem vyvolaný třes (H. Haliberg a O. Almgren, Acta Physiol Scand. 129, str. 407 až 413, 1987; J.G. Clement a W. R. Dyck. J, Pharmacol. Meth. 33, str. 25 až 36, 1989). Oxotremorin vyvolává třes, který se měří zařazením do stupnice. (7?)_(-)-2-[5-(-4-fluorfenyl)-3-pyridylmethyIamÍnomethyl]chroman nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli inhibují chvění vyvolané exotremorinem.
Výhodnou solí (7?X-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu je (/?)-{->45 2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
Vynález se tedy týká použití pro výrobu léčiv pro ošetřování třesů, zvláště esenciálního třesu a/nebo drogou navozeného třesu, přičemž farmakologicky přijatelnou solí je (7?)-(-)-2-[5-(4fluorfenyl)-3-pyrídylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid.
Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/?X-)-2-[5-(4-fluorfenyl}-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman ajeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování třesu.
- 11 CZ 301807 B6
Vynález se také týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (/?H-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro ošetřování extrapyramidálních motorických poruch ze souboru zahrnujícího
Gilles Touretův syndrom, ballismus, myoclonus, syndrom neklidných nohou a Wilsonovu nemoc.
Typický zvířecí model pro myoklonus je myoklonus navozený akutní hypoxickou příhodou podle D. D. Truonga (D. D. Truong a kol., Mov. Disord. 9, str. 201 až 206, 1994). Při tomto modelu io posthypoxického myoklonu podléhá krysa zástavě srdce na osm minut a následné resustizaci.
K myoklonickým záškubům dochází spontánně, mohou však být také vyvolány sluchovou stimulací. Myoklonické záškuby se zhoršují v průběhu dalších dnů po srdeční zástavě. 2-[5-(4~fluorfenyl)-3-pyridylmethylamÍnoniethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl v závislosti na dávce snižuje počet spontánních a sluchově vyvolaných myoklonických záškubů.
Výhodnou solí (/?M-fy2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu je (/ř)-(-)“
2-[5-{4--flUOrfeiiyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid,
Vynález se tedy týká použití farmakologicky přijatelné soli, kterou je (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochlorid, pro výrobu léčiv pro léčení extrapyramidálnícn motorických poruch zvolených ze souboru zahrnujícího Gilles Touretíův syndrom, ballismus, myoklonus, syndrom neklidných nohou a Wilsonovu nemoc.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího (Á)-(-fy2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho biokompatibilní soli spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polokapalnou látkou nebo adjunktem pro použití při léčení extrapyramidálních motorických poruch zvolených ze souboru zahrnujícího Gilles Touretův syndrom, ballismus, myoklonus, syndrom neklidných nohou a Wilsonovu nemoc.
Extrapyramidové pohybové poruchy, jako je syndrom Steele-Richardson-Olszevski (=progresivní supranukleární paralýza), kortikobazální degenerace, olivo-ponto cerebelární atrofie. Shy Dragerův syndrom, minor chorea, těhotenská chorea, písařské strnutí šíje, blepharo35 spasmus, syndrom Meige, dopa-senzitivní dystonie, Gilles Tourettav syndrom, ballismus, myoclonus, syndrom neklidných noh a Wilsonova nemoc, nejsou někdy dostatečně četné k provedení dvojích slepých testů. Medikální potřeba v tomto oboru je však nutná, jelikož dosud není k dispozici dostatečná terapie. Proto je pozorování několika vybraných pacientů přiměřeným způsobem pro doložení účinnosti (R)-(->-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyrÍdylmethylaminomethyl]40 chromanu a jeho fyziologicky přijatelné soli.
Všechny farmaceutické prostředky, používané pro ošetřování extrapyramidových pohybových poruch a/nebo pro ošetřování nepříznivých jevů spojených s podáním drog proti Parkinsonově nemoci při extrapyramidových pohybových poruchách, zahrnují medicinální kombinace, které se mohou používat ve formě farmaceutických prostředků v humánní i ve veterinární medicíně.
