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KR20020060167A - 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 울혈성 심부전증의 예방을 위한약제학적 제형 및 이의 용도 - Google Patents

뇌졸중, 당뇨병 및/또는 울혈성 심부전증의 예방을 위한약제학적 제형 및 이의 용도 Download PDF

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KR20020060167A
KR20020060167A KR1020027002521A KR20027002521A KR20020060167A KR 20020060167 A KR20020060167 A KR 20020060167A KR 1020027002521 A KR1020027002521 A KR 1020027002521A KR 20027002521 A KR20027002521 A KR 20027002521A KR 20020060167 A KR20020060167 A KR 20020060167A
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South Korea
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pharmaceutically acceptable
acceptable derivative
inhibitor
enalapril
ras
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KR1020027002521A
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English (en)
Inventor
쇼엘켄스베른바르트
벤더노르베르트
란고온발라바트루딘
다게나이스길스
게르슈타인헤르첼
륭그렌안데르스
유슈프살림
Original Assignee
로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Publication date
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Application filed by 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트, 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
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Abstract

본 발명은, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 울혈성 심부전증(CHF)의 예방용 약제를 제조하는데 있어서의 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체, 특히 라미프릴 또는 라미프릴라트의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체, 특히 라미프릴 또는 라미프릴라트를 투여함을 특징으로 하여, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

뇌졸중, 당뇨병 및/또는 울혈성 심부전증의 예방을 위한 약제학적 제형 및 이의 용도{Pharmaceutical formulations and use thereof in the prevention of stroke, diabetes and/or congestive heart failure}
RAS를 방해하는 화합물은 당업계에 익히 공지되어 있고, 심혈관 질환, 특히 동맥성 고혈압증 및 심부전증을 치료하는데 사용된다. 주로, RAS는 안지오텐신을 합성하는 효소를 억제하거나 효과인자 부위에서 상응하는 수용체를 차단함으로써 방해받을 수 있다. 현재, 안지오텐신 전환효소(ACE)의 억제제 및 안지오텐신 II 제1형 수용체(AT II) 길항제가 이용될 수 있다.
ACE 억제제는, 안지오텐신 I이 활성 안지오텐신 II로 전환되는 것을 억제할 뿐 아니라 활성 혈관확장제인 브래디키닌의 분해를 억제하는 화합물이다. 이들 두 가지 기전은 모두 혈관확장을 유발한다. 이러한 화합물은 예를 들면 문헌[EP 158927, EP 317878, US 4,743,450 및 US 4,857,520]에 기재되어 있다.
라미프릴(EP-A-079022에 기술)은 장기간 작용하는 ACE 억제제이다. 이의 활성 대사산물은, 라미프릴의 투여시 생체내에서 수득되는 유리 이산 라미프릴라트이다. 고혈압 환자에게, 라미프릴을 투여하면, 말초 동맥 내성이 감소되고, 따라서 심박수의 보상적 상승없이 혈압이 저하된다는 것이 공지되어 있다. 현재, 이것이 고혈압 및 CHF의 치료에 사용되고 있다. 또한, 라미프릴이, 급성 심근경색에서 살아남은 울혈성 심부전증의 징후를 지닌 환자에서 사망율을 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 라미프릴은, 수 많은 다른 ACE 억제제에 비해, 조직내에서의 이의 현저한 억제능에 따른 예컨대 심장, 신장 및 혈관에서의 기관 보호적 효능 덕택에 추가적 이점을 갖는다고 제시되었다.
ACE 억제제 및 AT II 길항제를 포함하여, RAS를 방해하는 화합물은 현재, 특히 고혈압을 보이는 환자에서, 각종 심혈관 질환을 치료하는데 사용된다. 심혈관 질환을 예방하는데 이러한 화합물을 사용하는 것이 그리 통상적이지 않으며, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF의 예방에 이러한 화화물을 사용하는 것이 본 발명에 이르기 까지 공지되지 않았다.
