KR20020064299A

KR20020064299A - 자기 표적화형 캐리어

Info

Publication number: KR20020064299A
Application number: KR1020027004933A
Authority: KR
Inventors: 루지스콧레이몬드; 커츠테리라인; 타폴스키질스휴거스; 리유후아
Original assignee: 퍽스 인코포레이티드
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2002-08-07
Also published as: CZ20021357A3; CA2387925A1; WO2001028587A3; AU1090501A; MXPA02003891A; WO2001028587A2; ES2182731T1; IL149004A0; HK1045110A1; CN1287859C; EP1221974A2; DE1221974T1; JP2003321348A; JP2003512336A; BR0014877A; CN1420787A; AU772755B2; NZ518311A; JP2005200426A; CZ293919B6

Abstract

본 발명은 생체내 의료 진단 및/또는 치료용 물질을 전달하는 데 사용되는 철-세라믹 입자를 포함하는 자기(磁氣) 반응성 조성물에 관한 것이다. 입자는 철과 세라믹 분말의 연계 변형으로 형성된다. 진단용 또는 치료용 물질을 그 위에 흡착시킬 수 있다. 입자는 철 및 세라믹 분말의 혼합물을 기계적 분쇄하여 제조할 수 있다.

Description

자기 표적화형 캐리어{MAGNETIC TARGETED CARRIER}

생물학적 활성제를 부위 특이적으로 전달하면 전신 부작용을 최소화하면서 화학요법의 치료 활성을 증가시킬 수 있다. 각종 질병 치료용 자기(磁氣) 캐리어 조성물이 이미 제안 및 이용되어 왔으며, 외부에서 가해진 자기장에 반응하여 체내에서 안내 또는 제어되는 조성물을 포함한다. (Lieberman 등, 미국 특허 제4,849,209호; Schroder 등, 미국 특허 제4,501,726호; Chang, 미국 특허제4,652,257호; 및 Mirell, 미국 특허 제4,690,130호).

혈관내 주사로 전달할 수 있는 공지된 조성물 중 하나는 약물을 함유하는 생체적합성 중합체(알부민, 젤라틴 및 다당류)로 피복된 강자성 성분으로 제조된 미소구를 포함한다(Driscol C.F. 등,Prog. Am. Assoc. Cancer Res., 1980, p261).

자성 물질(자철광 Fe₃O₄)과 항종양 항생제 독소루비신을 함유하는 입도가 최대 3.0 ㎛인 알부민 미소구를 제조할 수 있다(Widder, K. 등,J.Pharm.Sci., 68:79-82, 1979). 이러한 미소구는 에멀젼(유중수 에멀젼) 중 알부민의 열 변성 및/또는 화학 변성을 통해 제조되는데, 분산상은 의약 용액 중 자철광 현탁액을 포함한다. 유사한 기법을 사용하여 자기적으로 제어되거나 안내되고, 항생제 미토마이신 C를 함유하는 에틸셀룰로스로 피복된 마이크로캡슐을 제조하였다(Fujimoto S. 등,Cancer, 56:2404-2410, 1985).

입도가 200∼800 nm이고 아테롬성 경화형 형성물을 용해시킬 수 있는 제제를 운반할 수 있는 자기적으로 제어되는 리포좀이 또한 공지되어 있다. 이 방법은 인지질이 물의 존재하에 폐쇄된 막 구조체를 형성할 수 있는 능력을 기초로 한 것이다(Gregoriadis G., Ryman B.E.,Biochem. J.,124:58, 1971).

이전에 공지된 이러한 조성물이 모두 실시가능하고/또는 효과적인 것으로 판명된 것은 아니다. 표적화된 부위에 전달된 약물 농도가 효과가 없는 경우도 흔하다. 많은 조성물은 적절한 이송력이 부족하며, 자화성이 약하고, 및/또는 제어를 위해 매우 높은 자속 밀도 자기장을 요한다. 일부 경우에는 정확한 국소 치료를 할수 있게 하는 입자의 정위화가 실재하지 않는다. 다른 단점으로는 항체와 펩티드를 첨가한 조성물을 이용하는 경우 표적화하지 않은 기관에 비특이적으로 결합하여 독성을 제공한다는 것과, 종양내 주사계 기법을 사용한 경우 소정 위치 밖으로 약물이 확산된다는 것 등이 있다. 일부 조성물은 일관되게 제조 또는 조제하고, 멸균시킨 다음 제시된 특성을 변화시키지 않고 보관하는 데 어려움이 있다.

따라서, 자기적으로 이송가능하고, 제조, 보관 및 사용이 비교적 수월한 효과적인 생체적합성 조성물에 대한 요구는 지속되고 있다.

자기적으로 제어되는 조성물에서 자화성 재료용로서 사용하기 위한 페로카본(ferrocarbon) 입자를 포함하는 조성물이 제안되었다. 이들 입자는 주요 치수(즉, 최대 직경)가 약 0.2∼약 5.0 ㎛(바람직하게는 0.5∼5.0 ㎛)이고, 철에 강하게 결합되어 있는 탄소를 약 1.0∼약 95.0%(질량 기준) 포함한다. 이 입자는 철과 탄소 분말의 혼합물을 연계 변형시키면(즉 분쇄하면) 얻어진다. 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 특허 제5,549,915호; 제5,651,989호; 제5,705,195호 및 미국 특허 출원 일련 번호 09/003,286호 및 09/226,818호 참조.

이러한 기법을 적용한 이전의 응용예는 제련 공정을 통해 달성할 수 없었던 합금을 만들고자 하는 바램에서 생겨났다. 하나의 용융된 금속의 다른 용융된 금속 내에서의 용해도는 혼합물이 도달할 수 있는 농도를 제한하기 때문에, 생각할 수 있는 모든 합금을 제련 공정으로 만들 수 있는 것은 아니다. 분쇄된 페로카본 입자는 합금 제조 기법을 적용하여 유도하였다. 분쇄 기법을 정교하게 조정하여 합금으로서 2개의 재료를 친밀하게 혼합하지 않고 영속적으로 연결시킬 수 있으며, 결과적으로 자기 모멘트 및/또는 약물 운반능이 모두 감소되거나 제거된다. 분쇄 공정으로 철과 탄소를 혼합한다는 아이디어는, 합금 형성용 제련 공정에서와 같이 자연적인 혼합성에 기인하는 것이다.

관련 출원의 전후 참조

본 출원은 2002년 10월 13일에 출원한 국제 특허 출원 PCT/US00/______의 미국내 단계이며, 1999년 10월 18일에 출원한 미국 가명세서 출원 일련번호 60/160,293호의 우선권을 주장한다.

기술 분야

본 발명은 생체적합성 입자 조성물, 이의 제조 방법 및 생체적합성 입자를 체내 선택된 위치로 전달하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 생물학적 활성 화합물을 운반할 수 있고, 질병의 국소 요법 치료, 진단 보조제 또는 진단제와 치료제로서 모두 작용할 수 있는 이작용성 조성물로서 입자가 소정 위치에 자기적으로 표적화되어 이송된 다음 그 위치에서 유지되는 입자에 관한 것이다.

도 1은 복합체 철-실리카 입자의 확대 사진(X1000)이다.

도 2는 복합체 철-실리카 입자의 확대 사진(X3000)이다.

도 3은 본 발명의 제조 공정의 흐름도이다.

도 4는 철-실리카 겔 복합체에 대한 독소루비신 결합 곡선이다.

도 5는 철-C18 복합체에 대한 독소루비신 결합 곡선이다.

