ES2845688T3 - Composiciones y cápsulas duras resultantes que comprenden concentrados alimentarios colorantes hidrófilos - Google Patents

Abstract

Una composición acuosa para hacer cápsulas duras comestibles moldeadas por inmersión que comprende un material base de cápsula formadora de película y uno o más colorantes caracterizado por que cada uno de dichos colorantes consiste en un concentrado alimentario colorante hidrófilo, en el que el concentrado alimentario colorante es un concentrado de un material de origen que consiste en un alimento o un ingrediente característico del alimento, y en el que el material de origen no se somete a extracción física y/o química selectiva, en el que el material de origen se selecciona del grupo que consiste en: zanahoria morada, ñame, rábano, batata, remolacha, grosella negra, uva, huito, cártamo, espirulina y mezclas de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y cápsulas duras resultantes que comprenden concentrados alimentarios colorantes hidrófilos

Campo

La presente divulgación se refiere a composiciones y artículos de forma de dosificación resultantes para la distribución de uno o más fármacos/medicamentos (o materiales de salud y nutrición) mediante administración oral, vaginal, rectal u otra de los mismos a un sujeto. Más particularmente, los artículos de forma de dosificación son comestibles y adecuados para la asimilación por parte de un sujeto, preferiblemente el sujeto se selecciona entre humanos o animales.

Las composiciones y las cápsulas resultantes comprenden uno o más colorantes, cada uno de los cuales consta de concentrados alimentarios colorantes hidrófilos.

Antecedentes

La tecnología de receptáculos, y en particular la tecnología de cápsulas, sigue estando sujeta a desarrollo y mejoras, al igual que su fabricación, incluidos los procesos y equipos. En su forma básica, los envases estándar para productos farmacéuticos u otras sustancias en polvo, granulares o líquidas (generalmente denominadas cápsulas de tipo telescopio o de dos piezas) incluyen una primera parte de forma tubular y/o cilíndrica, a saber, una parte de tapa, que está cerrado en un extremo y abierto en el otro extremo opuesto. Una segunda parte de forma similar que se ajusta firmemente, a saber, la parte del cuerpo, tiene un diámetro más pequeño que la parte de la tapa y típicamente se acopla telescópicamente a la misma para formar la forma de dosificación total o la cápsula de dos piezas. Puede usarse una tecnología de cápsulas similar para generar cápsulas multicompartimentales.

Las cápsulas generalmente comprenden o están hechas de materiales de cubierta de base funcionales (más comúnmente gelatina, pero en tiempos más recientes también polímeros alternos tales como celulosas o pululano) y otros aditivos tales como agentes gelificantes, plastificantes y/o colorantes.

En particular, los colorantes se han empleado típicamente específicamente para proporcionar una gran variedad de opciones de colores para las cápsulas y, por lo tanto, simplemente para proporcionar una apariencia estética a veces ligada a la marca de la forma de dosificación final. Dichos colorantes son comúnmente colorantes derivados de forma sintética o pigmentos extraídos selectivamente de fuentes naturales, ya que típicamente tales materiales tienden a experimentar una menor decoloración con el tiempo, así como una resistencia particular a la degradación térmica.

El documento EP1358875A1 describe composiciones acuosas para hacer cápsulas duras y cápsulas duras producidas a partir de ellas mediante métodos de inmersión en las que las composiciones comprenden un agente formador de película y un concentrado alimentario colorante natural. El documento EP1849461A1 enseña un proceso para fabricar cápsulas duras de HPMC por inmersión utilizando bajas temperaturas. Opcionalmente, se pueden añadir agentes colorantes hidrófilos. El documento WO2014023712A1 describe la zanahoria morada como colorante útil en el campo de los productos alimenticios y farmacéuticos, tanto como material vegetal o como extracto de material vegetal. El documento CN102578450A describe composiciones alimenticias saludables en forma de cápsulas duras que comprenden espirulina.

Además, la publicación en línea "Spirulina extract gets FDA approval for coloring of Tablet and capsule coatings", perspectiva nutricional, 2015 (documento XP055341634) describe el uso de la espirulina como colorante azul estable para revestimientos para cápsulas y comprimidos. La espirulina está incluida en el recubrimiento que se aplica a las cápsulas o comprimidas. La publicación en línea "Capsugel list of colorants for oral drugs 11th edition" (documento XP055303323) describe extractos de plantas hidrófilos como colorantes. En la página de Internet Food-info.net: E-numbers: E100: Curcumin (2017, documento XP055657300), la curcumina (E100 (i)) se define como el compuesto purificado y la cúrcuma (E100 (ii)) como el extracto en bruto de raíces de cúrcuma.

Además, una publicación de revisión académica de 2011 de Krishna Vamshi Allam et al. en la Revista Internacional de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas (vol. 3, no. Supl. 3, enero de 2011, páginas 13-21) describe colorantes que son adecuados para impartir un aspecto distintivo a las formas de dosificación farmacéutica.

No obstante, existe el deseo de introducir colorantes naturales en cápsulas duras; sin embargo, esto plantea varios desafíos que han limitado su uso a favor de colorantes y pigmentos extraídos o derivados sintéticamente.

Existe el deseo de proporcionar composiciones de cápsulas duras que contengan colorantes verdaderamente naturales que proporcionen una buena estabilidad física y de color así como una funcionalidad añadida y/o una compatibilidad mejorada con los sistemas de gelificación de base acuosa usados específicamente en la fabricación de cápsulas duras.

Existe además un deseo de colorantes que permitan su incorporación en las composiciones para hacer cápsulas sin dispersión adicional antes de mezclarlos.

Compendio

El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.

Un primer aspecto de la presente divulgación se refiere a una composición acuosa para fabricar cápsulas duras comestibles moldeadas por inmersión que comprenden un material base de la cápsula que forma una película y uno o más colorantes en donde cada uno de dichos colorantes consiste en un concentrado alimentario colorante hidrófilo, como se define en la reivindicación 1.

Un aspecto adicional de la presente divulgación se refiere a una cápsula dura de dos piezas, comprendiendo la cápsula un material base de la cápsula formadora de película y uno o más colorantes en los que cada uno de dichos colorantes consiste en un concentrado alimentario colorante hidrófilo, como se define en la reivindicación 6.

Un aspecto adicional de la presente divulgación se refiere a un proceso de moldeo por inmersión para fabricar cápsulas duras de dos piezas que comprende las etapas de: proporcionar una composición acuosa que comprende un material base de cápsula que forma una película; mezclar directamente uno o más colorantes que consisten cada uno en concentrados alimentarios colorantes hidrófilos con dicha composición acuosa para proporcionar una composición de inmersión; sumergir uno o más pasadores de molde en dicha composición de inmersión; extraer dichos uno o más pasadores de molde de dicha composición de inmersión de modo que se forme una película sobre dichos pasadores; y secar dichas películas para proporcionar cubiertas de cápsulas, como se define en la reivindicación 7.

Un aspecto adicional de la presente divulgación se refiere al uso de uno o más colorantes, cada uno de dichos colorantes consiste en un concentrado alimentario colorante hidrófilo, en la cubierta de cápsulas duras, para proporcionar un color y un atributo funcional a dicha cápsula, dicho atributo funcional siendo seleccionado del grupo que consiste en propiedades aromáticas, sápidas o nutritivas, como se define en la reivindicación 11.

