MXPA02008800A - Nuevo uso de (r)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-cromano y de sus sales aceptables para uso fisiologico. - Google Patents
Nuevo uso de (r)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-cromano y de sus sales aceptables para uso fisiologico.Info
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Abstract
Se utiliza (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridil- metilaminometil]-cromano o una sal aceptable para uso fisiologico del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de las afecciones extrapiramidales en el movimiento y/o de los efectos adversos de las afecciones extrapiramidales en el movimiento. Una sal preferida es clorhidrato de (R) - (-) -2- [5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetil- aminometill-cromano.
Description
[5- (4-FLUOROFENIL) -3-PIRIDILMÉ IL-
DE SUS SALES ACEPTABLES PARA USO FISIOLÓGICO
5 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso del (R) -(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -croraano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
10 afecciones extrapiramidales en el movimiento y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos de las drogas contra el Parkinson sobre las afecciones extrapiramidales en el movimiento y/o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los
15 síntomas extrapiramidales (EPS) inducidos por los neurolépticos. El (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil) -3-piridil-metilamino- metil] -cromano, las sales del mismo aceptables para uso fisiológico (patente de los Estados Unidos No. 5767132,
20 columna 9, lineas 6 a 32) y un proceso (Patente de los Estados Unidos No. 5767132, Ejemplo 19) mediante el cual puede preparárselos son conocidos a partir de la Patente de los Estados Unidos No. 5767132. El compuesto al que. se hace referencia en la presente documentación se describe en la
25 patente como un antagonista combinado selectivo del receptor . D de dopamina y como un agonista del receptor 5-HT?A. Por lo
ref.141051
tanto ß ] describe el uso del (R) -(-) -2- [5- (4~fluorofenil) -3-piridil- etilaminometil] -cromano y de las sales de adición acida del mismo aceptables para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y el control de las secuelas del infarto cerebral (apoplexia cerebri) , tales como el ataque y la isquemia cerebral, para la profilaxis y el control de trastornos cerebrales, por ejemplo, migraña, especialmente en geriátricos, de una manera similar a algunos alcaloides ergóticos, el tratamiento de la ansiedad, de la tensión y de estados depresivos, de disfunciones sexuales causadas por el sistema nervioso central, de trastornos en el sueño o en la absorción de alimento, o para el tratamiento de la psicosis (esquizofrenia) . Adicionalmente, son adecuados para eliminar las deficiencias cognitivas, para mejorar el poder de aprendizaje y memoria, y para tratar la enfermedad de Alzheimer. Pueden usarse, además, para tratar los efectos colaterales en el tratamiento de la hipertensión, en endocrinología y ginecología, por ejemplo, para el tratamiento de la acromegalia, el hipogonadismo, la amenorrea secundaria, el síndrome premenstrual o la lactancia puerperal indeseada. La invención tiene el objeto de proveer nuevos usos para el (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano y sus sales aceptables para uso fisiológico.
i 5 Se describe en la presente documentación que el
(R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano y sus sales aceptables para uso fisiológico tienen propiedades farmacológicas significativamente mejores que los compuestos de la técnica previa. Se ha encontrado que el (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-pipdilmetilaminometil] -cromano o sus sales aceptables para uso fisiológico también presentan actividad terapéutica contra afecciones extrapiramidales en el movimiento tales como la enfermedad idiopática de Parkinson, los síndromes de Parkinson, los síndromes discinéticos, coreáticos o distónicos, los temblores, los síndromes de Gilíes de la Tourette, el balismo, el myoclonus, el síndrome de las piernas inquietas o la enfermedad de Wilson, así como las afecciones extrapiramidales motoras [síntomas extrapiramidales (EPS)] inducidos por los neurolépticos. Adicionalmente, se ha hallado que el (R) - (-) -2- [5-(4-fluorofenil) -3-piridílmet?laminometil] -cromano o sus sales aceptables para uso fisiológico tienen actividad terapéutica contra los efectos colaterales adversos de las drogas contra el Parkinson en las afecciones extrapiramidales en el movimiento, en particular, contra los efectos colaterales dopaminomiméticos de las drogas contra el Parkinson en la enfermedad idiopática de Parkinson o en los síndromes de Parkinson.