도 6은 철-수산화인회석 입자의 형태를 보여주는 주사 전자 현미경 사진이다.

도 7은 도 6과 동일한 구성으로서, 백색의 철과 흑색의 수산화인회석을 보여주는 후방산란을 모니터링한 것이다.

도 8은 백색 반점이 철로 구성되어 있음을 확인하는 도 6에 도시된 입자의 스펙트럼이다.

도 9는 흑색 반점이 수산화인회석으로 구성되어 있음을 확인하는 도 6에 도시된 입자의 스펙트럼이다.

도 10은 광 산란 기술을 사용한 수산화인회석 입자의 입자 크기 분석이다.

도 11은 자력계 기법을 사용한 철-수산화인회석 미세입자의 자화성 곡선이다.

도 12는 철-수산화인회석에 대한 Langmuir 등온선이다.

도 13은 수산화인회석(철 무함유)에 대한 Langmuir 등온선이다.

도 14는 철-수산화인회석에 대한 독소루비신 탈착 프로필이다.

도 15는 직접 항온처리하여 인듐 111로 철-수산화인회석 입자를 표지화하는 것과 상이한 매체에서의 안정성을 도시한다.

도 16은 인듐 111/옥시퀴놀린으로 철-수산화인회석 입자를 표지화하는 것과 상이한 매체에서의 안정성을 도시한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 질량을 기준으로 세라믹(또는 세라믹 유도체) 1.0∼95.0%와 철 5.0∼99.0%로 구성된 복합체 입자에 관한 것이다. 세라믹 함량이 1.0% 미만인 조성물에서는, 입자의 결합능이 생물학적 활성 물질을 운반하는 데 대체로 효과가 없는 지점까지 감소된다. 세라믹 함량이 95.0% 이상인 조성물의 경우, 일반적으로 자화성이 생체내에서 생물학적 활성 물질을 표적화하는 데 효과적인 수준을 넘어서 감소된다. 입자는 직경이 대체로 0.1∼10.0 ㎛인 원판형이고 구형으로 성형된다.

"세라믹"은 천연 또는 합성의 다공성 흡착 재료를 의미한다. 세라믹은 일반적으로 산화물 또는 혼합형 산화물이지만 반드시 그럴 필요는 없으며, 산화물은 금속성 또는 비금속성이다. 세라믹은 통상 무기물이지만 반드시 그럴 필요는 없다. 세라믹에는 대체로 결정질 구조가 없지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 합성 세라믹 재료의 예로는 인산3칼슘, 수산화인회석, 수산화알루미늄, 산화알루미늄, 인산칼슘알루미늄, 2수화인산2칼슘, 인산4칼슘, 거대기공성 3상의 인산칼슘, 탄산칼슘, 적철석, 골분, 인회석, 규회석, 유리 세라믹 및 기타 세라믹 또는 유리 매트릭스 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 기공과 흡착을 지지하는 결정도를 갖는 중합체도 포함된다. 이러한 중합체의 비제한적인 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리스티렌 등이 있다. 이들 매개 변수를 기준으로 한 적절한 물질은 당업자에게는 자명할 것이다. 일례를 나타낸 표는 다음과 같다.

	산화물	비금속성	비정질
실리카	Y	Y	Y
수산화인회석	Y	N	Y
제올라이트	Y	N	N
알루미나	Y	N	Y
다이아몬드	N	Y	N

직경이 0.1∼10.0 ㎛인 복합체 입자로 되는 실리카 및 실리카 유도체(예컨대, 옥타데실 실란[C₁₈], 옥틸 실란[C₈], 헥실 실란[C₆], 페닐 실란[C₆], 부틸 실란[C₄], 아미노프로필실란[NH₃C₃], 시아노 니트릴 실란[CN], 트리메틸실란[C₁], 설폭실 프로필 실란[SO₄C₃], 디메틸실란[C₁], 산성 양이온 교환 코팅[SCX], 염기성 4차 암모늄 음이온 교환 코팅[SAX], 디히드록시프로필 실란[디올] 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아님)도 "세라믹"의 정의에 포함된다. 예로서, 본 발명의 복합체를 형성하는데 하기의 실리카가 유용하다.

Eka Nobel Kromasil(등록상표)

충전재료	입자 형상 및 크기(㎛)	기공크기(Å)	기공체적(㎖/g)	표면적(m²/g)	탄소적재량(%)	상 유형	결합된 상 피복율(μ몰/m²)	말단캡핑
Kromasil 실리카	S, 5, 7, 10, 13, 16	100	0.9	340	-	(원소분석)
KromasilC1	S, 5, 7, 10, 13, 16	100	0.9	340	4.7	단량체	4.3	-
KromasilC4	S, 5, 7, 10, 13, 16	100	0.9	340	8	단량체	3.7	유
KromasilC8	S, 5, 7, 10, 13, 16	100	0.9	340	12	단량체	3.6	유
KromasilC18	S, 5, 7, 10, 13, 16	100	0.9	340	19	단량체	3.2	유

EM 사이언스

충전재료	입자 형상 및 크기(㎛)	기공크기(Å)	기공체적(㎖/g)	표면적(m²/g)	탄소적재량(%)	상 유형	결합된 상 피복율(μ몰/m²)	말단캡핑
Lichrosorb Si60	I, 5, 10	60	-	550	0	-	-	무
Lichrosorb Si100	I, 5, 10	100	-	420	0	-	-	무
Lichrosorb RP-18	I, 5, 10	60	-	150	16.0	단량체	1.55	무
LichrosorbRP-8	I, 5, 10	60	-	-	9.0	단량체	0.78	무
Lichrosorb RP-select B	I, 5, 10	60	0.7	550	12	-	2.5	유
LichrospherSi60	S, 3, 5, 10	60	0.95	650	0	-	0	무
LichrospherSi100	S, 5, 10	100	1.25	420	0	-	0	무
Lichrospher RP-8	S, 3, 5,10	60/100	1.25	350	12.5	-	4.1	무
Lichrospher RP-8 E/C	S, 3, 5, 10	60/100	1.25	350	13	-	4.2	유
Lichrospher RP-18	S, 3, 5, 10	100	1.25	350	21.4	-	3.9	무
Lichrospher RP-18 E/C	S, 3, 5, 10	100	1.25	350	21.5	-	-	유
Lichrospher CN	S, 3, 5, 10	100	1.25	350	-	-	-	-
Lichrospher NH2	S, 3, 5, 10	100	1.25	350	4.5	-	3.8	-
Lichrospher 디올	S, 3, 5, 10	100	1.25	350	8.3	-	4.0	-
Lichrospher RP-selectB	S, 3, 5, 10	60	0.9	360	12.0	-	3.2	유

충전재료	입자 형상 및 크기(㎛)	기공크기(Å)	기공체적(㎖/g)	표면적(m²/g)	탄소적재량(%)	상 유형	결합된 상 피복율(μ몰/m²)	말단캡핑
Inertsil 실리카	S, 5	150	-	320	0	-	-	무
InertsilODS-2	S, 5	150	-	320	18.5	단량체	3.23	유
Inertsil ODS-3	S, 3, 5	100	-	450	15	단량체	-	-
Inertsil C8	S, 5	150	-	320	10.5	단량체	3.27	유
Inertsil C8-3	S, 5	100	-	450	10	단량체	-	유
Inertsil Ph(페닐)	S, 5	150	-	320	10	단량체	2.77	유
Inertsil Ph-3(페닐)	S, 5	100	-	450	10	단량체	-	유
Inertsil C4	S, 5	150	-	320	7.5	단량체	3.77	유
Inertsil 80Å	S, 5	80	-	450	16	단량체	-	유
Inertsil 프렙 ODS, C8, Si	S, 10	100	-	350	14	-	-	-