Descripción detallada

Por el término "un" y/o "una" cuando se describe un elemento particular, se entiende "al menos uno" de ese elemento particular.

Por el término "medicamento", se entiende un "fármaco" o similar que comprende uno o más compuestos que proporcionan uno o más beneficios curativos a un sujeto, los términos "medicamento" y "fármaco" pueden usarse indistintamente en este documento.

Por el término "cubierta dura" o "cubierta de cápsula dura", se entiende una cubierta que es deformable, pero que vuelve sustancialmente a su forma no deformada tras la eliminación de una fuerza deformante. Típicamente tales cubiertas comprenden menos del 25%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente del 0% al 14%, incluso más preferiblemente de más del 0% a menos del 14% de agua en peso.

En la presente descripción, si no se indica otra cosa, por "cápsula" se entiende una cápsula dura que consta de dos partes coaxiales unidas telescópicamente, denominadas cuerpo y tapa.

Por el término "concentrado de colorante alimentario", se entiende un concentrado de un material de origen que consiste en un alimento o un ingrediente característico de un alimento, y en el que el material de origen no se somete a una extracción física y/o química selectiva. Más bien, el material de origen se concentra típicamente mediante molienda/exprimido tradicional, dilución con aditivos disolventes no orgánicos (como agua, azúcares como azúcar invertido (una versión no cristalina de sacarosa) o D-trehalosa, y ácido cítrico (o derivados del mismo, como el citrato trisódico), seguido de secado/evaporación (a temperaturas que no superen los 240°C). Típicamente dicho concentrado de colorante alimentario tiene un factor de enriquecimiento Fe (también denominado Fn) de menos de 6.

Por el término "mezclar directamente", se entiende mezclar directamente en el elemento referido (por ejemplo, una composición) sin más dilución o solubilización u otra premezcla con materiales adicionales.

El término "humedad relativa" se usa en la presente memoria para indicar la relación entre la presión de vapor de agua real a una temperatura dada y la presión de vapor que se produciría si el aire estuviera saturado a la misma temperatura. Existen muchas tecnologías para instrumentos de medición de humedad conocidas por el experto, todas las cuales darían sustancialmente la misma medida de HR.

Por el término "hidrófilo", se pretende que el material al que se hace referencia tenga una fuerte afinidad con el agua en el sentido de que forman una disolución cuando se agregan al agua sin división de fases (o formando fases separadas) generalmente debido a las características de polarización de carga del material y capacidad de enlaces de hidrógeno.

Por el término "carbohidratos" se entiende únicamente a mono y oligosacáridos.

Se describirán ahora varios ejemplos para proporcionar una comprensión general de los principios de la estructura, función, fabricación y uso de formas de dosificación, usos y métodos descritos en la presente memoria. En las figuras adjuntas se ilustran uno o más ejemplos. Los expertos en la técnica comprenderán inmediatamente que las características descritas o ilustradas en relación con un ejemplo se pueden combinar con las características de otros ejemplos sin generalización a partir de la presente divulgación.

La composición

Las composiciones de la presente memoria para preparar cápsulas duras comprenden, preferiblemente consisten esencialmente en, un material base de la cápsula formadora de una película, uno o más colorantes y agua. Opcionalmente, pueden estar comprendidos uno o más aditivos adicionales tales como plastificantes, agentes antibacterianos y agentes neutralizantes (particularmente materiales alcalinos). Dichos aditivos opcionales pueden estar comprendidos preferiblemente en la composición cuando el material base se selecciona de materiales de celulosa entérica tales como succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP).

El material base de la cápsula formadora de película puede seleccionarse entre una o más celulosas (como HPMC, HPMCP, HPMCAS, MC), gelatina, pululano y mezclas de los mismos. Los más preferidos son las celulosas y particularmente la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

Los contenidos de metoxi e hidroxipropoxi HPMC en al presente memoria se expresan de acuerdo con el documento USP30-NF25. La viscosidad de la solución de HPMC al 2% en peso en agua a 20°C se mide de acuerdo con el método USP30-NF25 para derivados de celulosa.

Preferiblemente, la composición acuosa comprende 17-23% en peso, basado en el peso total de la composición acuosa, de hidroxipropilmetilcelulosa. Las hidroxipropilmetilcelulosas adecuadas están disponibles comercialmente. Por ejemplo, los tipos adecuados son todos aquellos que cumplen los requisitos establecidos en el documento USP30-NF25 para HPMC tipo 2906.

Pueden obtenerse composiciones acuosas adecuadas mezclando HPMCs del mismo tipo pero de diferente grado de viscosidad.

En un ejemplo preferido, la HPMC en la composición acuosa de la presente memoria es una HPMC que tiene una viscosidad de 4,0 a 5,0 cPs como una solución al 2% en p/p en agua a 20°C.

La viscosidad de la solución de HPMC en agua se puede medir mediante técnicas convencionales, p.ej. como se describe en la USP utilizando un viscosímetro del tipo Ubbelohde.

En un ejemplo, las composiciones acuosas de la presente memoria pueden contener entre 0% y 5%, preferiblemente entre 0% y 2% en peso basado en el peso total de la composición acuosa de polímeros formadores de película adicionales no derivados de animales que se utilizan típicamente para la fabricación de cápsulas duras. En un ejemplo, las composiciones acuosas de HPMC descritas en la presente memoria no contienen ningún otro polímero formador de película además de la HPMC descrita actualmente. Los polímeros formadores de película no derivados de animales son, por ejemplo, polivinil alcohol, polímeros formadores de película derivados de plantas o de bacterias. Los polímeros formadores de película derivados de plantas típicos son almidón, derivados de almidón, celulosa, derivados de celulosas distintos de la HPMC como se define en la presente memoria y en mezclas de los mismos. Los polímeros formadores de película derivados de bacterias típicos son los exo-polisacáridos. Los exo-polisacáridos típicos son xantano, acetano, gelano, welano, ramsano, furcelerano, succinoglicano, escleroglicano, esquizofilano, goma de tamarindo, curdlano, pululano, dextrano y mezclas de los mismos.

En un ejemplo preferido, las composiciones acuosas de HPMC de la presente memoria contienen entre 0% y 1%, preferiblemente 0% en peso basado en el peso total de la composición acuosa de materiales derivados de animales usados convencionalmente para la fabricación de cápsulas duras. Un material típico derivado de animales es la gelatina.

En un ejemplo preferido, las composiciones acuosas de la presente memoria contienen menos del 0,2%, preferiblemente menos del 0,1%, preferiblemente 0% (es decir, en los ejemplos más preferidos la composición de la presente memoria está libre de sistema gelificante) en peso basado en el peso total de la composición acuosa de un sistema gelificante. Por "sistemas gelificantes" se entiende uno o más cationes y/o uno o más agentes gelificantes. Los cationes típicos son K+, Na+, Li+, NH4+, Ca++, Mg++ y mezclas de los mismos. El (Los) agente(s) gelificante(s) típico(s) son hidrocoloides tales como alginatos, goma de agar, goma guar, goma de algarrobo (algarroba), carragenanos, goma de tara, goma arábiga, goma ghatti, goma khaya grandifolia, goma de tragacanto, goma de karaya, pectina, arábiga (araban), xantano, goma de gelano, konjac manano, galactomanano, funorano y mezclas de los mismos. Como es habitual, los agentes gelificantes pueden usarse opcionalmente en combinación con cationes y otros ingredientes tales como agentes secuestrantes.

