JP2003321348A

JP2003321348A - 磁気標的化キャリア

Info

Publication number: JP2003321348A
Application number: JP2003063821A
Authority: JP
Inventors: Scott Raymond Rudge; レイモンドルッジスコット; Terri Lynn Kurtz; リンクルツテリ; Gilles Hugues Tapolsky; ハグエスタポルスキギルズ; Yuhua Li; ユファリ，
Original assignee: FeRx Inc
Current assignee: FeRx Inc
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2003-11-11
Also published as: CZ20021357A3; CA2387925A1; WO2001028587A3; AU1090501A; KR20020064299A; MXPA02003891A; WO2001028587A2; ES2182731T1; IL149004A0; HK1045110A1; CN1287859C; EP1221974A2; DE1221974T1; JP2003512336A; BR0014877A; CN1420787A; AU772755B2; NZ518311A; JP2005200426A; CZ293919B6

Abstract

(57)【要約】【課題】磁気輸送され得、そして、製造、貯蔵および
使用することが比較的簡単な有効な生体適合性組成物
が、必要とされている。【解決手段】本発明は、インビボ医療診断および／ま
たは処置のための物質を運搬するために使用される鉄−
セラミック粒子を含む、磁気反応性組成物を提供する。
この粒子は、鉄およびセラミック粉末の同時変形によっ
て形成される。診断または治療物質はそこに吸着され得
る。この粒子は、鉄およびセラミック粉末の混合物の機
械的な製粉によって製造され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】（関連出願に対する相互参
照）この出願は、２０００年１０月１３日に出願され
た、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／の米国国
内段階に存在し、この出願は、１９９９年１０月１８日
に出願された米国仮出願番号６０／１６０，２９３に対
して優先権を主張する。

【０００２】

【従来の技術】（導入）本発明は、生体適合性粒子の体
中の選択された位置への送達のための、組成物、製造方
法および方法に関し、そしてより具体的には、生物学的
に活性な化合物を運搬可能な粒子に関し、そしてこれら
は粒子の標的化された磁気輸送、ならびに疾患の局在化
された治療学的処置、診断補助、または診断薬および治
療薬の両方として作用し得る二機能性組成物として、所
定の場所での粒子の維持を提供する。

【０００３】生物学的に活性な薬剤の部位特異的送達
は、全身的な副作用を最小にする一方で、化学療法の治
療学的活性の増強を可能とする。種々の障害を処置する
ための磁気キャリア組成物が以前に示唆されそして利用
されてきた。そして、外部で適用される磁場に応答して
身体中で誘導または制御される組成物を含む（例えば、
Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、米国特許第４，８４９，２０９
号；Ｓｃｈｒｏｄｅｒら、米国特許第４，５０１，７２
６号；Ｃｈａｎｇ、米国特許第４，６５２，２５７号；
およびＭｉｒｅｌｌ、米国特許第４，６９０，１３０号
を参照のこと）。

【０００４】１つのこのような公知の組成物（静脈内注
射によって送達可能である）は、また薬物を含む生体適
合性ポリマー（アルブミン、ゼラチン、および多糖）を
用いてカバーした強磁性成分から作製される微粒子を含
む（Ｄｒｉｓｃｏｌ，ＣＦ．ら、Ｐｒｏｇ．Ａｍ．Ａｓ
ｓｏｃ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１９８０，２６１
頁）。

【０００５】磁気物質（磁石Ｆｅ_３Ｏ_４）および抗腫瘍
抗生物質ドキソルビシンを含むサイズが３．０μｍまで
のアルブミン微粒子を作製することが可能である（Ｗｉ
ｄｄｅｒ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６８：
７９−８２，１９７９）。このような微粒子は、薬用溶
液中の磁気懸濁液を含む分散相を用いて、エマルジョン
（水−中−油）中のアルブミンの熱変性および／または
化学変性を介して作製される。抗生物質マイトマイシン
−Ｃを含むエチルセルロースによってカバーされる、磁
気制御されたかまたは誘導されたマイクロカプセルを産
生するために、同様の技術が使用され得る（Ｆｕｊｉｍ
ｏｔｏ，Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ，５６：２４０４−２４
１０，１９８５）。

【０００６】アテローム性硬化症形成を解消し得る調製
物を運搬し得る、磁気制御されたリポソーム（サイズが
２００ｎｍ〜８００ｎｍ）がまた公知である。この方法
は、水の存在下における閉鎖された膜構造を作製するリ
ン脂質の能力に基づく（Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ
Ｇ．，ＲｙｍａｎＢ．Ｅ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，
１２４：５８，１９７１）。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】このような以前に公知
の組成物は、必ずしも実用的および／または効果的であ
ると証明されていない。しばしば、標的部位に送達され
る非効果的な薬物濃度が存在する。組成物の多数は、適
切な輸送能力を欠き、弱い磁気感受性を示し、そして／
またはそれらの制御のために極端に高流動密度の磁場を
必要とする。いくつかの場合において、正確な局所的治
療を可能にする粒子の本当の局在化は全く存在しない。
他の欠点としては、非特異的結合、ならびに抗体および
ペプチドを取り込む組成物のための標的化されていない
器官に対する毒性、そして技術に基づいた腫瘍内注射の
ための所望の部位の外側の薬物拡散が挙げられる。いく
つかの組成物は、一貫して製造または調製し、滅菌し、
そして、それらの示された性質を変化させることなく貯
蔵することが困難である。

【０００８】従って、磁気輸送され得、そして、製造、
貯蔵および使用することが比較的簡単な有効な生体適合
性組成物についての必要性が残る。

【０００９】１つの示唆された組成物は、磁気制御され
る組成物について磁気感受性の物質としての使用のため
のフェロカーボン（ｆｅｒｒｏｃａｒｂｏｎ）粒子を含
む。これらの粒子は、約０．２μｍ〜約５．０μｍ（お
よび好ましくは０．５μｍ〜５．０μｍ）の主寸法（す
なわち、最も大きい直径）を有し、そして、炭素の約
１．０％（重量）〜約９５．０％（重量）を含み、この
炭素は、鉄に対して強く連結される。これらの粒子は、
鉄および炭素粉末の混合物を同時変形する（すなわち、
製粉する）ことによって獲得される。例えば、米国特許
第５，５４９，９１５号；第５，６５１，９８９号；第
５，７０５，１９５号および米国特許出願番号０９／０
０３，２８６および０９／２２６，８１８を参照のこ
と、これらは、本明細書中に参考文献として援用され
る。

【００１０】この技術の以前の出願は、製錬プロセスを
介して達成可能でない合金を作製するための願望から生
じた。１つの溶融された金属の別の金属における溶解性
が、混合物が達成可能である濃縮を制限するので、全て
の考えられる合金が製錬によって作製され得るとは限ら
ない。製粉されたフェロカーボン粒子は、合金を作製す
るための技術の適用として誘導される。この製粉技術
は、それらを合金として細かく混合することなく、２つ
の物質間の持続性連結を作成するために、微調整され
る。合金は、磁気モーメントおよび／または薬物運搬能
力の両方の減少または除去を生じる。製粉によって鉄お
よび炭素を組み合わせるという考えは、合金を形成する
ための製錬プロセスにおけるように、それらの天然の混
合性に起因する。

