JP2003532629A - 第４アンモニウム塩の経皮薬剤放出への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポリマー、薬剤、および浸透促進剤として作用するのに十分な量の第４アンモニウム塩を含む経皮薬剤放出系について開示する。第４アンモニウム塩は、刺激緩和剤として作用するのに十分な量で存在させてもよい。さらに、経皮薬剤放出系は、第４アンモニウム塩と組み合わせると、相乗的な皮膚浸透促進効果をもたらす補助促進剤を含有させてもよい。薬剤の経皮放出を促進する方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の技術分野 本発明は一般に、第４アンモニウム塩を含有する経皮薬剤放出系に関する。従
って、本発明は、薬科学、薬剤、および他の健康科学の分野をカバーする。

【０００２】発明の背景 薬剤の経皮放出は一般的な経口投与以上の多くの利点をもたらす。そのような
利点には、利便性、連続療法、患者による協力の改善、治療の可逆性（皮膚から
の系の除去による）、「まず肝臓を通過すること」の効果がなくなること、高度
の薬剤血中濃度調節、および全体にわたる治療の改善が含まれる。

【０００３】 いくつかの化合物が皮膚を横切る薬剤の流れを改善する経皮浸透促進剤として
研究されてきた。例えば、米国特許第５，６０１，８３９号、第５，００６，３
４２号、第４，９７３，４６８号、第４，８２０，７２０号、第４，００６，２
１８号、第３，５５１，１５４号、および第３，４７２，９３１号を参照。さら
に、透過促進剤の指数はDavid W. OsborneおよびJill J. HenkeによりSkin Pene
tration Enhancers Cited in the Technical Literatureと題するインターネッ
ト出版物（世界的ウェブアドレスpharmtech.com/technical/osborne/osborne.ht
m.で見られる）に開示されている(その全てを参照することによってここに記載
されたものとする)。

【０００４】 しかしながら、経皮薬剤放出における１つの挑戦は、皮膚表面を横切る薬剤分
子の浸透が改善された、皮膚刺激の少ない配合物を工夫することであった。例え
ば、Aoyagi, J. Controlled Release 13;63-71(1990)には、５％w/vを越える濃
度の塩化ベンザルコニウムのような第４化合物を浸透促進剤として記載している
が、これはひどい刺激を招くことも書き留めてられてる。

【０００５】 浸透促進剤としての第４アンモニウム塩のさらなる例については、米国特許第
４，００６，２１８号、第４，５０５，９０１号および第５，３４６，８８６号
を参照。従って、すぐれた浸透特性を有し、刺激のできるだけ少ない新規な経皮
配合物が求められている。

【０００６】発明の概要 本発明は、薬学的に許容される担体、薬剤、および担体の約０．１〜約４．５
重量％の浸透促進剤としての第４アンモニウム塩を含む経皮薬剤放出系を提供す
る。本発明の1つの側面では、第4アンモニウム塩は式：

【０００７】

【化３】

【０００８】 （式中、Ｒ₁は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₁₂直鎖または分枝鎖アルキルよりなる群から選
択され；Ｒ₂およびＲ₃は、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨおよび−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨよりな
る群から独立して選択され；Ｒ₄は （ａ）ＣＨ₃、 （ｂ）Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルキル、 （ｃ）Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルケニル、 （ｄ）［ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ］_n−Ｒ₅（式中、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ₅は、Ｈ
、Ｃ₁−Ｃ₁₂直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルケニル
、および

【０００９】

【化４】

【００１０】 （式中、Ｒ₆は、Ｈおよび−ＣＨ₃よりなる群から選択され、Ｒ₇は、Ｃ₁−Ｃ₂₂直
鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルケニルよりなる
群から選択される） よりなる群から選択される）、および （ｅ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＯＣＲ₇または−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＮＲ₇（式中、ｍは
１〜３の整数であり、Ｒ₇は上記のとおりである） よりなる群から選択され、そして Ｘは、薬学的に許容される対イオンである） を有する化合物である。

【００１１】 意外にも、浸透を促進する他に、第4アンモニウム塩はここに記載の濃度で抗
刺激剤として作用しうる。本発明の1つの側面では、第4アンモニウム塩はアルキ
ル−，ジメチルベンゼンメタンアミニウム塩；アシル−，ジメチルベンゼンメタ
ンアミニウム塩；混合アシル−／アルキル−，ジメチルベンゼンメタンアミニウ
ム塩；塩化エチルベンジルドデシルジメチルアンモニウム；塩化ドデシルベンジ
ルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエタノールアンモニウム
、塩化ベンゾオキソニウム、塩化ベンゼトニウム；塩化メチルベンゼトニウム；
フェノクタイド；塩化ドデカルボニウム；および混合アルキル／アシル，アミド
プロパルコニウム塩、またはこれらの混合物である。

【００１２】 薬学的に許容される担体はどのような許容される物質よりなっていてもよいが
、１つの側面では、生体適合性ポリマーよりなる。別の側面では、薬学的に許容
される担体は接着剤でもよい。別の側面では、薬学的に許容される担体は粘性物
質よりなり、これは液体貯蔵部に含めるのに適している。

【００１３】 本発明の別の側面では、接着剤は1種以上の次のものであるが、これらに限定
されない：アクリル樹脂、酢酸ビニル、天然および合成ゴム、エチレン−酢酸ビ
ニルコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化ポ
リエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレン−ゴムブロックコポリマ
ー、およびこれらの混合物。本発明の別の側面では、粘性物質はゲルを形成しう
る。

【００１４】 本発明の経皮薬剤放出系にはまた、本技術分野で公知の1種以上の添加剤、例
えば希釈剤、賦形剤、皮膚軟化剤、可塑剤、皮膚刺激緩和剤、ここに記載のよう
な担体および補助促進剤が含まれうる。ある側面では、補助促進剤は、薬剤の浸
透を高める第４アンモニウム塩と共に相乗的に作用する。

【００１５】 ある側面において、補助促進剤は式： Ｒ−Ｙ （式中、Ｒは、炭素原子数約７〜１７の直鎖アルキル、炭素原子数約７〜２２の
非末端アルケニル、または炭素原子数約１２〜２２の分枝鎖アルキルであり、Ｙ
は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＣＨ₃、−ＳＯＣＨ₃、−Ｐ（ＣＨ₃）₂Ｏ、−
ＣＯＯ（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ）_mＨ、−（ＯＣ₂Ｈ₄）_mＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨＸＣＨ₂Ｘ、−
ＣＯ（ＯＣＨ₂ＣＯ）_nＯＭ、−ＣＯ［ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯ］_nＯＭ、−ＣＯＯＣ
Ｈ［ＣＨ（ＯＨ）］₄ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ［Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₅，蔗糖］、−ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、−ＣＯＯ（ＣＨ₂）₂ＮＲ¹Ｒ²、−ＣＯＯ［ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₃］ＮＲ¹Ｒ²、−
ＣＯＯＲ³、またはＮ−ピロリドンであり、ここで、ＸはＨまたはＲＣＯＯ−で
あり；ＭはＨまたは薬学的に許容される対イオンであり；Ｒ¹およびＲ²は独立し
て、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ₃Ｈ₇、Ｃ₂Ｈ₄ＯＨまたはＣ₃Ｈ₇ＯＨであり；Ｒ³は、
ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇であり；ｍは２〜６の整数であり；そしてｎは１〜
４の整数である） で表される化合物である。ある側面では、補助促進剤はグリセロールまたはグリ
セリル化合物、例えばモノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、ト
リオレイン酸グリセリル等である。別の側面では、補助促進剤はトリアセチンで
ある。

【００１６】 本発明の対イオンはどのような薬学的に許容される対イオンでもよい。いくつ
かのそのような対イオンは本技術分野においてよく知られている。いくつかの例
は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、２−エチルヘキサン酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、アリールスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩、安息香酸塩
、糖酸塩、およびこれらの混合物であるが、これらに限定されない。

【００１７】 広い範囲の薬剤を本発明の経皮薬剤放出系を用いて放出しうる。いくつかの例
を下に示す。実際に、どのような療法に属するどのような薬剤も放出しうる。 薬剤の経皮放出を促進するおよびそのような経皮放出に伴う皮膚刺激を緩和す
る方法も提供する。１つの側面では、そのような方法には、ここに開示する経皮
放出系を選択された皮膚表面に適用する工程が含まれる。

【００１８】詳細な説明 Ａ．本発明の説明および請求の範囲において、次の用語を用いる： 単数形の用語には、文脈が明らかに別のことを示していなければ、複数も含ま
れる。従って、例えば、「薬剤」には１種以上の薬剤が、「促進剤」には1種以
上のそのような促進剤が含まれる。

【００１９】 「第４アンモニウム塩」とは、窒素上に陽電荷を有する４価の窒素を含有する
分子および対イオンを指す。そのような第４アンモニウム塩には、脂肪族および
芳香族置換基が含まれる。脂肪族第４アンモニウム塩の一例は、塩化テトラアル
キルアンモニウム、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチル
アンモニウム等である。芳香族第４アンモニウム塩の例は、第４ベンジルアンモ
ニウム塩（「ベンジル第４アンモニウム塩」、「ベンジル第４アンモニウム化合
物」）であり、式：

【００２０】

【化５】

【００２１】 （式中、Ｒ₁は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₁₂直鎖もしくは分子鎖アルキルよりなる群から
選択され；Ｒ₂およびＲ₃は、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨおよび−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨより
なる群から独立して選択され；Ｒ₄は （ａ）ＣＨ₃、 （ｂ）Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルキル、 （ｃ）Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルケニル、 （ｄ）［ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ］_n−Ｒ₅（式中、Ｒ₅は、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ₅ は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アル
ケニル、および

【００２２】

【化６】

【００２３】 （式中、Ｒ₆は、Ｈおよび−ＣＨ₃よりなる群から選択され、Ｒ₇は、Ｃ₁−Ｃ₂₂直
鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルケニルよりなる
群から選択される） よりなる群から選択される）、および （ｅ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＯＣＲ₇または−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＮＲ₇（式中、ｍは
１〜３の整数であり、Ｒ₇は上記のとおりである）、そして Ｘは、薬学的に許容される対イオンである） を有する化合物である。そのような対イオンは本技術分野においてよく知られて
いる。いくつかの例は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、２−エチルヘキサ
ン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、アリールスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミ
ド酸塩、安息香酸塩、糖酸塩、およびこれらの混合物である。

【００２４】 「配合物」および「組成物」という用語は、ここでは互いに取り替えて用いう
る。 用語「浸透薬」、「生体活性剤」、「製薬」および「薬剤」も互いに取り替え
て用いることができ、薬理学的に活性な物質または組成物を指す。これらの技術
用語は薬学および医学技術分野において周知である。

【００２５】 ここで用いるように、「経皮」放出は、全身的放出のためのまたは全身的取込
みをしない局所治療のための皮膚または粘膜組織の通過または通り抜けによる薬
剤の放出を指す。経皮投与は、皮膚表面への経皮製剤の塗布、ペースティング、
ロール塗り、付着、注ぎかけ、プレス、擦り付け等によって行うことができる。
これらのおよび別の投与法は本技術分野においてよく知られている。

【００２６】 「経皮薬剤放出系」は、皮膚表面を横切る経皮放出のためのポリマーおよび薬
剤を含む組成物を指す。浸透促進剤、希釈剤、皮膚刺激緩和剤、賦形剤、可塑剤
、またはこれらの混合物を含めた追加成分を加えてもよい。経皮薬剤放出系の具
体的な態様例には、非パッチ局所配合物（例えば、軟膏、クリーム、ゲル、ロー
ション、スプレー、フォーム、およびペースト）および経皮パッチデバイス、例
えばマトリックスパッチデバイスおよび液体貯蔵部パッチデバイスがあるが、こ
れらに限定されない。

【００２７】 本発明の経皮パッチの１つの例は、薬剤不浸透性でありかつパッチの表面すな
わち上面をなす裏地、および薬剤、生体適合性ポリマー、第４アンモニウム塩浸
透促進剤および任意に補助促進剤を含有する固体もしくは半固体マトリックス層
を含むマトリックスタイプのパッチである。ある側面では、ポリマーは感圧性接
着剤であり、他の側面では、裏地は非閉塞性（すなわち、通気性）である。マト
リックスパッチは経皮薬剤放出技術分野で公知である。例えば、米国特許第５，
１２２，３８３号および第５，４６０，８２０号を参照(それらの全てを参照す
ることによってここに記載されたものとする)。

【００２８】 本発明の薬剤投与用経皮パッチの別の例は、液体貯蔵部系（LRS）であり、こ
れは薬剤、第４アンモニウム塩浸透促進剤、および任意に補助促進剤を担体賦形
剤中に含むものである。担体賦形剤は望ましい粘度の液体、例えばゲルまたは軟
膏よりなり、これは、不透過性裏地および皮膚に接する透過性膜、または貯蔵部
内容物と皮膚との間に拡散接触をもたらす膜接着性ラミネートを有する貯蔵部に
閉じ込めるために配合される。使用する場合、剥離可能なレリースライナーを除
き、パッチを皮膚表面に付着させる。LRSパッチは経皮薬剤放出技術分野で公知
である。LRS経皮パッチの例（これらに限定されない）は、米国特許第４，８４
９，２２４号および第４，９８３，３９５号(それらの全てを参照することによ
ってここに記載されたものとする)に記載のものである。

【００２９】 「薬学的に許容される担体」とは、配合物を形づくる薬学的に許容される物質
を指す。担体は、重合体でも非重合体でもよく、本組成物の他の成分（例えば、
必要に応じ、薬剤、結合剤、充填剤、浸透促進剤、抗刺激薬、着色剤、甘味剤、
香味剤等）と混合されて配合物を構成する。

【００３０】 「混合」という用語は、薬剤および／または促進剤を担体中に溶解、分散また
は懸濁することを意味する。 「皮膚」、「皮膚表面」、「真皮」および「表皮」はここでは互いに取り替え
て用いられ、表皮を含む患者の外側の皮膚ばかりでなく、薬剤を投与しうる粘膜
表面も指す。粘膜表面の例は、呼吸器（鼻および肺を含む）、口（口腔および頬
）、膣、唇および直腸表面の粘膜である。従って、「経皮」という用語は「経粘
膜」を包含する。