Prostředky podle vynálezu se s výhodou podávají parenterálně, ovšem vždy výhodněji orálně jakkoliv jiné cesty podání, například rektálně nejsou vyloučeny.
Vhodnými excipienty jsou organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální), parenterální nebo topické podávání a které nereagují s (7?)—(—)—2—[5—(4—řluorfenyl)~3-pyridylmethylaminomethyl]chromanem a/nebo sjeho biokompatibilními solemi, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty jako laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý, mastek, vazelína. Jakožto formy pro orální podávání se příkladně uvádějí zvláště tablety, pilulky, cukrem
- 12CZ 3U13U7 BO povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, kapaliny nebo kapky, jakožto formy pro rektální podání se zvláště uvádějí čípky, jakožto formy pro parenterální podání zvláště roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty a jako formy pro ' topické podání transdermáiní náplasti, masti, krémy nebo pudry. (Á)~(-)-2~[5-(4-fluorfeny 1)-35 pyridylmethylaminomethyl]chroman a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se také mohou lyofilizovat, lyofilizáty se mohou používat pro přípravu vstřikovatelných produktů. Shora uvedené farmaceutické prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné přísady, jako jsou činidla kluzná, konzervační, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro modifikaci osmotického tlaku, pufry, barviva, ochucovací přísady a/nebo jiné účinné látky, jako jsou například jeden nebo několik vitaminů.
Prostředky mohou být popřípadě upraveny pro pomalé uvolňování (/?)—(—>—2—[5—(4—fluorfenyl)— 3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho biokompatibilní soli.
Vynález objasňuj í, nijak však neomezuj í následuj ící příklady farmaceutických prostředků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g (72)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyí]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g (A)-(-)-2-[5-(4_fluorfenyl)-3-pyridylmethylamÍnomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli se 100 g sojového lecithinu a l 400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g (/ř)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, 28,48 g dodekahydrátuhydrogenfosforečnanu sodného a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se maže použít jako oční kapky.
- 13CZ 301807 B6
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg (/í)-(->“2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E-l io
Tablety
Směs 1 kg (/?)—(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridy Imethy lam inomethyljchromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad E-2
Tablety
Směs 20 g (7?H“)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochloridu, 1 kg L-dopa, 250 g benserazidu, 4 kg laktózy, 1,6 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořeěnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 0,2 mg (7Ž)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanhydrochloridu, 10 mg L-dopa a 2,5 mg benserazidu.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou 35 povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridy Imethy lam inomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli do tvrdých že latinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg (7?)-(-)-2-[5-(4-f1uorfenyl)-3-pyridy Imethy lam i nomethyljchromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli ve 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
- 14CZ JV1W7 Bt>
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli v 101 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se maže stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost (ΛΗ~)-2-[5-( 4-Fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman a jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro ošetřování extrapyramidových pohybových poruch.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití (Á)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení extrapyramidálních pohybových poruch.
- 2. Použití (R)-(-)-2-[5-{4-fluorfenyl)-
- 3-pyridyImethylaminomethyI]chroinanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nepříznivých účinků antiparkinsonovských léčiv při idiopatické Parkinsonově chorobě.30 3. Použití podle nároku 2, kde nepříznivými účinky antiparkinsonovských léčiv při idiopatickéParkinsonově chorobě jsou motorické fluktuace.
- 4. Použití podle nároku 2, kde nepříznivými účinky antiparkinsonovských léčiv při idiopatické Parkinsonově chorobě jsou dyskinesie.
- 5. Použití podle nároku 4, kde dyskinesiemi jsou dyskinesie spojené s léčením Parkinsonovy choroby.
- 6. Použití podle nároku 4, kde dyskinesiemi jsou dyskinesie vyvolané levodopou při Parkinso40 nově chorobě.
