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KR101182827B1 - 장용성 경질 캡슐의 제조방법 및 장용성 경질 캡슐 - Google Patents

장용성 경질 캡슐의 제조방법 및 장용성 경질 캡슐 Download PDF

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KR101182827B1
KR101182827B1 KR1020100055470A KR20100055470A KR101182827B1 KR 101182827 B1 KR101182827 B1 KR 101182827B1 KR 1020100055470 A KR1020100055470 A KR 1020100055470A KR 20100055470 A KR20100055470 A KR 20100055470A KR 101182827 B1 KR101182827 B1 KR 101182827B1
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KR
South Korea
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temperature
aqueous composition
capsule
enteric
mold pin
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백현호
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이성완
송민규
차자현
차재욱
고원화
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삼성정밀화학 주식회사
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Abstract

장용성 경질 캡슐의 제조방법 및 장용성 경질 캡슐이 개시된다. 개시된 장용성 경질 캡슐의 제조방법은 상온에서 장용성 기제, 캡슐 성형 보조제 및 중화제를 물에 용해시켜 수성 조성물을 제조하는 단계, 상기 수성 조성물을 상기 수성 조성물의 겔화 개시 온도 보다 높은 제1 온도까지 예열시키는 단계, 상기 예열된 수성 조성물을 상기 겔화 개시 온도 보다 낮은 제2 온도까지 냉각시키는 단계, 상기 겔화 개시 온도 보다 높은 제3 온도로 가열한 몰드핀을 상기 수성 조성물내로 침지시키는 단계, 상기 몰드핀을 상기 수성 조성물로부터 회수하여 상기 몰드핀 위에 형성된 막을 얻는 단계, 상기 막을 상기 겔화 개시 온도 이상의 온도인 제4 온도에서 제1 시간 동안 유지하여 상기 몰드핀상에 고착시키는 단계 및 상기 고착된 막을 제5 온도에서 제2 시간 동안 건조하여 캡슐 쉘(shell)을 얻는 단계를 포함한다.

Description

장용성 경질 캡슐의 제조방법 및 장용성 경질 캡슐{Method of preparing hard capsule having enteric properties and hard capsule having enteric properties prepared thereby}
장용성 경질 캡슐의 제조방법 및 장용성 경질 캡슐이 개시된다. 보다 상세하게는, 장용성 기제, 캡슐 성형 보조제 및 중화제를 포함하는 장용성 경질 캡슐용 수성 조성물을 사용하는 장용성 경질 캡슐의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 장용성 경질 캡슐이 개시된다.
의약 및 건강기능식품 등에 사용되는 캡슐은 통상 젤라틴 및 HPMC(hydroxypropyl methyl cellulose)를 기제로 하여 제조된다.
젤라틴 캡슐의 장점으로는 높은 산업 생산성 및 가격 경쟁력을 들 수 있지만, 함유 수분이 10중량% 이하인 경우는 가소성을 잃고, 내충격성이 현저하게 나빠지게 되는 단점도 지니고 있다. 또한, 최근 젤라틴의 사용이 광우병 등의 문제로 인해 제한을 받고 있어서, 젤라틴을 사용하지 않는 식물성 소재인 HPMC 캡슐이 각광을 받고 있는 추세이다.
일반적으로, 경질 캡슐의 제조방법은 겔 특성에 따라 크게 두가지 방법으로 구분될 수 있다.
먼저, 냉각 겔화법은 상온에서 겔이 되는 젤라틴으로 제조된 용액이나, 또는 카라기난, 한천, 알긴산 나트륨, 젤란검, 펙틴 등 상온에서 겔이 되는 물질을 포함하는 HPMC 용액을 가열한 후 고온으로 유지시켜 숙성시키는 단계, 상기 용액에 찬 몰드핀(mold pin)을 침지한 후 상기 몰드핀에 일정량의 용액을 도포하는 단계, 상기 몰드핀을 상기 용액으로부터 꺼낸 후, 즉시 약 20℃ 정도의 찬 바람을 상기 몰드핀 위의 도포액에 가하여 겔을 형성시킨 후 건조하여 캡슐을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 냉각 겔화법에서 사용되는 겔화제인 카라기난, 알긴산 나트륨, 젤란검, 펙틴 등은 칼륨, 칼슘, 나트륨 등의 금속이온과 결합하여 겔 형성능력이 증가되기 때문에 캡슐 제조시, 흔히 사용되고 있다. 그러나, 카라기난과 같은 이물질이 첨가된 캡슐을 경구 투여할 경우에는 상기 이물질이 위액이나 장액내에 존재하는 금속 염류와 재반응하여 캡슐 구성성분간의 결착력이 강화되어 붕해(disintegration)가 되지 않는 문제점이 발생하기도 한다.
