CZ136698A3 - Terapeutický přípravek pro transdermální aplikaci účinných látek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká terapeutického přípravku k transdermální aplikaci účiných látek pokožkou, který obsahuje přísady ovlivňující zvýšení stupně perkutánní absorpce účinných látek, jež jsou trandermálně normálně jen nedostatečně resorbovatelné.

Dosavadní stav techniky

Jeden z podstatných problémů u aplikačních forem perkutánně resorbovatelných účinných látek, na př. u transdermálních terapeutických systémů, představuje překonání přirozené bariery permeability pokožky. Ta slouží epidermální ochranné funkci pokožky a je tvořena širokými lamelovanými lipidovými dvoj vrstvami v intercelulárních prostorách epidermu a jako bariera se staví proti perkutánním pokusům o resorpci,

Aby se tomu odpomohlo, přidávají se již dlouhou dobu permeaci podporující terapeutické přípravky pro transdermální aplikaci účinných látek, tak zvané enhancery, které zvyšují rychlost perkutánní absorpce lipoflíních nebo hydrofilních léčivých účinných látek po delší dobu. Avšak zjistilo se, že množství účinných látek přes to vykazuje nedostatečný stupeň perkutánní absorpce. Příležitostné se používalo opatřeni, přiměřeně zvětšovat plochu transdermálního terapeutického přípravku, aby se tím dosáhlo terapeuticky účinného přestupu účinné látky do organismu pokožkou. Ale i s tím vzniká řada nevýhod, protože na jedné straně je taková náplast zbytečně drahá a nákladná na zhotovení a na straně druhé je tak velká

transdermální náplast pacientem pociťována rušivě. Při překrytí větší oblasti kůže může při hře svalů nebo jiných tělesných pohybech dojít k částečnému uvolnění náplasti a tím je značně rušen řízený přestup účinné látky.

Podstata působení klasických enhancerů není ještě do posledního detailu prozkoumána, avšak v současné době se obvykle používaným enhancerům připisují fysikálně chemické mechanismy působení, například zvýšení rozpustnosti lipidů přes změněné rozdělovači koeficienty účinné látky v epidermálních lipidových dvouvrstvách nebo pokles difusních koeficientů následkem úbytku entropie kapalně krystalického stavu hlavních lipidů vlivem sférických efektů a vzájemným polárním působením mezi enhancerem a hlavním lipidem.

Je dále známo, že struktury pokožky mohou být změněny i tím, že se přímým zásahem do biochemických regeneračních pochodů, na příklad v epidermu, ovlivňuje bariera permeabiltity pokožky. Tak je v práci Proksche (J. Hautarzt, 1955, sv. 46 N 2, str. 76-80) popsáno, že topické použití specifického HMG-CoA-inhibitoru LOVASTATINU vede k poklesu hladiny cholesterolu v pokožce, za současného zvýšení transepidermální. ztráty vody a DNA-syntézy v epidermu; tím je rušena přirozená bariera perneability pokožky.

V DE 36 34 016 je zmíněno používání prostředků pro snižování lipidů v transdermálních terapeutických systémech. Tam uvedené citování prostředků pro snižování lipidů v kombinaci s jinými účinnými látkami však výhradně slouží terapeutickým cílům, zatímco zvýšení perkutánního stupně absorpce transdermálně obvykle jen nedostatečně resorbovatelných účinných látek se neuvažuje.

Podstata vynálezu

Úkol vynálezu je dále vyvinout a natolik zlepšit • ·

dosavadní terapeutické přípravky, že se účinkem přípravku podle vynálezu mění struktura pokožky tak dalece, že se dosahuje zvýšené resorpce účinných léčivých přípravků v důsledku sníženého odporu pokožky proti difusi, zvláště epidermu, takže i normálně nedostatečně resorbovatelné účinné látky vykazují podstatně zlepšený stupeň permeace.

Pro řešení tohoto úkolu se podle předkládaného vynálezu navrhuje, že přísady pro zvýšení stupně perkutánní absorpce přípravku jsou inhibitory HMG-CoA-reduktázy.