Además, se " gk hfllado que el (R) - (-) -2- [5- (4- fluorofenil) -3-p?ridilmetfÍt aminomet?l] -cromano o sus sales aceptables para uso fisiológico muestran una propensión extremadamente ba a para inducir efectos colaterales extrapiramidales. Los efectos colaterales motores extrapiramidales se miden, por ejemplo, en roedores, por medio de la capacidad de una droga de inducir la catalepsia. La catalepsia se define como un estado en el cual un animal permanece en una postura anormal (no fisiológica, "incomoda") por un tiempo prolongado (por ejemplo, M.E. Stanley y S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996, 15:393-394, C.J.E. Niemegeers y P. Janssen, Life Sci, 1979, 201-2216) . Por ejemplo, si la pata posterior de una rata se coloca en un nivel elevado, por ejemplo, en una plataforma elevada a 3 cm del nivel del piso, una rata normal retira inmediatamente la pata posterior de la plataforma hasta el nivel del piso. Una rata cataléptica permanece en esta postura no natural aún por minutos. Aunque el (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil ) -3-p?r?d?l-metilamino etil] -cromano o sus sales aceptables para uso fisiológico tienen un mecanismo de acción antagonístico para la dopamma de la cual se sabe que induce efectos colaterales motores extrapira idales (C.J.E. Niemegeers y P. Janssen, Life Sc , 1979, 201-2216), inesperadamente, el (R) - (-) -2- [5-(4-fluorofen?l) -3-p?ridilmet?l-am?nometil] -cromano no induce catalepsia en ratas en dosis hasta 500 veces mayores respecto
que señalan
las indicaciones terajSéu€S^á antes mencionadas. Aún más inesperadamente, el (R) - (-) -2- [5- (4- fluorofenil) -3-piridilmetil-aminometil] --Cromano o sus sales aceptables para uso fisiológico son además capaces de prevenir la catalepsía inducida por las drogas antidopaminérgicas convencionales y aún revierten la catalepsia ya existente inducida por las drogas antidopaminérigas convencionales, tales como el haloperidol; las dosis para este efecto anticataléptico están en el mismo rango de dosificación del cual se demostró que era efectivo en los modelos animales que presentan las características terapéuticas antes mencionadas. Los efectos beneficiosos sobre el sistema motor ßxtrapiramidal han sido descritos previamente para otras drogas con acción antagonística sobre 5-HTíA. La buspirona, por ejemplo, la cual es una droga anísiolítica por naturaleza, muestra propiedades anti-discinéticas moderadas en pacientes con un Parkinson avanzado (B. Kleedorfer et al, J. Neurol Psychiatry, 1991, 54, 376-377; V. Bonifati et al, Clin Neuropharmacol, 1994, 17; 73-82). El mecanismo principal de acción es obviamente a través de la estimulación de los receptores 5-HT?ft de las vías del rafe nigral y del rafe estriado. En contraste con la buspirona, el (R) - (-) -2- [5- (4- fluorofenil) -3-piridilmetil-aminometil] -cromano y las sales del mismo aceptables para uso fisiológico son agonistas mucho
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(30 veces) más potentes en el receptor 5-HTíA, con una IC50 de 1 nmol/1 (ICso de la buspirona: 30 nmol/1) . Además, el (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-pir±dil-metilaminometil] -cromano y las sales del mismo aceptables para uso fisiológico muestran un antagonismo de D2 bajo dosis incrementadas que representan una ventaja adicional en comparación con los antagonistas convencionales de 5-HT?A, como la buspirona. Por ' otro lado, el antagonismo de D2 disminuye el riesgo de reacciones psicóticas causadas por la estimulación de los receptores de serotonina y, por otro lado, enfatiza indirectamente las propiedades de Di de los agonistas co-administrados no selectivos para D?/D2 de la 1-dopa. Se conoce que una estimulación más selectiva de los receptores Di es beneficiosa para el tratamiento de discmesias en la enfermedad de Parkinson (P.J. Blanchet et al, J. Neural Transm, 1995, 45 (suplemento) : 103-112) . Entonces, las propiedades tanto agonísticas de 5-HT?A como antagonísticas de D2 del (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetil-aminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico contribuyen a los efectos ventajosos en el sistema extrapiramidal motor. El perfil farmacológico del (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetíl-aminomet l] -cromano y de sus sales aceptables para uso fisiológico se caracteriza además por una alta afinidad por el receptor D3 de dopamina. El receptor D3 de dopamma está obviamente involucrado en la patogénesis de
* 1
la discinesia. Así, se ha informado acerca de una asociación entre un polimorfismo genético en el receptor D3 de dopamina y la predisposición para desarrollar discmesia tardía (Segmann et al., 1999, Mol-Psychiatry 4:247). Adiclonalmente, existe obviamente una densidad incrementada de receptores D3 de dopamina en los pacientes de Parkinson con discinesia inducida por 1-dopa. Entonces, la interacción del (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetil-aminometil] -cromano o de una de sus sales aceptables para uso fisiológico con el receptor D3 de dopamina es un mecanismo adicional importante que conduce a los efectos beneficiosos sobre el sistema extrapiramidal, en particular, en el rendimiento de la discmesia. La colzapina neuroléptica atípica se aplica teniendo en cuenta sus efectos extrapiramidales, pero no posee la estructura o los efectos colaterales propios del
(R) - (-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, particularmente en el ámbito de las propiedades anticatalépticas . Los estudios recientes brindan evidencia de que la colzapina mejora las discinesias en la enfermedad de Parkinson (F. Perelli et al., Acta Neurol. Sean., 1998, 97: 295-299; P. Pollak et al., Lancet, 1999, 353: 2041-2041). Además de esto, se conoce que la colzapina tiene una variedad de efectos beneficiosos adicionales sobre las afecciones extrapiramidales en el movimiento, como en la discinesia
! . tardía, ' 'los temblores de la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, la acatisia o la psicosis dopaminomimética (C. Pfeiffer y M. L. Wagner, Am J. Hosp. Pharm., 1994, 51:3047-3053). El (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico mejora estas clases de trastornos en el movimiento aún sin presentar el riesgo de los efectos colaterales fatales de la colzapina, como la agranulocitosis y la nefritis aguda (J. Alvir et al, N. Engl. J. Med, 1993, 329, 162-167; T. J. Elias et al, Lancet, 1999, 354: 1180-1181) . Entonces, la presente invención se relaciona con el uso del (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino- etil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones extrapiramidales en el tratamiento de las afecciones extrapiramídales en el movimiento . Una sal preferida del (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetil-aminometil] -cromano es el clorhidrato de (R)- (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetil-aminometil] -cromano. Entonces, la invención se relaciona con un uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones extrapiramidales en el movimiento en el cual la sal aceptable para el uso farmacéutico es clorhidrato de (R)-(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmet?l-aminometil] -cromano.