다음에, 열 겔화법은 HPMC 용액을 고온으로 가열할 경우 HPMC가 겔화되는 특성을 이용하는 것으로, 상온 이상의 온도를 유지하는 HPMC 용액에 고온의 몰드핀을 침지하여 핀의 열에 의하여 상기 핀에 도포된 용액을 열 겔화시켜 경질 캡슐을 제조하는 방법이다.
그러나, 상기 캡슐은 경구 투여되는 제제로서 위액 중에서 붕해되어 체내로 흡수되기 때문에, 이러한 캡슐에 충진되는 의약 및 건강기능식품의 주원료 및 부형제 등이 산에 불안정하거나, 위에 자극을 주거나, 또는 그로부터 발생한 냄새 등이 역류할 수 있는 경우에는 사용되기 어려우며, 이 경우 통상 캡슐 충진 후 장용성 기제를 상기 캡슐의 표면에 코팅하여, 장용성 기능을 부여하고 있다.
그러나, 상기 캡슐에 장용성 기제를 코팅하는 경우에는 공정이 추가되어 생산 비용이 높아질 뿐만 아니라, 코팅시 코팅액에서 유래하는 유기용매 등이 캡슐 표면에 잔류할 가능성이 높으며, 경우에 따라서는 코팅에 의해 캡슐의 식별코드가 보이지 않거나, 코팅 전 성상과 비교하였을 때, 캡슐의 외관상 질이 떨어져 보일 수 있다.
이 때문에 많은 캡슐 연구자들이 장용성 경질 캡슐을 개발하기 위한 노력을 경주하여, 많은 장용성 기능을 갖는 캡슐을 개발하였다. 그러나, 아직까지 높은 품질과, 높은 산업 생산성을 가진 장용성 경질 캡슐이 개발되어 상업화된 사례는 없다.
본 발명의 일 구현예는 장용성 기제, 캡슐 성형 보조제 및 중화제를 포함하는 장용성 경질 캡슐용 수성 조성물을 사용하는 장용성 경질 캡슐의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 상기 장용성 경질 캡슐의 제조방법에 의해 제조된 장용성 경질 캡슐을 제공한다.
본 발명의 일 측면은,
상온에서 장용성 기제, 캡슐 성형 보조제 및 중화제를 물에 용해시켜 수성 조성물을 제조하는 단계;
상기 수성 조성물을 상기 수성 조성물의 겔화 개시 온도 보다 높은 제1 온도까지 예열시키는 단계;
상기 예열된 수성 조성물을 상기 겔화 개시 온도 보다 낮은 제2 온도까지 냉각시키는 단계;
상기 겔화 개시 온도 보다 높은 제3 온도로 가열한 몰드핀을 상기 수성 조성물내로 침지시키는 단계;
상기 몰드핀을 상기 수성 조성물로부터 회수하여 상기 몰드핀 위에 형성된 막을 얻는 단계;
상기 막을 상기 겔화 개시 온도 이상의 온도인 제4 온도에서 제1 시간 동안 유지하여 상기 몰드핀상에 고착시키는 단계; 및
상기 고착된 막을 제5 온도에서 제2 시간 동안 건조하여 캡슐 쉘(shell)을 얻는 단계를 포함하는 장용성 경질 캡슐의 제조방법을 제공한다.
상기 제1 온도는 상기 겔화 개시 온도 보다 1~20℃ 높을 수 있다.
상기 제2 온도는 상기 겔화 개시 온도 보다 15~40℃ 낮을 수 있다.
상기 제3 온도는 상기 겔화 개시 온도 보다 10~40℃ 높을 수 있다.
상기 제4 온도는 60~80℃이고, 상기 제1 시간은 1~15분일 수 있다.
상기 제5 온도는 20~40℃이고, 상기 제2 시간은 30~60분일 수 있다.
상기 장용성 기제는 HPMCP(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate) 및 HPMCAS(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함할 수 있다.
상기 캡슐 성형 보조제는 셀룰로오스 에테르를 포함할 수 있다.
상기 셀룰로오스 에테르는 HPMC(hydroxypropyl methyl cellulose) 및 MC(methyl cellulose)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함할 수 있다.
상기 중화제는 염기성 물질일 수 있다.
상기 장용성 기제의 함량은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 8~25%일 수 있다.
상기 캡슐 성형 보조제의 함량은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 1~12%일 수 있다.
상기 중화제의 함량은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5~5%일 수 있다.
상기 수성 조성물의 제조시, 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01~1.0%의 유화제를 물에 추가로 첨가하여 수성 조성물을 제조할 수 있다.
