MXPA02003891A - Portador objetivado magnetico, compuesto de hierro y materiales porosos, para la entrega de agentes biologicamente activos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a composiciones que responden magneticamente que comprenden hierro-particulas ceramicas usadas para llevar sustancias para diagnosis y/o tratamiento medico in vivo. Las particulas son formadas por deformacion conjunta de hierro y polvos ceramicos. Sustancias de diagnostico o terapeuticas pueden ser adsorbidas sobre ellas. Las particulas pueden ser producidas por molienda mecanica de una mezcla de hierro y polvos ceramicos.

Description

PORTADOR OBJETIVADO MAGNÉTICO, COMPUESTO DE HIERRO Y MATERIALES POROSOS, PARA LA ENTREGA DE AGENTES BIOLÓGICAMENTE ACTIVOS Introducción Esta invención se refiere a composiciones, métodos de • manufactura y métodos para entrega de partículas bio-compatibles 0 a un lugar seleccionado en un cuerpo y, mas particularmente, se refiere a partículas capaces de llevar compuestos biológicamente activos y que proveen el transporte magnético objetivado de las partículas y su mantenimiento en un lugar predeterminado como un 4fck tratamiento terapéutico localizado para enfermedades, ayuda para 5 diagnóstico, o una composición bi-funcional capaz de actuar tanto como agente de diagnóstico como agente terapéutico. La entrega de sitio específico de agentes activos biológicamente permitiría mejora de la actividad terapéutica de la quimioterapia mientras se minimizan efectos secundarios 0 sistémicos. Las composiciones portadoras magnéticas para tratar varios trastornos han sido sugeridos previamente y utilizados, e • incluyen composiciones que son guiadas o controladas en un cuerpo en respuesta a un campo magnético aplicado externamente. (Ver Lieberman y colaboradores, patente US 4,849,209; Schroder y 5 colaboradores, patente US 4,501,726; Chang, patente US 4,652,257; y Mireí1, patente US 4,690,130).

