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KR20010089701A - 씨씨알5 조절제로서의 아자비사이클로알칸 - Google Patents

씨씨알5 조절제로서의 아자비사이클로알칸 Download PDF

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KR20010089701A
KR20010089701A KR1020017008122A KR20017008122A KR20010089701A KR 20010089701 A KR20010089701 A KR 20010089701A KR 1020017008122 A KR1020017008122 A KR 1020017008122A KR 20017008122 A KR20017008122 A KR 20017008122A KR 20010089701 A KR20010089701 A KR 20010089701A
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아모르둔칸로버트
프라이스데이비드안토니
스탐멘블란다루지아크리스타
우드안토니
페로스마노우소스
에드워즈마틴폴
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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 케모킨 활성의 조절제로서 유용한 화학식 I: [Regionα]-[Regionβ]-[Regionγ]-[Regionδ]의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 이용한 약학 조성물 및 치료 방법을 제공한다.

Description

씨씨알5 조절제로서의 아자비사이클로알칸{AZABICYCLOALKANES AS CCR5 MODULATORS}
"케모킨(chemokine)"이라는 명칭은 "화학주성 사이토킨(chemotacticcytokines)"의 축약형이다. 케모킨은 공통적으로 중요한 구조적 특징을 갖고 백혈구를 유인할 수 있는 폭넓은 부류의 단백질을 포함한다. 백혈구 화학주성 인자로서, 케모킨은 신체의 다양한 조직으로 백혈구를 유인하는 필수불가결한 역할을 수행하는데, 그 과정은 염증 및 감염에 대한 신체 반응 모두에 대해서 필수적이다. 케모킨 및 그의 수용체는 염증성 및 감염성 질환의 병리생리학에 있어서 중심이 되므로, 케모킨 및 그의 수용체의 활성을 조절하고, 바람직하게는 이를 길항하는데 활성인 제제가 상기 염증성 및 감염성 질환을 치료하는데 유용하다.
케모킨 수용체 CCR5는 염증성 및 감염성 질환을 치료와 관련해서 특히 중요하다. CCR5는 케모킨, 특히 MIP-1α 및 MIP-1β로 표시되는 매크로파지 염증성 단백질(MIP), 및 활성화시 조절되고 정상 T-세포가 발현 및 분비되는 단백질(RANTES)에 대한 수용체이다. CCR5 활성의 조절제, 특히 길항제와 염증 및 HIV 감염을 치료하는 치료 유용성 사이의 관계, 및 상기 관계를 입증할 수 있는 방법은 하기에 좀더 상세히 설명된다.
당해 기술분야에서 케모킨 수용체 활성, 특히 CCR5 케모킨 수용체 활성의 조절제의 여러 부류에 대한 실질적인 조사가 현재 진행중이다. 대표적인 개시물은 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 치환된 아릴 피페라진에 관한, 밀스(Mills) 등의 WO 98/25617이다. 그러나, 상기에 기술된 조성물은 본 발명의 조성물과 동일하지 않을 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 암시하지도 않는다. 추가의 개시물은 WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554; 및 WO 97/024325이다.
본 발명은 신규한 화학적 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물들은 약품으로서, 특히 CCR5 조절제로서의 특별하지만 이에 한정되지 않는 용도가 있음이 밝혀졌다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함한 제제 또는 제형에 관한 것이며, 약학적 제제 또는 제형의 제조 및 치료 방법, 특히 항염증성 질환 및 질병의 치료법 및 HIV-1 및 유전성 레트로바이러스 감염의 치료 및 예방법에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 케모킨 CCR5 수용체, 특히 신체 내 특정 세포의 표면에서 발견되는 수용체 활성의 조절제, 특히 길항제이다. CCR5 수용체의 조절제는 다양한 염증성 질환 및 질병의 치료 및 예방, 및 HIV-1 및 유전성 레트로바이러스에 의한 감염의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
본 발명은 좌측으로부터 우측으로 읽히는 4개의 독립적으로 변화가능한 부분: Regionα, Regionβ, Regionγ 및 Regionδ를 갖는 것으로 편리하게 여겨질 수 있는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약제 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 선택적 CCR5 수용체 길항제일 수 있고, 구조상으로는 비-펩티딜이다.
[Regionα]-[Regionβ]-[Regionγ]-[Regionδ]
화학식 I에 의해 예시된 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 함유할 수 있고, 본 발명은 분리 및 비분리된 형태의 화합물을 포함한다. 분리된 형태는 통상적인 방법, 예를 들어 비대칭적 합성, 키랄 고정상을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피의 사용, 또한 적합한 염 또는 유도체의 형성을 통한 화학적 분해에 의해 수득될 수 있다. 본 발명의 조성물의 분리된 광학 활성 형태 뿐만 아니라 이들의 라세믹 혼합물은 효소, 수용체 등의 활성 부위의 키랄성-의존적 구조로 인해 생물학적 특성이 통상적으로 다양할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서, 예를 들어 (C1-C3)알킬 기의 범위 또는 부류에 관한 언급은 이성질체를 포함하여, 상기 범위 또는 부류의 각각의 종의 명백한 개시 및 언급으로서 이해되어야 한다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물이 제공된다:
화학식 I
[Regionα]-[Regionβ]-[Regionγ]-[Regionδ]
상기 식에서,
[Regionα]는 A) 1) 하기 화학식 1aa의 헤테로-페닐메틸렌 잔기 및 2) 하기 화학식 1ba의 헤테로-페닐메틸렌 잔기를 포함하는 아릴 헤테로사이클릴 치환기 성분, 및 B) 1) 하기 화학식 2aa의 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-치환된-아미도-아릴 잔기, 2)하기 화학식 2ba의 사이클로알킬-치환된-아미도-아릴 잔기 및 3) 하기 화학식 2ca의 아릴 및 헤테로사이클릭-치환된-아미도-아릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환된)-아미도-아릴 또는 -헤테로사이클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식에서,
"*" 표시는 하기에 정의된 Regionβ에 대한 화학식 1aa의 잔기의 부착 지점을 나타내고;
R5는 직접 결합, -O-, -C(=O)-, -NR4- 및 -S(=O)p-로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고(여기서, R4는 수소 또는 (C1-C2)알킬임);
R6은 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, -CN-, -OH 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
j는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
R7및 R8각각은 -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐, (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고; R4 a및 R4 b는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택되고;
화학식 1aa에서 하기 화학식 1ab로 표시된 잔기는 총 5 또는 6원(이중 1개 또는 2개의 원은 질소이고, 선택적인 제 2 질소원자의 존재는 "[N]"으로 표시됨)을 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기, 또는 상기 헤테로사이클릭 기를 함유한 비사이클릭 벤조-접합된 고리 시스템을 나타내고; 상기 헤테로사이클릭 기 또는 고리시스템은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 인돌릴, 인다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소-퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식에서,
R12 a는 수소, F, Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, CN, NH2, NH(C1-C2)알킬, N(C1-C2)2디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환되고; 여기서, R9는 F; Cl; -CO2R4; -OH; CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b-; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
R12 b는 부재하거나, 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기와 동일한 의미를 갖는 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환되고;
상기 식에서,
"*" 표시, R5,R6,R7,R8, j 및 m은 상기 정의된 바와 같고;
화학식 1ba에서 하기 화학식 1bb로 표시된 잔기는
a) 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소-티아졸릴, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
b) 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식에서,
R13 a는 수소, F, Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, CN, NH2, NH(C1-C2)알킬, N(C1-C2)2디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환되고;
여기서, R11은 F; Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
R13 b는 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, C(=O)(C1-C4)알킬, S(=O)2(C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기와 동일한 의미를 갖는 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환되고;
상기 식에서,
"*" 표시, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
A는 1) 하기 화학식 2ad의 잔기, 2) 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 2ae의 잔기, 3) a) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및이소-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기 또는 b) 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 2af의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
R5 a는 직접 결합, -C(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
W1은 1) 직접 결합; 2) R5 a가 -C(=O)- 또는 -S(=O)2인 경우, 직접 결합 또는 -(C1-C3)알킬렌-(여기서, 임의의 하나의 탄소원자가 0 내지 2개의 치환기 R23으로 치환되는데, R23은 -F, -Cl, -CO2R4, -OH, -CN, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 상기 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환됨); 또는 3) 하기 화학식 2ag 내지 2aq의 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
R27은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R27을 구성하는 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환되고, 여기서 R28은 페닐; F 또는 Cl; 옥소; 하이드록시; (C1-C2)알킬; (C1-C3)알콕시; -C(=O)OR29; -C(=O)(C1-C4)알킬; -S(=O)2(C1-C4)알킬; -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=O)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=O)pR30; 및 -S(=O)2NR29R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 R29및 R30각각은 수소, 및 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
상기 식에서,
R7, R8및 m은 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2aa의 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착지점을 나타내고;
상기 식에서,
R12 a 및 R12 b는 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착지점을 나타내고;
상기 식에서,
R13 a, R13 b및 j는 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2ac의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착지점을 나타내고;
상기 식에서,
"→" 표시는 화학식 2aa에서 질소원자에 대한 W1잔기의 부착 지점을 나타내고; "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 W1잔기의 부착 지점을 나타내고; R4는 상기 정의된 바와 같고;
R24는 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R25및 R26각각은 -OH; F 및 OH로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬; 및 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 식에서,
A, W1, "*" 표시, R4, R5 a및 R6은 상기 기술된 바와 동일한 의미를 갖고;
R32는 n이 0, 1 및 2로부터 선택된 정수인 -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; n이 0인 경우, 상기 (C3-C7)사이클로알킬의 α-탄소원자는 0 또는 1개의 (C1-C4)알킬 또는 페닐로 치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 페닐은 0, 1 또는 2개의 CH3, OCH3, OH 또는 NH2로 치환되고; n이 1 또는 2인 경우, 생성된 메틸렌 또는 에틸렌은 0 또는 1개의 F, NH2, N(CH3)2, OH, OCH3, (C1-C4)알킬 또는 페닐로 치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 페닐은 0, 1 또는 2개의 CH3, OCH3, OH 또는 NH2로 치환되고, 또한 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환되고;
상기 식에서,
A, W1, "*" 표시, R4, R5 a및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
R35는 페닐, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 1) 상기 R35기는 임의의 하나 이상의 탄소원자 상에 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환될 수 있고; 2) 상기 R35기는 상기 아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기의 부착 지점이 아닌 임의의 하나 이상의 질소원자에 대해 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R13 b로 치환되고; 3) 상기 R35기는 상기 헤테로사이클릭 잔기의 부착 지점이 아닌 임의의 황 원자에 대해 0 또는 2개의 산소원자로 치환되고;
[Regionβ]는 하기 화학식 3aa의 알킬 브리징 요소이고;
상기 식에서,
"*"는 Regionα에 대한 화학식 3aa의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
"→"는 Regionγ에 대한 화학식 3aa의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
R40및 R41은 둘다 수소, 디메틸을 포함한 (C1-C2)알킬, 하이드록시 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
[Regionγ]는 하기 화학식 4ca의 아자-비사이클릭 잔기이고;
상기 식에서,
"*"는 Regionβ에 대한 화학식 4ca의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
"→"는 Regionδ에 대한 화학식 4ca의 잔기의 임의의 탄소원자의 공유결합을 나타내는 표시이고;
W4는 직접 결합이거나 하기 화학식 4cb 내지 4cg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
R51은 부재하거나, (C1-C2)알콕시 및 -CO2R4(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬; 및 →O로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 치환기 R51이 존재하는 경우 질소 원자는 4차 형태이고;
k, l 및 m 각각은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
상기 식에서,
R52는 수소; 페닐; (C1-C4)알콕시 및 -CO2R4로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; -CO2R4; →O; C(=O)(C1-C3)알킬;-C(=O)NR4 aR4 b; -S(=O)(C1-C4)알킬; 및 (C1-C2)알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 R4,R4 a및 R4 b는 상기 정의된 바와 같고;
[Regionδ]는 A) 하기 화학식 5aa 내지 5ak의 2개-질소원자 함유 5원 헤테로사이클릭 잔기, B) 1) 하기 화학식 5ba의 알킬-, 사이클로알킬- 및 알케닐-(치환된)-아미드, 카바메이트 또는 우레아 잔기 및 2) 하기 화학식 5ca의 아릴 및 헤테로사이클릴-(치환된)-아미드, 카바메이트 또는 우레아 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환된)-아미드, 카바메이트 또는 우레아 잔기 또는 C) 1) a) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 한 원이 질소이고, 두 번째 원이 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태일 수 있음)로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기; 또는 b) 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 5da의 헤테로사이클릴 잔기 및 2) 하기 화학식 5ea의 헤테로사이클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 (치환된)-헤테로사이클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
상기 식에서,
"*" 표시는 Regionγ에 대한 상기 화학식 5aa 내지 5ak 각각의 잔기의 부착 지점을 나타내고;
R60 b내지 R60 g, R60 k및 R60 l각각은 수소; -CO2R4; -C(=O)NR4 aR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b(여기서, R4,R4 a및 R4 b는 상기 정의된 바와 같음); →O; -(C1-C2)알킬카보닐; -(C1-C4)알킬; -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬; -(C2-C3)알케닐; -(CH2)n-(페닐); 및 -(CH2)n-(HET1)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 n은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고, 상기 (C1-C4)알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 치환기 R66으로 독립적으로 치환되고;
여기서, HET1은 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴 기이고;
R66은 -F; -Cl; -OH; 시아노; -C(=O)OR68; -C(=O)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=O)R69; -NR68C(=O)OR69; -NR68S(=O)2R69; -S(=O)2NR68R69; 디메틸을 포함하는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
여기서, R68및 R69각각은 수소 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
R61 a; R61 d; R61 e; R61 h내지 R61 l; R64 a내지 R64 l; R65 a내지 R65 c; 및 R65 g내지 R65 i각각은 수소; -OH; -CF3; 시아노; -(C1-C3)알콕시; -C(=O)OR4; -C(=O)NR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b(여기서, R4,R4 a및 R4 b는 상기 정의된 바와 같음); -(C1-C4)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬; -(C2-C3)알케닐; -(CH2)n-(페닐); 및 -(CH2)n-(HET1)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서, n은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고, 상기 (C1-C4)알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 및 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기는 상기 정의된 바와 같은0 내지 3개의 치환기 R66으로 독립적으로 치환되거나;
R64 a내지 R64 c; R64 g내지 R64 i; R65 a내지 R65 c; 및 R65 g내지 R65 l각각은 화학식 5aa 내지 5ac, 및 화학식 5ag 내지 5ai의 잔기의 잔존 부분과 함께, 동일한 하부첨자로 표시된 쌍으로 결합하여 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 즉 이미다조피리미디닐, 및 이미다조피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종을 포함하는 접합된 비사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고; 여기서, 상기 접합된 비사이클릭 고리 시스템은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R66으로 독립적으로 치환되고;
상기 식에서
"*" 표시는 상기 정의된 바와 같고;
R73은 수소 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
W5는 하기 화학식 5bb 내지 5bm의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R77은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 여기서 n은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고, R77을 구성하는 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 기는 0 내지 3개의 치환기 R78로 치환되고;
여기서, R78은 옥소; -OH; (C1-C2)알킬; -(C1-C3)알콕시; -CF3; -C(=O)OR79; -C(=O)NR79R80; -NR79R80; -NR79C(=O)R80; -NR79C(=O)OR80; -NR79S(=O)2R80; 및 -S(=O)2NR79R80으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 여기서 R79및 R80각각은 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
상기 식에서,
"→" 표시는 화학식 5ba의 질소원자에 대한 화학식 5bb 내지 5bm으로 표시된 잔기 W5의 부착 지점을 나타내고, "*" 표시는 상기 정의된 R77에 대한 잔기 W5의 부착 지점을 나타내고;
R74및 R75각각은 수소; OH로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1 개의 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬; 및 (C1-C2)알콕시이고;
상기 식에서,
"*" 표시, R73및 W5는 상기 화학식 5ba에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고; W5에서"→" 및 "*" 표시도 상기 화학식 5ba에 정의된 바와 같고;
R82는 페닐, 신놀리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 잔기는 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R78로 치환되고;
상기 식에서,
"*" 표시는 Regionγ에 대한 화학식 5da의 부착 지점을 나타내고; Q는 N, O 또는 S이고;
j는 상기 기술된 바와 동일한 의미를 갖고;
R90 a 및 R90 b각각은 수소, -(C1-C2)알킬카보닐, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C3)알케닐, -(CH2)n-(페닐) 및 -(CH2)n-(HET2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서 n은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고, 상기 (C1-C4)알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 및 HET2기는 0 내지 3개의 치환기 R91로 독립적으로 치환되고;
여기서, HET2는 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴 기이고;
R91은 -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR93R94; -NR93R94; -C(=O)(C1-C4)알킬; -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=O)R94; -S(=O)pNR93R94; 디메틸을 포함하는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, R93및 R94각각은 수소 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다.
본 발명자들의 계류중인 출원 P60162WO 및 P60191WO가 관심의 대상이다.
본 발명의 주요 양태는 Regionγ에 대한 한정이다. 계류중인 상기 출원은 화학식 I의 다른 한정에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 제제 및 제형을 제공한다. 제제 또는 제형의 제조 및 치료 방법에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
[Regionα]는 본 발명의 CCR5 수용체 조절제의 좌측 말단에 있다. Regionα로 표시된 부분은 몇가지 다른 부류의 치환기 성분으로부터 선택된 잔기를 포함할 수 있지만, 이들 모두가 등입체성체(isostere)일 수도 있고, 바람직하게는 등입체성체이다.
Regionα치환기 성분의 첫번째 부류는 하기 추가로 기술된 헤테로사이클릴 페닐메틸렌 잔기이다. 헤테로사이클릴 페닐메틸렌 잔기 실시태양의 바람직한 군(상기 A) 1))은 하기 화학식 1aa의 헤테로페닐메틸렌 잔기로 이루어진 군을 포함한다.
화학식 1aa
치환기 R5는 직접 결합, -O-, -C(=O)-, -NR4- 및 -S(=O)p-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서 R4는 수소 또는 (C1-C2)알킬이다.
치환기 R6은 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, -C(=O)NH2, -CN 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다. 가장 바람직하게는 R6은 수소이고, 이 위치에는 치환기가 없다.
나타내지는 않았지만, 선택적 치환기 R7및 R8이 다를 때 일어나는 위치 이성질체 변형도 화학식 1aa 내에 포함된다. 치환기 R7및 R8은 "(R7)m" 및 "(R8)m"로서 표시된 바와 같이(여기서, m은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수로 정의됨), 한번 또는 두 번 존재하거나, 전혀 존재하지 않는다. 본 발명의 가장 바람직한 실시태양에서, m은 0이지만, 다른 실시태양에서 m은 1이다.
치환기 R7및 R8은 -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b-; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 -F 및 -Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시를 포함한다. 치환기 R4 a및 R4 b는 수소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택된다. R7및 R8치환기에 대해서, 이들이 부재하거나(m=0); 존재한다면 메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메톡시, -COOH, -OH, -F, -Cl, -COO(C1-C2)알킬 또는 -CF3인 것이 바람직하다. 이들 중에서, R7및 R8에 대해서 더욱 바람직한 치환기 선택은 이들이 부재하거나 -F 또는 -Cl인 것이다.
화학식 1aa에 의해 정의된 R5는 바람직하게는 직접 결합이다. 잔기 R5는 선택적으로 -O-; -C(=O)-; -NR4-(여기서, R4는 수소 또는 (C1-C2)알킬임); -S(=O)p-로부터 선택될 수 있다.
화학식 1aa에서, 치환기 R12 a의 존재는 아래첨자 "j"에 의해 결정되고, j는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다. j가 0인 경우, 치환기 R12 a는 부재할것이다. j가 1 또는 2인 경우, 1 또는 2개의 치환기 R12 a가 존재할 수 있고, 이들은 화학식 1aa에서 임의의 이용가능한 탄소원자에 부착될 수 있다.
R12 a는 수소, -F, -Cl, -CO2R4(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같이 수소 또는 (C1-C2)알킬임), -옥소, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C2)알킬, -N(C1-C2)디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐 기는 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환되고, 여기서 R9는 -F; -Cl; -CO2R4(여기서, R4는 수소 또는 (C1-C2)알킬임); -OH; 시아노; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다.
R12 a치환기가 존재하고, 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 또는 페닐 기로 이루어진 경우, 상기 치환기는 선택적으로 상기 인용된 군으로부터 독립적으로선택된 추가의 치환기 R9로 차례로 일- 또는 이치환될 수 있다. 이는 특히 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬을 포함한다. 따라서, 치환기 -CF3는 화학식 1aa의 화합물에서 R9의 바람직한 정의이다.
R12 b치환기는 화학식 1aa에 표시된 헤테로사이클릭 기의 질소원자에 직접 부착되고, 그 존재는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수인 아래첨자 "j"에 의해 결정된다. j가 0인 경우, 치환기 R12 b는 부재한다. 상기의 경우, 질소원자는 화학식 1aa에서 표시된 헤테로사이클릭 기의 인접 원자에 공유이중결합에 의해 부착된다. j가 1 또는 2인 경우, 화학식 1aa에서 표시된 헤테로사이클릭 기의 질소원자에 부착된 1 또는 2개의 치환기 R12 b가 존재할 것이다. 상기 2개의 R12 b치환기가 부착된 경우, 질소원자는 4차 형태이다. 치환기 R12 b는 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환된다.
