KR19990067320A - 피부를 통해 활성물질이 진피에 침투할 수 있도록 적용하기 위한 치료상의 조합제 - Google Patents

Abstract

진피를 통해 침투하여 불충분하게만 흡수되는 것이 일반적인 활성물질의 경피적인 흡수율(percutaneous absorption)을 증가시킬 수 있는 첨가물들(additives)이 포함되는 피부를 통해 활성물질이 진피에 침투할 수 있도록 적용하기 위한 치료상의 조합제로서 그 첨가물은 HMG-CoA-환원 효소-억제제인 것을 특징으로 한다.

Description

피부를 통해 활성물질이 진피에 침투할 수 있도록 적용하기 위한 치료상의 조합제.

예를 들어 피부에 침투시키는 치료법에 관련된 시스템들 같이, 경피적으로 흡수될 수 있는 활성 물질을 포함하는 투약 형태의 중요한 문제점 중 하나는, 피부의 자연적인 투과성 장벽(permeability barrier)을 극복하는 것이다. 투과성 장벽은 피부 상피의 보호 기능을 하고 상피 조직의 세포들 사이에 위치한 공간에 넓고 얇은 판으로 된 지질 이중층으로 이루어지는데, 이것은 진피를 통해 침투하여 흡수되려는 어떤 시도라도 방해하는 장벽이다.

이 문제를 해결하기 위해서, 소위 전통적인 인핸서(enhancer)같이 투과율을 향상시키는 첨가제는, 이미 꽤 오랫동안 활성 물질의 진피 침투성 적용을 위한 치료상의 조합제에 부가되고 있다. 이러한 인핸서는 친유성 이나 친수성 의약 물질의 경피적인 흡수율을 오랜 시간에 걸쳐 증가시킨다. 그러나 그럼에도 불구하고 다수의 활성물질들이 미미한 경피적인 흡수율을 갖고 있음이 밝혀져 있다. 때때로 진피에 침투성 있는 치료상의 조합제의 영역은, 피부를 통해 조직으로 흘러 들어가는 치료에 효과적인 활성 물질을 획득하기 위하여 확장되었다. 하지만 이들 역시 결과적으로 다수의 단점이 있었다. 한편으로는 그런 연고는 비용과 생산에 관해서 둘 다 불필요하게 비싸게 되고 다른 한편으로는 환자들이 다수의 진피 침투성 연고를 싫어하는 것으로 알려져 있다. 넓은 부위에 펴 발랐을 때, 연고의 부분적인 이탈이 신체의 근육이나 다른 움직임을 통해 쉽게 일어나고, 이것은 조절된 활성물질의 흐름을 상당한 정도까지 손상시킨다.

전통적인 인핸서의 작용 방식은 아직 상세하게 연구되어 있지 않다. 하지만, 통례적으로 오늘날 사용되는 인핸서는, 예를 들어 상피의 지질 이중층에서 활성 물질의 변형된 분포계수를 통한 지질 용해성의 증가, 또는 인핸서와 피부에 부속된 지질 사이에 입체 효과(steric effects)와 극성 상호작용(polar interactions)을 통하여 피부에 부속된 지질의 유동성 결정상태에서의 엔트로피 감소에 기인한 확산계수의 감소와 같이, 작용의 물리화학적 메카니즘으로 여겨지고 있다.

더구나 피부의 구조도, 예를 들어 상피에서와 같이 생화학적인 재생과정에서 직접적인 간섭이 피부의 투과성 장벽에 영향을 미친다는 사실에 의해, 또한 변형될 수 있다고 알려져 있다. 예를 들면 Proksch의 연구논문(J.Hautarzt,1955,V.46 N 2,pp. 76-80)에서는 특정의 HMG-CoA-억제제, 로바스타틴(LOVASTATIN)의 국소적인 도포가 피부에서 콜레스테롤 수준의 감소와, 동시에 상피에서 DNA 합성과 상피 투과성 물 손실의 증가를 초래하는 것으로 기술하였고, 이것은 피부의 자연적인 투과성 장벽을 깨뜨린다.

진피 침투성 치료 시스템들에서 저지질성 물질(lipid-lowering)의 이용은 DE 36 34 016에서 언급된다. 하지만 이 명세서의 다른 활성 물질과 결합된 저지질성 물질은 배타적으로 치료상의 목적을 충족시킨다. 즉 이것은 보통 불충분하게만 진피를 통해 침투, 흡수될 수 있는 활성물질의 경피적인 흡수율의 증가를 의도하지 않는다.

이 발명은, 통상적으로는 피부를 통해 불충분하게 흡수될 수밖에 없는 활성 물질들의 경피적인(percutaneous) 흡수율을 증가시키는 첨가제들(additives)을 포함하는, 피부를 통해 활성물질이 진피에 침투할 수 있도록 적용하기 위한 치료상의 조합제(preperation)에 관한 것이다.

도1은 몰핀 베이스의 투과율에 미치는 저지질성 물질, 로바스타틴(LOVASTATIN)의 영향을 절단된 기니피그의 피부를 이용하여 보여준다.(온도 37℃의 0.9% 소금물에 릴리이즈되었고, n=3, +/-SD)

도2는 D,L-카와인의 투과율에 미치는 저지질성 물질, 로바스타틴(LOVASTATIN)의 영향을 절단된 기니피그의 피부를 이용하여 보여준다.(온도 37℃, pH 7.4의 동위체의 인산염 완충용액(isotonic phosphate buffer)에 릴리이즈되었고, n=3, +/-SD)

이 발명의 목적은 청구범위 제 1항의 전제부에서 언급된 종류의 치료상의 조합제를 진보시키는 것이고 또한, 보통 불충분하게만 흡수될 수 있는 활성물질조차 상당히 향상된 투과율을 가질 수 있도록, 이러한 의약품의 증가된 흡수가 피부 특히 상피의 확산 저항이 감소된 결과로서 이루어지는 그런 정도까지 피부의 구조를 변화시키는 방식으로 향상시키는 것이다.