Una composición conocida tal, que se puede entregar por vía de una inyección intravascular, incluye micro-esferas hechas de un componente ferromagnético cubierto con un polímero biocompatible (albúmina, gelatina, y polisacáridos) que también 5 contiene un medicamento (Driscoll, C. F. y colaboradores, Prog. Am . Assoc . Cáncer Res . , 1980, p. 261) . Es posible producir micro-esferas de albúmina hasta 3.0 µm en tamaño que contienen un material magnético (magnetita Fe304) y el antibiótico anti-tumoral doxorrubicina ( idder, K. y 0 colaboradores, J. Pharm . Sci . , 68:79-82, 1979). Tales micro- esferas se producen a través de desnaturalización térmica y/o química de albúmina en una emulsión (agua en aceite) , con la fase A dispersa conteniendo una suspensión de magnetita en una solución medicinal . Una técnica similar se ha usado para producir micro-5 cápsulas controladas, o guiadas, magnéticamente cubiertas con etilcelulosa conteniendo el antibiótico mitomicina-C (Fujimoto, S. y colaboradores, Cáncer, 56:2404-2410, 1985). Liposomas controlados magnéticamente, 200 a 800 nm en tamaño, capaces de portar preparaciones que pueden disolver () formaciones ateroescleróticas también se conocen. Este método se base en la habilidad de los fosfolípidos de crear estructuras de membrana cerrada en presencia de agua (Gregoriadis G., Ryman B. E., Biochem . J. , 124:58, 1971). Tales composiciones conocidas previamente no siempre 5 han probado prácticas y/o efectivas. Comúnmente, hay una concentración de medicamento inefectiva entregada al sitio objetivado. Muchas de las composiciones carecen de capacidad de transporte adecuada, exhiben débil susceptibilidad magnética, y/o requieren campos magnéticos de densidad de flujo extremadamente alta para su control. En algunos casos, no hay localización real de las partículas que permiten una terapia local precisa. Otras carencias incluyen ligazones no específicas y toxicidad a órganos no objetivados para composiciones que incorporan anticuerpos y péptidos, y difusión de medicamento fuera del sitio deseado para 0 tecnologías basadas en inyección intra-tumoral . Algunas composiciones son difíciles de fabricar o prepara consistentemente, esterilizar, y almacenar sin cambiar sus propiedades designadas. (?k Así, permanece una necesidad para una composición biocompatible efectiva que sea capaz de ser transportada 5 magnéticamente y que es relativamente fácil de fabricar, almacenar y usar. Una composición sugerida comprende partículas de ferrocarbono para uso como material magnéticamente susceptible para composiciones controladas magnéticamente. Estas partículas *3 ^ tienen una mayor dimensión (es decir, diámetro mas grande) de alrededor de 0.2 a alrededor de 5.0 µm ( y de preferencia de 0.5 a 5.0 µm) y contienen de alrededor de 1.0 a 95.0% (por masa) de carbono, con el carbono conectado fuertemente al hierro. Las partículas se obtienen por medio de deformar conjuntamente (es decir, moler) una mezcla de polvos de hierro y carbono. Ver las patentes US 5,549,915; 5,651,989; 5,705,195 y la solicitud de patente US 09/003,286, y 09/226,818, que se incorporan en la presente por referencia. Solicitudes previas de esta tecnología surgieron de un deseo de hacer aleaciones que no eran logradas a través de procesos de fundición. No todas las aleaciones concebibles pueden hacerse por fundición, ya que la solubilidad de un metal ^r derretido en otro limita las concentraciones que pueden lograr las mezclas. Las partículas de ferrocarbono molidas se derivaron 0 como una adaptación de una técnica para hacer aleaciones. La técnica de molienda se ajusta finamente para producir una conexión durable entre los dos materiales sin mezclarlos íntimamente como una aleación, lo cual resultaría en reducción o eliminación de tanto el momento magnético y/o la capacidad de 5 portar medicamentos. La idea de combinar hierro y carbono por molienda surgió de su capacidad de mezclado natural, como en los procesos de fundición para formar aleaciones. Compendio de la Invención Se ha encontrado ahora que partículas de hierro- cerámica pueden producirse por el método de molienda. Esto es ^^ sorprendente porque aleaciones usando estos materiales no habían sido demostradas previamente. Así, no se había pensado que una interfaz durable entre el hierro y el material de cerámica pudiera formarse. Las partículas compuestas de hierro-cerámica muestran gran versatilidad para enlazarse a varios medicamentos que se adsorben en la superficie de partícula para fácil incorporación del agente activo. Adicionalmente, las partículas de hierro-cerámica utilizan hierro metálico con una mayor susceptibilidad magnética que los óxidos de hierro, con ello facilitando y expeditando movilidad al sitio de tratamiento. Mas aun, las propiedades de biocompatibilidad de los cerámicos son bien conocidas . Los materiales cerámicos biocompatibles y biodegrada-bles, con base en hidroxiapatita y otros materiales derivados del fosfato de calcio se han usado como material de reemplazo de hueso en procedimientos dentales y de esqueleto. Sin embargo, el concepto de objetivar magnéticamente un material cerámico usado como un portador es completamente novedoso. Esta invención proporciona una composición que responde magnéticamente que porta sustancias biológicamente activas. Generalmente, las partículas compuestas de hierro-cerámica pueden usarse para objetivar la entrega de un número de composiciones de agentes biológicamente activos, de diagnósticos, o bifuncionales. Sus métodos de producción y uso también se proporcionan. El objeto de esta invención es mejorar algunos parámetros de composiciones controladas magnéticamente usadas para el transporte objetivado de una sustancia biológicamente activa, incluyendo: permitir el uso de constituyentes naturales de hueso en la partícula portadora, expandir las categorías de terapias y diagnósticos para los cuales puede usarse esta tecnología, aumentar la capacidad de absorción relativa y susceptibilidad magnética por, por ejemplo, proporcionar un número grande de grupos iónicos que permiten el enlace de compuestos por interacciones iónicas, mejorar la biocompatibilidad y biodegradabilidad, intensificar el efecto de diagnóstico y terapéutico, simplificar la tecnología de fabricación de la • composición controlada magnéticamente, y asegurar sus capacidades de almacenamiento a plazo largo garantizado sin cambiar las 0 características deseadas. Esto se logra por medio de usar partículas de hierro- cerámica, compuestas, adecuadas, como un material magnéticamente 4fe susceptible para una composición controlada magnéticamente. Las partículas son de forma de disco y esféricas, aproximadamente de 5 0.1 a 10 µm en diámetro, y contienen de 1.0 a 95% de cerámica (o un derivado de cerámica) y de 5.0 a 99% de hierro, por masa. Se obtienen por medio de deformar conjuntamente (es decir, moler) una mezcla de polvos de hierro y cerámica. La adsorción ocurre en la superficie, o superficie modificada, de la partícula tal que el medicamento esté fácilmente disponible y capaz de incorpora-^^ ción en el sitio de tratamiento. Los polvos se combinan en un molino de bolas planetario, o de atrición,, con un solvente (es decir, etanol) . El polvo compuesto resultante entonces se tamiza o se separa magnéticamen- te para obtener la fracción deseada del producto, y de manera correspondiente, la susceptibilidad magnética deseada. El agente biológicamente activo o ayudante de diagnóstico se adsorbe a o se deposita en el compuesto y se administra al paciente en una suspensión del compuesto en un diluyente estéril . Los métodos de uso incluyen métodos para diagnóstico o tratamiento in vivo localizado de enfermedades proporcionando un portador de hierro-cerámica que responde magnéticamente que tiene • adsorbido en el una sustancia biológicamente activa para su eficacia en diagnosticar o tratar la enfermedad, e inyectar el 0 portador dentro del cuerpo de un paciente. Por ejemplo, el portador se inyecta por medio de insertar medios de entrega dentro de una arteria dentro de una distancia corta de un sitio del cuerpo a ser tratado y una rama o ramas (de preferencia la mas intermedia) a una red de arterias que llevan sangre al sitio. 5 El portador se inyecta a través de los medios de entrega dentro del recipiente de sangre. Justo previo a la inyección, un campo magnético se establece en el exterior del cuerpo y adyacente al sitio con suficiente fuerza de campo para guiar una cantidad sustancial del portador inyectado a, y retener la cantidad substancial del portador en, el sitio. De preferencia, el campo ^^ magnético es de fuerza suficiente para llevar al portador dentro del tejido suave al sitio adyacente a la red de recipientes, así evitando embolización sustancial de cualquiera de los recipientes mayores por las partículas portadores. Ver, por ejemplo, la solicitud provisional US 60/160,293, que se incorpora en la presente por referencia. Es por lo tanto un objeto de esta invención proporcionar una composición que responde magnéticamente de manera fuerte para opcionalmente portar sustancias biológicamente activas y sus métodos de producción y uso. Es otro objeto de esta invención proporcionar un portador que responde magnéticamente para sustancias biológicamente activas que tiene alta respuesta magnética, pero que es durable durante su almacenamiento y uso. Es otro objeto de esta invención proporcionar una composición que responde magnéticamente que comprende partículas aproximadamente de 0.1 a 10.0 µm de diámetro, cada partícula de hierro-cerámica conteniendo de 1.0 a 95.0% de cerámica (o un derivado de cerámica) y 5.0 a 99.0% de hierro, por masa. Es aun otro objeto de esta invención proporcionar una composición utilizada para diagnóstico o tratamiento in vivo localizado de enfermedades incluyendo un portador con partículas de hierro-cerámica compuestas aproximadamente de 0.1 a 10 µm de diámetro, cada partícula de hierro-cerámica conteniendo de 1.0 a 95.0% de cerámica (o un derivado de cerámica) y 5.0 a 99.0% de hierro, por masa, y teniendo adsorbido en ellas una o mas sustancias activas biológicamente opcionales seleccionadas para eficacia en diagnosticar y/o tratar una enfermedad particular. Con esos y otros objetos en vista, que se volverán aparentes para un técnico en la materia a partir de la siguiente descripción, esta invención reside en la construcción, combinación, arreglo de partes y métodos novedoso sustancialmente como se describe a continuación, y mas particularmente definido por las reivindicaciones anexas, siendo entendido que cambios en la 5 forma de realización precisa de la invención divulgada en la presente pretenden ser incluidos conforme vengan dentro del alcance de las reivindicaciones. ^ Breve Descripción de los Dibuios La figura 1 es una fotografía magnificada (X1000) de 0 partículas de hierro-sílice compuestas. La figura 2 es una fotografía magnificada (X3000) de partículas de hierro-sílice compuestas. Jfc La figura 3 es un diagrama de flujo del proceso de producción de esta invención. 5 La figura 4 es una curva de enlace de doxorrubicina para un compuesto de hierro-sílice gel. La figura 5 es una curva de enlace de doxorrubicina para un compuesto de hierro-C18. La figura 6 es una fotografía de Microscopía de 0^ Examinación de Electrones que muestra la morfología de partículas ^^ de hierro-hidroxiapatita . La figura 7 es el mismo marco de la figura 6, con monitoreo de retro-dispersión para mostrar al hierro en blanco y la hidroxiapatita en negro. La figura 8 es los espectros de la partícula mostrada en la figura 6, confirmando que los puntos blancos están compuestos de hierro. La figura 9 es los espectros de la partícula mostrada en la figura 6, confirmando que los puntos negros están compuestos de hidroxiapatita. La figura 10 es un análisis de tamaño de partículas de las partículas de hidroxiapatita usando la técnica de dispersión ligera . La figura 11 es una curva de susceptibilidad magnética de una micro-partícula de hierro-hidroxiapatita usando la técnica de magnetómetro . La figura 12 es un trazado de isoterma de Langmuir para hierro-hidroxiapatita . La figura 13 es un trazado de isoterma de Langmuir para hidroxiapatita (sin hierro) . La figura 14 es un perfil de desorción de doxorrubicina para hierro-hidroxiapatita. La figura 15 muestra el etiquetado de partículas de hierro-hidroxiapatita con indio 111 por incubación directa y estabilidad en diferentes medios. La figura 16 muestra el etiquetado de partículas de hierro-hidroxiapatita con indio 111/oxiquinolina y estabilidad en diferentes medios. Detalles de la Invención La invención es una partícula compuesta que comprende de 1.0 a 95.0% de una cerámica (o un derivado de cerámica) y 5.0 a 99.0% de hierro, por masa. Con composiciones que tienen menos del 1.0% de cerámica, la capacidad de enlace de una partícula se disminuye al punto de ser mayormente no efectiva para portar sustancias biológicamente activas. Con composiciones de mas del 95.0% de cerámica, la susceptibilidad magnética se reduce generalmente mas allá de un nivel efectivo para objetivar sustancias biológicamente activas in vivo. Las partículas son de forma de disco y esfera, aproximadamente de 0.1 a 10.0 µm de diámetro. El término "cerámica" significa un material adsorbente, poroso, natural o sintético. Es usualmente, pero no necesariamente te , un óxido u óxido mixto, donde el óxido es metálico o no metálico. Es usualmente, pero no necesariamente, inorgánico. Está usualmente, pero no necesariamente, sin una estructura cristalina. Ejemplos de materiales cerámicos sintéticos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de tricalcio, hidroxiapatita, hidróxido de aluminio, óxido de aluminio, fosfato de aluminio y calcio, fosfato de dicalcio dihidratado, fosfato de tetracalcio, fosfato ^ de calcio trifásico macro-poroso, carbonatos de calcio, hematita, harina de huesos, apatita, wollastonita, cerámicos de vidrio y otras matrices de cerámicos o vidrio. También incluidos están polímeros que tienen un grado de cristalinidad que soportará poros y adsorción. Ejemplos de tales polímeros incluyen, pero no se limitan a, polietilenos, polipropilenos, y poliestirenos .