상기 수성 조성물의 제조시, 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1~4.0%의 가소제를 물에 추가로 첨가시켜 수성 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은,
상기 장용성 경질 캡슐의 제조방법에 의해 제조된 장용성 경질 캡슐을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 의하면, 장용성 기제, 캡슐 성형 보조제 및 중화제를 포함하는 수성 조성물을 사용하는 장용성 경질 캡슐의 제조방법 및 그 제조방법에 의해 제조된 고품질의 장용성 경질 캡슐이 제공될 수 있다. 상기 장용성 캡슐은 종래의 경질 캡슐과 유사한 규격과 기능을 가지며, 위액 조건(pH 1.2 부근)에서는 2~4시간 동안 붕해 및 용출(dissolution)이 되지 않으며, 소장액 조건(pH 6.8 부근)에서는 10분 이내의 빠른 시간 내에 붕해 및 용출이 되는 장용성 기능을 갖는다. 또한, 상기 장용성 캡슐은 종래의 장비를 그대로 사용하여 제조될 수 있고, 상기 수성 조성물은 생산에 곧 바로 적용할 수 있는 물리학적 특성 및 공정 조건을 가짐에 따라 상업적으로 대량생산이 가능하다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 장용성 경질 캡슐의 제조방법에 의해 장용성 경질 캡슐을 제조할 때, 각 단계에서 피성형물의 온도와 점도 사이의 관계를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1의 제조방법에 따라 장용성 경질 캡슐을 제조할 때, 각 단계에서 피성형물의 온도와 점도 사이의 관계를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 2의 제조방법에 따라 장용성 경질 캡슐을 제조할 때, 각 단계에서 피성형물의 온도와 점도 사이의 관계를 나타낸 그래프이다.
도 4는 비교예 1의 제조방법에 따라 장용성 경질 캡슐을 제조할 때, 각 단계에서 피성형물의 온도와 점도 사이의 관계를 나타낸 그래프이다.
이어서, 도 1을 참조하여 본 발명의 일 구현예에 따른 장용성 경질 캡슐의 제조방법에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 장용성 경질 캡슐의 제조방법은 하기 단계들을 포함한다:
첫번째 단계는, 상온(e.g. 20~30℃)에서 장용성 기제, 캡슐 성형 보조제 및 중화제를 물에 용해시켜 수성 조성물을 제조하는 단계이다. 본 명세서에서, '수성 조성물'이란 적어도 장용성 기제, 캡슐성형 보조제 및 중화제가 물에 용해된 상태로 존재하는 조성물을 의미하고, '피성형물'이란 상기 수성 조성물, 상기 수성 조성물의 겔, 및 이들의 혼합물을 의미한다.
상기 장용성 기제는 위액의 pH 조건(pH 1.2 부근)에서는 2~4시간 이상 용해되지 않고, 소장액의 pH 조건(pH 6.8 부근)에서는 10분 이내의 빠른 시간내에 용해되는 특성을 갖는 것으로, HPMCP(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate) 및 HPMCAS(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 HPMCP의 예로는 삼성정밀화학주식회사의 HPMCP HP-55 (메톡시 함량: 18~22중량%, 히드록시프로폭시 함량: 5~9중량%, 프탈산 함량: 27~35중량%, 200731 Type, 점도 범위: 32~48cst, 여기서, '메톡시 및 기타 치환체의 함량'이란 전체 분자중 각 치환체가 차지하는 중량 비율을 의미한다. 이하 같다), HPMCP HP-55S(메톡시 함량: 18~22중량%, 히드록시프로폭시 함량: 5~9중량%, 프탈산 함량: 27~35중량%, 200731 Type, 점도 범위: 136~204cst) 및 HPMCP HP-50 (메톡시 함량: 20~24중량%, 히드록시프로폭시 함량: 6~10중량%, 프탈산 함량: 21~27중량%, 220824 Type, 점도 범위: 44~66cst)이 있다. 상기 장용성 기제의 함량은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 8~25%, 예를 들어 12~21%일 수 있다. 이때, 상기 수성 조성물의 점도는 상온에서 1000~3000cps일 수 있다. 상기 장용성 기제의 함량이 상기 범위이내이면, 상기 수성 조성물의 점도가 적당하여 이 조성물로 제조된 캡슐의 피막이 적당한 두께를 가지며 캡슐의 장용성 기능도 우수하다.
상기 캡슐 성형 보조제는 깨지기 쉬운 장용성 캡슐 피막의 탄성 및 캡슐의 성형성을 향상시키고 상기 수성 조성물의 겔화 개시 온도를 상업적 생산에 적용 가능한 온도 범위(e.g. 20~70℃)로 조절하기 위한 것으로, 셀룰로오스 에테르를 포함할 수 있다. 본 명세서에서, '겔화 개시 온도'란 상기 수성 조성물을 가열하면서 그 점도를 측정할 때, 상기 온도가 올라감에 따라 하강하던 점도가 상승하기 시작하는 시점의 온도를 의미한다. 상기 셀룰로오스 에테르는 HPMC(hydroxypropylmethylcellulose) 및 MC(methylcellulose)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 HPMC는 히드록시프로폭시 함량이 4~12중량%, 예를 들어 4~7.5중량%이고, 메톡시 함량이 19~30중량%, 예를 들어 27~30중량%일 수 있다. 또한, 상기 HPMC의 점도는 2중량% 수용액 기준으로 3~50cps, 예를 들어 3~15cps일 수 있다. 또한, 상기 캡슐 성형 보조제의 함량은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 1~12%, 예를 들어 3~10%일 수 있다. 상기 캡슐 성형 보조제의 함량이 상기 범위이내이면, 제조된 캡슐의 탄성 및 캡슐 성형성이 우수하고 제조된 캡슐의 장용성 기능도 양호하다.