Como las composiciones acuosas de HPMC descritas en este documento son adecuadas para dar geles fuertes y físicamente estables sin sistemas gelificantes, las propiedades de disolución de las cápsulas de HPMC descritas en la presente memoria no se ven afectadas por los inconvenientes típicamente asociados con los sistemas gelificantes, en particular cationes.

En el estado natural - es decir, sin la adición de colorantes o ingredientes similares en la composición - las cápsulas duras de HPMC que se pueden obtener a partir de las composiciones acuosas de la presente memoria muestran una buena claridad y transparencia. La transmitancia medida por UV a 650 nm en el cuerpo de la cápsula (a través de sus capas de doble capa) es de alrededor del 80%, idéntica a la de las cápsulas duras de gelatina.

Los colorantes para usar en las composiciones descritas en la presente memoria son colorantes naturales o concentrados de colorantes alimentarios. Dichos colorantes se seleccionan de modo que consistan en unos que sean hidrófilos, ya que se ha encontrado que son particularmente útiles para mezclar en composiciones de cápsulas duras acuosas que conducen a una estabilidad mejorada de las cápsulas resultantes. Una ventaja es, además, no requerir la adición de materiales adicionales tales como antioxidantes, conservantes, vitaminas y similares para una funcionalidad adicional, y además permite la incorporación de tales colorantes directamente en la composición formadora de película acuosa sin dilución/dispersión adicional en otros medios que normalmente incluirían tensioactivos, dispersantes y disolventes (por ejemplo, disolventes orgánicos).

Los colorantes pueden ser en forma líquida o en polvo, este último típicamente mediante un proceso de atomización o preferiblemente liofilizados. Si están en polvo, están preferiblemente en forma de polvo liofilizado, ya que se ha encontrado ventajosamente que sus capacidades de dispersión en composiciones acuosas para cápsulas moldeadas por inmersión se retienen bien. Sin embargo los colorantes más preferidos están en forma líquida.

Generalmente, de 0,01 a 10,0%, preferiblemente de 0,1 a 8%, más preferiblemente de 1% a 7%, incluso más preferiblemente de 2% a 6%, incluso más preferiblemente de 3,5% a 5,5%, en peso de colorante se puede incluir en la composición acuosa. El peso se expresa sobre el peso total de la composición. Opcionalmente, se puede incluir en las soluciones acuosas un plastificante apropiado tal como glicerina o propilenglicol. Para evitar una blandura excesiva, el contenido de plastificante tiene que ser bajo, tal como entre 0% y 2%, más preferiblemente entre 0% y 1% en peso sobre el peso total de la composición.

Los concentrados alimentarios colorantes tienen típicamente un factor de enriquecimiento (Fe) de menos de 6, preferiblemente menos de 5,5, más preferiblemente menos de 5, incluso más preferiblemente menos de 4,5, lo más preferiblemente de 1 a 4,4, medido de acuerdo con el método descrito en la presente memoria. Una ventaja de este ejemplo es proporcionar un colorante natural que puede proporcionar atributos funcionales adicionales (en particular aromáticos, sápidos o nutritivos) a la cápsula resultante. Una ventaja adicional es la adición de dicha funcionalidad añadida a las cubiertas de las cápsulas duras resultantes sin añadir ningún material adicional durante la preparación de la composición acuosa que pueda alterar negativamente la estabilidad resultante de la misma.

En un ejemplo preferido, la composición está libre de disolventes orgánicos, y está particularmente libre de al menos etanol o acetona, preferiblemente libre de disolventes seleccionados del grupo que consiste en etanol, acetona, acetato de etilo, acetato de butilo y mezclas de los mismos.

El material de origen de los concentrados alimentarios colorantes se selecciona típicamente del grupo que consiste en vegetales, preferiblemente seleccionados de zanahoria morada, calabaza, ñame, rábano, batata, remolacha y mezclas de los mismos; frutas, preferiblemente seleccionadas de saúco, grosella negra, uva, manzana, huito y mezclas de las mismas; plantas comestibles; algas; hongos preferiblemente seleccionados de cártamo (carthamus), hibisco, capuchina, espirulina, clorela y mezclas de los mismos; y mezcla de los mismos. Se ha encontrado que tales materiales dan como resultado cápsulas de colores estables a la luz y físicamente aceptables. Las composiciones según la invención reivindicada comprenden un concentrado de alimento a partir de un material de origen seleccionado entre zanahoria morada, ñame, rábano, batata, remolacha, grosella negra, uva, huito, cártamo, espirulina y mezclas de los mismos; otros materiales de origen se describen con fines de referencia.

Los materiales de origen más preferidos se seleccionan del grupo que consiste en zanahoria morada, batata, cártamo, espirulina y mezclas de los mismos. Estos proporcionan una estabilidad física y frente a la luz satisfactoria y resultan ser muy adecuados para mezclas para proporcionar diferentes tonos de color.

Los materiales de origen que son menos preferidos típicamente incluyen naranja, cúrcuma, tomate y zanahoria (u otras dispersiones de caroteno). Se ha encontrado que estos típicamente tienen características innatas del producto alimenticio que los hacen menos adecuados para el uso particular en la fabricación de cápsulas duras, particularmente debido a la sensibilidad al pH así como a la escasa estabilidad a la luz a lo largo del tiempo. De este grupo, solo la zanahoria morada es según la invención reivindicada.