- 7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, kde antiparkinsonovské léčivo je zvoleno ze souboru sestávajícího z L-dopy neboli levodopy a L-dopy v kombinaci s benserazidem nebo karbidopou, agonisty dopaminu, jako je bromokriptin, apomorfin, kabergolin, pramipexol,45 ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokriptin nebo lisurid a všech léčiv působících prostřednictvím stimulace receptorů dopaminu, inhibitorů katechol-O-methyltransferázy COMT, jako je entakapon nebo tolkapon, inhibitorů monoaminoxidázy MAO, jako je selegilin, a antagonistů receptorů N-methyl-D-aspartátu NMDA, jako je amantadin nebo budipin.50
- 8. Použití podle nároku 7, kde antiparkinsonovským léčivem je L-dopa.
- 9. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou je idiopatická Parkinsonova choroba.-15CZ 301807 B6
- 10. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou jsou nepříznivé účinky antiparkinsonovských léčiv při parkinsonovských syndromech.
- 11. Použití podle nároku 10, kde antiparkinsonovské léčivo je zvoleno ze souboru sestávajícího 5 z L-dopy neboli levodopy a L-dopy v kombinaci s benserazidem nebo karbidopou, agonisty dopaminu, jako je bromokriptín, apomorfin, kabergolin, pramipexol, ropinirol, pergolid, dihydroa-ergokriptin nebo tisurid a všech léčiv působících prostřednictvím stimulace receptoru dopaminu, inhibitorů katechol-O-methyltransferázy COMT, jako je entakapon nebo tolkapon, inhibitorů monoaminoxidázy MAO, jako je selegilin, a antagonistů receptoru N-methyl-DI o aspartátu MDA, jako je amantadin nebo budipin.
- 12. Použití podle nároku 11, kde antiparkinsonovským léčivem je L-dopa.
- 13. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou jsou parkinsonovské 15 syndromy.
- 14. Použití podle nároku 13, kde parkinsonovskými syndromy jsou multisystémové atrofie.
- 15. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou jsou dyskinetické 20 a choreatické syndromy, jako je Huntingtonova choroba.ió. Použití podie nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou jsou dysíonické syndromy.25 17. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou je tardivní dyskinesie.
- 18. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou jsou extrapyramidální symptomy indukované neuroleptiky,30
- 19. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybovou poruchou je třas.
- 20. Použití podle nároku 1, kde extrapyramidální pohybová porucha je zvolena ze souboru sestávajícího z Gilles de la Tourettova syndromu, balí ismu, myoklonu, syndromu neklidných nohou a Wilsonovy choroby,
- 21. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje i) (/?)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a ii) alespoň jedno antiparkinsonovské léčivo, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.
- 22. Kompozice podle nároku 21 pro použití pro zvýšení antiparkinsonovského účinku antiparkinsonovského léčiva.
- 23. Kompozice podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se tím, že alespoň jedno kon45 venční antiparkinsonovské léčivo je zvoleno ze souboru sestávajícího z L-dopy neboli levodopy a L-dopy v kombinaci s benserazidem nebo karbidopou, agonisty dopaminu, jako je bromokriptin, apomorfin, kabergolin, pramipexol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokriptin nebo lisurid a všech léčiv působících prostřednictvím stimulace receptorů dopaminu, inhibitorů katechol-O-methyltransferázy COMT, jako je entakapon nebo tolkapon, inhibitorů monoamino50 xidázy MAO, jako je selegilin, a antagonistů receptorů N-methyl-D-aspartátu NMDA, jako je amantadin nebo budipin.
- 24. Kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že alespoň jedním konvenčním antiparkinsonovským léčivem je L-dopa.- 16CZ 3(118(17 Bb
- 25. Použití (/?H~)“2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli v kombinaci s alespoň jedním antiparkinsonovským léčivem pro výrobu kombinačního léčiva pro zvýšení antiparkinsonovského účinku tohoto antiparkinsonovského léčiva.