하기 화학식 1ab로 표시되는 기는 5 또는 6원(이중 1개 또는 2개의 원은 질소이고, 선택적인 제 2 질소원자의 존재는 "[N]"으로 표시됨)을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기, 또는 상기 헤테로사이클릭 기를 함유한 비사이클릭 벤조-접합된 고리 시스템을 표시하고, 상기 헤테로사이클릭 기 또는 고리 시스템은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 인돌릴, 인다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소-퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 1ab
화학식 1aa의 N-함유 헤테로사이클릭 잔기는 Regionα의 바람직한 실시태양의일부이고, 하기 식 (1.0.4) 내지 (1.0.10)으로 표시된다:
N-함유 헤테로사이클릭 페닐메틸렌 잔기의 추가의 군(상기 A) 2))은 하기 화학식 1ba 내의 몇가지 하부기들을 포함한다:
화학식 1ba
상기 식에서,
"*" 표시, R5,R6,R7,R8, j 및 m은 상기 정의된 바와 같고;
R13 a는 수소, F, Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, CN, NH2, NH(C1-C2)알킬, N(C1-C2)2디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환되고, 여기서 R11은 -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고; R13 b는 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, C(=O)(C1-C4)알킬, S(=O)2(C1-C4)알킬 및 페닐로이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환된다.
하기 화학식 1bb의 잔기는, 특히 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 표시한다:
화학식 1bb
헤테로사이클릭 기는 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소-티아졸릴, 모르폴리닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 1bb의 기를 함유한 화학식 1ba의 잔기는 Regionα의 바람직한 실시태양이고, 하기 식 (1.1.3) 내지 (1.1.9)로 표시된다:
또다른 바람직한 실시태양에서, 헤테로사이클릭 기는 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수있다.
Regionα의 추가의 바람직한 실시태양은 식 (1.1.20) 내지 (1.1.24)로 표시된다:
Regionα잔기의 또다른 부류(상기 B))는 하기에 좀더 상세히 기술된 바와 같이, 몇몇의 기들로부터 독립적으로 선택될 수 있는 (치환된)-아미도-아릴 또는 -헤테로사이클릴 잔기이다.
Regionα의 (치환된)-아미도-아릴 또는 -헤테로사이클릴 잔기의 첫번째 부류는 하기 화학식 2aa로 표시된 바와 같이, 기의 아미도-아릴 또는 -헤테로사이클릴 부분이 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐로 치환된 것들이다:
화학식 2aa
상기 식에서,
"*" 표시, R4및 R6; 및 A의 추가 정의에서의 m, R7및 R8은 상기 화학식에서 정의된 바와 같다.
화학식 2aa에서 잔기 A는 하기 기술된 바와 같이, 몇가지 다른 부류의 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다. 하기 화학식 2ad로 표시되는 첫번째 부류는 본 발명의 바람직한 실시태양이다:
화학식 2ad
상기 식에서,
R7, R8및 m은 상기 화학식들에서 정의된 바와 같고, "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착 지점을 나타낸다.
잔기 A의 또다른 실시태양은 하기 화학식 2ae 및 2af로 표시된다. 화학식 2ae는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 표시한다. 화학식 2ad의 잔기에서, R12 a및 R12 b, 및 이들의 존재를 결정하는 하부첨자 "j"는 "j"가 0 또는 1이고, 상기 인용된 치환기 모두가 상기 화학식들에서의 선택과는 독립적으로 선택되는 것을 제외하고는 상기 화학식들에서 정의된 바와 같고, "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착 지점을 나타냄을 주지한다.
화학식 2ae
잔기 A의 추가의 실시태양은 하기 화학식 2af로 표시된다. 화학식 2af는 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로방향족 기를 표시한다. 상기 헤테로사이클릭 기는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소-티아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R13 a및 R13 b, 및 이들의 존재를 결정하는 하부첨자 "j"는 "j"가 0 또는 1이고, 상기 인용된 치환기 모두가 상기 화학식들에서의 선택과는 독립적으로 선택되는 것을 제외하고는 상기 화학식들에서 정의된 바와 같고, "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착 지점을 나타냄을 주지한다:
화학식 2af
R5 a기는 직접 결합, -C(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, R5 a는 직접 결합이다. 그러나, R5 a가 -CO- 또는 -SO2-인 경우, 2가 잔기 W1은 직접 결합이 됨을 의미하는 것을 추가로 포함하는 것으로 정의된다.
화학식 2aa에서, R27은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 여기서 R27을 구성하는 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환될 수 있고, 여기서 R28은 F, Cl, 옥소, 하이드록시, (C1-C2)알킬, (C1-C3)알콕시, -C(=O)OR29, -C(=O)(C1-C4)알킬, -S(=O)2(C1-C4)알킬, -C(=O)NR29R30, -NR29R30, -NR29C(=O)R30, -NR29C(=O)OR30, -NR29S(=O)2R30및 -S(=O)2NR29R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R29및 R30은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
잔기 W1은 하기 화학식 2ag 내지 2aq의 2가 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다:
화학식 2ag
화학식 2ah
화학식 2ai
화학식 2aj
화학식 2ak
화학식 2al
화학식 2am
화학식 2an
화학식 2ao
화학식 2ap
화학식 2aq
상기 식에서,
"→" 표시는 화학식 2aa에서 질소원자에 대한 W1잔기의 부착 지점을 나타내고, "*" 표시는 화학식 2aa의 잔존 부분을 나타내는 잔기 R27에 대한 W1잔기의 부착 지점을나타내고, R25및 R26은 각각 독립적으로 수소; F 및 OH로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬; 및 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이다.
브리징 요소 -N(R4)-W1-은 선택적으로 몇가지 다른 작용기로 구성되거나 함유할 수 있다. 이들 중 가장 바람직한 것은 아미드 작용기로, -NR4-C(=O)-로 표시될 수 있다. 기타 작용기 유형은 화학식 2ag내지 2aq의 범위내의 설폰아미도 및 우레이도 잔기를 포함한다.
바람직한 알킬 및 알케닐 기 R27은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 프로페닐(알릴)을 포함한다. 이들 알킬 및 알케닐 기는 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환될 수 있다. 치환기가 존재하는 경우, F, Cl, OH, CF3, CH3, OCH3, CN, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3, NCH3(COCH3) 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기인 것이 바람직하다. 결과적으로, Regionα를 구성하는 본 발명의 바람직한 실시태양인 화학식 2aa의 기는 하기 식 (2.0.30) 내지 (2.0.36)의 잔기를 포함한다:
Regionα를 구성하는 (치환된)-아미도-아릴 잔기의 두번째 부류는 하기 화학식 2ba로 표시된 바와 같이, 기의 아미도-아릴 부분이 -(사이클로알킬) 또는 -알킬(사이클로알킬)로 치환된 것들이다.
화학식 2ba
상기 식에서,
A; W1; "*" 표시 및 R4; R5 a; R6; 및 A의 추가 정의에서의 m, R7및 R8은 이들 치환기모두가 상기 선택들과는 독립적으로 선택되는 것을 제외하고는 상기 화학식들에 기술된 바와 동일한 의미를 갖는다. R32는 n이 0, 1 및 2로부터 선택된 정수인 -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고; n이 0인 경우, 상기 (C3-C7)사이클로알킬의 α-탄소원자는 (C1-C4)알킬 또는 페닐로 치환될 수 있고, 여기서 상기 알킬 또는 페닐은 1 또는 2개의 CH3, OCH3, OH 또는 NH2로 치환될 수 있고; n이 1 또는 2인 경우, 생성된 메틸렌 또는 에틸렌 기는 F, Cl, CN, NH2, N(CH3)2, OH, OCH3, (C1-C4)알킬 또는 페닐로 치환될 수 있다. 또한, R32를 구성하는 기본적인 (C3-C7)사이클로알킬 기는 0 내지 3개의 치환기 R28(여기서, R28은 독립적으로 선택되는 것을 제외하고는, 화학식 2aa에서 R27기에 대한 치환기에 대해서 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)로 치환될 수 있음을 주지한다.
R32범위 내의 대표적인 사이클로알킬 및 알킬사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸프로프메틸 및 사이클로펜틸메틸을 포함한다. 이러한 사이클로알킬 및 알킬사이클로알킬 기에 대한 더욱 바람직한 한 치환기는 F, Cl 및 CN, 특히 OH, OCH3및 NH2를 포함한다. 따라서, Regionα의 바람직한 실시태양인 화학식2ba 기는 하기 식 (2.1.3) 내지 (2.1.10)을 포함한다.
Regionα의 (치환된)-아미도-아릴 잔기의 세번째 부류는 기의 아미도-아릴 부분이 하기 화학식 2ca의 아릴- 및 헤테로사이클릴-치환된-아미도-아릴 잔기로 치환된 것들이다.
화학식 2ca
상기 식에서,
A; W1; "*" 표시 및 R4; R5 a; R6; 및 A의 정의에서의 m, R7및 R8은 상기 기술된 바와 동일한 의미를 갖는다.
R35기는 페닐, 푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥스디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
R35의 바람직한 의미는 페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 푸르푸릴, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤즈옥사디아졸릴이다. 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 아제티디닐 및 테트라하이드로푸라닐이 가장 바람직하다. R35기는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 3개의 치환기 R28로 치환될 수 있다.
R35의 범위 내에 있는 또다른 아릴 및 헤테로사이클릴 기는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 푸릴 및 벤조푸라닐을 포함한다. 상기 기들에 대한바람직한 1 또는 2 개의 치환기는 -CN, -F, -Cl, -CONH2, -CH3, -CF3및 -OCH3를 포함한다.
따라서, Regionα의 바람직한 실시태양인 화학식 2ca의 기는 하기 식 (2.2.3) 내지 (2.2.14)를 포함한다.
[Regionβ]는 본 발명의 분자의 좌측 말단으로 여겨질 수 있고, 상기 기술된 Regionα와 하기 기술된 Regionγ사이의 브리징 요소를 포함한다.
Regionβ의 알킬 브리징 요소는 하기 화학식 3aa의 잔기를 포함한다:
화학식 3aa
상기 식에서,
"*" 표시는 화학식 I의 조절제 화합물의 Regionα에 대한 화학식 3aa의 알킬 브리징 요소 잔기의 부착 지점을 나타내고; "→" 표시는 화학식 I의 조절제 화합물의 Regionγ에 대한 화학식 3aa의 알킬 브리징 요소 잔기의 부착 지점을 나타낸다. 치환기 R40및 R41은 둘다 독립적으로 수소, 디메틸을 포함한 (C1-C2)알킬, 하이드록시 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, R40및 R41중 하나만이 (C1-C3)알콕시 또는 하이드록시일 수 있고, R40또는 R41중 다른 하나는 수소 및 디메틸을 포함한 (C1-C2)알킬로부터 선택될 수 있다.
따라서, R40및 R41은 수소; 메틸; 에틸; 디메틸, 즉 2 개의 메틸 기가 R40또는 R41이 부착된 1개의 탄소원자에 연결된 디메틸; 하이드록시; 메톡시; 에톡시; 또는 프로폭시일 수 있다.
화학식 3aa의 알킬 브리징 요소의 몇몇의 대표적인 실시태양은 하기 식(3.0.1) 내지 (3.0.7)의 잔기를 포함한다:
본 발명의 조절제 화합물의 가장 바람직한 실시태양에서, R40및 R41둘다는 수소이고, 화학식 3aa의 알킬 브리징 요소는 비치환된 에틸렌이다. 바람직한 실시태양에서는, 1개의 메틸, 하이드록시 또는 메톡시 치환기가 존재하여 하기 식 (3.0.8) 내지 (3.0.10)와 같은 알킬 브리징 요소가 될 수 있다.
[Regionγ]는 하기 화학식 4ca의 아자-비사이클릭 잔기를 포함한다:
화학식 4ca
상기 식에서,
"*"는 화학식 I의 화합물의 Regionβ에 대한 화학식 4ca의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고; "→"는 Regionδ에 대한 부착 지점을 나타내는 표시이다. 치환기 R51은 부재하거나 (C1-C2)알콕시 및 -CO2R4(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬; 및 →O로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 치환기 R51이 존재하는 경우 화학식 4ca의 질소 원자는 4차 형태인 것으로 이해된다.
화학식 4ca의 잔기에서 W4는 브리징 요소를 정의하고, 직접 결합이거나, 하기 화학식 4cb 내지 4cg의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
화학식 4cb
화학식 4cc
화학식 4cd
화학식 4ce
화학식 4cf
화학식 4cg
상기 식에서,
R52는 수소; 페닐; (C1-C2)알콕시 및 -CO2R4(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; -CO2R4; (C1-C2)알콕시카보닐; →O; -C(=O)NR4 aR4 b; -S(=O)p(C1-C4)알킬; 및 (C1-C2)알킬카보닐로부터 선택될 수 있다.
하부 첨자 "k", "l" 및 "m" 각각은 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
화학식 4ca의 바람직한 실시태양에서, Regionδ의 부착 지점과 Regionδβ에 대한 화학식 4ca의 잔기의 질소원자 부착 지점 사이에 2개의 탄소원자가 있다. 바람직하게, 상기 관계는 k, l 및 m의 정의에 관계없이 유지된다.
식 (4.2.16) 내지 (4.2.27)은 화학식 4ca의 바람직한 실시태양 중에 포함된다. 점선은 부착지점을 나타낸다. 화학식 4ca의 많은 이형태체를 설명한다.
R52기는 수소; 페닐; (C1-C4)알콕시 및 -CO2R4로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; C(=O)(C1-C4)알킬; S(=O)2(C1-C4)알킬; →O; -C(=O)NR4 aR4 b; -S(=O)p(C1-C4)알킬; 및 (C1-C2)알킬카보닐로부터 선택되고; 여기서 R4,R4 a및 R4 b는 상기 정의된 바와 같다. 일반적으로 질소원자가 치환되지 않은, 즉, R52가 수소인 것이 더욱 바람직하지만, 기타 바람직한 실시태양은 R52가 메틸, 메틸 카복실fp이트, 메틸카보닐 또는 →O인 것들을 포함한다. 또한, 4차 염도 제공될 수 있다.
치환기 R51은 바람직하게는 부재한다.
[Regionδ]은 화학식 I의 화합물의 우측 말단을 구성하고, 상기 기술된 Regionγ에 직접 부착된다. Regionδ은 3개의 다른 기들: 비사이클릭 헤테로사이클, 치환된 아미드 및 모노사이클릭 헤테로사이클을 포함하고, 이들 모두는 하기에 상세히 기술된다.
잔기의 첫 번째 기는 하기 화학식 5aa 내지 5ak의 2개-질소원자 함유 5원 헤테로사이클릭 잔기를 포함한다:
화학식 5aa
화학식 5ab
화학식 5ac
화학식 5ad
화학식 5ae
화학식 5af
화학식 5ag
화학식 5ah
화학식 5ai
화학식 5aj
화학식 5ak
상기 식에서,
"*" 표시는 Regionγ에 대한 상기 화학식 5aa 내지 5ak 각각의 잔기의 부착 지점을 나타낸다.
화학식 5aa 내지 5ak의 헤테로사이클릭 잔기에서 2개의 질소원자 중 하나는 R60 b내지 R60 g, R60 k및 R60 l로 치환되고, 이들 치환기는 수소; -CO2R4; -C(=O)NR4 aR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b(여기서, R4, R4 a및 R4 b는 상기 정의된 바와 같음); →O; (C1-C2)알킬카보닐; -(C1-C4)알킬; -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬; -(C2-C3)알케닐; -(CH2)n-(페닐);및 -(CH2)n-(HET1); 여기서, n은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고; 상기 (C1-C4)알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 및 HET1기는 0 내지 3개의 치환기 R66으로부터 독립적으로 치환된다.
"HET1" 표시는 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴 기를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로사이클릴 기 HET1는 직접 부착되거나, "(CH2)n-"(여기서 n은 0, 1, 및 2로부터 선택된 정수임)의 범위내에 포함되는 알킬렌 브리지를 통해 부착될 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 기, 또는 R60기들 중 하나를 정의하는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 페닐 기가 존재하는 경우, 치환기 R66에 의해 치환될 수 있다. R66기는 -F; -Cl; -OH; -CN; -C(=O)OR68; -C(=O)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=O)R69; -NR68C(=O)OR69; -NR68S(=O)2R69; -S(=O)2NR68R69; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 3개의 치환기로 선택됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 치환기 R68및 R69는 수소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택된다. 화학식 I의 가장 바람직한 화합물에서; 상기 질소원자는 수소 또는 메틸로 치환될 것이다.
나머지 치환기 R61 a; R61 d; R61 e; R61 h내지 R61 l; R64 a내지 R64 l; R65 a내지 R65 c; 및 R65 g내지 R65 i는 각각 독립적으로 수소; -OH; -CF3; -CN; -(C1-C3)알콕시; -C(=O)OR4; -C(=O)NR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; 및 -S(=O)pNR4 aR4 b(여기서, R4,R4 a및 R4 b는 상기 정의된 바와 같음); -(C1-C4)알킬; -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬; -(C2-C3)알케닐; -(CH2)n-(페닐); 및 -(CH2)n-(HET1)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고, 가능한 치환기들를 포함하는 HET1는 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된 화학식 5aa내지 5ak의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 잔기의 바람직한 실시태양은 하기 식 (5.0.15) 내지(5.0.30)을 포함한다.
화학식 5aa 내지 5ak에서 바람직한 잔기의 하부부류는 R64 a내지 R64 c; R64 g내지 R64 i; R65 a내지 R65 c; 및 R65 g내지 R65 i는 화학식 5aa 내지 5ak의 잔기의 잔존 부분과 함께, 동일한 하부첨자로 표시된 쌍으로 결합하여 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 즉이미다조피리미디닐, 또는 이미다조피리디닐을 포함하는 접합된 비사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다. 또한, 상기 기술된 접합된 비사이클릭 고리 시스템은 -F, -Cl, 옥소, -OH, -CN, (C1-C2)알킬, -CF3, -C(=O)OR68, -C(=O)NR68R69, -NR68R69, -NR68C(=O)R69, -NR68C(=O)OR69, -NR68S(=O)2R69및 -S(=O)2NR68R69로부터 선택된 3개 이하의 치환기 R66으로 선택적으로 치환되고, 여기서 R68및 R69각각은 수소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택된다.
화학식 5aa 내지 5ak에서 상기 유형의 잔기의 바람직한 실시태양은 하기 식(5.0.35) 내지 (5.0.47)로 설명된다:
화학식 I의 화합물의 Regionδ를 정의하는 잔기의 또다른 부류는 알킬-, 사이클로알킬- 및 알케닐 치환기; 및 아릴 및 헤테로사이클릴 치환기로 이루어진 하부부류를 포함하는 (치환된)-아미드, 카바메이트 또는 우레아이다. 첫 번째 하부부류는 하기 화학식 5ba의 잔기를 포함한다.
화학식 5ba
상기 식에서,
"*" 표시는 상기 추가로 정의된 바와 같은 동일한 의미를 갖고;
R73은 수소 및 (C1-C2)알킬이고;
W5는 하기 화학식 5bb 내지 5bm의 잔기로부터 선택되고;
화학식 5bb
화학식 5bc
화학식 5bd
화학식 5be
화학식 5bf
화학식 5bg
화학식 5bh
화학식 5bi
화학식 5bj
화학식 5bk
화학식 5bl
화학식 5bm
상기 식에서,
"→" 표시는 화학식 5ba에서 질소원자에 대한 화학식 5bb 내지 5bm으로 표시된 잔기 W5의 부착 지점을 나타내고, "*" 표시는 R77에 대한 잔기 W5의 부착 지점을 나타낸다. 치환기 R74및 R75는 수소; OH로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1 개의 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬; 및 (C1-C2)알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
R77기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬(여기서 n은 0, 1 및 2임)로부터 선택될 수 있고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬 기는 0 내지 3개의 치환기 R78로 치환되고, 여기서 R78은 옥소; -OH; (C1-C2)알킬; (C1-C3)알콕시; CF3; -C(=O)OR79; -C(=O)NR79R80, -NR79R80, -NR79C(=O)R80, -NR79C(=O)OR80, -NR79S(=O)2R80, -S(=O)2NR79R80(여기서, R79및 R80각각은 수소 또는(C1-C4)알킬임)로부터 선택된다.
화학식 1ba의 바람직한 기는 우레아 및 아미드를 포함한다. 카바메이트가 가장 바람직하다.
잔기 R77을 구성하는 알킬 및 알케닐 기는 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소-프로필, t-부틸 및 프로페닐(알릴)과 같은 기들을 포함한다. 상기 알킬 및 알케닐 기는 상기 인용된 0 내지 3개의 치환기 R78로 치환된다. 치환기가 존재하는 경우, -OH, -CF3, -CH3, -OCH3및 -NH2로부터 선택된 단일 치환기인 것이 바람직하다. 따라서, Regionδ의 바람직한 실시태양인 화학식 5ba의 기는 하기 식 (5.1.15) 내지 (5.1.22)를 포함한다.