【００３１】 「促進」または「浸透促進」は互いに取り替えて用いられ、薬剤に対する皮膚
の透過性の増加を指し、薬剤が皮膚を通り抜ける速度を高めることを指す。従っ
て、「浸透促進剤」または単に「促進剤」は、そのような浸透促進を達成する薬
剤または薬剤混合物を指す。１つの側面では、浸透の増加は、促進剤を含まない
配合物または異なる種類もしくは異なる濃度の促進剤を含む配合物を比較するこ
とによって測定される。浸透促進を測定する他の一般的な方法は、本技術分野で
よく知られている。例えば、Merritt, Diffusion Apparatus for Skin Penetrat
ion, J. of Controlled Release 61(1984)(その全てを参照することによってこ
こに記載されたものとする)に記載の方法。別の方法は米国特許第４，８６３，
９７０号、第４，８８８，３５４号、第５，１６４，１９０号および第５，８３
４，０１０号（それらの全てを参照することによってここに記載されたものとす
る)に記載されている。

【００３２】 促進剤の「有効量」とは、薬剤の皮膚を通り抜ける浸透が、選択された程度に
増加するのに有効な量を意味する。浸透促進剤の有効量および他の特性の分析法
は本技術分野においてよく知られている。例えば、上記Merritt等の引例参照。

【００３３】 「治療に有効な量」とは、薬剤が有効であることが期待される状態の治療にお
いて治療効果が得られる薬剤の量を指す。有効量の測定は、薬および医療科学分
野における通常の技術である。例えば、Curtis L. Meinert & Susan Tonascia,
Clinical Trials: Design, Conduct. and Analysis, Monographs in Epidemiolo
gy and Biostatistics, vol.8(1986)参照。

【００３４】 第４アンモニウム塩に関して用いられる「低濃度」および「低量」とは、第４
アンモニウム塩を配合する薬学的担体の重量に基づいて、約４．５％以下の第４
アンモニウム塩の濃度を意味する。

【００３５】 濃度、量、溶解度および他の数値データはここでは範囲形式で示す。そのよう
な範囲は単に便宜上および簡略化のために用いられ、範囲の限界として明示され
る数値を含むばかりでなく、あたかも各数値および下位範囲が明示されているよ
うに、範囲内に包含される個々の数値または下位範囲全てを含むものと、柔軟に
解釈すべきであることは無論のことである。

【００３６】 例えば、約１〜約４．５％w/wの濃度範囲は、１〜４．５％w/wの明示された濃
度限界のみでなく、２％w/w、３％w/w、４％w/wのような個々の濃度、および１
〜３％w/w、２〜４％w/w等のような下位範囲も含むと解釈すべきである。１つの
数値のみを示す範囲、例えば「約４．５％w/w未満」にも同じ原則が適用され、
これは、上記の値および範囲全てを含むと解釈すべきである。さらに、そのよう
な解釈は、記載の範囲または特性の幅に関係無く適用すべきである。

【００３７】 「緩和された刺激」とは、炎症、損傷、紅斑、苔癬化、水疱、水腫、落屑、裂
溝、壊死、かさぶた（escharing）、白化（blanching）等の発生またはひどさの
減少によって証明されるような皮膚刺激の軽減を指す。刺激の軽減は、例えば、
目視アナログスケールを用いる、目視観察、および患者の快適さの徴候の両方に
よって判定しうる。刺激の軽減を含む１次皮膚刺激の一般的な評価法は、A prim
ary Skin Irritation Study in Rabbits, Springborn Laboratories(1998)と題
するスプリングボーン・ラボラトリーズのプロトコルに記載されている。SOT Po
sition Paper, Comments on the LD50 and Acute Eye and Skin Irritation Tes
t, Fundamental and Applied Toxicology 13:621-623(1989)も参照。これらは全
てを参照することによってここに記載されたものとする。 Ｂ．本発明 本発明は、第４アンモニウム塩を浸透促進剤として含む経皮薬剤放出系を提供
する。各種薬剤の浸透を促進する他に、第４アンモニウム塩は、経皮薬剤放出系
の皮膚への塗布に起因する皮膚刺激を緩和する抗刺激薬としても作用しうる。さ
らに、第２浸透促進剤（補助促進剤）を相乗的浸透促進効果のために第４アンモ
ニウム塩と組み合わせてもよい。

【００３８】 ａ）一般的な側面 経皮薬剤放出系は様々な周知の放出配合物の形を取りうる。例えば、接着性マ
トリックスパッチ、液体貯蔵部系（LRS）パッチ、経粘膜パッチまたは錠剤、お
よび局所配合物、例えばクリーム、ローション、軟膏等である。そのような医薬
配合物の例は上記の定義の項で挙げた引例に見られる。

【００３９】 １つの一般的な側面では、経皮薬剤放出系は、薬学的に許容される担体、経皮
放出のための薬剤、および担体の約４．５重量％以下の第４アンモニウム塩を含
む。

【００４０】 経皮パッチの形のとき、本発明の経皮薬剤放出系は本技術分野で公知の構造部
材を含んでいてもよい。例えば、接着性マトリックスパッチの場合、遠位裏地を
ポリマー層に積層する。そのような遠位裏地は、環境に面する、すなわち、皮膚
または粘膜に対して遠位の、マトリックスパッチの側となる。裏地層はマトリッ
クスポリマー層および薬剤／促進剤組成物を保護し、そして薬剤の環境への損失
を妨げる作用をする。従って、裏地用に選択される材料は、ポリマー層、薬剤お
よび促進剤と適合性でなければならず、そしてマトリックスパッチのどのような
成分もほとんど不透過性でなければならない。好都合なことに、裏地を不透明に
すると、マトリックスパッチ成分を紫外線暴露による分解から保護することがで
きる。さらに、裏地はポリマー層に結合することができ、かつポリマー層を支持
することができなければならず、さらに、マトリックスパッチを使用する人の動
きに順応するのに十分に柔軟でなければならない。

【００４１】 裏地に適した材料にはこれらに限定されないが、金属ホイル、蒸着ポリホイル
、複合ホイルまたはフィルム含有ポリエステル、例えばポリエステルテレフタレ
ート、ポリエステルまたはアルミニウム化ポリエステル、ポリテレフルオロエチ
レン、ポリエーテルブロックアミドコポリマー、ポリエチレンメチルメタクリレ
ートブロックコポリマー、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデン、ナイロン、シリ
コーンエラストマー、ゴム系ポリイソブチレン、スチレン、スチレン−ブタジエ
ンおよびスチレン−イソプレンコポリマー、ポリエチレン、およびポリプロピレ
ンがある。本発明の１つの側面では、裏地層の厚さは約０．０００５〜０．０１
インチでありうる。

【００４２】 さらに、レリースライナーを接着剤層の遠位側（皮膚に付着する側）に一時的
に設けてもよい。そのようなライナーは、パッチを皮膚に付着させる前は、裏地
層と同じ多くの作用をもたらす。使用するとき、レリースライナーを使用直前に
接着剤層から剥がし、捨てる。レリースライナーは裏地層と同じ材料でつくって
も、適切な剥離面で被覆された他の適当なフィルムでつくってもよい。

【００４３】 ｂ）担体 本発明の経皮薬剤放出デバイスの薬学的に許容される担体は、経皮薬剤放出技
術分野における当業者に公知の広範囲な材料でつくりうる。本発明の１つの側面
では、担体は生体適合性ポリマーである。別の側面では、担体は接着剤である。
接着性マトリックスパッチの場合、担体は生体適合性接着性ポリマーである。担
体は、ある側面において、経皮放出する薬剤と第４アンモニウム塩との両方を含
んでいてもよい。LRSパッチの場合、担体はゲル、または本技術分野で公知のよ
うなLRSパッチでの使用に適した他の粘性の形を形成する。そのような粘性担体
は経皮放出する薬剤並びに第４アンモニウム塩の両方を含んでいてもよい。さら
に、第４アンモニウム塩は、薬剤は含有しないが、皮膚に対する貯蔵部の保持に
主に用いられるLRSパッチの接着剤部分に配合してもよい。

【００４４】 １つの側面では、薬学的に許容される担体の感圧接着剤は、長期（例えば、１
日を越える、あるいは約３〜４日、または１〜４週間）の皮膚との接触に適する
。別の側面では、担体の感圧接着剤は短期投与（例えば、数分〜数時間、１日以
下）に適する。そのような接着剤は薬剤および促進剤と、および担体および／ま
たは賦形剤または薬剤／促進剤組成物に配合する他の添加剤と、物理的および化
学的に適合性でなければならない。本発明の１つの側面では、薬学的に許容され
る担体の接着剤には、これらに限定されないが、アクリル樹脂接着剤、例えば架
橋および非架橋アクリルコポリマー；酢酸ビニル接着剤；天然および合成ゴム、
例えばポリイソブチレン、ネオプレン、ポリブタジエン、およびポリイソプレン
；エチレンビニルアセテートコポリマー；ポリシロキサン；ポリアクリレート；
ポリウレタン；可塑化重量ポリエーテルブロックアミンコポリマー、および可塑
化スチレン−ゴムブロックコポリマー、またはこれらの混合物がある。本発明の
さらに別の側面では、薬学的に許容される担体層に用いるのに適した接触接着剤
はアクリル樹脂接着剤、例えばDuro Tak^R 87-2888接着剤（ナショナル・スター
チ＆ケミカル社、ニュージャージー州ブリッジウォーター）；およびポリイソブ
チレン接着剤、例えばARcare^TM MA-24（アドヘシブ・リサーチ社、ペンシルベニ
ア州グレンロック）およびエチレンビニルアセテートコポリマー接着剤である。

【００４５】 LRSパッチの薬学的に許容される担体は経皮薬剤放出技術分野における当業者
に公知の適したどのような粘性物質でもよいが、本発明の１つの側面では、液体
貯蔵部の薬学的に許容される担体はゲルを形成する。

【００４６】 薬学的に許容される担体は、薬剤および第４アンモニウム塩を含有する他に、
多くの添加剤、例えば希釈剤、賦形剤、皮膚軟化剤、可塑剤、皮膚刺激緩和剤ま
たはこれらの混合物を含有する。各種経皮配合物に含めるこれらの種類の成分、
並びに詳記されない他の成分は、本技術分野で周知であり、そして所望に応じ、
本発明の経皮薬剤放出系に、望ましい効果を達成するために特定の種類および量
で加えうる。

【００４７】 例えば、適した希釈剤には、鉱油、低分子量ポリマー、可塑剤等が含まれる。
多くの経皮薬剤放出配合物は皮膚への長期使用後、皮膚刺激を招く傾向があり、
従って、皮膚刺激緩和薬を添加することは、皮膚によりやさしい組成物を得る助
けとなる。１つの側面では、皮膚刺激緩和薬は米国特許第４，８５５，２９４号
(その全てを参照することによってここに記載されたものとする)に記載のような
グリセリンである。

【００４８】 ｃ）薬剤 上記のように、本発明は、広範囲の薬剤、例えばビタミン、診断薬、化粧剤、
高分子等の放出に用いうる。実際にどのような薬剤または他の望ましい経皮的に
有効な薬剤が放出に適した候補であるかは、本技術分野における当業者には明ら
かである。

【００４９】 一般に、本組成物に用いる薬剤には、あらゆる治療分野における治療薬があり
、これらに限定されないが、例えば次のものがある：抗生物質（例えば、抗微生
物薬、抗バクテリア薬、抗ミコバクテリア薬、抗マラリア薬、抗アメーバ−薬、
駆虫薬、抗カビ薬、抗ウイルス薬）、抗腫瘍薬、免疫反応に影響を与える薬剤（
例えば、ステロイドおよび非ステロイド系抗炎症薬）、血中カルシウム調節剤、
ペプチドおよび蛋白質ホルモン、グルコース調節に有用な薬剤、抗血栓薬および
止血薬、抗高脂血症薬、甲状腺作用薬および抗甲状腺薬、抗潰瘍薬、ヒスタミン
レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、アレルギー反応抑制剤、局部麻酔
薬、鎮痛薬および鎮痛薬組み合わせ、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、食欲不
振誘発薬、骨活性薬、診断薬、およびこれらの混合物。さらなる例は、下痢止め
薬、抗片頭痛薬、抗乗物酔い薬、制吐薬、抗振せん麻痺薬、かゆみ止め、解熱薬
、鎮痙薬（例えば、胃腸、尿路、骨格、および平滑筋）、抗コリン作動薬、交感
神経作用薬、キサンチン誘導体、心臓血管薬（例えば、カルシウムチャンネルブ
ロッカー、β−ブロッカー、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬、例
えば全汎冠状、末梢および中枢）、中枢神経系興奮薬（咳および風邪の製剤）、
うっ血除去薬、診断薬、ホルモン、免疫抑制薬、副交感神経遮断薬、副交感神経
作動薬、鎮静薬、トランキライザー、およびこれらの混合物。

