DE69931183T2

DE69931183T2 - Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen durch einmal oder zweimal wöchentliche Verabreichung von Rifalazil

Info

Publication number: DE69931183T2
Application number: DE69931183T
Authority: DE
Inventors: M. Lynn Seattle ROSE; J. David Seattle PORUBEK; B. Alan Bellevue MONTGOMERY
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2007-02-01
Anticipated expiration: 2019-12-17
Also published as: ES2264281T3; US6316433B1; KR100634770B1; US20030203903A1; CN1334702A; CA2355283A1; ATE324784T1; EP1139755A2; CA2355283C; PT1139755E; US6566354B1; EP1139755B1; US7772228B2; EP1139755B9; WO2000035408A3; DE69931183D1; EP1139755A4; WO2000035408A2; JP2004538236A; KR20020002365A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Rifalazil zur Behandlung bakterieller Infektionen, wobei Rifalazil einmal oder zweimal wöchentlich verabreicht wird. Besonders betrifft die Erfindung die Verwendung von Rifalazil zur Behandlung von Infektionen, die durch Chlamydia pneumoniae hervorgerufen werden, und Infektionen, die durch Helicobacter pylori hervorgerufen werden, wobei Rifalazil einmal oder zweimal wöchentlich an einen Patienten verabreicht werden soll, der an der bakteriellen Infektion leidet. Unter diesem Dosisregime ist die Behandlung schnell, wirksam und beseitigt unerwünschte Sekundärsymptome, die bei täglichen Dosen von 1–50 mg Rifalazil beobachtet werden.
Bakterielle Infektionen, die durch Mycobacterium-Spezies verursacht werden, und ähnliche Infektionen, die durch Chlamydia pneumoniae oder H. pylori verursacht werden, rufen in den Vereinigten Staaten und weltweit schwere Gesundheitsprobleme hervor. Zum Beispiel ist die Tuberkulose, die durch Mycobacterium tuberculosis verursacht wird, mit über einer Milliarde infizierten Personen weltweit eine der gravierendsten Infektionserkrankungen außerhalb der entwickelten Länder. Die weltweite Infektionsrate führt jährlich zu acht Millionen Fällen aktiver Tuberkulose und zu über zwei Millionen Toten pro Jahr. In den Vereinigten Staaten wurde 1994 von 26.000 neuen Fällen aktiver Tuberkulose berichtet. Die Anzahl der aktiven Fälle in den Vereinigten Staaten ist aufgrund des Anstiegs von Patienten mit AIDS und des Anstiegs der Immigration aus Entwicklungsländern hoch. Darüber hinaus wird von einem Anstieg multiresistenter Tuberkulose und disseminierten Mehrfachinfektionen mit Mycobacterium avium berichtet.
Zudem gibt es einen Anstieg in übertragbaren chlamydialen Erkrankungen, die durch Chlamydia pneumoniae, unbewegliche, obligat intrazelluläre Bakterien, hervorgerufen werden. Chlamydia pneumoniae verursacht Atemwegsinfektionen wie Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis und Sinusitis und steht mit etwa 10 % der Gesamtheit erworbener Pneumonien in Zusammenhang. Die Infektionen mit Chlamydia pneumoniae sind geographisch breit gestreut. Studien auf das Vorhandensein von Antikörpern haben gezeigt, dass eine große Anzahl von Personen sich zu irgendeinem Zeitpunkt mit Chlamydia pneumoniae infiziert hat.
Infektionen mit Helicobacter pylori sind Infektionen des Gastrointestinaltrakts. H. pylori ist ein gramnegativer Mikroorganismus, der im menschlichen Magen und Darm lebt und eng mit akuter Gastritis und der Entwicklung einer Entzündung der Schleimhaut verknüpft ist. Akute Gastritis geht mit Oberbauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen einher. Der Organismus ist schwer zu behandeln, verzögerte Rezidive sind häufig und die Behandlung schließt mehrfache antibiotische Regime ein.
Es wäre deshalb von großem Vorteil, die Verwendung neuer Antibiotikatypen zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Erkrankungen bereitzustellen, die fähig sind, die Bakterien oder Organismen, die diese Erkrankungen verursachen, wirksam zu behandeln und/oder auszurotten, ohne die Notwendigkeit, komplexe antibiotische Behandlungen oder Regime anzuwenden, die zu unerwünschten Sekundärsymptomen und Nebenwirkungen führen.
Es ist deshalb eine Aufgabe dieser Erfindung, die Verwendung eines relativ neuen Antibiotikums, Rifalazil, das zur Klasse der Ansamycine genannten Antibiotika gehört, zur Behandlung von Infektionen mit Chlamydia pneumoniae und H. pylori durch Verabreichung einmal oder zweimal wöchentlich bereitzustellen. Rifalazil weist die gleiche oder bessere Wirksamkeit als entweder Rifabutin oder Rifampin, den anderen beiden Antibiotika derselben Klasse, auf und hemmt das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium-avium-Spezies, Chlamydia pneumoniae und H. pylori, wenn es nur einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Dosen von 1 bis 50 mg verabreicht wird. Früher wurde Rifalazil auf täglicher Basis verabreicht und aufgrund der schweren sekundären Nebenwirkungen wurde es als Arzneistoff zur Behandlung von Tuberkulose und anderen Infektionen abgesetzt. Das neu entdeckte Regime einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich weist dieselbe Wirksamkeit wie die tägliche Verabreichung auf und eliminiert oder verringert die Nebenwirkungen dennoch.
Die Verbindung Rifalazil ist in dem U.S.-Patent 4,983,602 beschrieben worden, worin seine antibakterielle Wirksamkeit offenbart wurde. Die in vitro und in Tiermodellen mit Mäusen beschriebenen Dosierungen entsprechen einer Dosis von 10 mg bis 10 g/Tag für Erwachsene. Jedoch, wenn in klinischen Tests diese Antibiotikadosen täglich verabreicht wurden, traten viele Nebenwirkungen auf und die Behandlung mit Rifalazil wurde abgesetzt. Brooks et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Nov. 1998, S. 3047–3048, betrifft eine Therapie einmal wöchentlich mit Kombinationen von Isoniazid plus einem Rifamycin, das im Modell der Infektion durch niedrig dosiertes Aerosol an der Maus gegen zwei Stämme von Mycobacterium tuberculosis getestet wurde.
Sato et al., Kekkaku Bd. 73, Nr. 8: 501–506, 1998, betrifft Wirkungen eines zur Hälfte herunter regulierten sekretorischen Leukozytenprotease-Inhibitors und der traditionellen chinesischen Medikamente Yokuinin und Mao-Bushi-Saishin-To auf die therapeutischen Wirkungskräfte von Benzoxazinorifamycin KRM-1648 gegen in Mäusen ausgelöste Mehrfachinfektionen mit Mycobacterium avium.
R & D Focus Drug News (9. Jun. 1997) betrifft die Phase II Versuche zur Ermittlung der Dosis, die von Patho Genesis mit KRM 1648 geplant sind.
Hirata et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Okt. 1995, S. 2295–2303, betrifft die Wirksamkeit von Benzoxazinorifamycin, KRM-1648, gegen Mycobacterium tuberculosis in vitro und in vivo.
Alle Patente, Patentanmeldungen und -veröffentlichungen, die hierin zitiert werden, sind hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Rifalazil zur Herstellung eines oralen Medikaments zur Behandlung von bakteriellen Infektionen im Menschen durch einmal oder zweimal wöchentliche Verabreichung.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Rifalazil zur Behandlung von Infektionen mit Chlamydia pneumoniae durch einmal oder zweimal wöchentliche Verabreichung.
Noch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Rifalazil zur Behandlung von Infektionen mit Helicobacter pylori durch einmal oder zweimal wöchentliche Verabreichung.
1 veranschaulicht die Abnahme der Anzahl weißer Blutzellen unter einem täglichen Dosierungsregime, das in einem klinischen Test an menschlichen Freiwilligen angewendet wurde, wobei die tägliche Dosis Rifalazil 5 oder 25 mg betrug, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die ein Placebo erhielt.
2 veranschaulicht die Abnahme der Anzahl weißer Blutzellen unter einem täglichen Dosierungsregime, das in einem klinischen Test an menschlichen Freiwilligen angewendet wurde, wobei die tägliche Dosis Rifalazil 25 mg betrug.
3 veranschaulicht die Abnahme der Anzahl weißer Blutzellen unter einem täglichen Dosierungsregime, das in einem klinischen Test an menschlichen Freiwilligen angewendet wurde, wobei die tägliche Dosis Rifalazil 5 mg betrug.
4 veranschaulicht Veränderungen der absoluten Neutrophilenzahl unter einem täglichen Dosierungsregime, das in einem klinischen Test an menschlichen Freiwilligen angewendet wurde, wobei die tägliche Dosis 5 oder 25 mg betrug, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die ein Placebo ohne Rifalazil erhielt.
5 veranschaulicht die Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl unter einem täglichen Dosierungsregime, das in einem klinischen Test an menschlichen Freiwilligen verwendet wurde, wobei die tägliche Dosis Rifalazil 25 mg betrug.
6 veranschaulicht die Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl unter einem täglichen Dosierungsregime, das in einem klinischen Test an menschlichen Freiwilligen angewendet wurde, wobei die tägliche Dosis Rifalazil 5 mg betrug.
7 veranschaulicht Veränderungen der Anzahl der Blutplättchen nach 20-tägiger Verabreichung von 5 und 25 mg Rifalazil an gesunde Freiwillige in einem klinischen Test, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die ein Placebo erhielt.
8 veranschaulicht Veränderungen in den weißen Blutzellen nach der Verabreichung einer einmal wöchentlichen Dosis von 25 oder 50 mg für fünf Wochen an gesunde Freiwillige in einem klinischen Test, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die ein Placebo erhielt.
9 veranschaulicht Veränderungen der absoluten Neutrophilenzahl nach Verabreichung einer einmal wöchentlichen Dosis von 25 oder 50 mg für fünf Wochen an gesunde Freiwillige in einem klinischen Test, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die ein Placebo erhielt.
10 veranschaulicht Veränderungen in der Anzahl der Blutplättchen nach Verabreichung einer einmal wöchentlichen Dosis von 25 oder 50 mg für fünf Wochen an gesunde Freiwillige in einem klinischen Test, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die nur ein Placebo erhielt.
"Rifalazil" bedeutet 3'-Hydroxy-5'-(4-isobutyl-1-piperazinyl)benzoxasinorifamycin, auch als KRM-1648 bekannt.
"ANC" bedeutet absolute Neutrophilenzahl.
"ARS" bedeutet Nebenwirkungen.
"AUC_0-24" bedeutet Bereich unter der Konzentration-Zeit-Kurve von 0 bis 24 Stunden.
"AUC_0-∞" bedeutet AUC von 0 Stunden bis Unendlich.
"AZT" bedeutet Azidodeoxythymidin.
"BID" bedeutet zweimal täglich.
"BIW" bedeutet zweimal wöchentlich.
"BUN" bedeutet Blutharnstoffstickstoff.
"CFUs" bedeutet koloniebildende Einheiten.
"C_max" bedeutet maximale Konzentration.
"CL/F" bedeutet Clearance (unkorrigiert für Bioverfügbarkeit).
"COSTART" bedeutet Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms (Codierungssymbole für die Wortsammlung von Nebenwirkungs-Begriffen).
"CUM" bedeutet Kubikmikrometer.
"CYP" bedeutet Zytochrom P450.
"ddC" bedeutet Dideoxyctidin.
"EBA" bedeutet frühe bakterizide Wirksamkeit.