상기 중화제는 상기 장용성 기제를 가용화시키기 위한 것으로, 수산화나트륨, 암모니아수, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘과 같은 염기성 물질일 수 있다. 또한, 이러한 중화제는 염의 종류에 따라 겔화 개시 온도를 조절하는 효과를 가질 수 있다. 또한, 상기 중화제의 함량은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5~5%, 예를 들어 1~2.5%일 수 있다. 상기 중화제의 함량이 상기 범위이내이면, 장용성 기제가 쉽게 가용화될 뿐만 아니라, 이를 포함하는 수성 조성물은 적당한 pH를 가지며, 제조된 캡슐의 장용성 기능도 좋다.
또한 상기 수성 조성물의 제조시, 캡슐 성형성을 향상시키기 위한 유화제를 물에 추가로 첨가하여 수성 조성물을 제조할 수 있다. 상기 유화제로는 SLS(sodium lauryl sulfate), SE(sugar ester) 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히, SLS는 캡슐 성형 능력을 크게 향상시킬 수 있다. 상기 유화제의 함량은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01~1.0%, 예를 들어 0.05~0.5%일 수 있다. 상기 유화제의 함량이 상기 범위이내이면, 몰드핀에 도포된 수성 조성물의 말림성이 감소되어 성형성이 우수하고, 품질이 양호하며, 복용시 위장장애 등의 발생이 억제되는 등 안전성이 우수한 캡슐을 얻을 수 있다.
또한 상기 수성 조성물의 제조시, 캡슐의 피막 강도를 향상시키기 위한 가소제를 물에 추가로 첨가하여 수성 조성물을 제조할 수 있다. 상기 가소제로는 글리세린(glycerin), 환원물엿(hydrogenated corn syrup), TEC(triethyl citrate), TA(triacetin), PEG(polyethylene glycol) 및 PG(propylene glycol)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물이 사용될 수 있다. 또한, 상기 가소제의 함량은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1~4.0%, 예를 들어 0.2~2.0%일 수 있다. 상기 가소제의 함량이 상기 범위이내이면, 피막에 적당한 가소성을 부여할 수 있고, 투명도 및 강도가 우수한 캡슐을 얻을 수 있다.
이렇게 제조된 수성 조성물의 pH는 4.5~6.5이고, 점도는 상온에서 1000~3000cps, 예를 들어 1500~2500cps일 수 있다. 상기 수성 조성물의 겔화 개시 온도는 상기 장용성 기제, 상기 캡슐 성형 보조제 및 중화제의 혼합 비율에 따라 달라지며, 그 값은, 예를 들어, 40~60℃의 범위로 조절될 수 있다. 또한 이 경우, 상기 수성 조성물에 이산화티탄 및/또는 광물성 색소, 천연색소, 타르 색소와 같은 색소를 추가로 배합할 수 있다.
두번째 단계는, 상기 수성 조성물을 그의 겔화 개시 온도 보다 높은 제1 온도(즉, 겔화온도)까지 가열하는 단계이다.
세번째 단계는, 상기 가열된 수성 조성물을 상기 겔화 개시 온도 보다 낮은 제2 온도(즉, 침지 가능 온도)까지 냉각시키는 단계이다.
네번째 단계는, 상기 겔화 개시 온도 보다 높은 제3 온도로 가열한 몰드핀을 상기 수성 조성물내에 침지시키는 단계이다.
다섯번째 단계는, 상기 몰드핀을 상기 수성 조성물로부터 회수하여 상기 몰드핀 위에 형성된 막을 얻는 단계이다.
여섯번째 단계는, 상기 막을 상기 겔화 개시 온도 이상의 온도인 제4 온도에서 제1 시간 동안 유지하여 상기 몰드핀상에 고착시키는 단계이다.
일곱번째 단계는, 상기 고착된 막을 제5 온도에서 제2 시간 동안 건조하여 캡슐 쉘(shell)을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 장용성 경질 캡슐의 제조방법은 하기 4가지의 주된 요소를 포함한다.