Los colorantes no adecuados y, por lo tanto actualmente generalmente excluidos por la divulgación, incluyen la siguiente lista no limitante de materiales: R3 (eritrosina B), R3 opaco (eritrosina B), Y6 (amarillo ocaso), Y6 opaco (amarillo ocaso), B2 (indigotina), B2 opaco (indigotina), Y5 (tartrazina), Y5 opaco (tartrazina), R40 (rojo allura), R40 opaco (rojo allura), Y10 (quinoleína), Y10 opaco (quinoleína), pigmento de alquitrán sintético, óxido de hierro, dióxido de titanio o negro de carbón, pigmentos a base de carotenoides, colorante de annatto (por ejemplo, bixina, norbixina), pigmento amarillo de gardenia (por ejemplo, crocina), pigmento de zanahoria extraído (por ejemplo, p-caroteno), pigmento naranja extraído (por ejemplo, p-apo-p-carotenal), pigmento de pimentón extraído (por ejemplo, capsantina), pigmento de hongo extraído (por ejemplo, cantaxantina), pigmento de tomate extraído (por ejemplo, licopeno), y similares, sistemas de antocianina de pigmento púrpura de batata extraído, pigmento de la piel de uva extraído (por ejemplo, Enosianina), pigmento de perilla extraído (por ejemplo shisonina), pigmento de col roja extraído (por ejemplo Le Bro brush true), calcona extraída del pigmento amarillo de cártamo, pigmento de trigo sarraceno extraído (por ejemplo rutina), pigmento de piel de roble negro extraído (por ejemplo, quercetina), pigmento de sorgo extraído (para ejemplo apigenina), pigmento de cacao extraído, ácido lacaico, ácido carmínico, alizarina y similares, ácido catecutánico en polvo/extraído, cúrcuma extraída, cloruro de metilrosanilinio, óxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro amarillo, esencia de naranja, óxido de hierro marrón, negro de carbón, carmín, caroteno líquido, p-caroteno, elemento sensible a la luz No. 201, pan de oro, extracto de sasa albomarginata, óxido de hierro negro, ácido silícico anhidro ligero, óxido de zinc, óxido de titanio, sesquióxido de hierro, amarillo disazo, azul alimentario No. 1 y su laca de aluminio, azul alimentario No. 2 y su laca de aluminio, amarillo alimentario No. 4 y su laca de aluminio, amarillo alimentario No. 5 y su laca de aluminio, verde alimentario No. 3 y su laca de aluminio, rojo alimentario No. 2 y su laca de aluminio, rojo alimentario No. 3, rojo alimentario No. 102 y su laca de aluminio, rojo alimentario No. 104 y su laca de aluminio, rojo alimentario No. 105 y su laca de aluminio, Rojo alimentario No. 106 y su laca de aluminio, hidróxido de sodio, talco, clorofila sódica de cobre, clorofila de cobre, extracto de hoja verde de centeno, rojo fenol, fluoresceína sódica, d-borneol, verde malaquita, miristato de octildodecilo, azul de metileno, carbono medicinal, butirato de riboflavina, riboflavina, fosfato de manganeso amónico, fosfato de riboflavina sódica, aceite de rosa , color cúrcuma, clorofila, color ácido carmínico, rojo alimentario No. 40 y su laca de aluminio, hierro-clorofilina sódica, caroteno dunaliella, color pimentón, caroteno de ginseng, norbixina potásica, norbixina sódica, caroteno de aceite de palma, rojo remolacha extraído, color del pericarpio de uva extraída, color grosella negra extraída, color monascus extraído, color rojo cártamo extraído, color caléndula extraído, fosfato de riboflavina sódica, color rubia roja, color alcanet, aluminio, caroteno de patata, color camarón extraído, color krill extraído, color naranja extraído, color cacao extraído, color polvo de carbón de cacao extraído, color ostra extraído, color cangrejo extraído, color algarrobo extraído, lámina de escamas de pescado extraído, plata, color kusagi extraído, color azul gardenia extraído, color rojo gardenia extraído, color amarillo gardenia extraído y color kooroo, clorofina, color kaoliang extraído, color carbón de hueso extraído, color de hierba de bambú extraído, color de nuez de karité extraído, color de raíz de litoesperma extraído, color sándalo rojo extraído, negro de carbón vegetal, color de sappan extraído, color cebolla extraído, color de tamarindo extraído, color de maíz extraído, color de tomate extraído, color de maní extraído, color de phaffia extraída, color de nuez de pecán, amarillo monascus extraído, color de algas hematococcus extraído, pigmento de batata púrpura extraído, color de maíz púrpura extraído, color de ñame púrpura extraído, color de hollín de aceite vegetal, color de laca, rutina, extracto de enju, extracto de trigo sarraceno, color de palo de tinte, color de col roja extraído, color arroz rojo extraído, color azuki extraído, extracto de hojas de hortensias extraídas, color uguisukagura, color baya del saúco extraído, color té de olivo extraído, color arándano extraído, color grosella espinosa extraída, color arándano rojo extraído, color baya salmón extraído, color fresa extraído, color extraído cereza dulce oscura, color cereza extraído, color baya dedal extraído, color zarzamora extraído, color piña extraído, color arándano extraído, color zumo de uva extraído, color grosella negra extraído, color mora extraído, color ciruela extraído, color arándano extraído, color baya extraído, color baya de Boisen extraído, color arándano extraído, color mora extraído, color cereza de morello extraído, color frambuesa extraído, color grosella roja extraído, color zumo de limón extraído, color mora logan extraído, color cacao extraído, color azafrán extraído, color de planta de bistec extraído, color achicoria extraído, color capa extraído, color de hibisco extraído, extracto de malta, pimentón en polvo extraído, color rojo remolacha extraído, color de ginseng extraído, y similares.

Los colorantes que generalmente están excluidos en particular por la divulgación incluyen pigmentos de betacaroteno lipófilos, flavonoides hidrófilos, pigmentos de clorofila y/o ficocianina. De hecho, estos son ejemplos de pigmentos extraídos. Además, los carotenoides son generalmente lipófilos, por lo que requieren especies adicionales, como agentes dispersantes o tensioactivos, para poder incorporarlos en composiciones a base de agua.

Las composiciones descritas en la presente memoria pueden comprender además opacificantes (como óxido de titanio), sin embargo, si están presentes, están en cantidades de menos del 1,5%, preferiblemente menos del 0,5%, más preferiblemente menos del 0,2%, incluso más preferiblemente menos del 0,1%, y más preferiblemente 0% (es decir, libre de opacificantes), en peso de la composición.

Se ha observado que las composiciones acuosas de la presente memoria permiten la fabricación de buenas cápsulas duras, particularmente HPMC, que muestran propiedades de disolución óptimas. El perfil de disolución es un punto clave en la terapia para obtener una liberación completa y reproducible de la sustancia contenida en la cápsula.

Además, se ha notado que las composiciones acuosas de la presente memoria permiten la fabricación de buenas cápsulas duras cuyos cuerpos y tapas, una vez unidos telescópicamente, se pueden sellar adecuadamente. Esto hace a las nuevas cápsulas duras descritas actualmente una solución particularmente buena y rentable para la fabricación de formas de dosificación oral llenas de líquido, así como formas de dosificación rellenas de polvo para inhalación o la fabricación de formas farmacéuticas seguras para ser utilizadas en el contexto de ensayos doble ciego.

El artículo de forma de dosificación

Los artículos de forma de dosificación de la presente memoria están en forma de cápsulas duras que proporcionan al menos un compartimento para llenar un medicamento en su interior. Dichas cápsulas duras comprenden al menos dos cubiertas (que forman una cápsula dura de dos piezas) que comprenden típicamente una parte del cuerpo y una parte de la tapa ajustada telescópicamente por encima.

En un ejemplo preferido, las cubiertas de las cápsulas se pueden obtener mediante la composición acuosa y/o el proceso descrito en la presente memoria.

Las cápsulas duras de la presente memoria comprenden un material base de la cápsula formadora de película y uno o más colorantes, consistiendo cada colorante en un concentrado alimentario colorante hidrófilo descrito en la presente memoria anteriormente.

En un ejemplo preferido, la cápsula tiene una estabilidad de color, AE2000, después de 5 semanas bajo iluminación constante (como se describe en el método de ensayo en la presente memoria) almacenamiento a temperatura ambiente, de menos de 16, preferiblemente menos de 15, más preferiblemente menos de 12, incluso más preferiblemente de 1 a 11, lo más preferiblemente de 2 a 10. Ventajosamente, se ha encontrado que las cápsulas que cumplen con dicho parámetro muestran una buena estabilidad a la luz y un deterioro mínimo con el tiempo bajo las condiciones de producción en uso, almacenamiento y uso final.