【００５０】 具体的な薬剤の例は、限定するものではないが、例えば次のものがある：抗生
物質：アモキシリン、クロキサシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム；抗微
生物薬：塩化ベンザルコニウム、クロロヘキシジン、グルコネートヘキサクロロ
フェン；抗バクテリア薬：スルファベンズアミド、スルファジアジン、スルファ
サラジン；抗ミコバクテリア薬：クロファジミン、エタンブトール、イソニアジ
ド；抗マラリア薬：塩酸クロロキン、硫酸キニン、ピリメタミン；抗アメーバ−
薬：アルスチノール、ビアラミコール、カルバルソン；駆虫薬：イベルミクチン
、ビチオノール、ピペラジン；抗カビ薬：クロトリマゾール、グリセオフルビン
、ミコナゾール；抗ウイルス薬：アシクロビール、フォスカルネットナトリウム
、リバビリン；抗腫瘍薬：アドリアマイシン、シクロホスファミド、メトトレキ
セート；免疫反応ステロイド系抗炎症薬：ヒドロコルチゾン、ジオキシアントラ
ノール、ベタメタゾン；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）：サリチル酸コ
リン、ジフルニサール、イブプロフェン、アセトアミノフェン；血中カルシウム
調節剤：パラチロイドホルモン、カルシフェジオール、カルシトニン；ペプチド
および蛋白質ホルモン：インスリン、グルカゴン、バソプレシン；グルコース調
節剤：トラザミド、トルブタミド、クロルプロパミド；抗血栓薬：アスピリン、
スルフィンピラゾン、ジピリダモール；止血薬：トロンビン、細線維コラーゲン
、被吸収性ゼラチン粉末；抗高脂血症薬：プラバスタチンナトリウム、シンバス
タチン、クリノフィブレート；甲状腺作用薬および抗甲状腺薬：メチマゾール、
プロピルチオウラシル、ヨウ化カリウム；抗潰瘍薬：メトクロプラミド、塩酸ヒ
スチジン、ファモチジン；ヒスタミンレセプターアゴニストおよびアンタゴニス
ト：アステミゾール、フマル酸クレマスチン、シクチジン；アレルギー反応抑制
剤；アステミゾール、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン；局部
麻酔薬：塩酸クロロプロカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン；鎮痛薬およ
び鎮痛薬組み合わせ：アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン；抗精
神病薬：マレイン酸アセトフェナジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール；
抗不安薬：ジフェンヒドラミン、フェノバルビタール、クロルジアゼポキシド；
抗うつ薬：塩酸アミトリプチリン、アモキサピン、塩酸フルオキセチン；食欲不
振誘発薬：アンフェタミン、メタンフェタミン、クロルフェンテルミン；骨活性
薬：パラチロイドホルモン、カルシトニン；診断薬：ベンジルペニクロイルポリ
リシン、ヨーセタム酸、アミノ馬尿酸ナトリウム；下痢止め薬：塩酸ジフェノキ
シレート、塩酸ロペルアミド、フェンネル油；抗片頭痛薬：メタンスルホン酸ジ
ヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルジド、コハク酸
スマトリプチン；抗乗物酔い薬：塩酸ブクリジン、ジフェニドール、塩酸メクリ
ジン；制吐薬：塩酸ベンズキナミド、ドロナビノール、ジメンヒドリネート；抗
振せん麻痺薬：塩酸アナンタジン、メタンスルホン酸ゼンズトロピン、塩酸ビペ
リデン；かゆみ止め：樟脳、メントール、プラモキシン；解熱薬：アセトアミノ
フェン、アスピリン、イブプロフェン；鎮痙薬（例えば、胃腸、尿路、骨格、お
よび平滑筋）：フラボキセイト、塩酸フラボキセイト、塩酸エタベリン、塩化オ
キシブチニン、ジシクロミン；抗コリン作動薬：プロパンテリン、オキシブチニ
ン、塩酸オキシブチニン、塩酸アジフェニン、アミノペンタミド、アトロピン；
交感神経作用薬：塩酸ドパミン、エピネフィリン、硫酸エフェドリン；キサンチ
ン誘導体：カフェイン、テオフィリン；カルシウムチャンネルブロッカー：アム
ロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ジルチアゼン、ニフェジピン；β−ブ
ロッカー：プロパノロール、ピンドロール、ラベタロール、ベタキソロール；抗
不整脈薬：プロカインアミド、プラジマリン、ジソピラミド；抗高血圧薬：塩酸
クロニジン、酢酸グアナベンズ、メチルドパ；利尿薬：塩化アンモニウム、マン
ニトール、尿素、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド；血管拡張薬：（全汎）ジ
アゾキシド、ミノキシジル、ピナシジル；（冠状）アモトリフェン、ベンダゾー
ル、ヘミコハク酸ベンフロジル；（末梢）バメタン、ベンシクラン、ベタヒスチ
ン；（中枢）ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン；中枢神経系（ＣＮＳ）
興奮薬（咳および風邪の製剤）：臭化水素酸デキストロメトルファン；うっ血除
去薬：塩酸プソイドエフェドリン、塩酸ジフェンヒドラミン；診断薬：マレイン
酸クロルフェニラミン；ホルモン：エストラジオール、コルチコステロイド、ヒ
ドロコルチゾン、テストステロン、プロゲステロン；免疫抑制薬：シクロスポリ
ン、ミゾリビン、ブレキナルナトリウム；副交感神経遮断薬：硫酸アトロピン、
ベラドンナ、塩酸シクロペントレート；副交感神経作動薬：ピリドスチグミン、
フィゾスチグミン、スコポラミン；鎮静薬：塩酸ブスピロン、抱水クロラール、
ジスルフィラム；トランキライザー：クロロプロマジン、プロマジン、フルフェ
ンザイン。

【００５１】 ある側面では、薬剤は、オキシブチニン、ブスピロン、フェンタニル、テスト
ステロン、プロゲスチン、エストラジオール、プロペントフィリン、またはこれ
らの混合物である。これらの１種以上およびここに記載の他の薬剤が多くの薬学
的に許容される塩の形で存在することは明らかである。そのような塩の例は、無
機薬剤（すなわち、無機陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム等
、および無機陰イオン、例えば塩化物、臭化物等）および有機薬剤（すなわち、
有機陽イオン、例えばピペラジニル、トリアジニル等、および有機陰イオン、例
えばクエン酸塩、酒石酸塩、トシレート等）を用いることによって得られるもの
である。さらに、これらの薬剤は多形体および／または異性体としても存在する
。多形体の例は、１水和物、２水和物、０．５水和物等、さらにこれらの高融点
および低融点多形体である。これらの多形体は、Ｘ線結晶技術または本技術分野
で周知の他の技術を用いて特徴づけることができる。異性体の例は、幾何学的お
よび光学的異性体である。さらに、製薬技術分野では、そのような塩、異性体お
よび多形体、並びにプロドラッグ、類似体、およびこれらの薬剤に対する代謝産
物が同様に治療に有効であり、そして容易に置き換えられることは認められてい
る。

【００５２】 有用なテストステロンおよび関連化合物の例を、限定するものではないが、次
に示す：テストステロン、メチルテストステロン、アンドロステンジオン、アド
レノステロン、デヒドロエピアンドロステロン、オキシメトロン、フルオキシメ
ステロン、メトアンドロステノロン、テストステロン、メチルテストステロン、
アンドロステンジオン、アドレノステロン、デヒドロエピアンドロステロン、オ
キシメトロン、フルオキシメステロン、メトアンドロステノロン、テストラクト
ン、プレグネノロン、１７α−メチルノルテストステロン、ノルエタンドロロン
、ジヒドロテストステロン、ダナゾール、オキシメトロン、アンドロステロン、
ナンドロロン、スタノゾロール、エチルエステレノール、オキサンドロロン、ボ
ラステロンおよびメステロロン、プロピオン酸テストステロン、テストステロン
シピオネート、フェニル酢酸テストステロン、エナント酸テストステロン、酢酸
テストステロン、テストステロンブシクレート、ヘプタン酸テストステロン、デ
カン酸テストステロン、カプリン酸テストステロン、イソカプリン酸テストステ
ロン、およびこれらの混合物。

【００５３】 これらのテストステロン化合物は準飽和濃度または低濃度で存在させうる。準
飽和テストステロンを含む組成物の例は本技術分野で公知である。例えば、米国
特許第５，１６４，１９０号および第５，１５２，９９７号を参照(参照するこ
とによってここに記載されたものとする)。これらのテストステロン組成物およ
び／または他の性ホルモン、例えばエストロゲン、プロゲスチン等は、長期貯蔵
に安定な担体を用いて提供することもできる。そのような組成物は、米国特許第
５，７８０，０５０号(参照することによってここに記載されたものとする)に記
載のようなエチルヘキシルアクリレートポリマーよりなる。そのようなホルモン
を男性および女性に提供する方法も周知である。米国特許第５，４６０，８２０
号、第５，１５２，９９７号および第５，７８３，２０８号を参照(参照するこ
とによってここに記載されたものとする)。本発明の記載を用いて、本技術分野
における当業者が上記の引用特許の目的を容易に達成することは明らかである。

【００５４】 有用なエストラジオールおよび関連化合物の例を、限定するものではないが、
次に示す：１７β−エストラジオール、１７α−エストラジオール、コンジュゲ
ートウマエストロゲン、エステル化エストロゲン、微細化エストラジオール、硫
酸ナトリウムエストロゲン、エチニルエストロゲン、エストロン、チボロン、選
択的エストロゲンレセプター調節剤（ＳＥＲＭ）、フィトエストロゲン、および
これらの混合物。有用なプロゲスチンおよび関連化合物の例を、限定するもので
はないが、次に示す：プロゲステロン、メドロキシ−プロゲステロンアセテート
、ノルレチンドロン、およびノルレチンドロンアセテート。

【００５５】 有用なオキシブチニンおよび関連化合物の例を、限定するものではないが、次
に示す：Ｎ−デセチロキシブチニン、（Ｒ）−オキシブチニン、（Ｓ）−オキシ
ブチニン、（Ｒ）−Ｎ−デセチロキシブチニン、および（Ｓ）−Ｎ−デセチロキ
シブチニン。特に、オキシブチニン代謝産物、Ｎ−デセチロキシブチニン、並び
にその（Ｒ）−および（Ｓ）−光学異性体は、オキシブチニンに等しいまたはそ
れ以上の抗コリン作動性作用を示し、そのような目的に容易に放出することがで
きる。米国特許第５，４１１，７４０号、第５，５００，２２２号、第５，５３
２，２７８号、第５，６７７，３４６号、第５，６８６，０９７号、第５，７３
６，５７７号、第５，７４７，０６５号、第５，７５０，１３７号および第５，
９００，２５０号を参照(それらの全てを参照することによってここに記載され
たものとする)。

【００５６】 トリアセチンを浸透促進剤として用いるオキシブチニンの経皮放出は、米国特
許第５，８３４，０１０号および第５，６０１，８３９号(参照することによっ
てここに記載されたものとする)に記載されている。オキシブチニンの経皮浸透
は、本発明に記載のような第４アンモニウム塩および補助促進剤としてのトリア
セチンを用いることによってさらに促進することができる。オキシブチニンは低
濃度で投与でき、そのため、１種以上のその代謝産物の血清濃度を著しく低下す
ることができ、不利な薬剤反応、例えば抗コリン作動性効果（例えば、口の乾き
、便秘、かすみ目等）を減じる有利な効果がある。例えば、そのような組成物は
、患者に投与したとき、オキシブチニン対オキシブチニン代謝産物の曲線（ＡＵ
Ｃ）比の下の血漿領域が約０．５：１〜約５：１となる量のオキシブチニンを含
みうる。そのようなオキシブチニン組成物は、２０００年４月２６日付同時係属
出願第０９／５５９，７１１号(参照することによってここに記載されたものと
する)に記載されている。

【００５７】 本発明に関連して用いうるプロペントフィリン組成物の例は、米国特許第５，
７６２，９５３号(参照することによってここに記載されたものとする)に記載さ
れている。そのような組成物の経皮浸透が、本発明の第４アンモニウム塩化合物
の使用でさらに促進しうることは明らかである。

【００５８】 上記薬剤のいずれか（１種以上の上記薬剤）の組み合わせを本発明で用いうる
ことは明らかである。本発明はまた、そのような塩、異性体、多形体、プロドラ
ッグラグ、類似体および代謝産物（上で具体的に示していないものを含めて）の
使用に関する。

【００５９】 ここで用いるように、「薬剤」という用語はまた、薬理学的活性または生物学
的活性を有する実質的にいかなる化学物質をも、並びに診断または化粧目的に用
いうるこれらの物質をも指すことを理解すべきである。従って、ビタミン、例え
ばビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、Ｋ、および各種Ｂ複合体、獣医学的薬剤、および化粧剤
、例えばしわを減じる薬剤（例えば、抗酸化薬、例えばアスコルビン酸、パルミ
チン酸アスコルビル、カテキン、およびポリフェノール化合物）、脱毛剤（例え
ば、カルシウム塩、チオグリコール酸、および水酸化カルシウム）、育毛剤（例
えば、レラキシン、酢酸シプロテロン、スピロノラクター、フルタミド、および
ミノキシジル）、脱色剤(例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、およびメタ亜硫酸
水素塩、並びにそれらのアルカリ土類元素およびアルカリ土類金属化合物）も含
まれる。さらに、「薬剤」という用語には、生物学的および薬理学的効果を示す
ことが知られている、ペプチド、蛋白質、炭水化物、脂肪等が含まれる。

【００６０】 薬剤の上記の種類が厳密なものではなく、そして１つの薬剤が正確には２つ以
上の種類または下位の種類に記載しうることは明らかである。例えば、インスリ
ンはホルモンとして、抗糖尿病薬として、そしてまた高分子として記載しうる。

【００６１】 ｄ）第４アンモニウム塩： 本発明に適した第４アンモニウム塩は脂肪族化合物でも芳香族化合物でもよい
。脂肪族第４アンモニウム塩の例は、限定するものではないが、アルキル第４ア
ンモニウム塩、例えば塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモ
ニウム等である。芳香族第４アンモニウム塩の例は、塩化ベンザルコニウム、塩
化ベンゼトニウム等である。１つの側面では、第４アンモニウム塩は、式：

【００６２】

【化７】

【００６３】 （式中、Ｒ₁は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₁₂直鎖もしくは分子鎖アルキルよりなる群から
選択され；Ｒ₂およびＲ₃は−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨおよび−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨよりな
る群から独立して選択され；Ｒ₄は （ａ）ＣＨ₃、 （ｂ）Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルキル、 （ｃ）Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルケニル、 （ｄ）［ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ］_n−Ｒ₅（式中、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ₅は、Ｈ
、Ｃ₁−Ｃ₁₂直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルケニル
、および