【００１１】

【課題を解決するための手段】一つの局面において、本
願発明は、磁気反応性組成物であって、鉄およびセラミ
ックまたはその誘導体を含む粒子を含有し、セラミッ
ク：鉄の比率が約１％〜９５％のセラミックに対して５
％〜９９％の鉄までの範囲であり、そして、各粒子の直
径が約０．１〜１０．０μｍである、組成物を提供す
る。

【００１２】好ましい実施形態において、前記セラミッ
クは、シリカを含み得る。

【００１３】好ましい実施形態において、前記シリカ
は、マクロ孔質シリカゲルであり、約２Å〜約５００Å
の範囲の細孔を有し得る。

【００１４】好ましい実施形態において、前記シリカ
は、オクタデシルシランで誘導体化され、約２Å〜約５
００Åの範囲の細孔を有し得る。

【００１５】好ましい実施形態において、前記セラミッ
クは、ヒドロキシアパタイトであり得る。

【００１６】好ましい実施形態において、前記ヒドロキ
シアパタイトは、約２５０Å〜約１２００Åの範囲の細
孔を有し得る。

【００１７】好ましい実施形態において、前記生物学的
に活性な薬剤は、化学療法剤、放射性同位体、遺伝子物
質、造影剤、色素、およびそれらの誘導体または組み合
わせからなる群から選択され得る。

【００１８】一つの局面において、本願発明は、フェロ
セラミックの単位用量を含む、患者中のインビボ部位に
生物学的に活性な物質を投与するためのキットであっ
て、各粒子が、約９９：１〜５：９５の範囲の鉄対セラ
ミックの比率を有する、キット。

【００１９】一つの局面において、本願発明は、生物学
的に活性な物質を患者中のインビボ部位に投与するため
のキットであって、該キットは、以下：ａ）乾燥フェロセラミック粒子の単位用量であって、各
粒子が約９９：１〜５：９５の範囲の鉄対セラミックの
比率を有する、単位用量；およびｂ）１つ以上の乾燥賦形剤、を含むレセプタクルを備え
る、キットを提供する。

【００２０】一つの局面において、本願発明は、生物学
的に活性な物質を患者中のインビボ部位に投与するため
のキットであって、該キットは、以下：ａ）フェロセラミック粒子の単位用量を含む第１のレセ
プタクルであって、各粒子が約９９：１〜５：９５の範
囲の鉄対セラミックの比率を有する、第１のレセプタク
ル；およびｂ）１つ以上の賦形剤を含む水溶液を含む、第２のレセ
プタクル、を備える、キットを提供する。

【００２１】好ましい実施形態において、前記賦形剤
は、前記粒子が前記水溶液と組み合わせられた後の安定
化のために、生体適合性ポリマーを含み得る。

【００２２】好ましい実施形態において、前記賦形剤
は、マニトール、ソルビトール、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはそれら
の組み合わせを含み得る。

【００２３】好ましい実施形態において、前記キットの
含有物は、生物学的に活性な物質の市販された処方物と
組み合わされ得る。

【００２４】好ましい実施形態において、前記水溶液
は、少なくとも１種類の緩衝液を含み得る。

【００２５】好ましい実施形態において、フェロセラミ
ック粒子の単位用量は、γ線照射、熱乾燥または電子線
によって滅菌され得る。

【００２６】好ましい実施形態において、前記賦形剤を
含む水性溶液がオートクレーブによって滅菌され得る。

【００２７】一つの局面において、本願発明は、鉄−シ
リカ粒子を含む組成物を滅菌する方法であって、γ線照
射の使用を含む、方法を提供する。

【００２８】一つの局面において、本願発明は、生物学
的に活性な薬剤の局在化されたインビボ送達のための方
法であって、該方法は、以下の工程：ａ）生物学的に活性な薬剤を、鉄およびセラミックを含
む磁気反応性キャリア組成物上に吸着させる工程；ｂ）吸着された生物学的に活性な薬剤を有するキャリア
を被験体に注射する工程；およびｃ）患者に対して外部から所望の部位に隣接して、磁場
を確立する工程であって、該磁場は該キャリアの一部を
該部位に誘導および保持するのに十分な強さの磁場であ
る、工程を包含する、方法を提供する。

【００２９】好ましい実施形態において、前記注射する
工程は、動脈内を介してであり得る。

【００３０】好ましい実施形態において、前記所望の部
位は、腫瘍であり得る。

【００３１】好ましい実施形態において、前記生物学的
に活性な薬剤は、診断薬、治療薬、二機能薬、およびそ
の組み合わせからなる群から選択され得る。

【００３２】（発明の要旨）鉄−セラミック粒子が、製
粉方法によって作製され得ることが現在見出されてい
る。このことは驚くべきことである。なぜなら、これら
の物質を用いる合金は、以前に示されていないためであ
る。従って、鉄とセラミック物質との間の持続性界面が
形成され得ることは考えられていなかった。

【００３３】鉄−セラミック複合体粒子は、活性薬剤の
容易な取り込みについて粒子表面で吸着する種々の薬物
に結合する優れた多能性を示す。さらに、鉄−セラミッ
ク粒子は、酸化鉄よりもより高い磁気感受性を有する金
属鉄を利用し、それによって、処置部位に対する可動性
を容易かつ効率的にする。さらに、セラミックの生体適
合性性質も周知である。

【００３４】生体適合性および生物分解性セラミック物
質は、ヒドロキシアパタイトに基づいており、そして、
他のリン酸カルシウム誘導体物質は、歯および骨格処置
における骨置換物質として使用されてきた。しかし、キ
ャリアとして使用されるセラミック物質を磁気標的する
概念は、完全に新規である。この発明は、生物学的に活
性な物質を運搬する、磁気反応性の組成物を提供する。
一般的に、鉄セラミック複合体粒子を使用して、多数の
生物学的活性剤、診断活性、または二機能性組成物の送
達を標的化し得る。産生の方法およびその使用がまた提
供される。

【００３５】本発明の目的は、生物学的に活性な物質の
標的輸送のために使用される、磁気制御された組成物い
くつかのパラメーターを改善することであり、以下を含
む：キャリア粒子中の天然の骨成分の使用を可能にする
こと、この技術が使用され得る治療および診断の部類を
拡大すること、例えば、イオン性相互作用によって化合
物の結合を可能にする大多数のイオン群を提供すること
によって、相対的吸着能力および磁気感受性を増加する
こと、生体適合性および生物分解性を改善すること、診
断および治療効果を強化すること、磁気制御される組成
物の製造の技術を単純化すること、および所望の特徴を
変化せずにその保障された長期貯蔵能力を保証するこ
と。