Vydac/더 세파레이션 그룹

충전재료	입자 형상 및 크기(㎛)	기공크기(Å)	기공체적(㎖/g)	표면적(m²/g)	탄소적재량(%)	상 유형	결합된 상 피복율(μ몰/m²)	말단캡핑
Vydac 201TPC18	SD, 5, 10	300	0.6	90	8	중합체	4.16	유
Vydac 218TPC18	SD, 5, 10	300	0.6	90	8	중합체	4.16	유
Vydac 214TPC4	SD, 5, 10	300	0.6	90	3	중합체	4.89	유
Vydac 201HSC18	S, 5, 10	80	0.8	450	13.5	-	1.53	-

워터스

충전재료	입자 형상 및 크기(㎛)	기공크기(Å)	기공체적(㎖/g)	표면적(m²/g)	탄소적재량(%)	상 유형	결합된 상 피복율(μ몰/m²)	말단캡핑
μBondapak C18	I. 10	125	1.0	330	10	단량체	1.46	유
μBondapak 페닐	I, 10	125	1.0	330	8	-	2.08	유
μBondapak NH2	I, 10	125	1.0	330	3.5	-	1.91	무
μBondapak CN	I, 10	125	1.0	330	6	-	2.86	유
μPorasil 실리카	I, 10	125	1.0	330	-	-	-	무
Novapak C18	S, 4	60	0.3	120	7	-	3.41	유
Novapak페닐	S, 4	60	0.3	120	5	-	2.34	유
NovapakCN	S, 4	60	0.3	120	2	-	1.65	유
Novapak실리카	S, 4	60	0.3	120	0	-	0	무
Resolve C18	S, 5, 10	90	0.5	175	10	-	2.76	무
Resolve C8	S, 5, 10	90	0.5	175	5	-	2.58	무
Resolve CN	S, 5, 10	90	0.5	175	3	-	2.53	무
Resolve실리카	S, 5, 10	90	0.5	175	0	-	0	무
Spherisorb 실리카	S, 3, 5, 10	80	0.5	220	0	-	0	무
Spherisorb ODS-1	S, 3, 5, 10	80	0.5	220	7	단량체	1.47	일부있음

충전재료	입자 형상 및 크기(㎛)	기공크기(Å)	기공체적(㎖/g)	표면적(m²/g)	탄소적재량(%)	상 유형	결합된 상 피복율(μ몰/m²)	말단캡핑
Spherisorb ODS-2	S, 3, 5, 10	80	0.5	220	12	단량체	2.72	유
Spherisorb C8	S, 3, 5, 10	80	0.5	220	6	단량체	2.51	유
Spherisorb C6	S, 3, 5, 10	80	0.5	220	6	단량체	2.27	유
Spherisorb 페닐	S, 3, 5, 10	80	0.5	220	3	단량체	1.08	일부 있음
Spherisorb CN	S, 3, 5, 10	80	0.5	220	3.5	단량체	2.37	무
Spherisorb NH2	S, 3, 5, 10	80	0.5	220	2	단량체	1.58	무
Spherisorb SAX	S, 5, 10	80	0.5	220	-	-	-	무
Spherisorb SCX	S, 5, 10	80	0.5	220	-	-	-	-
대칭형	S	100	-	340	19	-	3.09	유

YMC

충전재료	입자 형상 및 크기(㎛)	기공크기(Å)	기공체적(㎖/g)	표면적(m²/g)	탄소적재량(%)	상 유형	결합된 상 피복율(μ몰/m²)	말단캡핑
C18-A	S, 3, 5, 7, 10, 15 +	120	1.0	∼300	17	단량체	-	유
C18-AM	S, 3, 5, 7, 10, 15 +	120	1.0	∼300	17	단량체	-	유
ODS-AQ	S, 3, 5, 7, 10, 15 +	120	1.0	∼300	16	단량체	-	유
C8	S, 3, 5, 7, 10, 15 +	120	1.0	∼300	10	단량체	-	유
페닐	S, 3, 5, 7, 10, 15 +	120	1.0	∼300	9	단량체	-	유
C4	S, 3, 5, 7, 10, 15 +	120	1.0	∼300	7	단량체	-	유
염기성	S, 3, 5, 7, 10, 15 +	-	-	-	-	단량체	-	유

주: 결합된 상 피복율은 Sander L.C. 및 Wise S.A.[Anal.Chem. 56:504-510, 1984]에 따라 계산하였다. 재료 특성은 재료 제조업자 또는 이의 권한을 부여받은 대표자에 의해 공개된 문헌으로부터 얻었다.

액체(예, 에탄올)의 존재하에 유성 연동 장치의 볼 또는 마찰형 분쇄기에서 분말을 혼합하여 철의 산화를 억제한다. 또한 이 액체는 철과 세라믹 분말의 분쇄 과정에서 윤활제로서 작용하여, 적절한 입도 분포를 산출할 수 있다. 또, 액체는 가공 처리 과정에서 세라믹의 압착을 줄일 수 있다. 결과적으로, 조성물 내의 세라믹 침착물의 다공도는 입자의 흡착능이 최대화되도록 유지된다.

분말 야금에 사용되는 종류의 표준 실험실용 유성 연동 장치의 볼 또는 마찰형 분쇄기에 혼합물을 투입한다. 분쇄기에는 철 및 세라믹 분말, 에탄올과 각종 직경의 금속이나 금속 합금 볼을 함유하는 캐니스터(canister)가 있다. 예를 들어, 분쇄기는 표면 경화형 금속 탄화물로 구성된 직경이 6 mm인 볼을 보유할 수 있다. 윤활용으로서 적량의 액체(예, 에탄올)를 첨가한다. 사용된 종류에 따라서, 분쇄기는 100∼1000 rpm의 속도에서 2∼14시간 동안 조작된다. 분쇄기의 속도가 1000 rpm을 초과하면 지나치게 작은 입자가 바람직하지 않은 양으로 형성된다고 생각된다. 당업자는 적절한 액체와 분쇄 조건을 쉽게 결정할 수 있다.

철-세라믹 혼합물의 연계 변형 후에, 분쇄기로부터 입자를 제거한 다음, 예컨대 여과기(strainer)를 이용하여 그 입자를 연마용 볼로부터 분리한다. 입자를 에탄올에 재현탁시키고 균질화하여 입자들을 서로 분리한다. 에탄올은, 예컨대 회전식 증발로 제거한 다음 진공 건조시킨다. 예컨대, 진공 오븐(N₂로 세정)에서 임의의 적절한 건조 기법을 사용할 수 있다. 예컨대 질소 환경에서, 철이 산화되지 않도록 입자를 취급해야 한다.

그 다음, 생성된 건조 분말을 체로 선별하거나 또는 자기적으로 분리하여 목적하는 자화성과 치료 또는 진단용 결합능을 제공하는 소정의 생성물 분획을 얻을 수 있다. 이어서, 질소로 세정된 글로브박스에서 생성물을 용량 단위로 포장한 다음, 마지막으로 멸균한다. 임의의 적절한 멸균 기법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 감마선을 조사하여 철-세라믹 입자를 멸균할 수 있으며, 부형제의 수용액은 오토클레이브로 멸균할 수 있다.