Regionδ를 정의하는 (치환된)-아미드, 카바메이트 또는 우레아 잔기의 또다른 하부부류는 아릴 및 헤테로사이클릴 치환기를 포함한다. 상기 두 번째 하부부류는 하기 화학식 5ca를 포함한다.
화학식 5ca
상기 식에서,
"*" 표시, R73및 W5는 상기 화학식 5ba에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고; W5에서 "*" 표시는 화학식 5ba에 정의된 바와 같다. R82기는 페닐, 신놀리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로부터 선택된다. R82를 구성하는 아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 3개의 치환기 R78로 치환될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 바람직한 실시태양은 하기 식 (5.2.1) 내지 (5.2.10)를 포함한다:
화학식 I의 화합물의 Regionδ를 정의하는 잔기의 또다른 부류는 (치환된)-헤테로사이클릴 잔기의 2 부류를 포함한다. 상기 헤테로사이클릴 잔기의 첫 번째 하부부류는 하기 화학식 5da의 화합물로부터 선택된다:
화학식 5da
상기 식에서,
"*" 표시는 Regionγ에 대한 화학식 5da의 부착 지점을 나타내고; Q는 N, O 또는 S이고; R90 a 및 R90 b는 수소, -(C1-C2)알킬카보닐, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C3)알케닐, -(CH2)n-(페닐) 및 -(CH2)n-(HET2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다. 또한, j는 상기와 동일한 의미를 갖는다. R90 b치환기가 부재하는 경우, j가 0인 것이 더욱 바람직하다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시태양은 또한 j가 1이고, R90 b가 메틸인 것을 포함한다.
헤테로사이클릴 기 HET2는 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 기술된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴 기는 F; Cl; -C(C=)OR93; -OH; -CN; -C(=O)(C1-C4)알킬; S(=O)2(C1-C4)알킬; -CONR93R94; -NR93R94; -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=O)2R94; -S(=O)2NR93R94; F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시; (C1-C2)알콕시카보닐, (C1-C2)알킬카보닐 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기 R91로 선택적으로 치환되고, 여기서 R93및 R94각각은 수소 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터독립적으로 선택된 1종이다.
화학식 5da의 잔기의 일부를 구성하는 헤테로사이클릭 기는 N, O 또는 S 중 2 이상을 함유한 5원 모노사이클릭 기일 수 있고, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소-티아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴이다.
바람직한 실시태양은 하기 식 (5.3.5) 내지 (5.3.9)를 포함한다:
따라서, 하기 식 (5.3.15) 내지 (5.3.26)으로 나타낸 바와 같이, 화학식 5da에 따라 Regionδ를 정의하는 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물의 바람직한 실시태양은 다음과 같다:
Regionδ를 정의하는 잔기의 두번째 하부부류(상기 C) 2))는 하기 화학식 5ea의 잔기로부터 선택될 수 있다:
화학식 5ea
상기 식에서,
Q, R90 a 및 R90 b는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
헤테로사이클릭 기는 질소원자가 부착 지점인 것을 제외하고는 화학식 5da에서와 동일할 수 있다. 따라서, 하기 식 (5.4.5) 내지 (5.4.8)이 얻어진다:
Regionδ의 바람직한 실시태양은 하기 식 (5.4.10) 내지 (5.4.17)로 표시된다:
본 발명의 화합물은 산, 에스테르 또는 기타 화학적 유도체의 형태로 이용될 수 있다. 또한 본 발명의 범위 내에서, 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 다양한 유기산 및 무기산, 및 염기로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 상기 화합물들을 이용한다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 염의 형태로 이용되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 활성 성분(특히 상기 염의 형태가 상기 활성 성분의 유리 형태 또는 기타 이전에 개시된 염 형태와 비교해서, 개선된 약물동태학적 특성을 상기 활성 성분 상에 부여하는 경우)을 의미하는 것으로 의도된다.
상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에 갖지 않았던 바람직한 약물동태학적 특성을 상기 활성 성분에 초기에 부여할 수 있고, 신체의 치료 활성에 대해서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
유리하게 영향을 받을 수 있는 상기 활성 성분의 약물동태학적 특성은, 예를 들어 상기 활성 성분이 세포막을 통해 수송되는 방식을 포함하는데, 이는 상기 활성 성분의 흡수, 분포, 생체내변화 또는 배출에 직접적으로 및 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 약학 조성물의 투여 경로가 중요하고, 다양한 해부학적, 생리학적 및 병리학적 인자가 생체이용률에 결정적으로 영향을 미칠 수 있지만, 상기 활성 성분의 용해도는 통상적으로 사용되는 활성 성분의 특정 염 형태의 특성에 좌우된다. 또한, 수용액은 치료될 환자의 신체 내로의 활성 성분의 가장 빠른 흡수를 제공할 수 있는 반면, 지질 용액 및 현탁액, 이외에 고체 제형은 덜 빨리 흡수될 수 있다. 상기 활성 성분의 경구 섭취는 안전성, 편리성 및 경제성을 이유로 가장 바람직한 투여 경로이지만, 상기 경구 제형의 흡수는 물리적 특성, 예를 들어 극성, 위장관 점막의 자극으로 인한 구토, 소화 효소 및 낮은 pH로 인한 파괴, 음식물 또는 다른 약물의 존재하의 불규칙적인 흡수 또는 추진, 및 점막의 효소, 장내층 또는 간에 의한 신진대사에 의해 불리하게 영향을 받을 수 있다. 상기 활성 성분의 다른 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 제제화는 경구 제형의 흡수시 발생하는 하나 이상의 상기 언급된 문제점들을 극복하거나 완화시키는데 효과적일 수 있다.
잘 알려진 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데시설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴에이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 페르설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 염기성 염은 암모늄 염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염; 디사이클로헥실아민, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 트리스-(하이드록시메틸)-메틸아민(트로메타민)과 같은 유기 염기를 갖는 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 염기성 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 t-부틸 클로라이드,브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴-(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용하여 사원화(quaternize)될 수 있다. 상기 염은 본 발명의 수용성 및 지용성 화합물 둘다의 제조를 가능하게 한다.
상기 인용된 약학적 염 중에서, 바람직한 염은 아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 힙푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하고, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물이 약학적으로 허용가능한 다가 염을 형성시킬 수 있는 하나 이상의 기를 함유하는 경우, 다가 염 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 전형적인 다가 염 형태의 예는 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 기준에 따라 선택된 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될 것이다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은, 즉시 또는 조절된 방출 적용을 위해, 향신료 또는 착색제를 함유할 수 있는 정제, 캡슐, 소란, 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 또는 설하로 투여될 수 있다.
상기 정제는 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 부형제, 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 다피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 붕괴제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제를 함유할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물을 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용할 수 있다. 이에 바람직한 부형제는 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 화학식 I의 화합물을 다양한 감미료 또는 향신료; 착색 물질 또는 염료; 유화제 및/또는 현탁제; 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 희석제, 및 그의 조합과 혼합시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물을 비경구로, 예를 들어 정맥내, 복강내, 초내, 심실내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하내로 주사할 수도 있고, 주입 기법에 의해 투여할 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 살균 수용액의 형태로 가장 잘 사용되는데 상기 용액은 다른 물질, 예를 들어 혈액과 등장성인 용액을 제조하기에 충분한염 또는 글루코오스를 함유할 수 있다. 필요하다면, 수용액은 적합하게 완충시켜야 한다(바람직하게는, pH 3 내지 9). 살균 조건하의 적합한 비경구 제제의 제조는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 표준 약학적 기법에 의해 용이하게 수행된다.
환자에게 경구 또는 비경구로 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 통상적으로 1 ㎍/kg 내지 25 ㎎/kg일 것이다(1회 또는 분할된 투여량).
따라서, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 캡슐은 적합하게 1회 또는 2회 이상의 투여를 위해 활성 화합물 0.05 mg 내지 1.0 g을 함유할 수 있다. 여하튼 간에 의사는 개개의 환자에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이고, 이는 특정 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기 투여량은 평균 경우의 예이다. 물론 더 높은 또는 더 낮은 투여 범위가 가치가 있는 개개의 경우가 존재할 수 있고, 이러한 것도 본 발명의 범위 내에 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a)과 같은 하이드로플루오로알칸, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 가압 용기 또는 네블리져(nebuliser)로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 분무 형태로 편리하게 방출된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 일정량을 방출시키는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 네블리져는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있는데, 예를 들어 용매로서 에탄올 및 추진제의 혼합물을 사용하고, 추가로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 화학식 I의 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재를 함유도록 제제화될 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제제는 각각의 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 투여하기 위한 화학식 I의 화합물 20 ㎍ 내지 20 ㎎을 함유하도록 바람직하게 구성된다. 에어로졸을 사용한 총 1일 투여량은 20 ㎍ 내지 20 ㎎의 범위일 것이고, 한번의 투여, 또는 더욱 통상적으로는 1일 동안 분할된 투여 형태로 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있거나, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 분말의 형태로 국부적으로 바를 수 있다. 또한 화학식 I의 화합물은 스킨 패치를 사용하여 경피적으로 투여될 수도 있다. 또한, 특히 눈의 신경계장애를 치료하기 위해 안 경로로 투여될 수도 있다.
안과용으로 사용하기 위해, 선택적으로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보전제와 조합하여, 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중 미세 현탁액 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중 용액으로서 화합물을 제제화할 수 있다. 또한, 바셀린과 같은 연고로 제제화할 수도 있다.
피부에 국부적으로 바르기 위해, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 하나 이상의 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물과의 혼합물에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을함유한 적합한 연고로서 제제화할 수 있다. 또한, 이들을 예를 들어 하나 이상의 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 베닐 알콜 및 물의 혼합물에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로서 제제화할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 CCR5 케모킨 수용체 활성 및 CCR5 수용체 및 그의 리간드에 의해 연속 매개된 후속 또는 관련된 병원성 과정을 조절할 수 있는 생물학적 활성을 갖는 것으로서 본원에 기술된다. 본원에 사용된 "CCR5 케모킨 수용체 활성을 조절한다"라는 표현은 CCR5 케모킨 수용체 및 그의 리간드를 포함하는 기본적인 생리학적 과정 및 작용의 조절을 의미하는 것으로 의도된다. 개개의 환자의 어떤 조직이 발견되든, 어디에 상기 조직을 구성하는 세포의 성분이 존재하든 모든 유형 및 아유형의 CCR5 수용체가 상기 의도된 의미의 범위 내에 포함된다. 가장 통상적으로, CCR5 수용체는 단핵구와 같은 특정 세포 유형의 세포막에 존재한다. CCR5 수용체는 이들이 자연적으로 결합되는 다양한 내생성 리간드와 함께, 세포 및 조직의 안팎으로의 케모킨과 같은 병원체의 이동에 영향을 미침으로써 중요한 세포 및 조직 기능을 조절하는 신호 경로에 관여하고 이를 한정한다.
CCR5 수용체 및 그의 리간드의 기본적인 기능은 수많은 방법에 의해 조절될 수 있고, 본 발명의 범위는 임의의 존재하거나 가정된 특정 경로 또는 과정으로 한정되지 않는다. 따라서, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물과 같은, 치료될 환자에게 도입되는 합성 유도된 조절제의 사용은 CCR5 수용체 활성의 조절의 의도된 의미 내에 포함된다. 이러한 외생성 제제는 경쟁적 결합과 같은 잘 알려진 메카니즘에의해 CCR5 수용체 활성을 조절하고, 여기서 자연 리간드가 치환되고 그의 고유의 기능이 파괴된다. 그러나, 본 발명은 임의의 상기 특정 작용 메카니즘 또는 모드로 한정되지 않는다. 따라서, 본원에 사용된 "조절제"는 바람직하게는 길항작용 뿐만 아니라 촉진작용, 부분적 길항 작용 및/또는 부분적 촉진작용을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, "치료 효과량"이라는 용어는 목적하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출시킬 수 있는 본 화합물의 양을 의미한다.
명세서에서 "환자"라는 용어는 특히 인간을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물, 방법 및 약학 조성물을 동물 치료에 사용할 수도 있다.
CCR5 케모킨 수용체 활성 및 CCR5 수용체 및 그의 리간드에 의해 연속 매개된 후속 또는 관련된 병원성 과정을 조절할 수 있도록 하는 생물학적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 대사물질 또는 잔류물도 본 발명의 범위내에 추가로 포함된다. 일단 합성되면, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 CCR5 케모킨 수용체 조절 활성 및 특이성은 하기 추가로 상세히 기술될 생체내 및 시험관내 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 바람직한 생물학적 활성은 화합물의 현존 생물학적 특성을 향상시키거나, 현존 생물학적 활성에 대한 화합물의 선택성을 개선시키거나, 추가의 바람직한 생물학적 활성을 현존 생물학적 활성에 추가시키는 적합한 기능성을 부가함으로써 개선될 수 있다. 상기 개질은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 일정한 생물학적 시스템, 예를 들어, 혈액, 림프계 및 중추신경계 내로의 생물학적 침투력을 증가시키고; 경구 이용성을 증가시키고; 용해성을 증가시켜 주사에 의한 투여를 가능하게 하고; 신진대사를 변화시키고; 화학식 I의 화합물의 배출 속도를 변화시키는 것들을 포함한다.
환자에게 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 치료방법에 따라, 본원에 기술된 바와 같은 CCR5 케모킨 수용체 활성의 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 환자의 질환 및 질병을 치료하거나 예방할 뿐만 아니라 상기 환자의 징후에 유익한 영향을 미치는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 투여량 및 투여 속도는, 다양한 인자, 예를 들어 활성 성분의 특성, 환자의 사이즈, 치료 목적, 치료할 병의 경과·상태의 특성, 사용된 특정 약학 조성물, 환자에게 실시될 수 있는 수반되는 치료법, 및 주치의의 진찰 및 결정에 좌우될 것이다.
그러나, 일반적으로 환자에게 투여될 화학식 I의 효과적인 치료 투여량은 화학식 I의 활성 성분 약 10 ㎍(0.01 ㎎)/체중 1㎏·1일 내지 약 60.0 ㎎/체중 1㎏·1일, 바람직하게는 약 100 ㎍(0.1 ㎎)/체중 1㎏·1일 내지 약 10 ㎎/체중 1㎏·1일, 보다 바람직하게는 약 1.0 ㎎/체중 1㎏·1일 내지 약 6.0 ㎎/체중 1㎏·1일, 가장 바람직하게는 약 2.0 ㎎/체중 1㎏·1일 내지 약 4.0 ㎎/체중 1㎏·1일일 것이다.
활성 성분으로서 본 발명의 화합물 이외에 추가의 치료제 및 활성 성분을 함유한 조성물의 공동투여를 포함하는 실시태양도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 복합 치료법으로서 종종 언급되는 상기 복합 약물 섭생법을 CCR5 케모킨 수용체 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 임의의 질환 또는 질병, 특히 인간 면역결핍 바이러스, HIV에 의한 감염의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 상기 복합 치료제의 사용은 치료를 필요로 하는 환자 또는 상기 환자가 될 위험에 있는 환자의 인간 면역결핍 바이러스, HIV 및 관련된 병원성 레트로바이러스의 감염 및 합병증의 치료 및 예방에 특히 관련되어 있다. 상기 환자에게 투여되었던 임의의 단일 치료법에 내성이 있는 균주로 상대적으로 단기간내에 진화하는 상기 레트로바이러스 병원체의 능력은 기술 문헌에 잘 알려져 있다.
화학식 I의 화합물을 조절하는 CCR5 케모킨 수용체 이외에 활성 제제의 사용을 필요로 할 수 있는 치료 효능의 필수요건 이외에, 부가 치료를 나타내는, 즉, 본 발명의 CCR5 케모킨 수용체 조절 화합물에 의해 수행되는 기능을 보완하거나 보충하는 활성 성분을 포함한 약물의 조합의 사용을 강요하거나 강력히 추천하는 추가의 이론적 이유가 있을 수 있다. 보조 치료의 목적을 위해 사용되는 상기 보조 치료제는, CCR5 케모킨 수용체 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환 또는 질병을 직접 치료하거나 예방하는 대신, 기본적 또는 잠재적 CCR5 케모킨 수용체 매개된 질환 또는 질병으로부터 직접 발생하거나 이를 간접적으로 수반하는 질환 또는 질병을 치료하는 약물을 포함한다. 예를 들어, 기본적인 CCR5 케모킨 수용체 매개된 질환 또는 질병이 HIV 감염 및 증식인 경우, 기회감염, 종양 및 치료될 환자의 면역기능저하 상태의 결과로서 일어나는 기타 질병을 치료하는 것이 필요하거나 적어도 바람직할 수 있다. 예를 들어, 면역 자극을 제공하거나 초기 및 기본 HIV 감염을 수반하는 동통 및 염증을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물과 함께 기타 활성화제를 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 치료법 및 약학 조성물은 단일 치료법의 형태로 화학식 I의 화합물을 이용할 수도 있지만, 상기 방법 및 조성물은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 본원에 추가로 상세히 기술된 바와 같이 하나 이상의 공지된 치료제와 조합하여 공동 투여되는 복합 치료법의 형태로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물을 환자에게 투여하는 치료법을 제공한다. 상기 치료법은 CCR5 케모킨 수용체 활성 및 CCR5 수용체 및 이와 상호작용하거나 결합하고 있는 활성 리간드에 의해 연속 매개된 후속 또는 관련된 병원성 과정을 조절함으로써 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하는 것에 관한 것이다. CCR5 및 기타 화학주성 사이토킨, 즉, 케모킨 수용체는 동물 신체에서 일어나는 수많은 과정의 조절에 중요한 역할을 한다. 4군으로 나뉘어진 40 가지 이상의 다른 종이 현재 존재하는 것으로 공지된 케모킨 수용체는 통상적으로 수많은 구조적 특징을 갖는 단백질이고, 화학적 신호를 통해 작용한다. 케모킨의 α군에서, 하나의 아미노산(X)이 2개의 제 1 시스테인 잔기를 분리시키지만, β-케모킨에서는 2개의 제 1 시스테인 잔기가 서로 인접해 있다(C-C). 따라서, 이들 2개의 군은 각각 CXC 및 CC 케모킨으로서 동정된다. 케모킨은 결합하고 있는 케모킨 부류에 따라 지칭되고, 뒤에 "R" 및 숫자가 오는 "케모킨 수용체"로 불리는 G-단백질-커플링된 7개-막횡단-영역 단백질의 군에 속하는 특이적 세포-표면 수용체와 결합한다. 따라서, "CCR5"는 C-C 케모킨 수용체이다. 좀더 상세한 내용에 대해서는 문헌[Horuk,Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)]을 참조한다. 따라서, CCR5는 β-케모킨 수용체 군에 속하는데, 이는 CCR1 내지 CCR8의 8 가지 수용체를 포함하는 것으로현재 공지되어 있다.
케모킨 수용체의 CC 유형은 단핵구 화학유인 단백질, MCP-1, -2, -3, -4 및 -5; 에오탁신-1; 매크로파지 감염성 단백질 MIP-1α 및 MIP-1β; 및 활성화시 조절되고 정상 T-세포가 발현 및 분비되는 단백질, RANTES를 포함하는 다양한 신호 단백질과 상호작용한다. 특히 케모킨 수용체의 CCR5 유형은 MIP-1α, MIP-1β, 단핵구에 있는 RANTES, 활성화된 T-세포, 수상세포, 및 자연살세포와 상호작용하는 것으로 공지되어 있다. 이들 β-케모킨은 호중구 상에서 작용하지 않고, 다양한 정도의 선택성을 갖는 단핵구, 호산구, 호염구 및 림프구를 유인한다.
본 발명은 HIV 감염을 치료하거나 예방하는데 유용한 화학식 I의 화합물, 치료방법, 및 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유한 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 사용된 "HIV"라는 용어는 면역계의 진행성 파괴 및 중추신경계 및 말초신경계의 변성이 일어나는 질환인 AIDS(후천성면역결핍중후군)의 병인체인 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 몇가지의 HIV 복제 억제제가 현재 AIDS에 대한 치료제 또는 예방약으로서 사용되고, 수많은 기타 물질이 현재 연구중이다.
세포-표면 CD4 이외에, 목적 세포로의 유입을 위해서, 인간 면역결핍 바이러스는 바이러스의 일차 수용체 CD4 뿐만 아니라 케모킨 수용체, 특히 CCR5 및 CXCR-4를 필요로 하는 것으로 최근에 밝혀졌다. HIV-1의 일차 매크로파지성 균주의 외피 당단백질에 의해 매개되는 유입을 위한 주요 보조 인자는 이미 전술한 바와 같이 β-케모킨 RANTES, MIP-1α 및 MIP-1β의 수용체인 CCR5이다. CCR5 매개된 HIV유입의 추가 설명에 대해서는 문헌[Deng, et al.,Nature, 381, 661-666 (1996)]을 참조한다.