- 26. Použití podle nároku 25, kde alespoň jedno antiparkinsonovské léčivo je zvoleno ze souboru sestávajícího z L-dopy neboli levodopy a L-dopy v kombinaci s benserazidem nebo karbidopou, agonisty dopaminujakoje bromokriptin, apomorfin, kabergolin, pramipexol, ropinirol, pergolíd, dihydro-a-ergokriptin nebo Íisurid a všech léčiv působících prostřednictvím stimulace receptorů ío dopamínu, inhibitorů katechol-O-methyltransferázy COMT, jako je entakapon nebo tolkapon, inhibitorů monoaminoxidázy MAO, jako je selegilin, a antagonistů receptorů N-methyl-Daspartátu NMDA, jako je amantadin nebo budipin.
- 27. Použití podle nároku 26, kde alespoň jedním antiparkinsonovským léčivem je L-dopa.
- 28. Kit, vyznačuj ící se tí m, že obsahuje dvě oddělené kompozice, z nichž jedna jako jedinou účinnou složku obsahuje (7ř)-(-)-2-[544-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a druhá jako účinnou složku obsahuje alespoň jedno antiparkinsonovské léčivo.
- 29. Kit podle nároku 28, vyznačující se tím, že alespoň jedno konvenční antiparkinsonovské léčivo je zvoleno ze souboru sestávajícího z L-dopy neboli levodopy a L-dopy v kombinaci s benserazidem nebo karbidopou, agonisty dopaminu, jako je bromokriptin, apomorfin, kabergolin, pramipexol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokriptin nebo Íisurid a všech25 léčiv působících prostřednictvím stimulace receptorů dopaminu, inhibitorů katechol-O-methyl· transferázy COMT, jako je entakapon nebo tolkapon, inhibitorů monoaminoxidázy MAO, jako je selegilin, a antagonistů receptorů N-methyl-D-aspartátu NMDA, jako je amantadin nebo budipin.
- 30 30. Kit podle nároku 29, vyznačující se tím, že alespoň jedním konvenčním antiparkinsonovským léčivem je L-dopa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00104531 | 2000-03-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022951A3 CZ20022951A3 (cs) | 2003-01-15 |
| CZ301807B6 true CZ301807B6 (cs) | 2010-06-30 |
Family
ID=8168017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022951A CZ301807B6 (cs) | 2000-03-10 | 2001-02-01 | Lécivo s obsahem (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky prijatelné soli |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7928128B2 (cs) |
| EP (2) | EP1645273A3 (cs) |
| JP (1) | JP4901046B2 (cs) |
| KR (1) | KR100830139B1 (cs) |
| CN (1) | CN1188123C (cs) |
| AR (1) | AR033807A1 (cs) |
| AT (1) | ATE307578T1 (cs) |
| AU (2) | AU3022201A (cs) |
| BR (1) | BR0109119A (cs) |
| CA (1) | CA2402402C (cs) |
| CO (1) | CO5271686A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301807B6 (cs) |
| DE (1) | DE60114419T2 (cs) |
| DK (1) | DK1299099T3 (cs) |
| ES (1) | ES2251460T3 (cs) |
| HK (1) | HK1054198B (cs) |
| HU (1) | HU229309B1 (cs) |
| ME (1) | MEP5608A (cs) |
| MX (1) | MXPA02008800A (cs) |
| MY (1) | MY136976A (cs) |
| NO (1) | NO329583B1 (cs) |
| PL (1) | PL200781B1 (cs) |
| RS (1) | RS51316B (cs) |
| RU (1) | RU2278663C2 (cs) |
| SI (1) | SI1299099T1 (cs) |
| SK (1) | SK286933B6 (cs) |
| UA (1) | UA73981C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001068063A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200208133B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA73981C2 (en) | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
| MXPA04000775A (es) * | 2001-07-26 | 2004-04-20 | Merck Patent Ges Mit Baschrank | Uso novedoso del 2 -[5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano y sus sales fisiologicamente aceptables. |
| EP1427724B1 (en) * | 2001-09-19 | 2006-05-03 | MERCK PATENT GmbH | Novel use of substituted aminomethyl chromans |
| ATE428416T1 (de) * | 2005-06-21 | 2009-05-15 | Merck Patent Gmbh | Feste pharmazeutische zubereitung enthaltend (r)- (-)-2-ä5-(4-fluorophenyl)-3- pyridylmethylaminomethylü-chroman |
| US9066903B2 (en) | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
| US9248111B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-02-02 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating parkinson's disease |