【００６４】

【化８】

【００６５】 （式中、Ｒ₆は、Ｈおよび−ＣＨ₃よりなる群から選択され、Ｒ₇は、Ｃ₁−Ｃ₂₂直
鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルケニルよりなる
群から選択される） よりなる群から選択される）、および （ｅ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＯＣＲ₇または−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＮＲ₇（式中、ｍは
１〜３の整数であり、Ｒ₇は上記のとおりである）、そして Ｘは、薬学的に許容される対イオンである） を有する化合物である。

【００６６】 本発明の別の側面では、第４アンモニウム塩は、塩化ベンザルコニウム；糖酸
ベンザルコニウム；塩化ベヘンアルコニウム；塩化セトアルコニウム；塩化エル
クアルコニウム；塩化ラウルアルコニウム；塩化ミリストアルコニウム；糖酸ミ
リストアルコニウム（Quaternium-3）；塩化ステアルアルコニウム；塩化オレア
ルコニウム；塩化タロウアルコニウム；塩化ドデシルベンジルトリメチルアンモ
ニウム（Quaternium-28）；２−エチルヘキサン酸ドデシルベンジルトリメチル
アンモニウム；シクロヘキシルスルファナミン酸エチルベンジルアルキルジメチ
ルアンモニウム（Quaternium-8）；塩化エチルベンジルジメチルドデシルアンモ
ニウム（Quaternium-14）；塩化ドデシルベンジルジメチルオクタデシルアンモ
ニウム；塩化ドデシルベンジルトリエタノールアンモニウム（Quaternium-30）
；塩化ベンゾキソニウム；臭化ベンジルビス（２−ヒドロキシエチル）（２−ド
デシルオキシエチル）アンモニウム；塩化ベンジルビス（２−ヒドロキシエチル
）（２−ドデシルオキシエチル）アンモニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化メチ
ルベンゼトニウム；塩化Ｎ，Ｎ―（ジエチル−Ｎ−［２−［４−（１，１，３，
３−テトラメチルブチル）フェノキシ］エチル］ベンゼンメタンアミニウム（フ
ェノクタイド）；塩化ドデカルボニウム；塩化ババスアミドプロプアルコニウム
；および塩化コムギゲルマミドプロプアルコニウムでありうる。

【００６７】 本発明の別の側面では、第４アンモニウム塩は、塩化ベンザルコニウム、塩化
ステアルアルコニウム、塩化ベヘンアルコニウム、塩化オレアルコニウム、塩化
エルクアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、フェノ
クタイド、塩化コムギゲルマミドプロプアルコニウム、塩化ババスアミドプロプ
アルコニウム、またはこれらの混合物である。本発明の別の側面では、第４アン
モニウム塩促進剤は塩化ベンゼトニウムである。本発明のさらに別の側面では、
第４アンモニウム塩は塩化メチルベンゼトニウムである。本発明の別の側面では
、第４アンモニウム塩は、塩化ベンザルコニウムである。本発明のさらに別の側
面では、第４アンモニウム塩は塩化オレアルコニウムである。本発明の別の側面
では、第４アンモニウム塩はフェノクタイドである 本発明の１つの側面では、第４アンモニウム塩は、アルキル−，ジメチルベン
ゼンメタンアミニウム塩；アシル−，ジメチルベンゼンメタンアミニウム塩；混
合アシル−／アルキル−，ジメチルベンゼンメタンアミニウム塩；塩化エチルベ
ンジルドデシルジメチルアンモニウム；塩化ドデシルベンジルトリメチルアンモ
ニウム、塩化ドデシルベンジルトリエタノールアンモニウム、塩化ベンゾオキソ
ニウム、塩化ベンゼトニウム；塩化メチルベンゼトニウム；フェノクタイド；塩
化ドデカルボニウム；および混合アルキル−／アシル−，アミドプロプアルコニ
ウム塩よりなる群から選択される。

【００６８】 対イオンは、薬学的に許容されるどのような対イオンでもよい。いくつかのそ
のような対イオンは本技術分野で周知である。いくつかの例は、限定するもので
はないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、２−エチルヘキサン酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、アリールスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩、安息
香酸塩および糖酸塩である。

【００６９】 第４アンモニウム塩の濃度範囲は本発明にとって適したものであり、１つの側
面では、第４アンモニウム塩は低濃度で存在させる。１つの側面では、これは薬
学的に許容される担体の約０．１〜約４．５重量％の量である。本発明の１つの
側面では、第４アンモニウム塩は、薬学的に許容される担体の約１〜約４重量％
の量で存在させうる。本発明の別の側面では、第４アンモニウム塩は、ポリマー
の約１重量％の量で存在させうる。本発明のさらに別の側面では、第４アンモニ
ウム塩は、担体の約２重量％の量で存在させうる。

【００７０】 ｅ）相乗作用側面： 第４アンモニウム塩は、それ自体が浸透促進剤として作用する他に、第２浸透
促進剤物質（補助促進剤）と組み合わせて、相乗効果を得て、各促進剤の浸透促
進効果をさらに高めることもできる。

【００７１】 相乗作用は、２つの薬剤の合わせた効果がそれらの個々の効果から予想される
効果よりも大きい状態として定義される。例えば、薬剤は皮膚浸透促進剤であり
、測定される効果は皮膚を通過する薬剤の増加である。

【００７２】 両方の薬剤が個々にある効力を有する場合、組み合わせの予想効果はLoewe Ad
ditivity値（W. R. Gredo等, Pharmacological Reviews 47:331-385(1995)）を
用いることによって測定することができる。

【００７３】 時間ｔでの薬剤が皮膚を通過する累積量はＱ（μｇ／ｃｍ²）である。濃度ａ
の促進剤Ａを含む系の場合、促進剤のない対照（ａ_i＝０）に対する流入増加は
次のように定義される：

【００７４】

【数１】

【００７５】 ここで、ｋ_Aは、流入増加に対する促進剤Ａの濃度に関する比例定数である。Loe
we Additivityモデルを用いた、促進剤ＡとＢとの組み合わせの予想効果は、

【００７６】

【数２】

【００７７】 である。２つの促進剤の間に相乗的相互作用がある場合、観察された流入Ｅ^*（
ａ_i，ｂ_i）は予想効果よりも著しく大きく、

【００７８】

【数３】

【００７９】 で示される。ここで、Ｓは、ここの促進剤の効果の合計によって予想されない観
察された効果の部分を表す相乗的相互作用を示す。 方程式３を用い、そしてｋ_Aおよびｋ_Bが関係している濃度範囲で一定である（
すなわち、直線性である）と仮定すると、促進剤の組み合わせの予想効果は

【００８０】

【数４】

【００８１】 から計算することができる。個々の促進剤の濃度変化ａ₁-＞ａ₂およびｂ₁-＞ｂ₂ は非常に小さく（一般に０〜１０％）保った。促進剤濃度がこれらの小さな変化
である場合、直線性の仮定はＥ´（ａ₂，ｂ₂）の計算値への影響はほとんど無意
味である。

【００８２】 相乗的相互作用は方程式４および促進剤Ｅ^*（ａ₂，ｂ₂）の組み合わせの実際
に観察された効果を用いて計算することができる：

【００８３】

【数５】

【００８４】 相乗的相互作用は、Ｓが有意な正の値（観察された流入増加が個々の促進剤の合
わせた効果から予想されるのより著しく大きいことを意味する）を有するときに
示される。

【００８５】 本発明の１つの側面では、補助促進剤は式 Ｒ−Ｙ （式中、Ｒは、炭素原子数約７〜１７の直鎖アルキル、炭素原子数約７〜２２の
非末端アルケニル、または炭素原子数約１２〜２２の分枝鎖アルキルであり、Ｙ
は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＣＨ₃、−ＳＯＣＨ₃、−Ｐ（ＣＨ₃）₂Ｏ、−
ＣＯＯ（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ）_mＨ、−（ＯＣ₂Ｈ₄）_mＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨＸＣＨ₂Ｘ、−
ＣＯ（ＯＣＨ₂ＣＯ）_nＯＭ、−ＣＯ［ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯ］_nＯＭ、−ＣＯＯＣ
Ｈ［ＣＨ（ＯＨ）］₄ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ［Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₅，蔗糖］、−ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、−ＣＯＯ（ＣＨ₂）₂ＮＲ¹Ｒ²、−ＣＯＯ［ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₃］ＮＲ¹Ｒ²、−
ＣＯＯＲ³、またはＮ−ピロリドンであり、ここで、ＸはＨまたはＲＣＯＯ−で
あり；ＭはＨまたは薬学的に許容される対イオンであり；Ｒ¹およびＲ²は独立し
て、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ₃Ｈ₇、Ｃ₂Ｈ₄ＯＨまたはＣ₃Ｈ₇ＯＨであり；Ｒ³は、
ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇であり；ｍは２〜６の整数であり；そしてｎは１〜
４の整数である） で表される化合物である。ある側面では、補助促進剤は、グリセロール、または
グリセロール化合物、例えばモノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリ
ル、トリオレイン酸グリセリル等である。別の側面では、補助促進剤はトリアセ
チンである。

【００８６】 本発明の別の側面では、補助促進剤は次の薬剤の群から選択しうる：脂肪酸お
よびそれらの塩、脂肪アルコール、枝分かれ脂肪族アルコール、脂肪酸アルキル
エステル（メチル、エチル、イソプロピル）、ソルビトールおよびグリセロール
の脂肪酸モノエステル、グリコール酸およびラクチル酸との脂肪酸エステルおよ
びそれらの塩、脂肪酸アミド（ジエタノールアミド、モノエタノールアミド、お
よびイソプロパノール）、アルキルピロリドン、およびこれらの混合物。

【００８７】 本発明のさらに別の側面では、補助促進剤は次の薬剤の群から選択しうる：オ
レイン酸；ラウリン酸；オレイルアルコール；ラウリルアルコール；２−ブチル
−オクタノール；２−ヘキシルデカノール；２−オクチル−デカノール；２−ヘ
キシルドデカノール；２−オクチル−ドデカノール；２−デシル−テトラデカノ
ール；２−テトラデシル−オクタデカノール；メチルおよびエチルラウレート；
モノオレイン酸およびモノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸およびモノラ
ウリン酸グリセロール；ラウリン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステアリン酸
およびオレイン酸ジエタノールアミド；ラウリン酸、ミリスチン酸、カプリン酸
、ステアリン酸およびオレイン酸モノエタノールアミド；ラウリン酸、ミリスチ
ン酸、カプリン酸、ステアリン酸およびオレイン酸モノイソプロパノールアミド
；カプロイル、ラウロイルおよびステアロイルラクチル酸並びにそれらの塩；カ
プロイル、ラウロイルおよびステアロイルグリコール酸並びにそれらの塩；Ｎ−
ｎ−オクチルおよびＮ−ｎ−ドデシルピロリドン。

【００８８】 １つの側面では、相乗効果は約１０〜約１００％またはそれ以上の増大をもた
らす。別の側面では、増大は約１０〜約５０％である。さらに別の側面では、増
大は約１０〜約２０％である。第４アンモニウム塩単独での、または上記補助促
進剤との組み合わせでの様々な濃度範囲により、様々な範囲の浸透増大が生じる
ことは明らかである。そのような濃度範囲および促進剤の種類の全ては本発明の
範囲に入る。

【００８９】 ｆ）刺激緩和側面 第４アンモニウム塩は、浸透促進剤として働く他に、抗刺激薬として作用する
のに十分な量で存在させてもよい。特に、以下の実施例で示すように、第４アン
モニウム塩は、経皮薬剤放出系の下で、皮膚上のグラム陰性およびグラム陽性バ
クテリアの成長を阻害することができる。経皮パッチおよび他の閉塞デバイスに
伴う皮膚刺激は、経皮パッチの下での皮膚表面上のバクテリアの成長増大による
と考えられてきた。そのようなバクテリアの成長および集落形成の阻害によって
、皮膚刺激を軽減することができる。

【００９０】 第４アンモニウム塩が皮膚を刺激すること、従って、浸透促進剤として薦めら
れてこなかったことは、一般に知られている。例えば、上記アオヤギの引例参照
。第４アンモニウム塩がある程度の抗微生物効果を有することは知られているが
、それらはそのような目的には一般に推奨されていない。例えば、Remmington:
The Science and Practice of Pharmacy, Vol.2, pp.1264-1265,第１９版（１９
９５）には次の記載がある： 防腐薬［塩化ベンザルコニウム］は作用が遅い。それは皮膚上のバクテリア数
を５０％減少させるのに７分を必要とし、一方、７０％エタノールはわずか３６
秒である；９０％減少させるには、２５分必要とし、７０％エタノールは２分で
ある。あるグラム陰性バクテリアを殺すには数時間さらすことが必要である−−
−他の陽イオン界面活性剤も同様に、ある程度の制限を有する。それはバクテリ
ア胞子を破壊せず、あるウイルスに対しては無効であり、セッケンおよび他の陰
イオン界面活性剤によって不活性化し、そして皮膚に施すと、膜を形成する傾向
があり、その下ではバクテリアの生存が可能である。組織からの有機物質は［そ
れ］を不活性化するため、傷を消毒するその効力は限られている−−−［それ］
は表皮の刺激および損傷の原因となり、またアレルギーを引き起こす。より確か
なかつより素早く作用する防腐薬が有効であるという観点から、その継続使用は
ほとんど薦められない。

【００９１】 従って、第４アンモニウム塩の使用は、遅い効果または無効力、刺激性および
アレルギー性であるため望みがない。 意外なことに、上記の教示にもかかわらず、本発明者等は、低濃度の第４アン
モニウム塩を経皮製剤に効果的に用いると、多くの薬剤の浸透を促進するばかり
でなく、経皮製剤の塗布に伴う皮膚刺激を緩和することができることを見出した
。特定の理論に結びつけるつもりはないが、第４アンモニウム塩をそのような低
濃度で用いると、十分な抗微生物効果を有して、経皮製剤の下での皮膚上での微
生物の成長を防止または阻害しかつ刺激を緩和すると考えられる。