【００３６】このことは、磁気制御された組成物のため
の磁気感受性物質として、適切な複合体、鉄−セラミッ
ク粒子を使用して達成される。この粒子は、ディスク状
でかつ球形であり、直径が約０．１〜１０．０μｍ、そ
して、（鉄を基準として）１．０％〜９５．０％セラミ
ック（または誘導体化セラミック）および５．０％〜９
９．０％の鉄を含む。鉄粉末およびセラミック粉末の混
合物を一緒に形を崩すこと（すなわち、製粉する）こと
によって、これらは得られる。吸着は、粒子の表面上ま
たは修飾された表面上で生じ、その結果、薬物が容易に
利用可能となり、かつ処置部位における取り込みを可能
とする。

【００３７】この粉末は、プラネタリーボール（ｐｌａ
ｎｅｔａｒｙｂａｌｌ）状で組み合わされるかまたは
溶媒（例えば、エタノール）で摩擦製粉される。次い
で、得られた複合体粉末をふるいにかけるかまたは磁気
分離され、所望の産物の画分、および対応して、所望の
磁気感受性を得る。この生物学的に活性な薬剤または診
断補助は、複合体に吸着されるかまたは沈着され、そし
て、滅菌希釈液中の複合体の懸濁液中で患者に投与され
る。

【００３８】使用の方法としては、疾患の局在化された
インビボ診断または処置のための方法を含み、疾患を診
断または処置し、そして、患者の身体中にキャリアを注
射する際のその効率について選択された生物学的に活性
な物質上に吸着された磁気反応性の鉄−セラミックキャ
リアを提供する。例えば、このキャリアは、処置される
べき身体の部位からおよび分岐部（単数または複数）
（好ましくは、最も即効性）にて、その部位へ血液を運
搬する動脈のネットワークへと、短い距離で、挿入送達
手段によって動脈中に注射される。このキャリアは、血
管への送達手段を介して注射される。注射の直前に、磁
場が、注射されたキャリアのかなりの量を誘導するのに
十分な磁力で、体の外側およびその部位に隣接して確立
され、そして、その部位でかなりの量のキャリアを保持
する。好ましくは、この磁場は、血管のネットワークに
隣接した部位の軟組織にキャリアを引き付けるのに十分
な力であり、従って、キャリア粒子によるより大きい血
管のいずれかのかなりの塞栓形成を避ける。例えば、米
国仮出願番号第６０／１６０，２９３号を参照のこと、
これは、本明細書中で参考文献として援用される。

【００３９】従って、本発明の目的は、必要に応じて、
生物学的に活性な物質を運搬するための高磁気反応性組
成物、ならびに産生の方法およびその使用を提供するこ
とである。

【００４０】本発明の別の目的は、高磁気応答性を有す
るが、貯蔵および使用の間、持続性である生物学的に活
性な物質のための磁気反応性のキャリアを提供すること
である。

【００４１】本発明の別の目的は、直径約０．１〜１
０．０μｍの粒子を含み、各鉄−セラミック粒子が、
（重量で）１．０％〜９５．０％のセラミック（または
セラミック誘導体）および５．０％〜９９．０％の鉄を
含む、磁気反応性の組成物を提供することである。

【００４２】本発明のなおさらなる目的は、直径約０．
１〜１０．０μｍの複合体鉄−セラミック粒子、（重量
で）、１．０％〜９５．０％のセラミック（またはセラ
ミック誘導体）および５．０％〜９９．０％の鉄を含む
イオン−セラミック粒子を有するキャリアを含む、疾患
の局在化されたインビボ診断または処置のために利用さ
れる組成物を提供することであって、そして特定の疾患
を診断および／または処置する際の効率について選択さ
れた１つ以上の任意の生物学的に活性な物質が、この組
成物上に吸着される。

【００４３】これらおよび他の目的（これらは、以下の
説明から当業者に明らかとなる）を考慮して、本発明
は、本明細書中に記載されるように、そして、より具体
的には、添付の特許請求の範囲によって定義され、新規
の構築、組み合わせ、部品の準備および方法に実質的に
存在し、本明細書中に開示される正確な実施形態におけ
る変化は特許請求の範囲の範囲内に含まれるように意味
されることが理解される。

【００４４】

【発明の実施の形態】（発明の詳細）本発明は、質量
で、１．０％〜９５．０％のセラミック（またはセラミ
ック誘導体）および５．０％〜９９．０％の鉄から構成
される複合体粒子である。１．０％未満のセラミックを
有する組成物を用いる場合、粒子の結合能力は、生物学
的に活性な物質を保持するには非常に非効率的である点
まで下げられる。９５．０％より多いセラミックの組成
物では、磁化率は、一般的に、インビボで生物学的に活
性な物質を標的化するための効果的なレベルを超えて減
少する。この粒子は、円盤状および球形の形状であり、
約０．１〜１０．０μｍの直径である。

【００４５】用語「セラミック」は、天然または合成の
多孔性吸着性材料を意味する。これは、普通（必ずでは
ないが）酸化物または混合酸化物であり、ここでこの酸
化物は、金属であるかまたは非金属である。これは、普
通（必ずではないが）無機物である。これは、普通（必
ずではないが）結晶構造を有さない。合成セラミック材
料の例としては、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパ
タイト、水酸化アルミニウム、酸化アルミニウム、リン
酸カルシウムアルミニウム、リン酸二カルシウム二水和
物、リン酸四カルシウム、マクロ孔質三相リン酸カルシ
ウム、炭酸カルシウム、赤鉄鉱、骨紛、アパタイトケイ
灰石ガラスセラミックスおよび他のセラミックまたはガ
ラスマトリクスが挙げられるが、これらに限定されな
い。多孔性を支持する結晶化度および吸着の程度を有す
るポリマーも含まれる。このようなポリマーの例として
は、限定しないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、お
よびポリスチレンが挙げられる。これらのパラメーター
に基づく適切な材料は、当業者に明かである。以下に例
についての表が続く。

【００４６】

【表１】「セラミック」の定義にまた、直径０．１〜１０．０μ
ｍの複合体粒子の、シリカおよびシリカ誘導体（限定し
ないが、オクタデシルシラン［Ｃ_１８］、オクチルシラ
ン［Ｃ_８］、ヘキシルシラン［Ｃ_６］、フェニルシラン
［Ｃ_６］、ブチルシラン［Ｃ_４］、アミノプロピルシラ
ン［ＮＨ_３Ｃ_３］、シアノニトリルシラン［ＣＮ］、ト
リメチルシラン［Ｃ_１］、スルホキシプロピルシラン
［ＳＯ_４Ｃ _３］、ジメチルシラン［Ｃ_１］、酸性カチオ
ン交換コーティング［ＳＣＸ］、塩基性第四級アンモニ
ウムアニオン交換コーティング［ＳＡＸ］、ジヒドロキ
シプロピルシラン［ジオール］を含む）が含まれる。例
として、以下のシリカは、本発明の複合体を形成するの
に有用である。