HIV는 외피 단백질, gp120의 영역을 통해 세포 상의 CD4 분자에 부착되고, gp120은 다수-아단위 복합체, 대부분 gp160의 삼량체, 즉 gp120 + gp41의 일부이다. HIV의 gp120 상의 CD4 결합 부위는 세포 표면 상의 CD4 분자와 상호작용하여 삼량체 전반의 구조 변화를 일으키는데, 이는 또다른 세포-표면 수용체, 예를 들어 CCR5와 결합하게 하는 것으로 여겨진다. 그 결과, gp41이 세포막과의 융합, 및 세포내로의 바이러스성 코어의 유입을 유도하게 한다. 또한, 매크로파지성 HIV 및 SIV 외피 단백질은 CD4+ 세포 상의 CCR5를 통한 신호를 유도하는 것으로 밝혀졌고, 이는 바이러스의 복제를 향상시킬 수 있다. 상기 현상의 설명에 대해서는 문헌[Weissman, et al.,Nature, 389, 981-985 (1997)]을 참조한다. 또한, gp120 및 용해성 CD4의 복합체는 문헌[Wu, et al.,Nature,384 179-183 (1996) 및 Trkola, et. al.,Nature,384, 184-187 (1996)]에 기술된 바와 같이, CCR5와 특이적으로 상호작용하고, 자연 CCR5 리간드의 결합을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 또한, β-케모킨 및 관련 분자, 예를 들어 (AOP)-RANTES가 문헌[Dragic, et. al.,Nature, 381, 667-673 (1996)]에 기술된 바와 같이, 시험관내 및 동물 모델 둘다에서 세포막과 HIV의 융합 및 후속 감염을 방지하는 것으로 추가로 증명되었다. 결과적으로, CCR5의 부재는 문헌[Nature,382, 668-669 (1996)]에 기술된 바와 같이, HIV-1 감염으로부터의 보호를 부여하는 것으로 보인다. 특히, CCR5 유전자에서 유전된 해독틀(frame-shifting) 돌연변이, Δ32는 시험관내에서 유전자의 기능적 발현을 폐지하는 것으로 밝혀졌고, 상기 돌연변이에 대해 동형접합성인 개체는 명백히 HIV 감염에 민감하지 않고, 동시에 상기 변이체에 의해 면역 기능이 손상되는 것으로 보이지는 않는다. 더욱이, HIV에 의해 감염된 이형접합개체는 좀더 서서히 완연한 임상 AIDS로 진행한다. HIV의 감염 주기에서 CCR5의 역할을 확인하는 것 이외에, 상기 관찰은 CCR5가 성인 유기체에서 없어도 됨을 제시하였다.
지금까지 연구된 대부분의 HIV-1 분리주는 CCR5 또는 CXCR-4를 이용하지만, 적어도 9개의 다른 케모킨 수용체 또는 구조적으로 관련된 분자는 또한 시험관내에서 HIV-1 외피-매개된 막 융합 또는 바이러스성 유입을 지지하는 것으로 기술되었다. 이들은 CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bonzo/STRL33/TYMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CX3CR1, LTB-4 및 APJ를 포함한다. CCR3은 이 단백질이 트랜스펙팅된 세포에서 과발현될 경우, 시험관 내에서 HIV-1 분리주의 중요한 부분에 의해 효과적으로 사용될 수 있다는 우수한 증거가 있다. 그럼에도 불구하고, 동일한 증거로 케모킨 수용체에 대한 항-HIV 약물이 상기 다양성에 의해 절충될 수 없음을 확인하였다. 실제로, 케모킨 RANTES, MIP-1α, MIP-1β, SDF-1은 일차 HIV 분리주의 복제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. RANTES, (AOP)-RANTES의 유도체는 단핵구에서 CCR5 기능의 서브-나노몰(sub-nanomolar) 길항제이다. CCR5에 대한 모노클론성 항체는 시험관내에서 HIV에 의한 세포의 감염을 차단시키는 것으로 보고되었다. AMD3100으로서 동정된 CXCR4의 소분자 길항제는 CXCR4 의존성의 실험실에서 제조된 일차 HIV 바이러스에 의한 민감성 배양물의 감염을 억제하는 것으로 보고되었고, TAK 779로 불리는 또다른 소분자는 CCR5 향성 균주의 유입을 차단시킨다(문헌[Baba, et. al.,PNAS,96 (10), 5698-5703(1999)]). 또한, 초기 및 말기 질환 단계로부터 대부분의 일차 균주는 배타적으로 CCR5를 이용하거나 또는 이외에 기타 케모킨 수용체를 이용하고, CCR5 의존성 감염은 숙주에서 일어나는 HIV 감염의 개시 및 유지에 필수적인 역할을 수행할 수 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 포유동물을 포함하는 환자, 및 특히 정상 케모킨 수용체를 갖는 인간에게서 CCR5를 차단시키는 제제는 건강한 사람이 감염되는 것을 막고 감염된 환자의 바이러스성 진행을 늦추거나 정지시킬 수 있을 것으로 예측될 수 있다.
따라서, 본 발명은 목적 세포내로 인간 면역결핍 바이러스의 유입을 억제하여 HIV에 의한 감염의 예방 및/또는 치료 뿐만 아니라 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 예방 및/또는 치료에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이 CCR5 의존성 융합의 선택적 차단을 통한 바이러스 유입을 억제한다는 사실을 증명하는 증거를 제시할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 함유한 약학 조성물 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물을 독립형 제제로서 또는 HIV에 의한 감염 및 이로 인한 AIDS의 예방 및 치료를 위한 기타 제제와 결합하여 사용하는 상응하는 방법에 관한 것이다.
HIV 감염 억제제로서의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 유용성은 당해 기술분야에 공지된 임의의 하나 이상의 방법론, 예를 들어 문헌[Dimitrov et. al.,J. Clin. Microbiol. 28, 734-737 (1990)]에 기술된 HIV 마이크로배양 분석법, 및 문헌[Connor et. al.,Virology206 (2) 935-44 (1995)]에 기술된 유사형 HIV 수용체분석법에 의해 증명될 수 있다. 특히, 바람직한 실시태양으로서 본원에 기술된 화학식 I의 특정 화합물은 CCR5 및 CXCR-4 향성 바이러스 둘다의 복제를 지지하는 것으로 공지된 일차 혈액 림프구(PBL) 및 클론성 세포-라인, 예를 들어 PM-1 및 MOLT4-클론 8에서 실험실에서 제조된 일차 HIV 균주의 복제 후에 일어나는 p24 생성을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, CCR5를 사용하는 것으로 공지된 바이러스성 균주만이 억제되는 것으로 나타났지만, CXCR-4 향성 바이러스의 복제는 영향을 받지 않는 것으로 나타났는데, 이는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이 CCR5 의존성 융합의 선택적 차단을 통해 바이러스 유입을 억제할 수 있음을 나타낸다는 것에 주의한다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 CCR5 의존성 균주(ADA)로부터의 외피와 유사화된 키메라 HIV 수용체의 유입을 억제하는 것으로 나타났다. 최종적으로 화학식 I의 화합물은 감염된 환자의 혈액으로부터 분리된 HIV에 의한 일차 세포의 감염을 억제하는 것으로 나타났다. 상기 항-HIV 메카니즘의 추가의 확인은 하기 약술한 실험에 의해 제공된다.
케모킨 수용체 활성을 조절하는 화학식 I의 화합물의 능력은 당해 기술분야에 공지된 방법론, 예를 들어 문헌[Combadiere et. al.,J. Leukoc. Biol. 60, 147-52 (1996)]에 기술된 방법에 따른 CCR5 결합에 대한 분석법 및/또는 동일한 저자에 의해 기술된 세포내 칼슘 이동 분석법에 의해 증명된다. 관심있는 수용체를 발현하는 세포 라인은 자연적으로 수용체를 발현하는 세포 라인, 예를 들어 PM-1, IL-2 자극된 말초 혈액 림프구(PBL) 또는 재조합 수용체를 발현하도록 설정된 세포, 예를 들어 CHO, 300.19, L1.2 또는 HEK-293을 포함한다. 특히, 본원에 개시된화학식 I의 화합물은 상기 기술된 결합 분석법에서 모든 공지된 케모킨 리간드와 CCR5의 결합을 방지하는 활성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물은 내인성 작용제와 반응하여 세포내 칼슘 이동을 방지하는 것으로 나타났고, 이는 CCR5 길항제로서 작용하는 것과 일치한다. HIV에 의한 감염의 치료 및 후천적 면역결핍 증후군(AIDS)의 예방 및/또는 치료를 위해, 길항제로 밝혀진 화학식 I의 화합물이 작용제로 밝혀진 화학식 I의 화합물 보다 바람직하다.
한 바람직한 실시태양에서 본 발명은 레트로바이러스, 특히 인간 면역결핍성 바이러스(HIV)에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS를 포함하나 이에 한정되지 않는 후속적인 병원성 질환의 징후의 치료 및/또는 지연을 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본원에 사용된 "AIDS의 치료 또는 예방" 및 "HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료"라는 표현은 폭넓은 범위의 HIV 감염 단계, 예를 들어 AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 증후적 및 무증후적, 및 HIV에 실제 노출되거나 잠재적으로 노출된 단계의 치료를 의미하는 것으로 의도된다. 그러나, 인용된 표현은 인용된 치료법만을 한정하는 것으로 의도되지 않고, AIDS 원인성 제제에 기인한 질병과 관련된 모든 유익한 사용법을 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 수혈, 기관 이식, 체액 교환, 성관계, 물림, 바늘 찔림 또는 환자 혈액에의 노출에 의한 HIV에의 예측되는 후노출 이후에 HIV 감염을 치료하는데 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물을 HIV에 의한 감염의 예방 및 AIDS의 예방, 예를 들어 성교전 또는 성교후 예방, 출생시, 양육 기간 동안 태아 또는 아이로의 HIV 바이러스의 모계 전염의 예방, 또는 상기 기술된 바와다른 임의의 방법에서의 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 목적 세포와, 케모킨 수용체와 바이러스의 결합을 억제하는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 접촉시키는 것을 포함하는, 케모킨 수용체, 예를 들어 CCR5와 인간 면역결핍 바이러스의 결합을 억제시키는 방법에 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 방법에 의해 치료되는 개체는 포유동물, 바람직하게는 인간, 남성 또는 여성이고, 이들에게서 케모킨 수용체 활성의 조절이 요구되고 효능이 있는 것으로 여겨진다. 이미 지적했던 바와 같이, 본원에 사용된 "조절"이라는 용어는 바람직하게는 길항 이외에 작용, 부분적 길항 및/또는 부분적 작용을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 사용된 "치료 효과량"이라는 용어는 조직, 시스템 또는 동물, 특히 치료될 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유출할 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 포함하는 항-HIV 치료제에 내성이 있는 것으로 여겨지는 추정되는 레트로바이러스, 특히 HIV 돌연변이체를 평가하는데 사용될 수 있다. 돌연변이 바이러스를 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 시험관내 배양물로부터 분리시킬 수 있지만, 또한 당해 기술분야에 개시되었던 생체내 동물 감염 모델로부터 분리시킬 수도 있다. 더욱 중요하게는, 화학식 I의 화합물 또는 기타 공지되었거나 발견될 치료제와의 임의의 조합의 투여를 포함해서, 최적 또는 최적 이하이건 간에, 치료가 진행중인 환자의 샘플로부터 돌연변이 바이러스를 분리시킬 수 있다.(i) 신규한 케모킨 조절제 또는 상기 돌연변이 바이러스에 대한 개선된 활성을 갖는 기타 제제의 평가 및/또는 개발; 및 (ii) 환자를 위한 치료 섭생법의 선택 및/또는 경과 예측에 있어서 의사 또는 기타 임상의를 도울 수 있는 진단법의 개발을 포함하지만 이에 한정되지 않는 여러 가지 유리한 목적을 위해 상기 돌연변이 바이러스 또는 그의 성분, 특히 외피 단백질을 사용할 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시태양에서, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물을 HIV 및 SIV를 포함하는 레트로바이러스, 또는 그의 성분, 특히 그의 외피 단백질의 공동-수용체 친화력을 측정하기 위한 수단으로서 사용한다. 상기 친화력 데이터를 예를 들어, 항-레트로바이러스성 치료제 투여 이전에 일정한 바이러스 집단의 표현형화를 포함하지만 이에 한정되지 않는 여러 가지 유익한 목적을 위해 사용할 수 있다. 또한, 친화력 데이터는 관련된 바이러스 집단에 의한 감염의 진행 및 경과를 예측하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 케모킨, 특히 CCR5 수용체의 활성을 조절하는 화합물에 대한 스크리닝 분석의 제조 및 실행에 있어서 화학식 I의 화합물을 사용한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물은 수용체 돌연변이체를 분리시키는데 유용하고, 이는 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 훨씬 더 강력한 화합물의 발견을 위한 스크리닝 수단이 될 수 있다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 경쟁적 억제에 의해, 케모킨 수용체와, 화학식 I의 화합물 및 바이러스성 외피 단백질과 다른 화합물을 포함하는 기타 리간드의 결합 부위를 결정하거나 특징짓는데 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 다양한 케모킨 수용체의 추정되는 특정 조절제의 평가에 유용하다. 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 상기 기술된 케모킨 수용체의 특이적 작용제 및 길항제의 전반적인 평가는 비-펩티딜, 즉 이들 수용체에 대한 높은 결합 친화력을 갖는 대사적으로 내성인 화합물의 결여에 의해 제한을 받았다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 상기 및 기타 유익한 목적을 위해 상업적으로 개발될 수 있는 생성물로서 유용하다.
AIDS의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 치료제와 화학식 I의 화합물의 조합은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 효과량의 공지된 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 항-감염약 또는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 백신과 조합하여, HIV에 노출되기 이전 및/또는 노출된 이후에 효과적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 상기 조합의 범위는 상기 인용된 범위내로 한정되지 않고, HIV 및 AIDS의 예방 또는 치료에 유용한 또다른 약학적으로 활성인 제제와의 임의 조합을 포함한다.
본 발명의 바람직한 조합은 화학식 I의 화합물, 및 네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈를 포함하지만 이에 한정되지 않는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI) 부류로부터; 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르 및 아데포비르 디피복실을 포함하지만 이에 한정되지 않는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 저해제 중에서; 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르 및 암프레나비르를 포함하지만 이에 한정되지 않는 프로테아제 저해제 중에서 바람직하게 선택된 하나 이상의 HIV 프로테아제의 억제제 및/또는 HIV 역전사효소 억제제를 사용한 동시 또는 연속 치료법을 포함한다. 본 발명의 상기 기술된 바람직한실시태양 조합에 유용한 다른 제제는 FTC, PMPA, 포지부딘 티독실, 탈비르알린, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 및 KNI-764를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 상기 부류의 억제제로부터 선택된 현재 및 개발될 연구중의 약물을 포함한다. 또한, 보조 치료의 목적을 위해 사용되는 보조 치료제와 화학식 I의 화합물의 조합은 본 발명의 바람직한 실시태양의 범위 내에 포함되고, 상기 보조 치료제는 증식 억제제, 예를 들어 하이드록시우레아; 면역조절제, 예를 들어 사르그라모스팀, 및 다양한 형태의 인터페론 또는 인터페론 유도체; 융합 억제제, 예를 들어 AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 및 기타 케모킨 수용체 작용제/길항제; 인테그라제 억제제, 예를 들어 AR177; RNaseH 억제제; 바이러스 전사 및 RNA 복제 억제제; 및 바이러스성 감염을 억제하거나 다른 메카니즘을 통해 HIV-감염된 사람의 질병 및 경과를 개선시키는 기타 제제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상을 포함한다.
HIV 감염의 예방, 또는 HIV에 잠재적으로 또는 실제로 감염된 무바이러스혈증(aviremic) 또는 무증상 개체의 치료를 위한 본 발명의 바람직한 치료 방법은 (i) 본원에 개시된 화학식 I의 범위 내의 화합물; (ii) (i)의 화합물 이외에 1개의 NNRTI; (iii) (i)의 화합물 이외에 2개의 NRTI; (iv) (ii)의 조합 이외에 1개의 NRTI; 및 (v) 조합 (iii) 및 (iv)에서 NRTI 대신 사용되는 프로테아제 억제제 부류로부터 선택된 화합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종의 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
검출가능한 바이러스 또는 비정상적으로 낮은 CD4 수치를 갖는 HIV-감염된사람의 치료를 위한 본 발명의 바람직한 방법은 (vi) 예를 들어, 문헌[Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0]에 기술된 바와 같은, 선택된 1종으로서 만성 HIV 감염 치료를 위한 추천된 표준 초기 섭생법 이외에 상기 (i)에 따른 치료법을 추가로 포함한다. 상기 표준 섭생법은 2개의 NRTI와 조합한 프로테아제 억제제 부류의 제제; 및 (vii) 예를 들어, 문헌[Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0]에 기술된 바와 같은, 만성 HIV 감염의 치료를 위한 추천된 표준 초기 섭생법를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 여기서 프로테아제 억제제 성분, 또는 1개 또는 2개의 NRTI는 본원에 개시된 화학식 I의 범위 내의 화합물에 의해 치환된다. 항바이러스 치료에 실패했던 HIV에 감염된 사람의 치료를 위한 본 발명의 바람직한 방법은 (viii) 예를 들어, 문헌[Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0]에 기술된 바와 같은, 상기 환자의 치료를 위해 추천된 표준 섭생법 이외에 상기 (i)에 따른 치료법; 및 (ix) 예를 들어, 문헌[Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0]에 기술된 바와 같은, 항레트로바이러스 치료에 실패했던 환자의 치료를 위한 추천된 표준 초기 섭생법을 포함하고, 여기서 프로테아제 억제제 성분 중 하나, 또는 1개 또는 2개의 NRTI는 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 범위 내의 화합물에 의해 치환된다. 본 발명의 상기 기술된 바람직한 실시태양 조합에서, 화학식 I의 화합물및 기타 치료 활성 제제를 제형의 관점에서 분리 또는 서로 결합해서, 및 투여 시간의 관점에서 후속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 따라서, 한 성분 제제의 투여는 다른 성분 제제의 투여 이전에, 동시에 또는 후속적으로 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 1일 당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 당 1회 또는 2회의 섭생에 따라 투여할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 투여 횟수는 다양할 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 음식물, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 질환의 심중도, 및 숙주 치료를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 그러나, 특히 레트로바이러스 감염, 더욱 특히 HIV 감염의 치료는 치료제의 초기 투여 과정중에 또는 초기 투여 이전에 바이러스를 유전자형화 및 표현형화함으로써 진행될 수 있다. 이렇게 하여, 레트로바이러스, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 위해 화학식 I의 화합물을 투여할 때, 복용 섭생 및 효율을 최적으로 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 비염 및 만성부지동염을 포함하는 호흡기성 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 어떠한 제한적인 의미로서가 아닌 실시예에 의해 추가로 기술된다. 하기의 일반적인 합성 경로를 사용하였다.
본 발명은 어떠한 제한적인 의미로서가 아닌 실시예의 방법에 의해 추가로 기술된다.
하기의 일반적인 합성 경로를 사용하였다.
합성 Ⅰ
P가 모아진 보호기(바람직하게는 BOC)인 아미노산 유도체(I)로부터 34
일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조는 예를 들어, 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 수성 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 디클로로메탄 중 -78℃에서 적합한 환원제, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 적절한 아민을 일반식(Ⅲ)의 알데하이드로 환원적 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 양성자성 용매 시스템(디클로로메탄 또는 1,1,1-트리클로로에탄 중 아세트산)중 실온에서 과량의 적합한 환원제(예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재하에 수행할 수 있다.
이어서, 디옥산 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 실온에서 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하여 1 내지 60 시간동안 질소 보호기를 제거하여 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득할 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 화합물은 통상의 아미노 결합 형성 기법을 이용하여 일반식(Ⅵ)의 아민을 일반식(Ⅷ)의 산(예를 들어, Z=OH) 또는 산 유도체(예를 들어, Z=Cl)와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 산(Ⅷ)은, 임의로는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트의 존재하에, 3-(3-디메틸아미노-1-프로필)-1-에틸카보디이미드와 같은 카보디이미드를 사용하여 활성화시킬 수 있다. 이러한 반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서, 임의로는 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 3차 아민의 존재하에 대략 실온에서 수행할 수 있다.
다른 방법으로는, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 실온에서 약 3 시간동안 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 3차 아민의 존재하에일반식(Ⅷ)의 아실 클로라이드를 일반식(Ⅵ)의 아민과 반응시킬 수 있다.
다른 변형에 있어서, 일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 탈보호시킨 다음, 생성되는 일반식(Ⅵ)의 아민을 전술한 방법을 이용하여 일반식(Ⅷ)의 산 유도체와 커플링시키는 "원-팟 공정(one-pot procedure)"으로 형성시킬 수도 있다.
합성 Ⅱ
일반식(Ⅸ)의 화합물은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 0℃ 내지 실온에서 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에 일반식(Ⅰ)의 아미노산 유도체를 일반식(Ⅷ)의 산 클로라이드와 커플링시켜 제조할 수 있다. 일반식(Ⅹ)의 화합물은 합성 Ⅰ에 기술된 방법에 따라 일반식(Ⅸ)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 합성 Ⅰ에 기술된 방법에 따라 일반식(Ⅹ)의 알데하이드를 사용하여 일반식(Ⅴ)의 아민을 환원적 알킬화시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제공할 수도 있다.