사용하고자 하는 경우에는, 생물학적 활성제(들)를 복합체에 흡착시키거나 또는 그 복합체 상에 침전시킨다. 활성제가 흡착된 복합체는, 멸균 희석제 중 복합체의 현탁액의 형태로 환자에게 투여된다.

철-세라믹 입자는 외부 자기장의 제어 하에 특정 신체 부위에 1종 이상의 흡착된 생물학적 활성 물질을 전달하기 위한 캐리어로서 유용하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "생물학적 활성 물질"은 생체내 의료용 진단 및/또는 치료에 유용한 물질을 포함한다.

생물학적 활성 물질의 비제한적인 예로는 항종양제, 혈액 산물, 생물학적 반응 변형제, 항진균제, 항생제, 호르몬, 비타민, 단백질, 펩티드, 효소, 염료, 알러지 억제제, 항응고제, 순환제, 대사 강화제, 항결핵제, 항바이러스제, 항앙기나제,소염제, 항원생동물제, 항류마티스제, 수면제, 아편제, 진단용 영상형성제, 강심제 글리코시드, 신경근 차단제, 진정제, 마취제와, 상자성 및 방사성 입자 등이 있다. 기타 생물학적 활성 물질로는 모노클론 항체 또는 기타 항체, 천연 또는 합성 유전 물질 및 프로드럭 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "유전 물질"은 일반적으로 재조합, 센스 및 안티센스 RNA 및 DNA를 비롯하여 천연 또는 합성 기원의 핵산, RNA 및 DNA를 포함하는 뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 유전 물질의 종류로는, 예컨대 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 효모 인공 염색체 및 결손(헬퍼) 바이러스와 같은 발현 벡터에 보유된 유전자, 안티센스 핵산, 1본쇄 및 2본쇄 RNA 및 DNA 및 이의 유사체 등이 있다. 유전 물질의 발현으로 형성된 단백질, 펩티드 및 기타 분자도 포함된다.

생체내 진단용 영상 형성의 경우, 이용가능한 검출 기구의 종류가 소정의 방사성동위원소를 선택하는데 있어서 주요 인자이다. 선택된 방사성동위원소의 붕괴 유형은 제공된 기구 종류로 검출가능해야 한다. 일반적으로, 감마선 조사가 필요하다. 방사성동위원소를 선택하는 데 또 다른 중요한 인자는 반감기로서, 반감기는 표적에 의한 최대 흡수 시간에서 검출될 수 있도록 충분히 길지만, 숙주에 대한 유해 방사성이 최소화되도록 충분히 짧아야 한다. 당업자는 적절한 방사성동위원소를 쉽게 선택할 수 있을 것이다. 사용할 수 있는 방사성동위원소로는^99mTc,¹⁴²Pr,¹⁶¹Tb,¹⁸⁶Re 및¹⁸⁸Re 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 진단학적으로유용한 다른 화합물의 전형적인 예로는 금속성 이온, 비제한적인 예로서¹¹¹In,⁹⁷Ru,⁶⁷Ga,⁶⁸Ga,⁷²As,⁸⁹Zr 및²⁰¹Ti 등이 있다. 또한, 자기 공명 영상화와 전자 스핀 공명법에 특히 유용한 상자성 원소로는¹⁵⁷Gd,⁵⁵Mn,¹⁶²Dy,⁵²Cr 및⁵⁶Fe 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

또한 방사성동위원소는 방사선 치료 기법에서 유용하다는 것에 유의한다. 일반적으로, 알파 및 베타 방사선은 치료에 유용한 것으로 간주된다. 치료 화합물의 비제한적인 예로는³²P,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹²³I,¹²⁵I,⁹⁰Y,¹⁶⁶Ho,¹⁵³Sm,¹⁴²Pr,¹⁴³Pr,¹⁴⁹Tb,¹⁶¹Tb,¹¹¹In,⁷⁷Br,²¹²Bi,²¹³Bi,²²³Ra,²¹⁰Po,¹⁹⁵Pt,^195mPt,²⁵⁵Fm,¹⁶⁵Dy,¹⁰⁹Pd,¹²¹Sn,¹²⁷Te 및²¹¹At 등이 있다. 방사성동위원소는 일반적으로 염 내의 라디칼로서 존재하지만, 일부 종양 및 갑상선은 요오드를 직접 흡수할 수 있다. 유용한 진단 및 치료용 방사성동위원소는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.

산화철보다 자화성이 높은 금속 철을 이용함으로써 치료 부위로의 이동성을 조장 및 촉진하는 철-세라믹 복합체 입자는 기존의 발명들보다 우수하다. 현재의 철-탄소 복합체 생성물과 비교하여 상기 철-세라믹 복합체 입자의 장점은 표면 결합 유용성과, 비교적 잘 알려져 있는 세라믹의 생체적합성 및 생체분해성이다.

일반 원리로서, 흡착된 임의의 수용성 생물학적 활성 물질의 양은, 본 출원에 개시된 처치용 치료법에서 입자의 유용성을 상실하지 않고 입자 중의 세라믹 비율을 복합체 입자의 최대 약 50 질량%로 증가시킴으로써 늘릴 수 있다. 여러 경우에, 흡착된 생물학적 활성 물질의 양의 증가는 세라믹 함량의 증가와 대략적으로 직선 관계에 있음이 관찰되었다. 그러나, 세라믹 함량이 증가함에 따라, 복합체 입자의 자기장에 대한 감수성 또는 반응성은 감소하며, 따라서 (비록 흡착능이 증가하기는 하지만) 체내에서 제어하기 위한 조건이 악화된다. 따라서, 개선된 치료 또는 진단 결과를 얻기 위해서 철:세라믹 비율의 균형을 맞추어야 한다. 치료 관리 과정에서 제공된 제제의 양을 증가시키기 위해서, 다량의 입자를 환자에게 투여할 수 있지만, 용량을 증가시킴으로써 입자의 자성을 증가시킬 수는 없다. 적절한 비율은 당업자가 결정할 수 있다.

본 명세서에 개시된 바와 같이 생체내 처치용 치료에 사용하고자 하는 입자의 경우 철:세라믹 비율의 유용한 범위는 대체로 약 99:1 내지 약 5:95, 예컨대 약 80:20 내지 약 60:40이다. 임의의 소정 농도의 세라믹의 복합체인 철:세라믹 캐리어 입자 내에 흡착될 수 있는 생물학적 활성 물질의 최대량은 생물학적 활성 물질의 화학적 특성에 따라 좌우되며, 일부 경우에는 조성물 중에 사용된 세라믹의 종류에 따라 달라진다. 당업자는 목적하는 용도에 맞도록 적절한 비율을 결정할 수 있을 것이다.

건조 형태로 캐리어 입자를 제조하여 시판하는 것이 편리하기 때문에, 부형제를 건조 형태로 제조하여, 1종 이상의 무수 부형제를 단위 용량의 캐리어 입자와 함께 포장한다. 각종 부형제를 사용하여, 예컨대 흡착 또는 탈착을 향상시키거나, 또는 용해도를 증가시킬 수 있다. 적절한 무수 부형제의 종류 및 양은 생물학적 활성 물질의 화학적 성질에 따라 당업자가 결정한다. 무수 부형제와 무수 캐리어 입자를 모두 포함하는 패키지 또는 키트는, 약물 제조업자가 권장하는 바와 같이, 단위 용량의 약물과 충분한 양의 생물학적으로 적합한 수용액(예, 염수)을 함유하는 병의 내용물과 혼합되어 약물이 약학적으로 바람직한 농도가 되도록 배합하는 것이 가장 바람직하다. 무수 성분(즉, 무수 캐리어 입자 및 무수 부형제)을 포함하는 키트의 내용물과 희석 약물을 함유하는 용액을 혼합하면, 약물이 캐리어 입자에 흡착되어, 생체내 치료 또는 진단 용도로 적합한 캐리어 입자에 흡착된 생물학적 활성 물질의 치료량을 함유하는 자기적으로 제어가능한 조성물을 형성한다.