【００４７】

【表２】

【００４８】

【表３】

【００４９】

【表４】

【００５０】

【表５】

【００５１】

【表６】注記：結合相適用範囲（ｂｏｎｄｅｄｐｈａｓｅｃ
ｏｖｅｒａｇｅ）は、Ｓａｎｄｅｒ、Ｌ．Ｃ．およびＷ
ｉｓｅ、Ｓ．Ａ．、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，５６：５０
４−５１０、１９８４により計算した。材料の特徴は、
材料製造業者またはその認可された代表によって公開さ
れた文献から得た。

【００５２】粉末を、鉄の酸化を阻止するために、液体
（例えば、エタノール）の存在下で、プラネタリーボー
ル（ｐｌａｎｅｔａｒｙｂａｌｌ）またはアトリショ
ンミル中で混合する。液体はまた、鉄およびセラミック
粉末の粉砕の間、潤滑油として役立って、適切な粒子サ
イズの分布を作り出し得る。これはまた、処理の間、セ
ラミックの圧縮が減少し得る。結果として、組成物中の
セラミック堆積物の多孔度が、粒子の吸着能力を最大化
するように維持される。

【００５３】この混合物は、粉末冶金に使用されるタイ
プの標準的な研究室用プラネタリーボール、またはアト
リションミルに入れられる。ミルは、鉄およびセラミッ
ク粉末、エタノール、および種々の直径の金属または金
属合金ボールを含むキャニスターを保持する。例えば、
ミルは、肌焼金属炭化物から構成される６ｍｍの直径の
ボールを有する。適切な量の液体（例えば、エタノー
ル）を潤滑のために加える。使用されるタイプに依存し
て、粉砕は、１００ｒｐｍ〜１０００ｒｐｍの速度で２
時間と１４時間との間で行われる。１０００ｒｐｍを越
える粉砕スピードは、望ましくない量の過度に小さな粒
子を作製し得る。適切な液体および粉砕条件は、当業者
によって容易に決定される。

【００５４】鉄−セラミック混合物の同時変形（ｊｏｉ
ｎｔｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の後に、粒子は、ミル
から除去され、例えば、ストレーナーによって粉砕ボー
ルから分離される。粒子は、エタノール中で再懸濁され
得、そして均質化されて互いに粒子を分離し得る。エタ
ノールは、例えばロータリーエバポレーション、続く真
空乾燥によって除去される。任意の適切な乾燥技術が、
例えば、真空オーブン（Ｎ_２をパージする）で使用され
得る。粒子は、例えば、窒素環境中で鉄の酸化に対して
保護するために操作されるべきである。

【００５５】次いで、得られる乾燥粉末は、ふるいにか
けられるかまたは磁気的に分離されて、所望の磁化率お
よび治療的または診断的結合能力を提供する所望の画分
の生成物を得ることができる。次いで、生成物は、窒素
をパージしたグローブボックス内で投薬単位にパーケー
ジングされ、最終的に滅菌される。任意の適切な滅菌化
技術が使用され得る。例えば、鉄−セラミック粒子は、
γ線照射を使用して滅菌化され得、そして賦形剤の水溶
液が、オートクレーブによって滅菌化され得る。

【００５６】使用のために準備される場合、生物学的に
活性な薬剤は、複合体に吸着されるかまたは複合体上に
沈殿する。活性成分を吸着する複合体は、滅菌希釈液中
で複合体の懸濁液で患者に投与される。

【００５７】鉄−セラミック粒子は、一つ以上の吸着さ
れた生物学的に活性な物質を外部磁場の制御下で特定の
身体部位に送達するためのキャリアとして有用である。
本明細書中で使用されるように、用語「生物学的に活性
な物質」は、インビボの医学的診断および／または処置
のために有用である物質を含む。

【００５８】生物学的に活性な物質としては、限定はし
ないが、抗腫瘍性剤、血液製剤、生物学的応答変更剤、
抗真菌剤、抗生物質、ホルモン、ビタミン、タンパク
質、ペプチド、酵素、色素、抗アレルギー剤、抗凝固
剤、循環薬剤、代謝増強剤、抗結核剤、抗ウイルス剤、
抗狭心症剤、抗炎症剤、抗原生動物剤、抗リウマチ剤、
麻酔薬（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）、アヘン剤、診断画像化
剤、強心配糖体、神経筋遮断薬、鎮静薬、麻酔薬（ａｎ
ｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、ならびに常磁性および放射性粒
子が挙げられる。他の生物学的に活性な物質としては、
限定しないが、モノクローナル抗体または他の抗体、天
然または合成の遺伝物質およびプロドラッグが挙げられ
得る。

【００５９】本明細書中で使用されるように、「遺伝物
質」は、一般的に、ヌクレオチドおよびポリヌクレオチ
ドをいい、天然起源または合成起源いずれかの核酸、Ｒ
ＮＡおよびＤＮＡを含み、組換え、センスおよびアンチ
センスＲＮＡおよびＤＮＡを含む。遺伝物質のタイプと
しては、発現ベクター（例えば、プラスミド）、ファー
ジミド、コスミド、酵母人工染色体および欠損（ヘルパ
ー）ウイルス、アンチセンス核酸、単鎖と二本鎖の両方
のＲＮＡおよびＤＮＡならびにこれらのアナログのよう
な上に保持される遺伝子が挙げられ得る。遺伝物質の発
現によって形成されるタンパク質、ペプチド、および他
の分子もまた含まれる。

【００６０】インビボ診断画像化のために、利用され得
る検出機器のタイプは、所与の放射性同位体を選択する
際の主要な因子である。選択される放射性同位体は、所
与のタイプの機器について検出可能であるタイプのおと
り（ｄｅｃｏｙ）を有しなければならない。一般的に、
γ線照射が要求される。放射性同位体を選択する際のな
お別の重要な因子は、半減期が、標的による最大摂取の
時間においてなお検出可能であるように十分長いが、宿
主に関して有害な照射が最小化されるように十分短いこ
とである。適切な放射性同位体の選択は、当業者に容易
に明かである。使用され得る放射性同位体としては、限
定しないが、^９９ｍＴｃ、^１４２Ｐｒ、 ^１６１Ｔｂ、
^１８６Ｒｅおよび^１８８Ｒｅが挙げられる。さらに、他
の診断的に有用な化合物の代表的な例は、金属イオンで
あり、限定しないが、^１１１Ｉｎ、 ^９７Ｒｕ、^６７Ｇ
ａ、^６８Ｇａ、^７２Ａｓ、^８９Ｚｒおよび^２０１Ｔｌが
挙げられる。さらに、磁気共鳴画像化および電子スピン
共鳴技術において特に有用である常磁性元素としては、
限定しないが、^１５７Ｇｄ、^５５Ｍｎ、^１６２Ｄｙ、^５
^２Ｃｒ、および^５６Ｆｅが挙げられる。

