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KR20020002365A - 주 1 회 또는 주 2 회 리팔라질의 투여로 박테리아 감염을치료하는 방법 - Google Patents

주 1 회 또는 주 2 회 리팔라질의 투여로 박테리아 감염을치료하는 방법 Download PDF

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KR20020002365A
KR20020002365A KR1020017007717A KR20017007717A KR20020002365A KR 20020002365 A KR20020002365 A KR 20020002365A KR 1020017007717 A KR1020017007717 A KR 1020017007717A KR 20017007717 A KR20017007717 A KR 20017007717A KR 20020002365 A KR20020002365 A KR 20020002365A
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once
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로즈린엠
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몽고메리알랜비
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추후제출
패쏘제네시스 코포레이션
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Abstract

주 1 회 또는 주 2 회 리팔라질을 투여하여 박테리아 감염을 치료하는 방법. 박테리아 감염으로 고통받는 환자에게 리팔라질을 주 1 회 또는 주 2 회 투여함으로써, 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 에 의한 결핵, 마이코박테리움 아비움 콤플렉스 (Mycobacterium aviumcomplex) 에 의한 감염, 클라미디아 뉴모니아에 (Chlamydia pneumoniae) 에 의한 감염 및 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 에 의한 감염을 치료하는 방법. 이러한 투여 요법에서, 치료가 빠르고 효과적이며, 리팔라질 1 - 50 mg 을 일일 용량으로 투여할 때 관찰되는 바람직하지 않은 2차 증상을 제거한다.

Description

주 1 회 또는 주 2 회 리팔라질의 투여로 박테리아 감염을 치료하는 방법 {METHOD FOR TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS WITH ONCE OR TWICE-WEEKLY ADMINISTERED RIFALAZIL}
마이코박테리움 종에 의한 박테리아 감염 및 클라미디아 뉴모니아에 또는 H. 파일로리에 의한 유사 감염은, 미국 및 전 세계적으로 심각한 건강 문제를 야기한다. 예를 들어, 마이코박테리움 투베르쿨로시스에 의한 결핵은, 전 세계적으로 10억 이상의 인구가 감염된 실정에서, 개발국 외에서는 가장 심각한 감염 질병 중의 하나이다. 전 세계적인 감염율로 인해, 매년 8백만의 활동성 결핵 환자가 발생하며, 매년 2백만 명 이상이 사망한다. 미국에서는, 1994년 활동성 결핵의 26,000 명의 새 환자가 보고되었다. 미국 내의 활동성 환자의 수가 큰데, 이것은, AIDS환자의 증가 및 개발도상국으로부터의 이민자 증가 때문이다. 더우기, 다종 약제 저항성 결핵 및 범발성 마이코박테리움 아비움 콤플렉스 감염의 증가가 보고되었다.
더우기, 비운동성, 편성 박테리아 세포내성(obiligate intracellare to bacteria) 클라미디아 뉴모니아에에 의한 전달성 클라미디아성 질병이 보고되었다. 클라미디아 뉴모니아에는 기도 감염, 예를 들어, 폐렴, 기관지염, 인두염 및 동염을 일으키며, 약 10%의 지역-후천적 (community-acquired) 폐렴과 연관된다. 클라미디아 뉴모니아에 감염은 지리적으로 넓게 퍼져 있다. 항체 유병율에 관한 연구는 많은 사람들이 동시에 또는 시간 차를 두고 클라미디아 뉴모니아에에 감염되는 것을 보고하였다.
헬리코박터 파일로리 감염은 위장관의 감염이다. H.파일로리는 사람 위장에 상주하는 그람-음성 미생물 유기체로, 급성 위염 및 점막층의 염증 발생과 밀접한 관련이 있다. 급성 위염은 상복부통증, 오심 및 구토와 연관이 있다. 상기 유기체는 치료가 어려우며, 지연 재발이 빈번하고, 치료는 다중 항생 요법을 필요로 한다.
따라서, 복합 항생제 치료 및, 바람직하지 않은 2차 증상 및 부작용을 초래하는 복합 항생 치료 요법을 사용할 필요 없이, 상기 질병을 일으키는 박테리아 또는 유기체를 효과적으로 치료 및/또는 극치할 수 있는 새로운 타입의 항생제로 상기 기재된 질병을 치료하는 방법을 제공하는 것이 매우 유리하다.
그러므로, 본 발명의 목적은, 비교적 새로운 항생제, 리팔라질(안사마이신으로 명명된 항생제 계열에 속함)을 주 1 회 또는 2 회 투여하여 마이코박테리움 종, 클라미디아 뉴모니아에 및 H. 파일로리 감염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 리팔라질은, 같은 계열의 다른 두 항생제인, 리파부틴 또는 리팜핀과 같거나 또는 더 나은 활성을 가지며, 1 내지 50mg의 투여량으로, 주 1 회 또는 주 2 회만 투여했을 때, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움 종, 클라미디아 뉴모니아에 및 H.파일로리의 성장을 활발히 저해한다. 이전에 리팔라질은, 일단위로 투여되었고, 심각한 2 차 부작용으로 인해, 결핵 및 다른 감염의 치료를 위한 약물로서는 사용이 중단되었다. 새로 발견된 주-1 회 또는 주-2 회 요법은, 매일 투여와 같은 효과를 가지며, 부작용을 제거하거나 또는 현저히 감소시킨다.
리팔라질 화합물은 그의 항박테리아 활성이 기재된 미국 특허 4,983,602호에 기재되었다. 생체외 및 마우스 동물 모델에서 기재된 투여량은, 성인 기준으로 10 mg 내지 10g/하루의 투여량에 대응된다. 그러나, 상기 항생제를 상기와 같은 투여량으로 임상시험했을 때, 다수의 부작용이 나타났으며, 리팔라질을 사용한 치료는 중단되었다.
본문에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개는 참고문헌으로서 본문에 포함되었다.
[발명의 개요]
본 발명의 한 국면은, 리팔라질의 주 1 회 또는 2 회 투여로, 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 국면은, 리팔라질의 주 1 회 또는 2 회 투여로 결핵을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 국면은, 리팔라질의 주 1 회 또는 2 회 투여로 마이코박테리움 아비움 콤플렉스 감염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 국면은, 리팔라질의 주 1 회 또는 2 회 투여로 클라미디아 뉴모니아에 감염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 국면은, 리팔라질의 주 1 회 또는 2 회 투여로 헬리코박터 파일로리 감염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 주 1 회 또는 주 2 회 리팔라질 (rifalazil) 을 투여하여 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 자세하게는, 본 발명은, 박테리아 감염으로 고통받는 환자에게 리팔라질을 주 1 회 또는 주 2 회 투여함으로써, 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 에 의한 결핵, 마이코박테리움 아비움 콤플렉스 (Mycobacterium aviumcomplex) 에 의한 감염, 클라미디아 뉴모니아에 (Chlamydia pneumoniae) 에 의한 감염 및 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 에 의한 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 투여 요법에서, 치료가 빠르고 효과적이며, 리팔라질 1 - 50 mg 을 일일 투여량으로 투여할 때 관찰되는 바람직하지 않은 2 차 증상을 제거한다.
도 1 은, 플라시보(placebo)를 받은 대조군과 비교하여, 리팔라질의 일일 투여량이 5 또는 25 mg 인, 인간 지원자의 임상 시험에 사용된 일일 투여 요법에서의 백혈구 수의 감소를 나타낸다.
도 2 는, 리팔라질의 일일 투여량이 25 mg 인, 인간 지원자의 임상 시험에 사용된 일일 투여 요법에서의 백혈구 수의 감소를 나타낸다.
도 3 은, 리팔라질의 일일 투여량이 5 mg 인, 사람 지원자의 임상 시험에 사용된 일일 투여 요법에서의 백혈구 수의 감소를 나타낸다.
도 4 는, 리팔라질이 없는 플라시보를 받은 대조군과 비교하여, 일일 투여량이 5 또는 25 mg 인, 인간 지원자의 임상 시험에 사용된 일일 투여 요법에서의 절대 호중구 수의 변화를 나타낸다.
도 5 는, 리팔라질의 일일 투여량이 25 mg 인, 인간 지원자의 임상 시험에 사용된 일일 투여 요법에서의 절대 호중구 수의 감소를 나타낸다.
도 6 은, 리팔라질의 일일 투여량이 5 mg 인, 사람 지원자의 임상 시험에 사용된 일일 투여 요법에서의 절대 호중구 수의 감소를 나타낸다.
도 7 은, 플라시보를 받은 대조군과 비교하여, 임상 시험에서 건강한 지원자에게 리팔라질 5 및 25 mg 을 20일 투여한 후 혈소판 수의 변화를 나타낸다.
도 8 은, 플라시보를 받은 대조군과 비교하여, 임상 시험에서 건강한 지원자에게 5 주 동안 25 또는 50 mg 의 투여량으로 일주일에 한번씩 투여한 후의 백혈구 수의 변화를 나타낸다.
도 9 는, 플라시보를 받은 대조군과 비교하여, 임상 시험에서 건강한 지원자에게 5 주 동안 25 또는 50 mg 의 투여량으로 일주일에 한번씩 투여한 후의 절대 호중구 수의 변화를 나타낸다.
도 10 은, 오직 플라시보만 받은 대조군과 비교하여, 임상 시험에서 건강한 지원자에게 5 주 동안 25 또는 50 mg 의 투여량으로 일주일에 한번씩 투여한 후의 혈소판 수의 변화를 나타낸다.
[정의]
"리팔라질"은 KRM-1648로서 또한 공지된 3'-히드록시-5'-(4-이소부틸-1-피페라지닐)벤즈옥사시노리파마이신을 의미한다.
"ANC" 는 절대 호중구 수를 의미한다.
"ARS" 는 부작용을 의미한다.
"AUC0-24" 는 0 내지 24 시간 동안의 농도 시간 곡선 하의 면적을 의미한다.
"AUC0-∞" 는 0 시간 내지 무한대까지의 AUC 를 의미한다.
"AZT" 는 아지도데옥시티미딘을 의미한다.
"BID" 는 일일 2 회를 의미한다.
"BIW" 는 일주 2 회를 의미한다.
"BUN" 은 혈액 우레아 질소를 의미한다.
"CFU" 는 콜로니 형성 단위를 의미한다.
"Cmax" 는 최대 농도를 의미한다.
"CL/F" 는 제거율을 의미한다(생체이용율을 보정하지 않음).
"COSTART" 는 부작용 용어의 사전에 대한 부호화 기호 (Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms)를 의미한다.
"CUM" 은 ㎛3를 의미한다.
"CYP" 는 사이토크롬 P450을 의미한다.
"ddC" 는 디데옥시크티딘을 의미한다.
"EBA" 는 초기 박테리아 활성을 의미한다.
"EKG" 는 심전도를 의미한다.
"EMB" 는 에탐부톨을 의미한다.
"G6PD" 는 5 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나아제를 의미한다.
"GGT" 는 감마 글루타밀 트랜스펩티다아제를 의미한다.
"IND" 는 연구하는 새로운 약물 (Investigational New Drug) 을 의미한다.
"INH" 는 이소니아지드를 의미한다.
"IP" 는 복강내를 의미한다.
"IRB" 는 재검부 협회(Institutional Review Board)를 의미한다.
"IV" 또는 "i.v." 는 정맥내 투여를 의미한다.
"Ke" 는 말단 속도 상수를 의미한다.
"Ka" 는 흡수 속도 상수를 의미한다.
"K/CU MM" 은 ㎣ 당 1000 을 의미한다.
"LDH" 는 락트산 디하이드로게나아제를 의미한다.
"LEV" 는 록사신 수준을 의미한다.
"M/CU MM" 은 ㎣ 당 백만을 의미한다.
"MAC" 은 마이코박테리움 아비움 콤플렉스를 의미한다.
"MBC" 는 최소 살균 농도를 의미한다.
"MIC" 는 최초 억제 농도를 의미한다.
"MTB" 는 마이코박테리움 투베르쿨로시스를 의미한다.
"마이코박테리움 아비움 콤플렉스"은 마이코박테리움 아비움, 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare), 마이코박테리움 마리눔 (Mycobacterium marinum), 마이코박테리움 칸사시이(Mycobacterium kansasii), 및마이코박테리움 스크로푸라세움(Mycobacterium scrofulaceum)을 의미한다.
"NADPH" 는 니코틴아미드아데닌디누클레오타이드 히드로겐 포스페이트를 의미한다.
"PT" 는 프로트롬빈 시간을 의미한다.
"PTT" 는 부분 트롬보플라스틴 시간을 의미한다.
"PZA" 는 파이라진아미드를 의미한다.
"RBT" 는 리파부틴을 의미한다.
"Rif" 또는 "RMP" 는 리팜핀을 의미한다.
"QID" 는 일일 1 회를 의미한다.
"QIW" 는 일주 1 회를 의미한다.
"SD" 는 표준 편차를 의미한다.
"SGOT (AST)" 는 글루타믹 옥살아세틱 트랜스아미나아제 (아스파르테이트 전이효소)를 의미한다.
"SGPT (ALT)" 는 혈청 글루타믹 피루빅 트랜스아미나아제 (알라닌 전이효소)를 의미한다.
"TB" 는 결핵증을 의미한다.