Materiales apropiados con base en estos parámetros serán aparentes para cualquier técnico en la materia. Una tabla de ejemplo sigue.

Oxido No metálico Amorfo Sílice Si Si Si Hidroxiapatita Si No Si Zeolitas Si No No Alúminas Si No Si Diamante No Si No También incluidos en la definición de "cerámica" están la sílice y los derivados de sílice (incluyendo, pero no limitados a, octadecil silano [C18] , octil silano [C8] , hexil silano [C6] , fenil silano [C6] , butil silano [C4] , aminopropilsi-lano [NH3C3] , ciano nitril silano [CN] , trimetilsilano [CJ , sulfoxil propil silano [S04C3] , dimetil silano [CJ , recubrimiento de intercambio de cationes ácido [SCX] , recubrimiento de intercambio de aniones de amonio cuaternario básico [SAX] , dihidroxipropil silano [diol] ) , en una partícula compuesta de 0.1 - 10.0 µm de diámetro. Por vía de ejemplo, las siguientes sílices son útiles para formar los compuestos de la invención.

Eka Nobel Kromasil Material Forma y Tamaño Volu Área SuCarga Tipo de Fase Cobertura Tapa de Empa- Tamaño de de men de perficial de Carde Fase Final cado Partícula Poro Poro (pvVg) bono Enlazada (µm) (A) (ml/g) (%) (µmol/m2) Kromasil S , 5 , 7 , 100 0.9 3 0 (análisis Sílice 10 , 13 , ÍS elemental) Kromasil S, 5, 7, 100 0.9 340 4.7 Monomérica 4.3 Cl 10, 13, 16 Kromasil S, 5, 7, 100 0.9 340 Monomérica 3.7 Si C4 10, 13, 16 Kromasil S, 5, 7, 100 0.! 340 1 Monomérica 3.6 S C8 10, 13, 16 Kromasil S, 5, 7, 100 0.9 340 19 Monomérica 3.2 Si C18 10, 13, 16 EM Science Material de Forma y Tamaño Volumen Área Su- Carga Tipo de Cobertura Tapa Empacado Tamaño de de Poro de Poro perficial de Car- Fase de Fase Final Partícula (?) (ml/g) (mVg) bono Enlazada (µm) (%) (µmol/m2) Lichrosorb I, 5, 10 60 550 No Si 60 Lichrosorb I, 5, 10 100 420 No Si 100 Lichrosorb I, 5, 10 60 150 16.0 Monomérica 1.55 No RP-18 Lichrosorb I, 5, 10 60 9.0 Monomérica 0.78 No RP-8 Lichrosorb I, 5, 10 60 0.7 550 12 2.5 Si RP-select B Lichrospher S, 3, 5, 60 0.95 650 No Si 60 10 Lichrospher S, 5, 10 100 1.25 420 No Si 100 Lichrospher S, 3, 5, 60/100 1.25 350 12.5 RP-8 10 Lichrospher ?, 3, 5, 60/100 1.25 350 13 4.2 S RP-8 E/C 10 Lichrospher S, 3, 5, 100 1.25 350 21.4 3.9 No RP-18 10 Lichrospher S, 3, 5, 100 1.25 350 21.5 Si RP-18 E/C 10 Lichrospher S, 3, 5, 100 1.25 350 CN 10 Lichrospher S, 3, 5, 100 1.25 350 4.5 3.Í NH2 10 Lichrospher S, 3, 5, 100 1.25 350 8.3 4.0 Diol 10 Lichrospher S, 3, 60 0 . 9 360 12 . 0 3 . 2 Si RP-select B 10 *Mt?ammta atttl?é >i í .: . - .