【００６１】放射性同位体はまた、放射線療法技術にお
いて有用であることも注記される。一般的に、α線照射
およびβ線照射が治療に有用であると考えられる。治療
化合物の例としては、限定しないが、^３２Ｐ、^１８６Ｒ
ｅ、^１８８Ｒｅ、^１２３Ｉ、 ^１２５Ｉ、^９０Ｙ、^１６６
Ｈｏ、^１５３Ｓｍ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１４９Ｔ
ｂ、^１６１Ｔｂ、^１１１Ｉｎ、^７７Ｂｒ、^２１２Ｂｉ、
^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２１０Ｐｏ、^１９５Ｐｔ、
^１９５ｍＰｔ、^２５５Ｆｍ、^１６５Ｄｙ、^１０９Ｐｄ、
^１２１Ｓｎ、^１２７Ｔｅ、および^２１１Ａｔが挙げられ
る。放射性同位体は、一般的に、塩内にラジカルとして
存在するが、いくつかの腫瘍および甲状腺は、ヨウ素を
直接的に摂取し得る。有用な診断および治療用の放射性
同位体が単独でまたは組み合わせで使用され得る。

【００６２】鉄−セラミック複合体粒子は、処置部位へ
の移動を容易にし、効率良くする、鉄酸化物よりも高い
磁化率を有する金属鉄を使用することによって以前の発
明を越える。現在の鉄−炭素複合体生成物に対する利点
としては、表面結合多能性、ならびに比較的周知である
セラミックスの生体適合性および生分解性の性質が挙げ
られる。

【００６３】一般的な原則として、吸着される任意の水
溶性の生物学的に活性な物質の量は、本出願に記載され
る治療的処置レジメンにおける粒子の有用性を損なうこ
となく、複合体粒子の質量で最大約５０％まで粒子中の
セラミックの割合を増加することによって増加され得
る。多くの場合において、吸着される生物学的に活性な
物質の量における増加が、セラミック含有量の増加とと
もにほぼ直線的であることが観測されている。しかし、
セラミック含有量が増加するにつれて、磁化率、すなわ
ち複合体粒子の磁場に対する応答性が減少し、従って、
身体におけるそれらの制御についての条件が悪くなる
（もっとも、吸着能力は増加する）。従って、改善され
た治療的または診断的結果を得るために、鉄：セラミッ
ク比における平衡を達成することが必要である。処置レ
ジメンの間に与えられる薬剤の量を増加するために、よ
り多い用量の粒子が、患者に投与され得るが、粒子は、
用量を増加させることによってより大きな磁性にされ得
ない。適切な比は、当業者によって決定され得る。

【００６４】本出願に記載されるようなインビボ治療処
置における使用に意図される粒子の鉄：セラミック比の
有用な範囲は、一般的な規則として、約９９：１〜約
５：９５、例えば、約８０：２０〜約６０：４０であ
る。任意の所与の濃度のセラミックの複合体鉄：セラミ
ックキャリア粒子に吸着され得る生物学的に活性な物質
の最大量はまた、生物学的に活性な物質の化学的性質、
いくつかの場合において、組成物中に使用されるセラミ
ックのタイプに依存して、異なる。当業者は、所望の適
用に適切な比を決定し得る。

【００６５】乾燥形態でキャリア粒子を調製しそして市
販することが都合が良いので、賦形剤は、乾燥形態で調
製され得、１つ以上の乾燥賦形剤が、単位用量のキャリ
ア粒子とともにパッケージングされる。幅広い種々の賦
形剤が、例えば、吸着または脱着を増強するため、ある
いは溶解性を増加させるために使用され得る。適切な乾
燥賦形剤のタイプおよび量は、生物学的に活性な物質の
化学的性質に依存して当業者によって決定される。最も
好ましくは、乾燥賦形剤と乾燥キャリア粒子の両方を含
むパッケージまたはキットは、単位用量の薬物およびこ
の薬物を薬学的に望ましい濃度にするのに十分な量の生
物学的に適合性の水溶液（例えば、薬剤製造業者によっ
て推奨されるような生理食塩水）を含むバイアルの内容
物とともに混合されて処方される。希釈薬剤と乾燥成分
（すなわち、乾燥キャリア粒子および乾燥賦形剤）を含
むキットの内容物との混合時に、薬物は、キャリア粒子
に吸着され得、インビボ治療使用または診断使用に適切
なキャリア粒子に吸着される治療的量の生物学的に活性
な物質を含む、磁気的に制御可能な組成物を形成する。

【００６６】あるいは、液体キットが用いられ得る。こ
こで、キャリア粒子は、例えばバイアル中に一単位とし
て含められ、一方、上記の賦形剤は、別の単位で水溶液
の形態に含められる。投与時において、フェロセラミッ
ク（ｆｅｒｒｏｃｅｒａｍｉｃ）粒子は、単位用量の薬
物および十分な量の生体適合性水溶液（例えば、生理食
塩水）を含むバイアルの内容物と薬物メーカーによって
推奨されるように混合され、薬物を薬学的に所望される
濃度にする。続いて、それに吸着された生物学的に活性
な物質を有する得られた粒子は、水溶液中に賦形剤を含
むさらに別の単位と混合される。任意の適切な滅菌技術
が使用され得る。例えば、フェロセラミック粒子は、γ
線照射を使用して滅菌され得、そして賦形剤の水溶液は
オートクレーブによって滅菌され得る。オートクレーブ
の使用は、フェロセラミック粒子を不必要に酸化する。

【００６７】また、微粒子に吸着されるかまたは微粒子
に沈着される生物学的に活性な薬剤は、水性媒体に可溶
性であり、使用される緩衝液は全体的な結合に対する影
響を有し得る。いずれの当業者も、最も適切な緩衝液を
決定し得る。

【００６８】キャリア粒子に吸着される生物学的に活性
な物質の診断的または治療的な量は、様々な因子（例え
ば、患者の体重、年齢、および一般的な健康状態、薬物
の診断的特性もしくは治療的特性、および疾患の特徴お
よび重篤度）を考慮して、特定の疾患または状態の診断
または処置を行うために必要な量として、当業者によっ
て決定される。

【００６９】多数の考察が、任意の特定の治療状況のた
めに使用されるキャリア粒子のサイズの決定に関連す
る。粒子サイズの選択は、部分的に、０．２μｍのサイ
ズの粒子の生成に固有の技術的拘束によって決定され
る。さらに、約１．０μｍ未満のサイズの粒子につい
て、血流中の磁気制御および運搬能力が減少する。比較
的大きな粒子サイズは、機械的にかまたは生理学的機構
による血塊形成の促進によってのいずれかで、注入の間
に、血管の所望のまたは所望しない閉塞を引き起こす傾
向があり得る。分散物は凝固し得、これにより注入はよ
り困難になり、そして標的化された病理学的領域におけ
る粒子から生物学的に活性な物質が脱着する速度は減少
し得る。鉄およびセラミック粉末の混合物と一緒に粉砕
する方法（以下に記載されるような）は、粒子の顆粒表
面を有する不規則な形状の形態を生成し、そして約０．
１μｍ〜約５．０μｍの主な平均寸法を有する粒子集団
を生じる。

