JP2006016372A - 腸溶性硬カプセル剤 - Google Patents

Abstract

【課 題】本願発明の目的は、工業的生産が可能であり、実用的な腸溶性セルロース誘導体の腸溶性硬カプセル、組成物および該カプセルに内容物が充填された腸溶性硬カプセル剤を提供すること。
【解決手段】腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤と可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上とを配合することを特徴とする腸溶性硬カプセル。
【選択図】なし

Description

本願発明は、腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上を配合することを特徴とする腸溶性硬カプセル、その製造方法、その組成物および該カプセルに内容物を含有する腸溶性硬カプセル剤に関する。

周知のとおり医薬、健康食品用の硬カプセルは、通常ゼラチンを基剤とし、これにラウリル硫酸ナトリウムかグリセリンまたはソルビトール等の可塑剤様物質、さらに要すれば不透明化剤、染料または顔料等が適宜添加配合された皮膜組成物から成型される。そしてこのものは、該カプセル皮膜中に通常１０〜１５重量％程度の水分を保有している。
カプセル皮膜中の含有水分が１０重量％以下になると皮膜の可塑性が失われ、該カプセル内への医薬、健康食品等の充填作業時における耐衝撃性が著しく損なわれて、使用に耐えなくなる。従って、このような公知のゼラチン硬カプセルでは、その皮膜中に前述のとおり一定の水分を保有せしめることが必要である。

ところが、このゼラチン硬カプセルは、カプセル内に充填された医薬が加水分解を受け易い場合、あるいは相互作用のある２種以上の医薬が含まれているような場合には、前記皮膜中の水分のために、医薬が分解して主薬の力価の低下、変質、変色、さらには硬カプセル皮膜の不溶化等の不都合を惹起することがある。
また、硬カプセル基剤として使用されるゼラチンは、動物性タンパクであり、近年、問題となっている狂牛病感染の恐れという観点からも、ゼラチンカプセルに替わる硬カプセルが求められている。

一方、経口投与される製剤の剤形の一つとして、胃の中では溶解せず、小腸以下に移動時に溶解する、いわゆる「腸溶性」製剤がある。この「腸溶性」製剤は、胃内の酸性溶液または酵素に対して薬物活性成分を保護したり、胃から小腸に製剤が排出される時間を利用して、持続性製剤などの用途に主として利用されている。
その一つの形態として、セルロース誘導体を用いて腸溶性硬カプセルを製造する場合、ゼラチン硬カプセルあるいは水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）硬カプセルを腸溶性基剤で被覆するのが一般的であったが、この方法で腸溶性硬カプセルを工業的に生産するには、薬物充填後、再度カプセルを被覆するので、生産工程数が多くなる。

カプセル基剤として水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびゲル化剤を用いた硬カプセルの製造法が知られているが（特許文献１）、腸溶性基剤については全く記載されておらず、腸溶性硬カプセルを意図したものではない。また、この公知方法では、ゲル化剤として寒天、カラギーナン等の例示があるが、好ましいゲル化剤としては極性ゲル化剤であるカラギーナンが用いられており、可塑剤の使用については何も記載されていない。

また、カプセルボディにカプセルキャップがセミロック状態で結合され、そのセミロック状態での全表面に腸溶性皮膜（セルロースアセテートフタレート等）が形成されることを特徴とする腸溶性皮膜付き硬質空カプセルが知られている（特許文献２）。この硬質空カプセルでは、ゼラチン硬カプセルの表面に腸溶性物質が被覆されており、本願発明で使用する非極性のゲル化剤、可塑剤は使用されておらず、本願発明の腸溶性硬カプセルとは異なる。

また、カプセル基剤として水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を用い、該ＨＰＭＣカプセルを腸溶性基剤でコーティングして薬物が胃の中でカプセルから放出されないように設計された腸溶性硬カプセル剤が知られている（特許文献３）。このカプセル剤は、ＨＰＭＣカプセルの表面に腸溶性物質が被覆されているが、寒天、デンプン等の非極性のゲル化剤は使用されておらず、また、可塑剤の使用についても記載されておらず、本願発明の腸溶性硬カプセルとは異なる。