"Tmax" 는 최대 농도에 대한 시간을 의미한다.
"t1/2" 는 최종 반감기를 의미한다.
"t1/2 abs" 는 흡수의 반감기를 의미한다.
"UUG" 는μ㎍ 을 의미한다.
"Vbeta/F" 는 최종 상과 관련된 부피를 의미한다(생체이용률을 보정하지 않음).
"Vss/F" 는 정류상태에서의 부피 분포를 의미한다(생체이용률을 보정하지 않음).
"WBC" 는 백혈구를 의미한다.
본 발명은 리팔라질의 매일 투여로 관찰되는 부작용 및 바람직하지 않은 2차 증상없이 일주일에 한번 또는 일주일에 두번 1 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 50 mg 의 리팔라질의 투여량이 박테리아의 감염을 효과적으로 처리하는 것에 대한 생체외, 생체내, 및 임상 시험에서의 발견 및 확인에 관한 것이다.
리팔라질이 마이코박테리움(mycobacterium) 종에 대해 효과적임이 발견되었지만, 효과적인 항박테리아 작용에 필수적이라고 생각되는 매일의 투여 요법에 있어서, 리팔라질이 심각한 부작용 및 2차 증상을 야기하기 때문에, 마이코박테리움 질병의 치료를 위한 치료제로서 결코 사용되지 않았다. 상기 부작용은 심각한 두통, 불안, 발열, 배(背)통, 류머티즘, 오한, 현기증, 오심, 구토, 몸살 및 쇠약을 동반한 유행성 독감과 같은 증상을 포함한다. 또한, 리팔라질의 매일 투여는 혈액 헤모글로빈의 감소 뿐만 아니라 혈구수의 변화, 특히 백혈구 수 (백혈구 감소증), 절대 호중구수 및 혈소판 수의 감소를 일으킨다. 이러한 이유로, 리팔라질의 매일 투여를 포함한 임상 연구가 포기되었다.
리팔라질의 일주일에 한번 또는 최대 일주일에 두번의 투여 용법은 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움 콤플렉스, 클라미디아 뉴모니아에 및 헬리코박터 파일로리의 박멸 및 결핵, 마이코박테리움 아비움 감염, 앵무병 (psittacosis), 성병성림프육아종 (lymphogranuloma vanereum), 트라코마(trachoma), 클라미디아 뉴모니아에에 의한 봉입체 결막염 및 H.파일로리에 의한 위염의 근절에 효과적이라는 것을 발견하고, 본 발명의 주제로 한다.
I. 동물 모델에서의 생체외 및 생체내 연구
리팔라질 및 이와 관련된 약 리팜핀 및 리파부틴 (모두 리파마이신(rifamycins) 으로 총괄적으로 기술되는 군에 속함)은 생체외 및 생체내 동물 모델에서 마이코박테리움 종에 대한 항미생물 작용을 나타낸다고 알려져있다.
A. 리팔라질의 물리적, 화학적 및 약학적 특성
리팔라질은 하기의 화학구조인 3'-히드록시-5'-(4-이소부틸-1-피페라지닐)벤즈옥사시노리파마이신이다.
리팔라질은 마이코박테리움 종에 대한 항균 작용을 나타내는 노카르디아 메디테라네이(Norcardia mediterranei)로부터 최초로 분리된 항생제의 복합군인 리파마이신의 구성원이다. 리파마이신은 안사마이신(ansamycins)이라고 불리는 항생제 계열에 속하는데, 이것은 방향족 계의 비-인접 (안사) 위치를 가로질러 거대 고리, 락탐 가교를 함유한다.
리팔라질은 수중에서 안정하고 본질적으로 불용성인 비극성 분자이다. 두개의 화학적으로 연관된 약 물질인 리팜핀 및 리파부틴은 유사한 생물학적 작용을 한다고 알려져있다.
리팔라질 합성은 미합중국 특허 제 4,983,602 호에 개시되어 있으며, 여기서 모두가 참조로 포함된다. 이의 알려진 생체외 및 생체내 활성은 [Recent Res. Devel. Antimicrob. Agents Chemother., 2:37(1997)] 에 개시되어 있으며, 여기서 참조된다. 이들 연구가 생체외 뿐만 아니라 생체내에서 리팔라질의 항박테리아활성을 확인시키는 한편, 그러한 활성은 M. 투베르쿨로시스로 감염된 마우스에 매일 2.5 및 5 mg 의 투여를 기초로 한다(상기 양은 175 또는 350 mg 리팔라질 투여량/일/70 kg 인간에 해당한다).
또한, 생체내 연구는 리팔라질 및 리팜핀의 치료적으로 효과있는 투여량이 다양한 간격으로 주어진 경우에 대해 수행되었다. 일주일에 여섯번의 10 mg/kg 투여량이 마우스에 유도된 M.투베르쿨로시스(M.tuberculosis) 감염을 치료하기 위해 투여되었을 때, 이것은 폐에 아무런 병변도 관찰되지 않았고, 그러한 치료의 결과로 폐에서 log CFU 의 약 80% 가 감소하였다. 일주일에 두번 또는 일주일에 한번 투여는 박테리아의 약 35%의 감소를 나타내었고, 이들의 매우 높은 투여량의 일주일에 한번 투여는 CFU에서 약 42% 의 감소를 나타내었다. 그러나, 사용되고 문서화된 투여량은 극히 및 비생리학적으로 높았다. 인간에게, 300 mg 이상의 리팔라질의 매일의 투여는 비생리학적이고, 인간에게 매일 투여된 리팔라질 50 mg 도 심각한 부작용을 야기한다.
B. 비의학적 연구
리팔라질은 동물 모델에서 생체외 및 생체내에서 집중적으로 테스트되었고, 다른 안사마이신, 리팜핀 및 피라부틴과 비교되었다. 하기는 이들 연구에 대한 간략한 설명 및 요약이다.
1. 작용 기작
생체외 연구는 리팔라질이 박테리아-DNA 의존 RNA 중합효소 상에서 작용하고, 호기성 및 혐기성 그램-양성 박테리아의 성장을 억제한다는 것을 보인다.그러나, 리팔라질은 그램-음성 박테리아에 대해 비교적 불활성이다. 이러한 활성 스펙트럼은 2 개의 연관된 약인 리팜핀 및 리파부틴과 유사하다.
리팔라질은 M. 투베르쿨로시스 (M.tuberculosis, MTB) 및 M. 아비움 콤플렉스 (M.avium complex), 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae) 및 H. 파일로리를 포함하는 많은 마이코박테리움 종의 강력한 저해제이다. MTB 에 대한 리팜핀의 최소 억제 농도(MIC)는 리팜핀에 대한 내성 정도에 따라 <0.002 내지 4.0 ㎍/mL의 범위이다. 동일한 균주에 대한 테스트를 차례로 했을 때, 생체외에서 리팔라질의 활성은 리파부틴 또는 리팜핀보다 일관적으로 높다. 최소 살균 농도(MBC)는 MIC 보다 전형적으로 2 내지 4 배 높다.
리팔라질(rifalazil)의 효능을 마크로파아지 및 동물 모델들에서 생체내 실험으로 시험하였다. 리팔라질은 인간 마크로파아지 내에 쉽게 축적되며, 생체 외에서 수립된 MBC 와 균등한 농도에서 살균제이다. MTB 감염의 동물 모델에 있어서, 리팔라질 및 이소니아지드(isoniazid)(INH), 또는 리팔라질 및 피라진아미드(PZA)의 조합물이 약물의 단독사용에 비해, 폐 내의 유기체들에 대해 더 효과적이었으나, 리팔라질이 비장과 폐 내의 유기체들에 대해 가장 활성인 단독제제였다(Antimicrobial Agents Chemotherapy, 40:298(1996)).
또한 리팔라질의 치료 효과는 오래 지속된다. 예로서, M. 인트라셀룰라레 (intracellulare)로 감염된 마우스들에서, 리팔라질 처리 후 4주 및 8주 후에 장기 내의 콜로니 형성 단위들(CFU)의 수가 현저하게 감소되었으며, 이는 리파부틴(rifabutin) 또는 리팜핀(rifampin) 보다 대단히 큰 정도였다. M. 아비움(avium) 감염된 토끼 모델에 있어서도, 리팔라질은 대조군에 비해 장기 상에 있는 박테리아 로드를 감소시켰다. MTB 감염된 마우스들을 리팔라질과 INH로 12주간 처리하여 감염된 동물들의 폐와 비장을 완전하게 멸균시킬 수 있었으며, 처리 후 6달 동안은 유기체들의 재성장이 일어나지 않았다.
개와 마우스들에 대한 장기적인 연구에서, 부작용이 관찰되지 않은 농도는 1000mg/kg이었다. 마우스에서 투여량 3mg/kg의14C-리팔라질의 절대적 생체이용율은 30~40%였으나, 이는 보다 높은 투여량에서는 감소되었다. 리팔라질은 수컷 마우스에서는 0.184 L/hr/kg의 평균 전신 제거율(mean systemic clearance)로, 암컷 마우스에서는 0.217 L/hr/kg의 평균 전신 제거율로 혈액으로부터 서서히 제거되었다(평균 최종 반감기는 12.5시간). 약물 관련 방사능의 혈액의 형성된 성분들에 대한 현저한 분할이 관찰되었다. 제거의 주요 경로는 방사능의 대부분(84%)이 대변에서 회수된 것으로 보아 간 대사작용이었다. 소변은 소량(5.5%)의 방사능을 함유하였다.
2. 리팔라질의 생체 외 항박테리아 활성
리팔라질의 항미생물 활성을 다양한 박테리아 종들에 대해 생체 외에서 측정하였다. 생체 외 연구는 리팔라질이 호기성 및 혐기성 그람 양성 박테리아의 성장을 억제한다는 것을 보여주었지만, 그람 음성 박테리아에 대해서는 비교적 불활성이었다. 리팔라질은 여러 마이코박테리움 종의 성장을 억제하며(Antimicrobial Agents Chemotherapy, 35:542 (1991)), 특히M.투베르쿨로시스,M.아비움, 및M.인트라셀룰라와 같은 보다 느리게 성장하는 마이코박테리아의 성장을 억제한다. 표 1에 나타낸 것과 같이, MIC90비교에 근거하여, 리팔라질이 리팜핀보다 더 활성이 강하다.
마이코박테리움 종에 대한 리팜핀 및 MIC90
종 균주 수 MIC90(㎍/ml)
리팔라질 리팜핀
M.인트라셀룰라M.아비움M.투베르쿨로시스 311822 0.11.5612.5 12.5100100
* MIC는 한천 희석법에 의해 측정되었다.
†RMP, 리팜핀.
M.투베르쿨로시스에 대한 리팔라질의 생체 외 활성은 다양한 임상 분리체들 및 참조 균주들에 대해 최소 억제 농도(MIC)를 측정함으로써 결정되었다. 상기 연구 결과들을 표 2에 요약하였다.
리팔라질에 대한 생체 외 감수성 연구의 요약
참조번호 MIC법 균주1수 MIC 범위(㎍/ml) MIC90(㎍/ml)
1 BACTEC 30 (rifr및 rifs) ≤0.002~4.0 2.0
2 BACTEC 24 (rifr및 rifs) 0.0009~4.0 4.0
3 BACTEC 13 (rifs) 0.0009~0.125 0.0156
4 BACTEC 11 (rifr) 0.062~4.0 4.0
5 BACTEC 20 (rifs) <0.125 <0.125
6 BACTEC 20 (rifs) <0.125~>2.0 >2.0
7 7H11 한천 22 (rifr및 rifs) ≤0.0125~12.5 12.5
8 7H11 한천 16 (rifs) 없음 ≤0.0125
rifr, 리팜핀-내성; rifs, 리팜핀-감수성
참조번호 1:Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 39: 2295(1995); 참조번호 2~5:Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 39:440(1995), 참조번호 7과 8:Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 35: 542(1991).
표 2에서 알 수 있는 것과 같이, MIC90비교를 기준으로 리팔라질이 25 리팜핀보다 더 활성이 높지만, 리팔라질의 항박테리아 활성들의 범위는 리팜핀과 유사하다.
M.투베르쿨로시스에 대한 리팔라질의 생체 외 활성은 다양한 임상 분리체들 및 참조 균주들에 대해 최소 억제 농도(MIC)를 측정함으로써 결정되었다. 상기 연구들을 표 3에 요약하였다.
Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 39: 2295(1995)에 개시된 연구들은M.투베르쿨로시스의 30개의 임상 분리체들 및 두개의 저장 배지(H37Rv 및 쿠로노(Kurono))에 대하여 리팔라질의 MICs를 측정하였다.
리팔라질, 리파부틴 및 리팜핀의 MIC
약물 MIC(㎍/ml)1
임상 분리체들2 참조 M. 투베르쿨로시스 균주
MIC5050% 억제 MIC9090% 억제 H37Rv 쿠로노
리팔라질리파부틴리팜핀 0.0160.0634.0 2.08.0>128.0 0.0040.0160.125 0.0020.0160.063
1MICs를 BACTEC 법으로 측정하였다.
230개 균주들이 시험되었다.
표 3은 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 임상 분리체 및 두개의 참조 균주에 대한 리팔라질, 리파부틴 및 리팜핀의 최소 억제 농도들(MICs)을 보여준다.