첫번째 요소는, 겔화온도(즉, 제1 온도)이다. 상기 겔화온도는 상기 수성 조성물의 겔화 개시 온도 보다 높다. 즉, 상온에서 제조된 상기 수성 조성물은 상기 겔화온도까지 가열되어 겔화된다. 상기 수성 조성물의 겔화는 상기 몰드핀 위에 형성된 상기 수성 조성물의 흐름성 및 안정적인 피막 형성에 큰 영향을 준다. 상기 겔화온도는, 상기 수성 조성물의 겔화 개시 온도 보다 약 1~20℃, 예를 들어 5~10℃ 정도 높을 수 있다. 상기 겔화온도(제1 온도)가 상기 범위이내이면, 열에너지의 과도한 소비없이 비교적 짧은 시간에 적정 두께의 피막을 형성할 수 있다.
두번째 요소는, 침지 가능 온도(즉, 제2 온도)이다. 여기서, '침지 가능 온도'란, 몰드핀을 침지하여 적당한 두께(e.g. 0.1~0.15mm) 및 균일한 피막의 캡슐을 얻을 수 있는 수성 조성물의 온도를 의미한다. 상기 침지 가능 온도는, 상기 수성 조성물의 겔화 개시 온도 보다 약 15~40℃, 예를 들어 20~35℃ 낮을 수 있다. 상기 침지 가능 온도(제2 온도)가 상기 범위이내이면, 적정 두께의 균일한 피막을 형성할 수 있다. 즉, 상기 침지 가능 온도의 수성 조성물내에 몰드핀을 침지할 경우, 적당한 두께 및 균일한 피막의 캡슐을 얻을 수 있는데, 이는 상기 수성 조성물이 상기 침지 가능 온도에서 적당한 점도를 갖기 때문이다. 또한, 상기 침지 가능 온도내에서 상기 수성 조성물에 물을 첨가하여 그 점도를 적절히 조절할 수 있고, 이에 의하여 제조되는 캡슐의 피막 두께를 적절히 조절할 수 있다. 한편, 상기 제1 온도에서 상기 제2 온도로 냉각되는 과정 중의 피성형물의 점도는, 상기 겔화온도에 인접한 온도에서 최대값을 나타내며, 이후 상기 제2 온도에 근접할수록 급격하게 떨어진다. 도 1에서, 상기 피성형물의 최대 점도 및 이때의 피성형물의 온도를 그래프상에 표시한 점을 최고점이라고 한다. 또한 도 1에서, 상기 최고점에 도달한 피성형물을 냉각할 때, 상기 피성형물의 점도가 최소가 되는 순간에서의 피성형물의 점도 및 이때의 피성형물의 온도를 그래프상에 표시한 점을 최저점이라고 한다. 본 명세서에서, 상기 침지 가능 온도는, 도 1에 나타낸 바와 같이, 상기 피성형물의 점도가 약 3000mpa?s 이하에서부터 최저점에서의 점도에 이르는 구간에 대응되는 피성형물의 온도로 정의된다.
세번째 요소는, 몰드핀의 온도이다. 미리 예열시킨 몰드핀의 온도는 캡슐의 피막 두께를 결정하는 중요한 요소로서 상기 몰드핀의 온도를 내리면 피막 두께를 얇게 조절할 수 있고, 상기 몰드핀의 온도를 올리면 피막 두께를 두껍게 조절할 수 있다. 상기 몰드핀의 온도는, 캡슐의 크기에 의존하기는 하지만, 상기 수성 조성물의 겔화 개시 온도 보다 약 10~40℃ 높은 온도(제3 온도)로 유지될 수 있다. 상기 제3 온도가 상기 범위이내이면, 적당한 피막 두께를 갖는 캡슐을 얻을 수 있다.
네번째 요소는, 건조온도이다. 상기 건조온도는 몰드핀에 도포된 수성 조성물의 흐름을 제어하는 역할을 한다. 통상적으로, 상기 몰드핀에 도포된 수성 조성물은 침지 후 건조기로 이송되어 건조 과정을 거치게 되는데, 이때 초기에는 건조온도를 상기 겔화 개시 온도 이상의 온도(제4 온도)로 소정 시간(제1 시간) 동안 유지시켜 상기 몰드핀에 도포된 수성 조성물을 흐르지 않게 완전히 고착시킨다. 상기 제4 온도는 60~80℃이고, 상기 제1 시간은 1~15분, 예를 들어 8분일 수 있다. 상기 제4 온도 및 상기 제1 시간이 각각 상기 범위이내이면, 균열이 없는 캡슐 성형이 가능하다. 그 이후로는, 상기 몰드핀을 제5 온도로 유지되는 건조기에서 제2 시간 동안 방치하여 캡슐을 완전히 건조시킨다. 상기 제5 온도는 20~40℃이고, 상기 제2 시간은 30~60분일 수 있다. 상기 제5 온도 및 상기 상기 제2 시간이 각각 상기 범위이내이면, 변형 및 균열이 없고 강도가 우수한 캡슐을 얻을 수 있다
상기 4가지 요소를 적절하게 조절함으로써 상용화되어 있는 타 캡슐제와 유사한 품질을 갖는 장용성 경질 캡슐을 제조할 수 있다. 상기 제조방법에 의해 제조된 장용성 경질 캡슐은 의약품 및 건강기능식품 등 다양한 용도에 사용될 수 있다.