また、腸溶性基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）のアルカリ金属塩とゼラチンを含む水溶液に成型ビンを浸漬し成型した後、酸水溶液に浸漬処理することを特徴とする腸溶性カプセルの製造方法が知られている（特許文献４）。しかしながら、この公知方法では本願発明で使用する寒天、デンプン等の非極性のゲル化剤は一切使用されていないし、可塑剤も使用されていない。

また、寒天を含む基材とこの基材中に均一に分散された腸溶性材料からなる粒状体とを具備してなることを特徴とする腸溶性カプセルが知られている（特許文献５）。この公知文献には、腸溶性材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の記載がある。しかし、この腸溶性カプセルは腸溶性材料の粒状体が寒天基剤中に均一に分散されている構成を取るのに対して、本願発明の腸溶性硬カプセルでは腸溶性セルロース誘導体と寒天等の非極性ゲル化剤との均一相から構成されている点に相違がある。
また、好適な可塑剤としてグリセリンを用いた腸溶性カプセル剤が知られている（特許文献６）。しかしながら、可塑剤としてグリセリンを使用した場合、カプセルを経時保存すると、充填薬物が液状薬物の場合、カプセルが軟化したり、変形したり、また充填薬物が漏れる可能性がある。また、充填薬物が固体薬物の場合、吸湿する恐れがある。本願発明ではグリセリン以外の可塑剤を使用しているので、そのような問題が発生する恐れはない。
上記したこれらの公知の腸溶性カプセルは、工業的な大量生産が難しく、成形性、安定性、品質等を考慮した場合、実用的な腸溶性硬カプセルとは言い難い。

特開２０００−１３６１２６号公報 特開２００３−３２５６４２号公報 特表２００２−５２５３１４号公報 特開昭５８−１３８４５８号公報 特開平５−３２５４３号公報 特開昭５７−３２２３０号公報

本願発明の目的は、カプセル基剤としてゼラチンを使用することなく、工業的に大量生産が可能であり、実用的な腸溶性セルロース誘導体の硬カプセル、その製造方法、その組成物および該カプセルに内容物が充填された硬カプセル剤を提供することにある。腸溶性セルロース誘導体でカプセルを製造する場合、従来、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに腸溶性基剤を被覆していたが、この方法では工業的に大量生産するには工程数が多く、実用的な腸溶性硬カプセルとはいい難い。また、動物性タンパクであるゼラチン基剤には狂牛病汚染の危険性がある。

本願発明者等は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、腸溶性セルロース誘導体、非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上を配合することにより成型性の向上が高まり、従来の腸溶性基剤を被覆して硬カプセルを製造するのではなく、カプセル製造法であるディッピング法（浸漬成型法）によって大量生産できることを見出して本願発明を完成した。

すなわち、本願発明は、
（１）腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上を配合することを特徴とする腸溶性硬カプセル、
（２）腸溶性セルロース誘導体の配合量が、硬カプセル全体の固形分に対して７０重量％以上であることを特徴とする上記（１）に記載の腸溶性硬カプセル、
（３）腸溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロースから選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の腸溶性硬カプセル、
（４）非極性ゲル化剤が寒天、デンプン、マンナン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載の腸溶性硬カプセル、
（５）上記（１）〜（４）のいずれかに記載された腸溶性硬カプセル中に内容物を充填してなることを特徴とする腸溶性硬カプセル剤、
（６）内容物が薬剤である上記（５）に記載の硬カプセル剤、
（７）内容物が液状薬剤である上記（５）に記載の硬カプセル剤、
（８）腸溶性セルロース誘導体、非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上を混合した溶液を用いることによって腸溶性硬カプセルを製造する方法、
（９）腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上を含有することを特徴とする組成物、
に関する。