표 3 에서 알 수 있듯이, MIC50과 MIC90을 비교한 것을 토대로 리팔라질은 리팜핀보다 활성이 64 배 이상으로 더 크고, 리파부틴보다 활성이 4 배 크다. 상기의 향상된 리팔라질의 활성은 또한 참고 균주에서도 관찰된다. 30 개의 분리체(isolate)의 개별적인 MICs 를 시험해 보니 리팔라질이 30 개 모두의 분리체에서 리팜핀보다 더 활성이었고, 28 개의 분리물에서 리파부틴보다 더 활성인 것이 나타났다.
H37Rv, 에르드만(Erdman), 및 아텐시오(Atencio) 균주를 사용하는, 세포외 M. 투베르쿨로시스 및 사람 마크로파지(macrophage) 내 M. 투베르쿨로시스에 대한 리팔라질의 MIC 및 NBC 는Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 409:1482 (1996) 에 기술되어 있다. 세포외 및 세포내 박테리아를 다양한 농도의 리팔라질에 7 또는 8 일 동안 노출시켰고, 적용가능한 곳에서 마크로파지가 용균되었고, 이어서 CFUs 를 아가에 플레이팅하여 측정했다. MIC 는 약물-인큐베이션 기간 동안 성장의 99 % 이상을 억제하는 리팔라질의 최저 농도로 정의되었다. MBC 는 약물-인큐베이션 기간 동안 박테리아를 99 % 이상 죽이는 리팔라질의 최저 농도로 정의되었다. 이 연구 결과로 리팔라질의 MIC 및 MBC 가 세포내 및 세포외 박테리아 모두에 대해 리팜핀보다 10 배 이상 낮다는 것을 알 수 있다(표 4).
마이코박테리움 투베르쿨로시스 균주에 대한 리팔라질 및 리팜핀(RMP)의 최소 억제 농도(MIC) 및 최소 살균 농도(MBC)
균주 농도 (㎍/mL)
세포내 박테리아 세포외 박테리아
리팔라질 리팜핀 리팔라질 리팜핀
MIC MBC MIC MBC MIC MBC MIC MBC
H37Rv 0.004 0.016 0.25 1.0 0.008 0.031 0.12 0.5
에르드만 0.008 0.008 0.12 0.5 0.002 0.004 0.12 0.5
아텐시오 0.004 0.008 0.25 0.5 0.001 0.008 0.25 0.25
Antimicrobial Agent, Chemother., 40:1482 (1996).
3.생체내 리팔라질 살균 활성
리팔라질의 치료 효과는 M. 투베르쿨로시스로 감염시키고 이어서 리팔라질 또는 리팜핀으로 8 주 동안 처리한 마우스의 총 폐 병변(lesion), 박테리아 로드(load), 및 생존 시간을 측정하여 시험했다(Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 39:2295 (1995)). 상기 시험 각각에서, 리팔라질은 질병을 치료하는데 있어서 리팜핀보다 더 성능이 좋았다.
리팜핀-민감성 엠. 투베르쿨로시스 균주 에르드만으로 감염된 마우스에 있어서 리팔라진 단독 및 다른 약물과의 배합물의 활성(MICrif= 0.06 kg/mL)을 시험하였고, 결과는Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 38:2245 (1994) 에 기술되어 있다. 감염시키고 1 주 후에 처리를 시작하고, 약물을 4 주 동안 주 당 5 회 투여했다. 대조군 마우스를, 처리를 시작할 때(초기 대조군) 희생시키고, 4 주 후에(후기 대조군) 희생시켰다.
초기 실험은 미처리 마우스에 비해 감염된 마우스의 폐 및 비장의 박테리아 로드를 감소시키는 리팔라질, 리파부틴, 또는 리팜핀 (모두 20 mg/kg)의 능력을 비교했다. 리팔라질은 다른 2 개의 약물보다 더 현저히 큰 정도로 박테리아 로드를 감소시켰다(P<0.01). 리파부틴과 리팜핀 사이에서는 현저한 차이가 관찰되지 않았다(P>0.05).
추가의 실험으로 감염된 마우스의 폐 및 비장의 박테리아 로드를 감소시키는 리팔라질(20 mg/kg) 단독, 및 INH(이소니아지드, mg/kg), PZA(피라진아미드, 150 mg/kg), EMB(에탐부톨, 125 mg/kg), 또는 LEV(록사신의 수준, 200 mg/kg)과 배합된 리팔라질의 능력을 시험했다.
모든 약물로 치료하면 PZA 를 제외하고, 대조군에 비해 비장 내의 CFUs 를 현저하게 감소시켰다. PZA 는 대조군에 비해 CFUs 를 현저하게 감소시키지 않았다. 리팔라질은 비장 내의 유기체에 대해 가장 활성인 단일-제제였다. 리팔라질에 PZA 를 더한 배합물만이 리팔라질 단독보다 더 활성이었다.
폐에서, 리팔라질 또는 INH 로의 처리는 초기 대조군에 비해 폐 내의 세포수를 현저하게 감소시켰다. 후기 대조군과 비교하여, 리팔라질, INH, EMB, 또는 LEV 로의 처리는 폐 내의 세포수를 감소시켰다. 리팔라질은 가장 활성인 단일-제제이다. 리팔라질에 INH 를 더한 배합물 또는 리팔라질에 PZA 를 더한 배합물이 리팔라질 단독으로 처리하는 것보다 폐 내의 유기체에 대해 더 활성이었다.
후속 연구에서, 처리 기간을 4 주에서 12 주로 확장시키고, 비장 및 폐 내의 유기체의 재생장을 처리후 24 주 동안 측정했다. 리팔라질(20 mg/kg) 및 INH (25mg/kg)의 배합물은, 리팔라질 단독(20 mg/kg), INH 단독(25 mg/kg), 리팜핀 단독(20 mg/kg), 및 리팜핀 및 INH (각각, 20 mg/kg 및 25 mg/kg)의 배합물에 비해 마우스의 비장 및 폐 내의 CFUs 의 수를 감소시키는데 훨씬 더 효과적이었다.
4.다른 박테리아에 대한 생체외 및 생체내 활성
박테리아
리팔라질 활성을 또한 다른 박테리아 및 유기체에 대해 시험했다. 리팔라질은 클라미디아 뉴모니아에 및 헬리코박터 파일로리에 대해 강한 항박테리아 활성을 나타낸다.
감도 시험을 리팔라질, 클라리스로마이신, 또는 아지스로마이신을 사용하여, 클라미디아 뉴모니아에 균주 TW-1 83 에 대한 세포 배양물에서 수행했다. 상기 연구에서, 리팔라질은 클라리스로마이신보다 300 배 더 강력하고, 에리스로마이신보다 1500 배 더 강력하다. 리팔라질의 생체내 시험은 클라미디아 뉴모니아에 균주 AR-39 로 감염된 마우스 모델을 사용했다. 그 결과, 클라미디아 뉴모니아에는, 3 일 동안 1 mg/kg QID 로 리팔라질을 복강내 주사하여 리팔라질 처리를 하고 처리 중단 5 일 후에 동물의 폐에서 검출되지 않았다. 모든 대조군 동물은 감염된 채로 남아 있었다.
헬리코박터 파일로리의 24 개 주에 대하여 생체외 리팔라질 살균 활성을 평가하였다. 상기 연구에서, 리팔라질은 아목시실린 및 리팜핀 보다 헬리코박터 파일로리에 대하여 보다 강력한 항미생물 활성을 나타내었다. [Abstract, 4 회 일본-한국 국제 미생물 심포지움, Takashimaya, 일본, 10 월 22 일 - 23 일 (1998)]에 기재되어 있는 시간-사멸 (time-kill) 연구는, 0.04 mg/mL 로 리팔라질을 함유하는 브로쓰 배지에서, 24 시간에 CFU 가 0 시간의 대조군보다 4.5 로그를 초과하여 낮아서, 리팔라질이 강력한 살균 활성을 나타냄을 밝혔다. 0.31 mg/mL 의 동일한 조건의 아목시실린 하에서는, 24 시간 후 CFU/mL 에서 단지 1 로그만 감소하였다.
상기 기재된 결과는 리팔라질이 매우 우수한 살균 활성을 갖고, 클라미디아 뉴모니아에 및 헬리코박터 파일로리로 인한 박테리아 감염에 대한 치료용 약물로서 보다 나은 선택이라는 것을 가리킨다.
5.리팔라질의 약리학
약리학적 연구를 마우스, 랫트 및 개, 및 단리된 기니아 피그 회장(回腸) 에서 수행하였다. 임상전의 약리학 데이터는 리팔라질이 중요한 중추/자율 신경계, 호흡, 심혈관, 소화계, 또는 신장의 약리학적 효과를 갖지 않는다는 것을 보였다.
리팔라질은 100, 300, 또는 1,000 mg/kg 의 경구 투여 후 마우스의 일반적인 행동 또는 임상적 징후에 대하여 효과가 거의 없었다. 리팔라질은 100 및 300 mg/kg 에서 마우스의 자발적 운동 활동 상에 효과가 없었다. 1000 mg/kg 에서는, 리팔라질은 1 시간 동안 자발적 운동 활동을 증가시켰다.
6.리팔라질의 약물동력학
랫트 및 개에게 1 회 및 다회 투여 후 약물동력학적 파라미터를 측정하였다. 랫트 및 개에서의 투여량은 1 회 및 다회 투여 독성학 연구에서 사용된 것을 토대로 하였다. 또한, 리팔라질의 흡수, 분배, 신진대사, 및 제거를 랫트 및 개에게서 연구하였다. 상기 연구는, 리팔라질을 사용한 치료에 대한 감도 및 반응과 비교하여 종간에 차이가 있다는 종래의 발견을 확인시켰다.
랫트 및 개에서의 임상전 약물동력학적 데이터는 전혈로부터의 리팔라질 및/또는 대사물의 소실이 느리고, 반복되는 경구 투여 후 상당한 전혈 농도가 성취될 수 있다는 것을 보였다. 반복되는 투여시, 랫트 및 개에게서 리팔라질 Cmax및 AUC 값의 약간의 증가가 관찰되었다. 상기 증가는 약물 축적과 일치한다. 개 및 랫트 모두에서의 탈아세틸화, 그리고 개에서만의 히드록실화에 의한 리팔라질의 상당한 신진대사가, 1 회 및 다회-투여 연구 모두에서 발생하였다. 또한, 둘 모두의 대사물의 상당한 축적이 개에서의 반복된 리팔라질 투여 후 관찰되었다.
7.리팔라질의 독성학
1 회-투여 및 다회-투여 경구 독성학 연구를 마우스, 랫트, 및 개에서 수행하였다. 또한, 전신성 노출을 최대화하기 위하여, 1 회-투여 정맥내 (IV) 및 복강내 (IP) 연구를 랫트 및 마우스에서 수행하였다. 개 및 랫트에서의 4-주 및 13-주 경구 연구 및 랫트에서의 26-주 경구 연구에는 표준 임상 측정 및 물리학적 및 병리학적 평가가 포함되었다.
상기 연구 조건 하에서, 리팔라질은 1 회 또는 다회 경구 투여 후 동물 모델에서 비교적 잘-내성화되었다. 랫트 및 개 모두에서 30 mg/kg 을 초과하는 투여량으로 다회 경구 투여 후 혈액의 변화가 주목되었다. 1,000 mg/kg 에서, 개의 간 중량이 약간 증가한 것을 제외하고, mg/kg 을 기준으로 가장 높은 의도된 임상투여량의 약 100 배의 투여량으로 개 및 랫트에게 4 주 간 일일 투여 후 어떠한 현저한 전신성 표적 장기의 변화의 증거는 없었다.
26 주간의 연구에서, 30 mg/kg/일 을 초과하여 투여된 랫트의 비장에서 투여량-관련된 림프구 고갈가 관찰되었다. 상기 동물들의 더욱 낮은 절대 및 상대 비장 중량은 이와같은 림프구의 명백한 손실과 상호 관련이 있었다. 처리된 동물의 비장에서의 림프구 고갈 및 감소된 말초 혈액 림프구 수는, 특정 농도에서, 리팔라질이 부작용을 일으킨다는 것을 보여준다. 그러나, 상기 연구에서 동물들은, 기회 감염이 관찰되지 않은 것과 같이, 동물들이 면역저하된 증거가 없었다.
개에게 리팔라질을 매일 경구 투여한 13 주간의 연구에 의하면 "관찰가능한 역효과가 없는 수준" 이 개에 있어 300 mg/kg 이라는 것이 입증되었다. 더욱 낮은 림프구 수치는 처리 후 4 주 이내에 반전되지 않았고, 따라서, 개의 이러한 효과의 장기간의 결과는 미지이다.
마우스에서의 상기 및 기타 발견은 부작용 응답에서 동물과 인간 사이에 명백한 종간 차이점이 있음을 증명한다. 300 mg/kg 를 초과하는 마우스, 랫트 및 개의 리팔라질 투여량은 장기간 연구에서 잘 내성화되었지만, 인간 지원자에게서는 그러한 내성이 발견되지 않았다. 300 mg/일의 투여량은 심각한 부작용을 일으켰고, 상기 수준의 매일의 투여는 지속될 수 없었다. 25, 50 및 100 mg/일 의 투여량 역시 인간 지원자에게서는 심각한 부작용을 일으켰다.