【００９２】 １つの側面では、低濃度の第４アンモニウム塩は担体の約４．５重量％未満を
表す。ある側面では、低濃度は担体の約４．０重量％未満を表す。ある側面では
、低濃度は担体の約３．０重量％未満を表す。別の側面では、低濃度は担体の約
２．０重量％未満を表す。ある別の側面では、低濃度は担体の約１．０重量％未
満を表す。別の側面では、低濃度は担体の約０．６重量％未満を表す。さらにあ
る側面では、低濃度は担体の約０．４重量％を表す。

【００９３】 成長が第４アンモニウム塩によって調節または阻害される微生物は、影響され
やすいどのようなバクテリア、菌またはウイルスでもよい。１つの側面では、微
生物はグラム陽性バクテリアである。他の側面では、グラム陽性バクテリアはグ
ラム陽性球菌である。ある側面では、微生物はコアギュラース（coagulase）陰
性バクテリアである。

【００９４】 経皮製剤の塗布に起因する皮膚刺激は、紅斑、丘疹および疱疹の形で現れる。
低濃度の第４アンモニウム塩を含む本配合物は刺激のこれらの刺激の形を緩和す
るのに効果的である。

【００９５】 ｇ）使用および投与方法 さらに、薬剤の経皮浸透を高め、経皮薬剤放出に伴う刺激を緩和または防止し
、そして浸透増進剤の相乗的組み合わせをもたらす方法は、本発明に包含される
。これらの各方法は、第４アンモニウム塩と薬剤とを、および任意に相乗効果の
ための浸透促進剤、およびここに記載の他の成分を、ここに記載の担体と合わせ
て、経皮薬剤放出系を形成すること、およびそのような系を皮膚表面に投与する
ことよりなる工程を含む。

【００９６】 ｈ）追加の側面 経皮放出のための薬剤または薬剤混合物を含むいくつかの側面について上に記
してきたが、本発明が薬剤を含まない局所配合物の提供にも適用しうることは明
らかである。例えば、本発明では刺激作用がそれほどではないため、本発明の配
合物を用いうる、局所薬剤（例えば、局所抗生物質、局所麻酔薬、局所抗ヒスタ
ミン、抗ざ瘡薬等）含有または非含有の多くの用途が考えられる。薬剤を含まな
い配合物を提供するとき、そのような配合物は単に、創傷にあてがう組成物とし
て、あるいは創傷または他の皮膚損傷の部位をエレメントおよび微生物から保護
しかつ冒された皮膚がより早く治るのを助ける包帯として用いうる。そのような
場合、本組成物は、必要に応じて、閉塞性（すなわち、非通気性）または非閉塞
性（すなわち、通気性）にすることができる。閉塞性および非閉塞性の創傷にあ
てがう組成物の製造法は、本技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第
３，９４９，１２８号、第４，５９５，００１号、第４，７９８，２０１号、第
５，２３０，７０１号、第５，２４６，７０５号、第５，６０１，８３９号、第
５，７１３，８４２号、第５，９０８，６９３号、第５，６２６，８６６号、第
６，０１８，０９２号、および第６，０８６，９１１号を参照(参照することに
よってここに記載されたものとする)。 Ｃ．実施例 次の実施例はここに記載の本発明の様々な側面を単に説明するものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。本技術分野における当業者によって同等で
あると考えられる本発明の他の側面も、本発明の範囲に入る。

【００９７】 接着性マトリックス製剤 接着性マトリックスパッチを製造する一般的な手順は、本技術分野で周知のも
のである。例えば、米国特許第５，０１７，６２５号、第５，２３４，９５７号
、第５，８６６，１５７号、および第５，９８５，３１７号を参照(参照するこ
とによってここに記載されたものとする)。感圧接着剤は、接着性ポリマーの有
機溶媒中の溶液としてまたは水性エマルジョンとして得た。薬剤含有接着性マト
リックスフィルムを製造するために、薬剤および他の添加剤を接着剤液にまず溶
解し、次にフィルムを被覆し、乾燥した。接着剤液の固体含有量は、液相を既知
量の接着剤から蒸発させることによる重量分析で測定した。測定量の接着剤液を
適量の薬剤および他の賦形剤と共に混合して、所望の最終乾燥フィルム組成物を
得た。場合によっては、イソプロパノールを接着剤混合物に補助溶媒として加え
て、薬剤および／または賦形剤の溶解を容易にした。接着剤および賦形剤を含む
容器をローリングミルで１２〜２４時間混合した。これらの接着剤混合物は、小
規模ベンチ−トップ法またはより大きな規模のパイロットプラント中での連続コ
ーター／ドライヤーのいずれかを用いて、被覆および乾燥した。

【００９８】 ベンチ−トップ法では、約４ｍｌの接着剤混合物を、シラン化レリースコーテ
ィング（Coating A １０／０００、レキサン・レリース・テクノロッジーズ社、
イリノイ州西シカゴ）でポリエステルライナー上にまず分配した。次に、混合物
を、適当なギャップ−キャスティングナイフを用いてフィルム流延して、乾燥被
覆厚み（一般に６ｍｇ／ｃｍ²）にした。流延物を７０℃の対流オーブンで１５
分間乾燥した。乾燥後、閉塞性ポリエチレン裏地フィルム（フィルム９７２０、
３Ｍファーマシューティカルズ社、ミネソタ州セントポール）を接着剤上に積層
した。パッチまたは他の試料をこれらのラミネートから、鋼尺ダイまたは穴あけ
パンチを用いて切断した。

【００９９】 パイロットプラント被覆および乾燥の場合。接着剤混合物をスロットダイを通
してポンプで送り出し、レリースライナー上に９フィート／分で連続被覆した。
被覆を１２フィート２区分対流オーブンで１００／１２０℃にで乾燥した。パイ
ロットプラント被覆に用いたレリースライナーおよび裏地フィルムは、ベンチ−
トップ被覆で用いたものと同じであった。パッチをこれらのラミネートから、ロ
ータリーダイを用いて切断した。次に、これらのマトリックス系を用いて、下記
のように着用試験を行なった。

【０１００】 ヒドロアルコールゲル製剤 ヒドロアルコールゲル製剤を製造する一般的な手順は、本技術分野で周知のも
のである。例えば、米国特許第５，９１２，００９号および第５，９５２，２０
０号を参照(参照することによってここに記載されたものとする)。ヒドロアルコ
ールゲルは、薬剤および他の添加剤を適切なヒドロアルコール溶媒賦形剤に溶解
することによって製造した。必要なとき、２Ｎ−ＮａＯＨを加えてｐＨを調整し
た。次に、高分子ゲル化剤を加え、混合物を少なくとも一晩、ローリングミルで
混合して、粘性ゲルを形成した。ゲルの最終ｐＨは、ｆ１００ ＩＳＦＥＴ ｐ
Ｈメーター（ベックマン・インスツルメンツ社、カリフォルニア州フラートン）
を用いて確認した。２−ポイント較正は関心のある範囲をカッコに入れている。

【０１０１】 浸透促進剤の側面 試験管内流入試験は、Kligman & Christopher, 88 Arch. Dermatol. 702(1963
)の熱分離法によって、人の死体全体の皮膚（表皮膜および真皮）から得た表皮
膜（角質層および表皮）で行なった。この方法は、皮膚全体を６０秒間、６０℃
の水に浸漬し、その後、表皮および真皮層を機械分離することよりなる。分離後
、表皮膜は、使用するまで、アルミニウムホイル中で−５℃にて貯蔵する。

【０１０２】 皮膚流入実験は、フランツの設計を変更した２区分ガラス拡散セル中で行なっ
た。受け器区分を、薬剤用のシンク条件を維持するのに適した水または水性緩衝
液で満たした。全ての受け器媒質は、バクテリアの成長を阻害するために０．０
２％（w/w）アジ化ナトリウムを含んでいた。

【０１０３】 ＰＳＡマトリックス系からの皮膚流入の測定には、接着性マトリックスを解凍
した表皮膜の角質層側にはり、２つの２等分拡散セルの間に、角質層がドナー区
分に面するように固定した。

【０１０４】 ヒドロアルコールゲルからの皮膚流入の測定には、解凍した表皮膜を長方形の
ストリップに切り、拡散セルに、角質層がドナー区分に面するように固定した。
ＰＴＦＥ洗浄機をドナー側に置き、７５μｌのゲルを洗浄機の中心のくぼみに置
いた。次に、くぼみを閉塞性裏地フィルムで覆い、２つの２等分拡散セルの間に
しっかり固定した。

【０１０５】 流入実験の間、拡散セルは、皮膚の表面温度を３２℃に維持するように目盛り
を定めた温度調節循環水浴中に置いた。受け器区分は、水浴の下に置いた撹拌モ
ジュールによって撹拌される磁気撹拌棒で連続撹拌した。

【０１０６】 所定のサンプリング間隔で、受け器区分溶液の全体積を薬剤定量のために集め
、そして皮膚／溶液界面の気泡がなくなるように注意して、受け器区分を新しい
受け器溶液で満たした。

【０１０７】 受け器溶液試料は、較正に用いた既知薬剤濃度の外部標準を用い、ＨＰＬＣに
よって薬剤含有量を分析した。時間ｔにおける単位面積当たりの浸透薬剤の累積
量（Ｑｔ，μｇ／ｃｍ²）は次の方程式により測定した：

【０１０８】

【数６】

【０１０９】 ここで、Ｃｔ（μｇ／ｃｍ³）は、サンプル時間ｔにおける受け器区分の濃度で
あり、Ｖは、拡散セルの受け器区分の体積（６．３ｃｍ³）であり、そしてＡは
、セルの拡散面積（０．６４ｃｍ²）である。

【０１１０】実施例１ この実施例では、テストステロン、非イオンアンドロゲンステロイドをモデル
薬剤として使用する。感圧接着性（ＰＳＡ）経皮パッチは、上記の方法により、
医学等級アクリル／ビニルピロリドンコポリマー接着剤（Duro Tak 87-2888；ナ
ショナル・スターチ＆ケミカル社、ニュージャージー州ブリッジウォーター）を
用いて製造した。この乾燥感圧接着性マトリックス系は、６％（w/w）テストス
テロンおよび促進剤としての０〜４％塩化ベンゼトニウムからなる。これらのマ
トリックス系を用いる試験管内皮膚流入実験の結果は表１にまとめる。

【０１１１】 表１：ＰＳＡマトリックスからのテストステロン流入における塩化ベンゼトニ
ウム濃度の効果 組成：Duro Tak 87-2888接着剤、６％（w/w）テストステロン

【０１１２】

【表１】

【０１１３】 ^* 促進剤０％の配合物に対する増加 これらの結果は、塩化ベンゼトニウムが、感圧接着性マトリックスパッチから
のテストステロンの試験管内皮膚流入を増加すること、およびこの増加がパッチ
中の塩化ベンゼトニウムの濃度に一般に比例することを示している。

【０１１４】実施例２ この実施例では、マトリックスパッチに用いられるような感圧接着性配合物か
らのテストステロン流入における塩化ベンゼトニウムの効果を、液体貯蔵部パッ
チまたは局所クリームに用いられるようなヒドロアルコールゲルからのテストス
テロン流入におけるその効果と比較する。感圧接着性（ＰＳＡ）経皮パッチは、
テストステロン濃度６％（w/w）および促進剤としての塩化ベンゼトニウム濃度
０〜１％（w/w）の医学等級アクリル／ビニルピロリドンコポリマー接着剤（Dur
o Tak 87-2888；ナショナル・スターチ＆ケミカル社、ニュージャージー州ブリ
ッジウォーター）を用いて製造した。ヒドロアルコールゲル賦形剤は、３０ｍｇ
／ｍｌの疎水性に調整したCarbomer（Permulen TRI BF，グッドリッチ社）でゲ
ル化した、５０％（v/v）エタノール、ＵＳＰ；３０％グリセリン、ＮＦ；およ
び２０％精製水、ＵＳＰからなる。各ゲルは、２Ｎ−ＮａＯＨで最終ｐＨ４±０
．１にｐＨ調整した。ゲル賦形剤中のテストステロン濃度は１．５％（w/v）で
あり、塩化ベンゼトニウム濃度は０〜１％（w/w）であった。これらの系を用い
る試験管内皮膚流入実験の結果は表２にまとめる。

【０１１５】 表２：アクリルＰＳＡマトリックス対ヒドロアルコールゲルからのテストステ
ロン流入における塩化ベンゼトニウムの効果

【０１１６】

【表２】

【０１１７】 これらの結果は、ヒドロアルコールゲル配合物中の塩化ベンゼトニウムの濃度
が、テストステロンに対する浸透促進剤として影響することを示している。意外
にも、これらの結果は、塩化ベンゼトニウムが、接着性マトリックスパッチ配合
物からのテストステロンの流入を効果的に増加することも示している。

【０１１８】実施例３ この実施例では、塩酸オキシブチニン、塩基性抗コリン作動薬の塩の形を、モ
デル薬剤として用いる。この実施例では、感圧接着性マトリックスパッチからの
オキシブチニン流入における塩化ベンゼトニウムの効果を、液体貯蔵部パッチま
たは局所クリームに用いられるようなヒドロアルコールゲルからのオキシブチニ
ン流入におけるその効果と比較する。感圧接着性（ＰＳＡ）経皮パッチは、塩酸
オキシブチニン濃度５％（w/w）および塩化ベンゼトニウム濃度０〜１％（w/w）
の水性エマルジョン重合アクリルコポリマー接着剤（Morstick 214、モートン・
インターナショナル社）を用いて製造した。ヒドロアルコールゲル賦形剤は、５
０％（v/v）エタノール、ＵＳＰ；３０％（v/v）グリセリン、ＮＦ；および２０
％（v/v）精製水、ＵＳＰからなる。この溶媒は、３％（w/v）の調整ヒドロキシ
エチルセルロース（Natrosol Plus 330CS、アクアロン社）を用いてゲル化した
。ゲル賦形剤中のオキシブチニン濃度は５％（w/w）であり、塩化ベンゼトニウ
ム濃度は０または１％（w/w）であった。各ゲルは、ＮａＯＨで最終ｐＨ５．０
０±０．０５にｐＨ調整した。これらの系を用いる試験管内皮膚流入実験の結果
は表３にまとめる。