이하, 실시예들을 들어 본 발명에 관하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1~2 및 비교예 1
(수성 조성물의 제조 및 피성형물의 온도와 점도 사이의 관계)
HPMCP(삼성정밀화학주식회사, HPMCP HP-55) 13.77중량%, HPMC 2906(삼성정밀화학주식회사, AnyCoat-C BN4) 5.7중량%, NaOH 1.17중량% 및 물 79.36중량%를 혼합하여 수성 조성물을 제조하였다. 상기 제조된 수성 조성물의 온도를 20℃로 유지시켰다. 이후, 상기 제조된 수성 조성물을 상온(숙성온도)에서 12시간 동안 숙성시킨 후 상기 숙성된 수성 조성물을 그의 겔화 개시 온도(49℃) 보다 높은 온도(겔화온도)까지 가열하여 겔화시켰다. 이후, 상기 겔화된 수성 조성물을 20℃로 냉각시켰다. 상기 각 단계별로 피성형물의 점도를 측정하여 피성형물의 온도와 점도 사이의 관계를 도 2 내지 도 4에 각각 나타내었다. 또한, 도 2 내지 도 4에서 최저점 및 최고점에서의 피성형물의 온도 및 점도를 발췌하여 하기 표 1에 나타내었다. 도 2 내지 도 4에서, 화살표 방향으로 피성형물의 열처리를 진행하였다. 이때, 점도 측정기기로는 Anton paar사의 MCR 301(Heating rate: 2℃/min, Spindle No.: CP 27 8009, RPM(Shear rate): 1/s)을 사용하였다.

숙성온도
(℃)
겔화온도
(℃) 		최저점 최고점
침지 가능 온도 *2
(℃)
온도 *1
(℃) 		점도
( mpa ?s) 		온도
(℃) 		점도
( mpa ?s)
실시예 1 28 51 28 1550 41 5390 28~38
실시예 2 26 60 26 1580 47 11700 26~33
비교예 1 25 47 25 1620 25 1620 25
*1: 최저점에서의 피성형물의 온도는 숙성온도와 동일함.
*2: 침지 가능 온도는 피성형물의 점도가 3000 mpa?s 이하에서부터 최저점에서의 점도에 이르는 구간에 대응되는 피성형물의 온도임.
도 2 내지 도 4를 참조하면, 실시예 1~2에서는 피성형물의 온도와 점도의 좌표점들을 연결한 선이 폐곡선을 형성하는 반면에, 비교예 1에서는 피성형물의 온도와 점도의 좌표점들을 연결한 선이 거의 일직선을 형성하는 것으로 나타났다.
또한 상기 표 1을 참조하면, 실시예 1~2에서는 침지 가능 온도가 일정 범위에서 다수 존재하는 반면에, 비교예 1에서는 침지 가능 온도가 하나의 점으로만 존재하는 것으로 나타났다. 또한, 겔화온도가 증가할수록 침지 가능 온도가 낮아지는 것으로 나타나, 겔화온도를 조절함으로써 침지 가능 온도를 조절할 수 있음을 확인할 수 있었다.
상기 실시예 1~2에서와 같이 상기 수성 조성물을 그 겔화 개시 온도 보다 높은 온도로 가열하여 겔화시킨 후, 상기 겔화된 수성 조성물을 다시 침지 가능 온도로 냉각하여 액화시킨 다음, 상기 액화된 수성 조성물에 몰드핀을 침지하여 캡슐을 성형할 경우에는, 적당한 두께 및 균일한 피막을 갖는 캡슐을 얻을 수 있다. 이는 후술하는 실시예 3~14에서 확인되었다. 반면에, 비교예 1에서와 같이 상기 수성 조성물을 그 겔화 개시 온도 보다 낮은 온도로 가열한 후, 다시 침지 가능 온도로 냉각시킨 다음 캡슐을 성형할 경우에는, 매우 얇고 불균일한 피막이 얻어져 캡슐 성형이 어렵다. 이는 후술하는 비교예 2에서 확인되었다.
실시예 3~14 및 비교예 2
하기 표 2에 열거된 조성 및 조건으로, 하기 수성 조성물의 제조방법에 따라 수성 조성물을 제조하고, 하기 표 3에 정리된 조건으로 하기 장용성 캡슐의 제조방법에 따라 장용성 캡슐을 제조하였다. 이후, 상기 제조된 캡슐을 위액과 유사한 pH 1.2의 시험액에 최장 2시간까지 침지하여 붕해 여부를 관찰하고, 이어서 소장액과 유사한 pH 6.8의 시험액에 침지하여 붕해 시간을 측정하였다.