그러므로, 동물 및 인간 사이의 종간 차이점이 잘 증명되었고, 이는 실험 동물에게서 얻은 실험 결과가 인간에게 있어서는 외삽 추정될 수 없다는 것을 나타낸다.
Ⅱ.임상 연구
결핵으로 진단된 환자 및 건강한 지원자 모두에게 임상 연구를 수행하였다.
A.건강한 지원자에서의 리팔라질의 안전성, 약물동력학 및 독성
1.임상 연구 고안
총 4 회의 임상 시험을 수행하여 인간에서의 리팔라질 효과를 연구하였다. 2 회의 단일-투여 제 1 상 임상 시험 (001) 및 (002) 로 정상의, 건강한, 금식시킨 사람에게서의 리팔라질의 안전성 및 약물동력학을 평가하였다. 001 시험에서, 300 mg 의 단일 투여량의 리팔라질을 6 명의 대상자에게 투여하였다. 002 시험에서, 30 mg 또는 100 mg 의 1 회 투여로 8 명에게 각각 투여하였다. 상기 연구의 결과에 의하면 30 mg 또는 100 mg 투여에 비해 300 mg 의 투여량에서 실질적으로 더욱 높은 빈도의 부작용이 나타났다.
세 번째 (003) 및 네 번째 (004) 제 1 상 임상 시험은 다회-투여(multiple dose) 연구이었다. 리팔라질을 음식물과 함께 투여했을 때, 동물 연구로부터 나온 증거는 생체이용율이 증가함을 보여주었기 때문에, 상기 임상 시험은 음식을 먹은, 정상적인, 건강한 대상자에서의 리팔라질의 안전성과 약물동력학을 더 평가하도록 고안되었다.
세 번째 시험 (003) 은 무작위화된, 증가하는(rising), 이중맹검(double-blind), 다회-투여, 플라시보-조절된(placebo-controlled) 연구이었는데, 여기에서 0, 5 및 25 mg/일의 투여로 약물 투여하는 연속적인 14 일 동안 및 약물치료 없는추가적인 14 일 동안 대상자를 관찰했다. 모든 대상자는 표준화된 아침을 먹은 후, 30 분 내에 상기 투여량을 수여받았다. 대상자를 두 그룹으로 분류했다. 그룹 1 에서, 8 명의 대상자를 매일 리팔라질 25 mg 투여량으로 무작위화하였고, 4 명의 대상자를 플라시보로 무작위화하였다. 투여한지 수일 후에, 25 mg 용량의 경우 많은 부작용이 나타나기 시작했고, 일일 25 mg 의 투여는 안전하지 않다는 것이 명백해졌다. 결과적으로, 안전성 자료를 검토한 후, 연구 프로토콜을 그룹 2 에서 더 낮은 5 mg 투여량으로 진행하도록 수정하였다. 그룹 2 는 매일 리팔라질 5 mg 용량이 되도록 무작위화된 8 명의 대상자 및 플라시보로 무작위화된 4 명의 대상자로 구성되었다.
네 번째 시험 (004)은 또한 무작위화된, 증가하는, 이중맹검, 다회-투여의 플라시보-조절된 연구이었다. 상기 시험에서, 총 4 주 동안, 플라시보 또는 리팔라질의 매주 투여량 (25 mg 또는 50 mg) 을 대상자에게 투여했다. 모든 대상자는 표준화된 아침식사를 먹은 후, 30 분 내에 상기 투여량을 받았고, 최종 투여 후 추가적인 14 일 동안 모니터링되었다. 4 명의 대상자를 플라시보로, 6 명의 대상자를 리팔라질 25 mg 으로, 8 명의 대상자를 리팔라진 50 mg 으로 무작위화하였다.
세 번째 및 네 번째 제 1 상 연구 모두는, 부작용의 수 및 심각성 그리고 해결 시기를 관찰하기 위한, 최종 투여 후의 약물 치료가 없는 14-일을 포함한다. 안전성은 신체적 검사, 활력 징후 및 심장 기능 모니터링, 혈액, 혈청액 및 소변 내의 임상 시험실 수치의 측정을 통해, 그리고 부작용의 기록을 통해 평가하였다.
2.건강한 대상자에게 리팔라질을 투여한 후 관찰된 부작용
4 개의 모든 제 1 상 연구에서의 부작용의 대부분은 약물 연구와 관련되어 있는 것으로 생각된다. 모든 연구에서 가장 일반적인 부작용은 두통이었다. 총괄하여 "감기-유사" 징후를 포함하는, 보고된 일반적인 다른 부작용은 발열, 배통, 오한, 현기증, 오심, 구토, 신체 통증 및 허약함을 포함한다. 상기 "감기-유사" 징후는 두 개의 다른 관련된 리파마이신, 리팜핀 및 리파부틴에 대해서도 기술되어 있다.
활력 징후 및 신체적 평가는 정상적인 파라미터 내이었고, 어떠한 연구에서도 시종일관 변하지 않았다. 모든 EKG 결과는 임상적으로 중요하지 않은 것으로 코드화되었으며, 정상, 근-정상(near-normal), 또는 경계 정상(boderline normal)이었다.
3.단일 투여 연구 - 임상 시험 001 및 002
첫 번째 (001) 및 두 번째 (002) 임상 시험에 있어서, 부작용, 실험실 파라미터의 변화 및 리팔라질의 약물동력학은 30 mg, 100 mg 및 300 mg 의 리팔라질을 투여받은 건강한 자원자들에게서 관찰되었다.
결과는 임상 시험 001 및 002 에서 관찰된 특이한 부작용을 나타내는 대상자 수의 비교 요약을 보여주는 표 5 에 나타내었다. 표 5 에서 보여지는 바와 같이, 30 mg 및 100 mg 투여량과 비교하여 300 mg 투여량의 경우, 부작용이 보고된 대상자의 수가 실질적으로 더 크다.
건강한 지원자들에서의 부작용
신체계 부작용 리 파 라 질 연 구
001 002 001 및 002
투여량
300mgn=6 0 mgn=9 30 mgn=8 100 mgn=8 모든 투여량n=31
임의의 AE 를 갖는 대상자의 N 4 2 3 1 10
임의의 AE 를 갖는 대상자의 N 2 7 5 7 21
BODY 복통 1 0 0 0 1
무기력 2 0 0 1 3
배통 2 0 0 0 2
발열 3 0 0 1 4
두통 3 0 3 1 4
불쾌감 1 0 0 0 1
통증 1 0 0 0 1
CV 심박급속증 3 0 0 0 3
혈관 확장 0 1 1 1 3
DIG 비정상적 변통 1 0 0 0 1
식욕 감퇴 1 0 0 0 1
소화불량 1 0 0 0 1
구토 1 0 0 0 1
NER 현기증 1 0 0 0 1
자각이상 1 0 0 0 1
졸음 1 0 0 0 1
RES 인두염 2 0 0 0 2
SKIN 건조 피부 1 0 0 0 1
발한 1 0 0 0 1
SS 미각 도착증 1 0 0 0 1
BODY: 전신; CV: 심혈관계; DIG: 소화계; NER: 신경계; RES: 호흡계;SKIN: 피부 및 부속물; SS: 특수 감각
표 6에 나타낸 바와 같이, 얻어진 불리한 반응을 심각도, 즉, 온화한 부작용, 중등도의 부작용 및 심각한 부작용에 의해 평가할 경우, 약물 관련의 불리한 반응의 횟수 및 심각도는 투여량이 커질수록 증가하는 것으로 밝혀졌다. 모든 불리한 반응은, 투여량과는 상관없이 약물 중단 2주 이내에 해결되었다.
001 및 002 임상 시험에 있어서의 약물 관련의 불리한 반응의 횟수 및 심각도
연구 투여량 대상자의 N 심각도 ARs
온화 중등도 심각
001 300 mg 6 41 8 4 53
002 0 mg 9 2 0 0 2
30 mg 8 4 0 0 4
100 mg 8 5 2 0 7
전체 31 52 10 4 66
표 6에 나타낸 바와 같이, 리팔라질을 300 mg 투여하면, 41 회의 온화하게 불리한 반응, 8회의 중등도의 불리한 반응 및 4회의 심각하게 불리한 반응이 발생하였다. 반대로, 플라시보를 30 mg 또는 100 mg 투여하면, 각각 2, 4 또는 5회의 온화하게 불리한 반응, 및 0, 0 및 2 회의 중등도의 불리한 반응이 발생하였다. 플라시보의 경우, 30 mg 및 100 mg 투여군 모두에서 심각하게 불리한 반응은 전혀 관찰되지 않았다.
임상 시험 001 및 002에 있어서, 모든 환자는 투여 전, 투여 동안, 그리고 약물 투여를 중단한지 14일 이상에서 혈액학, 혈청 화학 및 소변 검사를 조사하는 실험실 시험을 받았다.
상기 두 시험에서, 백혈구 세포 (WBC) 수, 절대 호중구 수 (ANC), 혈소판 수, 및 혈액 헤모글로빈은 투여량에 의존적인 방식으로 감소하였다. 상기 파라미터는 리팔라질의 최종 투여 14일 이내에 정상 범위로 회복되었으며, 다른 리파마이신에 의해 생성되는 효과와 유사한 것으로 밝혀졌다.
상기 두 임상 시험에 있어서, 전혈에 있어서의 리팔라질의 약물동력학은 혈장에서의 리팔라질 약물동력학과 유사하였다. 동물 연구로부터 생성된 데이터와는 반대로, 사람 대상자의 혈장 대 혈액 비는 더 큰 것으로 나타났다 (1.6:1). 따라서, 이후의 약물동력학적 분석은 혈장에서의 리팔라질 농도에 초점을 맞추었다.표 7에는, 본 연구에 있어서, 절식 대상자에 있어서, 리팔라질을 30 mg, 100 mg, 또는 300 mg의 단일 투여량으로 투여한 후 혈장 농도로부터 유래되는 비구획적 파라미터가 요약되어 있다.
단일 투여량 연구 001 및 002에 있어서 혈장 농도로부터 유래되는 비구획적 약물동력학적 파라미터의 비교
파라미터 (평균) 시험 및 투여량
리팔라질 - 001 리팔라질 - 002
300 mg 100 mg 30 mg
Tmax (h) 3.0 4.0 3.1
Cmax (ng/mL) 115.7 58.6 17.8
반감기 (h)
분배 t1/2 - - -
소실 t1/2 205.6 43.1 48.7
AUC (ng·h/mL)
0-24 1454.6 800.4 196.9
0-∞ 4329.4 1543.3 504.9
4. 다회 투여 연구 - 임상 시험 003 및 004
세번째 (003) 및 네번째 (004) 임상 시험에 있어서, 불리한 반응인 리팔라질의 약물동력학 및 실험실 파라미터의 변화가 관찰되었다.
임상 시험 003 및 004에서 관찰된 독특한 불리한 반응을 나타내는 대상자의 수의 비교적 요약을 표 8에 나타내었다.
단일 투여 및 다회 투여 시험에서의 불리한 반응
신체 시스템1 불리한 반응 연구
리팔라질-003 리팔라질-004 리팔라질-003/004
5 mg/일(n=8) 25 mg/일(n=8) 25 mg/주(n=6) 50 mg/주(n=8) 0 mg(n=13) 모든 투여량 (n=43)
임의의 AE를 보유하는 대상자의 N 8 8 5 8 6 35
AE를 보유하지 않는 대상자의 N 0 0 1 0 7 8
BODY 복통 1 1 0 0 0 2
무력증 0 3 2 2 1 8
배부통 6 7 3 4 0 20
오한 2 4 3 5 0 14
발열 2 6 4 7 1 20
두통 5 8 4 7 3 27
경부통 0 0 1 2 0 3
통증 6 5 3 6 1 21
CV 혈관확장 0 3 0 3 1 7
DIG 식욕부진 1 1 1 2 0 5
설사 1 2 0 0 0 3
구강건조 1 1 0 0 0 2
소화불량 1 1 0 1 1 4
구강궤양 0 0 1 0 0 1
오심 0 5 1 2 0 8
갈증 0 0 1 1 0 2
구토 0 2 1 2 0 5
MS 관절통 1 0 0 0 0 1
근육통 0 3 0 1 0 4
NER 현기증 0 4 3 3 1 11
불면증 0 0 2 1 0 3
졸음 0 0 0 1 0 1
RES 인두염 0 1 0 0 0 1
비염 0 2 0 0 0 2
SKIN 소양증 0 1 0 0 0 1
피부건조 0 0 1 0 0 1
발한 0 1 0 1 0 2
SS 결막염 1 0 0 0 0 1
안통 2 3 0 0 0 5
미각도착증 0 2 0 0 0 2
1. BODY: 전신; CV: 심혈관계; DIG: 소화계; MS: 근골격계; NER: 신경계; RES: 호흡계; SKIN: 피부 및 부속물; SS: 특수 감각
표 8 에서 보는 바와 같이, 더 많은 투여량 및/또는 더 짧은 투여 간격의 요법을 이용하였을때 더 많은 대상자들에서 부작용이 보고되었다. 또한, 독특한 부작용의 좀더 빈번한 에피소드가 더 많은 투여량의 요법에서 나타났다.