대안적으로, 액체 키트를 사용할 수 있다. 이 때 캐리어 입자는, 예컨대 병 내에 하나의 단위로서 포함되고, 전술한 부형제는 수용액의 형태로 또 다른 단위 내에 함유된다. 투여시, 약물 제조업자가 권장하는 대로 단위 용량의 약물과 충분한 양의 생물학적으로 적합한 수용액(예, 염수)을 함유하는 병의 내용물을 페로세라믹(ferroceramic) 입자와 혼합하여 약물을 약학적으로 바람직한 농도로 만든다. 이어서, 결과적으로 생긴 생물학적 활성 물질이 흡착된 입자를 수용액 중 부형제를 함유하는 또 다른 단위와 혼합한다. 임의의 적절한 멸균 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 감마선을 조사하여 페로세라믹 입자를 멸균할 수 있고, 부형제의 수용액은 오토클레이브로 멸균할 수 있다. 오토클레이브를 사용하면 페로세라믹 입자를 산화시켜 바람직하지 않다.

또한, 미세입자에 흡착 또는 침착시키고자 하는 생물학적 활성제가 수성 매체 중에서 가용성인 경우, 사용된 완충액이 전체 결합에 영향을 줄 수 있다. 당업자는 최적의 완충액을 결정할 수 있을 것이다.

캐리어 입자에 흡착된 생물학적 활성 물질의 진단량 또는 치료량은, 환자의 체중, 연령 및 일반적인 건강 상태, 약물의 진단 또는 치료 성질과, 질병의 특성 및 경중 등의 각종 인자를 고려하여, 특정 질병 또는 증상의 진단 또는 치료를 실시하는 데 필요한 양으로서 당업자가 결정할 것이다.

어떤 특정 치료 상황을 위해 사용할 캐리어 입자의 크기를 결정하는데 있어서 다수의 고려 사항이 있다. 부분적으로는 크기가 0.2 ㎛ 이하인 입자를 생성하는데 따르는 기술적 제약으로 인하여 입도를 선택해야 한다. 또한, 크기가 약 1.0 ㎛ 이하인 입자의 경우, 혈류 내의 자기 제어 및 운반 능력이 감소된다. 입도가 비교적 크면 기계적으로 또는 생리학적 기전에 의해 응괴 형성을 조장함으로써 주사 과정에서 바람직한 또는 바람직하지 않은 혈관의 전색을 유발하는 경향이 있을 수 있다. 분산액은 응고되어 주사하기 어려워질 수 있고, 표적화된 병리 구역에서 입자로부터 생리학적 활성 물질이 탈착되는 속도가 감소될 수 있다. 철과 세라믹 분말의 혼합물을 함께 분쇄하는 (후술하는 바와 같은) 방법은 거친 표면을 갖는 불규칙한 형상의 입자를 형성하며, 평균 주요 치수가 약 0.1∼약 5.0 ㎛인 입자군을 산출한다.

일부 앞서 개시한 자기적으로 제어되는 분산액의 경우에서와 같이, 본 발명에 개시된 입자 중 철은 산화철의 형태가 아니기 때문에, 페로세라믹 입자의 자화성 또는 자기 반응성은 높은 수준으로 유지된다.

철:세라믹 입자는 철 입자와 함께 결합된 세라믹 입자를 특징으로 한다. 2종의 성분은 개별적 존재로서 유지된다. 철과 세라믹 분말의 기계적 혼합물의 연계 변형 공정에서 형성된 입자의 특징적인 하부구조(substructure)는, 하부구조가 다른 철 입자와 비교하여 페로세라믹 입자 내의 철 혼재물의 자화성을 증가시킨다.

입자 내의 세라믹 침착물의 표면이 넓기 때문에, 흡착된 생물학적 활성 물질은, 초기 입자 질량의 약 5∼95%, 가장 바람직하게는 15∼60%로 다양한 입자의 세라믹 부분에 대하여 약 100 중량% ±50 중량%를 차지할 수 있다. 달리 말하면, 이것은 입자 1 g당 흡착된 생물학적 활성 물질 약 200 ㎎ 이하일 수 있다. 따라서, 사용시 이전에 공지된 일부 캐리어를 이용한 경우보다 휠씬 적은 양의 캐리어를 주사하여 생물학적 활성 물질의 소정 용량을 제공하거나, 또는 달리 말하면 주사 1회당 고용량의 생물학적 활성 물질이 얻어진다.

이하 캐리어를 제조하기 위한 필수 출발 원소들을 포함하는, 본 발명의 소량의 페로세라믹 조성물을 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 철 및 세라믹 분말을 연계 변형시키기 위해 분쇄 외의 다른 수단 및 메카니즘도 생각할 수 있음을 알 것이다. 이용된 절차는 세라믹과 철 입자의 혼합물에 기계적 압력을 가해 철 입자를 변형시키고, 세라믹을 포집하는 실질적인 하부구조를 형성한다. 페로세라믹 입자의 형성은, (기계적 변형 단계에서 혼합물을 가열하긴 하지만) 공정 중에 열을 가하지 않고 이루어지며, 액체(예, 에탄올)의 존재하에 실시하여 철의 산화를 억제하고 생성된 입자에 이물질이 없게 한다(멸균). 액체는 철과 세라믹 분말의 분쇄 과정에서 윤활제로서 작용할 수 있으며, 가공 처리 과정에서 세라믹의 압축을 줄일 수 있다. 결과적으로, 조성물 중에 세라믹 침착물의 밀도는 입자의 흡착능이 최대화되도록유지된다.

입자 및 세라믹의 연계 변형이 계속됨에 따라, 2종의 고체 계면에서 철과 세라믹의 분자 혼합물로 구성된 제3상이 형성된다. 이 계면은 입자를 안정화시켜 멸균과 생체내 사용에 대해 내구성을 갖게 한다. 철과 탄소의 분자 혼합물은 본래 존재하거나 또는, 예를 들어 세멘타이트와 강철을 제련하여 형성할 수 있기 때문에, 이러한 계면은 페로카본과 같은 다른 종류의 페로 입자를 이용하여 형성할 수 있을 것으로 예상된다. 페로세라믹 혼합물은, 2종의 물질의 계면에서 분자 혼합물이 발견될 수 있을 정도로 일반적으로 공지되어 있지 않거나 또는 제조되지 않는다.

예를 들어, 질량을 기준으로 철:세라믹 비율이 평균 약 75:25인 입자를 생성하기 위해서, 평균 직경이 0.1∼5 ㎛인 크기의 거의 순수한 철 입자 1 중량부를, 실질적으로 순수한 세라믹 과립(통상 직경이 약 0.1∼5.0 ㎛) 약 0.1∼1.0 중량부와 혼합한다. 철 입자 및 세라믹 과립을 철저히 혼합하여 전체 용적에 걸쳐 양호한 분포를 얻는다. 최적의 가역적 세라믹 결합을 측정하기 위해서, 각각의 생물학적 활성 물질을 각 종류의 세라믹과 함께 개별적으로 평가해야 한다. pH, 온도, 입도, 염, 용액 점도 및 용액 내의 기타 유효 경쟁 화학물질 등의 인자가 흡착능, 속도, 탈착 변수에 영향을 미칠 수 있다.