Material Forma y Tamaño Volumen Área Super- Carga de Tipo de Cobertura Tapa de Empaca- Tamaño de de Poro de Poro ficial Carbono Fase de Fase Final do Partícula (Á) (ml/g) (m/g) <%) Enlazada (µm) (µmol/m2) Insertil S, 5 ISO 320 S l ca Insertil 18.5 Monomérica 3.23 ODS-2 Insertil S, 3, S 15 Monomérica ODS-3 Insertil S, 5 320 10.5 Monomérica 3.27 Si C8 Insertill S, 5 10 Monomérica C8-3 Insertil S, 5 10 Monomérica 2.77 5 Ph(Phenyl) Insertll 10 Monomérica Ph-3 (Phenyl) Insertil 7.5 Monomérica 3.77 0 C4 Insertil S, 5 16 Monomérica 80 Á Insertil Prep ODS, 5 C8, Si • Vydac/T e Separations Group Material Forma y Tamaño Volu Área Su Carga Tipo de Fase Cobertura Tapa de Empa Tamaño de de men de perf ícial de Car de Fase Final cado Partícula Poro Poro (m2/g) bono Enlazada (µm) (Á) (ml/g) (%) (µmol/m2) Vydac SD, 5, 10 300 0 6 90 Polimépca 4 16 Si 201TP C18 Vydac SD, 5, 10 300 0 6 Polimérica 4 16 Si 218TP 0i C18 Vydac SD, 5, 10 300 0 6 Polimérica 4 89 Si 214TP C4 Vydac SD, 5, 10 450 13 5 1 53 201HS 5 C18 • i <A-*^i ?..?- Waters Material de Forma y Tamaño Volumen Área Carga de Tipo de Fase Cobertura Tapa Empacado Tamaño de de Poro de Poro Superf i - Carbono de Fase Final Partícula (Á) (ml/g) cial { % ) Enlazada (µm) (mVg) (µmol/m2) µBondapak I, 10 125 1.0 330 10 Monomérica 1.46 Si C18 µBondapak I, 10 125 1.0 330 2.08 Si Phenyl µBondapak 10 125 1.0 330 3.5 1.91 No NH2 0 µBondapak I, 10 125 1.0 330 2.86 Si CN µPorasil I, 10 125 1.0 330 No Silica Novapak S, 4 60 0.3 120 3.41 Si 5 C18 Novapak 60 0.3 120 2.34 S • Phenyl Novapak CN S , 4 60 0 3 120 1.65 Si Novapak S , 4 60 0.3 120 0 No 0 Silica Resolve S, 5, 10 90 0.5 175 10 2.76 No C18 Resolve C8 S, 5, 10 90 0 . 5 175 5 2.58 No Resolve CN S, 5, 10 90 0 . 5 175 3 2.53 NO 5 Resolve S, 5, 10 90 0 . 5 175 0 0 No Silica Sphepsorb S, 3, 5, 0.5 220 0 No Silica 10 Sphepsorb S, 3, 5, 0.5 220 Monomérica 1.47 Parcial 0 ODS-1 10 r J~-..^JuM •<*"*?» "fr-fef _l JJ il i./t J__-J?^ J .-« - » ,. aé^tui í " ?m?^^ ?t YMC Material Forma y Tamaño Volumen Área Su- Carga de Tipo de Cobertura Tapa de Empaca- Tamaño de de de Poro perficial Carbono Fase de Fase Final do Partícula Poro (ml/g) (prVg) (%) Enlazada (µm) (A) (µmol/m2) S, 3, 5, Monomérica Si 7, 10, 15 S, 3, 5, Monomérica Si 7, 10, 15 • ODS-AQ S, 3, 5, Monomérica 7, 10, 15 S, 3, 5, Monomérica 7, 10, 15 Phenyl S, 3, 5, Monomérica 7, 10, 15 0 S, 3, 5, Monomérica 7, 10, 15 S, 3, 5, Monomérica 7, 10, 15 Nota: La cobertura de fase enlazada calculada como por Sander, L. C, y Wise, S. A., Anal. Chern . , 56: 504 510, 1984. Las características del material obtenidas de la literatura publicada por el fabricante del 5 material o su representante autorizado.

• Los polvos se mezclan en un molino de bolas planetario, o de atrición, en presencia de un líquido, por ejemplo, etanol, para inhibir la oxidación del hierro. El líquido puede también servir como lubricante durante la molienda del polvo de hierro y cerámica, para producir la distribución de tamaño de partículas deseada. También puede reducir el compactamiento de la cerámica durante el proceso. Como resultado, la porosidad de los depósitos • de cerámica en la composición se mantiene tal que maximice la capacidad de adsorción de las partículas." La mezcla se pone dentro de un molino de bolas planetario, o de atrición, del tipo usado en metalurgia de polvos. El molino sostiene botes que contienen los polvos de hierro y cerámica, etanol, y las bolas de metal o aleación de • metal de varios diámetros. Por ejemplo, el molino puede tener bolas de 6 mm de diámetro compuestas de carburo de metal templado. Una cantidad apropiada de líquido (es decir, etanol), se agrega para lubricación, Dependiendo del tipo usado, el molino se corre entre 2 y 14 horas a velocidades de 100 a 1,000 rpm. Se cree que las velocidades del molino sobre 1,000 rpm pueden crear una cantidad no deseada de partículas demasiado pequeñas. Líquidos y condiciones de molienda apropiadas se determinan fácilmente por cualquier técnico en la materia. Después de la deformación conjunta de la mezcla de hierro-cerámica, las partículas se remueven del molino y se separan de las bolas de molienda, por ejemplo, por un colador.