상기 시험 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
(수성 조성물의 제조)
중화제, 유화제, 가소제 및 선택적으로 색소를 물에 투입한 후, 장용성 기제 및 캡슐 성형 보조제를 첨가하고 용해한 후 상온(숙성온도)에서 12시간 동안 숙성시켜 수성 조성물을 제조하였다.
(장용성 캡슐의 제조)
상기에서 제조된 수성 조성물을 겔화온도(실시예 3~14) 또는 겔화 개시전 온도(비교예 2)로 가열하였다. 이후, 피성형물을 상기 수성 조성물의 겔화 개시 온도 보다 낮은 온도(숙성온도)로 냉각시켰다. 이후, 상기 수성 조성물의 겔화 개시 온도 보다 높은 온도(몰드핀의 온도)로 예열된 몰드핀(TECHNOPHAR社 제조, pin, #0)을 상기 피성형물(여기에서는, 수성 조성물)에 침지하여 상기 몰드핀에 상기 피성형물을 도포한 후 이 도포액을 겔화시켰다. 이어서, 상기 피성형물이 도포된 몰드핀을 70℃의 온도에서 5분 동안 유지시킨 후 30℃에서 45분 동안 건조시켰다.


 수성 조성물의 조성(중량%) *1
장용성 기제 캡슐 성형 보조제 중화제 유화제 가소제 색소
HPMCP *2 HPMCAS *3 MC *4 HPMC 2910 *5 HPMC 2208 *6 HPMC 2906 *7 NaOH NH 4 OH KOH Ca( OH ) 2 SLS TEC PG TiO 2
실시 예 3 15.71 - - 3.93 - - 1.34 - - - 0.10 0.39 - -
실시 예 4 13.81 - - 5.92 - - 1.17 - - - 0.10 0.37 - -
실시 예 5 15.60 - - - - 3.90 - - 2.03 - 0.10 0.39 - -
실시 예 6 15.71 - - - - 3.93 1.34 - - - 0.10 - 0.39 -
실시예 7 15.60 - - - - 3.90 - 2.03 - - 0.10 - 0.39 -
실시 예 8 15.74 - - - - 3.94 0.94 - - 0.16 0.10 - 0.39 -
실시 예 9 13.80 - - - 5.91 0.83 - - 0.14 0.10 - 0.39 -
실시예 10 13.69 - - - 5.87 - 1.16 - - - 0.10 - 0.98 -
실시 예 11 15.68 - - - 3.92 - 1.33 - - - 0.10 - 0.59 -
실시 예 12 9.87 - - - - 9.87 0.83 - - - 0.10 - - -
실시 예 13 13.69 - - - - 5.87 1.16 - - - 0.10 - 0.59 0.39
실시 예 14 15.71 - 3.93 - - - 1.34 - - - 0.10 0.39 - -
실시 예 15 - 15.24 - - - 6.54 1.50 - - - 0.10 - - -
비교 예 2 15.71 - - 3.93 - - 1.34 - - - 0.10 0.39 - -
* 1: 수성 조성물 중 상기 표 2에 표시된 성분 이외의 잔량은 물이다.
* 2: 삼성정밀화학주식회사 제조, HPMCP HP-55
* 3: Shin-Etsu사 제조, HPMCAS AS-LF
* 4: 삼성정밀화학주식회사 제조, MC 8cp
* 5: 삼성정밀화학주식회사 제조, AnyCoat-C AN4
* 6: 삼성정밀화학주식회사 제조, AnyCoat-C CN4
* 7: 삼성정밀화학주식회사 제조, AnyCoat-C BN4
캡슐 성형 조건 *1 캡슐 성능 평가
숙성온도
(℃) 		겔화
개시
온도
(℃) 		겔화
온도 *2 또는 겔화 개시전 온도 *3
(℃) 		몰드핀의
온도
(℃) 		캡슐의 성상 *4 붕해시간 (분)
투명성 성형시
겔화력 		필름
탄성 		pH 1.2
pH 6.8
실시예 3 26.0 48.0 61.0 80 ○ ◎ ○ > 120 3.15
실시예 4 26.0 46.0 61.0 76 ○ ◎ ○ > 120 3.25
실시예 5 30.0 50.0 60.0 86 ○ ◎ ◎ > 120 3.45
실시예 6 28.0 50.0 60.0 85 ○ ◎ ◎ > 120 3.05
실시예 7 26.0 63.0 80.0 85 ○ ○ ◎ > 120 4.10
실시예 8 24.0 46.0 60.0 70 ◎ ◎ ◎ > 120 3.22
실시예 9 30.0 50.0 60.0 72 ◎ ◎ ◎ > 120 3.52
실시예 10 26.0 54.0 74.0 82 ◎ ○ ○ > 120 4.15
실시예 11 26.0 58.0 75.0 85 ◎ ○ ○ > 120 3.84
실시예 12 25.0 45.0 60.0 78 ◎ ◎ ◎ > 120 4.46
실시예 13 28.0 50.0 60.0 85 - ◎ ◎ > 120 2.56
실시예 14 27.0 51.0 60.0 80 ○ ◎ ○ > 120 4.51
실시예 15 28.0 49.0 60.0 82 ○ ○ ◎ > 120 4.35
비교예 2 26.0 48.0 47.0 80 ◎ △ △ > 120 4.12
* 1: 상기 실시예의 캡슐 제조방법은 열 겔화법의 일종인 Hot-pin Process임.