本願発明によれば、腸溶性セルロース誘導体を基剤とする高品質の腸溶性硬カプセル、組成物および腸溶性硬カプセル剤を工業的に大量生産することができる。本願発明方法によって得られる硬カプセル剤は、内容物を充填後の水分によるひび割れや内容物の変質、変色等もなく、かつカプセル皮膜の腸内溶解性及び機械的強度に優れていると共に、外観の向上した腸溶性硬カプセル剤である。本願発明の腸溶性硬カプセルは、従来のカプセル基剤としてのゼラチンを使用していないので狂牛病汚染による影響がなく、市場に安定供給することが可能である。また、本願発明の組成物は、そのような硬カプセルを製造するのに適した優れた組成物である。

本願発明の腸溶性硬カプセルは、カプセルを成形できる方法で製造できればよいが、一般的には公知のゼラチン硬カプセルあるいはセルロースエーテル類の硬カプセルと同様に、通常のディッピング法（浸漬成型法）に準じて製造される（例えば、特許文献４参照）。すなわち、腸溶性セルロース誘導体を非有機溶媒に分散させ、この分散液に塩基、好ましくはアンモニアを加えて溶解させ、これに非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上を添加し、生成する均一相のゲル状カプセル浸漬液にカプセル形成用ピンを浸漬し、次いでこれを引き上げ、ピンに付着した浸漬液ゲルを乾燥させることにより腸溶性硬カプセルを製造することができる。

ここで、カプセル浸漬液の粘度は特に制限されるものではないが、カプセル浸漬温度（約４０〜７０℃）において１００〜１００００ｍＰａ・ｓ、特に１０００〜８０００ｍＰａ・ｓとすることが好ましい。なお、この粘度はＢ型回転粘度計による値である。粘度が低いとカプセル形成用ピンに付着するカプセル原料が少なく、カプセルの膜厚が薄くなる恐れがあり、粘度が高すぎるとカプセルの形状の制御が一般に困難になる可能性がある。

セルロース誘導体を腸溶性基材とする本願発明の硬カプセルの製造法の特徴としては、硬カプセルの成形性に好結果を与える非極性ゲル化剤および可塑剤を添加使用することのみならず、カプセル浸漬液の調製に際しては有機溶媒を使用しないで、非有機溶媒系（たとえば水)中で実施しており、また狂牛病汚染が危惧されるゼラチンをカプセル基剤として使用していないことである。また、有機溶媒を使用するカプセル製造方法では、溶媒の回収工程、作業環境汚染、火災爆発対策が必要で、しかも製品への溶媒の残留が懸念される。

なお、上記カプセル浸漬液に、必要に応じて色素、顔料等の添加剤を配合することができるが、これらの成分はいずれの段階で添加してもよい。
この製造工程において、カプセル形成用ピンの大小により硬カプセルのボディ部とキャップ部をそれぞれ得ることができる。こうして得られるセルロースエーテル類硬カプセルのボディ部とキャップ部は、内容物をボディ部に充填したのち、該ボディ部にキャップ部を被覆して両者を嵌合させることによりボディ部とキャップ部を接合させる。ついで必要に応じてキャップ部の端縁部を中心とした一定幅でボディ部の表面とキャップ部の表面にボディ部とキャップ部との円周方向にシール剤を１回〜複数回、好ましくは１〜２回塗布することにより嵌合部を封緘して腸溶性カプセル剤とすることができる。図１に、本願発明の腸溶性セルロース硬カプセルおよび腸溶性セルロース硬カプセル剤の製造工程を模式化して示す。
また、他の製造法として、射出成形法がある。