Las partículas pueden re- suspenderse en etanol y homogenizarse para separar las partículas una de otra. El etanol se remueve, por ejemplo, por evaporación rotatoria, seguido de secado al vacío. Cualquier técnica de secado adecuada puede emplearse, por ejemplo, en un horno al vacío (purgando N2) . Las partículas deben manejarse tal que se protejan contra la oxidación del hierro, por ejemplo, en un ambiente de nitrógeno. El polvo seco resultante puede entonces tamizarse o separarse magnéticamente para obtener la fracción deseada de 0 producto proporcionando la susceptibilidad magnética deseada y capacidad de enlace terapéutico o de diagnóstico. El producto entonces se empaca en unidades de dosis en una caja de guante purgada con nitrógeno y se esteriliza terminalmente. Cualquier técnica de esterilización adecuada puede emplearse. Por ejemplo, 5 las partículas de hierro-cerámica pueden esterilizarse usando irradiación gamma y la solución acuosa de excipientes puede esterilizarse por autoclave. Cuando está lista para su uso, el agente o agentes biológicamente activos se adsorben a o se precipitan en el ^^ compuesto. El compuesto, con el agente activo adsorbido, se ^^ administra al paciente en una suspensión del compuesto en un diluyente estéril. Las partículas de hierro-cerámica son útiles como un portador para entregar una o mas sustancias biológicamente activas adsorbidas a sitios de cuerpo específicos bajo control de un campo magnético externo. Como se usa en la presente, el término "sustancia biológicamente activa" incluye sustancias útiles para diagnóstico y/o tratamiento médico in vivo. Las sustancias biológicamente activas incluyen, pero no se limitan a, anti-neoplásticos, productos de sangre, modificadores de respuesta biológicos, anti-hongos, antibióticos, hormonas, vitaminas, proteínas, péptidos, enzimas, colorantes, antialérgicos, anti-coagulantes, agentes circulatorios, potenciadores metabólicos, anti -tuberculosos, anti-virales, anti-anginales, 0 anti-inflamatorios, anti-protozoarios, anti-reumáticos , narcóticos, opiatos, agentes de formación de imagen de diagnóstico, glicósidos cardíacos, bloqueadores neuro-musculares , sedantes, anestésicos, así como partículas paramagnéticas y radioactivas. Otras sustancias biológicamente activas pueden incluir, pero no 5 se limitan a, monoclonales u otros anti-cuerpos, material genético natural o sintético y pro-medicamentos. Como se usa en la presente, el término "material genético" se refiere generalmente a nucleótidos y polinucleótidos, incluyendo ácidos nucleicos, ARN y ADN de origen ya sea ^ natural o sintético, incluyendo ARN y DNA recombinante, de ^^ sentido y anti-sentido. Tipos de material genético pueden incluir, por ejemplo, genes portados en vectores de expresión, tales como plásmidos, fagémidos, cósmidos, cromosomas artificiales de levadura, y virus defectuosos (coadyuvantes) , ácidos nucleicos anti-sentido, ARN y ADN de cadena tanto sencilla como _±_+t Xí :t. ¿ +¿, .. t> .__, s doble, y sus análogos. También se incluyen proteínas, péptidos y otras moléculas formadas por la expresión del material genético. Para la formación de imágenes de diagnóstico in vivo, el tipo de instrumento de detección disponible es un factor mayor para seleccionar un radioisótopo dado. El radioisótopo elegido deberá tener un tipo de desintegración espontánea que se puede detectar por un tipo de instrumento dado. Generalmente, se requiere radiación gamma. Aun otro factor importante para seleccionar un radioisótopo es que la media vida sea suficiente- mente larga que aun se pueda detectar en el tiempo de captación máxima por el objetivo, pero suficientemente corta tal que la radiación nociva con respecto al huésped se minimice. La á^ selección de un radioisótopo apropiado será fácilmente aparente para un técnico en la material. Los radioisótopos que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a 99mTc , 142Pr, 161Tb, 186Re, y 188Re . Adicionalmente, ejemplos típicos de otros compuesto útiles en diagnósticos son iones metálicos que incluyen, pero no se limitan a, X11ln, 97Ru, 67Ga, 68Ga, 72As, 89Zr, y 201T1. Mas aun, elementos paramagnéticos que son particularmente útiles en la formación de imágenes de resonancia magnética y técnicas de ^ resonancia de giro de electrones incluyen, pero no se limitan a, 157Gd, 55Mn, ldDy, 52Cr, y 5dFe . También debe notarse que los radioisótopos son también útiles en técnicas de terapia de radiación. Generalmente, la radiación alfa y beta se considera útil para terapia. Ejemplos de .í. É *& . k & & fc^i^.-. i«a.-t,i-.„? ~ Á *. ~ - ¿ «.-»- -^.^.^-•.^^^^^^^^-^^^^fc^^.i¿^«Á^aá A.t-fc ¿-Ki-.A I compuestos terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, 32P, 186Re, 188Re, 13I, 125I, 90Y, 166Ho, 153Sm, 142Pr, 143Pr, 149Tb, 161Tb, ulIn, 212Bi , 2 3Ra, 210Po, 195Pt, 195mPt, 253Fm, 16SDy, 109Pd, 121Sn, 127Te, y 11At . El radioisótopo generalmente existe como un radical dentro de una sal, sin embargo, algunos tumores y la tiroides pueden tomar iodo directo. Los radioisótopos terapéuticos y de diagnóstico útiles pueden usarse solos o en combinación. • La partícula compuesta de hierro-cerámica sobrepasa invenciones previas por medio de utilizar hierro metálico que 0 tiene una mayor susceptibilidad magnética que los óxidos de hierro que facilita y expedita movilidad al sitio de tratamiento. Ventajas sobre productos compuestos de hierro-carbono actuales ^ incluyen versatilidad de enlace de superficie, así como propiedades de biocompatibilidad y biodegradación de los cerámicos que 5 son relativamente bien conocidas. Como principio general, la cantidad de cualquier sustancia biológicamente activa, soluble, acuosa, puede incrementarse por medio de incrementar la proporción de cerámica en las partículas hasta un máximo de alrededor de 50% por masa de las partículas compuestas sin pérdida de utilidad de las partículas ^^ en los regímenes de tratamiento terapéutico descritos en esta solicitud. En muchos casos, se ha observado que un aumento en la cantidad de sustancia biológicamente activa adsorbida es aproximadamente lineal con el incremento de contenido de cerámica. Sin embargo, conforme el contenido de cerámica aumenta, la susceptibilidad, o capacidad de respuesta, de las partículas compuesta a un campo magnético disminuye, y así las condiciones para su control en el cuerpo empeoran (aunque la capacidad de adsorción aumenta) . Por lo tanto, es necesario alcanzar un balance en la relación de hierro : cerámica para obtener resultados terapéuticos o de diagnóstico mejorados. Para aumentar la cantidad de un agente dado durante un régimen de tratamiento, una • dosis mayor de partículas puede administrarse al paciente, pero las partículas no pueden hacerse mas magnéticas por medio de 0 incrementar la dosis. Las relaciones apropiadas pueden determinarse por cualquier técnico en la materia. Se ha determinado que el rango útil de relación de ^^ hierro : cerámica para partículas propuestas para uso de tratamientos terapéuticos in vivo como se describe en la solicitud es, 5 como regla general, de alrededor de 99:1 a alrededor de 5:95, por ejemplo, de alrededor de 80:20 a alrededor de 60:40. La cantidad máxima de sustancia biológicamente activa que puede adsorberse en las partículas portadoras de hierro: cerámica compuestas de cualquier concentración de cerámica también diferirán dependiendo 0 de la natural de la sustancia biológicamente activa, y, en ^^ algunos casos, el tipo de cerámica usada en la composición. Cualquier técnico en la materia será capaz de determinar la relación apropiada para la aplicación deseada. Debido a que es conveniente preparar y vender partícu- las portadoras en una forma seca, los excipientes pueden prepararse en forma seca, y uno o mas excipientes secos se empacan juntos con una dosis unitaria de las partículas portadoras. Una amplia variedad de excipientes pueden usarse, por ejemplo, para mejorar la adsorción o desorción, o para incrementar la solubilidad. El tipo y cantidad de excipientes secos apropiados se determinará por un técnico en la materia dependiendo de las propiedades químicas de la sustancia biológicamente activa. Mas preferentemente, el empaque o conjunto que contiene tanto los excipientes secos y las partículas portadoras secas se formula para mezclarse con los contenidos de un frasco que contiene una dosis unitaria del medicamento y cantidad suficiente de una solución acuosa biológicamente compatible, tal como una solución salina, según sea recomendado por el fabricante del medicamento, para llevar el medicamento a una concentración farmacéuticamente deseable. Ante la mezcla de la solución que contiene al medicamento diluido con los contenidos del conjunto que incluye los componentes secos (es decir, las partículas portadoras secas y los excipientes