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Adic±onalmeji?* la f!we?c*íón se relaciona con el uso de una composición iffecéutica qué contiene al menos un compuesto de (R) -(-) -2- [5- (4-fluórofenil) -3-p?ridilmetil- aminometilj -tí^omano o de una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o seifiílíquido para el tratamiento de afecciones extrapiramidales en el movimiento. El (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-p?ridilmet?lamino- atetil] -cromano, o una sal aceptable para uso fisiológico, .útil para el tratamiento de afecciones extrapiramidales en el movimiento, en particular para el tratamiento de la enfermedad idiopática de Parkmson, los síndromes de Parkmson, los síndromes discméticos, coreáticos o distónicos, los afectos adversos distónicos, los afectos adversos extrapíramidales motores de los neurolépticos, los temblores, los síndromes de Gilíes de la Tourette, el balismo, el myoclonus, el síndrome de las piernas inquietas o la enfermedad de Wilson, y/o útil para el tratamiento de las efectos colaterales adversos en el enfermedad idiopática de Parkinson o en los síndromes de Parkinson, incluyendo las composiciones medicinales que se describen a continuación, se administra preferiblemente en dosis de 0.1 a 100 mg, de preferencia entre aproximadamente 1 y 20 mg. La composición puede administrarse una vez por día o más veces por día, por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces por día. La dosis específica para cada paciente depende de toda clase de factores, por ejemplo,
' Entonces, la presente invención se relaciona con el uso de (R) - (-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano, de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos de las drogas contra el Parkinson en la enfermedad idiopática de Parkinson. El tratamiento de los efectos adversos de las drogas convencionales contra el Parkinson está determinado por una modificación en el modelo animal del mono cynomoglus con Parkinson de acuerdo con P.J. Blanchet et al. (Exp Neurology 1998; 153:214-222). Los monos adquieren Parkinson por medio de inyecciones repetidas de l-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP). Los monos con Parkinson se tratan en forma crónica con la terapia convencional de la 1-dopa de acuerdo con P.J. Blanchet et al., Mov Disord, 1998; 13:798-802. El tratamiento a largo plazo con 1-dopa induce efectos colaterales extrapiramidales motores y estados psicóticos que se evalúan tanto cualitativa como cuantitativamente por medio de la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (P.J. Blanchet et al, Mov. Disord, 1998; 13: 798-802) para distintas partes del cuerpo (cara, cuello, tronco, cada miembro) y evaluando los estados psicóticos mediante la observación de la atención, la reactividad y la movilidad del mono. El (R) - (-) —2-[5— (4-fluorofenil) -3-piridil-metilaminometil] -cromano redujo las discinesias coreiformes
totales y las discirtesias distónicas, así como los estados psicóticos. Se describe a continuación un estudio típico para investigar la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención sobre los efectos colaterales en la enfermedad de Parkinson. Cuarenta pacientes de cualquier sexo con enfermedad idiopática de Parkinson avanzada complicada con discinesia de "dosis pico" participan en un estudio cruzado doblemente ciego. Los criterios principales de exclusión son un estado de Hoehn y Yahr > 2,5 (literatura, Hoehn, H.M, et al, Neurology 1967:12:427-442), una edad de entre 40 y 75 años, una duración de síntomas de al menos 5 años y una duración del tratamiento con 1-dopa de al menos 3 años. Se administra clorhidrato de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o placebo como un "agregado" al tratamiento convencional contra el Parkinson, el cual se mantiene sin cambios durante el estudio completo. La dosis de medicación ciega se titula por un período de 3 semanas en un rango de 2.5 a 10 mg b.i.d. Luego, se mantiene la medicación constante por 1 semana. Antes del inicio de la titulación y al final de período de tratamiento, se realiza un ataque con 1-dopa de acuerdo con P. Damier et al. (Movement Disord, 1999, 14 (suplemento 1), 54-59) usando un registro en video. La media resultante principal del protocolo es el valor medio de discinesia durante la primera hora del estadio "encendido" después del ataque con 1-dopa. Entonces, el investigador
evalúa cada minuto la severidad de la díscinesia (0 -ausente, 4 = que impide severamente los movimientos involuntarios) de 0 a 4 en siete partes del cuerpo (miembros superiores e inferiores, cara, tronco, cuello) . Después de un período de lavado de 2 semanas, se cruzan los dos brazos del estudio y se repite el protocolo. El análisis estadístico de los valores medios de discinesia demuestra una mejoría clínica significativa bajo el tratamiento con clorhidrato de (R)-(-) -2-[5- (4-fluorofenil) -3-p?r?dilmetilaminometíl] -cromano. Una sal preferida de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano es el clorhidrato de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano. Entonces, la invención se relaciona con el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos colaterales adversos de las drogas contra el Parkmson en la enfermedad idiopática de Parkinson, en el cual la sal aceptable para el uso farmacéutico es clorhidrato de (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetil-aminometil] -cromano. Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano o de una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de los efectos colaterales
adversos; de las drogas contra el Parkinson en la enfermedad idiopática de Parkmson. Además, la presente invención se relaciona con el uso del (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridílmetilamino- metil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad idiopática de Parkinson. Un modelo animal típico para la enfermedad idiopática de Parkinson es el mono cynomoglus con Parkmson de acuerdo con P.J. Blanchet et al, Exp. Neurology 1998; 153:214-222). Los monos adquieren Parkmson por medio de inyecciones repetidas de l-met?l-4-fen?l-l, 2, 3, 6-tetrahidro- pipdma (MPTP) . Los síntomas de Parkmson se evalúan cualitativamente por medio del uso de la Escala de D scapacidad de la Universidad de Laval (B.- Gómez - Mancilla et al, 1993; Mov Disord. 8:144-150) que mide los siguientes síntomas: postura, movilidad, tendencia a treparse, almacenamiento de comida, vocalización, acicalamiento, interacción social. El (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3- piridilmetilaminometil] -cromano redujo todos los síntomas de Parkinson y aumentó la actividad total. Se describe a continuación un estudio típico para investigar la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención en el tratamiento de la enfermedad idiopática de Parkinson. 180 pacientes de cualquier sexo con enfermedad ídiopática de Parkinson participan en este estudio doblemente
fi tratamiento con clorhidrato de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano. Una sal preferida de (R) -(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano es el clorhidrato de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-pirid?lmetilaminometil] -cromano. Entonces, la invención se relaciona con el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad idiopática de Parkinson, en el cual la sal aceptable para el uso farmacéutico es clorhidrato de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano. Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-pirid?lmetilamino- etil] -cromano o de una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de la enfermedad idiopática de Parkinson. El factor limitante del tratamiento del Parkinson con 1-dopa y/o con agonistas de dopamina es la existencia de psicosis o discinesia, y de otras fluctuaciones motoras. Se ha hallado que el (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico mejora el efecto anti-Parkinson de las drogas contra el Parkinson, tal como se lo definió previamente, sin inducir efectos colaterales extrapiramidales.