표 9 는 003 및 004 시험에 있어서의 양 연구에서 8 회이상 보고된 가장 빈번하게 보고되는 부작용을 보여준다. 이러한 모든 부작용은 "감기-유사"(flu-like) 증상으로 여겨진다.
003 및 004 임상 시험에서 관찰되는 부작용
부작용 연구
리팔라질 003 리팔라질 004
0mg(플라시보) 5mg/일 25mg/일 총투여량 0mg(플라시보) 25mg/주 50mg/주 총투여량
무력증 0 0 3 3 1 5 2 8
오한 0 4 8 12 0 3 9 12
현기증 0 0 10 10 1 3 6 10
발열 0 7 13 20 1 8 19 28
두통 1 10 19 30 2 11 33 46
오심 0 0 8 8 0 1 4 5
통증(등) 0 7 14 21 0 5 5 10
통증(전신) 0 2 5 7 1 3 13 17
통증(눈) 0 5 3 8 0 0 0 0
1.양 연구에서 > 8 보고/결과로 정의
2.통증이란 용어는 구분되도록 분류하지 않았음
표 9 에서 보는 바와 같이, 1 일 다회-투여의 003 임상 시험 및 주 1 회 다회-투여의 004 임상 시험의 양 시험에서, 부작용은 투여량에 의존적이었고, 최고 빈도의 발열, 두통, 배통이 약물이 매일 투여되는 임상시험 003 에서 관찰되었다. 리팔라질 25mg/주의 다회-투여로 투여하는 경우, 동일한 투여량 요법(25mg)에서의 부작용의 수는 실질적으로 열에 대해서는 13 에서 8 로, 두통에 대해서는 19 에서 11로, 배통에 대해서는 14 에서 5 로 감소하였다.
이러한 결과는 주 1 회의 리팔라질의 투여가 부작용의 빈도가 훨씬 적음을 명확히 보여준다.
표 8 및 9 에서, 임상 시험 003 은 리팔라질의 1일 투여와 관련된 부작용의면에서 임상 시험 004 에 비교된다. 표 10 및 11 에서, 1 일 투여와 관련된 이러한 반응의 약물관련 부작용의 수 및 심각도는 003 임상 시험에 있어서의 각 대상자 및 각 투여량을 맞대어 나타내었다.
003 임상 시험에서 부작용의 수
그룹 투여량 대상자수 약물관련부작용의수
1 0mg(플라시보) 01 0
06 0
07 0
09 1
총1
1 25mg/일 02 16
03 21
04 19
05 3
08 9
10 17
11 12
12 15
총112
2 0mg(플라시보) 01 0
05 0
07 1
09 0
0
총1
2 5mg/일 02 4
03 4
04 3
06 6
08 26
10 3
11 5
12 1
총52
표 10 에서 보는 바와 같이, 25mg 의 리팔라질의 1일 투여에서는, 대상자는 총 112번의 부작용을 경험한 반면, 5mg 의 1일 투여에서는 8 명의 대상자만이 총 52 번의 부작용을 경험하였다. 플라시보 그룹은 단지 각각 1 회의 부작용만을 경험하였다. 이러한 연구는 리팔라질의 다회 투여는 투여량에 종속적이고, 심지어 5 mg 의 리팔라질의 상대적으로 적은 1 일 투여조차 플라시보와 비교하여 부작용을 실질적으로 증가시킴을 명확히 보여준다.
표 11 은 003 임상 시험에서 관찰되는 약물관련 부작용의 수 및 심각도를 보여준다.
003 임상 시험에서 부작용의 심각도
그룹 투여량 심함정도
온화 중등도
1 025mg/일 1102 010
22 05mg/일 146 06
총 150 16
표 11 에서 보는 바와 같이, 부작용의 심각도는 투여량에 종속적이다. 25 또는 5mg 의 리팔라질의 용량으로 1일 투여하는 경우, 102 및 46 회의 온화한 부작용 및 10 및 6 회의 보통의 부작용이 관찰되었다. 1 일 25mg 이상 투여하는 경우, 부작용의 수는 온화한 부작용의 2 배 이상이고, 중등도의 부작용에 대해서는 거의 2 배이었다.
표 10 및 11 에서 알 수 있는 바와 같이, 그룹 2 (5 mg/일) 에서, 플라시보 대상자 4 명중 1 명과 비교시, 약물을 투여한 8 명 모두는 하나 이상의 부작용이 보고되었다. 7일 까지, 5 명의 대상자들은 리팔라질을 계속 투여한반면, 3 명의 대상자들은 부작용 때문에 연구를 중단했다. 10 일 까지, 단지 1 명의 대상자만이 약물을 여전히 투여하였다. 11 일 후, 부위 조사원에 의해 투여가 보류되었다. 이와 같이 리팔라질의 매일 투여는 대상자에게 허용될 수 없음을알아내었는데, 이러한 매일 투여는 중단되어야 했다.
003 임상 시험에서 관찰된 대부분의 부작용은 표 11 에서 알 수 있는 바와 같이 중등증(moderate)의 부작용으로서 평가된 16 개의 결과 (16/166 또는 9.6 %) 를 제외하고, 온화한 부작용으로 분류되었다. 이들 중등증 중 10 개의 결과는 그룹 1 (25 mg/일) 에서 2 명의 대상자중에서 일어 났다. 약물을 투여받은 8 명의 대상자중 7 명의 대상자는 감기 유사 ("flu-lkie) 증상의 경험으로 인하여 연구를 중단하였다. 이들 대상자중 5 명의 대상자는 임상적으로 유의한 백혈구수 (WBC) 감소가 동시에 일어났다.
그룹 2 (5 mg/일) 에서, 4 명의 플라시보 대상자중 1 명과 비교시 약물을 투여한 8 명의 대상자 모두는 하나 이상의 부작용이 있는 것으로 보고되었다. 보고된 총 부작용수는 그룹 1 의 발생의 1/2 로 보고되었다. 또한, 환자마다 경험된 독특한 부작용의 수도 그룹 2 대 그룹 1 에서 약 1/2 이었다. 리팔라질을 투여한 8 명의 대상자중 5 명의 대상자에서 연구를 완료하였다. 3 명의 대상자는 부작용 때문에 중단되었다. 한 대상자는 그룹 2 에 대하여 기록된 부작용 모두의 절반을 경험했다 (26/52, 표 10 참조). 이 대상자는 또한 그룹 2 내 심각도에서 중등증으로 등급화된 6 개의 부작용 모두를 경험했다. 리팔라질을 투여한 8 대상자중의 3 대상자가 경증, "독감 유사" 증상을 보고하였지만, 이들 대상자중 단지 1 대상자만이 조기에 연구를 중단하였다. "독감 유사" 증상을 경험한 3 대상자 모두는 임상적으로 유의한 WBC 감소가 동시에 일어났다.
임상 시험 004 에서, 특히, 리팔라질의 매주 투여와 연관된 부작용을 표 8및 9 에 명시하였으며, 003 시험 결과와 비교하였다. 표 12 및 13 은 004 임상 시험의 각각의 대상자와 각각의 투여량을 비교한 리팔라질의 주 1 회 투여와 연관된 약물 관련 부작용의 수 및 심각도를 나타낸다.
004 임상 시험에서 부작용의 수
투여량 대상자수 약물 관련 부작용(AR)
0 mg(플라시보) 02040714 2113
총 7
25 mg/주 081012131518 01761643
총 46
5 mg/일 0103050609111617 5721203163013
총 115
표 12 에서 알 수 있는 바와 같이, 건강한 지원자에에 리팔라질을 1 주에 한번 투여후 관측된 부작용수는 투여된 리팔라질의 투여량과 직접 관련된다. 투여량이 25 mg/주일 때, 46 회의 부작용이 존재하였다. 투여량이 50 mg/주일 때, 거의 2.5 배 이상으로 115 회의 부작용이 존재하였다.
표 13 은 004 임상 시험에서 관측된 약물 관련 부작용의 심각도 및 수를 나타낸다.
004 임상 시험에서 부작용의 경중도
투여량 심각도
경증 중등증 중증
0 mg (플라시보) 7 0 0
25 mg/wk 40 6 0
50 mg/wk 93 21 1
총 140 27 1
리팔라질의 매주 투여와 연관된 부작용의 상세한 내용은 표 8, 9, 12 및 13 에 나타내었다. 18 대상자 모두 004 임상 시험을 완성하였다. 더 적은수의독특한 부작용이 25 mg 대 50 mg 군에서 대상자 마다 기록되었다. 이것은 투여량 관련 부작용의 발생인 것으로 다시 나타났다. 25 mg 군과 비교시 2 배 이상의 부작용수가 50 mg 군에서의 대상자에 의해 보고되었다 (표 12). 7 회의 부작용이 이러한 플라시보 투여군에 의해 보고되었다. 25 mg 군에서 한명의 환자가 부작용이 없는 것으로 보고되었다. 보고된 부작용의 집단은 기타 연구와 유사하게 남았다. 표 13 에서 알 수 있는 바와 같이, 대부분의 부작용 (140/168, 83 %) 이 경중도에서 경증으로 분류되었다. 50 mg 군에서 21 중등증 부작용 및 1 중증 부작용과 비교시, 25 mg 에서 중등증으로서 단지 6 부작용이 평가되었다. 50 mg 군에서 한 대상자는 30 부작용 (이것의 20 은 경증, 9 는 중등증, 및 1 은 중증으로 등금화됨) 을 경험하였다.
003 및 004 시험을 위한 실험실 시험 요법은 001 및 002 시험와 동일하였다.
003 및 004 시험동안 3개의 혈액학적 파라미터 (hematological parameters): 혈소판수치, 백혈구(WBC) 수치 및 절대 호중구 수치(ANC: AbsoluteNeutrophil Count)에서 수회 비정상적인 실험값이 관찰되었다. 혈청 화학데이타에 의하면 혈청 글루코스, 수회 초기 검토시 임상학적으로 관련된 것으로 생각되지 않는 간기능 시험 (SGOT, SGPT, GGT, 및 LDH)에서 미소한 이상이 나타났다. 003 임상시험에서 플라시보를 투여받은 두명의 대상자에서 상승된 간기능 테스트를 제외하고, 모든 기타 실험 측정치는 정상적인 확립 범위내에서 유지되었다.
003 임상시험에서, 리팔라질(rifalazil)을 25mg/일 투여받은 그룹 1 중의 모든 시험대상은 초기에 연구를 중단하였다.
혈액학적 파라미터에서 감소의 개시 및 정도는 상기 투여량과 관련되는 것으로 나타났다. 이들 파라미터의 하락 및 후속적 회복을 보다 가시화하기 위해, 데이타를 그래프화하여 시험대상을 이들의 최종 투여량에 맞추어 표시했다. 001 및 002 임상시험으로부터 수득한 결과를 도 1-7에 나타낸다.
도 1은 매일 리팔라질 0mg, 5mg, 및 25mg을 투여받은 건강한 지원자의 백혈구(WBC) 수치의 평균 플롯을 도시한다. "L" 및 "H" 라인으로 도 1에서 도시한 바와 같이 백혈구 수치의 정상적 범위는 4.5 내지 11 K/CU MM이다. 도 1에서 도시된 바와 같이, 두 그룹에서의 WBC의 평균 농도가 감소하기 시작하는 것은 -8일에서 투여하기 시작한 후 약 4일이 지나서 나타나서, 최종 투여 후 약 1 내지 2일에 최저에 도달한다. WBC 수치는 4.5 K/CU MM의 정상적 범위하에서 감소한다.
도 2는 14일 동안 매일 리팔라질 25mg을 투여받은 건강한 지원자 (그룹 1)에서 개개의 백혈구 수치를 도시한다. 도 2에서 나타낸 바와 같이, 그룹 1의 시험대상은 WBC 수치에서 큰 폭의 하락을 경험하나, 단지 한 명의 시험대상이 WBC 수치가안전하지 않은 수준에 근접하는 2.0 × 103/㎣이하로 떨어졌다.
도 3은 14일 동안 매일 리팔라질 5mg을 투여받은 건강한 지원자 (그룹 2)에서 개개 백혈구 수치를 도시한다. 도 3에 도시된 바와 같이, 그룹 2의 시험대상은 WBC 수치가 거의 하락하지 않았는데, 부작용의 수 및 심각도가 투여량-의존적이라는 발견과 부합한다.
도 4는 14일 동안 매일 리팔라질 0mg, 5mg 및 25mg을 투여받은 24명의 건강한 지원자에서 평균 절대 호중구 수치를 도시한다. 도 4에 도시된 바와 같이, 절대 호중구 수치 결과는 각 그룹에 있어서 실질적 최저치를 상정하기 어렵게 만드는 덜 일관적인 패턴을 나타내었다.
도 5 및 6은 각각, 14일 동안 매일 리팔라질 25mg을 투여받은 그룹 1 및 14일 동안 매일 리팔라질 5mg을 투여받은 그룹 2 에서의 개개 절대 호중구 수치를 도시한다. 도 5에 도시된 바와 같이, 리팔라질 25mg을 투여받은 그룹 1 의 4명의 시험대상과 도 6에서 도시된 바와 같이, 리팔라질 5mg을 투여받은 그룹 2의 3명의 시험대상이 ANC 값이 2.0 × 103/㎣미만이었으나, 개개의 대상자에 있어서 1.0 × 103/㎣미만으로 ANC 값이 떨어지지는 않았다.