secos) , el medicamento es permitido adsorberse a las partículas portadoras, formando una composición controlable magnéticamente que contiene una cantidad terapéutica de la sustancia biológicamente activa adsorbida en las partículas portadoras que es adecuada para su uso terapéutico o de diagnóstico in vivo. De manera alternativa, un conjunto líquido puede emplearse. En este, las partículas portadoras son contenidas como una unidad, por ejemplo, en un frasco, mientras que los excipientes antes mencionados se contienen en otra unidad en la forma de una solución acuosa. Al tiempo de la administración, las partículas de ferro-cerámica se mezclan con los contenidos de un frasco que contiene la dosis unitaria del medicamento y cantidad suficiente de una solución acuosa biológicamente compatible, tal como una solución salina, según se recomienda por el fabricante • del medicamento, para llevar al medicamento a una concentración farmacéuticamente deseable. Subsecuentemente, las partículas 0 resultantes teniendo la sustancia biológicamente activa adsorbida en ellas, se mezclan con aun otra unidad que contiene los excipientes en una solución acuosa. Cualquier técnica de esterilización adecuada puede emplearse. Por ejemplo, las partículas de ferro-cerámica pueden esterilizarse usando 5 irradiación gamma y la solución acuosa de los excipientes pueden esterilizarse por autoclave. El uso de autoclave oxida de manera no deseable las partículas de ferro-cerámica. También, cuando el agente biológicamente activo a ser adsorbido o depositado en las micro-partículas es soluble en un 0 medio acuoso, el amortiguador usado puede tener un impacto en el ^^ enlace global . Cualquier técnico en la materia será capaz de determinar el amortiguador mas apropiado. Una cantidad terapéutica o de diagnóstico de sustancia biológicamente activa adsorbida a las partículas portadoras se 5 determinará por un técnico en la materia como esa cantidad Í?.á tí.j-i, -i ,;f___¿ necesaria para efectuar el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o condición particular, tomando en cuenta una variedad de factores tales como el peso, edad, y salud general del paciente, las propiedades de diagnóstico o terapéuticas del medicamento, y la naturaleza o severidad de la enfermedad. Un número de consideraciones están involucradas para determinar el tamaño de las partículas portadoras a ser usadas para cualquier situación terapéutica específica. La elección del tamaño de partícula se determina en parte por restricciones 0 tecnológicas inherentes a producir las partículas por debajo de 0.2 µm en tamaño. Adicionalmente, para partículas de menos de alrededor de 1.0 µm de tamaño, el control magnético en el flujo de sangre y la capacidad de portar se reducen. Tamaños de • partícula relativamente grandes tienden a ocasionar embolización 5 deseable o no deseable de los vasos sanguíneos durante la inyección ya sea mecánicamente o por medio de facilitar la formación de coágulos por medio de mecanismos fisiológicos. La dispersión puede coagularse, lo cual hace las inyecciones mas difíciles, y la tasa a la cual sustancias biológicamente activas 0 se desorben de las partículas en las zonas patológicas objetiva-^^ das puede disminuir. El método (tal como se describe a continuación) de moler juntos una mezcla de polvos de hierro y cerámica produce una forma irregular con una superficie granular para las partículas, y resulta en una población de partícula que tiene una dimensión mayor promedio de alrededor de 0.1 a alrededor de 5.0 H. tt i? µm. Debido a que el hierro en las partículas descritas en esta invención no está en la forma de un óxido de hierro, como es el caso en ciertas dispersiones controladas magnéticamente previamente divulgadas, la susceptibilidad, o respuesta, magnética de las partículas de ferro-cerámica se mantiene en un nivel alto. Las partículas de hierro : cerámica se caracterizan por partículas de hierro y partículas de cerámicos enlazadas juntas. Los dos componentes se mantienen como entidades individuales. La sub-estructura característica de las partículas formadas durante el proceso de deformación conjunta de la mezcla mecánica de polvos de hierro y cerámica, también aumenta la susceptibilidad magnética de las inclusiones de hierro en las partículas de ferrocerámica, según se compara con partículas de hierro que tienen otros tipos de sub-estructura. Debido a que la superficie grande de los depósitos de cerámica en las partículas, la sustancia biológicamente activa adsorbida puede comprender alrededor de 100 ± 50% por peso, con relación a la fracción de cerámica de la partícula, ella siendo variable de alrededor de 5 a 95% por peso de masa de partícula inicial, y mas de preferencia de 15 a 60%. En términos diferentes, esto puede ser de hasta alrededor de 200 mg de sustancia biológicamente activa adsorbida por gramo de partículas. Por lo tanto, en el uso, mucho menos de portador se inyecta para l;Í..t-¿LikrA?A- r .-... i alcanzar una dosis dada de sustancia biológicamente activa o, alternativamente, una dosis mas alta de sustancia biológicamente activa por inyección se obtiene que en el caso con algunos portadores previamente conocidos. La siguiente describe un método para producir pequeñas cantidades de la composición de ferrocerámica de esta invención, entendiéndose que otros medios y mecanismos además de la molienda pueden concebirse para deformar conjuntamente polvos de hierro y cerámica, lo cual comprende los elementos iniciales esenciales para la producción del portador. El procedimiento utilizado ejerce presión mecánica en una mezcla de partículas de cerámica y hierro para deformar las partículas de hierro y desarrollar una sub-estructura sustancial, que capture la cerámica. La formación de las partículas de ferrocerámica se logra sin la adición de calor en el proceso (aunque la mezcla se calienta durante el paso de deformación mecánica) , y se conduce en la presencia de un líquido, por ejemplo, etanol, para inhibir la oxidación del hierro y asegurar que las partículas producidas están limpias (estériles) . El líquido también puede servir como lubricante durante la molienda del polvo de hierro y cerámica, y puede reducir el compactamiento de la cerámica durante el proceso. Como resultado, la densidad de los depósitos de cerámica en la composición se mantiene tal que maximice la capacidad de adsorción de las partículas. Conforme la deformación conjunta de las partículas y cerámicos continúa, se desarrolla una interfaz de los dos sólidos, una tercera fase comprendida de una mezcla molecular de hierro y cerámica. Esta interfaz estabiliza la partícula tal que sea durable a la esterilización y el uso in vivo. Esta interfaz se espera que se forme con otros tipos de partículas de hierro, tales como ferrocarbono, como mezclas moleculares de hierro y carbono existen en la naturaleza o pueden formarse por fundición, por ejemplo, de cementita y hierro. Las mezclas de ferrocerámica no son comúnmente conocidas o fabricadas tal que una mezcla molecular pueda encontrarse en la interfaz entre dos sustancias. Por ejemplo, para producir partículas que tienen un promedio de alrededor de 75:25 de relación de hierro : cerámica por masa, una parte de partículas de hierro sustancialmente puro que tienen diámetros promedio de 0.1 a 5 µm en tamaño se mezclan con 0.1 a 1.0 partes por peso de granulos de cerámica sustancialmente pura (típicamente de alrededor de 0.1 a 5.0 µm de diámetro) . Las partículas de hierro y los granulos de cerámica se mezclan vigorosamente para alcanzar buena distribución en todo el volumen. Cada sustancia biológicamente activa deberá evaluarse individualmente con varios tipos de cerámicos para determinar el ^ enlace de cerámica reversible óptimo. Factores tales como el pH, la temperatura, el tamaño de partícula, sales, viscosidad de la solución y otros químicos potencialmente competidores en la solución pueden influenciar los parámetros de capacidad de adsorción, tasa, y desorción. •~-^*á^Ba*f'ílill-Í ll 1 i ¿* *'-¿» * La mezcla se pone dentro de un molino de bolas planetario, o de atrición, de laboratorio, estándar, del tipo usado en metalurgia de polvos. Por ejemplo, el molino puede tener bolas de 6 mm de diámetro. Una cantidad apropiada de un líquido, por ejemplo etanol, se agrega para lubricación. La mezcla se muele por entre 1 y 12 horas, o por el tiempo necesario para producir las partículas a continuación descritas. Dependiendo del molino usado, la velocidad del molino puede estar en cualquier lugar en el rango de alrededor de 100 a alrededor de 1,000 rpm (típicamente alrededor de 300 rpm) . Después de la deformación conjunta de la mezcla de hierro : cerámica, las partículas se remueven del molino y se separan de las bolas de molienda, por ejemplo, por un colador.