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Entonces, la terapia adicional con (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o con una- sal del mismo aceptable para uso fisiológico, en particular de Clorhidrato de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetil-aminometil] -cromano, abre ahora la posibilidad de aumentar las dosis de 1-dopa y/o de agonistas de dopamina y/o de otras drogas contra el Parkinson, tal como se definió con anterioridad, con el fin de contrarrestar períodos de movilidad insuficiente (fases "apagadas") sin provocar los efectos colaterales antes mencionados. Esto representa un enfoque completamente nuevo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que conduce a un beneficio significativo para los pacientes. Así, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende, como principios activos, (i) (R)- (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetil-aminometil] -cromano o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, y (n) al menos una droga contra el Parkmson, en combinación con uno o más excipientes aceptables para el uso farmacéutico. Particularmente, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende, como principios activos, clorhidrato de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano y (ii) 1-dopa o 1-dopa combinada con benserazida o carbidopa, en combinación con uno o más excipientes aceptables para el uso farmacéutico.
Las relaciones entre las cantidades respectivas de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometíl] -cromano o de sus sales aceptables para uso fisiológica, y de la droga* convencional contra el Parkinson puede variar así según las consecuencias del tratamiento. Preferiblemente, la relación de peso entre el (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridil-metilaminometil] -cromano o una de sus sales aceptables para uso fisiológico, y la droga convencional contra el Parkinson varía entre 1 a 1 y 1 a 100, de preferencia de 1 a 10 y 1 a 90, y aún entre 1 a 40 y 1 a 60. Otro objeto de la presente invención es adicionalmente el uso de (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o de una de sus sales aceptables para uso fisiológico en combinación con al menos una droga contra el Parkinson, para la preparación de una combinación médica de la que se pretende que mejore el efecto anti-Parkinson de las drogas contra el Parkmson. De acuerdo con la invención, el término "combinación médica" pretende referirse a una composición farmacéutica tal como se definió anteriormente, en la cual los dos principios o compuestos activos son los constituyentes esenciales de la misma composición, o a un conjunto de elementos (kit) que comprende dos composiciones separadas, la primera que comprende (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofe il) -3-piridilmetil-aminometil] -cromano o una de sus sales aceptables para uso fisiológico como único ingrediente
- f activo, y la segunda que comprende al menos una droga contra el Parkinson como compuesto activo. Cuando la combinación médica toma la forma de un conjunto de elementos (kit), la administración de las dos composiciones que constituyen este conjunto de elementos (kit), si bien se realiza por separado, es simultánea para una terapia de combinación. Se prefiere el uso del (R)-(-)-2- {5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminomet?l] -cromano bajo la forma de clorhidrato. Los efectos adversos de las drogas contra el
Parkinson, tal como se los definió con anterioridad, se conocen también en particular en los síndromes de Parkinson. Los síndromes de Parkinson son, por ejemplo, las atrofias sistémicas múltiples (MSA) , el síndrome de Steele -Richardson - Olsze ski (= palsía supranuclear progresiva) , la degeneración corticobasal, la atrofia olivo - ponto cerebelar o el síndrome de Shy Drager. El (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, es útil para el tratamiento de los síndromes de Parkinson, en particular de las atrofias sistémicas múltiples. Entonces, la invención se relaciona con el uso del (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano, o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos adversos en los síndromes de Parkmson.
Adiéionalmente, la invención se relaciona con elr uso del (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-p?ridilmetílamino- metil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, para la fabricación de un medicamento para el 5 tratamiento de los síndromes de Parkinson. Un modelo animal típico es el de la rata o el ratón reserpinizado (por ejemplo, M.S. Starr y B.S. Starr, J. Neural Transm. - Park Dis. Dement Sect., 1994; 7:133-142; M. Gossel et al., J. Neural Trans. - Park Dis. Dement Sect, 10 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord., 1989, 13: 228-233) . La reserpina es un agotador potente de las monoaminas y produce una acinesia casi completa en ambas especies. Prominente 24 horas después de la aplicación, la distancia recorrida y el tiempo activo es casi cero, medido 15 en metros de actividad convencional. El (R) - (-) -2- [5- (4- Z £luorofeníl) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o una sal del A mismo aceptable para el uso farmacéutico redujeron de una forma dependiente de la dosis la acinesia es decir, restauraron la distancia recorrida y el tiempo activo hasta 20 alrededor del nivel de los animales normales. Otro modelo animal más reciente es el enfoque de degeneración estriatonigral en rata de acuerdo con G.K. Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55:103-113» Las ratas reciben una inyección unilateral de 6-hidroxi- 25 dopamina en el haz del cerebro anterior medio izquierdo, Seguida por una inyección de ácido quinolínico en el estriado
íf* r. p?