발명의 개요
본 발명은, 특히 정상 혈압 또는 저혈압을 보이는 환자에서, 뇌졸중 예방용 약제를 제조하는데 있어서의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 당뇨병 예방용 약제를 제조하는데 있어서의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 이전부터 CHF가 없던, 즉 CHF의 징후 또는 증상이 없던 환자에게서 CHF의 발병을 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF의 예방을 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 투여함을 특징으로 하여, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF를 예방하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양상은, 치료학적 유효량의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함하는, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF의 예방용 약제학적 제형이다.
본 발명의 또 다른 양상은, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF의 예방을 필요로 하는 환자에게 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 투여하여, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF를 예방하기 위한, RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도이다.
본 발명은, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 울혈성 심부전증(CHF)의 예방용 약제를 제조하는데 있어서의 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 RAS의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 투여함을 특징으로 하여, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 뇌졸중, 당뇨병 및 CHF와 같은 심혈관 질환 및 대사 장애가 RAS 억제제, 특히 안지오텐신 II의 합성을 방해하는 ACE 억제제를 사용함으로 예방될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히 본질적으로 유지된 심장 기능을 갖고/갖거나 정상 혈압 또는 저혈압을 보이는 환자가 RAS 억제제의 예방 작용으로 부터 현저하게 득을 본다는 점에서, 본 발명은 매우 놀라운 것이다. 본 발명은 RAS 억제제를 투여하여 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF와 같은 질환을 예방하는 새로운 방법을 기술한다.
정상 혈압 또는 저혈압을 보이는 환자는 정상압 환자로서 공지되어 있다. 상이한 연령층을 포함하는 상이한 환자 그룹에 대한 혈압치를 규정하는 지침의 예로는 WHO 및 JNC(USA)에 의해 발행된 지침이 포함된다. 본 발명에서, 정상 혈압 또는 저혈압의 적절한 정의는 본원에서 참조로 인용된 JNC VI에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명에서, "뇌졸중"은 치명적 및 비-치명적 뇌졸중을 모두 포함한다.
본 발명에서, "당뇨병"은 인슐린-의존성 진성 당뇨병(IDMM)으로 공지된 제I형 당뇨병, 및 비-인슐인-의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로 공지된 제II형 당뇨병을 모두 포함한다.
본 발명에서, "레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체"는, 그 자체로 또는 투여시, 안지오텐신 II의 합성을 감소시키거나 수용체에서의 이의 효과를 차단하는 방법으로, 맥관계에 대한 안지오텐신 II의 부정적 효과를 차단하는 모든 화합물을 포함한다.
본 발명에서, "안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체"는 그 자체로 또는 투여시, 안지오텐신 II의 합성을 방해하는 모든 화합물을 포함한다.
본 발명에 사용된 RAS 억제제가 수 개의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 이들은 결국 수 개의 입체화학적 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이성체의 혼합물은 물론 개개의 입체이성체를 포함한다. 또한, 본 발명은 기하 이성체, 회전 이성체, 에난티오머, 라세미체 및 부분입체이성체를 포함한다.
경우에 따라, RAS 억제제는 중성 형, 예를 들면 카복실산으로 또는 염의 형, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면 당해 화합물의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 마그네슘 염으로서 사용될 수 있다. 경우에 따라, 위에 기재된 화합물이 가수분해가능한 에스테르 형으로 사용될 수 있다.
본 발명에서, RAS 억제제는, 시험관내에서 활성 또는 비활성인 이의 프로드럭 모두를 포함한다. 따라서, 이러한 보호된 유도체 그 자체가 약제학적 활성을 갖지 않을지라도, 이들을 예를 들면 비경구 또는 경구로 투여하면, 이후 생체내에서 대사분해되어 RAS의 약제학적 활성 억제제를 형성할 것이다. 바람직한 예로는, 라미프릴라트로 대사분해되는 라미프릴, 및 칸데사르탄으로 대사분해되는 칸데사르탄 실렉세틸이 있다. RAS 억제제는 ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로도 공지된 AT II 길항제, 레닌 길항제, 및 바소펩티다제 억제제(VPI)를 포함한다.