• Las partículas pueden re-suspenderse en etanol y homogenizarse para separar las partículas una de otra. El etanol se remueve, por ejemplo, por evaporación rotatoria, seguido de secado al vacío. Cualquier técnica de secado puede emplearse. Las partículas deben manejarse tal que se protejan de la oxidación del hierro, por ejemplo, en un ambiente de nitrógeno. 20 Después del secado, las partículas deben recolectarse ^^ de acuerdo con el tamaño apropiado. Por ejemplo, las partículas pueden pasarse a través de un tamiz de 20 µm y recolectarse en un ciclón para remover las partículas mayores a 20 µm. El ciclón solamente colecta partículas de cierto tamaño y densidad, proporcionando un método para remover finos y cerámica suelta.

Las partículas tamizadas pueden empacarse bajo nitrógeno y almacenarse a temperatura ambiente . Las partículas pueden sub-alicuotarse en unidades de dosis, por ejemplo, entre 50 y 500 mg por dosis, y pueden bañarse adicionalmente con nitrógeno, por ejemplo. Las unidades de dosis pueden sellarse, por ejemplo, con tapones de caucho butílico y sellos de alumino. Las unidades de dosis pueden entonces • esterilizarse por técnicas de esterilización apropiadas, por ejemplo, irradiación gamma entre 2.5 y 4.0 Mrads. Otras técnicas 0 de esterilización pueden también usarse, por ejemplo, secado con calor y esterilización de haz de electrones. Cuando está lista para su uso, o antes de empacarse, si el portador se va a preparar con una sustancia biológicamente activa pre-seleccionada ya adsorbida en el, alrededor de 50 a 150 5 mg (alrededor de 75 a alrededor de 100 mg se prefiere para asegurarse en absoluto de una adsorción máxima) de la sustancia biológicamente activa en solución se agrega a 1 gramo del portador. Cuando está lista para aplicación a un paciente, la combinación se pone en suspensión (por ejemplo, en 5 o 10 ml) de un líquido biológicamente compatible tal como agua o solución ^^ salina utilizando procedimientos normales. Ei emplo 1 Una partícula compuesta que se compone de gel de sílice y hierro se fabricó y una caracterización preliminar se llevó a cabo. La caracterización incluyó análisis de dimensiones de fcfejS^^^fe* partícula (técnica de dispersión de luz), área superficial, análisis de tamaño de poro, microscopía de examinación de electrones y enlace de doxorrubicina. Las pruebas mostraron que el 95% del producto fina tiene partículas que son menores de 1.11 µm y que tiene un diámetro medio (en volumen) de 0.92 µm. Los resultados del análisis de área superficial mostraron que el compuesto de hierro-gel de sílice tuvo un área superficial total • de 48 m2/g y un volumen de poros total de 0.19 cc/g. Las imágenes de SEM revelan partículas discretas hechas de ambos componentes de hierro y gel de sílice (figuras 1 y 2) . Los ensayos de enlace de doxorrubicina preliminares (figura 4) muestran correlación entre la concentración de doxorrubicina enlazada (Q) y no enlazada (C) . • Ejemplo 2 Una partícula compuesta que se compone de sílice-C18 y hierro se fabricó y se llevó a cabo una caracterización preliminar. La caracterización incluyó análisis de dimensiones de partícula (técnica de dispersión de luz) y enlace de doxorrubici- na . Las pruebas mostraron que el 95% del producto final tiene partículas que son menores a 1.60 µm y que tienen un diámetro • medio (en volumen) de 1.58 µm. Los ensayos de enlace de doxorrubicina preliminares (figura 5) muestran correlación entre la concentración de doxorrubicina enlazada (Q) y no enlazada (C) .

Enlace Doxorubicina para Compuesto de C18 de Hierro-Sílice 0 200 4G0 800 900 1000 C (desenlazada) [ug DO iml solución) Ei emplo 3 Para poder enlazar una sustancia biológicamente activa para entrega objetivada, inicialmente, la estructura del agente sería evaluada. Paclitaxiel, por ejemplo, contiene tres grupos OH y tres anillos de benceno. Usando la información contenida en la Tabla 1, el enlace se intentaría usando aquellos derivados para anillos de benceno y grupos OH. Derivados de sílice de primera línea incluyen sílice sola, C8 y C18. Derivados de segunda línea incluyen fenilo, Cl, C2 , C4 y C6. Los derivados de sílice adicionales se probarían con base en los resultados de los experimentos. Los derivados deberán ser fácilmente determinables por cualquier técnico en la material. Los agentes neoplásticos pueden ser especialmente útiles con las partículas de la invención. Ejemplos de otros agentes neoplásticos útiles se ejemplifican en la Tabla 2. Tabla 1: Ejemplos de Características Funcionales de Agentes y Derivados de Sílice j¿Í .Ar¡i.¿:Ái.i¡át¿¿ - ' « '>-"?^aa>...-Jj¿.^..^-j.

Tabla 2 : Agentes Útiles en Enfermedad Neoplástica . ^»?^íaiMA?^^^»..^Mi^ i.ia iM?Si??i.^^¡í& j Agente Nombre del Agente Nombre Comercial Abreviación HORMONAS E INHIBIDORES DE Estrógenos Dietilsbestrol DES HORMONAS Estrogenos Conjugados Premarina Estradiol Etinil Estinilo Andrógenos Testosterona Propionada TES Fluoxwpesterona Halotestina, Ora-testrilo, Utandran Progestinas Caproato de 17- Delautipa tiidroxiprogesterona Acetato de medroxiprogesterona Acetato de ineeestrol Meeace Leuprolida Lupron Acetato de goserelina Zoladex Adrenocorticosteroides Antíestrogenos Inhibidores de Síntesis Aminoglutetimida Elipteno, Citadreno deHormona Antiadrógenos • fcrf.jijfa- J-d- -i-J.. .

E emplo 4 Las capacidades de adsorción de las partículas de hidroxiapatita y las partículas compuestas de hierro-hidroxiapatita se determinaron por un ensaye de enlace en doxorrubicina. Las isotermas de adsorción de Langmuir y las capacidades de carga de medicamento total se calcularon a partir del inverso de la pendiente de las isotermas. La figura 12 muestra la isoterma para las partículas compuestas de hierro-hidroxiapatita, que tuvieron una capacidad total de 33 microgramos de doxorrubicina por 0 miligramo de partículas. La figura 13 muestra la isoterma para la hidroxiapatita sola, que tiene una capacidad de enlace de 53 microgramos de doxorrubicina por miligramo de partículas. La J diferencia en la capacidad de enlace de medicamentos entre la hidroxiapatita y el material compuesto de hierro-hidroxiapatita 5 se debe a la diferencia en las composiciones de estas muestras: el material compuesto de este ejemplo tiene -25% por peso de hidroxiapatita .