* 2: 실시예 3~14의 경우.
* 3: 비교예 2의 경우.
* 4: 캡슐의 성상은 하기와 같은 기준으로 평가하였으며, 붕해는 '대한 약전 IX 붕해시험법'에 따랐음.
<캡슐 투명성>
건조 완료된 캡슐을 형광등에 비춰 보았을 때 탁도를 육안 관찰하여 하기와 같이 3등급으로 평가하였음.
◎: 맑게 보였을 때
○: 약간 탁해 보일 때 (캡슐면이 거칠게 보이거나 용해되지 않은 이물질 등 있을 때)
△: 희뿌옇게 보일 때
<성형시 겔화력 >
핀을 용액에서 빼낸 후 상온하에 두었을 때(t=0), 핀에 도포된 용액이 흐르기 시작한 시간(t=t)을 측정하여 하기와 같이 3등급으로 평가하였음.
◎: 60초 이상 흐름이 없었을 때
○: 30~60초 사이에 흐름이 생겼을 때.
△: 30초 이전에 흐름이 생겼을 때
<탄성>
건조 완료한 캡슐 10개를 손으로 강하게 5회 눌렀을 때 갈라진 캡슐의 갯수를 측정하여 하기와 같이 3등급으로 평가하였음(25℃, 60%RH).
◎: 0~2개
○: 3~5개
△: 5개 초과
상기 표 3을 참조하면, 실시예 3~14에서 제조된 캡슐들은 모두 위액 조건에서는 최소 2시간 동안 붕해되지 않지만, 소장액 조건에서는 5분 이내에 붕해되어 장용성 기능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 각 실시예에서 제조된 캡슐의 성상도 모두 양호한 것으로 나타났다. 그러나, 비교예 2에서 제조된 캡슐은 '캡슐 투명성'은 우수하지만, '성형시 겔화력' 및 '탄성'이 낮은 것으로 나타났다.
이상에서 실시예를 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예가 설명되었으나, 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서 정해져야 할 것이다.

Claims (16)

  1. 상온에서 장용성 기제, 캡슐 성형 보조제 및 중화제를 물에 용해시켜 수성 조성물을 제조하는 단계;
    상기 수성 조성물을 상기 수성 조성물의 겔화 개시 온도 보다 1~20℃ 높은 제1 온도까지 예열시키는 단계;
    상기 예열된 수성 조성물을 상기 겔화 개시 온도 보다 15~40℃ 낮은 제2 온도까지 냉각시키는 단계;
    상기 겔화 개시 온도 보다 10~40℃ 높은 제3 온도로 가열한 몰드핀을 상기 수성 조성물내로 침지시키는 단계;
    상기 몰드핀을 상기 수성 조성물로부터 회수하여 상기 몰드핀 위에 형성된 막을 얻는 단계;
    상기 막을 상기 겔화 개시 온도 이상의 온도인 60~80℃(제4 온도)에서 1~15분(제1 시간) 동안 유지하여 상기 몰드핀상에 고착시키는 단계; 및
    상기 고착된 막을 20~40℃(제5 온도)에서 30~60분(제2 시간) 동안 건조하여 캡슐 쉘(shell)을 얻는 단계를 포함하고,
    상기 장용성 기제는 HPMCP(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate) 및 HPMCAS(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하며,
    상기 캡슐 성형 보조제는 HPMC(hydroxypropyl methyl cellulose) 및 MC(methyl cellulose)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하고,
    상기 중화제는 염기성 물질인 장용성 경질 캡슐의 제조방법.
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  11. 제1항에 있어서,
    상기 장용성 기제의 함량은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 8~25%인 장용성 경질 캡슐의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 캡슐 성형 보조제의 함량은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 1~12%인 장용성 경질 캡슐의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 중화제의 함량은 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5~5%인 장용성 경질 캡슐의 제조방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 수성 조성물의 제조시, 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01~1.0%의 유화제를 물에 추가로 첨가하는 장용성 경질 캡슐의 제조방법.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 수성 조성물의 제조시, 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1~4.0%의 가소제를 물에 추가로 첨가하는 장용성 경질 캡슐의 제조방법.
  16. 제1항 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 장용성 경질 캡슐의 제조방법에 의해 제조된 장용성 경질 캡슐.
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