용어 "바소펩티다제 억제제"는, 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제 활성 및 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제 활성을 보유하는 소위 NEP/ACE 억제제(또한, 선택적 또는 이중 작용적 중성 엔도펩티다제 억제제로서 칭하기도 함)를 포함한다.
용어 "레닌 길항제"는 레닌 억제제를 포함한다.
본 발명에서, RAS 억제제는 장기 지속성, 중기 지속성 또는 단기 지속성을 나타낼 수 있다.
뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF을 예방하는데 사용될 수 있는 ACE 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체(활성 대사산물 포함)에는 다음의 화합물이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 염산염, 베나제프릴라트, 벤조일캅토프릴, 캅토프릴, 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-이산, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피캅토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리슈민 A, 리슈민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 염산염, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 염산염, 테모카프릴, 테모카프릴 염산염, 테프로티드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트.
본 발명에 사용하는데 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트 이다. 본 발명에 사용하는데 보다 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 및 라미프릴라트이다. 라미프릴 및 라미프릴라트에 관한 정보는 예를 들면 문헌[Merck Index., 12th ed., 1996, pp. 1394-1395]에서 구할 수 있다.
뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF을 예방하는데 사용될 수 있는 AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체(활성 대사산물 포함)에는 아래의 유럽 특허 출원 공보에 기재된 화합물이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다:
기타 모든 길항제에는 아래의 국제 출원 공보에 기재되어 있는 화합물이 포함된다:
상기한 유럽특허 출원 및 국제특허 출원의 내용은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명에 사용하는데 바람직한 AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체에는 다음의 일반적 명칭을 갖는 화합물이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄.
본 발명에 사용하는데 특히 바람직한 AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다. 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸은 유럽 특허 제459 136 B1, 미국 특허 제5,196,444호, 및 제5,703,110호(Takeda Chemical Industries)로 부터 공지되었다. 칸데사르탄 실렉세틸은 현재 AstraZeneca 및 Takeda에 의해 제조되어, 상표명 AtacandR, AmiaR및 BlopressR로 전 세계적으로 판매되고 있다.
뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF를 예방하는데 사용될 수 있는 NEP/ACE-억제제또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체(활성 대사산물 포함)에는 미국 특허 제5,508,272호, 제5,362,727호, 제5,366,973호, 제5,225,401호, 제4,722,810호, 제5,223,516호, 제5,552,397호, 제4,749,688호, 제5,504,080호, 제5,612,359호, 제5,525,723호, 제5,430,145호, 및 제5,679,671호, 및 유럽 특허 출원 제0481522호, 제0534263호, 제0534396호, 제0534492호 및 제0671172호에 기재되어 있는 화합물들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용하는데 바람직한 NEP/ACE 억제제는 상기 미국 특허 및 유럽 특허출원에서 바람직한 것으로서 거론되고 본원에서 참조로서 인용된 화합물들이다. 특히 바람직한 NEP/ACE 억제제는 오마파트릴라트(미국 특허 제5,508,272호에 기재됨) 또는 MDL100240(미국 특허 제5,430,145호에 기재됨)이다.
뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF를 예방하는데 사용될 수 있는 레닌-억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체(활성 대산산물 포함)에는 다음의 화합물이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 에날크레인, RO 42-5892, A65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, CGP 29287, CGP 38560, SR 43845, U-71038, A 62198, 및 A64662.
약제학적 제형
일 양태로서, 본 발명은 활성 성분으로서 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 프로드럭(대산산물을 포함)을 포함하는, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 울혈성 심부전증(CHF)의 예방용 약제학적 제형에 관한 것이다.