합성 Ⅲ
일반식(XII)의 화합물은 합성 I에서 전술한 방법을 이용하여 일반식(VI)의 아민을 일반식(XI)의 보호된 아미노산 유도체(여기에서, Z 는 Cl 또는 OH 이고, P 는 바람직하게는 BOC 또는 벤질임)와 커플링시켜 제조할 수 있다. 표준 방법을 이용하여 질소 보호기를 제거하면 일반식(XIII)의 화합물이 제공된다. 전형적으로는, 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 환류 조건하에 과량의 암모늄 포름메이트의 존재하에서 펄만 촉매(Pearlman's catalyst)와 같은 촉매를 사용하는 접촉 수소화 조건하에 CBz 보호기를 제거할 수 있다.
일반식(XIV)의 화합물은 합성 II에서 전술한 방법을 이용하여 일반식(XIII)의 아민을 적절한 아실 클로라이드와 커플링시켜 수득할 수 있다.
다른 방법으로는, 질소 기를 탈보호시킨 다음, 생성되는 중간체를 상술된 바와 같이 아실 클로라이드와 커플링시키는 "원-팟 공정"으로 일반식(XIV)의 화합물을 형성시킬 수도 있다.
합성 IV
일반식(XVI)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 100℃ 내지 140℃에서 약 2 내지 18 시간동안 과량의 적합한 용매, 전형적으로는 탄산칼륨의 존재하에 적합한 알킬화제, 바람직하게는 2-플루오로니트로벤젠을 사용하여 일반식(XV)의 아민을 알킬화시켜 제조할 수 있다. 일반식(XVII)의 화합물은 상응하는 일반식(XVI)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 이러한 환원반응은 다양한 환원 조건하에서, 예를 들어 접촉 수소화(에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서, 임의로는 메탄올과 같은 알콜의 존재하에, 1 기압의 H2압력 및 실온에서 목탄상 10% 팔라듐상에서 수행)에 의해 또는 전이금속 접촉 환원(환류온도에서 아세트산 중 과량의 철 분말, 또는 수성 에탄올 중 과량의 철 분말 및 염화칼슘의 존재하에, 또는에탄올 중 과량의 염화물 2수화물의 존재하에 약 2 시간동안 수행)에 의해 수행할 수 있다. 본 기술분야의 전문가들은, P1이 산에 불안정(예를 들어, BOC)한 경우, 전이금속 접촉 환원반응에 요구되는 조건이 또한 질소 기의 동시 탈보호 반응을 일으킬 수도 있다는 사실을 잘 알고 있을 것이다.
일반식(XVIII)의 화합물은 환류 조건하에, 임의로는 산 촉매(예를 들어, 염산 또는 p-톨루엔설폰산)의 존재하에 일반식(XVII)의 아민 및 적절한 오르토-에스테르를 축합시켜 제조할 수 있다.
(필요에 따라서는) 질소 보호기를 탈보호시켜 일반식(V)의 아민을 수득하는 반응은 제넷(Genet)등의 방법(Tet. Lett. 36; 8; 1267, 1995)이나 또는 상기에서 이미 기술된 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
합성 V
일반식(XX)의 아민은 미쓰노브의 방법(Org. React. 1992; 42; 335)에 따라 일반식(XIX)의 알콜을 보호된 아민(P2NH2), 예를 들어 프탈이미드와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(XXI)의 화합물은 일반식(XX)의 아민의 조합된 탈메틸화 및 보호화에 의해 제조할 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 약 90℃에서 아주 과량의 에틸 클로로포름메이트를 사용하여 수행한다. 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 환류온도에서, 예를 들어, 하이드라진 하이드레이트를 사용하여 일반식(XXI) 화합물의 질소(P2)를 탈보호시키면 일반식(XV)의 아민이 제공된다.
합성 VI
일반식(XXIII)의 옥심은 피리딘과 같은 염기의 존재하에 및 적합한 용매, 전형적으로는 에탄올 중에서 환류온도에서 약 2 시간동안 일반식(XII)의 화합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 축합시켜 제조할 수 있다. 알콜, 전형적으로는 펜탄올의 존재하에 나트륨을 사용하여 일반식(XXIII)의 화합물을 환원시켜 일반식(XV)의 아민을 제공할 수 있다.
합성 VII
일반식(XXI)의 질소 보호된 디아민은 또한 합성 I에서 이미 기술한 바와 같이 환원적 아민화 방법을 이용하여 일반식(XXII)의 케톤을 보호된 아민(바람직하게는 벤질)과 반응시켜 제조할 수 있다. 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매 중에서 1기압의 H2압력 및 약 실온 내지 50℃에서, 전형으로는 접촉 수소화 조건하에서 목탄상 팔라듐을 촉매로서 사용하는 접촉 수소화 조건을 이용하여 상기 벤질 기를 탈보호시키면 일반식(XV)의 아민이 제공된다.
합성 VIII
일반식(XXIII)의 화합물은 일반식(XV)의 보호된 아민(P1은 예를 들어 BOC 또는 벤질임)을 일반식 (R5CH2COOH)의 카복실산과 커플링시켜 제조할 수 있다. 이러한 커플링은, 합성 I에서 기술한 바와 같이, 통상의 아미드 결합-형성 기법을 이용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 산은 디이소프로필아민과 같은 3차 아민의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드와 같은 카보디이미드를 사용하여 활성화시킬 수 있다. 일반식(V)의 화합물은 전술한 바와 같은 기법을 이용하여 일반식(XXIII)의 화합물을 질소 탈보호화시켜 제조할 수 있다. 일반식(VI)의 화합물은 일반식(V)의 아민을 일반식(III)의 적절한 알데하이드로 환원적 아민화시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 양성자성 용매 시스템(예를 들어, 아세트산, 디클로로메탄)중에서 적합한 환원제(예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재하에 수행할 수 있다. 전술한 바와 같은 표준 방법을 이용하여 질소를 탈보호시키면 일반식(VI)의 화합물이 제공된다.
합성 IX
일반식(XXIV)의 화합물은 코민스(Comins)의 방법(Tet. Lett. 33; 6299; 1992)에 따라, 일반식(XXII)의 카보닐 화합물을 1차적으로 -78℃에서 리튬 디이소프로필아민과 같은 적합한 염기로 처리한 다음, 생성되는 음이온을 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 N-(5-클로로-2-피리딜)트리플이미드와 같은 적절한 친전자성 트리플레이트로 포획하여 제조할 수 있다.
일반식(XXV)의 화합물은 비닐 트리플레이트 기를 팔라듐 접촉 작용화시킴으로써 일반식(XXIV)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, DMF와 메탄올의 혼합물중에서 일산화탄소의 분위기에서 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 일반식(XXIV)의 화합물을 (팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀으로부터 동일반응계에서 제조된) 팔라듐 촉매로 처리하면 일반식(XXV)의 화합물이 수득된다.
일반식(XXVI)의 화합물은 일반식(XXIV)의 화합물로부터 "원-팟", 이단계("one-pot", two-step) 과정으로 제조할 수 있다. 이중결합은 수소화 조건하에서, 전형적으로는 알콜(예를 들어, 메탄올)중 60psi의 H2압력 및 실온에서 란니(등록상표, Raney) 니켈과 같은 촉매를 사용하여 환원된다. 현재 이용되고 있는 방법에 따라 중간체 알킬 에스테르를 가수분해시키면 일반식(XXVI)의 화합물이 수득된다. 예를 들어, 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물중 실온에서 수산화나트륨으로 처리한다. 일반식(XXVII)의 화합물은 일반식(XXVI)의 산을 적절한 옥심과 커플링시킨 다음, 동일반응계에서 축합고리화하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 산은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 실온에서 N-에틸디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 플루오르화제를 사용하여 활성화시킬 수 있다. 이어서, 생성된 중간체를 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 승온(예를 들어, 130℃)에서 약 3 시간동안 가열하여 축합고리화할 수 있다.
전술한 방법에 따라 염산을 사용하는 가양성자분해(protonolysis)와 같은 표준 방법을 이용하여 일반식(XXVII) 화합물의 질소 기(전형적으로는 BOC)를 탈보호시켜 일반식(XXVIII)의 화합물을 수득한다.
제조예 1
메틸 3-아미노-3-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드
3-페닐-β-알라닌(13.0 g, 78.8 mmol)을 메탄올성 염산(200 ml, 2.25 M)에 용해시켰다. 상기 반응물을 환류하에 18 시간동안 가열한 후, 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물(16.9 g)을 수득하였다.
제조예 2
메틸 3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트
사이클로부탄카보닐 클로라이드(6.91 ml, 86.7 mmol)를 디클로로메탄(200 ml) 중 제조예 1의 표제 화합물(16.9 g, 78.8 mmol) 및 트리에틸아민(24.2 ml, 173.4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 56 시간동안 교반한 후, 혼합물을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고,용매를 감압하에 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물(20.8 g)을 수득하였다.
제조예 3
N-(3-옥소-1-페닐프로필)사이클로부탄카복스아미드
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(디클로로메탄 중 1.0 M의 용액 42.1 ml, 42.1 mmol)를 디클로로메탄(100 ml) 중 제조예 2의 표제 화합물(5.0 g, 19.1 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 시간동안 교반한 후, -78 ℃로 미리 냉각된 메탄올(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 24 M 염산, 물, 염수으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(3.3 g)을 수득하였다.
제조예 4
메틸 (3S)-3-아미노-3-페닐프로파노에이트
2.25 M 메탄올성 염산(100 ml) 중 t-부틸 (3S)-3-아미노-3-페닐프로파노에이트(5.04 g, 22.9 mmol) 용액을 환류하에 2 시간 30 분동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 염기화하고, 층분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(4번)으로 추출하고, 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물(3.97 g)을 수득하였다.
제조예 5
메틸 (3S)-3-[(t-부톡시카보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트
테트라하이드로푸란(50 ml) 중 제조예 4로부터의 수득된 표제 화합물(5.38 g, 30 mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트(8.72 g, 40 mmol) 및 2N 수산화나트륨 용액(25 ml)을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로희석시키고, 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(8.39 g)을 수득하였다.
제조예 6
메틸 (3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트
제조예 2와 유사한 방법을 이용하여, 제조예 4의 표제 화합물 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드로부터 갈색 고형물로서 82 %의 수율로 수득하였다.
제조예 7
t-부틸 (1S)-3-옥소-1-페닐프로필카바메이트
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(디클로로메탄 중 1M, 60 ml, 60 mmol)를 -78 ℃롤 냉각시키고, 디클로로메탄(150 ml) 중 제조예 5의 표제 화합물(8.39 g, 30 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 반응물을 90 분동안 교반한 후, 메탄올(-78 ℃로 미리 냉각됨)(40 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 M 염산(200 ml)에 부었다. 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(6.72 g)을 수득하였다.
제조예 8
N-[(3S)-3-옥소-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
제조예 7과 유사한 방법을 이용하여, 제조예 6의 표제 화합물로부터 갈색 오일로서 82 %의 수율로 수득하였다.
제조예 9
엑소 2-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
디에틸 아조디카복실레이트(61.36㎖, 0.39 mol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(400㎖) 중 트리페닐포스핀(102.2g, 0.39mol), 프탈이미드(52.04g, 0.35mol) 및 트로핀(50g, 0.35mol)의 혼합물에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄에 잔류물을 용해시키고, 생성된 용액을 염산(2 ×1N)으로 추출하고, 모아진 수성 추출액을 탄산칼륨으로 염기화하였다. 상기 수용액을 디클로로메탄(3번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 연화시키고, 여과하여 표제 화합물(12g)을 수득하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(95:5 내지 90:10)의 용리 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가의 표제 화합물(총 30g)을 수득하였다.
제조예 10
에틸 엑소3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
톨루엔(200㎖) 중 제조예 9의 표제 화합물(20g, 7.4mmol)의 용액에 에틸 클로로포름메이트(22㎖, 0.3mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 6 시간동안 90℃로 가열하고, 혼합물을 냉각시킨 다음, 감압하에 용매를 증발시켜 고형물로서 표제 화합물(22.3g)을 수득하였다.
제조예 11
에틸 엑소 3-아미노-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
에탄올(200㎖) 중 제조예 10의 표제 화합물(22.4g, 68.2mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(3.73g, 74.6mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 1¾시간동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각된 혼합물에 물(500㎖)을 첨가하고, 이 용액을 진한 염산(100㎖)을 사용하여 산성화하고, 침전물을 여과하여 제거한 다음, 탄산나트륨을사용하여 수성 여액을 pH 8로 염기화하였다. 상기 수성 용액을 디클로로메탄(3번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(12.7g)을 수득하였다.
제조예 12
8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온
0.025M 염산(160㎖) 중 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(50g, 378mmol)의 용액을 16 시간동안 0℃로 냉각시켰다. 벤질아민 하이드로클로라이드(65g, 453mmol), 케토말론산(55g, 377mmol) 및 나트륨 아세테이트의 수성 용액(300㎖, 0.69M)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 추가로 90분동안 50℃로 가열한 다음, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 염기화하면서 빙욕중에서 냉각시켰다. 층분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류 갈색 오일을 감압(126℃, 3mmHg)하에 증류시켜 회백색 고형물로서 표제 화합물(37.81g)을 수득하였다.
제조예 13
t-부틸 3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
에틸 아세테이트(165㎖) 중 제조예 12의 표제 화합물(15.0g, 69.7mmol), 디-t-부틸 디카보네이트(18.2g, 83.4mmol) 및 20% w/w 탄소상 수산화팔라듐(3.0g)의 혼합물을 39psi의 수소 분위기에서 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 아르보셀(등록상표, Arbocel)을 통해 혼합물을 여과시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 헥산:에테르(100:0 내지 50:50)의 용리 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 방치하여 결정화되는 무색 오일로서 수득하였다(16.2g).
제조예 14
2-(2,2-디에톡시에톡시)-1,1-디에톡시에탄
크실렌(100㎖) 중 수소화나트륨(14.3g, 광유 중 60% 분산액, 357mmol)의 교반된 용액에 글리콜알데하이드 디에틸 아세탈(45.4g, 338mmol)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈(100g, 507mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류하에 20 시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류 용액을 감압(6 mmHg에서 80℃)하에 증류시켜 무색 오일로서 표제 화합물(60.8g)을 수득하였다.
제조예 15
9-벤질-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-온
0.025M 염산(90㎖) 중 제조예 14의 표제 화합물(53.6g, 214mmol)의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 벤질아민 하이드로클로라이드(30.7g, 213mmol), 케토말론산(26g, 178mmol), 및 물(180㎖) 중 나트륨 아세테이트(8g,97mmol)의 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 이어서 3 시간동안 50℃로 가열하였다. 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 염기화하면서 반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각시켰다. 층분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(41.5g)을 수득하였다.
제조예 16
t-부틸 7-옥소-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트
에틸 아세테이트(100㎖) 중 제조예 15의 표제 화합물(10g, 43.2mmol), 20% 탄소상 수산화팔라듐(2g) 및 디-t-부틸 디카보네이트(11.32g, 51.8mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 40psi의 수소압하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀을 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 디클로로메탄:메탄올(98:2 내지 94:6)의 용리 구배를 이용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(9.80g)을 수득하였다.
제조예 17
9-알릴-3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-온
0.025M 염산(90㎖) 중 티오디글리콜알데하이드 비스(디에틸 아세탈)(30g, 112.3mmol)(Carbohydr. Res. 1981 90(2) 309)의 용액을 100℃에서 1 시간동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(180㎖) 중 알릴아민 하이드로클로라이드(13.65g, 146mmol), 케토말론산(16.4g, 112.7mmol) 및 나트륨 아세테이트(5.1g, 62mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 다음, 2 시간동안 50℃로 가열하였다. 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 염기화하면서 반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각시켰다. 층분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(99:1)을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 핑크빛 고형물로서 표제 화합물(6.41g)을 수득하였다.
제조예 18
t-부틸 3-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트
테트라하이드로푸란 중 제조예 13의 표제 화합물(13.41g, 59mmol)의 78℃의 교반된 용액에 리튬 디이소프로필아민(헥산중 2M 용액, 36㎖, 71mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(60㎖) 중 N-(5-클로로-2-피리딜)트리플이미드(25.71g, 65.45mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 상기 용액을 디클로로메탄과 물로 분배하고, 층분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 감압하에 증발시켰다.
디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 98:2)의 용리 구배를 이용하여 잔류물을 염기성 활성화된 산화알루미늄 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(14.1g)을 수득하였다.
제조예 19
8-(t-부틸) 3-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3,8-디카복실레이트
제조예 18로부터 수득한 표제 화합물(14.1g, 39.4mmol), 팔라듐 아세테이트(270㎎), 트리페닐포스핀(620㎎, 2.37mmol), 트리에틸아민(11㎖, 78.9mmol) 및 메탄올(60㎖)의 혼합물을 실온에서 일산화탄소 분위기에서 12 시간동안 N,N-디메틸포름아미드(150㎖)중에서 교반하였다. 용액을 물과 에틸 아세테이트로 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 95:5)의 용리 구배를 이용하여 오일성 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흑색 오일로서 표제 화합물(10.4g)을 수득하였다.
제조예 20
8-(t-부톡시카보닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-엑소-카복실산
메탄올(70㎖) 중 제조예 19로부터 수득한 표제 화합물(10.4g, 38.9mmol) 및 란니 니켈(4g)의 혼합물을 60psi의 수소분위기에서 7 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)R를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 수득된 백색 고형물을 실온에서 20 시간동안 수산화나트륨(1.32g, 33mmol), 물(10㎖) 및 테트라하이드로푸란(70㎖)과 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄으로 분배하고, 층분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다.
디클로로메탄:메탄올(98:2)을 용리액으로서 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(3.23g)을 수득하였다.
제조예 21
8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 옥심
제조예 12로부터 수득한 표제 화합물(17.72g, 82mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.72g, 82mmol) 및 피리딘(7.2㎖, 89mmol)의 혼합물을 에탄올(500㎖)중에서 환류시키면서 20 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 탄산나트륨 용액으로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물로 분배하고, 층분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 담갈색 고형물로서 표제 화합물(18.10g)을 수득하였다.
제조예 22
t-부틸 3-엔도-(벤질아미노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
제조예 13으로부터 수득한 표제 화합물(10.0g, 44.4mmol), 벤질아민(4.85㎖, 49.7mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(14.11g, 66.6mmol)의 용액을 실온에서 16 시간동안 빙초산:디클로로메탄(1:9)의 혼합물(290㎖) 중에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)를 용리액으로서 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(7.00g)을 수득하였다.
제조예 23
9-벤질-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-온 옥심
에탄올(300㎖) 중 제조예 15로부터 수득한 표제 화합물(7g, 30mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.31g, 33mmol) 및 피리딘(3㎖, 37mmol)의 용액을 환류하에 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 여과한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물과 디클로로메탄으로 분배하고, 층분리하였다. 수성 상을 추가의디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 담갈색 고형물로서 표제 화합물(6.6g)을 수득하였다.
제조예 24
t-부틸 7-엔도-(벤질아미노)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트
디클로로메탄(120㎖) 중 제조예 16으로부터 수득한 표제 화합물(9.80g, 40.6mmol), 벤질아민(5.32㎖, 48.7mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(12.9g, 60.9mmol) 및 빙초산(2.5㎖)의 혼합물을 16 시간동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 반응 혼합물을 pH 8로 염기화하였다. 층분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 오일(2.45g)로서 수득하였
제조예 25
9-알릴-3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-7-온 옥심
제조예 17로부터 수득한 표제 화합물(6.4g, 32.4mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.48g, 37.7mmol) 및 피리딘(3.2㎖, 39mmol)을 에탄올(140㎖)중에서 환류하에 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액과 디클로로메탄으로 분배하고, 층분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 갈색 고형물로서 표제 화합물(6.33g)을 수득하였다.
제조예 26
8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-엑소-아민
펜탄올(500ml) 중 제조예 21의 표제 화합물(18.10g, 79mmol)의 용액을 2 시간 30 분에 결쳐 나트륨(22.0g, 957mmol)을 적가하고 환류하에 가열하였다. 이어서 상기 반응물을 추가로 2 시간동안 환류하에 가열한 후, 빙욕중에서 0℃로 냉각시키고, 수소 가스가 더 이상 발생하지 않을 때까지 물을 첨가하였다. 6N 염산을 사용하여 상기 혼합물을 산성화하고 상을 분리시켰다. 유기층을 6N 염산(3번)으로 추출하고, 모아진 수성 추출액을 수산화나트륨 펠렛(400g)을 사용하여 pH 12로 염기화하고, 수성 용액을 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물(15.65g)을 수득하였다.
제조예 27
t-부틸 3-엔도-아미노-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
에탄올(200ml) 중 제조예 22의 표제 화합물(7.00g, 22.1mmol), 암모늄 포름메이트(7.00g, 111mmol) 및 20% w/w 탄소상 수소화팔라듐(700mg)의 혼합물을 가스 발생이 멈출 때까지 50℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 아르보셀을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25 내지 95:5:0.5)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(4.70 g)을 수득하였다.