本願発明の腸溶性硬カプセルの製造に使用されるカプセル基剤である腸溶性セルロース誘導体としては、投与された場合に胃の中で溶解せず、腸において溶解することができるセルロース誘導体であれば特に制限はされないが、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）が例示され、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。これらの腸溶性セルロース誘導体は、単独または２種以上の混合物として使用することができる。
この腸溶性セルロース誘導体の配合量は、硬カプセルの固形分全体に対して約７０〜９９重量％、好ましくは約７５〜９７重量％、より好ましくは約８０〜９５重量％であり、腸溶性セルロース誘導体がこの配合量より少ない時は、一般に品質の安定した硬カプセルを形成し難い恐れがある。なお、ここで硬カプセルの固形分とは、空の硬カプセルの重量を意味する（以下、同じ）。

本願発明の腸溶性カプセルの製造に使用される非極性のゲル化剤としては、特に制限はされないが、カルボキシル基、硫酸基、アミノ基等の塩を形成しうる官能基を有さない、４０〜８０℃で溶けて室温（約２５〜５０℃）でカプセルを固化させるものであればいずれのものも使用することができる。そのような非極性ゲル化剤としては多糖類、セルロース類が挙げられるが、多糖類としては具体的には寒天、デンプン、マンナン等が、セルロース類としては具体的にはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が例示されるが、好ましくは寒天、デンプン、マンナンであり、より好ましくは寒天、デンプンである。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バイレイショデンプン、コメデンプンおよびコムギデンプン等がある。なお、非極性のゲル化剤は単独または２種以上の混合物として使用することができる。腸溶性セルロース誘導体は、分子内にカルボン酸を有しており、極性ゲル化剤の場合、イオンなどをゲル化補助剤に使用するので、これらのイオンが腸溶性セルロース誘導体と相互作用し、ゲル化が困難となる恐れがある。一方、非極性ゲル化剤の場合、上記のゲル化補助剤を用いる必要がなく、腸溶性セルロース誘導体と相互作用を引き起こさず、ゲル化することができる。

この非極性ゲル化剤の配合量は、硬カプセルの固形分全体に対して約０．４〜２０．０重量％、好ましくは約１．０〜１０．０重量％、より好ましくは約２．０〜５．０重量％である。非極性ゲル化剤が、この配合量より少なければカプセルを形成することが一般に困難となる恐れがあり、またこの配合量より多ければカプセルの崩壊性が悪くなる可能性がある。

本願発明の腸溶性カプセルの製造に際して、可塑剤の添加により硬カプセルの成型性に関してより好ましい結果を与える。添加される可塑剤としては、硬カプセルの成形性を損なわない限り特に限定はされないが、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）およびポリエチレングリコール等が例示されるが、好ましくはクエン酸トリエチルである。なお、これらの可塑剤は１種または２種以上が適宜、選択されて使用することができる。可塑剤の配合量は、硬カプセル固形分全体に対して１．０〜１５．０重量％、好ましくは２．０〜１３．０重量％、より好ましくは５．０〜１０．０重量％である。配合量はこの量より少なければ、カプセルの物理的な強度が得られず脆くなり、この量より多ければ、カプセルの外観に不具合が生じる恐れがある。なお、上記可塑剤は単独または２種以上の混合物として使用することができる。
本願発明ではグリセリン以外の可塑剤を使用しているので、従来の可塑剤としてグリセリンを使用した場合に見られる問題点、すなわちカプセルを経時保存すると、充填薬物が液状薬物の場合、カプセルが軟化したり、変形したり、また充填薬物が漏れる可能性があったり、充填薬物が固体薬物の場合、吸湿する恐れがあるという問題が発生する恐れはない。