분말 야금에 사용되는 종류의 표준 실험실용 유성 연동 장치 볼 또는 마찰형 분쇄기에 혼합물을 투입한다. 예를 들어, 분쇄기에는 직경이 6 mm인 볼이 있을 수 있다. 윤활용으로서 적량의 액체(예, 에탄올)를 첨가한다. 1∼12 시간 동안, 또는 전술한 입자를 생성하는 데 필요한 시간 동안 혼합물을 분쇄한다. 사용된 분쇄기에따라서, 분쇄기의 속도는 약 100∼약 1000 rpm(통상 약 300 rpm)일 수 있다.

철:세라믹 혼합물의 연계 변형 후에, 분쇄기로부터 입자를 제거한 다음, 예컨대 여과기를 이용하여 그 입자를 연마용 볼로부터 분리한다. 입자를 에탄올에 재현탁시키고 균질화하여 입자들을 서로 분리한다. 에탄올은, 예컨대 회전식 증발로 제거한 다음 진공 건조시킨다. 임의의 적절한 건조 기법을 사용할 수 있다. 예컨대 질소 환경에서, 철이 산화되지 않도록 입자를 취급해야 한다.

건조 후에, 적절한 크기에 따라 입자를 수거해야 한다. 예를 들어, 입자를 20 ㎛ 체에 통과시키고 에어 사이클론에서 수거하여 20 ㎛ 이상의 입자를 제거할 수 있다. 사이클론은 특정 크기 및 밀도의 입자만을 수거하므로, 미세하고 결합되지 않은 세라믹의 제거 방법을 제공한다. 체로 선별된 입자는 질소 하에 포장한 다음 실온에서 보관할 수 있다.

입자를 용량 단위, 예컨대 용량당 50∼500 ㎎으로 분할하여, 예컨대 질소를 이용하여 추가로 얇게 덮을 수 있다. 용량 단위는, 예컨대 부틸 고무 마개 및 알루미늄 권축으로 밀봉할 수 있다. 그 다음 적절한 멸균 기법, 예컨대 2.5∼4.0 Mrads의 감마선 조사로 용량 단위를 멸균시킬 수 있다. 기타 멸균 기법, 예컨대 건조 가열 및 전자선 멸균법을 사용할 수 있다.

사용하고자 하는 때에, 또는 사전선별된 생물학적 활성 물질이 이미 흡착된 캐리어를 제조하는 경우에는 포장 전에, 용액 중 생물학적 활성 물질 약 50∼150 ㎎(최대 흡착을 완전히 보장하기 위해서 약 75∼약 100 ㎎이 바람직함)을 캐리어 1 g에 첨가한다. 환자에게 적용하고자 할 경우, 통상적인 절차를 이용하여 물 또는염수 등의 생물학적으로 적합한 액체의 현탁액(예, 5∼10 ㎖)에 상기 배합물을 넣는다.

발명의 개요

현재 철-세라믹 입자를 분쇄법으로 제조할 수 있다는 것이 밝혀져 있다. 이전에는 이들 재료를 사용한 합금이 확인된 바 없기 때문에 이는 놀라운 일이다. 따라서, 철과 세라믹 재료 간의 영속적인 계면이 형성된다는 것은 생각할 수 없었다.

철-세라믹 복합체 입자는 활성제를 쉽게 혼입하기 위해 입자 표면에 흡착된 각종 약물에 결합할 수 있는 상당한 유용성을 나타낸다. 또한, 철-세라믹 입자는 자화성이 산화철보다 높은 금속 철을 이용하여, 치료 부위로의 이동성을 용이하게 하고 촉진한다. 또한, 세라믹의 생체적합성 특성은 공지되어 있다.

수산화인회석과 기타 인산칼슘 유도체 재료를 주성분으로 하는 생체적합성 및 생체분해성 세라믹 재료가 치과 및 골격 시술 과정에서 뼈 대체 재료로서 사용되어 왔다. 그러나, 캐리어로서 사용되는 세라믹 재료를 자기적으로 표적화하고자 하는 개념은 완전히 신규한 것이다. 본 발명은 생물학적 활성 물질을 운반하는 자기 반응성 조성물을 제공한다. 일반적으로 철-세라믹 복합체 입자를 사용하여 다수의 생물학적 활성제, 진단제 또는 이작용성 조성물의 전달을 표적화할 수 있다. 이의 제조 방법 및 용도도 제공된다.

본 발명의 목적은, 자연 뼈 성분을 캐리어 입자 내에 사용하는 것, 이 기법이 사용될 수 있는 치료 및 진단 범주를 확장하는 것, 예를 들어 이온 상호작용으로 화합물을 결합시킬 수 있는 다수의 이온기를 제공하여 상대적 흡수능 및 자화성을 증가시키는 것, 생체적합성 및 생체분해성을 개선시키는 것, 진단 및 치료 효과를 증대시키는 것, 자기적으로 제어되는 조성물의 제조 기법을 단순화하는 것, 그리고 소정의 특성을 변화시키지 않고 장기간 보관능을 보장하는 것을 비롯하여, 생물학적 활성 물질의 표적화된 이송에 사용되는 자기 제어형 조성물의 일부 매개 변수를 개선하는 것이다.

이는 자기 제어형 조성물용 자화성 재료로서 적절한 복합체인 철-세라믹 입자를 사용하여 달성된다. 입자는 직경이 대략 0.1∼10.0 ㎛인 원판형이고 구형으로 성형되며, 세라믹(또는 유도체화된 세라믹) 1.0∼95.0 질량%와 철 5.0∼99.0 질량%를 함유한다. 이들 입자는 철과 세라믹 분말의 혼합물을 연계 변형시켜(즉 분쇄하여) 얻어진다. 흡착은 입자의 표면 또는 개질된 표면에서 발생하여 치료 부위에서 약물을 쉽게 이용하여 혼입시킬 수 있다.

분말은 유성 연동 장치의 볼, 또는 마찰형 분쇄기에서 용매(예, 에탄올)와 혼합한다. 그 결과 생긴 복합체 분말을 체로 선별하거나 자기적으로 분리하여 소정의 자화성이 있는 목적하는 생성물 분획을 얻는다. 생물학적 활성제 또는 진단 조제를 복합체에 흡착시키거나 또는 복합체 상에 침착시키고, 멸균 희석제 중 복합체의 현탁액으로 환자에게 투여한다.

사용 방법은, 질병의 진단 또는 치료에 있어서 효능에 대해 선별된 생물학적 활성 물질이 흡착된 자기 반응성 철-세라믹 캐리어를 제공하고, 환자의 체내에 그캐리어를 주사하는 국소화된 생체내 질병의 진단 또는 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 치료하고자 하는 신체 부위로부터 단거리 내에 있는 동맥과 그 부위에 혈액을 운반하는 동맥망의 분지(들)(바람직하게는 가장 접해있는 분지)에 전달 수단을 삽입하여 캐리어를 주사한다. 캐리어는 전달 수단을 통해 혈관 내로 주사한다. 주사 직전, 신체 외부의 그 부위에 인접한 위치에서 상당량의 주사된 캐리어를 소정 부위로 안내하여 상당량의 캐리어를 보유할 수 있는 충분한 자기장 강도로 자기장을 가한다. 자기장은 혈관망에 인접한 부위에서 연질 조직으로 캐리어를 유도하기에 충분하여, 캐리어 입자로 인한 임의의 더 큰 혈관의 실질적인 전색을 피할 수 있는 것이 바람직하다. 예를 들어, 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 가명세서 출원 일련 번호 제60/160,293호 참조.