도 7에 도시된 바와 같이 혈소판 수치는 플라시보와 비교하여, 작은 변화가 나타났는데 25mg을 투여받은 그룹에 비해 리팔라질 5mg을 투여받은 더욱 작은 변화가 일어났다. 모든 혈액학적 파라미터는 최종 투여이후 14일 이내에 정상으로 돌아왔다.
건강한 지원자가 4주동안 단지 1주에 한번 투여받은 004 임상시험에서 수득된 결과를 도 8-10에 도시한다. 결국, 001 및 002 임상시험에서 관찰된 것과 일관되게, 이 연구도 매일 다회 투여한 임상시험 003과 비교하여 더욱 적은 정도의 혈액학적 파라미터에서의 변화를 나타낸다.
도 8은 4주동안 리팔라질 0mg(대조군), 25mg 및 50mg을 주 1 회 투여한 경우의 평균 백혈구 플롯을 도시한다. 시험대상의 혈액학적 파라미터를 추가로 2주 내지 36일동안 계측한다.
도 8에 도시된 결과(주 1회 리팔라질 50 및 25mg 투여)와 도 1에 도시된 결과(1일 1회 리팔라질 5 및 25mg 투여)를 비교하면, WBC 수치에서의 차이가 용이하게 관찰된다. 도 1에서, 투여량 50 및 25는 WBC 수치에서 연속적으로 2.0 K/CUMM 까지 하락한다. 도 8에서는 반면, WBC 수치가 정상범위인 4.5-11.0 K/CUMM 범위내에 전반적으로 유지된다.
도 9는 4주동안 리팔라진 0mg(대조군), 25mg 및 50mg을 주 1회 투여한 경우 평균 절대 호중구 수치를 도시한다. 상기한 바와 같이 시험대상 ANC를 36일까지 계측한다. 25mg 그룹중 3명의 시험대상 및 50mg 그룹 중 4명의 시험대상의 ANC 수치는 2.0 × 103/㎣미만 (데이타를 나타내지 않음) 으로 하락한다. 그러나, 시험대상에 있어서 안전하지 않은 것으로 여겨지는 1.0 × 103/㎣미만으로 ANC 가 하락하지는 않았다.
도 10은 4주동안 리팔라질 0mg(대조군), 25mg 및 50mg을 주 1회 투여하고 36일까지 계측한 평균 혈소판 플롯을 도시한다. 도 10에서 보이는 바와 같이, 혈소판에 대하여 리팔라질의 주 1회 투여는 150-450K/CU MM 정상범위외의 관찰할만한 변화가 나타나지 않았다.
모든 혈액학적 파라미터는 최종 투여후 14일이내에 정상으로 돌아왔다.
임상시험과 관련된 약물동력학적 분석에는 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 4 회의 제 1 상 연구에 참여한 시험대상의 혈장 및/또는 전혈에서의 리팔라질의 농도 측정이 포함된다. 이 연구에서 유도된 약물동력학적 파라미터의 대부분은 상이한 투여 스케쥴 및 단식시키거나 음식을 먹는 시험대상과 같은 조건을 반영하므로 연구간의 직접적 비교는 불가하다.
결과를 001 및 002 임상시험에 대해 표 7, 003 임상시험에 대해 표 14, 004 임상시험에 대해 표 15에 나타낸다. 수개의 약물동력학적 패턴이 일관되게 관찰되었다. 리팔라질은 서서히 흡수되고, 광범위하게 분배되고 다중상 공정에 의해 소실된다. 환자간 가변성이 증명되었다.
뇨에서 측정된 극도로 낮은 수준의 리팔라질(rifalazil) 때문에, 리팔라질의 소실은 신장이 아닌, 아마도 대변 경로에 의해 일어나는 것으로 보인다. 게다가, 리팔라질의 낮은 수준의 산화적 대사산물이 혈장에서 발견되었다. 이는 약물이 미변형 형태 또는 모약물(parent drug) 의 콘쥬게이트(conjugate)로서 배설물로 배설되는 것을 암시한다.
선형 3-구획 모델 및 효소 유도가 혼입된 3-구획 모델을 사용하여 다회-투여 약물동력학을 분석하려는 시험들이 있었다. 그러나, 다중 구획 모델도 모든 대상자에서 약물동력학 파라미터를 정확하게 특징짓지 못하였다. 매일 투여 및 부작용으로 인한 관련된 조기 중단, 음식의 효과로 인한 약물의 생체이용률의 차이 및 연결성이 없는 용량 투여가 이러한 분석을 더욱 복잡하게 한다. 그러므로, 단지 비 구획적 약물동력학 파라미터가 임상 시험 003 및 004에서 얻어졌다.
임상시험 003 의 약물동력학 파라미터
파라미터(평균) 군 25 mg/일최초 투여 군 25 mg/일최종 투여(14일) 군 125 mg/일최초 투여
T max(h) 5.25 4.57 5.62
C max(ng/ml) 13.3 13.41 41.26
반감기(h)분배t1/2소실t1/2 10.07- 17.26- 12.5-
AUC(ngh/ml)0-240- 137178 187- 479688
1정상(steady)-상태 비구획적 약물동력학은 조기 중단 및 잘못된 투여로 인해 군 1에서는 평가될 수 없었다.
표 14는 임상 시험 003 에서 14 일까지의 매일 투여로 얻어진 비구획 모델의 약물동력학 파라미터를 나타낸다.
임상시험 004 에서는, 본 다회-투여 연구의 약물동력학 분석은 최초 (1일) 투여 데이터 대 네 번째 투여 데이터 (최종, 22 일)에서 수득된 비구획 파라미터와의 비교로 제한하였다. 4 회 투여후의 연장된 샘플링으로, 이 연구에ㅔ 의해 다회-투여 요법에서 주어진 리팔라질의 최종 소실에 대한 거의 완전한 데이터가 생성되었다. 결과는 표 15 에 나타냈다.
임상시험 004 의 약물동력학 파라미터
파라미터(평균) 투여
25 mg/주1 회 투여 25 mg/주최종 투여 50 mg/주1 회 투여 50 mg/주최종 투여
T max(h) 5.7 5.7 5.5 6.0
C max(ng/mL) 39.3 43.8 69.78 79.1
반감기 (h)분배t1/2소실t1/2 10.5- 11.360.9 9.5- 12.0109.1
AUC (ngh/ml)0-240- 472.2628.7 552.61347.3 795.31019.1 1013.02840.6
표 15에서 보여진 바와 같이, Cmax및 AUC 값은 투여량에 비례하는 증가를 보여준다. 4 회 투여(22 일)의 Cmax는 25 mg 투여 군에서 약 44 ng/ml 이고, 50 mg 투여 군에서, 약 79 ng/ml 이었다. 1 일 및 22 일에서 값의 변화는 통계적으로 현저하지는 않다. 비록 그 범위가 매우 넓지만 (각각 29.5 내지 106.8 시간 및 65.9 내지 148 시간) 평균 외견 최종 반감기는 25 mg 투여후에는 대략 61 시간, 50 mg 투여후에는 대략 110 시간이다. 상기 AUC(0-24) 는 1 일의 AUC 값에 대해서, 22 일 값에서 25 mg 투여의 경우 약 17 %, 50 mg 투여의 경우에는 약 27 % 정도 증가 하였다. 비구획 약물동력학 파라미터가 임상시험 003 및 004 양쪽에서 25 mg 투여후에 유사하게 나타났다.
4.단계 I 임상시험 001 내지 004 의 요약 및 결론
4 개의 단계 I 임상시험은 건강한 남성 대상자 (male subject)에서 라팔라질의 단일 투여(300 mg, 100 mg, 30 mg), 14 일동안 매일 투여(25 mg, 5 mg) 및 4 주동안 매주 투여(50 mg, 25 mg)에서 안전성 및 약물동력학을 조사하였다. 결과는 부작용의 수 및 심각도에서 명확한 투여량 관련 발생율을 보여주었다. 숫자상에서 명확한 투여-관련 발병률 및 부작용의 심각도을 보여주었다. 두드러진 부작용은 "독감 유사" 증상을 포함하는데, 이는 리팜핀 및 리파부틴, 같은 약물학적 분류 중 다른 제제에서 나타나는 것으로 알려져 있는 것들이다. 상기 증상들은 일반적으로 미미하나, 드물게 약을 보다 낮고, 적은 빈도의 요법에서도 약사용의 중단을 야기한다. 그러나, 일일 투여 요법의 경우 상기 증상은 더욱 분명했고, 몇몇 환자들이 연구를 중단하였다.
혈액학적 파라미터상 변화 또한 투여량에 관련되는 것으로 나타났다. 비록 WBC 및 ANC 값에서의 정상의 범위보다 낮은 감소가 나타났지만, 투여 종료후 2 주내에 정상 수준으로 회복되었다. 매일 한번에서 매주 한번으로 투여를 변경하는 것으로 투여의 기간을 증가시킴은 부작용의 수 및 심각도 및 또한 혈액학적 파라미터 감소 둘다를 감소시켰다. 빈도와 심각도에서, 건강한 대상자에서 매주 주어진 25 mg 또는 50 mg의 투여는 허용가능한 안정성을 나타내었다.
약물동력학분석은 리팔라질을 갖는 음식의 복용은 투여량에 비례한 방식으로 흡수를 늦추고, Cmax및 AUC 값을 증가시키는 것을 분명히 증명하고 있다. 25 mg 투여의 나타난 평균 최종 반감기는 61 시간이었다. 건강한 대상자에 매주 1 회씩 4 주의 25 mg 또는 50 mg 의 투여로인한 리팔라질의 축적은 미미한 것으로 나타났다.
25 ㎎ 투여량을 투여한 후, 달성된 평균 C최대 는 약 44 ng/mL 이었고, 이는리팜핀-감수성 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (15.6 ng/ml) 의 MIC90의 2 내지 3 배였다. 또한, 리팔라질을 대식세포에 분배하기 때문에, 리팔라질의 치료학적으로 경제적인 농도는 혈장내보다 대식세포에서 더 오래 존재할 것으로 예측된다. 따라서, 투여 기간 동안 MIC90미만으로 떨어지는 혈장 농도는 약물이 대식세포내에 저장될 수 있으므로, 임상적으로 질병 치료에 중요하지 않을 수 있다.
B.TB 환자 - 임상 시험 005 중 리팔라질 치료의 효능
건강한 자원자들에 대한 연구 수행 후, 매일 이소니아지드 (isoniazid) (INH) 만 투여하거나, 또는 매일 리팜핀을 혼합하여 이소니아지드를 투여하거나, 또는 1 주에 1 회 10 ㎎ 또는 25 ㎎ 의 리팔라질과 함께 매일 이소니아지드를 투여함으로써 결핵 환자를 치료하기 위해 임상 치료 005 를 시작하였다.
이소니아지드 및 리팜핀의 투여량을 환자의 체중에 맞게 조절하였다. 환자의 체중이 35 kg 미만일 때, 이소니아지드는 최대 300 ㎎ 투여량으로 10 ㎎/kg/투여량내에서 투여하고, 리팜핀은 최대 450 ㎎ 투여량으로 10 ㎎/kg/투여량내에서 투여하였다. 환자의 체중이 35 내지 45 kg 사이일 때, 이소니아지드는 300 ㎎/투여량내에서 투여하고 리팜핀은 450 ㎎/투여량내에서 투여하였다. 환자의 체중이 45 kg을 초과할 때, 이소니아지드는 600 ㎎/투여량으로 투여하였다.
이러한 연구시, 하기 시험을 수행하였고 표 16-21 에 나타낸다. 미생물학적으로 평가가능한 환자의 타액 1 mL 당 콜로니 형성 단위 (CFU) 의 Log10변화를 표 16 에 나타낸다. INH 처치를 받은 환자중 WBC, ALC 및 혈소판 갯수를 표 17에 나타낸다. INH 및 리팜핀 처치를 받은 환자중 WBC, ALC 및 혈소판 갯수를 표 18 에 나타낸다. 매일 INH 및 1 주에 1 회 10/25 ㎎ 의 리팔라질 처치를 받은 환자중 WBC, ALC 및 혈소판 갯수를 표 19 및 20 에 각각 나타낸다. INH 및 1 주에 1 회 10 또는 25 ㎎ 의 리팔라질 처치를 받은 환자중 리팔라질 농도를 표 21 에 나타낸다. 제한된 진단 및 치료 효율의 평가는M.투베르쿨로시스의 존재에 대해 타액의 직접적인 평가를 필요로 한다.M.투베르쿨로시스의 감염 정도는 콜로니를 형성할 수 있는 박테리아의 수에 의해 결정되고 콜로니 형성 단위로서 표현된다. 콜로니 형성 단위 (CFU) 의 수가 높을 때, 감염은 억제되지 않는다. CFU 가 감소할 때, 활성M.투베르쿨로시스 박테리아의 수가 감소한다. 통상적으로 Log10로 표현되는 CFU 는 따라서 중요한 진단 및 치료 평가 값을 가진다.