LRMS: m/z 227.2(MH+)
제조예 28
9-벤질-3-엑소-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-7-일-아민
상기 제조예 26에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조예 23의 표제 화합물로부터 본 표제 화합물을 수득하였다(64%).
제조예 29
t-부틸 7-엔도-아미노-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트
에틸 아세테이트(40ml) 중 제조예 24의 표제 화합물(2.45g, 7.7mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(300mg)의 혼합물을 50℃에서 36 시간동안 50psi에서 수소화시켰다. 냉각된 반응물을 아르보셀을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(79:20:1)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.44g)을 수득하였다.
제조예 30
9-알릴-3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-7-일-엑소-아민
제조예 25의 표제 화합물(5.33g, 25.1mmol)을 펜탄올(500ml) 중에서 환류하에 1 시간에 걸쳐 가열하면서 나트륨(5.8g, 251.1mmol)을 적가하였다. 이어서, 상기 반응물을 추가의 2 시간동안 환류하에 가열한 후, 빙욕중에서 0℃로 냉각시키고, 수소 가스가 더 이상 발생하지 않을 때까지 물을 첨가하였다. 6N 염산을 사용하여 상기 혼합물을 산성화하고 상분리하고, 유기 상을 6N 염산(3번)으로 추출하였다. 모아진 수성 추출액을 수산화나트륨 펠렛을 사용하여 pH 12로 염기화하고, 상기 용액을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 물/아세토니트릴로부터 냉동 건조시켜 갈색 분말로서 표제 화합물(4.73g)을 수득하였다.
제조예 31
에틸 엑소 3-(2-니트로아닐리노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(30ml) 중 제조예 11의 표제 화합물(12.7g, 64.1mmol), 탄산칼륨(9.0g, 65.1mmol)과 1-플루오로-2-니트로벤젠(7.44ml, 70.5mmol)의 혼합물을 2 시간 30 분동안 150℃에서 가열하였다. 냉각된 반응물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 상분리하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올(100:0 내지 98:2)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고형물로서 표제 화합물(16.9g)을 수득하였다.
제조예 32
N-(8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-엑소-N-(2-니트로페닐)아민
N,N-디메틸포름아미드 중 제조예 26의 표제 화합물(8.47g, 39mmol), 1-플루오로-2-니트로벤젠(4.55ml, 43mmol) 및 탄산칼륨(5.50g, 40mmol)을 4 시간 30 분동안 120℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 선명한 오렌지/황색 고형물로서 표제 화합물(8.80g)을 수득하였다.
제조예 33
t-부틸 3-엔도-(2-니트로아닐리노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(75ml) 중 제조예 27의 표제 화합물(4.69g, 20.7mmol),1-플루오로-2-니트로벤젠(3.21g, 22.7mmol) 및 탄산칼륨(3.21g, 23.3mmol)의 혼합물을 2 시간동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분배하였다. 층분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 방치시 결정화되는 선명한 오렌지색 오일로서 표제 화합물(7.50g)을 수득하였다.
제조예 34
N-[(1R,5S)-3-벤질-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-N-(2-니트로페닐)아민
탄산칼륨(4.59g, 33.2mmol), 이어서 1-플루오로-2-니트로벤젠(1.87g, 13.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40ml) 중 (1R,5S)-3-벤질-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민(WO 9318001)(2.50g, 13.3mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 18 시간동안 130℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하고, 상분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류 갈색 오일을 펜탄:에틸 아세테이트(95:5 내지 90:10)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 결정상 발포체로서 표제 화합물(3.11g)을 수득하였다.
제조예 35
N-(9-벤질-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-7-일)-N-(2-니트로페닐)-엑소-아민
제조예 32에 기술된 방법에 따라, 제조예 28의 화합물로부터 선명한 오렌지/황색 고형물로서 본 표제 화합물을 수득하였다(63%).
제조예 36
t-부틸 7-엔도-(2-니트로아닐리노)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트
제조예 32에 기술된 방법에 따라, 제조예 29의 표제 화합물 및 1-플루오로-2-니트로벤젠으로부터 황색 오렌지 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(99%).
제조예 37
N-(9-알릴-3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-7-일)-N-(2-니트로페닐)-엑소-아민
제조예 32에 기술된 방법에 따라, 제조예 30의 표제 화합물 및 1-플루오로-2-니트로벤젠으로부터 황색 오렌지 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(53%).
제조예 38
에틸 3-엑소-(2-아미노아닐리노)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
메탄올(50ml) 및 에틸 아세테이트(300ml) 중 제조예 31의 표제 화합물(16.9g, 52.9mmol) 및 10% 목탄상 팔라듐(2.0g)의 혼합물을 1기압의 수소 및 실온에서 15 시간동안 수소화시켰다. 반응물을 아르보셀을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 짙은 고형물로서 표제 화합물(14.7g)을 수득하였다.
제조예 39
N 1 -(8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-엑소-1,2-벤젠디아민
에틸 아세테이트(300ml) 중 제조예 32의 표제 화합물(8.80g, 26mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(1.0g)의 혼합물을 1기압의 수소하에서 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르보셀을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 제거하여 짙은갈색 오일로서 표제 화합물(7.23g)을 수득하였다.
제조예 40
N-엔도-(2-아미노페닐)-N-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)아민
에탄올(200ml) 중 제조예 33의 표제 화합물(7.50g, 21.6mmol)의 용액에 염화주석(II) 이수화물(25.0g, 111mmol)을 5g씩 5번에 걸쳐 25분 주기로 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 염기성이 될 때까지 6M 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층분리하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물(3.10g)을 수득하였다.
LRMS: m/z 218.3 (MH+)
제조예 41
N-(2-아미노페닐)-N-(3-벤질-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)아민
철 분말(2.44g, 43.6mmol) 및 염화칼슘(269mg, 2.42mmol)을 제조예 34의 표제 화합물(1.50g, 4.85mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 18 시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 감압하에 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 잔류물을 용리액로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(97.5:2.5:0.25)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 짙은 갈색 오일로서 표제 화합물(751mg)을 수득하였다.
제조예 42
N 1 -(9-벤질-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-7-일)-1,2-엑소-벤젠디아민
에틸 아세테이트(60ml) 중 제조예 35의 표제 화합물(4g, 11mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.5g)의 혼합물을 실온에서 4 시간동안 1기압의 수소하에서 수소화시켰다. 상기 반응물을 아르보셀을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색고형물로서 표제 화합물(2.87g)을 수득하였다.
제조예 43
t-부틸 7-엔도-(2-아미노아닐리노)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트
제조예 42에 기술된 방법에 따라, 제조예 36의 표제 화합물로부터 짙은 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(97%).
제조예 44
N 1 -(9-알릴-3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-7-일)-1,2-엑소-벤젠디아민
제조예 37의 표제 화합물(3.9g, 12.211mmol), 철 분말(10g) 및 빙초산(10ml)의 혼합물을 물:에탄올(2:1, 150ml)중에서 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1M 수산화나트륨 용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고, 층분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(3.7g)을 수득하였다.
제조예 45
에틸 3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
트리에틸오르토아세테이트(200ml) 중 제조예 38의 표제 화합물(14.7g, 50.8mmol)의 용액을 환류하에 18 시간동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 감압하에증발시켜 방치시 결정화되는 갈색 오일로서 표제 화합물(15.9g)을 수득하였다.
제조예 46
1-(8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-엑소-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
제조예 39의 표제 화합물(17.00g, 55mmol)의 혼합물을 트리에틸 오르토아세테이트(250ml) 중에서 환류하에 16 시간동안 가열한 후 냉각시켰다. 과량의 트리에틸 오르토아세테이트를 감압하에 증발시키고, 잔류물 및 4-톨루엔설폰산(3.00g)을 톨루엔(250ml)중에서 환류하에 18 시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시켜, 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시키고, 포화 탄화나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물(18.32g)을 수득하였다.
제조예 47
1-(3-벤질-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
아세트산 무수물(10ml) 중 제조예 41의 표제 화합물(751mg, 2.69mmol)의 용액을 130℃에서 18 시간동안 교반하였다. 냉각된 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 염기화하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류 갈색 오일을 용리액로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(97.5:2.5:0.25)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물(200mg)을 수득하였다.
제조예 48
t-부틸 3-(3-엑소-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
디클로로메탄(10ml) 중 제조예 20의 표제 화합물(1.0g, 3.91mmol)의 용액을 N-에틸디이소프로필아민(815㎕, 4.69mmol)로 처리하였다. 비스(테트라메틸렌)플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(1.48g, 4.68mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. N-하이드록시-2-[4-[(메틸설포닐)아미노]페닐]에탄이미드산(J.Med.Chem. 1993; 36(11); 1529),(1.14g, 4.69mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(680㎕, 3.91mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 48 시간동안 교반한 후, 50℃로 가열하여 용액을 농축시켰다. 디옥산(20ml)을 첨가하고, 용액을 120℃에서 3 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하였다. 층분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물(1.48g)을 수득하였다.
제조예 49
9-벤질-7-(2-메틸-엑소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-7-아자비사이클로[3.3.1]노난
트리에틸 오르토아세테이트(20ml) 중 제조예 42의 표제 화합물(2.87g, 8.9mmol)의 혼합물을 환류하에 8 시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 오일성 잔류물을 용리액로서 에틸 아세테이트;펜탄(20:80)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(1.47g)을 수득하였다.
제조예 50
t-부틸 7-(2-메틸-엔도-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트
트리에틸 오르토아세테이트(20ml) 중 제조예 43의 표제 화합물(1.88g, 5.6mmol)의 용액을 환류하에 7 시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔(250ml)에 재용해시켰다. 4-톨루엔설폰산(300mg,1.57mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류하에 2 시간동안 가열한 후, 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 10% 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물(1.64g)을 수득하였다.
제조예 51
9-알릴-7-(2-메틸-엑소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]노난
제조예 44의 표제 화합물(3.68g, 12.21mmol)의 용액을 트리에틸 오르토아세테이트(20ml)중에서 환류하에 16 시간동안 가열하였다. 과량의 트리에틸 오르토아세테이트를 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄:메탄올(99.5:1)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 톨루엔(80ml)에 현탁시키고, 파라-톨루엔설폰산(촉매)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 3 시간동안 가열한 후, 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 황갈색 고형물로서 표제 화합물(1.25g)을 수득하였다.
제조예 52
엑소 1-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
염산(6N, 30ml) 중 제조예 45의 표제 화합물(1.3g, 4.15mmol)의 혼합물을 120℃에서 20 시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액(15%)으로 염기화하고, 상기 용액을 디클로로메탄(4번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고형물로서 표제 화합물(620mg)을 수득하였다.
선택적 방법
에탄올(60ml) 중 제조예 46의 표제 화합물(2.84g, 8.6mmol) 및 팔라듐 하이드록시드(2.0g)에 암모늄 포름메이트(2.82g, 44.8mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 1 시간 30 분동안 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아르보셀을 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25 내지 95:5:0.5)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.74g)을 수득하였다.
제조예 53
엔도 1-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 디하이드로클로라이드
제조예 40의 표제 화합물(2.0g, 9.2mmol) 및 트리에틸오르토아세테이트(50ml)의 용액을 환류하에 150℃에서 1 시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 2.25M 메탄올성 염산 50ml에 용해시키고, 환류하에 24 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 회백색 고형물로서 표제 화합물(1.05g)을 수득하였다.
제조예 54
엔도-1-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-벤즈이미다졸
트리에틸 오르토포름메이트 30ml 중 제조예 40의 표제 화합물(1.10g, 5.06mmol)의 용액을 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디옥산:진한 염산(2:1) 30ml 중에서 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 검으로서 표제 화합물(540mg)을 수득하였다.
LRMS: m/z 228 (MH+)
제조예 55
1-(3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
메탄올(10ml) 중 제조예 47의 표제 화합물(200mg, 0.70mmol), 암모늄 포름메이트(1.4g, 22.2mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(90mg)의 혼합물을 환류하에 2 시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가의 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 용리액로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(56mg)을 수득하였다.
제조예 56
N-(4-[[5-엑소-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]페닐)메탄설폰아미드
디옥산중 4M 염산(15ml) 중 제조예 48의 표제 화합물(1.48g, 3.20mmol)의 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 오일성 잔류물을 디클로로메탄과 탄산나트륨 용액으로 분배하였다. 상분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0 내지 89:10:1)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고형물로서 표제 화합물(375mg)을 수득하였다.
제조예 57
7-(엑소-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난
에탄올(50ml) 중 제조예 49의 표제 화합물(1.12g, 3.2mmol) 및 수소화팔라듐(0.1g)에 암모늄 포름메이트(1g, 15.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아르보셀을 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(97:3:0 내지 89:5:1)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(651mg)을 수득하였다.
제조예 58
7-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]노난
제조예 50의 표제 화합물(1.64g, 4.59mmol) 및 디옥산 중 4M 염산(15 ml)의 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 짙은 고형물로서 표제 화합물(1.08g)을 수득하였다.
제조예 59
7-(엑소-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]노난
트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(176mg, 0.192mmol) 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(82mg, 0.192mmol)을 테트라하이드로푸란중에서 30 분동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(10ml) 중 제조예 51의 표제 화합물(1.2g, 3.80mmol) 및 2-머캅토벤조산(0.70g, 4.6mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 16 시간동안 교반한 후, 감압하에 증발시켰다. 적색 고형물을 디클로로메탄:메탄올(97:3)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 황갈색 고형물로서 표제 화합물(0.66g)을 수득하였다.
제조예 60
1-[(벤질옥시)카보닐]-3-아제티딘카복실산
3-아제티딘 카복실산(0.50g, 4.9mmol), 트리메틸실릴 클로라이드(1.25ml, 9.8mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(2.20ml, 12.6mmol)의 용액을 디클로로메탄(20ml) 중에서 환류하에 20분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 벤질 클로로포름메이트(0.92ml, 6.4mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 반응정지시켰다. 층분리하고, 수성 상을 2N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3번)로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(1.01g)을 수득하였다.
제조예 61
1-(t-부톡시카보닐)-3-아제티딘카복실산
디-t-부틸 디카보네이트(3.02g, 13.8mmol)을 교반하면서 물(18ml) 및 디옥산(18ml) 중 3-아제티딘 카복실산(1g, 10mmol) 및 탄산칼륨(1.8g, 13mmol) 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 15 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1M 시트르산 용액을 첨가하여 pH 4로 산성화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 물, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 용매를 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(2.1g)을 수득하였다.
제조예 62
t-부틸 (1S) 3-[엑소 3-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(395mg, 1.86mmol) 및 빙초산(75mg, 1.25mmol)을 디클로로메탄(10ml) 중 제조예 52의 표제 화합물(300mg, 1.24mmol) 및 제조예 7의 표제 화합물(341mg, 1.37mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 백색 발포체로서 표제 화합물(444mg)을 수득하였다.
제조예 63
t-부틸 (1S) 3-[엔도 3-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트
제조예 7의 표제 화합물(480mg, 1.93mmol), 제조예 53의 표제 화합물(600mg, 1.91mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(600mg, 2.83mmol)의 용액을 30ml의 빙초산: 디클로로메탄(1:9)의 혼합물 중에서 실온에서 30 분동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 6N NaOH로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 발포체로서 표제 화합물(900mg)을 수득하였다.
LRMS: m/z 475.1 (MH+)
제조예 64
t-부틸 (1S)-3-[3-엑소-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트
제조예 62에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라, 제조예 7 및 56의 표제 화합물로부터 본 표제 화합물을 제조하였다.
조 생성물을 디클로로메탄:메탄올(99:1 내지 98:2)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 목적 화합물 392 mg을 수득하였다.
제조예 65
t-부틸 (1S)-3-[7-(엑소-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필카바메이트
제조예 64와 유사한 방법에 따라, 제조예 7 및 57의 표제 화합물로부터 본 표제 화합물을 백색 고형물(90 %)로서 수득하였다.
제조예 66
t-부틸 (1S)-3-[7-(엑소-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필카바메이트
제조예 64와 유사한 방법에 따라, 제조예 7 및 59의 표제 화합물로부터 본표제 화합물을 백색 고형물(77 %)로서 수득하였다.
제조예 67
(1S) 3-[엑소 3-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필아민
디클로로메탄(20 ml) 중 제조예 62의 표제 화합물(1.00 g, 2.1 mmol) 및 트리플루오로아세트산(8 ml)의 용액을 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 수성 포화 탄산나트륨 용액으로 반응 정지시켰다. 상기 수성 혼합물을 디클로로메탄(3번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물 600 mg을 수득하였다.
제조예 68
(1S) 3-[엔도 3-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필아민
제조예 63의 표제 화합물(900 mg, 1.90 mmol)의 용액을 디클로로메탄:트리플루오로아세트산(4:1)의 혼합물(30 ml) 중에서 40 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 발포체로서 표제 화합물 330 mg을 수득하였다.
LRMS: m/z 375.2 (MH+)
제조예 69
(1S) 3-[7-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐-1-프로판아민
디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 58의 표제 화합물(500 mg, 1.94 mmol), 제조예 7의 표제 화합물(533 mg, 2.13 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(618 mg, 2.91 mmol) 및 빙초산(115 ml)의 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 층분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 갈색 발포체를 디옥산 중 4M 염산(20 ml) 중에서 1 시간동안 교반하였다. 과량을 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 수성 포화 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 갈색 고형물로서 표제 화합물 729 mg을 수득하였다.
제조예 70
(1S) 3-[7-엑소-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐-1-프로판아민 트리하이드로클로라이드
디옥산 중 4M 염산(20 ml) 중 제조예 65의 표제 화합물(1.10 g, 2.24 mmol)의 용액을 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 1.30 g을 수득하였다.
제조예 71
벤질 3-[([(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아미노)카보닐]-1-아제티딘 카복실레이트
디클로로메탄(5 ml) 중 제조예 67의 표제 화합물(222 mg, 0.59 mmol)의 용액을 디클로로메탄(5 ml) 중 제조예 60의 표제 화합물(136 mg, 0.58 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(136 mg, 0.71 mmol), N-에틸디이소프로필아민(108 ㎕, 0.62 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(88 mg, 0.65 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 엷은 갈색 고형물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 279 mg을 수득하였다.
제조예 72
t-부틸 1-[([(1S)-3-엑소-[3-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아미노)카보닐]사이클로펜틸카바메이트
제조예 71에 기술된 방법에 따라, 제조예 67의 표제 화합물 및 1-[(t-부톡시카보닐)아미노]사이클로펜탄카복실산(61 mg, 0.27 mmol)[J. Med. Chem. 14; 1971; 904]로부터 백색 고형물로서 본 표제 화합물(85 %)을 수득하였다.
제조예 73
t-부틸 (1S)-3-엔도-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트
제조예 7의 표제 화합물(592 mg, 2.37 mmol), 제조예 54의 표제 화합물(540 mg, 2.37 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(750 mg, 3.54 mmol)의 혼합물을 빙초산:디클로로메탄(1:9)의 혼합물 25 ml 중에서 실온에서 30 분동안 함께교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액에 현탁시키고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물 750 mg을 수득하였다.
제조예 74
t-부틸 3-[([(1S)-3-엔도-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아미노)카보닐]-1-아제티딘카복실레이트
제조예 73의 표제 화합물(750 mg, 1.63 mmol)의 용액을 디클로로메탄:트리플루오로아세트산(4:1)의 혼합물(20 ml) 중에서 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기화하고, 디클로로메탄(3번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4),여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물 480 mg을 수득하였다.
상기 중간체 아민(480 mg, 1.33 mmol), 제조예 61의 표제 화합물(250 mg, 1.33 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(280 mg, 1.46 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄(10 ml) 중에서 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물 730 mg을 수득하였다.
제조예 75
N-(8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-엑소-(4-플루오로페닐)프로판아미드
제조예 26의 표제 화합물(2.0 g, 9.2 mmol)을 디클로로메탄(20 ml) 중 4-플루오로페닐아세트산(1.42 g, 9.2 mmol), N-에틸디이소프로필아민(1.6 ml, 9.2 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(1.77 g, 9.2 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.41, 9.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 포화 수성 탄산나트륨 용액(30 ml)을 첨가하였다. 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0 내지 95.5:4:0.5)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 1.04 g을 수득하였다.
제조예 76
t-부틸 3-엔도-[[2-(4-플루오로페닐)아세틸]아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
제조예 75에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라, 제조예 27의 표제 화합물및 4-플루오로페닐아세트산으로부터 본 표제 화합물을 백색 고형물(86 %)로서 수득하였다.
제조예 77
N-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-엑소-(4-플루오로페닐)프로판아미드
에틸 아세테이트(30 ml) 중 제조예 75의 표제 화합물(2.69 g, 7.63 mmol) 및 10 % 탄소상 팔라듐(0.5 g)의 혼합물을 50 ℃에서 48 시간동안 50 psi에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 제거하여 백색 고형물로서 표제 화합물 1.96 g을 수득하였다.
제조예 78
N-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-엔도-(4-플루오로페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드
제조예 76의 표제 화합물(2.04 g, 5.62 mmol)의 용액을 디옥산 중 4M 염산(20 ml) 중에서 교반하였다. 과량의 용매를 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 1.55 g을 수득하였다.