ipsilateral, lo que induce una degeneración nigroestriatal. La degeneración resulta en un comportamiento de giro ante un ataque con dopaminomiméticos tales como la apomorfina o la anfetamina. El comportamiento de giro se mide por medio de un registrador automático. El comportamiento de giro inducido por la apomorfina o la anfetamina fue antagonizado de una manera dependiente de la dosis por el (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o por una sal del mismo aceptable para el uso farmacéutico. La atrofia sistémica múltiple (MSA) se debe a una ieurodegeneración expansiva en el sistema nervioso extrapiramidal y autónomo que conduce a un síndrome de Parkinson acinético con afecciones vegetativas. En contraste con la enfermedad idiopática de Parkinson, la densidad de receptores centrales de dopamina disminuye marcadamente y, entonces, los pacientes con MSA responden pobremente a las drogas dopaminérgicas. Como el (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano, o una sal del mismo aceptable para el uso farmacéutico, actúa predominantemente vía los receptores de serotonina en el sistema extrapiramidal, es capaz de mejorar el desempeño motor en estos pacientes que de otro modo serían prácticamente intratables. Un estudio típico para investigar la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención en pacientes con MSA abarca 30 pacientes de cualquier sexo con una duración de síntomas de al menos 5 años y una reducción significativa en
>¿-i los receptores centraStefe de dopamina en un análisis de tomografía de emisión de*' positrones (PET) . El diseño del estudio es siiftilar al descrito previamente para la enfermedad de Parkinson. Se administra clorhidrato de (R) - (-) -2- [5- (4- fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o placebo como un "agregado" al tratamiento convencional (con un rango de dosis de 2.5 a 20 mg b.i.d.). Antes del inicio de la titulación y al final del período de tratamiento se realiza una evaluación UPDRS completa en cada paciente (medida primaria del resultado) . Después de un período de lavado de 2 semanas, se cruzan los dos brazos del estudio y se repite el protocolo. El análisis estadístico del UPDRS demuestra una mejoría clínica significativa bajo el tratamiento con clorhidrato de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetil- aminometil] -cromano. Una sal preferida de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3- piridilmetilaminometil] -cromano es el clorhidrato de (R)-(-)- 2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano. Por lo tanto, la invención se relaciona con el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos colaterales adversos de las drogas contra el Parkinson en síndromes de Parkinson, en el cual la sal aceptable para el uso farmacéutico es clorhidrato de (R)-(-)~ 2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano . Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un
compuesto de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano o de una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de los efectos colaterales adversos de las drogas contra el Parkinson en síndromes de Parkinson. Luego, la presente invención se relaciona con el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes de Parkinson en el cual la sal aceptable para el uso farmacéutico es clorhidrato de (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano . Además, la presente invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de (R)-(-) -2- [5— (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano o de una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de los síndromes de Parkinson. La presente invención se relaciona con el uso del (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes discinéticos y/o coreáticos. Los síndromes discinéticos y/o coreáticos son, por ejemplo, la enfermedad de Huntington, la corea menor o la corea del embarazo. El (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridil-
laetilaminameti'l] -croman© o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico son particularmente útiles para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Un modelo animal tópico es el modelo sistémico de ácido 3-nitropropiónico (3-NP) en ratas de acuerdo con C V Borlongan et al., Brain Res, 1995, 697: 254-257. Las ratas se tratan con inyecciones de la neurotoxina estriatal selectiva 3~NP i p uno de cada cuatro días (C V Borlongan et al, Brain Res Protocols, 1997; : 253-257) . Después de dos inyecciones de 3-NP, las ratas muestran hiperactividad nocturna, lo cual refleja síntomas de la enfermedad temprana de Huntington, mientras que las ratas tratadas con cuatro inyecciones de 3-NP muestran acinesia nocturna (hipoactividad) , lo que refleja síntomas de enfermedad tardía de Huntington. La actividad nocturna se mide automáticamente en jaulas convencionales de actividad por medio de rayos infrarrojos. El (R) - (-) -2- (5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminomet?l] -cromano o una sal del mismo aceptable para el uso farmacéutico redujeron la hiperactividad nocturna y la acinesia. En ensayo típico para establecer el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la corea, el desempeño motor voluntario y la discapacidad funcional en pacientes con enfermedad de Huntington abarca 32 pacientes diagnosticados genéticamente. Se administra clorhidrato de (R) -(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-p?ridilmetilaminometil] -cromano o placebo como un "agregado" al tratamiento convencional, el
cual se mantiene sin Sabios durante el estudio completo. La dosis de medicación ciega se titula -por un período de 3 semanas en un rango de 2.5 á 20 .mg b í d. Luego, se mantiene la medicación constante por 1 semana»* Las evaluaciones se realizan en la semana anterior y en el último día de lá prueba. La corea se evalúa usando la escala de movimiento involuntario anormal (AIMS, W. Guy, en: el ECDEU assessment manual. Rockville, MD: departamento de salud, educación y bienestar de los Estados Unidos, 1976: 534-537), la escala unificada de evaluación de la enfermedad de Huntington (UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11:136-42) y el juicio a partir de registros en video. El desempeño motor voluntario se evalúa usando la escala motora UHDRS. Los pacientes y sus compañeros completan un cuestionario relacionado con la discapacidad funcional. El análisis estadístico demuestra una mejoría significativa del desempeño ,, ittotor voluntario e involuntario en pacientes con Huntington bajo tratamiento con (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridil- Hietilaminometil] -cromano o con una sal del mismo aceptable para uso fisiológico. Una sal preferida de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3- piridilmetilaminometil] -cromano es el clorhidrato de (R)-(-)- 2- [5- (4-fluorofenil) -3-pir?dilmetilaminometil] -cromano. Entonces, la invención se relaciona con el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes discinéticos y/o coreáticos, en particular para el
tratamiento de la enfermedad de Huntington, en el cual la sal aceptable para el uso farmacéutico es clorhidrato de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano. Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de (R) - (-) —2—[5— (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano o de una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de los síndromes discinéticos y/o coreáticos. La presente invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que contiene (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes distónicos. Los síndromes distónicos son, por ejemplo, la tortícolis espasmálica, el calambre del escritor, el blefaroespasmo, el síndrome de Meige o la distonia dopasensible. El (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetil-aminometil] -cromano, o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, es particularmente útil para el tratamiento de la tortícolis espasmálica y/o el blefaroespasmo. Un modelo animal típico es el hámster distónico mutante de acuerdo con A. Richter y W. Lóscher, Prog Neurobiol. 1998; 54: 633-677. En estos hámsters genéticamente dístónicos, los ataques distónicos se provocan retirando al
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animal de su jaula de origen y? colocándolo en una pieza en equilibrio. El síndrome disfé?ico consiste en una secuencia de movimientos anormales, y la severidad de los síntomas individuales se evalúa por medio de un sistema de puntuación. El (R) - (- ) -2- [5- ( 4-fluorofen?l) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o una sal del mismo aceptable para el uso farmacéutico redujeron de una manera dependiente de la dosis la severidad de los síntomas distónicos. Para demostrar la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención en síndromes distónicos, se realiza un estudio doblemente ciego controlado con placebo en pacientes con distonia cervical (tortícolis espasmódica) que no toleran la inyección de toxinas de botulismo. Se titula el clorhidrato de (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-pirid?lmetil-aminometil] -cromano como se describió anteriormente en el rango de 2.5 mg a 20 mg b.i.d. Se usa la escala de evaluación de tortícolis espasmódica occidental de Toronto (TWSTRS, C.L. Cornelia et al., 1997, Movement Disord, 12:570-575) como una medida del resultado primario. Se advierte una mejoría significativa en los valores de TWSTRS para los pacientes tratados con (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano o con una de sus sales aceptables para el uso farmacéutico. Una sal preferida de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano es el clorhidrato de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano.