"EKG" bedeutet Elektrokardiogramm.
"EMB" bedeutet Ethambutol.
"G6PD" bedeutet 5-Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase.
"GGT" bedeutet Gamma-Glutamyltranspeptidase.
"IND" bedeutet neuer Arzneistoff der experimentellen Forschung.
"INH" bedeutet Isoniazid.
"IP" bedeutet intraperitoneal.
"IRB" bedeutet Institutional Review Board (institutionelle Prüfungskommission).
"IV" oder "i.v." bedeutet intravenöse Verabreichung.
"K_e" bedeutet Endgeschwindigkeitskonstante.
"K_a" bedeutet Absorptionsgeschwindigkeitskonstante.
"K/CU MM" bedeutet Tausend pro Kubikmillimeter.
"LDH" bedeutet Lactatdehydrogenase.
"LEV" bedeutet Loxacin-Spiegel.
"M/CU MM" Million pro Kubikmillimeter.
"MAC" bedeutet Mycobacterium-avium-Komplex.
"MBC" bedeutet minimale bakterizide Konzentration.
"MIC" bedeutet minimale Hemmkonzentration.
"MTB" bedeutet Mycobacterium tuberculosis.
"Mycobacterium-avium-Komplex" bedeutet Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium marinum, Mycobacterium kansasii und Mycobacterium scrofulaceum.
"NADPH" bedeutet Nicotinamidadenindinucleotidhydrogenphosphat.
"PT" bedeutet Prothrombinzeit.
"PTT" bedeutet partielle Thromboplastinzeit.
"PZA" bedeutet Pyrazinamid.
"RBT" bedeutet Rifabutin.
"Rif" oder "RMP" bedeutet Rifampin.
"QID" bedeutet einmal täglich.
"QIW" bedeutet einmal wöchentlich.
"SD" bedeutet Standardabweichung.
"SGOT (AST)" bedeutet Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (Aspartat-Transferase).
"SGPT (ALT)" bedeutet Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (Alanin-Transferase).
"TB" bedeutet Tuberkulose.
"T_max" bedeutet Zeit bis zur maximalen Konzentration.
"t_1/2" bedeutet terminale Halbwertzeit.
"t_1/2 _abs" bedeutet Absorbtionshalbwertzeit.
"UUG" bedeutet Mikro-Mikrogramm.
"V_beta/F" bedeutet mit der terminalen Phase verbundenes Volumen (unkorrigiert für Bioverfügbarkeit).
"V_SS/F" bedeutet Verteilungsvolumen im steady state (unkorrigiert für Bioverfügbarkeit)
"WBC" bedeutet weiße Blutzelle.
Die vorliegende Erfindung basiert auf den Befunden und dem Nachweis in vitro, in vivo und in klinischen Tests, dass einmal wöchentliche und zweimal wöchentliche Dosen von 1–100, bevorzugt 1–50 mg Rifalazil eine bakterielle Infektion ohne Nebenwirkungen und ohne unerwünschte Sekundärsymptome, die bei der täglichen Verabreichung dieses Arzneistoffs beobachtet werden, wirksam behandeln.
Obwohl entdeckt worden war, dass Rifalazil gegen Mycobacterium-Spezies wirksam ist, wurde es niemals als therapeutisches Mittel zur Behandlung von mycobakteriellen Erkrankungen verwendet, da Rifalazil bei dem täglichen Dosis-Regime, das man für seine wirksame antibakterielle Aktivität als notwendig erachtete, schwere Nebenwirkungen und Sekundärsymptome verursachte. Die Nebenwirkungen schlossen grippeähnliche Symptome mit schwerem Kopfschmerz, Unwohlsein, Fieber, Rückenschmerz, Myalgie, Schüttelfrost, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Körperschmerz und Schwäche ein. Zudem führte die tägliche Verabreichung von Rifalazil zu Veränderungen der Blutzellenzahl, insbesondere zur Abnahme der Anzahl der weißen Blutzellen (Leukopenie), der absoluten Neutrophilenzahl und der Blutplättchenzahl ebenso wie zu einem verringerten Bluthämoglobin. Aus diesen Gründen wurden klinische Studien, die eine tägliche Dosierung von Rifalazil umfassten, beendet.
Es wurde nun gefunden und es ist ein Gegenstand dieser Erfindung, dass Rifalazil unter einem einmal wöchentlichen oder höchstens zweimal wöchentlichen Dosierungsregime bei der Ausrottung von Chlamydia pneumoniae und Helicobacter pylori und zur Behandlung von durch Chlamydia pneumoniae verursachter Psittakose, Lymphogranuloma venereum, Trachom, Einschlusskonjunktivitis und durch H. pylori verursachte Gastritis wirksam ist.
I. In-vitro- und in-vivo-Studien an Tiermodellen
Rifalazil und seine verwandten Arzneistoffe Rifampin und Rifabutin, die alle zu der Gruppe gehören, die zusammen als Rifamycine beschrieben wird, sind bekannt dafür, dass sie antimikrobielle Wirksamkeit gegen Mycobacterium-Spezies in in-vitro- und in-vivo-Tiermodellen zeigen.
A. Physikalische, chemische und pharmazeutische Eigenschaften von Rifalazil
Rifalazil ist 3'-Hydroxy-5'-(4-isobutyl-1-piperazinyl)benzoxasinorifamycin der chemischen Struktur
Rifalazil ist ein Mitglied der Rifamycine, einer komplexen Gruppe von Antibiotika, die ursprünglich aus Nocardia mediterranei, das antimikrobielle Wirksamkeit gegen Mycobacterium spp. zeigt, isoliert wurden. Die Rifamycine gehören zur Klasse der Ansamycine genannten Antibiotika, die macrocyclische Lactambrücken über nicht benachbarte (ansa-) Positionen eines aromatischen Systems enthalten.
Rifalazil ist ein unpolares Molekül, das stabil und in Wasser im Wesentlichen unlöslich ist. Es ist bekannt, dass die zwei chemisch verwandten Arzneistoff-Substanzen Rifampin und Rifabutin ähnliche biologische Wirksamkeit aufweisen.
Die Rifalazil-Synthese ist in U.S.-Patent 4,983,602 offenbart, das hierin durch Bezugnahme in seiner Vollständigkeit aufgenommen ist. Seine bekannte in-vitro- und in-vivo-Wirksamkeit ist in Recent Res. Devel. Antimicrob. Agents Chemother., 2: 37 (1997) beschrieben, was hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. Obwohl diese Studien die antibakterielle Wirksamkeit von Rifalazil in vivo ebenso wie in vitro bestätigen, basiert diese Wirksamkeit auf der täglichen Verabreichung von 2,5 und 5 mg des Arzneistoffs an Mäuse, die mit M. tuberculosis infiziert waren, was in etwa einer 175 oder 350 mg Rifalazil-Dosis/Tag/Mensch von 70 kg entspricht.
Zudem waren in-vivo-Studien durchgeführt worden, wobei die therapeutisch wirksamen Dosen von Rifalazil und Rifampin in verschiedenen Intervallen gegeben wurden. Wenn die Dosis von 10 mg/kg (entspricht 700 mg/Mensch von 70 kg) sechsmal wöchentlich verabreicht wurde, um eine Infektion mit M. tuberculosis, die in Mäusen ausgelöst worden war, zu behandeln, wurden keine Schäden in der Lunge beobachtet und eine derartige Behandlung führte zu einer etwa 80%igen Verringerung des log CFU in den Lungen. Die zweimal wöchentliche oder einmal wöchentliche Verabreichung führte zu einer etwa 35%igen Verringerung der Bakterien und die einmal wöchentliche Verabreichung dieser sehr hohen Dosierungen führte zu einer etwa 42%igen Verringerung der CFU. Jedoch waren die verwendeten und dokumentierten Dosen extrem und unphysiologisch hoch. Für Menschen ist eine tägliche Dosis von Rifalazil über 300 mg unphysiologisch und sogar 50 mg Rifalazil, täglich an Menschen verabreicht, verursachen schwere Nebenwirkungen.
B. Nicht klinische Studien
Rifalazil wurde extensiv in vitro und in vivo an Tiermodellen getestet und mit anderen Ansamycinen, Rifampin und Rifabutin, verglichen. Das Folgende ist eine kurze Beschreibung und Zusammenfassung dieser Studien.
1. Wirkmechanismus
In-vitro-Studien zeigen, dass Rifalazil auf bakterielle, DNA-abhängige RNA-Polymerase wirkt und das Wachstum von aeroben und anaeroben grampositiven Bakterien hemmt. Jedoch ist Rifalazil relativ unwirksam gegenüber gramnegativen Bakterien. Dieses Wirkungsspektrum ist dem von Rifampin und Rifabutin, zwei verwandten Arzneistoffen, ähnlich.
Rifalazil ist ein potenter Inhibitor von vielen Mycobacterium spp., einschließlich dem M. tuberculosis- (MTB) und M. avium-Komplex (MAC), Chlamydia pneumoniae und H. pylori. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MICs) von Rifampin für MTB liegen im Bereich von < 0,002 bis 4,0 μg/ml, in Abhängigkeit vom Resistenzgrad gegenüber Rifampin. Wenn Seite an Seite gegen die gleichen Stämme getestet wird, ist die Wirksamkeit von Rifalazil in vitro beständig größer als entweder die von Rifabutin oder Rifampin. Die minimalen bakteriziden Konzentrationen (MBCs) sind typischerweise 2- bis 4-fach höher als die MICs.
Die Wirksamkeit von Rifalazil ist in vivo in Makrophagen und in Tiermodellen untersucht worden. Rifalazil akkumuliert in menschlichen Makrophagen leicht und ist in Konzentrationen bakterizid, die den MBCs, die in vitro ermittelt wurden, äquivalent sind. In Tiermodellen der MTB-Infektion war Rifalazil das am stärksten wirksame Einzelmittel gegen Organismen in der Milz und in den Lungen, obwohl die Kombination von Rifalazil und Isoniazid (INH) oder Rifalazil und Pyrazinamid (PZA) stärker wirksam gegen Organismen in der Lunge war, als jeder Arzneistoff allein (Antimicrobial Agents Chemotherapy, 40: 298 (1996)).
Die therapeutischen Wirkungen von Rifalazil sind auch langanhaltend. Zum Beispiel verringerte Rifalazil in Mäusen, die mit M. intracellulare infiziert worden waren, die Anzahl der koloniebildenden Einheiten (CFUs) in Organen nach vier und acht Wochen Behandlung signifikant und erreichte dies in einem größeren Ausmaß als Rifabutin oder Rifampin. In einem Modell der M.-avium-Infektion am Kaninchen verringerte Rifalazil auch die bakterielle Last auf die Organe im Vergleich zu den Kontrollen. Die Behandlung der MTB-Infektion in Mäusen mit Rifalazil und INH für 12 Wochen sterilisierte Lungen und Milz der infizierten Tiere vollständig und unterband das erneute Wachstum der Organismen für 6 Monate nach der Behandlung.
In Langzeitstudien mit Hunden und Ratten betrug der Spiegel, bei dem keine nachteiligen Wirkungen beobachtet wurden, 1000 mg/kg. Die absolute Bioverfügbarkeit von ¹⁴C-Rifalazil in Ratten bei einer Dosis von 3 mg/kg betrug 30 bis 40 %, war jedoch bei höheren Dosen verringert. Rifalazil wurde aus dem Blut langsam beseitigt (mittlere Halbwertzeit 12,5 h) mit einer mittleren systemischen Clearance (CL/F) von 0,184 1/h/kg in männlichen Ratten und 0,217 1/h/kg in weiblichen Ratten. Es wurde ein signifikantes Aufteilen der mit dem Arzneistoff in Zusammenhang stehenden Radioaktivität auf die Blutbestandteile, die sich bildeten, beobachtet. Die Hauptroute der Beseitigung schien der Lebermetabolismus zu sein, wobei sich der Großteil (84 %) der Radioaktivität in den Faezes wiederfand. Der Urin enthielt eine geringe Menge (5,5 %) der Radioaktivität.
2. Antibakterielle Wirksamkeit von Rifalazil in vitro
Die antimikrobielle Wirksamkeit von Rifalazil wurde in vitro gegen eine Vielzahl von Bakterienspezies gemessen. In-vitro-Studien zeigen, dass Rifalazil das bakterielle Wachstum von aeroben und anaeroben grampositiven Bakterien hemmt, dass es jedoch relativ unwirksam gegen gramnegative Bakterien ist. Rifalazil hemmt das Wachstum vieler Mycobacterium spp. (Antimicrobial Agents Chemotherapy, 35: 542 (1991)), insbesondere die langsamer wachsenden Mycobakterien wie M. tuberculosis, M. avium und M. intracellulare. Basierend auf MIC₉₀-Vergleichen war Rifalazil, wie aus Tabelle 1 ersichtlich, stärker wirksam als Rifampin. Tabelle 1 MIC₉₀ und Rifampin gegen Mycobacterium spp.