| US10010515B2 (en) | 2011-03-01 | 2018-07-03 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease |
| CN108937972A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-12-07 | 青岛大学附属医院 | 一种多特征融合的就诊用户情绪监控方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0707007A1 (en) * | 1994-10-14 | 1996-04-17 | MERCK PATENT GmbH | Amino(thio)ether derivatives as CNS active agents |
| DE19648384A1 (de) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Merck Patent Gmbh | Fluorene, Dibenzofurane und Dibenzothiophene |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2364685C3 (de) | 1973-12-27 | 1978-06-15 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Phenoxyäthylamine |
| US4438119A (en) * | 1982-12-23 | 1984-03-20 | Mead Johnson & Company | Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders |
| CA1337429C (en) | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| EP0465254B1 (en) * | 1990-07-06 | 1996-11-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused thiophene compounds and uses thereof |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| US5314888A (en) * | 1992-02-21 | 1994-05-24 | Trustees Of Tufts College | Veterinary method for treating inappropriate elimination of urine in household pets |
| SI9300097B (en) | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
| KR950700073A (ko) * | 1992-03-11 | 1995-01-16 | 마크에스 부틀러 | 거대 중성 아미노산(LNAA)의 혈장농도의 식사후 변이를 감소시키는 방법 및 조성물(Reducing post-prandial fluctuations in plasma concentrations of large neutral amino acide(LNAA) |
| DE4226527A1 (de) | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Merck Patent Gmbh | 1,4-Benzodioxanderivate |
| JPH08503448A (ja) * | 1992-12-07 | 1996-04-16 | メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | ５ｈｔ▲下１▼▲ａ▼受容体アゴニストによる不随意運動の処置 |
| GB9302622D0 (en) | 1993-02-10 | 1993-03-24 | Wellcome Found | Heteroaromatic compounds |
| EP0729458A1 (en) * | 1993-11-19 | 1996-09-04 | The Board Of Governors For Higher Education State Of Rhode Island And Providence Plantations | OCTAHYDROBENZO[f]QUINOLINE-BASED RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTS |
| BR9408506A (pt) * | 1994-01-31 | 1997-08-05 | Pfizer | Compostos neuroprotetores |
| ZA954688B (en) | 1994-06-08 | 1996-01-29 | Lundbeck & Co As H | Serotonin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligands |
| FR2723091B1 (fr) * | 1994-07-29 | 1996-11-08 | Esteve Labor Dr | Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles |
| US5502080A (en) * | 1994-11-01 | 1996-03-26 | Hitzig; Pietr | Combined use of dopamine and serotonin agonists in the treatment of allergic disorders |
| US5554383A (en) * | 1995-04-06 | 1996-09-10 | Trustees Of Tufts College | Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression |
| US5541199A (en) * | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| GB9514380D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6114334A (en) * | 1995-07-13 | 2000-09-05 | Knoll Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives as therapeutic agents |
| US5670667A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-23 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| US5756521A (en) * | 1996-04-03 | 1998-05-26 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| DE69819266T2 (de) * | 1997-09-02 | 2004-07-29 | Duphar International Research B.V. | Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten |
| EP0900792B1 (en) | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
| DE19751949A1 (de) * | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
| US6242456B1 (en) * | 1998-03-09 | 2001-06-05 | Trustees Of Tufts College | Treatment of stereotypic, self-injurious and compulsive behaviors in man and animals using antagonists of NMDA receptors |
| DE69919142T2 (de) * | 1998-03-17 | 2005-01-20 | Pfizer Products Inc., Groton | Bicyclo [2.2.1] heptane und verwandte verbindungen |
| FR2781671A1 (fr) * | 1998-07-28 | 2000-02-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la recapture de la serotonine et leur application en therapeutique |