임상 사용을 위해, RAS 억제제는 경구, 정맥내, 피하, 기관, 기관지, 비내, 폐, 경피, 구강, 직장, 비경구, 또는 몇몇 다른 방식의 투여를 위한 약제학적 제형으로 제형화된다. 약제학적 제형은 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 억제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형의 제조시에, 활성 성분을, 고형의 분말화된 성분, 예를 들면 락토즈, 삭카로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 또는 다른 적합한 성분, 및 붕해제 및 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 함께 혼합시킬 수 있다. 이어서, 당해 혼합물을 과립으로 가공하거나 정제로 압축시킬 수 있다.
당해 활성 성분을, 혼합하여 제형을 형성시키기 전에, 다른 비-활성 성분과 별도로 예비혼합시킬 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을, 본 발명의 활성 성분, 식물성 오일, 지방, 또는 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 다른 비히클을 함유하는 캡슐로 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 경질 젤라틴 캡슐은, 고형의 분말화된 성분, 예를 들면 락토즈, 삭카로즈, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴과 함께 당해 활성 성분을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 투여 단위는, (i) 중성 지방 기제와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌제의 형태, (ii) 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 젤라틴 직장 캡슐에적합한 다른 비히클과 혼합된 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태, (iii) 기성 미세 관장의 형태, 또는 (iv) 투여 직전에 적당한 용매에서 재구성되는 무수 미세 관장 제형의 형태로 제조될 수 있다.
액체 제제는, 시럽제 또는 현탁제의 형태, 예컨대 활성 성분, 및 예를 들면 당 또는 당 알코올, 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 잔여 성분을 함유하는 액제 또는 현탁제의 형태로 제조될 수 있다. 경우에 따라, 이러한 액체 제제는 착색제, 방향제, 보존제, 사카린 및 카복시메틸 셀룰로즈 또는 기타 농조화제를 함유할 수 있다. 또한, 액체 제제를 무수 분말의 형태로 제조하여, 사용 직전에 적당한 용매로 재구성할 수 있다.
비경구 투여용 액제는 약제학적으로 허용되는 용매중의 본 발명의 제형의 용액으로서 제조될 수 있다. 이들 액제는 안정화 성분, 보존제 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 액제를 무수 제제로서 제조하여, 사용전에 적당한 용매로 재구성할 수 있다.
활성 성분의 총량은 제형의 약 0.1%(w/w) 내지 약 95%(w/w), 적절하게는 0.5% 내지 50%(w/w), 바람직하게는 1% 내지 25%(w/w) 범위가 적합하다.
당해 약제학적 제형은 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 1mg 내지 100mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 투여될 활성 성분의 양은 해당 징후, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 결정되며, 담당의사에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 약 0.01mg/kg 내지 약 20mg/kg, 바람직하게는 0.1mg/kg 내지 10mg/kg의 범위가 적합하다.
활성 성분의 전형적인 1일 투여량은 매우 다양하며, 각종 인자, 예를 들면 해당 징후, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 결정될 것이고, 담당의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 투여량, 특히 경구 및 비경구 투여량은 1일당 활성 성분 약 0.1 내지 약 100mg, 바람직하게는 1 내지 50mg의 범위 내이다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 본 발명의 범위를 어떤식으로든 제한하는 것은 아니다.
심혈관 질환 발병을 감소시키는데 있어서의 ACE 억제제 라미프릴 대 위약의 효능을 조사하기 위한, 대규모의 임상 시험을 고안하였다.
본 연구는 6년에 걸쳐 19개 국가의 267 곳의 시설에서 수행되었으며, 이전의 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 말초 동맥 질환 또는 당뇨병의 병력으로 인해 심혈관, 질환의 발병 위험성이 높은 9,541명의 지원자가 참여하였다.
환자들이 참여했을 때의 수축기 혈압은 평균적으로 138mm Hg이었으며, 따라서 환자들은 연구 초기에 정상압 이었다. 라미프릴 또는 위약으로 1개월간 치료한 후, 수축기 혈압은 각각 5.48mm Hg 및 1.59mm Hg 씩 감소하였다.
본 연구의 1차 결과는 심근경색(MI), 뇌졸중 및 심혈관(CV) 사망(사망율)이었다.