Entonces, la invención se relaciona con el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la tortícolis espasmálica y/o el blefaroespasmo, en el cual la sal aceptable para el uso farmacéutico es clorhidrato de (R)- (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano. Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de (R) - (-)-2-[5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilamíno-metil] -cromano o de una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de los síndromes distónicos. La presente invención se relaciona con el uso de (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetílaminometil] -cromano o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes extrapiramidales inducidos por los neurolépticos. Las afecciones extrapiramidales motoras inducidas por los neurolépticos son, por ejemplo, la discinesia temprana, la distonia, la acatisia, los parkinsonoides, en particular, la bradicinesia o la discinesia tardía. El (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano, o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, es particularmente útil para el tratamiento de la acatisia y/o de la discinesia tardía y/o de los parkinsonoides. Un modelo animal típico es el de la rigidez de los músculos inducida por neurolépticos en ratas de acuerdo con
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La discinesia tardía es un ?& &S? adverso común del tratamiento a largo plazo con neurolépticos. Se describe a continuación un estudio típico para investigar la eficacia de ,los compuestos de acuerdo con la invención sobre la 5 discmesia tardía. 32 pacientes esquizofrénicos (DSM-I??-R) con una edad de 25 a 60 años bajo un tratamiento antipsicótico estable a largo plazo (con una duración de al menos 5 años) entraron en el estudio. Se administra clorhidrato de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil ) -3-piridilmetil-amínometil] -cromano o placebo 10 -co o un "agregado" al tratamiento antipsicótico, el cual se «¡mantiene constante durante el estudio completo. La dosis de medicación ciega se titula por un período de 3 semanas en un rango de 2.5 a 20 mg b. i. d. Luego, se mantiene la medicación bajo condiciones doblemente ciegas por 2 semanas. Después de 15 un período de lavado de 2 semanas, se cruzan las drogas de ^prueba. Las evaluaciones de la discinesia tardía por medio de la escala de movimiento involuntario anormal (AIMS, véase anteriormente) y de los efectos colaterales extrapiramidales del Parkmson (UODRS, véase anteriormente) se realizan antes 20 y después del tratamiento. Los valores de AIMS durante el 'tratamiento con clorhidrato de (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenilí) - 3-p?r?d?lmetil-aminometil] -cromano son significativamente se ores que durante el período con placebo. Una sal preferida de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofe il) -3- 25 piridilmetilaminometil] -cromano es el clorhidrato de (R)-(-)- 2- [5- (4-fluorofenil) -3-pirid?lmet?lamino?t?et?l] -cromano.
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Entonces, la invención se relaciona con el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales inducidos por los neurolépticos, en particular, la acatisia y/o la discinesia tardía, en el cual la sal aceptable para el uso farmacéutico es clorhidrato de
<R) - (-) -2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminomet?l ] -cromano . Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano o de una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales inducidos por los neurolépticos. La presente invención se relaciona con el uso de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilammometil] -cromano o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los temblores. Los temblores incluyen todos los tipos de temblores, tales como el temblor esencial, el temblor fisiológico activado, el temblor cerebelar, el temblor ortostático o el temblor inducido por drogas. El (R)-(-)-2~ {5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano, o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, es particularmente útil para el tratamiento del temblor esencial y/o del temblor inducido por drogas.