【００７０】特定の以前に開示された磁気制御された分
散物の場合のように、本発明において記載される粒子中
の鉄は酸化鉄の形態ではないため、フェロセラミック粒
子の磁化率、すなわち応答性が高レベルで維持される。

【００７１】鉄：セラミック粒子は、鉄の粒子および一
緒に結合されたセラミックの粒子によって特徴付けられ
る。この２つの成分は、個々の実体として維持される。
鉄およびセラミック粉末の機械的混合の同時変形のプロ
セスの間に形成される粒子の特徴的な下部構造はまた、
他のタイプの下部構造を有する鉄粒子と比較して、フェ
ロセラミック粒子における鉄含有物の磁化率を増加させ
る。

【００７２】粒子中のセラミック沈着物の大きな表面の
ため、吸着された生物学的に活性な物質は、粒子のセラ
ミック画分に関して、約１００重量％±５０重量％を構
成し、これは最初の粒子質量の約５％から９５％まで、
最も好ましくは１５％から６０％まで変化し得る。異な
る条件において、これは、粒子１ｇあたり約２００ｍｇ
までの吸着された生物学的に活性な物質であり得る。従
って、使用中、さらに少ないセラミックが注入されて、
所定の用量の生物学的に活性な物質を達成するか、ある
いは一回の注入あたりより多くの投薬量の生物学的に活
性な物質が、いくつかの以前に公知のキャリアを用いた
場合に得られるものより多く得られる。

【００７３】以下は、少量の本発明のフェロセラミック
組成物を生成するための方法を記載し、製粉に加えて他
の手段および機構が、同時に鉄およびセラミック粒子
（これらはキャリアの生成のために必須の出発元素を含
む）を変形するために企図され得ることが理解される。
使用される手順は、セラミックおよび鉄粒子の混合物に
機械的圧力を及ぼして、鉄粒子を変形し、そしてセラミ
ックを捕獲する実質的な下部構造を生じる。フェロセラ
ミック粒子の形成は、このプロセスに熱を加えることな
く達成され（この混合物は、機械的変形工程の間に熱く
なるが）、そして鉄の酸化を阻害し、そして生成される
粒子が清潔（無菌）であることを保証するために、液体
（例えばエタノール）の存在下で行われる。この液体は
また、鉄およびセラミック粉末の製粉の間、潤滑剤とし
て働き得、そして処理の間、セラミックの圧縮を減少し
得る。結果として、組成物中のセラミック沈着物の密度
は、粒子の吸着容量が最大になるように維持される。

【００７４】粒子およびセラミックの同時変形が続くに
つれて、２つの固体の界面において、鉄およびセラミッ
クの分子混合物からなる第３の相が現れる。この界面は
粒子を安定化し、その結果、滅菌およびインビボ使用に
対して耐性である。鉄および炭素の分子混合物が天然に
存在するか、または例えば、セメンタイトおよび鋼を溶
解することによって生成される場合、この界面は、他の
タイプの第１鉄粒子（例えば、フェロカーボン）と共に
形成されることが期待される。フェロセラミック混合物
は、一般的に公知でもなく製造もされない。その結果、
分子混合物は、２つの物質の界面において見出され得
る。

【００７５】例えば、平均約７５：２５の鉄：セラミッ
ク質量比を有する粒子を生成するために、０．１μｍ〜
５μｍのサイズの平均直径を有する実質的に純粋な鉄粒
子の一部は、約０．１〜１．０重量部の実質的に純粋な
セラミック顆粒（典型的には、約０．１μｍ〜５．０μ
ｍの直径）と混合される。この鉄粒子およびセラミック
顆粒は激しく混合されて、容積全体にわたって良好な分
散を達成する。各々の生物学的に活性な物質は、最適な
可逆的なセラミック結合を決定するために、様々なタイ
プのセラミックを個々に用いて評価されるべきである。
ｐＨ、温度、粒子サイズ、塩、溶液の粘性および他の溶
液中における強力な競争化学物質のような因子は、吸着
容量、速度および沈着パラメーターに影響を与え得る。

【００７６】混合物は、標準的な研究室のプラネタリー
ボールまたは粉末冶金において使用されるタイプのディ
スクミルに入れられる。例えば、ミルは、直径６ｍｍの
ボールを有し得る。適切な量の液体（例えば、エタノー
ル）が、潤滑のために添加される。この混合物は、１〜
１２時間の間、または本明細書中先に記載された粒子を
生成するために必要な時間、粉砕される。使用されるミ
ルに依存して、このミルの速度は、約１００ｒｐｍ〜約
１０００ｒｐｍ（典型的には、約３００ｒｐｍ）の範囲
のいずれかであり得る。

【００７７】鉄：セラミック混合物の同時変形の後、粒
子はミルから取り出され、そして例えば、ストレーナー
によって粉砕ボールから分離される。この粒子は、エタ
ノールに再懸濁され、そして均質化されて、互いから分
離される。例えば、ロータリーエバポレーター、次いで
真空乾燥によってエタノールが除去される。任意の適切
な乾燥技術が使用され得る。粒子は、例えば、窒素環境
中で、鉄の酸化から保護するように扱われなければなら
ない。

【００７８】乾燥後、粒子は適切なサイズに従って収集
されるべきである。例えば、この粒子は、２０μｍのふ
るいに通され、そしてエアサイクロン中で収集されて、
２０μｍより大きな粒子は除去される。このサイクロン
は、特定のサイズおよび密度の粒子を収集するにすぎ
ず、微粉および緩いセラミックを除去するための手段を
提供する。ふるいにかけられた粒子は、窒素下でパッケ
ージングされて、室温で貯蔵され得る。

【００７９】粒子は、例えば、１用量あたり５０ｍｇと
５００ｍｇとの間の投薬単位に細等分され得、そして例
えば、窒素でさらに覆われ得る。投薬単位は、例えば、
ブチルラバーストッパーおよびアルミニウムクリンプで
密閉され得る。次いで、投薬単位は、適切な滅菌技術
（例えば、２．５Ｍｒａｄと４．０Ｍｒａｄとの間のガ
ンマ線照射）によって滅菌され得る。他の滅菌技術（例
えば、熱乾燥および電子ビーム滅菌）もまた使用され
る。

【００８０】使用の準備ができたか、またはパッケージ
ングの前に、キャリアがすでにこれに吸着された予め選
択された生物学的に活性な物質と共に調製されるべきで
ある場合、溶液中の、キャリア１ｇあたり約５０ｍｇ〜
１５０ｍｇ（約７５ｍｇ〜約１００ｍｇが、最大吸着を
保証するために絶対的に好ましい）の生物学的に活性な
物質が添加される。患者に適用する準備ができた場合、
通常の手順を使用して、この組み合わせは生体適合性の
液体（例えば、水または生理食塩水）の懸濁液（例え
ば、５〜１０ｍｌ）に入れられる。