Takto se v Prokschově práci zmíněný efekt rušení přírodní bariery permeability pokožky, která podle této publikace kombinací prostředků pro snižování lipidů s jinými účinnými látkami sleduje výhradně terapeutické cíle, cíleně uplatňuje, aby se po delší časový úsek zvýšil stupeň perkutánní absorpce lipofilních nebo hydřofilních účinných složek léčiv pomocí inhibitorů HMG-CoA-reduktázy v množství nejméně 0,1 hm. %, avšak nejvíce 20 hm. %, jako přísad podporujících permeaci.

Na rozdíl od klasických enhancerů je základem překvapivě dosaženého zvýšení permeability podle předkládaného vynálezu biochemický princip působení, který přes rozrušenou barieru permeability v epidermu po delší dobu tvoří okno, kterým na základě svých fysikálně chemických vlastností mohou problematické účinné léčivé látky, např. s molekulovými hmotnostmi přes 400 daltonů, vysokým bodem tání, malou rospustností ve vodě respektive nízkými rozdělovacími koeficienty voda/olej, vůbec poprvé a dokonce zesíleněji transdermálně překonávat průchod pokožkou.

Potlačení epidermální syntézy biolipidů ovlivněné inhibitory HMG-CoA-reduktázy zabraňuje také, že přirozené mechanismy obnovy epidermu pro znovuvytvoření narušené bariery permeability, jak jsou obvyklé při použití enhancerů s tuk rozpouštějícími vlastnostmi, zůstanou bez výsledku.

· • « · · · · ·»«· · · · · • Β · · 9 · · · • Β · · ·

Β · · · Β Β Β

Permeaci podporující efekt, tak zvané okno uvnitř bariery permeability má tudíž delší trvání a tak také větší význam v trandermální terapii účinných léčiv.

Problém pokožku iritujících vedlejších účinků, které brání praktické aplikaci mnohých enhancerů a speciálně se také vyskytují u inhibitorů HMG-CoA-reduktázy jako je např. LOVASTATIN, je podle předkládaného vynálezu relativisován tím, že se v trandermálních aplikačních systémech (TTS, masti nebo pasty) používá nejvýše 20 hm. % v úvahu přicházejících přípravků pro snižování lipidů.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález je ozřejměn zobrazena na obrázcích 1 a 2.

Mezi účinnými látkami, resorbovatelné, lze vedle výsledky měření, která jsou které jsou normálně jen těžko morfinu jmenovat na příklad; theofyllin, L-thyroxin, ergotamin, D,L-kavain, D,L-varfarin.

Obrázek 1 ukazuje vliv LOVASTATINU, jako prostředku na snižování lipidu, na stupeň permeace base morfinu vyoperovanou kůží morčete (volně loženo v 0,9%-níra roztoku kuchyňské soli při 37 ’C, n=3, +/- SD) .

Příklad dokládá, že přídavkem prostředku na snižování lipidu, LOVASTATINU, může být docíleno po 24 h zvýšení stupně ermeace o dvojnásobek také již v malých dávkách (2 hm. %).

Zvýšení se udržuje také ještě po této době (až 48 h) až z circa 80 %.

Obrázek 2 ukazuje vliv LOVASTATINU, jako prostředku na snižování lipidu, na stupeň permeace D,L-kavainu vyoperovanou kůží morčete (volně loženo v isotonickém fosfátovém pufru pH 7,4, při T = 37 °C, n=3, +/- SD).

Příklad dokládá, že také již přídavkem malých dávek (2 hm. %) prostředku na snižování lipidu, LOVASTATINU, může být · 00 0* *0 «0 • 00 ·

0·

00*00 0* *** docíleno zvýšení stupně permeace transdermálně špatně resorbovatelné účinné látky o 70 % po 24 h.

Zvýšení se udržuje také ještě po této době (až 52 h) až z 50 %.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Transdermální terapeutický systém látek pokožkou, obsahující přísady stupně perkutánní absorpce transdermálně jen nedostatečně resorbovatelných účinných tím, že přísady jsou pro aplikaci ovlivňuj ící normálním látek, inhibitory

   1.

   účinných zvýšení způsobem vyznačený HMG-CoA-reduktázy.
2. 2. Přípravek podle nároku 1, ž e přísadami jsou LOVASTATIN, PROVASTATIN.
3. 3 .

   ž e podíl a nej výše

   v y z n a č e n ý τ í SIMVASTATIN, MEVASTATIN v y z n a č e n ý t í

   Přípravek podle nároku 1, inhibitorů HMG-CoA-rcduktázy obnáší nejméně 0,1 hm. % 20 hm, %.