Los modelos animales típicos utilizan animales mutantes genéticos o son modelos en los cuales se induce el temblor por medio de un agente f rmacológico (para una revisión, véase H. Wilms et al., Mov. Disord., 1999; 14: 5 7- 571) . Los modelos genéticos típicos en animales mutantes son el Síndrome de Campus en el cerdo de Pietrain de acuerdo con A. Richter et al. (Exp. Neurobiology, 1995; 134: 205-213) o el ratón mutante de Weaver de acuerdo con J. R. Simón y B. Ghetti (Mol Neurobiiol, 1994; 9:183-189). En el modelo del Síndrome de Campus, estos cerdos mutantes muestran un temblor de alta frecuencia cuando están parados y durante la locomoción, pero no mientras están en reposo. La evaluación del temblor se realiza por medio de un registro acelerométrico. En el ratón mutante Weaver, se halla una atrofia cerebelar degenerativa en asociación con el temblor, inestabilidad en el paso y una inclinación hacia los lados después de unos pocos pasos. La inestabilidad en el paso y la inclinación resultan en una actividad locomotora dramáticamente reducida medida a través de la distancia recorrida y del tiempo empleado con el desplazamiento en jaulas convencionales de actividad. El (R)- (-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-p?r?d?lmet?lammo-metil] -cromano o una de sus sales aceptables para el uso farmacéutico mejoraron el Síndrome de Campus en el Cerdo de
Pietram, es decir, redujeron el temblor incapacitante en
reposo y en movimiento, y mejoraron la actividad locomotora en el ratón mutante Weaver. Un modelo animal típico para los temblores inducidos por drogas es el temblor inducido por oxotremorína (por ejemplo, H. Hallberg y 0. Almgren, Acta Physiol. Scand, 1987; 129:407-13; J, G. Clement y W. R. Dyck, J. Pharmacol Meth, 1989; 22:25-36). La oxotremonna induce un temblor que se mide por medio de una escala de evaluación. El (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o una de sus sales aceptables para el uso farmacéutico inhibieron los temblores inducidos por la oxotremorina. Una sal preferida de (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano es el clorhidrato de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano. Entonces, la invención se relaciona con el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los temblores, en particular, de los temblores esenciales y/o de los temblores inducidos por droga, en el cual la sal aceptable para el uso farmacéutico es clorhidrato de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano . Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetil-amíno etil] -cromano o de una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de los temblores.
La presente invención se relaciona con el uso de (R) - (-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones extrapiramidales en el movimiento seleccionadas del grupo que consiste en el síndrome de Gilíes de la Tourette, el balismo, el myoclonus, el síndrome de las piernas inquietas y las enfermedad de Wilson. Un modelo animal típico para el myoclonus es el myoclonus inducido por un episodio hipóxíco agudo de acuerdo con D.D. Trueng et al., Mov. Disord., 1994; 9:201-206. En este modelo de myoclonus posthipóxico, las ratas se someten a un paro cardíaco por 8 minutos y se les resucita a posterior!. Los arranques mioclónicos ocurren espontáneamente pero pueden provocarse también mediante una estimulación auditiva, empeorando a lo largo de los días que siguen al paro cardíaco. El (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-pirid?l-metilammometil] -cromano o una de sus sales aceptables para el uso farmacéutico redujeron de una manera dependiente de la dosis la cantidad de arranques mioclónicos espontáneos y evocados por la audición. Una sal preferida de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano es el clorhidrato de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano. Entonces, la invención se relaciona con el uso para la fabricación de las afecciones extrapiramidales en el
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i vímiehto seleccionadas del grupo que consiste en el síndrome de Gilíes de la Tourette, el Balísmo, el myoclonus, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de luisón, en el cual la sal aceptable para el uso farmacéutico 5 s clorhidrato de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofen?l) -3-pindilmetil- a inometil] -cromano. Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilamíno-0 metil] -cromano o de una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o se ilíquído para el tratamiento de las afecciones ©xtrapiramidales en el movimiento seleccionadas del grupo que Sonsiste en el síndrome de Gilíes de la Tourette, el balis o, $ el myoclonus, el síndrome de las piernas inquietas y la pfermedad de Wilson. Las afecciones extrapiramidales en el movimiento, tales como el síndrome de Steele - Richardson - Olszewski (= palsía supranuclear progresiva) , la degeneración 0 eorticobasal, la atrofia olivo - ponto cerebelar, el síndrome ? de Shy Drager, la corea menor, la corea del embarazo, el calambre del escritor, el blefaroespasmo, el síndrome de
Meige, la distonia sensible a la dopa, el síndrome de Gilíes s, la Tourette, el balismo, el myoclonus, el síndrome de las 5 piernas inquietas y la enfermedad de Wilson no son los suficientemente frecuentes como para realizar pruebas
regulares doblemente ciegas. Sin embargo, la necesidad médica en este campo está presionando ya que no hay terapias suficientes hasta ahora. Entonces, las observaciones abiertas sobre unos pocos pacientes elegidos son un método adecuado para demostrar la eficacia del (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico. Todas las preparaciones farmacéuticas usadas para el tratamiento de las afecciones extrapiramidales en el movimiento y/o para el tratamiento de los efectos adversos de las drogas contra el Parkinson en las afecciones extrapiramidales en el movimiento, incluyendo la combinación medicinal, pueden usarse como agentes farmacéuticos en medicina humana o veterinaria. Las composiciones de la invención se administran preferiblemente por vía parenteral, aunque no se excluyen otras rutas de administración, tal como, por ejemplo, la administración rectal. Los excipientes orgánicos son sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con el (R)-(-)-2-[5~ (4-fluorofenil) -3-piridilmetil-aminometil] -cromano y/o con cualquiera de sus sales biocompatibles, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono tales
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como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina. En particular, para administración oral, se usan tabletas, pildoras, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos, granulos, jarabes, jugos o gotas; para administración por vía jcectal se usan supositorios, para administración parenteral se usan suspensiones, emulsiones o implantes, y para administración tópica se usan yesos, ungüentos, cremas o polvos. Puede liofilizarse la 1- [4- (5-cianoindol-3-il) butil] -4- (2-carbamil-benzofuran-5-il) -piperazina y/o una de sus sales aceptables para el uso farmacéutico, y pueden usarse los liofilizados resultantes, por ejemplo, para la preparación de productos inyectables. Las preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o pueden contener auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para variar la presión osmótica, sustancias buffer, colorantes, saborizantes y/o uno o más de otros compuestos activos, por ejemplo, una o más vitaminas. Pueden diseñarse preparaciones para brindar una liberación lenta de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridil- etilaminometil] -cromano o de una sal biocompatible del mismo. Los ejemplos que siguen se relacionan con productos farmacéuticos .