✼ MIC bestimmt durch Agar-Verdünnungsverfahren.
† RMP, Rifampin

Die in-vitro-Wirksamkeit von Rifalazil gegen M. tuberculosis ist durch Messen der minimalen Hemmkonzentration (MIC) für eine Vielzahl von klinischen Isolaten und Referenzstämmen bestimmt worden. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2 Zusammenfassung der in-vitro-Suszeptibilitätsstudien für Rifalazil

₁ rif^r, Rifampin-resistent; rif³, Rifampin-sensitiv.
Ref. 1: Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 39: 2295 (1995); Ref. 2–5: Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 39: 440 (1995), Ref. 7 und 8: Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 35: 542 (1991).

Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, ist Rifalazil stärker wirksam als 25 Rifampin, basierend auf MIC₉₀-Vergleichen, jedoch sind die Spektren seiner antibakteriellen Wirksamkeit zu Rifampin ähnlich.
Die in-vitro-Wirksamkeit von Rifalazil gegen M. tuberculosis ist durch Messen der minimalen Hemmkonzentration (MIC) für eine Vielzahl von klinischen Isolaten und Referenzstämmen bestimmt worden. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Die Studien, die in Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 39: 2295 (1995) beschrieben wurden, bestimmten MICs von Rifalazil gegen dreißig klinische Isolate und zwei Stammkulturen (H37Rv und Kurono) von M. tuberculosis (Tabelle 3). Tabelle 3 MIC von Rifalazil, Rifabutin und Rifampin

¹ Die MICs wurden durch das BACTEC-Verfahren bestimmt.
² Es wurden dreißig Stämme getestet.

Tabelle 3 zeigt die minimalen Hemmkonzentrationen (MICs) von Rifalazil, Rifabutin und Rifampin für klinische Isolate und zwei Referenzstämme von Mycobacterium tuberculosis. Wie aus Tabelle 3 ersichtlich, weist Rifalazil eine mehr als 64-fach größere Wirksamkeit als Rifampin und eine 4-fach größere Wirksamkeit als Rifabutin auf, basierend auf Vergleichen der MIC₅₀ und MIC₉₀. Diese erhöhte Wirksamkeit von Rifalazil wurde auch bei den Referenzstämmen beobachtet. Eine Untersuchung der einzelnen MICs der dreißig Isolate zeigt, dass Rifalazil in allen dreißig Isolaten stärker wirksam als Rifampin und in achtundzwanzig Isolaten stärker wirksam als Rifabutin war.
Die MIC und NBC von Rifalazil gegen extrazelluläres M. tuberculosis und M. tuberculosis in humanen Makrophagen unter Verwendung der Stämme H37Rv, Erdman und Atencio wurden in Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 409: 1482 (1996) beschrieben. Extrazelluläre und intrazelluläre Bakterien wurden variierenden Konzentrationen von Rifalazil für 7 oder 8 Tage ausgesetzt, die Makrophagen wurden, wo anwendbar, lysiert, dann wurden die CFUs durch Ausplattieren auf Agar bestimmt. Die MIC wurde als die niedrigste Konzentration von Rifalazil definiert, die mehr als 99 % des Wachstums nach dem Zeitraum der Arzneistoff-Inkubation hemmte. Die MBC wurde als die niedrigste Konzentration von Rifalazil definiert, bei der mehr als 99 % der Bakterien nach dem Zeitraum der Arzneistoff-Inkubation abgetötet wurden. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die MIC und MBC von Rifalazil sowohl für intrazelluläre als auch extrazelluläre Bakterien mindestens 10-fach niedriger sind als die von Rifampin (Tabelle 4). Tabelle 4 Minimale Hemmkonzentration (MIC) und minimale bakterizide Konzentration (MBC) von Rifalazil und Rifampin (RMP) gegen Mycobacterium-tuberculosis-Stämme.

Antimicrobial Agent, Chemother., 40: 1482 (1996).

3. Antibakterielle Wirksamkeit von Rifalazil in vivo
Die therapeutische Wirkung von Rifalazil wurde durch Messung der makroskopischen Lungenschäden, der bakteriellen Belastung und der Überlebenszeit von Mäusen, die mit M. tuberculosis infiziert und anschließend mit Rifalazil oder Rifampin für acht Wochen behandelt worden waren, untersucht (Antimicrobial Agents, Chemotherapy, 39: 2295 (1995)). In jedem dieser Tests übertraf Rifalazil Rifampin bei der Behandlung der Erkrankung.
Die Wirksamkeit von Rifalazil allein und in Kombination mit anderen Arzneistoffen in Mäusen, die mit dem Rifampin-sensitiven M. tuberculosis-Stamm Erdman infiziert worden waren (MIC_rif = 0,06 kg/ml), wurde untersucht und die Ergebnisse sind in Antimicrobial Agents Chemotherapy, 38: 2245 (1994) beschrieben. Die Behandlung wurde eine Woche nach der Infektion begonnen und der Arzneistoff wurde fünfmal pro Woche für vier Wochen verabreicht. Die Kontrollmäuse wurden beim Start der Behandlung (frühe Kontrollen) und vier Wochen später (späte Kontrollen) getötet.
Anfängliche Experimente verglichen die Fähigkeit von Rifalazil, Rifabutin oder Rifampin (alle bei 20 mg/kg), die bakterielle Belastung in Lunge und Milz der infizierten Mäuse im Vergleich zu den unbehandelten Mäusen zu verringern. Rifalazil verringerte die bakterielle Belastung in einem signifikant größeren Ausmaß als die anderen beiden Arzneistoffe (P < 0,01). Zwischen Rifabutin und Rifampin wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet (P > 0,05).
Weitere Experimente untersuchten die Fähigkeit von Rifalazil (20 mg/kg) allein und in Kombination mit INH (Isoniazid, mg/kg), PZA (Pyrazinamid, 150 mg/kg), EMB (Ethambutol, 125 mg/kg) oder LEV (Loxacin-Spiegel, 200 mg/kg) die bakterielle Belastung in Lunge und Milz der infizierten Mäuse zu verringern.
Die Behandlung mit allen Arzneistoffen verringerte die CFUs in der Milz im Vergleich zu den Kontrollgruppen signifikant, außer bei PZA. PZA verringerte die CFUs im Vergleich zu den Kontrollgruppen nicht signifikant. Rifalazil war das am stärksten wirksame Einzelmittel gegen Organismen in der Milz. Nur die Kombination von Rifalazil plus PZA war stärker wirksam als Rifalazil allein.
In der Lunge verringerte die Behandlung mit Rifalazil oder INH die Anzahl der Zellen in der Lunge im Vergleich zu den frühen Kontrollen. Im Vergleich zu den späten Kontrollen verringerte die Behandlung mit Rifalazil, INH, EMB oder LEV die Anzahl der Zellen in der Lunge. Rifalazil war das am stärksten wirksame Einzelmittel. Die Kombinationen von Rifalazil plus INH oder Rifalazil plus PZA waren stärker gegen Organismen in der Lunge wirksam als die Behandlung mit Rifalazil allein.
In einer anschließenden Studie wurde der Behandlungszeitraum von 4 Wochen auf 12 Wochen ausgedehnt und das erneute Wachstum von Organismen in Milz und Lunge wurde für 24 Wochen nach der Behandlung gemessen. Die Kombination von Rifalazil (20 mg/kg) und INH (25 mg/kg) war beim Verringern der Anzahl der CFUs in Milz und Lunge von Mäusen signifikant stärker wirksam im Vergleich zu Rifalazil allein (20 mg/kg), INH allein (25 mg/kg), Rifampin allein (20 mg/kg) und der Kombination von Rifampin und INH (20 mg/kg beziehungsweise 25 mg/kg).
4. In-vitro- und in-vivo-Wirksamkeit gegenüber anderen Bakterien
Die Wirksamkeit von Rifalazil wurde auch an anderen Bakterien und Organismen getestet. Rifalazil zeigt eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegen Chlamydia pneumoniae und gegen Helicobacter pylori.
Ein Testen der Sensibilität wurde in Zellkulturen gegen den Chlamydia-pneumoniae-Stamm TW-1 83 unter Verwendung von Rifalazil, Clanthromycin oder Azithromycin durchgeführt. In diesen Studien war Rifalazil 300-fach stärker potent als Clanthromycin und 1500-fach stärker potent als Erythromycin. Das in-vivo-Testen von Rifalazil verwendete ein Maus-Modell, wobei mit dem Chlamydia-pneumoniae-Stamm AR-39 infiziert wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass Chlamydia pneumoniae in den Lungen eines Tieres fünf Tage nach der Beendigung der Rifalazil-Behandlung durch intraperitoneale Injektion von Rifalazil mit 1 mg/kg QID für drei Tage nicht nachweisbar war. Alle Kontrolltiere blieben infiziert.
Die bakterizide Wirksamkeit von Rifalazil wurde ebenfalls in vitro gegen fünfundzwanzig Stämme von Helicobacter pylori bewertet. In diesen Studien zeigte Rifalazil stärker potente antimikrobielle Wirksamkeit gegen Helicobacter pylori als Amoxicillin und Rifampin. Studien zur Abtötungszeit, beschrieben in Abstract, 4th Japan-Korea International Symposium on Microbiology, Takashimaya, Japan, 22.–23. Oktober (1998) offenbarten, dass die CFUs nach 24 Stunden in der Mediumbrühe, die 0,04 mg/ml Rifalazil enthielt, um mehr als 4,5 log geringer als die Kontrollgruppe bei null Stunden war, was die potente bakterizide Wirksamkeit von Rifalazil deutlich macht. Unter den gleichen Bedingungen erzeugten 0,31 mg/ml Amoxicillin nur 1 log Abnahme in den CFU/ml nach 24 Stunden.
Die vorstehend beschriebenen Ergebnisse zeigen, dass Rifalazil sehr gute antibakterielle Wirksamkeit aufweist und als Arzneistoff zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, die durch Chlamydia pneumoniae und Helicobacter pylori verursacht werden, die bessere Wahl ist.
5. Pharmakologie von Rifalazil
Es wurden pharmakologische Studien an Mäusen, Ratten und Hunden vorgenommen, und an isoliertem Meerschwein-Krummdarm. Die vorklinischen pharmakologischen Daten zeigten, dass Rifalazil keine wesentlichen pharmakologischen Wirkungen auf das zentrale/autonome Nervensystem, das Atemwegssystem, das kardiovaskuläre System, das Verdauungssystem oder die Nieren aufweist.
Rifalazil weist nach oraler Verabreichung von 100, 300 oder 1000 mg/kg eine geringe Wirkung auf die klinischen Anzeichen oder das allgemeine Verhalten von Mäusen auf. Rifalazil weist keine Wirkung auf die spontane lokomotorische Aktivität von Mäusen bei 100 und 300 mg/kg auf. Bei 1000 mg/kg verursacht Rifalazil einen Anstieg in der spontanen lokomotorischen Aktivität für eine Stunde.
6. Pharmakokinetik von Rifalazil
Es wurden pharmakokinetische Parameter nach Einzel- und Mehrfachdosen in Ratten und Hunden bestimmt. Die Dosen für Ratten und Hunde basierten auf solchen, die in Einzel- und Mehrfachdosen-Toxikologie-Studien verwendet wurden. Zusätzlich wurden Absorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination von Rifalazil an Ratten und Hunden studiert. Diese Studien bestätigten frühere Feststellungen, dass es zwischen den Spezies Unterschiede gegenüber der Sensibilität und der Reaktion auf die Behandlung mit Rifalazil gibt.
Die vorklinischen pharmakokinetischen Daten von Ratten und Hunden zeigten, dass das Verschwinden von Rifalazil und/oder Metaboliten aus dem Vollblut langsam ist und dass signifikante Vollblutkonzentrationen nach wiederholter oraler Verabreichung erreicht werden können. Unter wiederholter Dosierung wurde ein leichter Anstieg in den C_max- und AUC-Werten von Rifalazil in Ratten und Hunden beobachtet. Ein derartiger Anstieg stimmte mit der Arzneistoffakkumulation überein. In Studien sowohl zu Einzel- als auch Mehrfachdosen trat ein signifikanter Metabolismus von Rifalazil durch Deacetylierung sowohl in Hunden als auch in Ratten und durch Hydroxylierung nur in Hunden auf. Zusätzlich wurde eine signifikante Akkumulation beider Metaboliten nach wiederholter Rifalazil-Dosierung in Hunden beobachtet.
7. Toxikologie von Rifalazil
Es wurden Toxikologie-Studien zu oralen Einzeldosen und Mehrfachdosen an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Zusätzlich wurden, um die systemische Exposition zu maximieren, Studien zu intravenösen (IV) und intraperitonealen (IP) Einzeldosen an Ratten und Mäusen durchgeführt. Die vierwöchigen und 13-wöchigen oralen Studien an Hunden und Ratten und die 26-wöchigen oralen Studien an Ratten beinhalteten klinische Standardmessungen und physische und pathologische Bewertungen.
Unter den Bedingungen dieser Studien wurde Rifalazil in den Tiermodellen nach der oralen Verabreichung einer Einzeldosis oder von Mehrfachdosen relativ gut vertragen. Hämatologische Veränderungen wurden nach oraler Mehrfachdosen-Verabreichung bei Dosen von > 30 mg/kg sowohl in Ratten als auch in Hunden bemerkt. Von einer leichten Gewichtszunahme der Leber in Hunden bei 1000 mg/kg abgesehen, gab es keinen Hinweis auf signifikante systemische Veränderungen am Zielorgan nach vier Wochen täglicher Dosierung von Hunden und Ratten mit Dosen, die das annähernd 100-fache der höchsten geplanten klinischen Dosis auf der Basis von mg/kg betrugen.
In der 26-wöchigen Studie wurde eine dosisbezogene lymphozytäre Depletion in der Milz von Ratten beobachtet, denen > 30 mg/kg/Tag verabreicht worden waren. Ein geringeres absolutes und relatives Gewicht der Milz in diesen Tieren korrelierte mit diesem offensichtlichen Verlust an Lymphozyten. Die lymphoide Depletion in der Milz der behandelten Tiere und die verringerte Anzahl von Lymphozyten im peripheren Blut zeigen, dass Rifalazil bei einer bestimmten Konzentration Nebenwirkungen verursacht. Jedoch gab es keinen Hinweis darauf, dass die Tiere in dieser Studie immunosupprimiert waren, da keine opportunistische Infektion beobachtet wurde.
Die 13-wöchige Studie der täglichen oralen Verabreichung von Rifalazil an Hunde zeigte, dass der "Spiegel, bei dem eine nachteilige Wirkung nicht beobachtbar ist", bei 300 mg/kg für Hunde anzusetzen ist. Die geringen Lymphozytenzahlen kehrten sich während vier Wochen nach der Behandlung nicht um, und deshalb sind die Langzeitfolgen dieser Wirkung in Hunden unbekannt.
Diese und andere Befunde in Mäusen zeigen, dass es einen klaren Unterschied der Spezies bezüglich der Nebenwirkungsreaktion zwischen Tieren und Menschen gibt. Während in Mäusen, Ratten und Hunden Rifalazil-Dosierungen über 300 mg/kg in Langzeitstudien gut vertragen wurden, war eine derartige Toleranz bei menschlichen Freiwilligen nicht zu finden. Die Dosis von 300 mg/Tag verursachte schwere Nebenwirkungen und das tägliche Dosieren konnte auf diesem Niveau nicht fortgesetzt werden. Die Dosen von 25, 50 und 100 mg/Tag verursachten bei den menschlichen Freiwilligen ebenfalls schwere Nebenwirkungen.
Die Unterschiede zwischen den Spezies Tier und Mensch sind deshalb gut dokumentiert und zeigen, dass die experimentellen Ergebnisse, die für Labortiere erhalten wurden, nicht für den Menschen extrapoliert werden können.
II. Klinische Studien
Die klinischen Studien wurden sowohl an gesunden Freiwilligen als auch an Patienten mit diagnostizierter Tuberkulose durchgeführt.
A. Sicherheit, Pharmakokinetik und Toxizität von Rifalazil an gesunden Freiwilligen
1. Klinisches Studiendesign
Es sind insgesamt vier klinische Tests durchgeführt worden, um die Wirkungen von Rifalazil auf Menschen zu studieren. Zwei klinische Phase 1 Einzeldosis-Tests (001) und (002) testeten die Sicherheit und Pharmakokinetik von Rifalazil an normalen, gesunden, nüchternen Personen. In dem 001-Test wurde eine Einzeldosis Rifalazil von 300 mg an sechs Personen verabreicht. In dem 002-Test wurde eine Einzeldosis von 30 mg oder 100 mg an jeweils acht Personen verabreicht. Die Ergebnisse dieser Studien zeigten eine wesentlich höhere Häufigkeit von Nebenwirkungen bei der 300 mg Dosis im Vergleich zu der 30 mg oder 100 mg Dosis.
Der dritte (003) und vierte (004) klinische Phase 1 Test waren Mehrfachdosen-Studien. Da Hinweise aus den Tierstudien eine erhöhte Bioverfügbarkeit zeigten, wenn Rifalazil mit Nahrung verabreicht wurde, wurde das Design der klinischen Tests ferner darauf ausgerichtet, die Sicherheit und Pharmakokinetik von Rifalazil in normalen, gesunden Personen, die Nahrung aufgenommen hatten, zu bewerten.
Der dritte Test (003) war eine randomisierte, aufsteigende, doppelblinde, placebokontrollierte Mehrfachdosen-Studie, wobei die Personen während der 14 aufeinander folgenden Tage der Arzneistoff-Verabreichung in Dosierungen von 0, 5 und 25 mg/Tag und für weitere 14 Tage ohne Medikation beobachtet wurden. Alle Personen erhielten die Dosis innerhalb von 30 Minuten nach dem Verzehr eines standardisierten Frühstücks. Die Personen wurden in zwei Gruppen eingeteilt. In Gruppe 1 wurden acht Personen für eine tägliche Dosis von 25 mg Rifalazil randomisiert und vier Personen wurden für ein Placebo randomisiert. Einige Tage nach der Dosierung begannen zahlreiche Nebenwirkungen unter der 25 mg Dosis aufzutreten und es wurde offensichtlich, dass eine tägliche Dosis von 25 mg nicht sicher war. Infolgedessen wurde nach Durchsicht der Sicherheitsdaten das Studienprotokoll geändert, um mit einer niedrigeren Dosis von 5 mg in Gruppe 2 fortzufahren. Gruppe 2 bestand aus acht für eine tägliche Dosis von 5 mg Rifalazil randomisierten Personen und vier für ein Placebo randomisierten Personen.
Der vierte Test (004) war ebenfalls eine randomisierte, aufsteigende, doppelblinde, placebokontrollierte Mehrfachdosen-Studie. In diesem Test wurden wöchentliche Dosen eines Placebos oder von Rifalazil (25 mg oder 50 mg) an die Person für insgesamt 4 Wochen verabreicht. Alle Personen erhielten die Dosis innerhalb von 30 Minuten nach dem Verzehr eines standardisierten Frühstücks und wurden für weitere 14 Tage nach der letzten Dosis überwacht. Vier Personen wurden für das Placebo randomisiert, sechs Personen für 25 mg Rifalazil und acht Personen für 50 mg Rifalazil.
Sowohl die dritte als auch die vierte Phase-1-Studie umfassten einen 14-tägigen Zeitraum ohne Medikation nach der letzten Dosis, um die Anzahl und Schwere der Nebenwirkungen und die Zeit bis zur Auflösung zu beobachten. Die Sicherheit wurde durch physische Untersuchung, Überwachung der Vitalanzeichen und der Herzfunktion, Messung der klinischen Laborwerte in Blut, Serum und Urin und durch Dokumentieren der Nebenwirkungen bewertet. Die systemischen Arzneistoffspiegel wurden in jeder Dosisgruppe gemessen.
2. Nebenwirkungen, die nach der Verabreichung von Rifalazil an gesunden Personen beobachtet wurden
Man ist der Ansicht, dass die meisten der Nebenwirkungen in allen vier Phase-1-Studien mit dem Arzneistoff der Studie in Zusammenhang stehen. Die häufigste Nebenwirkung in allen Studien war Kopfschmerz. Andere häufig berichtete Nebenwirkungen, die gemeinhin "grippeähnliche" Symptome umfassten, schlossen Fieber, Rückenschmerz, Schüttelfrost, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Körperschmerz und Schwäche ein. Diese "grippeähnlichen" Symptome sind auch für zwei andere verwandte Rifamycine, Rifampin und Rifabutin, beschrieben worden.
Die Vitalanzeichen und physischen Beurteilungen lagen innerhalb der normalen Parameter und veränderten sich während keiner der Studien. Alle EKG-Befunde wurden als klinisch nicht signifikant codiert und waren normal, nahe normal oder grenzwertig normal.
3. Einzeldosis-Studie – Klinische Tests 001 und 002
Im ersten (001) und zweiten (002) klinischen Test wurden Nebenwirkungen, eine Veränderung in den Laborparametern und der Pharmakokinetik von Rifalazil an gesunden Freiwilligen, die Dosierungen von 30 mg, 100 mg und 300 mg Rifalazil erhielten, beobachtet.
Die Ergebnisse sind aus Tabelle 5 ersichtlich, die eine vergleichende Zusammenfassung der Anzahl der Personen zeigt, von denen einheitliche Nebenwirkungen berichtet wurden, die in den klinischen Tests 001 und 002 beobachtet wurden. Wie aus Tabelle 5 ersichtlich berichtete eine wesentlich größere Anzahl von Personen von Nebenwirkungen unter der 300 mg Dosis im Vergleich zu den 30 und 100 mg Dosen. Tabelle 5 Nebenwirkungen in gesunden Freiwilligen