En un ejemplo preferido, la cubierta de la cápsula contiene HPMC en una cantidad entre 70 y 99%, preferiblemente entre 80 y 99% en peso basado en el peso de cubierta. Si no están presentes otros polímeros formadores de película, la HPMC está preferiblemente entre 92% y 99%, más preferiblemente entre 93 y 98%, incluso más preferiblemente entre 94% y 97% en peso basado en el peso de la cubierta. En un ejemplo preferido, la cubierta de la cápsula contiene entre 0% y 25%, preferiblemente entre 0% y 10% en peso basado en el peso de la cubierta de polímeros formadores de película no derivados de animales adicionales como se define anteriormente.

En un ejemplo preferido, la cubierta de la cápsula contiene agua entre el 1 y el 8%, preferiblemente entre el 2 y el 7%, más preferiblemente entre el 3 y el 6% en peso basado en el peso de la cubierta vacía (medido a temperatura y presión ambiente y humedad relativa HR de alrededor de 50%).

En un ejemplo preferido, los colorantes tratados anteriormente están comprendidos en la cápsula en una cantidad total de, entre 0 y 10%, preferiblemente entre 0,001 y 5%, más preferiblemente entre 0,01 y 3%, en peso basado en el peso de la cubierta vacía.

En un ejemplo, la cubierta de la cápsula contiene uno o más plastificantes en una cantidad total de, entre 0 y 10%, preferiblemente entre 0,001 y 5%, más preferiblemente entre 0,01 y 3%, en peso basado en el peso de la cubierta vacía.

En un ejemplo, la cubierta de la cápsula contiene uno o más agentes antibacterianos entre 0 y 2%, preferiblemente entre 0,001 y 1%, más preferiblemente entre 0,01 y 0,5%, en peso basado en el peso de la cubierta.

En un ejemplo, la cubierta de la cápsula contiene uno o más agentes aromatizantes entre 0 y 2%, preferiblemente entre 0,001 y 1%, más preferiblemente entre 0,01 y 0,5%, en peso basado en el peso de la cubierta.

En un ejemplo preferido, la cubierta de cápsula dura descrita actualmente puede usarse para la fabricación de formas de dosificación farmacéuticas seguras. Con este fin, es particularmente ventajoso si la cubierta de la cápsula es como se describe en el documento EP 110500 B1. En este ejemplo preferido, la cubierta de la cápsula dura, preferiblemente de HPMC, comprende una tapa coaxial y un cuerpo, teniendo cada uno de la tapa y el cuerpo una pared lateral generalmente cilíndrica, un extremo abierto y una región de extremo cerrada, la pared lateral de cada una de dichas partes es sustancialmente mayor que el diámetro de la cubierta de la cápsula, adaptándose la tapa y el cuerpo para unirse en una relación telescópica en la que, cuando la tapa y el cuerpo están completamente unidos en relación telescópica, la única parte del cuerpo que está expuesta es la región del extremo cerrado, y donde la región del extremo cerrado tiene una superficie exterior que tiene una configuración tal que resiste el agarre, por lo que se impide la separación de la tapa y el cuerpo, y en la que cuando la tapa y el cuerpo están completamente unidos en relación telescópica, la pared lateral interior de la tapa está sustancialmente totalmente solapada por la pared lateral exterior del cuerpo. En otras palabras, cuando la tapa y el cuerpo están completamente unidos en relación telescópica, la pared lateral de la tapa recubre toda la pared lateral del cuerpo. Por tanto, en uso, sólo el extremo cerrado del cuerpo queda expuesto y presenta una superficie mínima para agarrar y retirar el cuerpo desde el interior de la tapa, impidiendo así la separación de la cubierta de la cápsula.

La región del extremo cerrado del cuerpo y la tapa puede, por ejemplo, tener una configuración que es generalmente hemisferoidal, piramidal, cónica o plana.

Para mayor seguridad, se prefiere que el cuerpo y la tapa incluyan además medios de bloqueo mutuos que comprenden una o más crestas y/o ranuras que se extienden circunferencialmente. Por tanto, la cubierta de la cápsula puede ser tal que la pared lateral de uno de la tapa y el cuerpo tenga un medio de bloqueo que comprenda una o más crestas que se extienden circunferencialmente que se extienden (i) radialmente hacia adentro desde una superficie interior de la pared lateral de la tapa o ii) radialmente hacia fuera desde una superficie exterior de la pared lateral del cuerpo, según sea el caso.

Alternativamente, o además, la pared lateral del otro de la tapa y el cuerpo tiene una o más ranuras que se extienden circunferencialmente (i) radialmente hacia adentro desde la superficie externa del cuerpo o (ii) radialmente hacia afuera desde la superficie interna de la tapa, según sea el caso, y enganchando una respectiva cresta.

Se prefiere que la cubierta de la cápsula incluya además medios de ventilación para permitir que el aire salga del interior de la cápsula cuando se une, en el que la o cada cresta que se extiende circunferencialmente comprende dos o más segmentos de modo que los espacios entre los segmentos actúan como respiraderos para permitir que el aire salga de la cápsula cuando se están uniendo la tapa y el cuerpo.

Se prefiere que la pared lateral de una de la tapa y el cuerpo tenga un par de muescas integrales diametralmente opuestas que se extienden (i) radialmente hacia dentro desde la superficie interior de la pared lateral de la tapa o (ii) radialmente hacia fuera desde la superficie exterior de la pared lateral del cuerpo, según sea el caso; y la separación diametral de las muescas es, en el caso (i), menor que el diámetro exterior del extremo abierto del cuerpo o, en el caso (ii), mayor que el diámetro interior del extremo abierto de la tapa, de modo que el cuerpo pueda entrar en la tapa y permita que el aire salga del interior de la cápsula cuando se están uniendo la tapa y el cuerpo.

Para fines de almacenamiento y/o transporte, se prefiere que la cubierta de la cápsula también pueda incluir medios para prebloquear las tapas y cuerpos parcialmente unidos en una posición relativa predeterminada constante antes del llenado y la unión final.

Preferiblemente, los cuerpos tienen un diámetro reducido en el área de su extremo abierto con el fin de evitar topes cuando se alojan telescópicamente dentro de las tapas.

Alternativamente, o además, las tapas tienen un diámetro reducido en el área de su extremo abierto, lo que da como resultado un mejor acoplamiento entre ellas y la región de la pared lateral de los cuerpos adyacentes a la región del extremo cerrado de los cuerpos, como una mayor resistencia a la manipulación.

En un aspecto, la presente divulgación se refiere a una cápsula dura definida anteriormente que comprende una cubierta de cápsula como se define anteriormente y uno o más medicamentos llenados en ella.

Cuando se usan como forma de dosificación para fármacos, las cápsulas de la divulgación comprenden típicamente, por ejemplo, de 0,001 g a 2,0 g de ingrediente activo, opcionalmente mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un ejemplo, la cápsula dura, preferiblemente de HPMC, descrita actualmente, opcionalmente sellada, puede usarse en el contexto de inhaladores de polvo seco (también conocidos comúnmente por el acrónimo DPIs).