【０１１９】 表３：エマルジョンに基づくものからのオキシブチニン流入における塩化ベン
ゼトニウムの効果 アクリルＰＳＡマトリックス対ヒドロアルコールゲル

【０１２０】

【表３】

【０１２１】 これらの結果は、ヒドロアルコールゲル配合物中の塩化ベンゼトニウムの濃度
１％が、オキシブチニンに対する浸透促進剤として不十分であることを示してい
る。意外にも、これらの結果は、塩化ベンゼトニウムが、接着性マトリックスパ
ッチ配合物からのオキシブチニンの流入を効果的に増加することも示している。

【０１２２】実施例４ この実施例では、感圧接着性マトリックスパッチからの各種モデル薬剤の流入
における塩化ベンゼトニウムの皮膚流入促進効果を示す。感圧接着剤は、１）Du
ro−Tak 87-2888（有機溶液系アクリル／ビニルピロリドンコポリマー）；２）
Duro−Tak 87-2979（有機溶液系アクリル樹脂）；３）Morstick 214（水性エマ
ルジョン系アクリル樹脂）および４）Nacor 70-9965（水性エマルジョン系アク
リル樹脂）であった。モデル薬剤は、１）エストラジオール(非イオンエストロ
ゲン）；２）プロゲステロン(非イオンプロゲスチン）、３）ブスピロン（塩基
性不安解消薬）、４）プロペントフィリン(非イオンキサンチン誘導体）および
５）オキシブチニン(塩基性抗コリン作動薬）であった。各場合、感圧接着性マ
トリックスパッチは、塩化ベンゼトニウムを含有させてまたは含有させずに、一
定薬剤濃度で製造した。これらのマトリックス系を用いる試験管内皮膚流入実験
の結果は表４にまとめ、塩化ベンゼトニウム促進剤を含有しない配合物に対する
累積浸透の増加率（％）で示す。

【０１２３】 表４：各種モデル薬剤を用いるＰＳＡパッチからの２４時間皮膚流入における
塩化ベンゼトニウムの効果

【０１２４】

【表４】

【０１２５】 ^* 促進剤０％の配合物に対する増加 これらの結果は、塩化ベンゼトニウムが、接着性配合物からの各種モデル薬剤
の試験管内皮膚流入を増加することを示している。

【０１２６】実施例５ この実施例では、塩化ベンザルコニウム、別の第４アンモニウム塩の流入増加
効果について説明する。この実施例では、モデル薬剤としてのテストステロンを
、医学等級アクリル／ビニルピロリドンコポリマー接着剤（Duro Tak 87-2888；
ナショナル・スターチ＆ケミカル社）から製造した経皮パッチ中に用いる。この
乾燥感圧接着性マトリックス系は、５％（w/w）のテストステロンおよび０また
は２％の促進剤としての塩化ベンザルコニウムからなっていた。これらのマトリ
ックス系を用いる試験管内皮膚流入実験の結果は表５にまとめる。

【０１２７】 表５：ＰＳＡパッチからのテストステロン流入における塩化ベンザルコニウム
の効果 組成：９３〜９５％Duro Tak 87-2888接着剤；５％テストステロン

【０１２８】

【表５】

【０１２９】 これらの結果は、塩化ベンザルコニウムが、接着性配合物からのテストステロ
ンの試験管内皮膚流入を増加することを示している。

【０１３０】実施例６ この実施例では、ＰＳＡマトリックス系中でプロゲステロンをモデル薬剤とし
て用いる、塩化メチルベンゼトニウムの流入増加効果について説明する。乾燥マ
トリックス系は、３％（w/w）のプロゲステロンおよび０または０．５％の促進
剤としての塩化メチルベンゼトニウムを含むDuro Tak 87-2888接着剤からなって
いた。これらのマトリックス系を用いる試験管内皮膚流入実験の結果は表６にま
とめる。

【０１３１】 表６：ＰＳＡパッチからのプロゲステロン流入における塩化ベンザルコニウム
の効果 組成：Duro Tak 87-2888接着剤；３％（w/w）プロゲステロン

【０１３２】

【表６】

【０１３３】 これらの結果は、塩化メチルベンゼトニウムが、接着性配合物からのプロゲス
テロンの試験管内皮膚流入を増加することを示している。

【０１３４】実施例７ この実施例では、２種類の第４アンモニウム塩：１）塩化オレアルコニウム（
Incroquat O-50）、および２）塩化Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−［２−［４−（１，
１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ］エチル］−ベンゼンメタンアミ
ニウム（フェノクタイド）の流入促進効果について説明する。

【０１３５】 この実施例のモデル系は、エストラジオールおよびテストステロンの同時放出
のための感圧接着性マトリックスであった。乾燥接着性マトリックスは、３．７
５％（w/w）のテストステロンおよび８．５％（w/w）のエストラジオールを含む
Duro Tak 87-2888接着剤からなっていた。対照系は促進剤なしで製造し、促進系
は、２％（w/w）塩化オレアルコニウムおよびフェノクタイドを各々含有させて
製造した。これらのマトリックス系を用いる試験管内皮膚流入実験の結果は表７
にまとめる。

【０１３６】 表７：ＰＳＡパッチからのエストラジオールおよびテストステロン流入におけ
る塩化オレアルコニウムおよびフェノクタイドの効果 組成：Duro Tak 87-2888接着剤；３．５％（w/w）テストステロン、８．５％
エストラジオール

【０１３７】

【表７】

【０１３８】 これらの結果は、塩化オレアルコニウムおよびフェノクタイドが、同時放出マ
トリックス配合物からのエストラジオールおよびテストステロンの試験管内皮膚
流入を増加することを示している。

【０１３９】 これらの実施例は、いくつかの第４アンモニウム塩が、約５％未満のような低
濃度で用いられるとき、ヒドロアルコールゲルのような特定の局所配合物中のテ
ストステロンのような特定薬剤の浸透を促進しうることを示している。意外にも
、これらの結果は、これらの第４アンモニウム塩が、接着性マトリックスパッチ
配合物に配合したとき、そのような低用量でも極めて効果的な浸透促進剤である
ことも示している。

【０１４０】 相乗効果側面 次の実施例は上記の試験プロトコルに従って行なった。しかしながら、全体薬
剤流入および促進剤効果に関しては、異なる人の皮膚の間にいくらかのばらつき
がありうることは明らかである。従って、次の系を、各皮膚源において平行試験
した。 １）非促進対照 ２）濃度ａ₁の促進剤Ａを含む配合物 ３）濃度ｂ₁の促進剤Ｂを含む配合物 ９）濃度ａ₂、ｂ₁の促進剤ＡおよびＢを含む組み合わせ配合物 組み合わせ配合物中の両促進剤の濃度は、いずれかの促進剤単独の濃度よりも
低いものであると限定する。これにより、組み合わせに対して観察される流入増
加が、全体促進剤濃度の増加の予想外の効果から単に生じるという可能性はなく
なる。

【０１４１】実施例８ この実施例では、感圧接着性マトリックスパッチ中で、塩化ベンゼトニウム（
BzthCl）のような第４アンモニウム塩と、モノオレイン酸グリセロール（ＧＭＯ
）のような脂肪酸グリセロールエステルとを組み合わせることの効果を説明する
。モデル薬剤はプロゲステロン、非イオンステロイドであり、マトリックス系中
に用いられる接着剤はDuro Tak 87-2888、ビニルピロリドン／アクリルコポリマ
ーであった。製造した配合物は表８に記す： 表８：マトリックスパッチ配合物

【０１４２】

【表８】

【０１４３】 これらの配合物は、人の死体の皮膚における試験管内皮膚流入測定に用いて評
価した。結果は表８に示す。 表９：２４時間にわたる試験管内での累積プロゲステロン浸透

【０１４４】

【表９】

【０１４５】 この実施例では、塩化ベンゼトニウムおよびモノオレイン酸グリセロールの両
者は、プロゲステロン皮膚流入における測定可能な効果を有していた。Loewe Ad
ditivity Modelを用いて、これらの２つの促進剤の組み合わせからの予想効果を
計算することができる。例えば、皮膚１のデータを用いて方程式４から得られる
組み合わせ促進剤に対する予想流入増加は、

【０１４６】

【数７】

【０１４７】 である。 組み合わせ促進剤に対する実際の予想流入増加は２４３％であり、これは予想
値よりもほぼ６倍大きく、＞２００％の相乗相互作用を生じている。

【０１４８】 ３つの独立した皮膚源に対する平均相乗相互作用は平均（ＳＥＭ）＝２００（
４３％）であり、このことは、塩化ベンゼトニウムとモノオレイン酸グリセロー
ルとをマトリックスパッチ中で組み合わせて用いたとき、著しいかつ一定の相乗
作用があることを示している。

【０１４９】実施例９ この実施例では、第４アンモニウム塩と各種補助促進剤との間に見られる相乗
作用を説明する。この実施例では、プロゲステロンをモデル薬剤として用い、塩
化ベンゼトニウム（BzthCl）をモデル第４アンモニウム化合物として用いた。試
験した代表的な補助促進剤を表１０にまとめる。

【０１５０】 表１０：いくつかの補助促進剤の特性

【０１５１】

【表１０】

【０１５２】 各補助促進剤に対して、次の４つの接着剤中薬剤型マトリックス配合物を製造
した：Ｉ）促進剤を含まない配合物、ＩＩ）塩化ベンゼトニウムのみを含む配合
物、ＩＩＩ）補助促進剤のみを含む配合物、ＩＶ）塩化ベンゼトニウムと補助促
進剤との組み合わせを含む配合物。全ての配合物でDuro Tak 87-2888感圧接着剤
を用いた。試験配合物の詳細は表１１に示す。

【０１５３】 表１１：試験したプロゲステロンマトリックス配合物の組成 組成：全配合物はDuro Tak 87-2888感圧接着剤中で製造した。

【０１５４】

【表１１】

【０１５５】 試験管内皮膚流入試験は、２４時間にわたって３人の皮膚ドナーからの皮膚上
でこれらの配合物について行なった。促進ファクターは、配合物ＩＩ〜ＩＶから
の累積薬剤流入を、同じ皮膚ドナー上の配合物（促進剤なし）からの累積流入と
比較することによって測定した。次に、これらの促進ファクターを用いて、実施
例８に記載のように相乗作用の程度を計算した。これらの実験結果は表１２に示
す。

【０１５６】 表１２：プロゲステロンマトリックス配合物の試験管内皮膚流入試験結果 平均（ＳＥＭ）、ｎ＝３皮膚ドナー

【０１５７】

【表１２】

【０１５８】 試験した全ての配合物では、塩化ベンゼトニウムと補助促進剤との組み合わせ
を含む配合物の場合の流入は、塩化ベンゼトニウムおよび補助促進剤の促進効果
の付加的合同で予想されるよりも〜２０ないし１００％大きかった。これらの結
果は、塩化ベンゼトニウムと補助促進剤との組み合わせの相乗効果を立証してい
る。

【０１５９】実施例１０ この実施例では、第４アンモニウム塩と補助促進剤との間で相乗作用が見られ
ることを、モデル薬剤、例えば１）テストステロン、アンドロゲンステロイド；
２）エストラジオール、エストロゲンステロイド、および３）ブスピロン、不安
解消薬を用いて説明する。塩化ベンゼトニウムをモデルアンモニウム化合物とし
て用い、補助促進剤はモノオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ジエタノールアミ
ド、およびカプロイルラクチル酸（Pationic CLA）であった。全ての配合物は、
Duro Tak 87-2888感圧接着剤中で製造した接着剤中薬剤型マトリックスパッチで
あった。試験配合物の詳細は表１３に示す。

【０１６０】 表１３：試験したステロイドマトリックス配合物の組成 組成：全配合物はDuro Tak 87-2888接着剤中で製造した。

【０１６１】

【表１３】

【０１６２】 試験管内皮膚流入試験は、２４時間にわたってこれらの配合物について行なっ
た。結果は表１４に示す。 表１４：マトリックス配合物の試験管内流入試験結果 平均（ＳＥＭ）、ｎ＝３皮膚ドナー

【０１６３】

【表１４】

【０１６４】 塩化ベンゼトニウムと補助促進剤との組み合わせを含む配合物の場合の流入は
、塩化ベンゼトニウムおよび補助促進剤の促進効果の付加的合同で予想されるよ
りも約１０〜５０％大きかった。これらの結果は、エストラジオール、テストス
テロンおよびブスピロンのような各種薬剤に対する、塩化ベンゼトニウムと補助
促進剤との組み合わせの相乗効果を立証している。

【０１６５】 抗刺激薬側面 抗刺激薬としての第４アンモニウム塩の有用性を測定する試験のために、高分
子量接着性配合物を上記のプロトコルに従って製造した。次の実施例では、本発
明に従って第４アンモニウム塩を含有させることにより経皮薬剤放出系に付与さ
れる抗刺激性を説明する。

【０１６６】実施例１１ プラセボ経皮マトリックスパッチを製造し、着用試験において付着させた。パ
ッチは１０ｃｍ²の大きさであり、感圧性アクリル／ビニルピロリドンコポリマ
ー接着剤（ＴＳＲ ５８、積水化学社）および１０％（w/w）の特許薬である皮
膚浸透促進剤、モノオレイン酸ソルビタン（Arlacel 80、ＩＣＩアメリカ社）の
マトリックス組成物を用いていた。

【０１６７】 対象２人の腕にパッチを９６時間付着させた。除去した後、付着部位を局部皮
膚反応について評価した。対象の１人は非常にひどい皮膚反応（紅斑および丘疹
）を示した。第２の対象人は有意な皮膚反応を示さなかった。

【０１６８】 これらのパッチを微生物学的に調べて、これらのパッチの下での微生物の成長
に差があるかどうか判定した。未開封、未使用プラセボパッチおよびこれらの２
人からの着用パッチを、接着剤面をTrypticase Soy Agar（Soybean Casein Dige
st Agar; USP 23:61、Medium II）、微生物成長のための一般目的用培地の平板
に短時間接することによる生物学的生物負荷量について調べた。次に、平板を一
晩、３２．５℃で培養し、微生物の成長を１０×倍率で調べた。微生物コロニー
を染色および１，０００×での検査によってさらに確認した。この調査結果は次
のとおりである： １）着用されなかった未使用パッチはこの試験で微生物の成長を示さなかった
。 ２）悪い皮膚反応がなかった人からのパッチの微生物の成長は極めて少なかっ
た。