硬カプセルのサイズとしては、００号、０号、１号、２号、３号、４号、５号、９号等があるが、本願発明ではいずれのサイズの硬カプセルも製造し、使用することができる。

本願発明の組成物は、腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上を含有するものであり、当該分野でそれ自体公知の方法で、製造することができる。組成物の形態としては、当該分野でそれ自体公知の形態であればよいが、好ましくは、目的とする硬カプセルを製造できるものであれば特に制限はなく、一般的には硬カプセルの成型性等を考慮して非有機溶媒系(例えば水)の液状のものが好ましい。また、当該組成物に含まれる腸溶性セルロース誘導体、非極性ゲル化剤、可塑剤等の種類、配合量等は、上記した硬カプセル浸漬液の製造において使用しているものを挙げることができる。また、上記した硬カプセル浸漬液の製造方法を、本願発明の組成物の製法に適用することができる。

本願発明の硬カプセルに充填する内容物としては、ヒトまたは動植物の医薬あるいは薬物、健康食品等が挙げられ、腸溶性セルロース誘導体の硬カプセル皮膜を溶解しない、または硬カプセル皮膜と反応しないものであればいずれをも充填することができる。また、内容物の性状は、固形状、半固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよい。本願発明の硬カプセルは医薬品、健康食品等の経口投与用の容器としてのみならず、さらに、入れ歯、メガネ、コンタクトレンズなどの消毒・洗浄などを目的とするいわゆる医薬部外品の充填用カプセルとしても適用可能である。

本願発明で用いられる医薬としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。

滋養強壮保健薬には、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが含まれる。解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。

向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが例示される。抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが例示される。催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが含まれる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。

制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。アレルギー用薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが例示される。

抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが含まれる。利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。

冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。

化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。

これらの医薬は単独または他の医薬との合剤として使用することができる。また、これらの医薬は、患者の疾患、年齢等に応じて適宜、定められた公知の適量が充填される。
内容物の本願発明の腸溶性硬カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機（型式名：ＬＩＱＦＩＬsｕｐｅｒ８０/１５０、シオノギクオリカプス社製）、カプセル充填・シール機（型式名：ＬＩＱＦＩＬsｕｐｅｒＦＳ、 シオノギクオリカプス社製）等を用いて実施することができる。

以下に実施例を記載して本願発明を具体的に説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。

（１）組成
カプセル調製液の組成としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ；第１４改正日本薬局方収載 置換度２００７３１）２０重量部、寒天１重量部、クエン酸トリエチル１．５重量部、アンモニアを適量加え、水で全体を１００重量部とした。
（２）製法
ＨＰＭＣＰを水に分散させ、約６０℃に加温した状態でアンモニアを少しづつ添加し、溶解させた。これに、５％（ｗ／ｗ）に調製した寒天液およびクエン酸トリエチルを所定量加え、脱気した。約５５℃で金属製のピンを上述の溶液中に浸した後、引き上げ、形状を確保後、２５〜５０℃で乾燥させ腸溶性硬カプセルを得た。
（３）評価
上記（２）で得た腸溶性硬カプセルに、１カプセルあたり、アセトアミノフェン６０ｍｇ、乳糖２１０ｍｇ、クロスカルメロース３０ｍｇを充填し、第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に定められた第１液および第２液を用い、同薬局方の溶出試験法に記載されたパドル法（５０回転）で評価したとき、第１液中では試験開始後２時間でも５％以下しかアセトアミノフェンが溶出しなかったが、第２液中では試験開始後２０分以内に８０％以上のアセトアミノフェンが溶出した。第１液中および第２液中におけるアセトアミノフェンの溶出率を図１および図２にそれぞれ示す。

（１）組成
カプセル調製液の組成としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ；第１４改正日本薬局方収載 置換度２２０８２４）、寒天およびクエン酸トリエチルにアンモニアを適量加え、水で全体を１００重量部とした。なお、カプセルの固形分組成を表１に示す。
（２）製法
ＨＰＭＣＰを水に分散させ、約６０℃に加温した状態でアンモニアを少しづつ添加し、溶解させた。これに、５％（ｗ／ｗ）に調製した寒天液およびクエン酸トリエチルを所定量加え、脱気した。約５５℃で金属製のピンを上述の溶液中に浸した後、引き上げ、形状を確保後、２５〜５０℃で乾燥させ腸溶性硬カプセルを得た。
（３）評価
上記（２）で得た腸溶性硬カプセルに、１カプセルあたり、アセトアミノフェン６０ｍｇ、乳糖２１０ｍｇ、クロスカルメロース３０ｍｇを充填し、こうして得られる腸溶性硬カプセル剤（６カプセル）を第１４改正日本薬局方に定められた崩壊試験法（デイスク無し）および溶出試験法（パドル法、５０回転）に従い試験し、崩壊時間および溶出率を測定し、その平均値を以下の表１に示す。