Medicamento

Los fármacos (es decir, medicamentos) adecuados para su uso en los artículos de formas de dosificación descritos en la presente memoria pueden tomar cualquier forma y ser para cualquier tratamiento de un sujeto humano o animal. Esto incluye no solo compuestos farmacéuticos, sino también suplementos dietéticos como vitaminas, minerales y similares.

El fármaco puede estar en un estado seleccionado de sólido o líquido, preferiblemente sólido, a temperatura y presión atmosférica ambiente, y comprende uno o más compuestos activos.

Los compuestos adecuados (y generalmente incluidos por el término "medicamento" como se usa en la presente memoria) para la administración de acuerdo con la divulgación incluyen, pero no se limitan a, formas particuladas, en polvo, cerosas, líquidas y/o en gránulos de los siguientes:

a) productos farmacéuticos (también llamados compuestos activos farmacéuticos) tales como betametasona, ácido tióctico, sotalol, salbutamol, norfenefrina, silymahn, dihidroergotamina, buflomedilo, etofibrato, indometacina, oxazepam, acetildigitoxinas, piroxicam, halopehdol, mononitrato de isosorbida, amitftilina, diclofenac, nifedipina, verapamilo, piritinol, nitrendipina, doxiciclina, bromhexina, metilprednisolona, clonidina, fenofibrato, alopurinol, pirenzepina, levotiroxina, tamoxifeno, metildigoxina, o-(B-hidroxietil)rutósido, propicilina, aciclovir-mononitrato, paracetamolol, naftidrofurilo, pentoxifilina, propafenona, acebutolol, 1 -tiroxina, tramadol, bromocriptina, loperamida, cetofineno, fenoterol, ca-dobesilato, propranolol, minociclina, nicergolina, ambroxol, metoprolol, B-sitosterina, enalaprilhidrogenmaleato, bezafibrato, dinitrato de isosorbida, galopamilo, nicotinato de xantinol, digitoxina, flunitrazepam, benciclano, depantenol, pindolol, lorazepam, diltiazem, piracetam, fenoximetilpenicilina, furosemida, bromazepam, flunarizina, eritromicina, metoclopramida, acemetacina, ranitidina, biperideno, metamizol, doxepina, clorazepato dipotásico, tetrazepam, fosfato de estramustina, terbutalina, captopril, maprotilina, prazosina, atenolol, glibenclamida, cefaclor, etilefrina, cimetidina, teofilina, hidromorfona, ibuprofeno, primidona, clobazam, oxaceprol, medroxiprogesterona, flecainida, Mg-pidoxal-5-fosfatoglutaminato, himecromona, etofilinaclofibrato, vincamina, cinnarizina, diazepam, cetoprofeno, flupentixol, molsidomina, glibornuhde, dimetindeno, melperona, soquinolol, dihidrocodeína, clometiazol, clemastina, glisoxepid, calidinogenasa, oxifedina, baclofeno, carboximetilcistosina, tiorredoxina, betahistina, 1 -triptófano, mirtol, bromelaína, prenilamina, salazosulfapiridina, asteizol, sulpirida, benzerazid, dibenzepina, ácido acetilsálico, miconazol, nistatina, cetoconazol, picosulfato de sodio, colestiramato, gemfibrozil, rifampina, fluocortolona, mexiletina, amoxicilina, terfenadina, ácido mucopolisacárido polisulfúrico, triazolam, mianserina, tiaprofensaure, metilsulfato de amezinio, mefloquina, probucol, quinidina, carbamazepina, Mg-1-aspartato, penbutolol, piretanida, amitriptilina, caproterona, valproinato sódico, mebeverina, bisacodilo, ácido 5-amino-salicílico, dihidralazina, magaldrato, fenprocumona, amantadina, naproxeno, carteolol, famotidina, metildopa, auranofina, estriol, nadolol, levomepromazina, doxorrubicina, medofenoxat, azatioprina, flutamida, norfloxacina, fendilina, bitartrato de prajmalium, acromicina aescina, anipamilo, benzocaína, [beta]-caroteno, cloranfenicol, clorodiazepóxido, acetato de clormadinona, clorotiazida, cinarizina, clonazepam, codeína, dexametasona, dicumarol, digoxina, drotaverina, gramicidina, griseofulvina, hexobarbital hidroclorotiazida, hidrocortisona, hidroflumetiazida, cetoprofeno, lonetilo, medazepam, mefrusida, metandrostenolona, sulfaperina, ácido nalidíxico, nitrazepam, nitrofurantoína, estradiol, papaverina, fenatecina, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoína, prednisona, reserpina, espironolactina, estreptomicina, sulfametizol, sulfametazina, sulfametoxoazol, sulfametoxidiazinona, sulfatiazol, sulfisoxazol, testosterona, tolazamida, tolbutamida, trimetoprim, tirotricina, antiácidos, supresores del reflujo, agentes anti-flatulencias, anti-dopaminérgicos, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, citoprotectores, análogos de prostaglandinas, laxantes, antiespasmódicos, antidiarreicos, secuestrantes de ácidos biliares, opiáceos, bloqueadores de los receptores beta, bloqueantes de los canales de calcio, diuréticos, glucósidos cardíacos, anti-arrítmicos, nitratos, antianginosos, vasoconstrictores, vasodilatadores inhibidores ACE, bloqueadores de los receptores de angiotensina, alfabloqueantes, anticoagulantes, heparina, fármacos antiplaquetarios, fibrinolíticos, factor anti-hemofílico, fármacos hemostáticos, agentes hipolipidémicos, estatinas, hipnóticos, anestésicos, antipsicóticos, antidepresivos (incluidos antidepresivos tricíclicos, inhibidores de monoamina oxidasa, sales de litio, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), antieméticos, anticonvulsivos, antiepilépticos, ansiolíticos, barbitúricos, fármacos para trastornos del movimiento, estimulantes (incluidas las anfetaminas), benzodiazepina, ciclopirrolona, antagonistas de la dopamina, antihistamínicos, colinérgicos, anticolinérgicos, eméticos, cannabinoides, antagonistas de 5-HT, analgésicos, relajantes musculares, antibióticos, fármacos sulfa, aminoglucósidos, fluoroquinolonas, broncodilatadores, AINEs, medicamentos antialérgicos, antitusivos, mucolíticos, descongestionantes, corticosteroides, antagonistas de los receptores beta, anticolinérgicos, esteroides, andrógenos, antiandrógenos, gonadotropina, corticosteroides, hormonas del crecimiento, insulina, fármacos antidiabéticos (incluida sulfonilurea, biguanida/metformina y tiazolidindiona), hormonas tiroideas, fármacos anti-tiroideos, calcitonina, difosfonato, análogos de vasopresina, anticonceptivos, hormona estimulante del folículo, hormona luteinizante, inhibidor de la liberación de gonadotropina, progestógeno, agonistas de dopamina, estrógeno, prostaglandina, gonadorelina, clomifeno, tamoxifeno, dietilestiIbestrol, antipalúdicos, antihelmínticos, amebicidas, antivirales, antiprotozoarios, vacunas, inmunoglobulina, inmunosupresores, interferón, anticuerpos monoclonales y mezclas de los mismos;

b) vitaminas, por ejemplo, vitaminas liposolubles como las vitaminas A, D, E y K, y vitaminas hidrosolubles como la vitamina C, biotina, folato, niacina, ácido pantoténico, riboflavina, tiamina, vitamina B6, vitamina B12, y mezclas de los mismos;