【０１６９】 非常にひどい皮膚反応のあった人からのパッチは、もっぱらグラム陽性球菌の
広範囲にわたる融合性の過度の成長を示した。これらは、黄色ブドウ球菌のため
のCoagulase Test（USP 23:61）（ここでは、Ｅ３として示す）を用いて、コア
ギュラース（coagulase）陰性であることが分かった。

【０１７０】 これらの結果は、着用経皮パッチから生じる局所皮膚刺激が場合によっては微
生物の過度の成長、さらに詳しくは、グラム陽性、コアギュラース陰性球菌の過
度の成長に伴うことを示している。

【０１７１】実施例１２ 微生物の成長がマトリックスパッチからの皮膚反応に与える効果を、ボランテ
ィアが腹部の部位に２つのプラセボマトリックスパッチを付ける実験を行うこと
による、より大きな母集団で調べた。一方の部位は未処理皮膚部位であり、他方
は、適用直前にイソプロパノールを十分にしみ込ませたパッドでふき取っておい
た。パッチは、ＴＳＲ ５８接着剤および１０％w/wモノオレイン酸ソルビタン
からなる１０ｃｍ²の感圧接着性マトリックスパッチであった。

【０１７２】 １８人の対象は９６時間パッチを付けた。それらの部位における皮膚反応を、
パッチの除去後、１時間および２４時間に、熟練した観察者が評価した。皮膚反
応は紅斑の程度（ＤＥ）について次のスケールを用いて評価した： ０＝なし １＝軽症（ほんのわずかであるかまたはほとんど認められない） ２＝中程度（鮮明なピンク色または日焼けした様子） ３＝重症（ビートレッド） 他の皮膚反応(例えば、水腫、丘疹および疱疹）の存在も記録した。パッチの
除去後、１時間および２４時間での皮膚反応を観察した結果は各々、表１５およ
び１６に示す。

【０１７３】 表１５：マトリックスパッチの皮膚許容度におけるアルコールでのふき取りの
効果（パッチ除去後、１時間）

【０１７４】

【表１５】

【０１７５】 表１６：マトリックスパッチの皮膚許容度におけるアルコールでのふき取りの
効果（パッチ除去後、２４時間）

【０１７６】

【表１６】

【０１７７】 パッチ除去後、１時間での評点は、部位のアルコールでのふき取りが、軽症お
よび中程度の紅斑の出現を実質的に軽減したことを示している。紅斑を示さない
対象数は、対照パッチに対する２２％から、アルコールでのふき取り部位に対す
る７２％に増加した。パッチ適用での丘疹の出現は、対照に対する１３％から、
アルコールでのふき取り部位に対する６％に減少した。これらの結果は、パッチ
適用直前のアルコールでの皮膚部位のふき取りが、経皮マトリックスパッチから
の刺激および他の悪い皮膚反応を有意に減じることを示している。

【０１７８】 微生物学的分析 パッチを取り去り、シリコーンレリースライナーで覆い、そして袋に入れ、一
晩、４℃で冷蔵した。パッチを室温に戻し、次に、無菌状態下で、レリースライ
ナーを除き、接着剤面を寒天平板の表面上に少しの間、押し付けた。１８枚のパ
ッチのうち８枚を一般的な目的の培地（Trypticase Soy Aga (TSA)）で、１８枚
のパッチのうち９枚をイーストおよび糸状菌に対して特異的な培地（Porato Dex
trose Agar (PDA)）（USP 23:61、Mediumu ＸＸ）で培養した。接種した平板は
、TSAの場合は１８時間、PDAの場合は６日間、３２．５℃でインキュベートした
。平板は、パッチの組成を知らない人が１０×倍率で調べ、次のスケールを用い
てバクテリアの成長を評価した： １＝極めて少ない成長 ２＝有意な成長 ３＝パッチ領域全体にはびこる（融合） 微生物の形態は、培養物の染色および検査（１，０００×倍率）により判定した
。Trypticase Soy Aga培養物に対するこの評価結果は表１７に示す。

【０１７９】 表１７：マトリックスパッチ下での微生物成長におけるアルコールでのふき取
りの効果

【０１８０】

【表１７】

【０１８１】 アルコールでのふき取りがない対照部位からのパッチは、ほとんどグラム陽性
、コアギュラース（coagulase）陰性球菌の広範囲にわたる微生物成長を示した
。アルコールでふき取った部位におけるパッチは、全ての場合において微生物成
長の有意な減少を示した。これらの結果は、皮膚反応観察と共に、パッチ表面下
の微生物成長と紅斑および丘疹のような観察された皮膚反応との間に関連がある
という仮定を確証するものである。

【０１８２】 PDAでの培養ではイーストまたは糸状菌は成長せず、そして、唯一の例外で、
対照およびアルコールでのふき取り部位に比較的わずかなバクテリアの成長があ
った。例外は未処理部位からの対照パッチであり、これはグラム陰性coccobacil
liがはびこった。紅斑または他の皮膚反応は、このパッチを付着した部位で観察
されなかった。

【０１８３】 これらの結果はさらに、皮膚刺激および他の悪い皮膚反応が、詳しくはパッチ
表面下のバクテリアの過剰成長に、さらに詳しくはグラム陽性、コアギュラース
陰性球菌の過剰成長に伴うことを示している。

【０１８４】実施例１３ この実施例では、Ｅ３有機体に対する各種局所抗微生物薬の有効性を、水性抗
微生物薬溶液を十分にしみ込ませた紙ディスクの阻害領域試験を用いて測定した
。これらの試験管内試験結果は表１８に示す。

【０１８５】 表１８：Ｅ３有機体に対する水溶液の抗微生物効果についての試験管内試験 水溶液は０．３３ｃｍ²紙ディスクに含ませた（８．５±０．５ｍｇ
溶液／ディスク）

【０１８６】

【表１８】

【０１８７】 試験した抗微生物薬のうち、２種の第４アンモニウム塩、塩化ベンゼトニウム
および塩化ベンザルコニウムが最も効果的であった。安息香酸およびベンジルア
ルコールも、かなり高濃度で存在するとき、Ｅ３に対する活性をいくらか示した
。

【０１８８】実施例１４ 水溶液の形でＥ３グラム陽性球菌に対して有効であることが有望な抗微生物薬
を確認したら、次の工程は、同じ抗微生物薬が、経皮マトリックスパッチに配合
したときに有効であるかどうかを測定することである。０．４％w/w塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウム、または安息香酸を感圧接着性マトリックス（
Duro Tak 87-2888接着剤）中に含む経皮マトリックスパッチを製造した。これら
のパッチを１ｃｍ²ディスクに切り、２４時間インキュベートする、Ｅ３微生物
に対する阻害領域試験を行なった。これらの試験結果は表１９に示す。

【０１８９】 表１９：Ｅ３有機体に対する抗微生物薬含有経皮マトリックス試料の抗微生物
効果についての試験管内試験 接着性マトリックスディスク、面積１．１ｃｍ²（７．８±１．０ｍｇ接着
性マトリックス−ディスク）

【０１９０】

【表１９】

【０１９１】 ^* 微生物の成長が試料の下で生じたことを示す。 実施例１２で有効と確認された抗微生物薬の中で、第４アンモニウム塩、塩化
ベンゼトニウムおよび塩化ベンザルコニウムが、経皮マトリックス配合物に配合
したとき、特に効果的であった。

【０１９２】実施例１５ 次の実験では、プラセボマトリックスパッチ（面積１８ｃｍ²）を臨床着用試
験のために製造した。対照は、Duro Tak 87-2888接着剤および１０％w/wモノオ
レイン酸ソルビタンからなっていた。試験パッチは、Duro Tak 87-2888接着剤お
よび１０％w/wモノオレイン酸ソルビタン、および０．４％w/w塩化ベンゼトニウ
ム（BzthCl）からなっていた。Ｅ３に対する試験管内阻害領域試験は、実施例１
４に記載のようなパッチで行なった。阻害領域は、対照パッチの場合は＜０ｍｍ
、０．４％BzthClの場合は２６ｍｍであり、実施例１４における結果と一致した
。

【０１９３】 臨床着用試験は、各パッチを腹部のランダムな部位に９６時間付けた１６人の
ボランティアで行なった。パッチの除去後、部位における皮膚反応を、除去後１
時間および２４時間に、パッチの組成を知らない熟練した人が評価した。皮膚反
応は紅斑の程度（ＤＥ）について次のスケールを用いて評価した： ０＝なし １＝軽症（ほんのわずかであるかまたはほとんど認められない） ２＝中程度（鮮明なピンク色または日焼けした様子） ３＝重症（ビートレッド） 他の皮膚反応(例えば、水腫、丘疹および疱疹）の存在も記録した。パッチの
除去後、１時間および２４時間での皮膚反応を観察した結果は各々、表２０およ
び２１に示す。

【０１９４】 表２０：マトリックスパッチの皮膚許容度における塩化ベンゼトニウムの効果
（パッチ除去後、１時間）

【０１９５】

【表２０】

【０１９６】 表２１：マトリックスパッチの皮膚許容度における塩化ベンゼトニウムの効果
（パッチ除去後、２４時間）

【０１９７】

【表２１】

【０１９８】 ¹ 対象１６人中１４人のみを除去後２４時間で評価した。 パッチ除去後、１時間では、対照パッチ部位での軽症ないし重症の発生は７８
．５％であり、BzthCl含有パッチの部位での発生はわずか１９％（全て軽症）で
あった。丘疹は２人の対象に対照パッチ部位で観察された（紅斑評点１および３
と一致する）。両対象において、塩化ベンゼトニウム含有パッチ部位は、丘疹の
徴候も紅斑も示さなかった。

【０１９９】 同様の傾向はパッチ除去後２４時間でも見られ、対象の７６％は対照パッチ部
位で軽症ないし重症を示し、対象１４人中ただ１人（７％）は０．４％塩化ベン
ゼトニウム含有パッチ部位でいくらかの紅斑（軽症）を示した。

【０２００】 これらの結果は、グラム陽性球菌に対する狭い範囲の活性を有する抗微生物薬
の添加が、パッチの適用に伴う皮膚刺激を著しく減少させることを示している。
意外にも、この効果は、特に強い刺激反応（中程度〜重症の紅斑および／または
丘疹）を有する人々に限定されるばかりでなく、全ての対象に広く見られる。

【０２０１】 これらの実施例は、代表的な第４アミン抗微生物薬としての塩化ベンゼトニウ
ムが、経皮薬剤放出デバイスの適用に伴う皮膚刺激を、これを配合したとき、ど
のように軽減するかを証明している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/522 Ａ６１Ｋ 31/522 31/565 31/565 31/568 31/568 31/57 31/57 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/22 47/22 47/30 47/30 47/32 47/32 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/08 1/08 1/12 1/12 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 3/14 3/14 5/00 5/00 5/14 5/14 7/02 7/02 7/10 7/10 9/00 9/00 17/00 １０１ 17/00 １０１ 17/02 17/02 17/04 17/04 19/00 19/00 23/02 23/02 25/00 25/00 25/02 １０３ 25/02 １０３ １０６ １０６ １０７ １０７ 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 31/04 31/04 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (31)優先権主張番号 ６０／１５３，００８ (32)優先日 平成11年９月８日(1999．9．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／６５７，０８０ (32)優先日 平成12年９月７日(2000．9．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヴェンカテシュワラン，スリニヴァサン アメリカ合衆国ヴァーモント州05403，サ ウス・バーリントン，ホルブルック・ロー ド 176 (72)発明者 ニルセン，ローレンス・アール アメリカ合衆国ユタ州84010，バウンティ フル，ノース・400・イースト 53，ナン バー９エイ Ｆターム(参考） 4C076 AA74 AA81 AA94 AA95 BB31 CC01 CC03 CC04 CC07 CC11 CC16 CC18 CC19 CC27 CC30 CC31 CC32 DD19N DD37 DD38 DD41 DD44 DD46 DD49 DD52 DD60 EE04 EE07 EE10 EE22 EE26 EE27 FF02 FF03 FF04 FF34 FF35 FF56 FF57 FF68 4C086 AA01 AA02 BC21 BC50 CB07 DA09 DA10 GA07 GA12 MA03 MA05 MA63 NA08 NA10 NA11 NA12 ZA02 ZA04 ZA05 ZA07 ZA08 ZA12 ZA18 ZA22 ZA24 ZA27 ZA28 ZA29 ZA36 ZA54 ZA68 ZA70 ZA71 ZA73 ZA81 ZA89 ZA90 ZA96 ZB07 ZB08 ZB13 ZB26 ZB35 ZC02 ZC03 ZC06 ZC33 ZC35 ZC44 4C206 AA01 AA02 FA05 MA03 MA05 MA83 NA08 NA10 NA11 NA12 ZA02 ZA04 ZA05 ZA07 ZA08 ZA12 ZA18 ZA22 ZA24 ZA27 ZA28 ZA29 ZA36 ZA54 ZA68 ZA70 ZA71 ZA73 ZA81 ZA89 ZA90 ZA96 ZB07 ZB08