¹KÖRPER: der Körper als Ganzes; CV: kardiovaskuläres System; DIG: Verdauungssystem; NER: Nervensystem; RES: respiratorisches System; HAUT: Haut und Appendices; SS: spezielle Sinne.

Wenn die erhaltenen Nebenwirkungen auf ihre Schwere hin bewertet wurden, d. h. milde Nebenwirkungen, mittelschwere Reaktionen und schwere Reaktionen, wurde festgestellt, wie aus Tabelle 6 ersichtlich, dass sowohl Anzahl als auch Schwere der Nebenwirkungen, die mit dem Arzneistoff in Zusammenhang stehen, mit der Dosis ansteigen. Ungeachtet der Dosis lösten sich alle Nebenwirkungen innerhalb von zwei Wochen nach dem Weglassen des Arzneistoffs. Tabelle 6 Anzahl und Schwere der mit dem Arzneistoff in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen in den klinischen Tests 001 und 002
Wie aus Tabelle 6 ersichtlich führte die 300 mg Dosis von Rifalazil zu einundvierzig milden, acht mittelschweren und vier schweren Nebenwirkungen. Im Gegensatz dazu führten das Placebo, die 30 oder 100 mg Dosis zu zwei, vier beziehungsweise fünf milden Nebenwirkungen und zu null, null beziehungsweise zwei mittelschweren Nebenwirkungen. Keine schweren Nebenwirkungen wurden für das Placebo und für die 30 als auch für die 100 mg Dosis Gruppen beobachtet.
In den klinischen Tests 001 und 002 wurden alle Patienten Labortests unterzogen, wobei Hämatologie, Serumchemie und Urinanalyse vor dem Dosieren, während des Dosierens und mindestens 14 Tage nach dem Ende der Arzneistoff-Verabreichung untersucht wurden.
In diesen zwei Tests waren die Anzahl der weißen Blutzellen (WBC), die absolute Neutrophilenzahl (ANC), die Blutplättchenzahl und das Bluthämoglobin auf eine dosisabhängige Weise verringert. Diese Parameter kehrten innerhalb von 14 Tagen der letzten Verabreichung von Rifalazil in den Normalbereich zurück, und es wurde festgestellt, dass sie den Wirkungen ähnlich sind, die durch andere Rifamycine erzeugt werden.
Die Pharmakokinetik von Rifalazil im Vollblut war in diesen zwei klinischen Tests der Pharmakokinetik von Rifalazil im Plasma ähnlich. Im Gegensatz zu Daten, die in Tierstudien gewonnen wurden, zeigen menschliche Personen ein höheres (1,6 : 1) Plasma-zu-Blut-Verhältnis. Deshalb fokussierten spätere pharmakokinetische Analysen auf die Rifalazil-Konzentrationen im Plasma. Tabelle 7 fasst nichtkompartimentierte Parameter zusammen, die von Plasmakonzentrationen in nüchternen Personen nach der Verabreichung von Einzeldosen von 30 mg, 100 mg oder 300 mg Rifalazil in diesen Studien abgeleitet wurden. Tabelle 7 Vergleich nichtkompartimentierter pharmakokinetischer Parameter abgeleitet von Plasmakonzentrationen in den Einzeldosis-Studien 001 und 002
4. Mehrfachdosen-Studie – Klinische Tests 003 und 004
Im dritten (003) und vierten (004) klinischen Test wurden Nebenwirkungen, Veränderungen in den Laborparametern und die Pharmakokinetik von Rifalazil beobachtet.
Eine vergleichende Zusammenfassung der Anzahl von Personen, die über einheitliche Nebenwirkungen, die in den klinischen Tests 003 und 004 beobachtet wurden, berichteten, erscheint in Tabelle 8. Tabelle 8 Nebenwirkungen in Einzeldosen- und Mehrfachdosen-Tests

¹KÖRPER: der Körper als Ganzes; CV: kardiovaskuläres System; DIG: Verdauungssystem; MS: Muskel-Skelett-System; NER: Nervensystem; RES: respiratorisches System; HAUT: Haut und Appendices; SS: spezielle Sinne.

Wie aus Tabelle 8 ersichtlich berichteten mehr Personen von Nebenwirkungen unter Regimen höherer Dosis und/oder kürzeren Dosierungsintervallen. Es traten auch häufigere Episoden der einzelnen Nebenwirkungen unter den Regimen höherer Dosis auf.
Tabelle 9 stellt die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen dar, von denen ≥ 8-mal in jeder Studie für die Tests 003 und 004 berichtet wurde. Alle diese Nebenwirkungen werden als "grippeähnliche Symptome" angesehen. Tabelle 9 In den klinischen Tests 003 und 004 beobachtete Nebenwirkungen

¹ Definiert als > 8 Berichte/Ereignis in jeder Studie.
² Schmerzbegriffe wurden nicht in einer Gruppe zusammengefasst, um Differenzierung zu ermöglichen.