【００８１】

【実施例】（実施例１）シリカゲルおよび鉄から構成さ
れる複合粒子を製造し、そして予備的な特徴付けを行っ
た。特徴付けは、粒子のサイジング分析（光散乱技
術）、表面積、細孔サイズ分析、走査電子顕微鏡、およ
びドキソルビシン結合を含んだ。試験は、最終生成物の
９５％が、１．１１ｍ未満の粒子を有し、そして０．９
２ｍの平均（容量）直径を有することを示す。表面積分
析の結果は、鉄−シリカゲル複合体が、４８ｍ^２／ｇの
全表面積、および０．１９ｃｃ／ｇの全細孔容量を有す
ることを示す。ＳＥＭ写真は、鉄およびシリカゲル成分
の両方から作製された分散粒子を示す（図１および
２）。予備的なドキソルビシン結合アッセイ（図４）
は、結合したドキソルビシンの濃度（Ｑ）と未結合のド
キソルビシンの濃度（Ｃ）との間の相関を示す。

【００８２】

【表７】（実施例２）シリカＣ１８および鉄から構成される複合
粒子を製造し、そして予備的な特徴付けを行った。特徴
付けは、粒子サイジング分析（光散乱技術）、およびド
キソルビシン結合を含んだ。試験は、最終生成物の９５
％が１．６０ｍ未満の粒子を有し、そして１．５８ｍの
平均（容量）直径を有することを示す。予備的なドキソ
ルビシン結合アッセイ（図５）は、結合したドキソルビ
シンの濃度（Ｑ）と未結合のドキソルビシンの濃度
（Ｃ）との間の直線的な相関を示す。

【００８３】

【表８】（実施例３）標的送達のための生物学的に活性な物質を
結合するために、最初に、薬剤の構造を評価した。例え
ば、パクリタキセルは、３個の−ＯＨ基および３個のベ
ンゼン環を含む。表１に含まれる情報を使用して、ベン
ゼン環および−ＯＨ基について誘導体を使用して結合が
試みられる。第１行のシリカ誘導体は、裸のシリカＣ８
およびＣ１８を含み得る。第２行の誘導体は、フェニ
ル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４およびＣ６を含む。さらなるシリ
カ誘導体は、実験の結果に基づいて試験される。これら
の誘導体は、任意の当業者によって容易に決定されるべ
きである。腫瘍薬剤は、本発明の粒子と共に特に有用で
あり得る。他の有用な腫瘍薬剤の例を、表２に例示す
る。

【００８４】

【表９】表２：腫瘍性疾患において有用な薬剤

【００８５】

【表１０】（実施例４）ヒドロキシアパタイト粒子および鉄−ヒド
ロキシアパタイト複合粒子の吸着能力を、ドキソルビシ
ン結合アッセイによって決定した。ラングミュラーの吸
着等温式を、いくつかの濃度におけるドキソルビシン結
合のデータから決定し、そして全薬物負荷能力を、この
等温式の傾きの逆数から算出した。図１２は、鉄−ヒド
ロキシアパタイト複合粒子の等温線を示し、これは、粒
子１ｍｇあたり、３３μｇのドキソルビシンの全容量を
有する。図１３は、ヒドロキシアパタイトのみの等温線
を示し、これは粒子１ｍｇあたり５３μｇのドキソルビ
シンの結合容量を有する。ヒドロキシアパタイトと鉄−
ヒドロキシアパタイト複合材料との間の薬物結合容量の
差違は、これらのサンプルの組成の差違に起因する：こ
の例の複合材料は、ヒドロキシアパタイト１ｇあたり約
２５％を有する。

【００８６】

【表１１】（実施例５）鉄−ヒドロキシアパタイト複合粒子を、薬
物の濃縮水溶液に粒子を浸漬することによって、ドキソ
ルビシンで充填した。分散特性を、３７℃のヒト血漿の
アリコート中でインキュベートした粒子から放出したド
キソルビシンの量を測定することによって、半動的アッ
セイで決定した。図１４は、薬物が、微粒子から効果的
に放出されることを時間の関数として示す。

【００８７】

【表１２】（実施例６）鉄−ヒドロキシアパタイト微粒子を、ＰＢ
Ｓ中でインジウム−１１１と共に３０分間、３７℃、１
４００ｒｐｍでインキュベートした。標識効率を、この
２つをＰＢＳで洗浄した後の結合放射能と、インキュベ
ーションにおける放射能の量を比較することによって、
決定した。図１５の挿入図は、得られた標識効率を示
し、これは、第２の洗浄の後、約６０％であった。標識
された粒子の安定性を、ＰＢＳおよびヒト血漿の両方
で、３７℃で試験した。それぞれの時点において、サン
プルの全活性を、上清の活性と比較した。１２日後、Ｐ
ＢＳ中の鉄−ヒドロキシアパタイト微粒子は、インジウ
ム−１１１の９５％より多くを保持し、そしてこの粒子
の血漿中での安定性は、約９０％であった。これらの結
果は、微粒子がインジウム陽イオンで容易に標識されそ
してこの標識は、ヒト血漿中で非常に安定であることを
示す。

【００８８】

【表１３】（実施例７）以前の実験を、インジウム塩以外のインジ
ウム複合体を使用して繰り返した。インジウム−１１１
−オキシキノリン結合体を、周知の方法によって調製さ
れた後のインキュベーション工程に使用した。効率およ
び安定性を、上記のようにして決定し、その結果を図１
６に示す。標識効率は、第２の洗浄の後に９０％をこえ
るまで増加した。インジウム−オキシキノリン標識微粒
子の安定性は、直接標識と非常に類似しており、ＰＢＳ
において９５％より大きい放射能が１２日後も結合した
ままであり、そして血漿において、約９０％の放射能が
１２日後でも結合したままであった。従って、インジウ
ム結合体はまた、非常に安定な様式で粒子に直接標識さ
れ得る。

【００８９】

【表１４】本発明は、インビボ医療診断および／または処置のため
の物質を運搬するために使用される鉄−セラミック粒子
を含む、磁気反応性組成物に関する。この粒子は、鉄お
よびセラミック粉末の同時変形によって形成される。診
断または治療物質はそこに吸着され得る。この粒子は、
鉄およびセラミック粉末の混合物の機械的な製粉によっ
て製造され得る。本発明はまた、複合体フェロセラミッ
ク粒子の単位用量を含む、患者中のインビボ部位に生物
学的に活性な物質を投与するためのキットを提供する。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、複合体鉄−シリカ粒子の拡大写真（１
０００倍）である。