c) minerales, tales como calcio, cromo, cobre, fluoruro, yodo, hierro, magnesio, manganeso, molibdeno, fósforo, potasio, selenio, sodio (incluido cloruro de sodio), zinc y mezclas de los mismos;

d) suplementos dietéticos como hierbas u otros ingredientes botánicos, aminoácidos y sustancias como enzimas, tejidos de órganos, glándulas y metabolitos, así como concentrados, metabolitos, constituyentes, extractos de ingredientes dietéticos, aceites como el aceite de krill y mezclas de los mismos;

e) ingredientes homeopáticos como los enumerados en la Farmacopea Homeopática del Servicio de Revisión de los Estados Unidos (HPRS) y mezclas de los mismos. Debe reconocerse, por supuesto, que e1 HPRS se actualiza periódicamente y que la presente divulgación incluye ingredientes homeopáticos que pueden agregarse a1HPRS;

f) probióticos y levaduras, tales como bacterias seleccionadas del grupo que consiste en Lactobacillus (bacilos de Doderlein) tales como Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jensinii, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus gasseri, Enterococcus faecium u hongos seleccionados del grupo de Saccharomycetales, tales como Saccharomyces boulardii.

g) hormonas, como el estrógeno (es decir, un estrógeno natural o un compuesto sintético que imita el efecto fisiológico de los estrógenos naturales) que incluyen, sin limitación, estradiol (17 - estradiol), acetato de estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, decanoato de estradiol, diacetato de estradiol, heptanoato de estradiol, valerato de estradiol, 17a-estradiol, estriol, succinato de estriol, estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, estropipato (sulfato de piperazina estrona), etinilestradiol (17a-etinilestradiol, etinilestradiol, etinilestradiol, etinilestradiol, 3-acetato de etinilestradiol, 3-benzoato de etinilestradiol, mestranol, quinestrol, derivados de estrógenos nitrados o combinaciones de los mismos; o progestina (es decir, compuestos naturales o sintéticos que poseen actividad progestacional que incluyen, sin limitación, nortestosterona, etiniltestosterona, desacetilnorgestimato, hidroxiprogesterona, 19-norprogesterona, 3P-hidroxidesogestrel, 3-cetodesogestrel (etonogestrel), acetoxipregnenolona, acetofenida de algestona, alilestrenol, amgestona, acetato de anagestona, clormadinona, acetato de clormadinona, ciproterona, acetato de ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, drospirenona, didrogesterona, etisterona (pregneninolona, 17a-etiniltestosterona), diacetato de etinodiol, acetato de fluorogestona, gastrinona, gestadeno, gestodeno, gestonorona, gestrinona, hidroximetilprogesterona, acetato de hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel (1-norgestrol), linestrenol (linoestrenol), mecirogestona, medrogestona, medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de megestrol, melengestrol, acetato de melengestrol, nestorona, nomegestrol, norelgestromina, noretindrona (noretisterona) (19-nor-17a-etiniltestosterona), acetato de noretindrona (acetato de noretisterona), noretinodrel, norgestimato, norgestrel (d-norgestrel y dl-norgestrel) norgestrienona, normetisterona, progesterona, promegestona, quingestanol, tanaproget, tibolona, trimegestona o combinaciones de los mismos.

Y mezclas en cualquier combinación de los anteriores.

Los procesos y usos

Las composiciones acuosas descritas en la presente memoria se utilizan típicamente como composiciones de inmersión en procesos de moldeo por inmersión para la fabricación de cápsulas duras.

Los procesos de moldeo por inmersión para fabricar cápsulas duras de dos piezas en la presente memoria comprenden las etapas de:

proporcionar una composición acuosa que comprende un material base de cápsula formador de película;

mezclar directamente uno o más colorantes que consisten cada uno en concentrados alimentarios colorantes hidrófilos con dicha composición acuosa para proporcionar una composición de inmersión;

sumergir uno o más pasadores de molde en dicha composición de inmersión;

extraer dichos uno o más pasadores de molde de dicha composición de inmersión de modo que se forme una película sobre dichos pasadores; y

secar dichas películas para proporcionar cubiertas de cápsulas.

El material base de la cápsula formadora de película más preferido comprende, preferiblemente consiste en, una o más celulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Esto tiene la ventaja de permitir una temperatura de composición más baja durante el proceso de termogelificación por inmersión (proceso de gelificación en frío) que limita la degradación del color y/o la inestabilidad de los concentrados alimentarios colorantes seleccionados. Por lo tanto, el proceso de "gelificación en frío" (termogelificación) con HPMC, en el que la composición de inmersión se mantiene a una temperatura por debajo de la gelificación y, más bien, los pasadores de molde se calientan a temperaturas superiores a la gelificación antes de la inmersión, es particularmente preferido y seleccionado para generar cápsulas duras físicamente estables que comprende colorantes naturales (o concentrado alimentario colorante hidrófilo) descritos en la presente memoria. Esto tiene la ventaja adicional de dar como resultado formas de dosificación completamente vegetarianas con una mejor aceptación del paciente por algunos grupos particulares de sujetos (por ejemplo, que tienen requisitos dietéticos o religiosos) mientras que, por ejemplo, permite que se incorporen niveles más altos de tales colorantes para proporcionar de manera efectiva más atributos funcionales a la cápsulas como se describe en la presente memoria.

En un ejemplo preferido, la composición acuosa se mantiene a una temperatura de 25°C a 45°C, preferiblemente de 30°C a 40°C. Típicamente, en tales ejemplos la formación de películas se consigue mediante gelificación en frío y los pasadores se precalientan tal como a una temperatura que es mayor que la temperatura de gelificación de la composición antes de la etapa de inmersión.

En un ejemplo preferido, la composición acuosa y la composición de inmersión tienen un pH de menos de 6, preferiblemente menos de 5, más preferiblemente de 3 a 4,9, incluso más preferiblemente de 3,5 a 4,8, lo más preferiblemente de 4,0 a 4,7. Se ha descubierto que dicho intervalo de pH es particularmente beneficioso para evitar la degradación de los colorantes naturales particulares descritos anteriormente y como tal mejora la estabilidad de la composición y las cápsulas resultantes.

La etapa de secado se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de menos de 65°C, preferiblemente menos de 60°C, incluso más preferiblemente de 40°C a 55°C. Ventajosamente estas temperaturas aún permiten un secado eficaz de las cápsulas duras sin degradación de los colorantes naturales.

En un ejemplo, las composiciones acuosas de la presente memoria pueden prepararse dispersando el material formador de película de la base de la cápsula (por ejemplo, HPMC) y los otros ingredientes opcionales en agua. El disolvente acuoso puede estar a una temperatura por encima de la temperatura ambiente, preferiblemente por debajo de 60°C, más preferiblemente por debajo de 50°C. En un ejemplo preferido, después de eliminar el burbujeo, la dispersión se enfría por debajo de la temperatura ambiente, preferiblemente por debajo de 15°C, para lograr la solubilización de la celulosa (por ejemplo, HPMC).