（１）組成
カプセル調製液の組成としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ；医薬品添加物規格 ２００３）１５重量部、寒天１重量部、クエン酸トリエチルを０．５から２重量部、アンモニアを適量加え、水で全体を１００重量部とした。
（２）製法
ＨＰＭＣＡＳを水に分散させ、約６０℃に加温した状態でアンモニアを少しづつ添加し、溶解させた。これに、５％（ｗ／ｗ）に調製した寒天液およびクエン酸トリエチルを所定量加え、脱気した。約５５℃で金属製のピンを上述の溶液中に浸した後、引き上げ、形状を確保後、２５〜５０℃で乾燥させた。
（３）評価
上記（２）で得た腸溶性硬カプセルに、１カプセルあたりアセトアミノフェン６０ｍｇ、乳糖２１０ｍｇ、クロスカルメロース３０ｍｇを充填し、第１４改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法、５０回転）で評価したとき、いずれのカプセルでも同薬局方の第１液中では２時間で５％以下しか溶出せず、第２液中では２０分以内に８０％以上のアセトアミノフェンが溶出した。

（１）組成
カプセル調製液の組成としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ；第１４改正日本薬局方収載 置換度２００７３１）２０重量部、デンプン１重量部、クエン酸トリエチルを０．５から３重量部、アンモニアを適量加え、水で全体を１００重量部とした。
（２）製法
ＨＰＭＣＰを水に分散させ、約６０℃に加温した状態でアンモニアを少しづつ添加し溶解させた。これに、あらかじめ８０℃に加温後６０℃としたコーンスターチの５％（ｗ／ｗ）溶液およびクエン酸トリエチルを所定量加え、脱気した。約５５℃で金属製のピンを上述の溶液中に浸した後、引き上げ、形状を確保後、２５〜５０℃で乾燥させて腸溶性硬カプセルを得た。
（３）評価
上記（２）で得た腸溶性カプセルに、１カプセルあたりアセトアミノフェン６０ｍｇ、乳糖２１０ｍｇ、クロスカルメロース３０ｍｇを充填し、第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に定められた第１液および第２液を用い、同薬局方の溶出試験法に記載されたパドル法（５０回転）で評価したとき、いずれのカプセルでも第１液中では２時間で５％以下しか溶出せず、第２液中では２０分以内に８０％以上のアセトアミノフェンが溶出した。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ；第１４改正日本薬局方収載 置換度２００７３１）８０ｋｇを室温の水約２００ｋｇに分散後、６０℃に加温して、アンモニア水を徐々に滴下して溶解させる。これに、５％（w／ｗ）に調製した寒天の水溶液を８０ｋｇとクエン酸トリエチルを８ｋｇ加え、よく混合し、６０℃に加温した水で全体を４００ｋｇとした。これを、５５℃に保温して減圧で脱気した。これを約５５℃に保温し、レシチンなどの離型剤を塗布したステンレス製のピンをこの溶液中に浸した後、引き上げ、最初約５０℃で十分乾燥後、室温に戻した後、ピンからカプセルを引き抜き、所定の長さに切断して２０万個の腸溶性カプセルを得た。