이러한 목적을 달성하기 위해서, 이 발명은 약제의 경피적인 흡수율을 증가시키는 첨가제로서 HMG-CoA-환원 효소-억제제를 제안한다. 이렇게 Proksch의 연구논문에서 언급된 효과, 즉 이 출판물에 따르면 다른 활성물질과 저지질성 물질을 결합시킴으로써 치료상의 목적을 배타적으로 충족시키는 피부의 자연적인 투과성 장벽의 교란현상은, 더 오랜 시간에 걸쳐 친유성이나 친수성 의약제의 경피적인 흡수율을 증가시키기 위해, 적어도 0.1중량% 이지만 최대 20중량%를 넘지 않는 HMG-CoA-환원 효소-억제제를 투과율을 향상시키는 첨가제로서 사용하는 것에 의해, 선택적으로 이용된다.

전통적인 인핸서와 대조적으로 놀랍게 달성된 투과율 증진을 고려한다면 이 발명은 작용의 생화학적인 원리에 기초하고 있다. 상피에서 교란된 투과성 장벽을 가지고, 이 원리는 더 긴 시간에 걸쳐 창을 형성한다. 이를 통해 예를 들어 400 달톤(dalton)보다 더 큰 분자량, 높은 녹는점, 낮은 수용해성 이나 낮은 분포 계수, 물/기름을 가진 물리화학적 특성들에 기인하여 문제가 되는 의약제는, 사실 부가적인 힘을 가지고, 피부의 통로를 통과함에 의해 실질적으로 극복할 수 있는 것이다. HMG-CoA-환원 효소-억제제에 의한 상피의 생체 지질 합성의 억제는 또한, 상피의 자연적인 보수 메카니즘이, 기름에 잘 녹는 특성을 가진 인핸서가 사용될 때, 정상적으로 되는 교란된 투과성 장벽을 복구하는 것을 방해한다. 이런 이유로 투과율 향상 효과, 투과성 장벽 안에 있는 소위 "창"은 더 긴 지속성을 갖고 이것은 또한 의약 물질의 진피 침투적 치료법에서 실질적으로 중요하다.

많은 잠재적인 인핸서의 실질적 사용, 특히 로바스타틴(LOVASTATIN)같은 HMG-CoA-환원 효소-억제제의 사용을 불가능하게 하는 피부에 염증을 일으키는 부작용 문제는, 이 발명에 따라 저지질성 물질을 가능한 20%의 최대 중량비로 피부 침투성 외용약 시스템(TTS,고약, 또는 연고)에 사용되는 것에 의해 개선된다.

이 발명은 도1 과 도 2에 나타낸 측정 결과에 의해 묘사될 수 있다. 몰핀을 부가하여, 통상적으로 불충분하게 흡수되는 활성 물질의 예로써 티오필린(theophylline), L-티록신(L-thyroxine), 에르고타민(ergotamine), D,L-카와인(kawain), D,L-워패린(warfarin)이 포함된다.

도 1의 실시예를 보면 저지질성 물질, 로바스타틴(LOVASTATIN)의 첨가는 그것이 2중량%에 불과한 아주 적은 양이라도 24시간 후에 투과율을 두 배로 증가시키는 것을 증명한다. 이 증가율은 심지어 이 기간을 넘어서 48시간까지 약 80%정도로 유지된다.

도 2의 실시예를 보면 저지질성 물질, 로바스타틴(LOVASTATIN)의 첨가는 그것이 2중량%에 불과한 아주 적은 양이라도 진피 침투적으로 거의 흡수되기 어려운 활성물질의 투과율을 24시간 후에는 70%까지 증가시킬수 있다. 이 증가율은 심지어 이 기간을 넘어서 52시간까지 약 50%정도로 유지된다.

이 발명의 목적은 청구범위 제 1항의 전제부에서 언급된 종류의 치료상의 조합제를 진보시키는 것이고, 또한 보통 불충분하게만 흡수될 수 있는 활성물질조차 상당히 향상된 투과율을 가질 수 있도록, 이러한 의약품의 증가된 흡수를 피부 특히 상피의 확산 저항이 감소된 결과로서 이루어 질 수 있는 그런 정도까지 피부의 구조를 변화시키는 방식으로 향상시키는 조합제를 제공하기 위한 것이다.

Claims (4)

1. 진피를 통해 침투하여 통상적으로 불충분하게만 흡수될 수 있는 활성물질의 경피적인 흡수율(percutaneous absorption)을 증가시킬 수 있는 첨가물들(additives)을 포함하는, 피부를 통해 활성물질이 진피에 침투할 수 있도록 적용하기 위한 치료상의 조합제에 있어서, 상기 첨가물은 HMG-CoA-환원 효소-억제제인 것을 특징으로 하는 조합제.
2. 제 1항에 있어서, 상기 첨가물들은 로바스타틴(LOVASTATIN), 심바스타틴(SIMVASTATIN), 메바스타틴(MEVASTATIN) 그리고 프로바스타틴(PROVASTATIN)인 것을 특징으로 하는 조합제.
3. 제 1항에 있어서, HMG-CoA-환원 효소-억제제가 차지하는 양이 최소 0.1중량%내지 최대 20중량%인 것을 특징으로 하는 조합제.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 조합제가 고약(ointment)이나 연고(paste)인 것을 특징으로 하는 조합제.