제조예 79
t-부틸 (1S)-3-(3-엔도-[[2-(4-플루오로페닐)아세틸]아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-페닐프로필카바메이트
제조예 64에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라, 제조예 7 및 78의 표제 화합물로부터 본 표제 화합물을 백색 고형물(68 %)로서 수득하였다.
제조예 80
N-[8-[(3S)-3-엑소-아미노-3-페닐프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-(4-플루오로페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄(30 ml) 중 제조예 77의 표제 화합물(1.96 g, 7.17 mmol), 제조예 7의 표제 화합물(2.9 g, 9.58 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.37 g, 11.2 mmol) 및 빙초산(0.5 ml)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 염기화하였다. 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2 내지 95:5)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물 2.49 g을 수득하였다.
상기 중간체를 디옥산 중 4M 염산 용액(20 ml) 중에서 실온에서 교반하였다.용매를 감압하에 증발시키고, 백색 고형물로서 표제 화합물 2.26 g을 수득하였다.
제조예 81
N-[8-[(3S)-3-엔도-아미노-3-페닐프로필]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-(4-플루오로페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드
제조예 79의 방법에 따라, 제조예 80의 표제 화합물로부터 크림색 고형물(정량적)로서 본 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS: m/z(MH+) 396.1(MH+)
제조예 82
1-(아세틸아미노)사이클로펜탄카복실산
문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 1965; 2942]에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 83
1-벤질-3-피롤리딘카복실산
문헌[J. Org. Chem. 1968; 33; 3637]에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 84
8-벤질-N-(4-플루오로-2-니트로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-엑소-아민
디메틸포름아미드(100 ml) 중 제조예 26의 표제 화합물(7.0 g, 32.4 mmol), 2.5-디플루오로니트로벤젠(5.41 g, 34.0 mmol) 및 탄산칼륨(13.4 g, 0.97 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 12 시간동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄(300 ml)에 용해시키고, 물, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고형물로서 표제 화합물 7.6 g을 수득하였다.
제조예 85
1-(8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-4-플루오로-1,2-엑소-벤젠디아민
에탄올(50 ml) 및 테트라하이드로푸란(150 ml) 중 제조예 84의 표제 화합물(7.6 g, 21.41 mmol) 및 5 % 탄소상 팔라듐(0.8 g)을 실온에서 24 시간동안 수소 1 기압하에 교반하였다. 반응물을 아르보셀을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 짙은 적색 오일로서 표제 화합물 6.0 g을 수득하였다.
제조예 86
1-(8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-엑소-5-플루오로-1H-엑소-벤즈이미다졸
제조예 85의 표제 화합물(3.0 g, 9.22 mmol)을 트리에틸 오르토포름메이트(20 ml) 중에서 16 시간동안 환류하였다. 과량의 트리에틸 오르토포름메이트를 감압하에 증발시켰다. 오일성 잔류물을 톨루엔(80 ml)에 용해시키고, 3 시간동안 촉매성 파라-톨루엔설폰산과 함께 환류시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올(98:2)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 핑크색 고형물로서 표제 화합물 1.91 g을 수득하였다.
제조예 87
1-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-엑소-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸
에탄올(80 ml) 중 제조예 86의 표제 화합물(1.91 g, 5.71 mmol)을 암모늄 포름메이트(2.75 g, 43.6 mmol) 및 20 % 탄소상 수소화팔라듐(500 mg)으로 처리하고, 혼합물을 질소하에 5 시간동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 혼합물을 아르보셀을 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액, 이어서, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜 적색 오일로서 표제 화합물 1.23 g을 수득하였다.
제조예 88
t-부틸 (1S)-3-[3-엑소-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트
제조예 88의 표제 화합물(1.23 g, 5.03 mmol)을 디클로로메탄(10 ml) 중에서 교반하였다. 제조예 7의 표제 화합물(1.25 g, 5.025 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.60 g, 7.55 mmol) 및 빙초산(0.30 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 핑크색 고형물 1.505 g을 수득하였다.
제조예 89
t-부틸 3-[([(1S)-3-[3-엑소-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아미노)카보닐]-1-아제티딘카복실레이트
제조예 88의 표제 화합물(1.505 g, 3.15 mmol) 및 디옥산중 4M 염산(10 ml)을 1 시간동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압하여 증발시켜 크림색 고형물을 수득하고, 이를 디클로로메탄(20 ml) 중 제조예 61의 표제 화합물(0.695 g, 3.46 mmol), 디이소프로필 에틸아민(2.2 ml, 12.6 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.663 g, 3.46 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.467 g, 3.46 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 10 % 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(99:4)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 1.182 g을 수득하였다.
실시예 1
N-[3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드 디하이드로클로라이드
제조예 52(0.20 g, 0.829 mmol) 및 제조예 3(0.174 g, 0.753 mmol)의 표제 화합물을 디클로로메탄(10 ml) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.240 g, 1.13 mmol) 및 아세트산(0.05 ml, 0.833 mmol)과 함께 질소 분위기에서 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 10 % 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(98:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, HCl로 포화된 디에틸 에테르에 용해시켰다. 증발, 건조시켜 표제 화합물 127 mg을 제공하였다.
실시예 2
N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
사이클로부탄 카복실산 클로라이드(224 mg, 1.89 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 67의 표제 화합물(646 mg, 1.72 mmol) 및 트리에틸아민(505 ㎕, 3.62 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, 추가의 트리에틸아민(500 ㎕, 3.62 mmol) 및 사이클로부탄 카복실산 클로라이드(104 mg, 0.876 mmol)를 첨가하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄(2번)으로 추출하고, 모아진 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.5 내지 95:4:1)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 196 mg을 수득하였다.
실시예 3
N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
제조예 68의 표제 화합물(565 mg, 1.51 mmol), 사이클로부탄카복실산 클로라이드(207 ㎕, 1.81 mmol) 및 트리에틸아민(464 ㎕, 3.32 mmol)을 디클로로메탄(15 ml) 중에서 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:1.5:0.5)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 260 mg을 수득하였다.
실시예 4
N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
디클로로메탄(2.5 ml) 중 제조예 67의 표제 화합물(86 mg, 0.23 mmol)을 디클로로메탄(2.5 ml) 중 테트라하이드로피란-4-카복실산(30 mg, 0.23 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카복디이미드 하이드로클로라이드(53 mg, 0.28 mmol), N-디이소프로필에틸아민(44 ㎕, 0.25 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(34 mg, 0.25 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류엷은 갈색 고형물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25 내지 95:5:0.5)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 48 mg을 수득하였다.
실시예 5 내지 15
식중 하기 표에 개시된 R을 갖도록 제조된 실시예의 화합물들을 실시예 4와 유사한 방법을 이용하여 제조예 67의 표제 화합물 및 상응하는 산으로부터 제조하였다:
실시예 16
1-아미노-N-[(1S)-3-엑소-[3-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로펜탄카복스아미드
디클로로메탄(5 ml) 중 제조예 72의 표제 화합물(135 mg, 0.23 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2 ml)을 16 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 수성 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 반응 정지시켰다. 상기 수성 용액을 디클로로메탄(3번)으로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류 엷은 갈색 고형물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25 내지 95:5:0.5)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 96 mg을 수득하였다.
실시예 17 및 18
1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드 및 N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(100 mg, 0.52 mmol)를 디클로로메탄(10 ml) 중 제조예 68의 표제 화합물(150 mg, 0.40 mmol) 및 1-아세틸-3-아제티딘카복실산(69 mg, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 교반한 후, 용액을 증발, 건조시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 실시예 17의 표제 화합물 75 mg 및 실시예 18의 표제 화합물 20 mg을 수득하였다.
실시예 19
N-[(1S)-3-[6-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
제조예 55의 표제 화합물(0.056 g, 0.262 mmol) 및 제조예 8의 표제 화합물(0.091 g, 0.394 mmol)을 디클로로메탄(10 ml) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.083 g, 0.394 mmol) 및 아세트산(0.015 ml, 0.262 mmol)과 함께 질소 분위기에서 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 수성 용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 물및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아(97.5:2.5:0.25)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 아세토니트릴/물에 용해시키고, 냉동건조시켜 표제 화합물 50 mg을 제공하였다.
실시예 20
2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[3-엑소-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드 트리플루오로아세테이트
제조예 64의 표제 화합물(392 mg, 6.58 mmol) 및 디옥산 중 4M 염산(10 ml)을 1 시간동안 교반하고, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 수성 탄산나트륨 용액으로 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄(5 ml) 중 생성된 무색 오일(150 mg, 0.302 mmol), 사이클로프로판 아세트산(36 mg, 0.363 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(70 mg, 0.363 mmol)를 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응물을 10 % 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2 내지 96:4)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 물:아세토니트릴(90:10 내지 10:90) 중 0.1 % 트리플루오로아세트산의 용리 구배를 사용하여 역상 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 44 mg을 수득하였다.
실시예 21
N-[(1S)-3-[7-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(2.5 ml) 중 제조예 70의 표제 화합물(200 mg, 0.4 mmol)을 디클로로메탄(2.5 ml) 중 사이클로부탄카복실산 클로라이드(57 mg, 0.48 mmol) 및 N-디이소프로필에틸아민(313 ㎕, 1.8 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 43.2 mg을 수득하였다.
실시예 22
2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[7-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
디클로로메탄(2.5 ml) 중 제조예 70의 표제 화합물(200 mg, 0.4 mmol)을 디클로로메탄(2.5 ml) 중 사이클로프로판 아세트산(48 mg, 0.48 mmol), N-디이소프로필에틸아민(312 ㎕, 1.8 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(77 mg, 0.40 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(61 mg, 0.40 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 10 % 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2 내지 97:3)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 109 mg을 제공하였다.
실시예 23
3,3,3-트리플루오로-N-[(1S)-3-[7-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]프로판아미드
디클로로메탄(2.5 ml) 중 제조예 70의 표제 화합물(200 mg, 0.4 mmol)을 디클로로메탄(2.5 ml) 중 3,3,3-트리플루오로프로피온산(62 mg, 0.48 mmol), N-디이소프로필에틸아민(312 ㎕, 1.8 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(77 mg, 0.40 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(61 mg, 0.40 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반한 후, 10 % 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2 내지 97:3)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 146 mg을 수득하였다.
실시예 24
N-[(1S)-3-[7-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
디클로로메탄(2.5 ml) 중 제조예 69의 표제 화합물(200 mg, 0.51 mmol)을 디클로로메탄(2.5 ml) 중 사이클로부탄카복실산 클로라이드(57 ㎕, 0.61 mmol), N-디이소프로필에틸아민(133 ㎕, 0.76 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(99 mg, 0.51 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(79 mg, 0.51 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 10 % 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 층분리하였다. 수성층을디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2 내지 96:4)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 133 mg을 수득하였다.
실시예 25
2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[7-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
디클로로메탄(2.5 ml) 중 제조예 69의 표제 화합물(200 mg, 0.51 mmol)을 디클로로메탄(2.5 ml) 중 사이클로프로판 아세트산(58 ㎕, 0.61 mmol), N-디이소프로필에틸아민(133 ㎕, 0.76 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(99 mg, 0.51 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(79 mg, 0.51 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2 내지 96:4)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 209 mg을 수득하였다.
실시예 26
N-[(1S)-3-[7-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
제조예 66의 표제 화합물(0.936 g, 1.85 mmol) 및 디옥산 중 4M 염산(10 ml)을 1 시간동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압하에 증발시켜 크림색 고형물을 수득하고, 디클로로메탄(5 ml) 중 사이클로부탄카복실산(0.2 ml, 2.03 mmol), N-디이소프로필에틸아민(1.6 ml, 9.2 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(390 mg, 2.03 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(275 mg, 2.03 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 10 % 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 656 mg을 수득하였다.
실시예 27
2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-(3-엔도-[[2-(4-플루오로페닐)아세틸]아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-페닐프로필]아세트아미드
제조예 81의 표제 화합물(0.2 g, 0.42 mmol)을 디클로로메탄(10 ml) 중 사이클로프로판 아세트산(51 mg, 0.52 mmol), N-디이소프로필에틸아민(0.26 ml, 1.47 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(82 mg, 0.42 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(66 mg, 0.42 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 포화 수성 탄산 나트륨용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2 내지 97:3)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 40 mg을 수득하였다.
실시예 28
N-[(1S)-3-(3-[[3-엔도-(4-플루오로페닐)프로판오일]아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
제조예 81의 표제 화합물(0.3 g, 0.640 mmol)을 디클로로메탄(10 ml) 중 사이클로부탄카복실산 클로라이드(0.084 ml, 0.735 mmol) 및 N-디이소프로필에틸아민(0.38 ml, 2.18 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화하였다. 층분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2번)으로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0 내지 95.5:4:0.5)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 80 mg을수득하였다.
실시예 29
N-[(1S)-3-(3-[[3-엑소-(4-플루오로페닐)프로판오일]아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드
실시예 28에 기술된 방법에 따라, 제조예 80의 표제 화합물(0.2 g, 0.42 mmol) 및 사이클로부탄카복실산으로부터 백색 분말로서 본 표제 화합물(30 %)을 수득하였다.
실시예 30
2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-(3-엑소-[[2-(4-플루오로페닐)아세틸]아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-페닐프로필]아세트아미드
실시예 27의 방법에 따라, 제조예 80의 표제 화합물(0.2 g, 0.42 mmol) 및 사이클로프로판 아세트산(51 mg, 0.52 mmol)으로부터 백색 분말로서 본 표제 화합물(20 %)을 수득하였다.
실시예 31
N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
제조예 52에 기술된 방법과 유사한 방법(선택적 방법)을 사용하여 제조예 71의 표제 화합물로부터 투명한 유리(glass)로서 본 표제 화합물(64 %)을 수득하였다.
실시예 32
N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
프로피오닐 클로라이드(14 ㎕, 0.16 mmol)를 디클로로메탄(6 ml) 중 실시예31의 표제 화합물(70 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민(24 ㎕, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25 내지 90:5:0.5)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 29 mg을 수득하였다.
실시예 33
N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]테트라하이드로-3-푸란카복스아미드
제조예 68의 표제 화합물(110 mg, 0.29 mmol), 테트라하이드로-3-푸라노산(36 mg, 0.31 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(62 mg, 0.32 mmol)를 디클로로메탄 5 ml 중에서 실온에서 30 분동안 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 포화 탄산나트륨 용액, 이어서 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 69 mg을 수득하였다.
실시예 34
N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
실시예 33에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조예 68의 표제 화합물 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 본 표제 화합물(41 %)을 수득하였다.
실시예 35
N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2-푸란카복스아미드
실시예 33에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조예 68의 표제 화합물 및 테트라하이드로-2-푸라노산으로부터 본 표제 화합물(67 %)을 수득하였다.
실시예 36
1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엔도-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
제조예 73의 표제 화합물(730 mg, 1.34 mmol)을 디클로로메탄:트리플루오로아세트산(4:1)의 혼합물(10 ml) 중에서 실온에서 8 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄(4번)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 발포체 500 mg을 수득하였다.
상기 중간체 아제티딘(100 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민(34 ㎕, 0.25mmol)을 0 ℃에서 디클로로메탄(6 ml)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드(17 ㎕, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(95:5:0.5)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 표제 화합물 62 mg을 수득하였다.
실시예 37
N-[(1S)-3-[3-엔도-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
실시예 36에 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조예 73의 표제 화합물 및 프로피오닐 클로라이드로부터 본 표제 화합물(55 %)을 수득하였다.
실시예 38
메틸-3-[([(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아미노)카보닐]-1-아제티딘카복실레이트
메틸 클로로포름메이트(11 ㎕, 0.14 mmol)를 디클로로메탄(5 ml) 중 실시예 31의 표제 화합물(64 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(21 ㎕, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아(98:2:0.25 내지 90:5:0.5)의 용리 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 20 mg을 수득하였다.
실시예 39
1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
제조예 89의 표제 화합물(0.591 g, 1.052 mmol) 및 디옥산 중 4M 염산(10 ml)을 1 시간동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압하에 증발시켜 크림색 고형물을 수득하고, 디클로로메탄(8 ml) 중 빙초산(0.072 ml, 1.263 mmol), 디이소프로필 에틸아민(0.75 ml, 4.21 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.242 g, 1.263 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.171 g, 1.263 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 10 % 탄산나트륨용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(99:4)의 용리액을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 0.160 g을 수득하였다.