可塑剤の検討
（１）実験方法
可塑剤としてグリセリンまたはクエン酸トリエチルを添加し、カプセル３号を実施例１の方法で下表のカプセルを成形後、下記８種類の液状成分を各３００ｍｇ充填し、得られた腸溶性硬カプセル剤を室温、開放条件下で１週間保存した。保存後、カプセルの状態を観察した。
液状成分：大豆油（ナカライデスク社製）、綿実油（ナカライデスク社製）、菜種油（ナカライデスク社製）、Ｍｉｇｌｉｏｌ（中鎖脂肪酸トリグリセライド：登録商標、ミツバ貿易社製）、オレイン酸、ＴＰＧＳ（トコフェロール誘導体：イーストマン社製）、Ｌａｂａｒｓｏｌ（モノ、ジ、トリグリセライドとポリエチレングリコールの脂肪酸（カプリル酸／カプリン酸）エステルとの混合物；登録商標、ガッテフォセ社製）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（モノ、ジ、トリグリセライドとポリエチレングリコールの脂肪酸（ラウリル酸）エステルとの混合物：登録商標、ガッテフォセ社製）
（２）実験結果
上記（１）の実験結果を以下の表３に示す。

上記表で「軟化」とは、カプセルが軟らかくなること、「変形」とは、カプセルが変形すること、「漏れ」とは、カプセルの形状は保持しているものの、カプセル中に充填した液状成分がキャップとボディの接合部から漏れること、「一部溶解」とは、カプセルの一部が溶解し、穴の開いた状態になっていることをいう。
上表から明らかなように、可塑剤としてグリセリンを含有するカプセル７は、軟化、変形、一部溶解、漏れ等の現象を生じ、カプセルの機能を保持できなかった。これに対して、本願発明に係るカプセル６は、軟化、変形、一部溶解、漏れ等の現象は見られず、カプセルとして優れていることが分かる。

本願発明による腸溶性硬カプセルは、医薬品、健康食品、医薬部外品、動植物用薬品等の経口投与用容器として有用である。

本願発明の硬カプセル剤の製造工程を模式化したものである。工程（１）は、硬カプセルのボディ部とキャップ部の分離工程を示す。工程（２）は、硬カプセルボディ部への内容物の充填工程を示す。工程（３）は、内容物を含む硬カプセルボディ部に、キャップ部を嵌合させる工程を示す。工程（４）は、嵌合された硬カプセルをシール剤で封緘する工程を示す。工程（５）は、封緘された硬カプセルを乾燥する工程を示す。工程（４）、（５）は必要に応じておこなう。 本願発明の実施例１で得られた硬カプセルを、第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に定められた第１液を用い、同薬局方の溶出試験法に記載されたパドル法に基づいて測定した溶出率（％）を示す。 本願発明の実施例１で得られた硬カプセルを、第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に定められた第２液を用い、同薬局方の溶出試験法に記載されたパドル法に基づいて測定した溶出率（％）を示す。

符号の説明

１ 硬カプセルキャップ部
２ 硬カプセルボディ部
３ 内容物
４ 充填管
５ 封緘部（バンドシール）

Claims (9)

1. 腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上を配合することを特徴とする腸溶性硬カプセル。
2. 腸溶性セルロース誘導体の配合量が、硬カプセルの固形分全体に対して７０重量％以上であることを特徴とする請求項１に記載の腸溶性硬カプセル。
3. 腸溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロースから選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする請求項１または２に記載の腸溶性硬カプセル。
4. 非極性ゲル化剤が寒天、デンプン、マンナン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の腸溶性硬カプセル。
5. 請求項１〜４のいずれかに記載された腸溶性硬カプセル中に内容物を充填してなることを特徴とする腸溶性硬カプセル剤。
6. 内容物が薬剤である請求項５に記載の硬カプセル剤。
7. 内容物が液状薬剤である請求項５に記載の硬カプセル剤。
8. 腸溶性セルロース誘導体、非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上を混合した溶液を用いることによって腸溶性硬カプセルを製造する方法。
9. 腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上を含有することを特徴とする組成物。