결핵의 새로운 진단 및 치료의 효능을 평가하기 위한 도전은 CFU 레벨의 감소 측정 및 관측가능한 임상적 향상에 요구되는 장시간의 기간이다. 즉, 결핵 치료는 장기간 (통상적으로 6 개월 이상) 이 걸려, 임상적 잇점이 달성됐는지의 결정은, 치료 수개월 후에나 가능하다. 따라서, 임상 연구는 새로운 결핵 치료의 초기 박테리아 박멸 활성 (EBA) 을 평가하도록 계획되었다. 치료의 EBA 는 치료의 개시 단계 (예컨대, 개시 1-2 주) 동안 관찰된 활성으로서 정의할 수 있다. EBA 분석을 통합한 임상 연구는 EBA 가 수개월 후 관찰된 최종 치료 잇점의 양호한 지수라는 내용에 근거한다.
미생물학적으로 평가가능한 환자의 타액의 Log10CFU/mL 으로 기준선에서 15 일까지의 타액을 나타내는 표 16 은 치료 처음 2 주 동안 환자의 다른 4 개의 그룹에 대해 콜로니 형성 단위 (CFU) 에서의 감소를 비교한다. 4 개의 그룹의 환자들은 하기와 같이 치료받았다 : 제 1 그룹은 14 일동안 매일 INH 를 받았고, 제 2 그룹은 14 일 동안 매일 INH 와 리팜핀을 받았고, 제 3 그룹은 14 일동안 매일 INH 를 받았고, 1 주일에 1 회 리팔라질을 같이 받았고 (1 일째 및 8 일째 10 ㎎), 제 4 그룹은 14 일 동안 매일 INH 를 받았고, 1 주일에 1 회 리팔라질을 같이 받았다 (1 일째 및 8 일째 25 ㎎). 이소니아지드 및 리팜핀의 투여량은 환자의 체중에 따라 다르고 전술한 바와 같다. 각 연구 그룹중 환자의 수는 N 값으로서 나타낸다.
그룹 1-4 중 환자의 수는 각각 6, 4, 6 및 6 이었다. 상기 치료 후 타액 CFU 내 평균 변화가 또한 나타난다. CFU 중 변화는 그룹 2 및 4 에서 가장 컸고, 이들은 매일 INH 와 함께 리팜핀을 투여 받았거나 (그룹 2) 또는 25 ㎎ 투여량으로 매일 INH 와 함께 1 주일에 1 회 리팔라질을 투여 받았다 (그룹 4). 이러한 데이타는 상대적으로 매우 낮은 10 또는 25 ㎎ 의 투여량으로 주 1 회 또는 주 2 회 투여받은 리팔라질이 통상적인 결핵 치료에서 리팜핀 (매일 투여된 600 ㎎/일) 에 대해 효과적인 대체 물질이라는 것을 보여준다.
미생물학적으로 평가가능한 환자 타액의 Log 10 CFU/mL 으로 타액 기준선에서 15 일까지의 변화
Log10CFU/mL 자료 그룹INH INH + RMP INH + 리팔라질 INH + 리팔라질400 ㎎ 400 ㎎+ 600 ㎎ 400 ㎎+ 10 ㎎ 400 ㎎+ 25 ㎎
N 6 4 6 6
평균(sp) -1.58 (0.51) -2.61 (0.94) -2.22 (0.98) 2.74 (0.73)
med -1.63 -2.84 -2.25 -2.78
min -2.28 -3.41 -3.24 -3.67
max -0.92 -1.34 -0.65 -1.55
이 결과는 명백하게 10 또는 특히 25 ㎎ 투여량으로 주 1 회 INH-리팔라진을 투여하는 것이 INH 리팜핀을 매일 투여하는 치료와 같이 결핵에 대해 효과적인 치료라는 것을 보여준다.
4 개의 표들 17-20 은 그룹 1-4 에 따라 분리된 혈액학 자료를 나타낸다. 그룹 치료는 표 16 에 나타난 것들에 해당한다. 혈액학적 섭동들이 리파마이신 형 약물에 의한 치료와 관련된 가장 임상적으로 중요한 부작용들 중 하나로 간주되기 때문에, 이들 자료는 부작용과 관련된 안전 정보를 제공한다. 특히, ANC 값은 감염에 저항하는 환자의 능력에 직접적으로 관련되므로 매우 의미있는 안전성 지수로 간주된다.
표 17-20 에서 보는 바와 같이, 상부 섹션에서 백혈구 수는, 치료 동안 모든 그룹에서 기준값 이후에 서서히 감소하였으나, 임계적으로 낮은 수준까지는 도달하지 못했다. 주 1 회 10 mg 의 리팔라질과 병행한, 매일 400mg 이하의 INH를 투여하는 치료에 의해 WBC는 감소되지 못하였다.
그룹 1, 2, 3, 및 4 (표 17-20) 의 ANC 값을 비교한 결과, ANC의 하락은 그룹 2-4 의 기준값 이후에 관측되었다. 그러나, 낮은 ANC 값은 1.0 K/CU MN 이하로 하락할 때까지는 큰 관련성은 없었다. 이러한 수준은 INH 와 더불어 처치된리팔라질 10 mg 으로 처리되었으나, 그룹 3 의 단 한명의 환자에게서 나타났으며, 그 환자는 본래의 낮은 ANC 값을 나타내었다.
혈소판 수준은 어떠한 처리에 의해서도 영향받지 않으므로, 따라서 안전관련성이 없었다.
상기 혈액학적 데이터로부터 얻어진 중요한 결론은 상기의 리팔라질은 조혈 장애 (안전관련성) 에, TB 의 처리용으로 통상 사용되는 리팜핀 보다 높은 수준으로 영향을 주지 않는다는 것이다. 따라서, 리팔라질은 리파핀처럼 안전하며, 낮고 덜 빈번한 투여에 있어서 효과적이다.
0 시간에 리팔라질이 투여된 환자들에게서 측정된, 리팔라질의 혈장 테이타를 표 21 에 정리하였다. 상기 데이터는 2 그룹으로 나누고, INH + 10 mg 리팔라질 (그룹 3) 및 INH + 25 mg 리팔라질 (그룹 4) 로 구별하였다. 혈장에서의 리팔라질의 농도는 ng/ml 로 나타내며, 값은 2 주일의 연구동안 수회에 걸쳐 구해진 값을 타임코스(시간 및 일) 로 나타내었다.
관찰된 리팔라질의 혈장 레벨은 정상의 지원자에게서 나타난 것과 유사하였다. 표 21 은 리팔라질의 혈장 농도는 0 수준에서, 리팔라질 10 ㎎ 에 대해서는9.7 ng/㎖ 로, 그리고 약물 투여 (리팔라질 10 ㎎ 에 대해서는 12.68 ng/㎖ 및 리팔라질 25 ㎎ 에 대해서는 28.47 ng/㎖) 6 시간후 혈장내의 약물의 최대 농도를 나타내는 3 시간내에 15.93 ng/㎖ 로 증가함을 보여준다. 혈장내의 약물 농도는 서서히 감소하지만, 72 시간 (3 일) 째에서도 혈장내의 약물의 양은 여전히 측정 가능하다. 8 일째에 2 차 투여후, 두 그룹에서의 약물 농도는 1 차 투여때보다 높은 것으로 확인되었다.
TB 환자에게서 수득한 데이터는 주 1 회 또는 2 회 투여한 리팔라질이 결핵의 치료에 효과적이며, 현재 이용 가능한 다른 치료제보다 부작용이 적다는 것을 보여준다. 또한, 이러한 데이타는 인간과 동물 약물동력학 데이타 간의 기대치 않은 차이를 다시 한번 설명한다.
C.리팔라질 처리와 리팜핀 및 리파부틴 처리의 비교
현재 FDA 승인된 2 개의 다른 리파마이신, 리팜핀 및 리파부틴으로 유사한 연구를 하였을 때, 리팜핀 및 리파부틴의 전형적인 일일 투여량에서 하기의 부작용이 관찰되었다.
일일 >600 ㎎ 의 리팜핀의 전형적 일일 투여는 "감기-유사" 증상, 예를 들면 발열, 두통, 오한, 침체 및 조혈 반응에서의 상술한 기타 반응 (예. 백혈구 감소, 혈소판 감소, 급성 용혈성 빈혈) 및 피부에서의 상술한 기타 반응, 위장 (GI) 및 간장 반응, 호흡 부족, 쇼크 및 신부전을 비롯한 하기의 부작용을 유발하였다.
GI 반응은 가슴앓이, 상복부 고통, 식욕 감퇴, 오심, 구토, 가스, 경련, 설사, 입 및 혀의 종기, 가막 대장염, 췌장염을 포함하였으며, 1 내지 2 % 의 대상자가 경험하였다.
간장 반응은 간 효소 (14 % 이하) 및 간염 (<1 %) 의 무증후성 상승을 포함하였다. 간장 연루의 쇼크-형 증후군과 같은 기타 반응이 존재했지만 드물었다. 비정상적 간 기능 시험, 간 기능 시험에서 일시적 이상, 예를 들면 혈청 빌리루빈, BSP, 알칼리 인산염 분해 효소, 혈청 아미노기 전이 효소의 상승이 또한 관찰되었다.
피부 반응은 1 내지 5 % 의 대상자에게서 관찰된 발진, 가려움, 두드러기, 천포창 반응, 조홍을 포함하였다.
CNS 반응은 두통, 졸음, 피로, 현기증, 집중의 어려움, 정신 착란, 전신 마비, 행동 변화, 및 드물게는, 또한 눈의 근 질환을 포함하였다.
혈액 반응은 호산구 증가, 일시적 백혈구 감소, 용혈성 빈혈, 감소된 혈색소, 용혈 및 혈소판 감소를 포함하였다.
근골격 반응은 운동 실조, 근 약화, 사지 고통, 골연화 및 근 질환을 포함하였다.
안과 반응은 시각 장애 및 삼출물 결막염을 포함하였다.
신장 반응은 혈색소뇨, 혈뇨, 신장 기능 부전 및 급성 신부전을 포함하였다.
리팜핀과 관련한 갖가지 다른 부작용은 월경 불순, 발열, BUN 증가 및 증가된 혈청 요산, 가능한 면역 억제, 폐 종양의 비정상적 성장의 격리 보고, 감소된 25-히드록시콜레칼시페롤 레벨, 얼굴 및 사지 부종, 호흡 부족, 천식, 혈압 감소 및 쇼크를 포함하였다.
리파부틴 (150-300 ㎎ 단일 투여) 도 또한 부작용을 일으키지만, 일반적으로 리팜핀보다는 경미하다. 부작용에 기인한 치료의 중단은 플라시보 8 % 에 비해, 리파부틴을 수용한 환자 16 % 에게서 요구되었다. 중단의 1 차적 이유는 감기-유사 증상, 간염, 용혈, 관절통, 동공 축소, 가슴 압박 또는 호흡 곤란으로 인한 고통, 피부 퇴색 (<1 %), 발작, 감각 이상, 실어증, 착란 및 ECG 에서의 비-특이적 T 파 변화를 포함한 다발의 부작용이었다. 리파부틴을 1050 내지 2400 ㎎/일의 투여량으로 투여했을 때, 전신 관절통 및 포도막염이 발생했다. 이러한 현상은 리파부틴을 중단했을 때 감소하였다.
리파부틴으로 처리한 환자에게서 호중구 감소의 발생은 플라시보로 처리한 환자보다 상당히 높았다. 혈소판 감소는 리파부틴 처리 환자중에서 유의하게 더 일반적이지는 않았지만, 드문 경우에, 리파부틴은 혈소판 감소에 분명히 연관이 있다. 한 환자는 리파부틴에 원인이 있는 혈소판 감소 자반병을 나타냈다.
리팜핀과 리파부틴은 모두 FDA 승인된 결핵 치료용 약물이다. M. 투베르쿠로시스를 억제하는데 요구되는 높은 투여량, 및 상기 약물 투여와 관련한 심각하고 많은 부작용의 관점에서, 결핵 치료용의 신규 약물 및 방법이 명백히 요구된다.
리팔라질은 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움, 클라미디아 뉴모니아에, H. 파일로리 및 다른 박테리아에 대해 항균 활성을 가진다는 것이 알려져 있다. 임상 시험 001-004 에 기재된 부작용에도 불구하고, 리팔라질을 주당 1 회 또는 2 회 투여하여 결핵을 치료하는 신규 방법은 하나의 선택 방법이다. 이것은 충분히 내성이 있는 투여량 (10 및 25 ㎎/투여) 으로 4-62 주 동안 주당 1 회 또는 2 회 투여했을 때, TB 환자의 CFU 를 효과적으로 저하시킨다. 상기 투여량에서, 부작용은 매우 적거나 관찰되지 않는다.
동물 연구 및 사람의 지원자에 대한 연구는 리팔라질이 리팜핀 및 리파부틴보다 부작용이 적으며, 특히 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움, 클라미디아 뉴모니아에 및 H. 파일로리에 대해 높은 항균 활성을 가짐을 시사한다.
III.투여 및 제제
약품은 에어로졸, 좌약 또는 임의의 다른 허용 가능한 약학적 형태로, 전신 또는 비경구, 즉 경구, 정맥 투여한다.