Wie in Tabelle 9 gezeigt, waren sowohl für die tägliche klinische Mehrfachdosen-Studie 003 als auch für die einmal wöchentliche klinische Mehrfachdosen-Studie 004 Nebenwirkungen dosisabhängig mit höchster Häufigkeit von Fieber, Kopfschmerz und Rückenschmerz, die in dem klinischen Test 003 beobachtet wurde, in dem der Arzneistoff täglich verabreicht wurde. Wenn die Mehrfachdosen von Rifalazil 25 mg/wöchentlich verabreicht wurden, nahm die Anzahl der Nebenwirkungen unter dem gleichen Dosierungsregime (25 mg) von dreizehn auf acht für Fieber, von neunzehn auf elf für Kopfschmerz und von vierzehn auf fünf für Rückenschmerz wesentlich ab.
Diese Ergebnisse zeigen klar, dass eine einmal wöchentliche Dosierung von Rifalazil eine viel geringere Häufigkeit von Nebenwirkungen aufweist.
In den Tabellen 8 und 9 wird der klinische Test 003 mit dem klinischen Test 004 in Hinblick auf die Nebenwirkungen, die mit der täglichen Dosierung von Rifalazil in Zusammenhang stehen, verglichen. In den Tabelle 10 und 11 werden die Anzahl der Arzneistoff-bedingten Nebenwirkungen und die Schwere dieser Reaktionen, die mit der täglichen Dosierung in Zusammenhang stehen, gezeigt, wobei jede Person und jede Dosis des klinischen Tests 003 einander gegenüber gestellt werden. Tabelle 10 Anzahl der Nebenwirkungen im klinischen Test 003
Wie aus Tabelle 10 ersichtlich, erfuhren die Personen unter einer täglichen Dosierung mit 25 mg Rifalazil insgesamt einhundertzwölf Nebenwirkungen, während bei einer täglichen Dosis von 5 mg 8 Personen insgesamt zweiundfünfzig Nebenwirkungen erfuhren. Die Placebogruppen erfuhren nur jeweils eine Nebenwirkung. Diese Studie zeigt klar, dass Mehrfach-Dosierungen von Rifalazil dosisabhängig sind und dass sogar eine relativ kleine Dosierung von 5 mg Rifalazil täglich eine wesentliche Zunahme von Nebenwirkungen verursacht, im Vergleich zu einem Placebo.
Tabelle 11 zeigt Anzahl und Schwere der dosisbedingten Nebenwirkungen, die in dem klinischen Test 003 beobachtet wurden. Tabelle 11 Schwere der Nebenwirkungen im klinischen Test 003
Wie aus Tabelle 11 ersichtlich, war die Schwere der Nebenwirkungen ebenfalls dosisabhängig. Wenn die Dosierung von 25 oder 5 mg Rifalazil täglich verabreicht wurde, wurden einhundertzwei und sechsundvierzig milde Nebenwirkungen und zehn und sechs mittelschwere Nebenwirkungen beobachtet. Unter der höheren Dosierung von 25 mg/Tag betrug die Anzahl der Nebenwirkungen mehr als das Doppelte für milde Reaktionen und fast das Doppelte für die mittelschweren Reaktionen.
Wie aus den Tabellen 10 und 11 ersichtlich, berichteten in Gruppe 2 (5 mg/Tag) alle acht Personen, die den Arzneistoff erhielten, im Vergleich zu einer der vier Placebo-Personen von mindestens einer Nebenwirkung. An Tag 7 fuhren fünf Personen fort, Rifalazil einzunehmen, während drei Personen aufgrund der Nebenwirkungen aus der Studie ausstiegen. An Tag 10 erhielt nur noch eine Person den Arzneistoff. Die Dosierung wurde nach Tag 11 vom Versuchsleiter vor Ort ausgesetzt. Es wurde festgestellt, dass die tägliche Verabreichung von Rifalazil für die Personen mithin unzumutbar ist und dass eine derartige tägliche Verabreichung abgebrochen werden muss.
Die meisten der im klinischen Test 003 beobachteten Nebenwirkungen wurden als mild eingestuft, mit der Ausnahme von 16 Ereignissen (16/166 oder 9,6 %), die als mittelschwer bewertet wurden, wie aus Tabelle 11 ersichtlich. Zehn dieser mittelschweren Ereignisse traten bei zwei Personen in Gruppe 1 (25 mg/Tag) auf. Sieben der acht Personen, die den Arzneistoff erhielten, brachen die Studie aufgrund der "grippeähnlichen Symptome", die sie erfuhren, ab. Fünf dieser Personen wiesen auch eine gleichzeitige, klinisch signifikante Abnahme in der Anzahl der weißen Blutzellen (WBC) auf.
In Gruppe 2 (5 mg/Tag) berichteten alle acht Personen, die den Arzneistoff erhielten, von mindestens einer Nebenwirkung im Vergleich zu einer Person von den vieren, die Placebos erhielten (Tabelle 10). Die Gesamtzahl der berichteten Nebenwirkungen betrug die Hälfte der Häufigkeit in Gruppe 1. Zudem betrug die Anzahl der einzelnen Nebenwirkungen, die pro Patient erfahren wurden, etwa die Hälfte der Anzahl in Gruppe 2 gegenüber Gruppe 1. Fünf der acht Personen, die Rifalazil erhielten, schlossen die Studie ab. Drei Personen stiegen aufgrund von Nebenwirkungen aus. Ein Person erfuhr die Hälfte aller der für Gruppe 2 aufgezeichneten Nebenwirkungen (26/52, siehe Tabelle 10). Diese Person erfuhr auch alle der sechs Nebenwirkungen, die innerhalb der Gruppe 2 (Tabelle 11) als mittelschwer in der Schwere eingestuft wurden. Obwohl drei der acht Personen, die Rifalazil erhielten, von milden, "grippeähnlichen" Symptomen berichteten, brach nur eine dieser Personen die Studie vorzeitig ab. Alle drei Personen, welche die "grippeähnlichen" Symptome erfuhren, wiesen eine gleichzeitige, klinisch signifikante Abnahme der WBC ab.
Im klinischen Test 004 werden besonders die Nebenwirkungen, die mit der wöchentlichen Dosierung von Rifalazil in Zusammenhang stehen, in den Tabellen 8 und 9 aufgelistet und mit den Testergebnissen von 003 verglichen. Die Tabellen 12 und 13 zeigen die Anzahl und die Schwere der Arzneistoff-bedingten Nebenwirkungen, die mit der einmal wöchentlichen Verabreichung von Rifalazil in Zusammenhang stehen, gegenüber jeder Person und jeder Dosis im klinischen Test 004. Tabelle 12 Anzahl der Nebenwirkungen im klinischen Test 004
Wie aus Tabelle 12 ersichtlich stand die Anzahl der Nebenwirkungen, die nach einer einwöchigen Verabreichung von Rifalazil an gesunde Freiwillige beobachtet wurde, in direktem Zusammenhang mit der Dosierung des verabreichten Rifalazils. Wenn die Dosierung 25 mg/Woche betrug, gab es sechsundvierzig Nebenwirkungen. Wenn die Dosierung 50 mg/Woche betrug, gab es einhundertundfünfzehn Nebenwirkungen, fast 2,5-mal mehr.
Tabelle 13 zeigt die Anzahl und Schwere der Arzneistoff-bedingten Nebenwirkungen, die im klinischen Test 004 beobachtet wurden. Tabelle 13 Schwere der Nebenwirkungen im klinischen Test 004
Die Details der Nebenwirkungen, die mit der wöchentlichen Dosierung von Rifalazil in Zusammenhang stehen, erscheinen in den Tabellen 8, 9, 12 und 13. Alle achtzehn Personen schlossen den klinischen Test 004 ab. Es wurde von weniger einzigartigen Nebenwirkungen pro Person aus der 25 mg Gruppe berichtet, im Gegensatz zur 50 mg Gruppe. Auch hier erscheint wieder ein Hinweis auf die Dosisbedingtheit der Nebenwirkungen. Von mehr als doppelt so vielen Nebenwirkungen wurde von Personen in der 50 mg Gruppe berichtet, im Vergleich zur 25 mg Gruppe (Tabelle 12). Sieben Nebenwirkungen wurden von denen berichtet, die ein Placebo erhielten. Ein Patient in der 25 mg Gruppe berichtete von keinerlei Nebenwirkungen. Die Anhäufung der berichteten Nebenwirkungen blieb anderen Studien ähnlich. Wie aus Tabelle 13 ersichtlich, wurden die meisten Nebenwirkungen (140/168, 83 %) in der Schwere als mild klassifiziert. Nur sechs Nebenwirkungen wurden in der 25 mg Gruppe als mittelschwer eingestuft, im Vergleich zu 21 mittelschweren Nebenwirkungen und einer schweren Nebenwirkung in der 50 mg Gruppe. Eine Person in der 50 mg Gruppe erfuhr 30 Nebenwirkungen, wovon 20 als mild, 9 als mittelschwer und eine als schwer eingeteilt wurden.
Das Labortest-Regime für die Tests 003 und 004 war das gleiche wie für die Tests 001 und 002.
Anormale Laborwerte wurden zu verschiedenen Zeiten sowohl während des Tests 003 als auch des Tests 004 bei drei hämatologischen Parametern beobachtet: der Anzahl der Blutplättchen, der Anzahl der weißen Blutzellen (WBC) und der absoluten Neutrophilenzahl (ANC). Die Serumchemie-Daten offenbarten geringere Anormalitäten in Serumglucose und Leberfunktionstests (SGOT, SGPT, GGT und LDH), die nach erster Betrachtung nicht als klinisch relevant angesehen wurden. Mit Ausnahme von erhöhten Leberfunktionstests bei zwei Personen, die im klinischen Test 003 ein Placebo erhielten, blieben alle anderen Labormessungen innerhalb der normalen, gängigen Bereiche. Im klinischen Test 003 brachen alle Personen in der Gruppe 1, die 25 mg Rifalazil/Tag erhielten, die Studie vorzeitig ab.
Das Einsetzen und die Magnitude der Abnahme in den hämotologischen Parametern scheint mit dieser Dosis in Zusammenhang zu stehen. Um die Abnahme und die anschließende Erholung dieser Parameter besser zu visualisieren, wurden die Daten graphisch dargestellt, um die Personen mit ihrer letzten Dosis abzugleichen. Die aus den klinischen Tests 001 und 002 erhaltenen Ergebnisse werden in den 1–7 gezeigt.
Die 1 zeigt die mittleren, graphisch dargestellten Werte der Anzahl weißer Blutzellen (WBC) von gesunden Freiwilligen, die Dosierungen von 0 mg, 5 mg und 25 mg Rifalazil täglich verabreicht erhielten. Der normale Bereich der Anzahl weißer Blutzellen, der in 1 als "L"- und "H"-Linien dargestellt ist, liegt zwischen 4,5 und 11 K/CU MM. Wie aus 1 ersichtlich, erscheint das Einsetzen der Abnahme der mittleren Konzentration der WBCs in beiden Gruppen etwa vier Tage nach Beginn der Dosis an Tag -8, wobei der Tiefpunkt etwa 1 bis 2 Tage nach der letzten Dosierung erreicht wird. Die WBC-Anzahl sinkt beträchtlich unter den normalen Bereich von 4,5 K/CU MM.
2 zeigt die individuelle Anzahl weißer Blutzellen in gesunden Freiwilligen (Gruppe 1), die 25 mg Rifalazil täglich für 14 Tage erhielten. Wie aus 2 ersichtlich, erfuhren die Personen in Gruppe 1 einen größeren Abfall in der Anzahl der WBC, jedoch wies nur eine Person eine WBC-Anzahl auf, die unter 2,0 × 10³/mm³ fiel, welches der Schwellenwert ist, bei dem ein unsicherer Spiegel erreicht wird.
3 zeigt die individuelle Anzahl weißer Blutzellen in gesunden Freiwilligen (Gruppe 2), die 5 mg Rifalazil täglich für 14 Tage erhielten. Wie aus 3 ersichtlich, erfuhren die Personen in Gruppe 2 geringere Abnahmen in der WBC-Anzahl, was mit den Befunden übereinstimmt, dass die Anzahl und Schwere der Nebenwirkungen dosisabhängig ist.
4 zeigt die durchschnittliche Neutrophilenzahl in vierundzwanzig gesunden Freiwilligen nach der Verabreichung von 0 mg, 5 mg und 25 mg Rifalazil täglich für 14 Tage. Wie aus 4 ersichtlich, haben die Ergebnisse der Zählung der absoluten Neutrophilenzahlen weniger konsistente Muster gezeigt, was es schwer macht, den tatsächlichen Tiefpunkt für jede Gruppe zu ermitteln.
5 und 6 zeigen individuelle absolute Neutrophilenzahlen aus Gruppe 1, die 25 mg Rifalazil täglich für 14 Tage erhielt, beziehungsweise aus Gruppe 2, die 5 mg Rifalazil täglich für 14 Tage erhielt. Vier Personen aus Gruppe 1, wie aus 5 ersichtlich, die 25 mg Rifalazil erhielten, und 3 Personen aus Gruppe 2, wie aus 6 ersichtlich, die 5 mg Rifalazil erhielten, erfuhren ANC-Werte < 2,0 × 10³/mm³, jedoch fiel kein ANC-Wert einer der einzelnen Personen unter < 1,0 × 10³/mm³.
Die Blutplättchenzahl, in 7 gezeigt, zeigte geringe Veränderungen bezüglich des Placebos, wobei weniger Veränderungen in der Gruppe auftraten, die 5 mg Rifalazil erhielt, gegenüber der Gruppe, die 25 mg erhielt. Alle hämatologischen Parameter kehrten innerhalb von 14 nach der Verabreichung der letzten Dosis auf Normal zurück.
Die in dem klinischen Test 004 erhaltenen Ergebnisse, in dem gesunde Freiwilligen nur eine Dosis pro Woche für vier Wochen erhielten, sind aus den 8–10 ersichtlich. In Übereinstimmung mit früheren Beobachtungen in den klinischen Versuchen 001 und 002 hatte diese Studie insgesamt Veränderungen der hämatologischen Parameter mit geringerer Magnitude zur Folge, im Vergleich mit dem klinischen täglichen Mehrfachdosen-Test 003.
8 zeigt die Werte der weißen Blutzellen für die einmal wöchentliche Dosierung von 0 mg (Kontrolle), 25 mg und 50 mg Rifalazil für vier Wochen. Die hämatologischen Parameter der Personen wurden für weitere zwei Wochen bis zu Tag 36 verfolgt.
Wenn die aus 8 ersichtlichen Ergebnisse (einmal wöchentliche Verabreichung von 50 und 25 mg Rifalazil) mit den aus 1 ersichtlichen Ergebnissen (einmal tägliche Verabreichung von 5 und 25 mg Rifalazil) verglichen werden, sind die Unterschiede in den WBC-Zahlen leicht zu bemerken. In 1 zeigt sowohl die 50er als auch die 25er Dosierung eine kontinuierliche Abnahme in der WBC-Zahl auf etwa 2,0 K/CUMM. In 8 andererseits bleiben die WBC-Zahlen im Großen und Ganzen innerhalb des normalen Bereichs zwischen 4,5 und 11,0 K/CUMM.
9 zeigt die mittlere absolute Neutrophilenzahl für die einmal wöchentliche Dosierung von 0 mg (Kontrolle), 25 mg und 50 mg Rifalazil, verabreicht für vier Wochen. Wie vorstehend wird die ANC der Personen bis Tag 36 verfolgt. Drei Personen in der 25 mg Gruppe und vier Personen in der 50 mg Gruppe zeigten Abnahmen der ANC auf unter 2,0 × 10³/mm³ (Daten nicht gezeigt). Jedoch erfuhr keine Person einen Abfall der ANC unter 1,0 × 10³/mm³, der als unsicher angesehen wird.
10 zeigt die mittleren Blutplättchen-Werte für die einmal wöchentliche Dosierung von 0 mg (Kontrolle), 25 mg und 50 mg Rifalazil für vier Wochen mit Nachkontrolle bis Tag 36. Wie aus 10 ersichtlich, waren die einmal wöchentlichen Dosierungen von Rifalazil für die Blutplättchen ohne Bedeutung, ohne irgendwelche Veränderungen außerhalb des normalen Bereichs von 150–450 K/CUMM.
Alle hämatologischen Parameter kehrten 14 Tage nach der Verabreichung der letzten Dosis auf Normal zurück.
Die mit den klinischen Tests verbundenen pharmakokinetischen Analysen schlossen die Messung der Konzentrationen von Rifalazil im Plasma und/oder Vollblut der Personen, die an den vier Phase-1-Studien teilnahmen, unter Verwendung von Hochleistungs-Flüssigchromatographie ein. Die meisten in diesen Studien abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter spiegeln die verschiedenen Dosierungspläne und -bedingungen, wie nüchterne Personen oder Personen, die Nahrung aufgenommen haben, wider und sind deshalb nicht direkt zwischen den Studien vergleichbar.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 für die klinischen Tests 001 und 002, in Tabelle 14 für den klinischen Test 003 und in Tabelle 15 für den klinischen Test 004 gezeigt. Verschiedene pharmakokinetische Muster wurden immer wieder beobachtet. Es scheint, dass Rifalazil langsam absorbiert, weit verteilt und über einen mehrphasigen Prozess langsam eliminiert wird. Es wurden Schwankungen zwischen den Patienten aufgezeigt.
Aufgrund der im Urin gemessenen extrem geringen Spiegel von Rifalazil scheint die Elimination von Rifalazil nicht-renal zu sein und geschieht möglicherweise über die Fäkalroute. Zudem wurden geringe Spiegel oxidativer Metaboliten von Rifalazil im Plasma gefunden. Dies weist ferner darauf hin, dass der Arzneistoff in den Faezes entweder in unveränderter Form oder als Konjugate des Stamm-Arzneistoffs ausgeschieden wird.
Es wurden Versuche unternommen, die Pharmakokinetik der Mehrfachdosen unter Verwendung eines linearen 3-Kompartiment-Modells und eines 3-Kompartiment-Modells, das Enzyminduktion beinhaltet, zu analysieren. Jedoch charakterisiert kein Mehrfachkompartiment-Modell die pharmakokinetischen Parameter in allen Personen exakt. Die tägliche Dosierung und die damit in Zusammenhang stehenden frühen Beendigungen aufgrund der Nebenwirkungen, Unterschiede in der Bioverfügbarkeit aufgrund eines Nahrungseffekts und die nicht durchgängige Dosisverabreichung komplizieren diese Analysen noch mehr. Deshalb wurden nur nicht-kompartimentelle pharmakokinetische Parameter für die klinischen Tests 003 und 004 abgeleitet. Tabelle 14 Pharmakokinetische Parameter im klinischen Test 003