따라서, 본 발명의 목적은 경우에 따라 생물학적 활성 물질을 운반하는 고도의 자기적으로 반응하는 조성물과 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 고자기 반응성을 보유하지만, 보관 및 사용시 내구적인 생물학적 활성 물질용 자기 반응성 캐리어를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 직경이 대략 0.1∼10.0 ㎛인 입자를 포함하는 자기 반응성 조성물을 제공하는 것으로서, 각각의 철-세라믹 입자는 질량을 기준으로 세라믹(또는 세라믹 유도체) 1.0∼95.0% 및 철 5.0∼99.0%를 포함한다.

본 발명의 또 다른 목적은 국소화된 생체내 질병의 진단 또는 치료를 위해 이용되는 조성물을 제공하는 것으로서, 본 조성물은, 각각의 철-세라믹 입자가 질량을 기준으로 세라믹(또는 세라믹 유도체) 1.0∼95.0% 및 철 5.0∼99.0%를 포함하는 직경이 대략 0.1∼10.0 ㎛인 복합체 철-세라믹 입자를 보유하고, 특정 질병의 진단 및/또는 치료에 있어서 효능에 대해 선별된 1종 이상의 선택적인 생물학적 활성 물질이 흡착된 캐리어를 포함한다.

하기의 설명으로부터 당업자에게는 자명한 이들 목적 및 기타 목적을 고려하여, 본 발명은 실질적으로 이하 개시된 부분 및 방법의 신규 구성, 조합 및 배치를 갖추고 있고, 더욱 구체적으로는 첨부된 청구범위에 의해 한정되며, 본 명세서에 개시된 발명의 구체예의 변화는 청구범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.

실시예 1

실리카 겔과 철로 구성된 복합체 입자를 제조하고, 예비 특성 규명을 실시하였다. 특성 규명은 입자 크기 분석(광산란 기법), 표면적, 기공 크기 분석, 주사 전자 현미경 및 독소루비신 결합을 포함하였다. 시험 결과 최종 생성물의 95%는 1.11 m 이하이고 평균(부피) 직경이 0.92 m인 입자를 포함한다는 것이 확인된다. 표면적 분석에서 얻은 결과로부터 철-실리카 겔 복합체의 총 표면적이 48 m²/g이고 총 기공 체적이 0.19 cc/g임이 확인된다. SEM 사진은 철 성분과 실리카 겔 성분으로 만들어진 분리형 입자를 나타낸다(도 1 및 2). 예비 독소루비신 결합 분석(도 4)은 결합형(Q) 독소루비신 농도와 비결합형(C) 독소루비신 농도의 상관관계를 도시한다.

실시예 2

실리카-C18 및 철로 구성된 복합체 입자를 제조한 다음, 예비 특성 규명을 실시하였다. 특성 규명은 입자 크기 분석(광산란 기법) 및 독소루비신 결합을 포함하였다. 시험 결과 최종 생성물의 95%는 1.60 m 이하이고 평균(부피) 직경이 1.58 m인 입자를 포함한다는 것이 확인된다. 예비 독소루비신 결합 분석(도 5)은 결합형(Q) 독소루비신 농도와 비결합형(C) 독소루비신 농도 간의 선형 상관관계를 도시한다.

실시예 3

표적화된 전달을 위해 생물학적 활성 물질을 결합시키기 위해서, 먼저 제제의 구조를 평가하였다. 예를 들어 파클리탁셀(paclitaxel)은 3개의 -OH기와 3개의 벤젠 고리를 포함한다. 표 1에 개시된 정보를 이용하여, 벤젠 고리와 -OH기에 대한 유도체로 결합을 시도하였다. 제1 계열 실리카 유도체는 미처리 실리카(bare silica), C8 및 C18을 포함하였다. 제2 계열 유도체는 페닐, C1, C2, C4 및 C6을 포함하였다. 추가의 실리카 유도체는 실험으로부터 얻은 결과를 기초로 시험하였다. 유도체는 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 본 발명의 입자를 이용한 종양제가 특히 유용하다. 기타 유용한 종양제의 예는 표 2에 예시되어 있다.

제제 및 실리카 유도체의 작용기 특성의 예

작용기 특성	결합용의 유효 실리카 유도체
-OH 기	미처리 실리카
개환 사슬 구조	미처리 실리카
벤젠 고리	C8, C18
장쇄 알칸	C8, C18
양전하	양이온 교환(즉, 설폭실(SO₄), 카르복실, SCX)
음전하	음이온 교환(즉, 4차 (SAX), 디에틸아미노에틸)
고리와 -OH기의 혼합물	페닐, C1, C2, C4, C6

종양 질병에서 유용한 제제

제제	제제명	상표명	약어
알킬화제	질소 머스타드	마클로라타민시클로포스파미드이포스파미드페닐알라닌 머스타드클로람부실	머스타르겐,질소 머스타드시톡산, 엔독산이펙스멜팔란, 알케란루케란	NH₂CTXIFSL-PAMCLR
	에틸렌이민유도체	트리에틸렌티오포스포르아미드	티오테파	T-TEPA
	알킬 설포네이트	부설판	마이레란	MYL
	니트로소우레아	시클로헥실-클로로에틸 니트로소우레아1,3 비스-[2-클로로에틸]-니트로소우레아스트렙토조토신세무스틴	로무스틴, CEENU카르무스틴, BiCNU자노사	CCNUBCNUSTZC
	트리아젠	디메틸 트리아제노 이미다졸 카르복스아미드	다카르바진	DTIC
대사길항제	폴산 유사체	메토트렉세이트	아메토프테린	MTX
	피리미딘 유사체	5-플루오로-2-데옥시우리딘5-플루오로우라실시토신 아라비노시드	플록스우리딘시타라빈, 시토사	FUDR5-FUARA-C
	푸린 유사체	6-머캡토푸린6-티오구아닌데옥시코포르마이신	푸린톨티오구아닌펜토스타틴	6-MP6-TGVM-26
천연또는반합성생성물	빈카 알카로이드	빈블라스틴빈크리스틴	벨반온코빈	VLBVCR
	항생제	독소루비신미톡산트론바우노루비신블레오마이신닥티노마이신미트라마이신미토마이신 C	아드리아마이신노반트론다우노마이신블레녹산액티노마이신 D,코스메겐미트라신무타마이신	ADRNDVDNRBLEO--------MITO-CMMC
	탁산	파클리탁셀	탁솔	TXL
	효소	L-아스파라기나제	엘스파	L-ASP
	에피포도필로톡신	에토포시드테니포시드	베페시드부몬	VP-15VM-26

기타	백금 배위 착체	시스-디아민디클로로-백금 II카르보울라틴	시스플라틴, 플라티놀파라플라틴	CDDPCBP
	치환형 우레아	히드록시우레아	하이드레아	HXU
	메틸히드라진유도체	프로카르바진	마툴란	PROC
	아크리딘 유도체	암사크린	엠시트암시딜	m-AM
제제		제제명	상표명	약어
호르몬 및호르몬 저해제	에스트로겐	디에틸스틸베스트롤 접합형 에스트로겐에티닐 에스트라디올	프레마린에스티닐	DES
	안드로겐	테스토스테론 프로피오네이트플루옥시메스테론	---할로테스틴, 오라-테스트릴, 우탄드란	TES
	프로게스틴	17-히드록시프로게스테론 카프로에이트메드록시프로게스테론 아세테이트미에스트롤 아세테이트	델알루틴프로베라미아세
	류프로라이드	고세레린 아세테이트	루프론졸라덱스
	아드레노코르티코스테로이드	프레드니손
	항에스트로겐	타목시펜	놀바덱스
	호르몬 합성 저해제	아미노글루테티미드	엘리프텐, 시타드렌
	항안드로겐	플루타미드	율렉신