【図２】図２は、複合体鉄−シリカ粒子の拡大写真（３
０００倍）である。

【図３】図３は、本発明の製造プロセスのフローダイア
グラムである。

【図４】図４は、鉄−シリカゲル複合体についてのドキ
ソルビシン結合曲線である。

【図５】図５は、鉄−Ｃ１８複合体についてのドキソル
ビシン結合曲線である。

【図６】図６は、鉄−ヒドロキシアパタイト粒子の形態
を示す走査電子顕微鏡写真である。

【図７】図７は、鉄を白色そしてヒドロキシアパタイト
を黒色で示すための後方散乱をモニターする、図６と同
じフレームである。

【図８】図８は、白色スポットが鉄から構成されること
を確認する、図６に示される粒子のスペクトルである。

【図９】図９は、黒色スポットがヒドロキシアパタイト
から構成されることを確認する、図６に示される粒子の
スペクトルである。

【図１０】図１０は、光散乱技術を使用する、ヒドロキ
シアパタイト粒子の粒子サイズ分析である。

【図１１】図１１は、磁力計技術を使用する、鉄−ヒド
ロキシアパタイト微粒子の磁気感受性曲線である。

【図１２】図１２は、鉄−ヒドロキシアパタイトについ
てのラングミュア等温式プロットである。

【図１３】図１３は、ヒドロキシアパタイト（鉄なし）
についてのラングミュア等温式プロットである。

【図１４】図１４は、鉄−ヒドロキシアパタイトについ
てのドキソルビシン脱着プロフィールである。

【図１５】図１５は、直接インキュベーションによるイ
ンジウム１１１での鉄−ヒドロキシアパタイト粒子の標
識、ならびに異なる媒体中での安定性を示す。

【図１６】図１６は、インジウム１１１／オキシキノリ
ンでの鉄−ヒドロキシアパタイト粒子の標識、ならびに
異なる媒体中での安定性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/04 Ａ６１Ｋ 47/04 47/10 47/10 47/30 47/30 47/32 47/32 47/38 47/38 51/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 43/00 Ｇ０１Ｎ 33/553 // Ｇ０１Ｎ 33/553 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (72)発明者テリリンクルツアメリカ合衆国コロラド 80304，ボールダー，ジュニパーアベニュー 2695 (72)発明者ギルズハグエスタポルスキアメリカ合衆国コロラド 80305，ボールダー，バッサードライブ 2460 (72)発明者リ，ユファアメリカ合衆国コロラド 80027，スーペリアー，サバノピークドライブ 901 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB11 CC27 DD21 DD26 DD29 DD38 EE16 EE33 FF01 FF04 FF70 4C084 AA24 MA41 MA66 NA10 NA20 ZB261 ZB262 ZC781 ZC782 4C085 HH01 HH13 JJ11 KA29 KA36 KA40 KB08 KB28 LL18 4C086 AA01 AA02 BA02 EA10 MA03 MA05 MA41 MA66 NA10 NA20 ZB26 ZC78

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】磁気反応性組成物であって、鉄およびセラミックまたはその誘導体を含む複合体粒子
を含有し、セラミック：鉄の比率が約１％〜９５％のセラミックに
対して５％〜９９％の鉄までの範囲であり、そして、各粒子の直径が約０．１〜１０．０μｍである、組成
物。
【請求項２】前記セラミックがシリカを含む、請求項
１に記載の組成物。
【請求項３】前記シリカがマクロ孔質シリカゲルであ
り、約２Å〜約５００Åの範囲の細孔を有する、請求項
２に記載の組成物。
【請求項４】前記シリカがオクタデシルシランで誘導
体化され、約２Å〜約５００Åの範囲の細孔を有する、
請求項２に記載の組成物。
【請求項５】前記セラミックがヒドロキシアパタイト
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】前記ヒドロキシアパタイトが、約２５０
Å〜約１２００Åの範囲の細孔を有する、請求項５に記
載の組成物。
【請求項７】化学療法剤、放射性同位体、遺伝子物
質、造影剤、色素、およびそれらの誘導体または組み合
わせからなる群から選択される生物学的に活性な薬剤を
さらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】複合体フェロセラミック粒子の単位用量
を含む、患者中のインビボ部位に生物学的に活性な物質
を投与するためのキットであって、各粒子が、約９９：
１〜５：９５の範囲の鉄対セラミックの比率を有する、
キット。
【請求項９】生物学的に活性な物質を患者中のインビ
ボ部位に投与するためのキットであって、該キットは、
以下：ａ）乾燥複合体フェロセラミック粒子の単位用量であっ
て、各粒子が約９９：１〜５：９５の範囲の鉄対セラミ
ックの比率を有する、単位用量；およびｂ）１つ以上の乾燥賦形剤、を含むレセプタクルを備え
る、キット。
【請求項１０】生物学的に活性な物質を患者中のイン
ビボ部位に投与するためのキットであって、該キット
は、以下：ａ）複合体フェロセラミック粒子の単位用量を含む第１
のレセプタクルであって、各粒子が約９９：１〜５：９
５の範囲の鉄対セラミックの比率を有する、第１のレセ
プタクル；およびｂ）１つ以上の賦形剤を含む水溶液を含む、第２のレセ
プタクル、を備える、キット。
【請求項１１】請求項８、９、または１０に記載のキ
ットであって、前記賦形剤は、前記粒子が前記水溶液と
組み合わせられた後の安定化のために、生体適合性ポリ
マーを含む、キット。
【請求項１２】請求項８、９、または１０に記載のキ
ットであって、前記賦形剤が、マニトール、ソルビトー
ル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドンまたはそれらの組み合わせを含む、キッ
ト。
【請求項１３】請求項８、９、または１０に記載のキ
ットであって、前記キットの含有物が、生物学的に活性
な物質の市販された処方物と組み合わされる、キット。
【請求項１４】前記水溶液が少なくとも１種類の緩衝
液を含む、請求項１０に記載のキット。
【請求項１５】フェロセラミック粒子の単位用量がγ
線照射、熱乾燥または電子線によって滅菌されている、
請求項８、９、または１０に記載のキット。
【請求項１６】前記賦形剤を含む水性溶液がオートク
レーブによって滅菌される、請求項１０に記載のキッ
ト。
【請求項１７】前記組成物がγ線照射の使用を包含す
る方法によって滅菌される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】生物学的に活性な薬剤の局在化された
インビボ送達のための方法であって、該方法は、以下の
工程：ａ）生物学的に活性な薬剤を、鉄およびセラミック複合
体粒子を含む磁気反応性キャリア組成物上に吸着させる
工程；ｂ）吸着された生物学的に活性な薬剤を有するキャリア
を非ヒト被験体に注射する工程；およびｃ）所望の部位の外部に磁場を確立する工程であって、
該磁場は該キャリアの一部を該部位に誘導および保持す
るのに十分な強さの磁場である、工程を包含する、方
法。
【請求項１９】生物学的に活性な結合体を製造するた
めの方法であって、請求項１に記載の組成物上に生物学
的に活性な薬剤を吸着させる工程を包含する、方法。
【請求項２０】請求項１９に記載の方法であって、前
記生物学的に活性な薬剤が、診断薬、治療薬、二機能
薬、およびその組み合わせからなる群から選択される、
方法。