하기 화합물들을 상기 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-2-아제티딘카복스아미드
2-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
3-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드
2-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
3-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드
1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-피롤리딘카복스아미드
1-메틸-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-2-옥소-4-피롤리딘카복스아미드
1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
1-아세틸-N-((1S)-1-페닐-3-[3-엑소-[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필)-3-아제티딘카복스아미드
N-((1S)-1-페닐-3-[3-엑소-[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필)-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
N-((1S)-1-페닐-3-[3-엑소-[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필)아세트아미드
2-[아세틸(메틸)아미노]-N-((1S)-1-페닐-3-[3-엑소-[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필)아세트아미드
1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(5-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(5-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
1-메틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
(2S)-1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-2-아제티딘카복스아미드
(2R)-1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-2-아제티딘카복스아미드
[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드
1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-피롤리딘카복스아미드
[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복스아미드
2-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
3-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드
1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
1-메틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
2-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
3-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드
2-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
3-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-메틸-3-옥세탄카복스아미드
3-에틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-옥세탄카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-옥세탄카복스아미드
3-에틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-옥세탄카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-메틸-3-옥세탄카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-옥세탄카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제틴카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-메틸-3-아제티딘카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-2-메톡시아세트아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-메톡시프로판아미드
2-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드
3-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    [Regionα]-[Regionβ]-[Regionγ]-[Regionδ]
    상기 식에서,
    [Regionα]는 A) 1) 하기 화학식 1aa의 헤테로-페닐메틸렌 잔기 및 2) 하기 화학식 1ba의 헤테로-페닐메틸렌 잔기를 포함하는 아릴 헤테로사이클릴 치환기 성분, 및 B) 1) 하기 화학식 2aa의 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-치환된-아미도-아릴 잔기, 2) 하기 화학식 2ba의 사이클로알킬-치환된-아미도-아릴 잔기 및 3) 하기 화학식 2ca의 아릴 및 헤테로사이클릭-치환된-아미도-아릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환된)-아미도-아릴 또는 -헤테로사이클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 1aa
    상기 식에서,
    "*" 표시는 하기에 정의된 Regionβ에 대한 화학식 1aa의 잔기의 부착 지점을 나타내고;
    R5는 직접 결합, -O-, -C(=O)-, -NR4- 및 -S(=O)p-로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고(여기서, R4는 수소 또는 (C1-C2)알킬임);
    R6은 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, -CN-, -OH 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    j는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    R7및 R8각각은 -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐, (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    여기서, p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    R4 a및 R4 b는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C2)알킬로부터 선택되고;
    화학식 1aa에서 하기 화학식 1ab로 표시된 잔기는 총 5 또는 6원(이중 1개 또는 2개의 원은 질소이고, 선택적인 제 2 질소원자의 존재는 "[N]"으로 표시됨)을 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기, 또는 상기 헤테로사이클릭 기를 함유한 비사이클릭 벤조-접합된 고리 시스템을 나타내고; 상기 헤테로사이클릭 기 또는 고리 시스템은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 인돌릴, 인다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소-퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 1ab
    상기 식에서,
    R12 a는 수소, F, Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, CN, NH2, NH(C1-C2)알킬, N(C1-C2)2디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환되고; 여기서, R9는 F; Cl; -CO2R4; -OH; CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b-; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    R12 b는 부재하거나, 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기와 동일한 의미를 갖는 0 내지 2개의 치환기 R9로 치환되고;
    화학식 1ba
    상기 식에서,
    "*" 표시, R5,R6,R7,R8, j 및 m은 상기 정의된 바와 같고;
    화학식 1ba에서 하기 화학식 1bb로 표시된 잔기는
    a) 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소-티아졸릴, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    b) 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 1bb
    상기 식에서,
    R13 a는 수소, F, Cl, -CO2R4, 옥소, -OH, CN, NH2, NH(C1-C2)알킬, N(C1-C2)2디알킬, -CF3, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환되고;
    여기서, R11은 F; Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b; 디메틸을 포함한 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    R13 b는 수소, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C1-C2)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, C(=O)(C1-C4)알킬, S(=O)2(C1-C4)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기와 동일한 의미를 갖는 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환되고;
    화학식 2aa
    상기 식에서,
    "*" 표시, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
    A는 1) 하기 화학식 2ad의 잔기, 2) 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 2ae의 잔기, 3) a) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 한 원이 질소이고, Q가 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기 또는 b) 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5 또는 6원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 2af의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    R5 a는 직접 결합, -C(=O)- 및 -S(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    W1은 1) 직접 결합; 2) R5 a가 -C(=O)- 또는 -S(=O)2인 경우, 직접 결합 또는 -(C1-C3)알킬렌-(여기서, 임의의 하나의 탄소원자가 0 내지 2개의 치환기 R23으로 치환되는데, R23은 -F, -Cl, -CO2R4, -OH, -CN, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 상기 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 2개의 치환기 R11로 치환됨); 또는 3) 하기 화학식 2ag 내지 2aq의 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    R27은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R27을 구성하는 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환되고, 여기서 R28은 페닐; F 또는 Cl; 옥소; 하이드록시; (C1-C2)알킬; (C1-C3)알콕시; -C(=O)OR29; -C(=O)(C1-C4)알킬; -S(=O)2(C1-C4)알킬; -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=O)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=O)pR30; 및 -S(=O)2NR29R30으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 R29및 R30각각은 수소, 및 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    화학식 2ad
    상기 식에서,
    R7, R8및 m은 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2aa의 잔존 부분에 대한잔기 A의 부착지점을 나타내고;
    화학식 2ae
    상기 식에서,
    R12 a 및 R12 b는 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착지점을 나타내고;
    화학식 2af
    상기 식에서,
    R13 a, R13 b및 j는 상기 정의된 바와 같고; "*" 표시는 화학식 2ac의 다른 잔존 부분에 대한 잔기 A의 부착지점을 나타내고;
    화학식 2ag
    화학식 2ah
    화학식 2ai
    화학식 2aj
    화학식 2ak
    화학식 2al
    화학식 2am
    화학식 2an
    화학식 2ao
    화학식 2ap
    화학식 2aq
    상기 식에서,
    "→" 표시는 화학식 2aa에서 질소원자에 대한 W1잔기의 부착 지점을 나타내고; "*" 표시는 화학식 2aa의 다른 잔존 부분에 대한 W1잔기의 부착 지점을 나타내고; R4는 상기 정의된 바와 같고;
    R24는 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R25및 R26각각은 -OH; F 및 OH로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬; 및 (C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식 2ba
    상기 식에서,
    A, W1, "*" 표시, R4, R5 a및 R6은 상기 기술된 바와 동일한 의미를 갖고;
    R32는 n이 0, 1 및 2로부터 선택된 정수인 -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; n이 0인 경우, 상기 (C3-C7)사이클로알킬의 α-탄소원자는 0 또는 1개의 (C1-C4)알킬 또는 페닐로 치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 페닐은 0, 1 또는 2개의 CH3, OCH3, OH 또는 NH2로 치환되고; n이 1 또는 2인 경우, 생성된 메틸렌 또는 에틸렌은 0 또는 1개의 F, NH2, N(CH3)2, OH, OCH3, (C1-C4)알킬 또는 페닐로 치환되고, 여기서 상기 알킬 또는 페닐은 0, 1 또는 2개의 CH3, OCH3, OH 또는 NH2로 치환되고, 또한 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같은 0 내지3개의 치환기 R28로 치환되고;
    화학식 2ca
    상기 식에서,
    A, W1, "*" 표시, R4, R5 a및 R6은 상기 정의된 바와 같고;
    R35는 페닐, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 1) 상기 R35기는 임의의 하나 이상의 탄소원자 상에 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R28로 치환될 수 있고; 2) 상기 R35기는 상기 아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기의 부착 지점이 아닌 임의의 하나 이상의 질소원자에 대해 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R13 b로 치환되고; 3) 상기 R35기는 상기 헤테로사이클릭 잔기의 부착 지점이 아닌 임의의 황 원자에 대해 0 또는 2개의 산소원자로 치환되고;
    [Regionβ]는 하기 화학식 3aa의 알킬 브리징 요소이고;
    화학식 3aa
    상기 식에서,
    "*"는 Regionα에 대한 화학식 3aa의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
    "→"는 Regionγ에 대한 화학식 3aa의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
    R40및 R41은 둘다 수소, 디메틸을 포함한 (C1-C2)알킬, 하이드록시 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    [Regionγ]는 하기 화학식 4ca의 아자-비사이클릭 잔기이고;
    화학식 4ca
    상기 식에서,
    "*"는 Regionβ에 대한 화학식 4ca의 잔기의 부착 지점을 나타내는 표시이고;
    "→"는 Regionδ에 대한 화학식 4ca의 잔기의 임의의 탄소원자의 공유결합을 나타내는 표시이고;
    W4는 직접 결합이거나 하기 화학식 4cb 내지 4cg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    R51은 부재하거나, (C1-C2)알콕시 및 -CO2R4(여기서, R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬; 및 →O로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 치환기 R51이 존재하는 경우 질소 원자는 4차 형태이고;
    k, l 및 m 각각은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    화학식 4cb
    화학식 4cc
    화학식 4cd
    화학식 4ce
    화학식 4cf
    화학식 4cg
    상기 식에서,
    R52는 수소; 페닐; (C1-C4)알콕시 및 -CO2R4로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된 (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; -CO2R4; →O; C(=O)(C1-C3)알킬;-C(=O)NR4 aR4 b; -S(=O)(C1-C4)알킬; 및 (C1-C2)알킬카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 R4,R4 a및 R4 b는 상기 정의된 바와 같고;
    [Regionδ]는 A) 하기 화학식 5aa 내지 5ak의 2개-질소원자 함유 5원 헤테로사이클릭 잔기, B) 1) 하기 화학식 5ba의 알킬-, 사이클로알킬- 및 알케닐-(치환된)-아미드, 카바메이트 또는 우레아 잔기 및 2) 하기 화학식 5ca의 아릴 및 헤테로사이클릴-(치환된)-아미드, 카바메이트 또는 우레아 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 (치환된)-아미드, 카바메이트 또는 우레아 잔기 또는 C) 1) a) 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 한 원이 질소이고, 두 번째 원이 O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태일 수 있음)로부터 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기; 또는 b) 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된, 2개의 원이 질소이고, 세 번째 또는 네 번째 원이 N, O 및 S(여기서, S는 선택적으로 설포네이트 형태, -S(=O)2일 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 총 5원을 함유한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기를 나타내는 하기 화학식 5da의 헤테로사이클릴 잔기 및 2) 하기 화학식 5ea의 헤테로사이클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 (치환된)-헤테로사이클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    화학식 5aa
    화학식 5ab
    화학식 5ac
    화학식 5ad
    화학식 5ae
    화학식 5af
    화학식 5ag
    화학식 5ah
    화학식 5ai
    화학식 5aj
    화학식 5ak
    상기 식에서,
    "*" 표시는 Regionγ에 대한 상기 화학식 5aa 내지 5ak 각각의 잔기의 부착 지점을 나타내고;
    R60 b내지 R60 g, R60 k및 R60 l각각은 수소; -CO2R4; -C(=O)NR4 aR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b(여기서, R4,R4 a및 R4 b는 상기 정의된 바와 같음); →O; -(C1-C2)알킬카보닐; -(C1-C4)알킬; -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬; -(C2-C3)알케닐; -(CH2)n-(페닐); 및 -(CH2)n-(HET1)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서 n은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고, 상기 (C1-C4)알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 및 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 치환기 R66으로 독립적으로 치환되고;
    여기서, HET1은 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴 기이고;
    R66은 -F; -Cl; -OH; 시아노; -C(=O)OR68; -C(=O)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=O)R69; -NR68C(=O)OR69; -NR68S(=O)2R69; -S(=O)2NR68R69; 디메틸을 포함하는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    여기서, R68및 R69각각은 수소 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    R61 a; R61 d; R61 e; R61 h내지 R61 l; R64 a내지 R64 l; R65 a내지 R65 c; 및 R65 g내지 R65 i각각은 수소; -OH; -CF3; 시아노; -(C1-C3)알콕시; -C(=O)OR4; -C(=O)NR4 aR4 b; -NR4 aR4 b; -NR4 aC(=O)R4 b; -NR4 aC(=O)OR4 b; -NR4 aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4 aR4 b(여기서, R4,R4 a및 R4 b는 상기 정의된 바와 같음); -(C1-C4)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬; -(C2-C3)알케닐; -(CH2)n-(페닐); 및 -(CH2)n-(HET1)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고; 여기서, n은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고, 상기 (C1-C4)알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 및 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기는 상기 정의된 바와 같은0 내지 3개의 치환기 R66으로 독립적으로 치환되거나;
    R64 a내지 R64 c; R64 g내지 R64 i; 및 R65 a내지 R65 c; 및 R65 g내지 R65 l각각은 화학식 5aa 내지 5ac, 및 화학식 5ag 내지 5ai의 잔기의 잔존 부분과 함께, 동일한 하부첨자로 표시된 쌍으로 결합하여 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 즉 이미다조피리미디닐, 및 이미다조피리디닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종을 포함하는 접합된 비사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고; 여기서, 상기 접합된 비사이클릭 고리 시스템은 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R66으로 독립적으로 치환되고;
    화학식 5ba
    상기 식에서
    "*" 표시는 상기 정의된 바와 같고;
    R73은 수소 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    W5는 하기 화학식 5bb 내지 5bm의 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R77은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 여기서 n은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고, R77을 구성하는 상기 알킬, 알케닐 및 사이클로알킬 기는 0 내지 3개의 치환기 R78로 치환되고;
    여기서, R78은 옥소; -OH; (C1-C2)알킬; -(C1-C3)알콕시; -CF3; -C(=O)OR79; -C(=O)NR79R80; -NR79R80; -NR79C(=O)R80; -NR79C(=O)OR80; -NR79S(=O)2R80; 및 -S(=O)2NR79R80으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고, 여기서 R79및 R80각각은 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고;
    화학식 5bb
    화학식 5bc
    화학식 5bd
    화학식 5be
    화학식 5bf
    화학식 5bg
    화학식 5bh
    화학식 5bi
    화학식 5bj
    화학식 5bk
    화학식 5bl
    화학식 5bm
    상기 식에서,
    "→" 표시는 화학식 5ba의 질소원자에 대한 화학식 5bb 내지 5bm으로 표시된 잔기 W5의 부착 지점을 나타내고, "*" 표시는 상기 정의된 R77에 대한 잔기 W5의 부착 지점을 나타내고;
    R74및 R75각각은 수소; OH로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1 개의 치환기로 치환된 (C1-C2)알킬; 및 (C1-C2)알콕시이고;
    화학식 5ca
    상기 식에서,
    "*" 표시, R73및 W5는 상기 화학식 5ba에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고; W5에서"→" 및 "*" 표시도 상기 화학식 5ba에 정의된 바와 같고;
    R82는 페닐, 신놀리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이고;
    상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 잔기는 상기 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 치환기 R78로 치환되고;
    화학식 5da
    화학식 5ea
    상기 식에서,
    "*" 표시는 Regionγ에 대한 화학식 5da의 부착 지점을 나타내고; Q는 N, O 또는 S이고;
    j는 상기 기술된 바와 동일한 의미를 갖고;
    R90 a 및 R90 b각각은 수소, -(C1-C2)알킬카보닐, -(C1-C4)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬, -(C2-C3)알케닐, -(CH2)n-(페닐) 및 -(CH2)n-(HET2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서 n은 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고, 상기 (C1-C4)알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 및 HET2기는 0 내지 3개의 치환기 R91로 독립적으로 치환되고;
    여기서, HET2는 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 파라티아지닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴 기이고;
    R91은 -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR93R94; -NR93R94; -C(=O)(C1-C4)알킬; -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=O)R94; -S(=O)pNR93R94; 디메틸을 포함하는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환됨); (C1-C2)알콕시카보닐; (C1-C2)알킬카보닐; 및 (C1-C2)알킬카보닐옥시로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, R93및 R94각각은 수소 및 (C1-C2)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종이다.
  2. 하기의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
  3. N-[3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    1-하이드록시-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로펜탄카복스아미드,
    2-메틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로프로판카복스아미드,
    2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]테트라하이드로-3-푸란카복스아미드,
    3,3,3-트리플루오로-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2-푸란카복스아미드,
    1-(아세틸아미노)-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로펜탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    1-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로펜탄카복스아미드,
    1-아미노-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로펜탄카복스아미드,
    1-메틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-2-옥소-4-피롤리딘카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    N-[(1S)-3-[6-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[3-엑소-(3-[4-[(메틸설포닐)아미노]벤질]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    N-[(1S)-3-[7-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[7-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    3,3,3-트리플루오로-N-[(1S)-3-[7-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]프로판아미드,
    N-[(1S)-3-[7-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[7-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-옥사-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    N-[(1S)-3-[7-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-티아-9-아자비사이클로[3.3.1]논-9-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-[3-엔도-[[2-(4-플루오로페닐)아세틸]아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    N-[(1S)-3-(3-[[3-엔도-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-(3-[[3-엑소-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]사이클로부탄카복스아미드,
    2-사이클로프로필-N-[(1S)-3-(3-엑소-[[2-(4-플루오로페닐)아세틸]아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-페닐프로필]아세트아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]테트라하이드로-3-푸란카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]테트라하이드로-2-푸란카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엔도-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엔도-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    메틸 3-[([(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아미노)카보닐]-1-아제티딘카복실레이트,
    N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-2-아제티딘카복스아미드,
    2-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    3-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드,
    2-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    3-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-피롤리딘카복스아미드,
    1-메틸-N-[(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-2-옥소-4-피롤리딘카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    1-아세틸-N-((1S)-1-페닐-3-[3-엑소-[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필)-3-아제티딘카복스아미드,
    N-((1S)-1-페닐-3-[3-엑소-[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필)-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    N-((1S)-1-페닐-3-[3-엑소-[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필)아세트아미드,
    2-[아세틸(메틸)아미노]-N-((1S)-1-페닐-3-[3-엑소-[2-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필)아세트아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(5-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(5-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    1-메틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    (2S)-1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-2-아제티딘카복스아미드,
    (2R)-1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-2-아제티딘카복스아미드,
    2-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    3-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-피롤리딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복스아미드,
    2-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    3-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엑소-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    1-메틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    2-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    3-메톡시-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드,
    2-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    3-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-메틸-3-옥세탄카복스아미드,
    3-에틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-옥세탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-옥세탄카복스아미드,
    3-에틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-옥세탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-메틸-3-옥세탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-옥세탄카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-메틸-3-아제티딘카복스아미드,
    1-아세틸-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-1-프로피오닐-3-아제티딘카복스아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-2-메톡시아세트아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드,
    N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]-3-메톡시프로판아미드,
    2-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]아세트아미드 및
    3-[아세틸(메틸)아미노]-N-[(1S)-3-[3-엑소-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필]프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  4. CCR5 케모킨 수용체 활성의 조절에 의해 매개되거나 상기 조절에 관련된 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는데 치료 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물을 상기 치료가 필요하거나 상기 예방이 도움이 될 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방 방법.
  5. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, CCR5 케모킨 수용체 활성의 조절에 의해 매개되거나 상기 조절에 관련된 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는데 치료 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물을 포함하는 상기 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  6. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염에 기인한 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 포함해서 HIV에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데 치료 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물을 상기 치료가 필요하거나 상기 예방이 도움이 될 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV에 의한 감염에 기인한 AIDS의 치료 또는 예방을 포함하는 상기 환자의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (1) HIV 프로테아제 억제제, 및 (2) HIV 역전사효소 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는, HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 추가의 치료제를 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물과 조합하여 상기 환자에게 함께 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (1) 상기 HIV 프로테아제 억제제가 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르 및 암프레나비르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하고, (2) 상기 HIV 역전사효소 억제제가 (a) 네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈로부터 선택된 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI) 및 (b) 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르 및 아데포비르 디피복실로부터 선택된 뉴클레오시드/뉴클레오티드 억제제(NRTI)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 HIV 프로테아제 억제제 및 상기 HIV 역전사효소 억제제가 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르 디피복실, FTC, PMPA, 포지부딘 티독실, 탈비랄린, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 및 KNI-764로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    HIV 감염을 예방하는 것을 포함하고, 치료될 상기 환자가 무바이러스혈증(aviremic) 및/또는 무증상이고, HIV에 잠재적으로 또는 실제로 감염되어 있고, (i) 제 1 항에 청구된 화합물; (ii) (i)의 화합물 이외에 하나의 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI); (iii) (i)의 화합물 이외에 하나의 뉴클레오시드/뉴클레오티드 억제제(NRTI); (iv) 조합 (ii) 이외에 하나의 NRTI; 및 (v) 조합 (iii) 및 (iv)에서 상기 NRTI 대신 사용되는 HIV 프레테아제 억제제로부터 선택된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함하는 치료제의 조합을, 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    HIV 감염을 치료하는 것을 포함하고, 치료될 상기 환자가 검출가능한 바이러스혈증 또는 비정상적으로 낮은 CD4 수치를 갖고, (A) 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 2개의 NRTI와 함께 하나의 프로테아제 억제제를 포함하는 치료제; 또는 (B) 상기 프로테아제 억제제 성분, 또는 NRTI 중 1개 또는 2개가 제 1 항에 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물에 의해 치환된 (A)에 언급된 치료제의 조합을 포함하는 치료제 조합을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제 7 항에 있어서,
    항바이러스 치료법에 실패한 HIV에 감염된 개체를 치료하는 것을 포함하고, (A) 제1 항에 청구된 바와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종; 또는 (B) 프로테아제 억제제 성분, 또는 NRTI 중 1개 또는 2개가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 의해 치환되는, 2개의 NRTI와 함께 하나의 프로테아제 억제제를 포함하는 치료제를 포함하는 치료제의 조합을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제 8 항에 있어서,
    HIV에 의한 감염에 기인한 AIDS를 포함해서, HIV에 의한 감염에 직접 기인하거나 이를 간접적으로 수반하는 질환 또는 질병의 보조 치료를 제공하는 1종 이상의 보조 치료제와 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 공동 투여를 추가로 포함하고, 상기 보조 치료제가 증식 억제제; 면역조절제; 인터페론 또는 인터페론 유도체; 융합 억제제; 인테그라제 억제제; RNaseH 억제제; 및 바이러스 전사 및 RNA 복제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 증식 억제제가 하이드록시우레아이고; 상기 면역조절제가 사르그라모스팀이고; 상기 융합 억제제가 AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 또는 BB-10010이고; 상기 인테그라제 억제제가 AR177인 방법.
  15. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염 또는 이에 기인한 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 치료하거나 예방하는데 치료 효과적인 양의 제 1 항에 청구된 화합물을 포함하는, 상기 치료가 필요하거나 상기 예방이 도움이 될 환자의 HIV에 의한 감염 및 이에 기인한 AIDS의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    제 1 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 조합해서, (1) HIV 프로테아제 억제제, 및 (2) HIV 역전사효소 억제제로 필수적으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상을 포함하는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    (1) 상기 HIV 프로테아제 억제제가 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르 및 암프레나비르로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상을 포함하고, (2) 상기 HIV 역전사효소 억제제가 (a) 네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈로부터 선택된 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 (b) 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르 및 아데포비르 디피복실로부터 선택된 뉴클레오시드/뉴클레오티드 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 HIV 프로테아제 억제제 및 상기 HIV 역전사효소 억제제가 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르 디피복실, FTC, PMPA, 포지부딘 티독실, 탈비랄린, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 및 KNI-764로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 약학 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서,
    HIV에 의한 감염에 기인한 AIDS를 포함해서, HIV에 의한 감염에 직접 기인하거나 이를 간접적으로 수반하는 질환 또는 질병의 보조 치료제를 제공하는 1종 이상의 보조 치료제와 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 상기 화합물의 공동 투여를 추가로 포함하고, 상기 보조 치료제가 증식 억제제; 면역조절제; 인터페론 또는 인터페론 유도체; 융합 억제제; 인테그라제 억제제; RNaseH 억제제; 및 바이러스 전사 및 RNA 복제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 증식 억제제가 하이드록시우레아이고; 상기 면역조절제가 사르그라모스팀이고; 상기 융합 억제제가 AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 또는 BB-10010이고; 상기 인테그라제 억제제가 AR177인 약학 조성물.
  21. 시험관내 배양물; 시험관내 동물 감염 모델; 또는 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물을 단독으로 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 치료제와의 임의 조합으로 투여하는 것을 포함하는 최적 또는 최적 이하의 치료상태 중인 환자의 샘플로부터, 추정되는 돌연변이 바이러스를 분리시키는 것을 포함하는, 항-HIV 치료제에 대한 내성에 대한 추정되는 레트로바이러스 돌연변이의 평가 방법.
  22. 제 21 항의 방법에 따라 제조된 돌연변이 HIV 바이러스 또는 그 성분.
  23. 제 21 항에 있어서,
    상기 성분이 돌연변이 HIV 바이러스의 완전한 외피 단백질 또는 감염 부분인 돌연변이 HIV 바이러스 또는 그 성분.
  24. 돌연변이 HIV 바이러스에 대한 활성을 갖는 케모킨 조절제의 존재를 발견하고/하거나 그의 활성을 확인하는 방법으로서, 상기 발견 및/또는 확인을 수행하기 위한 프로브로서 제 21 항에 따른 돌연변이 HIV 바이러스 또는 그의 성분을 사용하는 것을 포함하는 방법.
  25. 돌연변이 HIV 바이러스에 의한 감염으로 치료받는 환자를 위한 치료 섭생법을 선택하고/하거나 상기 환자의 징후를 예측하는데 사용하기 위한 진단 시약으로서, 제21 항에 따른 돌연변이 HIV 바이러스 또는 그의 성분을 포함하는 진단 시약.
  26. 약학적으로 효과적인 담체와 함께, 호흡기성 질환 또는 질병을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물을 포함하는 호흡기성 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    정제된 형태인 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 청구된 화합물 및 하나 이상의 불활성 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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