실시예 4

수산화인회석 입자 및 철-수산화인회석 복합체 입자의 흡착능을 독소루비신 결합 분석으로 측정하였다. 일부 농도에서의 독소루비신 결합 데이타로부터 Langmuir 흡착 등온선을 결정하고, 총 약물 적재능을 등온선 기울기의 역수로부터 계산하였다. 도 12는 철-수산화인회석 복합체 입자에 대한 등온선을 도시하는데, 총 결합능은 1 ㎎ 입자당 33 ㎍의 독소루비신이다. 도 13은 단독의 수산화인회석에 대한 등온선으로서, 결합능은 1 ㎎ 입자당 53 ㎍의 독소루비신이다. 수산화인회석과 철-수산화인회석 복합체 물질 사이의 약물 결합능의 차이는 이들 시료의 조성 차이에서 기인하는 것이다; 본 실시예의 복합 물질은 중량을 기준으로 수산화인회석 ∼25 중량%를 포함한다.

실시예 5

약물의 농축 수용액 중에 입자를 침지하여 철-수산화인회석 복합체 입자에 독소루비신을 적재하였다. 탈착 프로필은, 37℃에서 인간 혈장 분액 중에서 항온처리된 입자로부터 방출되는 독소루비신의 양을 측정하여 세미-동적 분석으로 결정하였다. 도 14는 약물이 시간의 함수로서 미세입자로부터 효과적으로 방출됨을 도시한다.

실시예 6

37℃ 및 1400 rpm에서 30분 동안 PBS 중 인듐-111과 함께 철-수산화인회석 미세입자를 항온처리하였다. 표지화 효율은 PBS로 2회 세척한 후 결합형 방사능과 항온처리시 방사능의 양을 비교하여 결정하였다. 도 15의 삽입 그림은 결과로서 얻은 표지화 효율을 도시하는데, 2차 세척 후에 약 60%였다. 표지화된 입자의 안정성은 37℃에서 PBS 및 인간 혈장에서 시험하였다. 각 시점에서, 샘플의 총 활성을 상청액에서의 활성과 비교하였다. 12일 후에, PBS 중 철-수산화인회석 미세입자는 인듐-111을 95% 이상 보유하였으며, 혈장중 입자의 안정성은 약 90%였다. 이들 결과는 미세입자가 인듐 양이온으로 쉽게 표지되고, 그 표지는 인간 혈장에서 매우 안정함을 입증한다.

실시예 7

인듐염 대신에 인듐 착체를 사용하여 전술한 실험을 반복하였다. 인듐-111-옥시퀴놀린 착체를 공지된 방법으로 제조한 후에 항온처리 단계에서 사용하였다. 효율 및 안정성은 전술한 바와 같이 측정하고, 결과는 도 16에 도시된 바와 같다. 표지화 효율은 2차 세척 후에 90% 이상으로 증가하였다. 인듐-옥시퀴놀린 표지된미세입자의 안정성은 인듐으로 직접 표지한 경우와 매우 유사하였으며, PBS에서 12시간 후에 방사능이 95% 이상 결합되어 있었으며, 혈장에서 12시간 후에 방사능의 약 90%가 여전히 결합되어 있었다. 따라서, 매우 안정한 방식으로 인듐 착체를 입자 상에 직접 표지할 수 있다.

Claims

철과 세라믹 또는 이의 유도체를 함유하는 입자를 포함하는 자기(磁氣) 반응성 조성물로서, 세라믹:철의 비율은 세라믹 약 1∼95% : 철 5∼99% 범위이고, 각 입자의 직경은 대략 0.1∼10.0 ㎛인 조성물.
제1항에 있어서, 세라믹이 실리카를 포함하는 것이 특징인 조성물.
제2항에 있어서, 실리카가 약 2∼약 500 Å 범위의 기공을 갖는 거대기공성 실리카 겔인 것이 특징인 조성물.
제2항에 있어서, 실리카가 옥타데실실란으로 유도체화되고, 그 기공이 약 2∼약 500 Å 범위인 것이 특징인 조성물.
제1항에 있어서, 세라믹이 수산화인회석인 것이 특징인 조성물.
제5항에 있어서, 수산화인회석은 기공 범위가 약 250∼약 1200 Å인 것이 특징인 조성물.
제1항에 있어서, 생물학적 활성제가 화학요법제, 방사성동위원소, 유전 물질, 콘트라스트제, 염료 및 이의 유도체 또는 조합물로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 조성물.
환자의 생체내 부위로 생물학적 활성 물질을 투여하기 위한 페로세라믹(ferroceramic) 입자의 단위 용량을 포함하는 키트로서, 각 입자는 철:세라믹 비율이 약 99:1 내지 5:95 범위인 키트.
a) 철:세라믹의 비율이 약 99:1 내지 5:95 범위인 무수 페로세라믹 입자의 단위 용량; 및

b) 1종 이상의 무수 부형제를 함유하는 리셉터클을 포함하는, 환자의 생체내 부위로 생물학적 활성 물질을 투여하기 위한 키트.
a) 철:세라믹의 비율이 약 99:1 내지 5:95 범위인 페로세라믹 입자의 단위 용량을 포함하는 제1 리셉터클; 및

b) 1종 이상의 부형제를 함유하는 수용액을 포함하는 제2 리셉터클을 포함하는, 환자의 생체내 부위에 생물학적 활성 물질을 투여하기 위한 키트.
제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 입자를 수용액과 혼합한 후에 안정화를 위해 상기 부형제가 생물학적으로 적합한 중합체를 포함하는 것이 특징인 키트.
제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 부형제가 만니톨, 소르비톨, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 이의 조합물을 포함하는 것이 특징인 키트.
제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 키트의 내용물이 생물학적 활성 물질의 시판용으로 제조된 제제와 혼합되는 것이 특징인 키트.
제10항에 있어서, 수용액이 1종 이상의 완충액을 포함하는 것이 특징인 키트.
제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 페로세라믹 입자의 단위 용량이 감마선 조사, 건조 가열 또는 전자선으로 멸균되는 것이 특징인 키트.
제10항에 있어서, 부형제를 포함하는 수용액이 오토클레이브에 의해 멸균되는 것이 특징인 키트.
감마선 조사를 이용하는 것을 포함하는, 철-실리카 입자를 함유하는 조성물의 멸균 방법.
a) 철 및 세라믹 입자를 포함하는 자기 반응성 캐리어 조성물에 생물학적 활성제를 흡착시키는 단계;

b) 흡착된 생물학적 활성제를 보유한 캐리어를 환자에게 주사하는 단계; 및

c) 환자의 외부에서 목적하는 부위에 인접하여, 캐리어의 일부를 그 부위로 안내하여 유지하기에 충분한 강도의 자기장을 가하는 단계를 포함하는 생물학적 활성제의 국소화된 생체내 전달 방법.
제18항에 있어서, 주사 단계가 동맥내를 경유하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 목적하는 부위가 종양인 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 생물학적 활성제가 진단제, 치료제, 2작용제 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.