¹ Die nichtkompartimentelle Steady-state-Pharmakokinetik konnte in Gruppe 1 aufgrund der frühen Beendigungen und der fehlenden Dosen nicht bewertet werden.

Tabelle 14 zeigt nichtkompartimentelle Pharmakokinetik-Parameter, die von der täglichen Dosierung bis zu 14 Tagen im klinischen Test 003 abgeleitet sind.
Für den klinischen Test 004 wurde die pharmakokinetische Analyse dieser Mehrfachdosen-Studie auf einen Vergleich der nichtkompartimentellen Parameter, die aus den Daten der ersten Dosis (Tag 1) gegenüber der vierten (letzten) Dosis (Tag 22) erhalten wurden, beschränkt. Aufgrund der umfangreichen Probenentnahme nach der vierten Dosis brachte diese Studie die vollständigsten Daten über die abschließende Elimination von Rifalazil, das in einem Mehrfachdosen-Regime gegeben wurde, hervor. Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 gezeigt. Tabelle 15 Pharmakokinetische Parameter im klinischen Test 004
Wie in Tabelle 15 gezeigt, zeigen die C_max- und die AUC-Werte Zuwächse proportional zur Dosis. Der C_max-Wert der vierten Dosis (Tag 22) betrug etwa 44 ng/ml in der 25 mg Dosis-Gruppe und etwa 79 ng/ml in der 50 mg Gruppe. Die Veränderung zwischen den Werten an Tag 1 und Tag 22 war statistisch nicht signifikant. Die offensichtliche mittlere Halbwertzeit betrug annähernd 61 Stunden nach der 25 mg Dosis und etwa 110 Stunden nach der 50 mg Dosis, obwohl der Bereich ziemlich variabel war (29,5 bis 106,8 Stunden beziehungsweise 65,9 bis 148 Stunden). Der AUC_(0-24) erhöhte sich an Tag 22 um annähernd 17 % für die 25 mg Dosis und um 27 % für die 50 mg Dosis, bezogen auf die AUC-Werte von Tag 1. Ähnliche nichtkompartimentelle pharmakokinetische Parameter wurden nach 25 mg Dosen sowohl im klinischen Versuch 003 als auch 004 gezeigt.
4. Zusammenfassung und Schlussfolgerungen aus den klinischen Phase-I-Tests 001–004
Die vier klinischen Phase-I-Tests haben die Sicherheitsprofile und die Pharmakokinetik an gesunden, männlichen Personen nach der Verabreichung von Rifalazil in Einzeldosen (300 mg, 100 mg, 30 mg), täglichen Dosen (25 mg, 5 mg), verabreicht für 14 Tage, und wöchentlichen Dosen (50 mg, 25 mg), verabreicht für vier Wochen, untersucht. Die Ergebnisse zeigten eine klare dosisbedingte Häufigkeit in Anzahl und Schwere der Nebenwirkungen. Die vorherrschenden Nebenwirkungen umfassten "grippeähnliche" Symptome, von denen bekannt ist, dass sie auch unter Rifampin und Rifabutin, anderen Mitteln der gleichen pharmakologischen Klasse, auftreten. Die Symptome sind im Allgemeinen mild und führten unter niedrigen und weniger häufigen Dosierungsregimen selten zum Absetzen des Arzneistoffs. Unter dem täglichen Dosierungsregime jedoch wurden die Symptome ausgeprägter und mehrere Patienten brachen die Studie ab.
Die Veränderungen in den hämatologischen Parametern schienen ebenfalls dosisbedingt zu sein. Obwohl Abnahmen der WBC- und ANC-Werte auf geringere Werte als die der Normalbereiche auftraten, kehrten diese innerhalb von zwei Wochen nach Dosierungsbeendigung auf normale Spiegel zurück. Die Vergrößerung der Dosierungsintervalle durch Veränderung der Verabreichung von einmal täglich auf einmal wöchentlich verringerte sowohl die Anzahl als auch die Schwere der Nebenwirkungen und auch die Abnahmen der hämatologischen Parameter. Hinsichtlich der Häufigkeit und Schwere brachte eine Dosis von 25 mg oder 50 mg, gesunden Personen wöchentlich gegeben, ein erträgliches Sicherheitsprofil hervor.
Die pharmakokinetische Analyse hat klar gezeigt, dass die Verabreichung von Nahrung mit Rifalazil die Absorption verzögerte und die C_max- und AUC-Werte auf eine Weise proportional zur Dosis erhöhte. Die mittlere terminale Halbwertzeit, die bei der 25 mg Dosis beobachtet wurde, betrug etwa 61 Stunden. Die Akkumulation von Rifalazil unter entweder 25 mg oder 50 mg Dosen, gesunden Personen einmal wöchentlich über 4 Wochen gegeben, schien minimal zu sein.
Nach der Verabreichung einer Dosis von 25 mg betrug der mittlere erreichte C_max-Wert etwa 44 ng/ml, was das 2- bis 3-fache der MIC₉₀ des rifampinsensitiven Mycobacterium tuberculosis (15,6 ng/ml) ist. Darüber hinaus wird erwartet, dass, aufgrund der Aufteilung von Rifalazil in die Makrophagen, therapeutisch nützliche Konzentrationen von Rifalazil in Makrophagen länger fortbestehen als im Plasma. Deshalb können Plasmakonzentrationen, die während des Dosierungsintervalls unter die MIC₉₀ fallen, in der Behandlung der Erkrankung klinisch unbedeutend sein, da der Arzneistoff in den Makrophagen eingelagert sein kann.
Klinischer Referenztest
B. Wirksamkeit der Rifalazil-Behandlung in TB-Patienten – klinischer Test 005
Nach den Studien, die an gesunden Freiwilligen durchgeführt worden waren, wurde der klinische Referenztest 005 zur Behandlung von Tuberkulosepatienten mit Isoniazid (INH) allein, täglich verabreicht, oder Isoniazid kombiniert mit Rifampin, beide täglich verabreicht, oder Isoniazid, täglich verabreicht mit entweder 10 mg oder 25 mg Rifalazil wöchentlich verabreicht, begonnen.
Die Dosierungen von Isoniazid und Rifampin wurden auf das Körpergewicht der Patienten eingestellt. Wenn das Körpergewicht des Patienten weniger als 35 kg betrug, wurde Isoniazid in 10 mg/kg/Dosis mit einer Maximaldosis von 300 mg verabreicht, und Rifampin wurde in 10 mg/kg/Dosis mit einer Maximaldosis von 450 mg/Dosis verabreicht. Wenn das Körpergewicht des Patienten zwischen 35 und 45 kg lag, wurde Isoniazid in 300 mg/Dosis und Rifampin in 450 mg/Dosis verabreicht. Wenn das Körpergewicht des Patienten größer als 45 kg war, wurde Isoniazid in 600 mg/Dosis verabreicht.
In diesen Studien wurden die folgenden Tests durchgeführt und in den Tabellen 16–21 dargestellt. Die Veränderung im Log₁₀ der koloniebildenden Einheiten (CFU) pro ml Sputum von mikrobiologisch auswertbaren Patienten wird in Tabelle 16 gezeigt. WBC, ANC und Blutplättchenzahl der mit INH behandelten Patienten werden in Tabelle 17 gezeigt. WBC, ANC und Blutplättchenzahl der mit INH und Rifampin behandelten Patienten werden in Tabelle 18 gezeigt. WBC, ANC und Blutplättchenzahl der mit INH täglich und 10/25 mg Rifalazil wöchentlich behandelten Patienten werden in den Tabellen 19 beziehungsweise 20 gezeigt. Die Rifalazilkonzentration der mit INH und 10 oder 25 mg Rifalazil behandelten Patienten wird in Tabelle 21 gezeigt. Die endgültige Diagnose und Bewertung der Behandlungswirksamkeit erfordern die direkte Untersuchung des Sputums auf Vorhandensein von M. tuberculosis. Das Ausmaß der M. tuberculosis-Infektion wird durch die Anzahl von Bakterien bestimmt, die fähig sind, Kolonien zu bilden, und wird in koloniebildenden Einheiten ausgedrückt. Wenn die Anzahl der koloniebildenden Einheiten (CFU) hoch ist, ist die Infektion ungehindert. Wenn die CFU abnehmen, nimmt die Anzahl der aktiven M. tuberculosis-Bakterien ab. Die CFU, typischerweise in Log₁₀ ausgedrückt, haben deshalb einen wichtigen diagnostischen und die Behandlung bewertenden Wert.
Eine Herausforderung beim Bewerten der Wirksamkeit neuer diagnostischer Verfahren und einer neuen Behandlung für Tuberkulose ist das lange Zeitintervall, das erforderlich ist, um Abnahmen in den CFU-Spiegeln und beobachtbare klinische Verbesserungen zu messen. Es muss gesagt werden, dass die Behandlung von Tuberkulose von langer Dauer ist (typischerweise mindestens 6 Monate) und als Konsequenz daraus ist es nur nach mehreren Monaten Therapie möglich, festzustellen, ob ein klinischer Nutzen erreicht worden ist. Deshalb sind die klinischen Studien dazu bestimmt worden, die frühe bakterizide Wirksamkeit (EBA) der neuen Tuberkulosetherapien zu bewerten. Die EBA einer Therapie kann definiert werden als die Wirksamkeit, die während der Anfangsphase (z. B. den ersten 1–2 Wochen) der Behandlung beobachtet wird. Klinische Studien, die EBA-Analysen beinhalten, basieren auf der Behauptung, dass die EBA ein guter Index für den letztendlichen therapeutischen Nutzen, der mehrere Monate später beobachtet wird, darstellt.
Tabelle 16, welche die Sputum-Grundline an Tag 15 in Log₁₀ CFU/ml des Sputums der mikrobiologisch auswertbaren Patienten zeigt, vergleicht die Verringerung der koloniebildenden Einheiten (CFU) für die vier verschiedenen Patientengruppen über die ersten zwei Wochen der Therapie. Die vier Patientengruppen wurden wie folgt behandelt: Gruppe 1 erhielt INH täglich für 14 Tage, Gruppe 2 erhielt INH täglich plus Rifampin täglich für 14 Tage und Gruppe 3 erhielt INH täglich für 14 Tage plus Rifalazil einmal pro Woche (10 mg an Tag 1 und Tag 8) über 14 Tage und Gruppe 4 erhielt INH täglich für 14 Tage plus Rifalazil einmal pro Woche (25 mg an Tag 1 und Tag 8) über 14 Tage. Die Dosierungen von Isoniazid und Rifampin waren vom Gewicht des Patienten abhängig und waren wie vorstehend. Die Anzahl der Patienten in jeder Studiengruppe wird als der Wert N dargestellt.
Die Anzahl der Patienten in den Gruppen 1–4 betrug sechs, vier, sechs beziehungsweise sechs. Die mittlere Veränderung in den Sputum-CFUs nach diesen Behandlungen wird ebenfalls gezeigt. Die Veränderung in den CFUs ist am größten für die Gruppen 2 und 4, die eine tägliche Behandlung mit INH in Kombination mit Rifampin, täglich verabreicht (Gruppe 2) oder INH, täglich verabreicht in Kombination mit Rifalazil, verabreicht einmal wöchentlich in Dosierungen von 25 mg (Gruppe 4), erhielten. Diese Daten zeigen, dass Rifalazil, verabreicht wöchentlich oder zweimal wöchentlich in relativ sehr geringen Dosierungen von 10 oder 25 mg, ein wirksamer Ersatz für Rifampin (600 mg/Tag täglich verabreicht) in der Routinetherapie für Tuberkulose ist. Tabelle 16 Veränderung der Sputum-Grundlinie zu Tag 15 in Log₁₀ CFU/ml Sputum von mikrobiologisch auswertbaren Patienten
Diese Ergebnisse zeigen klar, dass die Verabreichung von INH-Rifalazil einmal wöchentlich in 10 oder insbesondere 25 mg Dosen eine ebenso wirksame Behandlung für Tuberkulose ist, wie die Behandlung mit INH-Rifampin täglich.
Die vier Tabellen 17–20 zeigen hämatologische Daten, die nach den Gruppen 1–4 getrennt sind. Die Gruppenbehandlung entspricht den aus Tabelle 16 ersichtlichen. Diese Daten stellen Sicherheitsinformationen bezüglich der Nebenwirkungen bereit, da hämatologische Störungen als häufigste klinisch relevante Nebenwirkungen angesehen werden, die mit der Behandlung mit rifamycinartigen Arzneistoffen in Zusammenhang stehen. Insbesondere wird der ANC-Wert als sehr aussagefähiger Sicherheitsindex angesehen, da er sich direkt auf die Fähigkeit des Patienten, die Infektion zu bekämpfen, bezieht.
Wie aus den Tabellen 17–20 ersichtlich, nahm im oberen Abschnitt die Anzahl der weißen Blutzellen nach den Grundlinien-Werten in allen Gruppen während der Behandlung leicht ab, erreichten jedoch keine kritisch niedrigen Werte. Die einmal wöchentliche Behandlung mit 10 mg Rifalazil kombiniert mit 400 mg oder weniger INH, täglich verabreicht, führte zu keiner Abnahme der WBC.
In einem Vergleich der ANC-Werte für die Gruppen 1, 2, 3 und 4 (Tabellen 17–20) wurde ein Abfall der ANC nach den Grundlinien-Werten für die Gruppen 2–4 beobachtet. Ein geringer ANC-Wert stellt jedoch kein großes Problem dar, solange er nicht unter 1,0 K/CU MM fällt. Dieser Spiegel wurde nur von einem Patienten in Gruppe 3 erreicht, der mit INH plus Rifalazil 10 mg behandelt wurde, der Patient wies jedoch einen geringen ANC-Ausgangswert auf.
Die Blutplättchen-Spiegel wurden durch keine Behandlung beeinträchtigt und stellten deshalb kein Sicherheitsproblem dar.
Die wichtige Erkenntnis, die aus den hämatologischen Daten abgeleitet wurde, ist, dass Rifalazil keinen größeren Grad an hämatologischen Störungen (Sicherheitsproblemen) verursacht als Rifampin, das routinemäßig für die Behandlung von TB verwendet wird. Rifalazil ist deshalb ebenso sicher wie Rifampin und in geringeren und weniger häufigen Dosierungen ebenso wirksam. Tabelle 17 WBC, ANC und Blutplättchenzahl (K/CU MM) – INH
Tabelle 18 WBC, ANC und Blutplättchenzahl (K/CU MM)INH + RMP
Tabelle 19 WBC ANC und Blutplättchenzahl (K/CU MM) – INH + 10 mg Rifalazil
Tabelle 20 WBC, ANC und Blutplättchenzahl (K/CU MM) INH + 25 mg Rifalazil
Tabelle 21 fasst die Daten der Plasmakonzentration von Rifalazil zusammen, die in Patienten gemessen wurden, die Rifalazil an Stunde Null erhielten. Die Daten werden in zwei Gruppen getrennt und werden als INH + 10 mg Rifalazil (Gruppe 3) und INH + 25 mg Rifalazil (Gruppe 4) bezeichnet. Die Konzentration von Rifalazil im Plasma wird in ng/ml dargestellt und als Zeitverlauf (Stunden und Tage) gezeigt, wobei die Werte zu verschiedenen Zeiten über die zwei Wochen der Studie bestimmt wurden. Tabelle 21 Rifalazil-Konzentration im Plasma (ng/ml)