리팔라질은, 각종의 약학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제와 함께 단독으로 제형화 및 투여되거나, 이소니아지드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 피라진아미드, 카프레오마이신, 에티온아미드, 시클로세린, 카나마이신, 토브라마이신 또는 아미카신과 같은 다른 약물과 다른 리파마이신과의 조합, 즉, 리팜핀 또는 리파부틴과 기타 항박테리아성 시약, 진통제, 진해제 등과 조합되어 제형화 및 투여될 수 있다. 이들 약물 상호간의 다양한 비율은, 사용 목적, 환자의 증상 및 질환의 정도에 의존한다. 약물 상호간의 다양한 조합 및 비율은, 리팔라질 또는 기타 약물과 리팔라질을 제형화하는 약사의 능력 범위에 속한다.
일반적으로 약품은, 리팔라질, 만니톨, USP: 히드록시프로필 셀룰로스 NF; 콜로이드성 이산화규소, NF; 마그네슘 스테아레이트, NF; 폴리소르베이트 80, NF; 및, 물질이 캡슐 충진 장치에서 유동하게 할 수 있는 분량의 물을 함유한다. 일례로 리팔라질은, No.3 하드 젤라틴 다크 블루 불투명 스냅 핏 캡슐, 또는 정제, 주사제, 및 좌제 등으로 제조된다.
상기한 임상 연구를 위해, 리팔라질 캡슐을, 5mg, 25mg, 50mg 및 100mg의 서로 다른 함량으로 제조한다. 5mg 및 50mg의 함량의 캡슐은, 추가의 만니톨 (플라시보)과 혼합함으로써, 캡슐이 동등한 중량을 갖게 하고, 따라서 100mg 및 플라시보 캡슐과 구분 불가능하도록 하여 적절히 포장 및 레벨링한다. 약물은 상온에서 보관한다.
실시예 1
임상 연구 디자인-건강한 자원자
본 실시예는, 상기한 임상 연구용 디자인을 기술한다. 이 디자인은 일반적인 것이며, 투여량 및 약물 투여 요법은 연구의 목적에 따라 조절된다.
연구 디자인
오픈-레벨링 시험 대상자에게, 리팔라질을 단일 또는 5, 25, 50 또는 300mg 복합 투여량으로 투여한다. 본 연구는, 최대의 안전 투여 요법을 결정하기 위한, 무작위화되고, 이중-블라인드이며, 플라시보-조절된 간헐적인 투여량 실험이다.
대상자를, 각각 6인으로 구성된 두 개의 처리군으로 나눈다. 각 군의 대상자에게, 4주 동안 주당 1회로 리팔라질 또는 플라시보를 무작위로 투여하고 2 주간의 후속 진행 (follow-up)을 실시한다. 상기 두 개의 군은, 최소 2 주간 격리함으로써 안정성 데이터를 검증하기 위한 충분한 시간을 확보한다. 모든 군의 대상자에게는, 60% 지방의 표준 조식 이후 30 분 이내에, 약물 또는 플라시보를 투여한다.
처리군 1에게, 무작위로 25mg 투여량 (n=6), 50mg 투여량 (n=6), 또는 플라시보 (n=6) 중 하나를 주당 1회씩 전체 4주간 투여한다.
무작위화 및 블라인딩
대상자는, 무작위로 선정하여 처리군에 귀속시킨다. 모든 연구는 블라인드 또는 이중 블라인드이다.
환자 선정
광범위한 대상자 중 선정된 건강한 성인 자원자를 이용하여 연구를 실시한다.
투여량 선정
본 실험을 위한 투여량 선정은, 3개의 기존 안정성 및 약물동력학 연구에서 수득한 리팔라질의 안전성 프로파일에 기초한다. 이들 실험의 결과에 따르면, 단일 투여보다는 연속되는 일일 투여에 있어 부작용 발생이 많고, 연속되는 일일 투여에서, 부작용이 보다 지속적임을 나타낸다. 또한, 부작용 발생은 투여량 의존적인 것으로 나타났다. 300mg의 단일 투여는, 30mg 또는 100mg의 단일 투여보다 심각한 부작용을 발생시킨다. 유사하게, 5mg의 일일 투여량 군 보다, 25mg의 일일 투여량 군 (003 시험)에 있어서 약 2배의 부작용이 발견되었고, 단일 투여 경우보다 부작용이 오래 진행되었다.
약물 제형화
리팔라질 및 해당 플라시보를, No.3 하드 젤라틴 다크 블루 불투명 스냅 핏캡슐로 제조한다. 리팔라질 캡슐을, 5mg, 25mg, 50mg 및 100mg의 4개의 상이한 함량으로 제조한다. 5mg, 25mg, 50mg 함량의 리팔라질 캡슐을 추가의 만니톨 (플라시보)과 혼합하여, 캡슐이 동등한 중량을 갖게 하여, 플라시보 캡슐과 구분 불가능하도록 한다.
투여량 및 투여
모든 캡슐을 물을 이용하여 구강 투여한다. 투여 및 투여 후 구강의 외관 검사에 의해 투여를 확인한다.
실시예 2
결핵 환자용 임상 연구 디자인
본 실시예는, 결핵 환자에게 실시되는 임상 연구 디자인을 기술한다.
전반적인 임상 연구 및 조건은, 실시예 1에 기술된 바와 유사하다. 윤리적 측면에서, 플라시보 (대조군) 환자는 이 경우 존재하지 않는다. 모든 환자에게, 일반적이면서 또한 FDA 승인된 결핵 치료인 400mg 이소니아지드를 매일 투여하거나, 또한, 일반적이면서 또한 FDA 승인된 결핵 치료인 600mg 리팜핀과 조합된 400mg 이소니아지드를 매일 투여하거나, 또한 매일마다의 400mg 이소니아지드 및 주당 1회의 10mg의 리팔라질을 투여하거나, 또한 매일마다의 400mg 이소니아지드 및 주당 1회의 25mg의 리팔라질을 투여한다. 마지막의 두 투여방법은 실험적인 것으로, FDA의 IND 승인 하에서 실시된다.
결핵 환자에 대한 임상 시험 005의 결과는 상기 섹션 II.B.에 개시하였다.

Claims (16)

  1. 약 1 내지 약 100 mg 의 투여량으로 리팔라질 (rifalazil) 을 주 1 회 또는 주 2 회 투여하여 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 주 1 회 또는 주 2 회 투여시의 리팔라질의 투여량이 5 내지 50 mg 인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 주 1 회 또는 주 2 회 투여시의 리팔라질의 투여량이 10 내지 25 mg 인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 박테리아 감염이 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움 콤플렉스 (Mycobacterium aviumcomplex) , 클라미디아 뉴모니아에 (Chlamydia pneumoniae) 또는 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 에 의한 감염인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 마이코박테리움 투베르쿨로시스 감염이 결핵인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 결핵이 4 내지 62 주 동안 리팔라질의 주 1 회 또는 주 2 회 투여에 의해 치료되는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 부가적으로, 리팔라질을 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 스트렙토마이신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 시클로세린, 카나마이신, 토브라마이신 또는 아미카신과 배합하여 투여하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 결핵이 8 주 동안 치료되는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 결핵이 16 - 26 주 동안 치료되는 방법.
  10. 제 4 항에 있어서, 감염이 클라미디아 뉴모니아에에 의해 유발되는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 클라미디아 뉴모니아에 감염이 1 내지 약 50 mg 투여량으로 리팔라질의 주 1 회 또는 주 2 회 경구 투여으로 치료되는 방법.
  12. 제 4 항에 있어서, 감염이 마이코박테리움 아비움 콤플렉스에 의해 유발되는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 감염이 리팔라질 단독 또는 아지스로마이신 또는 클라리스로마이신과의 배합으로 1 - 50 mg 의 주 1 회 또는 주 2 회 투여로 치료되는 방법.
  14. 제 4 항에 있어서, 리팔라질이 경구, 경피, 비경구, 국소 또는 좌제로 투여되는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 국소 투여가 흡입, 점막 또는 경피 및 좌제 투여이고, 비경구 투여가 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 투여인 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 약물이 정제, 캡슐, 분말 또는 서방성 마이크로캡슐로 경구 투여되는 방법.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW465235B (en) 1998-09-17 2001-11-21 United Video Properties Inc Electronic program guide with digital storage
US6316433B1 (en) * 1998-12-18 2001-11-13 Kaneka Corporation Method for treatment of bacterial infections with once or twice-weekly administered rifalazil
NZ523693A (en) * 2000-07-10 2004-08-27 Chiron Corp Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections
EP1453837A4 (en) * 2001-11-21 2007-11-07 Activbiotics Inc TARGETED THERAPEUTIC AGENTS AND USES THEREOF
US20030236265A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-25 Sayada Chalom B. Methods of treating bacterial infections and diseases associated therewith
US20040077533A1 (en) * 2002-05-23 2004-04-22 Sayada Chalom B. Methods and compositions for treating bacterial infections and diseases associated therewith
US20090149453A1 (en) * 2002-05-23 2009-06-11 Activbiotics Pharma Llc Methods and compositions for treating bacterial infections and diseases associated therewith
AU2003239919A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-19 Activbiotics, Inc. Intravenous rifalazil formulation and methods of use thereof
EP1545453B1 (en) * 2002-08-29 2009-11-18 ActivBiotics Pharma LLC Rifalazil for treating infections of clostridium difficile
US20070128124A1 (en) * 2002-09-12 2007-06-07 Kraus Carl N Aerosolized capreomycin for inhibition of pulmonary tuberculosis
AU2003270659A1 (en) * 2002-09-12 2004-04-30 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Aerosolized capreomycin for inhibition of pulmonary tuberculosis
TW200418485A (en) * 2002-09-23 2004-10-01 Activbiotics Inc Rifalazil compositions and therapeutic regimens
AU2003297916A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-09 Activbiotics, Inc. Method and reagents for treating or preventing atherosclerosis and diseases associated therewith
WO2004054513A2 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 Activbiotics, Inc. Methods and compositions for treating and preventing ear infections
JP2007503439A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 アクティブバイオティクス インコーポレイティッド リファマイシンアナログおよびそれらの使用法
US20060140990A1 (en) * 2003-09-19 2006-06-29 Drugtech Corporation Composition for topical treatment of mixed vaginal infections
MY144021A (en) * 2003-09-19 2011-07-29 Drugtech Corp Pharmaceutical delivery system
US7820652B2 (en) * 2003-09-24 2010-10-26 Activbiotics Pharma, Llc Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics
US20050123602A1 (en) * 2003-09-25 2005-06-09 Michaelis Arthur F. Rifalazil formulations
AU2004298983A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Activbiotics, Inc. Rifamycin analogs and uses thereof
CN1918172B (zh) * 2003-12-23 2011-09-14 活跃生物工艺学公司 利福霉素类似物及其用途
JP2008540534A (ja) * 2005-05-09 2008-11-20 ドラッグテック コーポレイション 放出調節薬学組成物
RU2008106915A (ru) * 2005-07-26 2009-09-10 Меркле Гмбх (De) Макролидные конъюгаты пирролиновых и индолизиновых соединений
EP1928410A2 (en) 2005-09-29 2008-06-11 Nektar Therapeutics Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods
CA2642719A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Activbiotics, Inc. Treatment of peripheral arterial occlusive disease
CN101374501A (zh) * 2006-01-05 2009-02-25 药物技术公司 组合物及其使用方法
KR20080083190A (ko) * 2006-01-05 2008-09-16 드러그테크 코포레이션 외음질 표면에 생체접착을 위한 약물 전달 시스템
US20070248668A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-25 Michaelis Arthur F Pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2012047893A2 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Activbiotics Pharma, Llc Use of rifazil and analogues thereof to treat ocular disorders
WO2012103119A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Activbiotics Pharma, Llc Compositions for administering rifalazil and other anti-tuberculosis agents in unit dosage form for oral administration
WO2012103116A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Activbiotics Pharma, Llc Pulmonary administration of rifalazil and analogs thereof
ES2659763T3 (es) 2011-02-14 2018-03-19 The Regents Of The University Of Michigan Composiciones y procedimientos para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados
RU2496475C2 (ru) * 2011-10-26 2013-10-27 Александр Васильевич Иващенко Фармацевтическая композиция и набор для лечения бактериальных инфекций
WO2013086415A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Antimicrobial compounds
WO2014179734A1 (en) 2013-05-02 2014-11-06 The Regents Of The University Of Michigan Deuterated amlexanox
EP3407974A4 (en) 2016-01-29 2019-08-28 The Regents Of The University Of Michigan Amlexanox Analogs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1304363C (en) 1988-11-01 1992-06-30 Takehiko Yamane 3'-hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same
JP3347880B2 (ja) 1994-06-22 2002-11-20 本田技研工業株式会社 車両用ルーフ、車両用ルーフの製造方法及び車両用ルーフの固定方法
US5508015A (en) 1994-07-15 1996-04-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for controlling agglomeration in the manufacture of TiO2
WO1997009047A1 (fr) * 1995-09-01 1997-03-13 Kaneka Corporation Medicament contre des maladies causees par une infection par helicobacter
JP3963976B2 (ja) 1995-12-08 2007-08-22 株式会社カネカ クラミジア感染症治療剤
US6316433B1 (en) * 1998-12-18 2001-11-13 Kaneka Corporation Method for treatment of bacterial infections with once or twice-weekly administered rifalazil

Also Published As

Publication number Publication date
DE69931183T2 (de) 2007-02-01
WO2000035408A3 (en) 2000-11-02
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