Claims (42)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬学的に許容される担体、薬剤、および第４アンモニウム塩
   を含む経皮組成物であって、第４アンモニウム塩が、少ない皮膚刺激で薬剤の浸
   透を促進するのに十分な量よりなる、上記の経皮組成物。
2. 【請求項２】 組成物による皮膚刺激が穏やかまたはそれ以下である、請求
   項１に記載の経皮組成物。
3. 【請求項３】 第４アンモニウム塩が低濃度で存在する、請求項１または２
   のいずれかに記載の経皮組成物。
4. 【請求項４】 低濃度が、担体の４．５重量％以下を表す、請求項３に記載
   の経皮組成物。
5. 【請求項５】 低濃度が、担体の４．０重量％以下を表す、請求項３に記載
   の経皮組成物。
6. 【請求項６】 低濃度が、担体の３．０重量％以下を表す、請求項３に記載
   の経皮組成物。
7. 【請求項７】 低濃度が、担体の２．０重量％以下を表す、請求項３に記載
   の経皮組成物。
8. 【請求項８】 低濃度が、担体の１．０重量％以下を表す、請求項３に記載
   の経皮組成物。
9. 【請求項９】 薬学的に許容される担体、薬剤、および担体の約０．１〜４
   ．５重量％よりなる第４アンモニウム塩を含む経皮組成物。
10. 【請求項１０】 第4アンモニウム塩が式： 【化１】 （式中、Ｒ₁は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₁₂直鎖または分枝鎖アルキルよりなる群から選
    択され；Ｒ₂およびＲ₃は、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨおよび−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨよりな
    る群から独立して選択され；Ｒ₄は （ａ）ＣＨ₃、 （ｂ）Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルキル、 （ｃ）Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルケニル、 （ｄ）［ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ］_n−Ｒ₅（式中、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ₅は、Ｈ
    、Ｃ₁−Ｃ₁₂直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルケニル
    、および 【化２】 （式中、Ｒ₆は、Ｈおよび−ＣＨ₃よりなる群から選択され、Ｒ₇は、Ｃ₁−Ｃ₂₂直
    鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ₂−Ｃ₂₂直鎖または分枝鎖アルケニルよりなる
    群から選択される） よりなる群から選択される）、および （ｅ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＯＣＲ₇または−（ＣＨ₂）_m−ＣＯＮＲ₇（式中、ｍは
    １〜３の整数であり、Ｒ₇は上記のとおりである） よりなる群から選択され、そして Ｘは、薬学的に許容される対イオンである） を有する化合物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮組成物。
11. 【請求項１１】 対イオンが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、２−エ
    チルヘキサン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、アリールスルホン酸塩、シクロヘキシル
    スルファミド酸塩、安息香酸塩、糖酸塩、およびこれらの混合物よりなる群から
    選択される、請求項１０に記載の経皮組成物。
12. 【請求項１２】 第４アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウム；糖酸ベン
    ザルコニウム；塩化ベヘンアルコニウム；塩化セトアルコニウム；塩化エルクア
    ルコニウム；塩化ラウルアルコニウム；塩化ミリストアルコニウム；糖酸ミリス
    トアルコニウム（Quaternium-3）；塩化ステアルアルコニウム；塩化オレアルコ
    ニウム；塩化タロウアルコニウム；塩化ドデシルベンジルトリメチルアンモニウ
    ム（Quaternium-28）；２−エチルヘキサン酸ドデシルベンジルトリメチルアン
    モニウム；シクロヘキシルスルファナミン酸エチルベンジルアルキルジメチルア
    ンモニウム（Quaternium-8）；塩化エチルベンジルジメチルドデシルアンモニウ
    ム（Quaternium-14）；塩化ドデシルベンジルジメチルオクタデシルアンモニウ
    ム；塩化ドデシルベンジルトリエタノールアンモニウム（Quaternium-30）；塩
    化ベンゾキソニウム；臭化ベンジルビス（２−ヒドロキシエチル）（２−ドデシ
    ルオキシエチル）アンモニウム；塩化ベンジルビス（２−ヒドロキシエチル）（
    ２−ドデシルオキシエチル）アンモニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化メチルベ
    ンゼトニウム；塩化Ｎ，Ｎ―（ジエチル−Ｎ−［２−［４−（１，１，３，３−
    テトラメチルブチル）フェノキシ］エチル］ベンゼンメタンアミニウム（フェノ
    クタイド）；塩化ドデカルボニウム；塩化ババスアミドプロプアルコニウム；塩
    化コムギゲルマミドプロプアルコニウム、またはこれらの混合物である、請求項
    １０に記載の経皮組成物。
13. 【請求項１３】 第４アンモニウム塩が、塩化ベンザルコニウム、塩化ステ
    アルアルコニウム、塩化ベヘンアルコニウム、塩化オレアルコニウム、塩化エル
    クアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、フェノクタ
    イド、塩化コムギゲルマミドプロプアルコニウム、塩化ババスアミドプロプアル
    コニウム、またはこれらの混合物である、請求項１０に記載の経皮組成物。
14. 【請求項１４】 第４アンモニウム塩が塩化ベンゼトニウムである、請求項
    １０に記載の経皮組成物。
15. 【請求項１５】 第４アンモニウム塩が塩化メチルベンゼトニウムである、
    請求項１０に記載の経皮組成物。
16. 【請求項１６】 第４アンモニウム塩が塩化ベンザルコニウムである、請求
    項１０に記載の経皮組成物。
17. 【請求項１７】 第４アンモニウム塩が塩化オレアルコニウムである、請求
    項１０に記載の経皮組成物。
18. 【請求項１８】 第４アンモニウム塩がフェノクタイドである、請求項１０
    に記載の経皮組成物。
19. 【請求項１９】 第４アンモニウム塩が、抗刺激薬として作用するのに十分
    な量で存在する、請求項１０に記載の経皮組成物。
20. 【請求項２０】 第４アンモニウム塩が、アルキル−，ジメチルベンゼンメ
    タンアミニウム塩；アシル−，ジメチルベンゼンメタンアミニウム塩；混合アシ
    ル−／アルキル−，ジメチルベンゼンメタンアミニウム塩；塩化エチルベンジル
    ドデシルジメチルアンモニウム；塩化ドデシルベンジルトリメチルアンモニウム
    、塩化ドデシルベンジルトリエタノールアンモニウム、塩化ベンゾオキソニウム
    、塩化ベンゼトニウム；塩化メチルベンゼトニウム；フェノクタイド；塩化ドデ
    カルボニウム；および混合アルキル−／アシル−，アミドプロプアルコニウム塩
    よりなる群から選択される、請求項１９に記載の経皮組成物。
21. 【請求項２１】 薬学的に許容される担体が生体適合性ポリマーである、請
    求項１〜２０のいずれか１項に記載の経皮組成物。
22. 【請求項２２】 薬学的に許容される担体が接着剤である、請求項１〜２１
    のいずれか１項に記載の経皮組成物。
23. 【請求項２３】 接着剤が、アクリル樹脂、酢酸ビニル、天然および合成ゴ
    ム、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポ
    リウレタン、可塑化ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレン−
    ゴムブロックコポリマー、およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請
    求項２２に記載の経皮組成物。
24. 【請求項２４】 薬学的に許容される担体が液体貯蔵部に含めるのに適した
    粘性物質よりなる、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の経皮組成物。
25. 【請求項２５】 粘性物質がゲルを形成する、請求項２４に記載の経皮組成
    物。
26. 【請求項２６】 希釈剤、賦形剤、皮膚軟化剤、可塑剤、皮膚刺激緩和剤ま
    たはこれらの混合物をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の経皮
    組成物。
27. 【請求項２７】 第４アンモニウム塩と共に相乗的に作用して薬剤の浸透を
    高める補助促進剤をさらに含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の経皮組
    成物。
28. 【請求項２８】 補助促進剤が式： Ｒ−Ｙ （式中、Ｒは、炭素原子数約７〜１７の直鎖アルキル、炭素原子数約７〜２２の
    非末端アルケニル、または炭素原子数約１２〜２２の分枝鎖アルキルであり、Ｙ
    は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＣＨ₃、−ＳＯＣＨ₃、−Ｐ（ＣＨ₃）₂Ｏ、−
    ＣＯＯ（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ）_mＨ、−（ＯＣ₂Ｈ₄）_mＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
    Ｈ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨＸＣＨ₂Ｘ、−
    ＣＯ（ＯＣＨ₂ＣＯ）_nＯＭ、−ＣＯ［ＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯ］_nＯＭ、−ＣＯＯＣ
    Ｈ［ＣＨ（ＯＨ）］₄ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ［Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₅，蔗糖］、−ＣＯＮＲ¹Ｒ² 、−ＣＯＯ（ＣＨ₂）₂ＮＲ¹Ｒ²、−ＣＯＯ［ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₃］ＮＲ¹Ｒ²、−
    ＣＯＯＲ³、またはＮ−ピロリドンであり；ここで、ＸはＨまたはＲＣＯＯ−で
    あり；ＭはＨまたは薬学的に許容される対イオンであり；Ｒ¹およびＲ²は独立し
    て、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ₃Ｈ₇、Ｃ₂Ｈ₄ＯＨまたはＣ₃Ｈ₇ＯＨであり；Ｒ³は、
    ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣ₃Ｈ₇であり；ｍは２〜６の整数であり；そしてｎは１〜
    ４の整数である） で表される化合物よりなる、請求項２７に記載の経皮組成物。
29. 【請求項２９】 補助促進剤が、脂肪酸およびそれらの塩、脂肪アルコール
    、枝分かれ脂肪族アルコール、脂肪酸アルキルエステル、ソルビトールおよびグ
    リセロールの脂肪酸モノエステル、グリコール酸およびラクチル（lactylic）酸
    との脂肪酸エステルおよびそれらの塩、脂肪酸アミド、アルキルピロリドン、お
    よびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２７に記載の経皮組成物
    。
30. 【請求項３０】 補助促進剤が、オレイン酸；ラウリン酸；オレイルアルコ
    ール；ラウリルアルコール；２−ブチル−オクタノール；２−ヘキシルデカノー
    ル；２−オクチル−デカノール；２−ヘキシルドデカノール；２−オクチル−ド
    デカノール；２−デシル−テトラデカノール；２−テトラデシル−オクタデカノ
    ール；メチルおよびエチルラウレート；モノオレイン酸およびモノラウリン酸ソ
    ルビタン；モノオレイン酸およびモノラウリン酸グリセロール；ラウリン酸、ミ
    リスチン酸、カプリン酸、ステアリン酸およびオレイン酸ジエタノールアミド；
    ラウリン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステアリン酸およびオレイン酸モノエ
    タノールアミド；ラウリン酸、ミリスチン酸、カプリン酸、ステアリン酸および
    オレイン酸モノイソプロパノールアミド；カプロイル、ラウロイルおよびステア
    ロイルラクチル酸並びにそれらの塩；カプロイル、ラウロイルおよびステアロイ
    ルグリコール酸並びにそれらの塩；Ｎ−ｎ−オクチルおよびＮ−ｎ−ドデシルピ
    ロリドンよりなる群から選択される、請求項２７に記載の経皮組成物。
31. 【請求項３１】 補助促進剤が、オレイン酸；ラウリン酸；オレイルアルコ
    ール；ラウリルアルコール；２−ブチル−オクタノール；モノオレイン酸ソルビ
    タン；モノオレイン酸グリセロール；ラウリン酸、ステアリン酸およびオレイン
    酸ジエタノールアミド；ラウリン酸モノイソプロパノールアミド；カプロイルラ
    クチル酸；Ｎ−ｎ−オクチルピロリドン、またはそれらの混合物である、請求項
    ２７に記載の経皮組成物。
32. 【請求項３２】 薬剤が、抗生物質、腫瘍薬、免疫反応に影響を与える薬剤
    、血中カルシウム調節剤、ペプチドおよび蛋白質ホルモン、グルコース調節に有
    用な薬剤、抗血栓薬およびうっ血薬、抗高脂血症薬、甲状腺作用薬および抗甲状
    腺薬、抗潰瘍薬、ヒスタミンＨ２−レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト
    、アレルギー反応抑制剤、局部麻酔薬、鎮痛薬および鎮痛薬組み合わせ、抗精神
    病薬、抗不安薬、抗うつ薬、食欲不振誘発薬、骨活性薬、診断薬、下痢止め薬、
    抗片頭痛薬、抗乗物酔い薬、制吐薬、抗振せん麻痺薬、かゆみ止め、解熱薬、鎮
    痙薬、抗コリン作動薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体、心臓血管薬、中枢
    神経系興奮薬、うっ血除去薬、診断薬、ホルモン、免疫抑制薬、副交感神経遮断
    薬、副交感神経作動薬、鎮静薬、トランキライザー、およびこれらの混合物であ
    る、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の経皮組成物。
33. 【請求項３３】 薬剤が、オキシブチニン、ブスピロン、フェンタニル、テ
    ストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、プロペントフィリン、もし
    くはこれらの混合物、またはこれらの塩、異性体もしくは類似体である、請求項
    ３２に記載の経皮組成物。
34. 【請求項３４】 第４アンモニウム塩を請求項１〜３３のいずれか１項に記
    載の組成物に配合する工程を含む、経皮組成物の皮膚刺激を緩和する方法。
35. 【請求項３５】 皮膚刺激が、紅斑、丘疹、疱疹、またはこれらの組み合わ
    せとして現れる、請求項３４に記載の方法。
36. 【請求項３６】 皮膚刺激が微生物の成長に起因する、請求項３４に記載の
    方法。
37. 【請求項３７】 微生物がグラム陽性バクテリアを含む、請求項３６に記載
    の方法。
38. 【請求項３８】 第４アンモニウム塩、および請求項２７〜３１のいずれか
    １項に記載の補助促進剤を配合する工程を含む、経皮組成物中の薬剤の経皮浸透
    を相乗的に高める方法。
39. 【請求項３９】 浸透が約１０〜１００％以上高まることが、第４アンモニ
    ウム塩および浸透促進剤を用いることでの添加効果に期待される、請求項３８に
    記載の方法。
40. 【請求項４０】 浸透が約２０〜１００％以上高まることが、第４アンモニ
    ウム塩および浸透促進剤を用いることでの添加効果に期待される、請求項３８に
    記載の方法。
41. 【請求項４１】 浸透が約１０〜５０％以上高まることが、第４アンモニウ
    ム塩および浸透促進剤を用いることでの添加効果に期待される、請求項３８に記
    載の方法。
42. 【請求項４２】 請求項１〜３３のいずれか１項に記載の経皮組成物を適用
    する工程を含む、薬剤の経皮放出を高めかつ経皮放出に伴う皮膚刺激を緩和する
    方法。