Ijemplo A: Recipientes para inyección Una solución de 100 g de (R) - {-) -2- [5- (4- fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a pH 6.5 en 3 1 de agua bidestilada usando ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza por filtrado, se vierte en recipientes para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella en condiciones asépticas. Cada recipiente de inyección contiene 5 mg del ingrediente activo.
Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de (R) - (-) -2- [5- (4- fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se la deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 g del ingrediente activo.
Ejemplo C: Solución Se prepara una solución a partir de 1 g de (R)-(-)-2- [5- (4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, 9.38 g de NaH2PO«-2H20, 28.48 g de Na2HP04A2H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. La mezcla se ajusta a pH 6.8, se completa 1 1 y se esteriliza por
irradiación. Esta solución puede usarse bajo la forma de gotas oftálmicas.
Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofeml) - >s 3-p?r?dilmet?lammometil] -cromano o de una ¿al del mismo aceptable para uso fisiológico con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E-l: Tabletas Se comprime una mezcla de 1 kg de (R) - (-) -2- [5- (4- fluorofenil) -3-p?nd?lmet?lam?nomet?l] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 g de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio en la forma habitual para dar tabletas, de modo tal que cada tableta contiene 10 mg del ingrediente activo.
Ejemplo E-2 : Tabletas Se comprime una mezcla de 20 g de clorhidrato de (R) -(-)-2-[5-(4-fluorofen?l) -3-p?r?d?lmet?lammomet?l] -cromano, 1 kg de 1-dopa, 250 g de benserazida, 4 kg de lactosa, 1.6 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio de la manera habitual, de modo tal que cada tableta comprende 0.2 mg de (R)-(-) -2- [5- (4-fluorofenil) -3-pir?dilmetilaminometil] -cromano, 10 mg de 1-dopa y 2.5 mg de benserazida.
>, lJem?lo F: Tabletas secubiertas con azúcar En forma análoga al Ejemplo E, se prensan tabletas* y luego se las recubre con un recubrimiento de sacarosa,*' 'lmidón de papa, talco, tragacanto y colorante en la forma' f 5 habitual.
Ejemplo G: Cápsulas
Se vierten 2 kg de (R) - (-) -2- [5- (4-fluorofen?l) -3- piridilmetilammometil] -cromano o de una sal del mismo 10 aceptable para uso fisiológico en cápsulas de gelatina dura « la forma habitual, de modo tal que cada cápsula contiene 20 mg del ingrediente activo.
Ejemplo H: Ampollas 15 * Una solución de 1 kg de (R) - (-) -2- [5- (4- fluorofenil) -3-p?r?d?lmetilaminomet?l] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico en 60 ml de agua bidestilada se esteriliza por filtrado, se vierte en tüapollas, se liofiliza ba o condiciones estériles y se la 20 sella en condiciones asépticas. Cada ampolla contiene 10 mg del ingrediente activo.
Ejemplo I: Rocío para inhalación Se disuelven 14 g de (R) -(-) -2- [5- (4-fluorofenil) - 25 3*-pind?lmet?lam?nometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico en 10 1 de una solución
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isotónica de NaCl, y se coloca la solución en contenedores operados por bombas disponibles cometcialmente. La solución puede rociarse en la boca o en la nariz. Una actuación (aproximadamente 0.1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0.14 mg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.
Claims (16)
1. El uso de (R) - (-) -2-[5-(4-fluorofenil) -3-piridil-metilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones extrapiramidales en el movimiento.
2. El uso de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridil-metilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos colaterales adversos de las drogas contra el Parkinson en la enfermedad idiopática de Parkinson.
3. El uso de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridil-metilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad idiopática de Parkinson.
4. El uso de (R)-(~)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridil-metilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectps ¡ colaterales adversos de las drogas contra el Parkinson en los síndromes de Parkinson.
5. El uso de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofen?l) -3-?irid?l- metilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes de Parkinson.
6. El uso de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridil- metilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes discinéticos y coreáticos.
7. El uso de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-piridil- metilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síndromes distónicos.
8. El uso de (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridíl- metilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales inducidos por los neurolépticos.
9. El uso de (R)-(-)-2-[5- (4-fluorofenil) -3-pirid?l- metilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los temblores.
10. El uso de (R) - (-) -2- [5- ( -fluorofenil-) -3-piridilmetilaminometii] -cromano o de una sal del mismo-aceptable para uso fisiológico para la fabricación de un Medicamento para el tratamiento de las afecciones extrapiramidales en el movimiento seleccionadas del grupo que consiste en el síndrome de Gilíes de la Tourette, el balísmo, el myoclonus, el síndrome de las piernas inquietas y la enfermedad de Wilson.
11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como principios activos, (i) (R) - (-) -2- [5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil] -cromano o una sal del mismo aceptable para uso fisiológico, y (ii) al menos una droga contra el Parkinson, en combinación con uno o más excipientes aceptables para el uso farmacéutico.
12. Una composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es para mejorar el efecto anti-Parkinson de las drogas contra el Parkinson.
13. Una composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque (i) el principio activo toma la forma de clorhidrato y (ii) la droga convencional contra el Parkinson es 1-do?a. z\
14. Una composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque (i) el principio activo toma la forma de clorhidrato, y (ii) la droga convencional contra el Parkinson es 1-dopa combinada con- benserazida.
15. Una composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque (i) el principio activo toma la forma de clorhidrato y (ii) la droga convencional contra el Parkinson es 1-dopa combinada con sarbidopa.
16. El uso de (R) - (-) -2-[5- (4-fluorofenil) -3- z* ^jpiridilmetilaminometil] -cromano o de una sal del mismo aceptable para uso fisiológico en combinación con al menos una droga contra el Parkinson para la preparación de una combinación medicinal usada para mejorar el efecto anti- Parkinson de las drogas contra el Parkinson. * tz
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