| UA71590C2 (en) | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
| UA73981C2 (en) | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
-
2001
- 2001-01-02 UA UA2002108054A patent/UA73981C2/uk unknown
- 2001-02-01 SI SI200130475T patent/SI1299099T1/sl unknown
- 2001-02-01 SK SK1264-2002A patent/SK286933B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 AU AU3022201A patent/AU3022201A/xx active Pending
- 2001-02-01 EP EP05022178A patent/EP1645273A3/en not_active Withdrawn
- 2001-02-01 RS YUP-674/02A patent/RS51316B/sr unknown
- 2001-02-01 CZ CZ20022951A patent/CZ301807B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 RU RU2002127006/15A patent/RU2278663C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 BR BR0109119-0A patent/BR0109119A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-01 KR KR1020027011793A patent/KR100830139B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 AT AT01902375T patent/ATE307578T1/de active
- 2001-02-01 MX MXPA02008800A patent/MXPA02008800A/es active IP Right Grant
- 2001-02-01 JP JP2001566627A patent/JP4901046B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 HK HK03106499.0A patent/HK1054198B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 DK DK01902375T patent/DK1299099T3/da active
- 2001-02-01 AU AU2001230222A patent/AU2001230222C1/en not_active Ceased
- 2001-02-01 EP EP01902375A patent/EP1299099B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 US US10/221,031 patent/US7928128B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 ES ES01902375T patent/ES2251460T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 HU HU0300079A patent/HU229309B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CN CNB018062725A patent/CN1188123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 DE DE60114419T patent/DE60114419T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-01 PL PL356428A patent/PL200781B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CA CA2402402A patent/CA2402402C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-01 ME MEP-56/08A patent/MEP5608A/xx unknown
- 2001-02-01 WO PCT/EP2001/001038 patent/WO2001068063A2/en not_active Ceased
- 2001-03-07 MY MYPI20011030A patent/MY136976A/en unknown
- 2001-03-09 AR ARP010101105A patent/AR033807A1/es unknown
- 2001-03-12 CO CO01019802A patent/CO5271686A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-09 NO NO20024291A patent/NO329583B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 ZA ZA200208133A patent/ZA200208133B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0707007A1 (en) * | 1994-10-14 | 1996-04-17 | MERCK PATENT GmbH | Amino(thio)ether derivatives as CNS active agents |
| US5767132A (en) * | 1994-10-14 | 1998-06-16 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Pyridyl chroman |
| DE19648384A1 (de) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Merck Patent Gmbh | Fluorene, Dibenzofurane und Dibenzothiophene |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301807B6 (cs) | Lécivo s obsahem (R)-(-)-2-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromanu nebo jeho fyziologicky prijatelné soli | |
| CA2455621C (en) | Use of (r/s)-(-/+) or (s)-(+)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane for the treatment of extrapyramidal movement disorders | |
| AU2002355170A1 (en) | Novel use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts | |
| AU2001230222A1 (en) | Novel use of (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]- chromane and its physiologically acceptable salts | |
| EP1425008B1 (en) | Use of substituted aminomethyl chromans in the treatment of side effects of neuroleptics | |
| AU2002331220A1 (en) | Novel use of substituted aminomethyl chromans for the treatment of movement disorder and of adverse effects induced by drugs administered to treat extrapyramidal movement disorders | |
| ZA200401592B (en) | Novel use of 2-[5- (4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl} -chromane and its physiologically acceptable salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120201 |