Die beobachteten Plasmaspiegel von Rifalazil waren ähnlich denen, die in normalen Freiwilligen beobachtet wurden. Tabelle 21 zeigt, dass die Plasmakonzentration von Rifalazil vom Wert Null auf 9,7 ng/ml für 10 mg Rifalazil und auf 15,93 ng/ml in drei Stunden zunimmt, wobei eine maximale Konzentration des Arzneistoffs im Plasma sechs Stunden nach der Arzneistoffverabreichung (12,68 ng/ml für 10 mg Rifalazil und 28,47 ng/ml für 25 mg Rifalazil) gezeigt wird. Die Arzneistoffkonzentration im Plasma nimmt langsam ab, jedoch gibt es nach 72 Stunden (3 Tage) noch eine messbare Arzneistoffmenge im Plasma. Es wurde festgestellt, dass nach der zweiten Verabreichung an Tag 8 die Arzneistoffkonzentration in beiden Gruppen höher ist als nach der ersten Verabreichung.
Die mit TB-Patienten erhaltenen Daten zeigen, dass Rifalazil einmal oder zweimal wöchentlich verabreicht für die Behandlung von Tuberkulose wirksam ist und weniger Nebenwirkungen aufweist, als andere gegenwärtig zur Verfügung stehende Behandlungen. Zudem veranschaulichen diese Daten wieder einmal den überraschenden Unterschied zwischen menschlichen und tierischen pharmakokinetischen Daten.
C. Vergleich der Rifalazil-Behandlung mit Rifampin und Rifabutin
Wenn ähnliche Studien mit zwei anderen, gegenwärtig von der FDA zugelassenen Rifamycinen, Rifampin und Rifabutin, unternommen wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen unter der typischen täglichen Dosis von Rifampin und Rifabutin beobachtet.
Die typische tägliche Dosis von Rifampin, > 600 mg täglich gegeben, führte zu den folgenden Nebenwirkungen, einschließlich "grippeähnlicher" Symptome wie Fieber, Kopfschmerz, Schüttelfrost, Unwohlsein, und anderen Reaktionen, die vorstehend unter den hämatopoetischen Reaktionen wie Leukopenie, Thrombozytopenie, akute hämolytische Anämie aufgelistet sind und zu kutanen, gastrointestinalen (GI) und hepatischen Reaktionen, Kurzatmigkeit, Schock und Nierenversagen.
Die GI-Reaktionen schlossen Sodbrennen, Oberbauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Krämpfe, Diarrhoe, Mund- und Zungengeschwüre, pseudomembranöse Kolitis, Pankreatitis ein und wurden von 1 % bis 2 % der Personen erfahren.
Hepatische Reaktionen schlossen asymptomatische Erhöhungen der Leberenzyme (bis zu 14 %) und Hepatitis (< 1 %) ein. Andere Reaktionen wie schockähnliches Syndrom mit hepatischer Beteiligung kamen vor, jedoch selten. Anormale Leberfunktionstests, transiente Anormalitäten in Leberfunktionstests wie Erhöhungen in Serumbilirubin, BSP, alkalischer Phosphatase, Serumtransaminase, wurden ebenfalls beobachtet.
Dermatologische Reaktionen schlossen Rash, der bei 1 % bis 5 % der Personen beobachtet wurde, Pruritus, Urtikaria, pemphigusartige Reaktion, Erröten ein.
CNS-Reaktionen schlossen Kopfschmerz, Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schwindel, Konzentrationsstörung, mentale Verwirrung, generalisiertes Taubheitsgefühl, Verhaltensveränderungen und selten auch Augenmuskelerkrankung ein.
Hämatologische Reaktionen schlossen Eosinophilie, transiente Leukopenie, hämolytische Anämie, verringertes Hämoglobin, Hämolyse und Thrombozytopenie ein.
Muskel-Skelett-Reaktionen schlossen Ataxie, Muskelschwäche, Schmerz in den Extremitäten, Osteomalazie und Myopathie ein.
Ophthalmologische Reaktionen schlossen Sehstörungen und exsudative Konjunktivitis ein.
Renale Reaktionen schlossen Hämoglobinurie, Hämaturie, Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen ein.
Verschiedene andere Nebenwirkungen, die mit Rifampin in Zusammenhang stehen, schlossen Menstruationsstörungen, Fieber, Erhöhung in BUN und erhöhte Serum-Harnsäure, mögliche Immunosuppression, vereinzelte Berichte von anormalem Wachstum von Lungentumoren, verringerte 25-Hydroxycholecalciferol-Spiegel, Ödeme an Gesicht und Extremitäten, Kurzatmigkeit, keuchende Atmung, Verringerung des Blutdrucks und Schock ein.
Rifabutin (150–300 mg Einzeldosis) verursacht ebenfalls Nebenwirkungen, obwohl es im Allgemeinen besser vertragen wird als Rifampin. Ein Abbrechen der Therapie aufgrund von einem Nebenwirkungs-Ereignis war bei 16 % der Patienten, die Rifabutin erhielten, vs. 8 % unter Placebo erforderlich. Die Hauptgründe für den Abbruch waren rasch auftretende Nebenwirkungen, welche grippeähnliche Symptome, Hepatitis, Hämolyse, Arthralgie, Myositis, Druck in der Brust oder Brustschmerz mit Atemnot, Hautverfärbung (< 1 %), Krampfanfall, Parästhesie, Aphasie, Verwirrung und nicht spezifische T-Wellen-Veränderungen im EKG eingeschlossen. Wenn Rifabutin in Dosen von 1050 bis 2400 mg/Tag verabreicht wurde, traten generalisierte Arthralgie und Uveitis auf. Diese Erfahrungen klangen ab, wenn Rifabutin abgesetzt wurde.
Das Auftreten einer Neutropenie bei Patienten, die mit Rifabutin behandelt wurden, war signifikant größer als bei Patienten, die mit einem Placebo behandelt wurden. Obwohl eine Thrombozytopenie unter mit Rifabutin behandelten Patienten nicht signifikant häufiger vorkam, ging Rifabutin in seltenen Fällen klar mit einer Thrombozytopenie einher. Ein Patient entwickelte eine thrombotische thrombozytopenische Purpura, die Rifabutin zugeschrieben wurde.
Sowohl Rifampin als auch Rifabutin sind von der FDA zugelassene Arzneistoffe für die Behandlung von Tuberkulose. Hinsichtlich der hohen Dosierungen, die erforderlich sind, um M. tuberculosis zu supprimieren, und hinsichtlich der schweren und zahlreichen Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung dieser Arzneistoffe in Zusammenhang stehen, gibt es einen klaren Bedarf an neuen Arzneistoffen und ihrer Verwendung zur Behandlung von Tuberkulose.
Es ist gezeigt worden, dass Rifalazil antibakterielle Wirksamkeit gegen Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Chlamydia pneumoniae, H. pylori und andere Bakterien aufweist. Trotz der Nebenwirkungen, die in den klinischen Tests 001–004 beschrieben wurden, ist die neue Verwendung von Rifalazil wie hierin beschrieben für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tuberkulose, wobei Rifalazil einmal oder zweimal wöchentlich zu verabreichen ist, eine Anwendung der Wahl. Wie hierin beschrieben senkt es die CFU in TB-Patienten, wenn es in gut verträglichen Dosen (10 und 25 mg/Dosis) einmal oder zweimal wöchentlich für 4–62 Wochen verabreicht wird. Bei diesen Dosierungen sind die Nebenwirkungen höchstens mild oder nicht zu beobachten.
Sowohl die Tierstudien als auch die Studien an menschlichen Freiwilligen weisen darauf hin, dass Rifalazil weniger Nebenwirkungen aufweist als Rifampin und Rifabutin und dass es höhere antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegen Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Chlamydia pneumoniae und H. pylori aufweist.
III. Verabreichung und Formulierung
Das Arzneistoffprodukt wird systemisch oder parenteral, d. h. oral, intravenös, durch ein Aerosol, durch Suppositorien oder in einer anderen, verträglichen pharmazeutischen Form verabreicht.
Rifalazil kann als Einzelarzneistoff mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen und Exzipienten formuliert und verabreicht werden oder in Kombination mit anderen Arzneistoffen wie Isoniazid, Ethambutol, Streptomycin, Pyrazinamid, Capreomycin, Ethionamid, Cycloserin, Kanamycin, Tobramycin oder Amikacin, mit anderen Rifamycinen, das heißt, es kann auch mit Rifampin oder Rifabutin, mit anderen antibakteriellen Mitteln, Analgetika, Antitussiva etc. kombiniert werden. Die verschiedenen Verhältnisse dieser Arzneistoffe zueinander werden von der beabsichtigten Verwendung, den Symptomen der Patienten und der Schwere der Erkrankung abhängen. Die verschiedenen Kombinationen und Verhältnisse der Arzneistoffe zueinander liegen im Ermessen des Pharmazeuten, der Rifalazil oder die Kombination von Rifalazil mit anderen Arzneistoffen formuliert.
Typischerweise wird das Arzneistoffprodukt Rifalazil, Mannit, USP; Hydroxypropylcellulose, NF; kolloidales Siliciumdioxid, NF; Magnesiumstearat, NF; Polysorbat 80 NF; und Wasser in Anteilen, die den Materialfluss in Kapsel-Füllvorrichtungen ermöglichen, enthalten. Zum Beispiel wird Rifalazil in dunkelblau-opaken Schnappverschluss-Hartgelatinekapseln Nr. 3 oder als Tabletten, injizierbare Lösungen, Suppositorien etc. zubereitet werden.
Für die vorstehend beschriebenen klinischen Studien sind Rifalazil-Kapseln in mehreren unterschiedlichen Stärken von 5 mg, 25 mg, 50 mg und 100 mg zubereitet worden. Der Arzneistoff in den Kapseln von 5 mg und 50 mg Stärke wurde mit zusätzlichem Mannit (Placebo) gemischt, so dass die Kapseln im Gewicht äquivalent waren und deshalb, entsprechend verpackt und etikettiert, von den 100 mg und Placebokapseln nicht zu unterscheiden waren. Der Arzneistoff wurde bei Raumtemperatur gelagert.
BEISPIEL 1
Klinisches Studiendesign – Gesunde Freiwillige
Dieses Beispiel beschreibt das Design, das für die vorstehend beschriebenen Studien verwendet wurde. Dieses Design ist typisch. Die Dosierungen und das Regime der Arzneistoffverabreichung wurden dem Ziel der Studie entsprechend geändert.
Studiendesign
Die Personen in dem offenen, nicht-kontrollierten (open-label-) Test erhielten eine Einzeldosis oder Mehrfachdosen einer 5, 25, 50 oder 300 mg Dosis Rifalazil. Die Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, intermittierende Dosisstudie, deren Design dazu diente, ein maximal sicheres Dosierungsregime zu bestimmen.
Die Personenpopulation wurde in zwei Behandlungsgruppen aufgeteilt, wobei jede aus sechs Personen bestand. Die Personen in jeder Gruppe waren randomisiert, so dass sie entweder ein Placebo oder Rifalazil einmal wöchentlich für 4 Wochen mit einer zweiwöchigen Nachlaufperiode erhielten. Die zwei Behandlungsgruppen wurden für mindestens zwei Wochen getrennt, um ausreichend Zeit für die Prüfung der Sicherheitsdaten einzuräumen. Die Personen in allen Gruppen erhielten den Arzneistoff oder das Placebo innerhalb von 30 Minuten nach dem Verzehr eines Standard-Frühstücks mit 60 % Fettgehalt.
Die Personen in der Behandlungsgruppe 1 wurden randomisiert, um entweder eine 25 mg Dosis (n = 6), eine 50 mg Dosis (n = 6) oder ein Placebo (n = 6) einmal wöchentlich (q.w.) für insgesamt vier Wochen zu erhalten.
Randomisierung und Verblindung
Die Personen wurden zufällig zu und innerhalb einer Behandlungsgruppe zugeordnet. Alle Studien waren blind oder doppelblind.
Patientenauswahl
Die Studie wurde mit gesunden erwachsenen Freiwilligen durchgeführt, die aus der Gesamtheit der Bevölkerung rekrutiert wurden.
Dosisauswahl
Die Dosisauswahl für diese Studie basierte auf dem Sicherheitsprofil von Rifalazil, das aus drei früheren Sicherheits- und pharmakokinetischen (PK) Studien erhalten worden war. Die Ergebnisse dieser Studien zeigten an, dass die Häufigkeit von Nebenwirkungen nach der täglichen Dosierung größer war als nach einer Einzeldosis und dass die Nebenwirkungen nach der täglichen Dosierung stärker prolongiert waren. Darüber hinaus schien es einen Trend zur Dosisabhängigkeit in der Häufigkeit der Nebenwirkungen zu geben. Eine einzelne 300 mg Dosis erzeugte mehr Nebenwirkungen als entweder die 30 mg oder die 100 mg Einzeldosis. Ähnlich wurden etwa zweimal mehr Nebenwirkungen für die Dosisgruppe 25 mg täglich (Test 003) als für die Dosisgruppe 5 mg täglich aufgezeichnet und die Nebenwirkungen waren stärker prolongiert als nach einer Einzeldosis.
Arzneistoff-Formulierung
Rifalazil und das entsprechende Placebo wurden in dunkelblau-opaken Schnappverschluss-Hartgelatinekapseln Nr. 3 hergestellt. Die Rifalazil-Kapseln wurden in vier verschiedenen Stärken von 5 mg, 25 mg, 50 mg und 100 mg hergestellt. Das Rifalazil in den Kapseln von 5 mg, 25 mg und 50 mg Stärke ist mit zusätzlichem Mannit (Placebo) gemischt worden, so dass die Kapseln im Gewicht äquivalent waren und deshalb von dem Placebo nicht zu unterscheiden.
Dosierung und Verabreichung
Alle Kapseln wurden oral mit Wasser verabreicht. Die Compliance wurde durch visuelle Überprüfung der Dosierung und der Mundhöhle nach der Verabreichung bewertet.
Beispiel 2
Klinisches Studiendesign für Tuberkulosepatienten
Dieses Beispiel beschreibt das Design, das für die klinischen Studien verwendet wurde, die an Tuberkulosepatienten durchgeführt wurden.
Die gesamten klinischen Studien und Bedingungen waren den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich. Aufgrund ethischer Betrachtungen gab es keine Placebo-Patienten (Kontrolle) in dieser Studie. Alle Patienten wurden entweder mit 400 mg Isoniazid täglich, was eine typische und von der FDA zugelassene TB-Behandlung ist, oder mit 400 mg Isoniazid in Kombination mit 600 mg Rifampin täglich, was ebenfalls eine typische und von der FDA zugelassene TB-Behandlung ist, oder mit 400 mg Isoniazid täglich und 10 mg Rifalazil einmal wöchentlich, oder mit 400 Isoniazid täglich und 25 mg Rifalazil einmal wöchentlich behandelt. Die beiden letzten Regime waren experimentell und wurden unter IND-Erlaubnis der FDA durchgeführt.
Die Ergebnisse des klinischen Tests 005 an Tuberkulosepatienten sind vorstehend in Abschnitt II.B. beschrieben.