라미프릴을 복용한 환자에게서, 심혈관 사망, 심장 발작 및 뇌졸중의 복합적 결과가 매우 명백하게 감소하였기 때문에 본 연구를 조기에 종료하였다. 또한, 상기 이점외에, 혈관재생 수술(예: 관상동맥우회로술 수술, 풍선 혈관성형술, 등)의 필요성 및 당뇨성 합병증이 1/4 내지 1/5로 감소하였다.
뇌졸중이 발병한 환자의 수가 라미프릴 그룹에서 명확히 32% 감소하였는데, 이는 환자들이 본 연구에 참여했을 때 정상압이었기 때문에 놀라운 일이다.
CHF가 발병한 환자의 수는 라미프릴 그룹에서 현저하게 21% 감소하였으며, 이는 환자가 연구 초기에 CHF의 징후 또는 증상을 보이지 않았기 때문에 예기치 않은 것이다.
당뇨병이 발병한 환자의 수가 라미프릴 그룹에서 현저하게 36% 감소한 것도 또한 놀라운 일이다.
약어
ACE = 안지오텐신 전환효소
AT II = 안지오텐신 II 제1형 수용체
CHF = 울혈성 심부전증
IDMM = 인슐린-의존성 진성 당뇨병
JNC = 국가 합동위원회
MI = 심근경색
NIDDM = 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병
WHO = 세계 보건 기구

Claims (28)

  1. 뇌졸중 예방용 약제를 제조하는데 있어서의 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도.
  2. 정상 혈압 또는 저혈압을 보이는 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도.
  3. 당뇨병 예방용 약제를 제조하는데 있어서의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도.
  4. 이전 CHF 증상을 보이지 않던 환자에서 울혈성 심부전증(CHF)의 발병을 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, RAS 억제제가 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 제1형 수용체(AT II) 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제5항에 있어서, ACE 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가, 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 염산염, 베나제프릴라트, 벤조일캅토프릴, 캅토프릴, 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-이산, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피캅토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리슈민 A, 리슈민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 염산염, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 염산염, 테모카프릴, 테모카프릴 염산염, 테프로티드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제6항에 있어서, ACE 억제제가 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제5항에 있어서, AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제8항에 있어서, AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 뇌졸중 예방이 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 투여함을 특징으로 하여, 뇌졸중을 예방하는 방법.
  11. 뇌졸중 예방이 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 투여함을 특징으로 하여, 정상 혈압 또는 저혈압을 보이는 환자에게서 뇌졸중을 예방하는 방법.
  12. 당뇨병 예방이 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 투여함을 특징으로 하여, 당뇨병을 예방하는 방법.
  13. CHF 예방이 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 투여함을 특징으로 하여, 이전 CHF 증상을 보이지 않던환자에게서 CHF의 발병을 예방하는 방법.
  14. 제10항 내지 제13항중의 어느 한 항에 있어서, RAS 억제제가 ACE 억제제, AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, ACE 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가, 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 염산염, 베나제프릴라트, 벤조일캅토프릴, 캅토프릴, 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-이산, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피캅토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리슈민 A, 리슈민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 염산염, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 염산염, 테모카프릴, 테모카프릴 염산염, 테프로티드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, ACE 억제제가 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 치료학적 유효량의 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함하는, 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF의 예방용 약제학적 제형.
  20. 제19항에 있어서, RAS 억제제가 ACE 억제제, AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  21. 제20항에 있어서, ACE 억제제가 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  22. 제20항에 있어서, AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  23. 제19항 내지 제22항중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 및/또는 담체와 혼합되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  24. 제19항 내지 제23항중의 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  25. 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF의 예방을 필요로 하는 환자에게 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 투여하여 뇌졸중, 당뇨병 및/또는 CHF를 예방하기 위한 RAS 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 용도.
  26. 제25항에 있어서, RAS 억제제가 ACE 억제제, AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체인 것을 특징으로 하는 용도.
  27. 제26항에 있어서, ACE 억제제가 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  28. 제26항에 있어서, AT II 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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