Isoterma de Langmuíi —J'i D.'JiarJi - 1"3 a7 es ¿u — ™ T3 es 18 -j 0 N 16 1 c • ? •* O i t5 - 3 es 6 -. N es 5 - o * « 4) 2 - u C ? ^ c .ce -, &»•* Ejemplo 5 '- Partículas compuestas de híerro-hidroxiapatita se cargaron con doxorrubicina por medio de mojar las partículas en una solución acuosa concentrada del medicamento. El perfil de desorción se determinó en un ensaye semi -dinámico por medio de medir la cantidad de doxorrubicina liberada de las partículas incubadas en alícuotas de plasma humano a 37 °C. La figura 14 muestra que el medicamento se libera de manera efectiva de las micro-partículas como una función del tiempo.

Cantidad Desoí ida vs. Tiempo Julio 27, 1999 3S3S3 & ? ? sxr. 9 A s i 9 _ D a - O O M O w es 1 Ü 1 a I m • m *wrc; «<*0i? ^ mU i w ptm? i MK Mß^ a imWHHfl ln.RO it —matn.

US *S f» tßß SJS nt Tiempo (minutos) Ei emplo 6 Micro-partículas de hierro-hidroxiapatita se incubaron con indio-111 en PBS por 30 min a 37°C y 1,400 rpm. La eficiencia de etiquetado se determinó por medio de comparar la cantidad de radioactividad en la incubación con radioactividad ligada después de dos lavados con PBS. La inserción en la figura 15 muestra las eficiencias de etiquetado resultantes, que son aproximadamente de • 60% después del segundo lavado. La estabilidad de las partículas etiquetadas se probó en tanto PBS y plasma humano a 37°C. Para 0 cada punto de tiempo, la actividad total de la muestra se comparó con la actividad en el sobrenadante. Después de 12 días, las micro-partículas de hierro-hidroxiapatita en PBS retuvieron mas del 95% del indio-111 y la estabilidad de las partículas en • plasma fue de alrededor de 90%. Estos resultados demostraron que 5 las micro-partículas son fácilmente etiquetadas con catión de indio y que el etiquetado es muy estable en plasma humano.

Tiempo (h) *. rí- ltr -. l Ei emplo 7 El experimento previo se repitió usando un complejo de indio en lugar de la sal de indio. El complejo de indio-111- oxiquinolina se usó en el paso de incubación después de prepararse por métodos bien conocidos. La eficiencia y estabilidad se determinaron como se describe previamente y los resultados se muestran en la figura 16. La eficiencia de etiquetado se incremento sobre 90% después del segundo lavado. La estabilidad de las micro-partículas etiquetadas de indio-oxiquinolina es muy similar al etiquetado directo, con mas del 95% de la radioactividad aun ligada después de 12 días en plasma. Así, el complejo de indio también puede etiquetarse directamente en una manera muy estable en las partículas.

Tiempo (h)

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición que responde magnéticamente que comprende partículas compuestas que incluyen hierro y cerámica o sus derivados, donde la relación de cerámica : hierro está en el rango de alrededor de 1 a 95% de cerámica a de 5 a 99% de hierro, y donde el diámetro de cada partícula es de aproximadamente 0.1 a 10.0 µm. •
2. 2. La composición de la reivindicación 1, donde la cerámica comprende sílice.
3. 3. La composición de la reivindicación 2, donde la sílice es una gel de sílice macroporosa, teniendo poros en el rango de alrededor de 2 a alrededor de 500 A.
4. 4. La composición de la reivindicación 2, donde la • sílice es derivada con octadecilsilano, teniendo poros en el rango de alrededor de 2 a alrededor de 500 A.
5. 5. La composición de la reivindicación 1, donde la cerámica es hidroxiapatita.
6. 6. La composición de la reivindicación 5, donde la hidroxiapatita tiene poros en el rango de alrededor de 25 a alrededor de 1,200 Á. ^^
7. 7. La composición de la reivindicación 1, comprendiendo además un agente biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste de agentes de quimioterapia, radioisótopos, materiales genéticos, agentes de contraste, colorantes, y sus derivados o combinaciones.
8. 8. Un conjunto para administrar una sustancia biológicamente activa a un sitio in vivo en un paciente que comprende una dosis unitaria de partículas de ferrocerámica compuestas, donde cada partícula tiene una relación de hierro a cerámica en el rango de alrededor de 99:1 a 5:95.
9. 9. Un conjunto para administrar una sustancia biológicamente activa a un sitio in vivo en un paciente que • comprende un receptáculo que contiene: a) una dosis unitaria de partículas de ferrocerámica compuestas, cada partícula teniendo una relación de hierro a cerámica en el rango de alrededor de 99:1 a 5:95; y b) uno o mas excipientes secos. (
10. 10. Un conjunto para administrar una sustancia biológicamente activa a un sitio in vivo en un paciente que comprende : a) un primer receptáculo que comprende una dosis unitaria de partículas de ferrocerámica compuestas, cada partícula teniendo una relación de hierro a cerámica en el rango de alrededor de 99:1 a 5:95; y ^^ b) un segundo receptáculo que comprende una solución acuosa que comprende uno o mas excipientes.
11. 11. El conjunto de la reivindicación 8, 9 o 10, donde los excipientes incluyen un polímero biológicamente compatible para estabilización después de que las partículas se combinan con la solución acuosa. JsS-a-t--S ¿.5
12. 12. El conjunto de la reivindicación 8, 9 o 10, donde los excipientes incluyen manitol, sorbitol, carboxi metil celulosa sódica, polivinil pirrolidona o sus combinaciones.
13. 13. El conjunto de la reivindicación 8, 9 o 10, donde los contenidos del conjunto se combinan con una formulación preparada comercialmente de una sustancia biológicamente activa.
14. 14. El conjunto de la reivindicación 10, donde la • solución acuosa comprende al menos un amortiguador.
15. 15. El conjunto de la reivindicación 8, 9 o 10, donde la dosis unitaria de partículas de ferrocerámica ha sido esterilizada por medios de irradiación gamma, calor seco o haz de electrones . •
16. 16. El conjunto de la reivindicación 10, donde la solución acuosa comprende que los excipientes han sido esterili- zados por medios de autoclave.
17. 17. La composición de la reivindicación 1, donde la composición se esteriliza por un método que comprende el uso de irradiación gamma.
18. 18. Un método para entrega in vivo localizada de un agente biológicamente activo, que comprende: a) adsorber un agente biológicamente activo en una composición de portador que responde magnéticamente que comprende partículas de hierro y cerámica compuestas; b) inyectar el portador que tiene al agente biológica- mente activo adsorbido dentro de un paciente; y i .?.?r thdM??^ Ét, c) establecer un campo magnético exterior al paciente y adyacente al sitio deseado, donde el campo magnético es de fuerza suficiente para guiar y retener en el sitio una porción del portador.
19. 19. El método de la reivindicación 18, donde el paso de inyectar es vía intra-arterial.
20. 20. El método de la reivindicación 18, done el sitio deseado es un tumor.
21. 21. El método de la reivindicación 18, donde el agente 0 biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de un agente de diagnóstico, un agente terapéutico, un agente bifuncio- nal y sus combinaciones. •