Claims

Verwendung von Rifalazil zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Menschen durch ein- oder zweimal wöchentliche Verabreichung in einer Dosierung von 1 bis 100 mg, wobei die bakterielle Infektion durch Chlamydia pneumoniae oder Helicobacter pylori hervorgerufen wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Dosierung von Rifalazil 5 bis 50 mg, verabreicht ein- oder zweimal wöchentlich, beträgt.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Dosierung von Rifalazil 10 bis 25 mg, verabreicht ein- oder zweimal wöchentlich, beträgt.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Dosierung von Rifalazil 25 bis 50 mg, verabreicht ein- oder zweimal wöchentlich, beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Rifalazil zusätzlich in Kombination mit Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Capreomycin, Ethionamid, Cycloserin, Kanamycin, Tobramycin, Amikacin, Azithromycin oder Clarithromycin verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Infektion durch Chlamydia pneumoniae hervorgerufen wird.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Chlamydia pneumoniae-Infektion mit einer ein- oder zweimal wöchentlich oral verabreichten Dosis von Rifalazil in einer Dosierung von 1 bis 50 mg behandelt wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Rifalazil oral, transdermal, parenteral, topisch oder durch Suppositorien verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die topische Verabreichung durch Inhalation, bukkal oder transdermal und durch Suppositorien erfolgt, wobei die parenterale Verabreichung intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär erfolgt.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Arzneistoff oral in Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung verabreicht wird.
Verwendung von Rifalazil zur Herstellung eines oralen Medikaments zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Menschen durch ein- oder zweimal wöchentliche Verabreichung in einer Dosierung von 1 mg bis 100 mg.