La temperatura de gelificación de las composiciones acuosas se puede determinar midiendo la viscosidad calentando progresivamente la composición. La temperatura a la que la viscosidad comienza a aumentar bruscamente se considera como la temperatura de gelificación. Como ejemplo, para una concentración de aproximadamente 19% en p/p en agua, cualquier HPMC de la divulgación que cumpla la definición de la USP de HPMC tipo 2906 tiene una temperatura de gelificación de aproximadamente entre 30 y 40°C. Como ejemplo adicional, para concentraciones entre el 15 y el 25% en p/p en agua, una HPMC de la divulgación que cumple la definición de la USP de HPMC con un contenido de hidroxipropoxi de aproximadamente el 6%, tiene una temperatura de gelificación entre aproximadamente 30 y 40°C.

En un aspecto, la presente divulgación se refiere a un proceso para la fabricación de cápsulas duras de hidroxipropilmetilcelulosa según un proceso de recubrimiento por inmersión, caracterizado porque comprende las etapas de:

(a) proporcionar una composición acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido de metoxi de 27,0 a 30,0% (p/p), un contenido de hidroxipropoxi de 4,0 a 7,5% (p/p) y una viscosidad de 3,5 a 6,0 cPs como solución al 2% en peso en agua a 20°C, en la que la concentración de hidroxipropilmetilcelulosa en la composición acuosa se elige para obtener una viscosidad de la composición acuosa de 1000 a 3000 cPs, preferiblemente de 1200 a 2500 cPs, más preferiblemente de 1600 a 2000. cPs, medidos a una temperatura de 10°C a 1,0°C por debajo de la temperatura de gelificación de la composición acuosa;

(b) mezclar la composición acuosa con uno o más colorantes, cada uno de los cuales consta de concentrados alimentarios colorantes hidrófilos;

(c) precalentar los pasadores de inmersión para que estén a 55-95°C cuando se sumergen en la composición acuosa;

(d) sumergir los pasadores de inmersión precalentados en la composición acuosa mantenida a una temperatura de 1°C a 10°C por debajo de su temperatura de gelificación;

(e) retirar los pasadores de inmersión de la composición acuosa obteniendo una película sobre los pasadores de inmersión y

(f) secar la película sobre los pasadores de inmersión a una temperatura por encima de la temperatura de gelificación de la composición acuosa para obtener cubiertas de cápsula moldeadas en los pasadores.

Las etapas (a) y (b) y (d) a (f) se van a realizar normalmente en el orden en que se presentan.

En la etapa (a) se pueden usar las composiciones acuosas de la divulgación. Se puede realizar un ajuste opcional de la concentración de HPMC para cumplir con los intervalos de viscosidad indicados anteriormente.

En la etapa (c), el intervalo de temperatura de los pasadores precalentados es de 55-95°C, lo que significa que esta es la temperatura del pasador cuando se sumergen los pasadores. Preferiblemente, la temperatura es 60-90°C, más preferiblemente 60-85°C, más preferiblemente 65-85°C, incluso más preferiblemente 70-80°C. Se prefiere que dicha temperatura se elija de acuerdo con el tamaño de cápsula deseado. Por "según el tamaño de la cápsula" se entiende que cuanto menor es la dimensión del pasador, mayor es la temperatura. Por ejemplo, para una HPMC tipo 2906 (clasificación de la USP) y dentro de los intervalos de peso de HPMC definidos anteriormente para la composición acuosa, para un tamaño de cápsula 00 (convencionalmente considerado un tamaño de cápsula grande), la temperatura del pasador está preferiblemente entre 70 y 80, para para una cápsula de tamaño 1 (convencionalmente considerada un tamaño de cápsula medio), la temperatura del pasador está preferiblemente entre 80 y 90, y para una cápsula de tamaño 4 (convencionalmente considerado un tamaño de cápsula pequeño), la temperatura del pasador está preferiblemente entre 85 y 95.

En la etapa (d), la composición de inmersión se mantiene a una temperatura de 10°C a 1,0°C, preferiblemente de 6°C a 2,0°C, por debajo de su temperatura de gelificación. Por ejemplo, si una composición de inmersión tiene una temperatura de gelificación de aproximadamente 36,0°C, puede mantenerse a una temperatura de, por ejemplo, aproximadamente 34,0°C.

Después de ser retirados de la composición de inmersión, los pasadores se pueden girar desde una posición de inmersión "de arriba hacia abajo" a una posición de secado "de arriba hacia arriba" de acuerdo con los procesos convencionales de moldeo de cápsulas. En esta etapa los pasadores se giran alrededor de un eje horizontal de aproximadamente 180° con respecto a la posición de inmersión de la etapa (d).

Al secar en la etapa (f), el objetivo es reducir el contenido de agua en las cubiertas de las cápsulas en los pasadores. Generalmente, el contenido de agua en las cubiertas de las cápsulas moldeadas se reduce de alrededor del 80% a alrededor del 7% en peso, basado en el peso total de las cubiertas de las cápsulas moldeadas.

La etapa (f) se lleva a cabo típicamente durante un período de tiempo de 30 a 60 minutos, preferiblemente sin exceder las temperaturas identificadas anteriormente.

Normalmente, las tapas y los cuerpos tienen una pared lateral, un extremo abierto y un extremo cerrado. La longitud de la pared lateral de cada una de dichas partes es generalmente mayor que el diámetro de la cápsula. Por tanto, las cápsulas duras de la presente divulgación no se apartan estructuralmente de la definición convencional de cápsulas duras. "Cápsula" se refiere tanto a cápsulas vacías como llenas.

Las cubiertas de cápsulas moldeadas mencionadas anteriormente, generalmente se refieren tanto a cuerpos como a tapas, dependiendo de la forma del pasador de molde. Por tanto, después de la etapa (e) las cubiertas de cápsulas secas en los pasadores de inmersión se pueden procesar de acuerdo con las etapas convencionales. Esto significa que en general después de la etapa (e), las cubiertas de las cápsulas (cuerpos y tapas) se quitan de los pasadores. Este paso se puede seguir cortando las cubiertas peladas a la longitud deseada.

Típicamente, los procesos de fabricación de moldeo por inmersión de cápsulas duras abarcan una etapa adicional de lubricación de los pasadores para facilitar la extracción de las cubiertas de las cápsulas de los pasadores. La lubricación se logra normalmente mediante la aplicación de un agente desmoldante a la superficie de los pasadores.

Una vez llenas, las cápsulas pueden hacerse seguras mediante el uso de cualquier solución convencionalmente utilizada en el campo de las cápsulas duras para hacer que la junta sea permanente. La formación de bandas o el sellado son técnicas adecuadas. El sellado es una técnica bien conocida en el campo de las cápsulas de cubierta dura. Actualmente se utilizan varias técnicas alternativas para este propósito. Un procedimiento adecuado se describe, por ejemplo, en los documentos US 4.539.060 y US 4.656.066. Actualmente se encuentran disponibles muchas mejoras del procedimiento de sellado.

De acuerdo con un proceso de sellado conocido, la cápsula (i) se pone en contacto con un fluido de sellado, (ii) el exceso de fluido de sellado se elimina de la superficie y (iii) la cápsula se seca para inducir el curado y hacer que el sellado sea permanente.

Por ejemplo, se pueden usar mezclas de alcohol/agua como fluidos de sellado, como mezclas de etanol/agua.

La buena calidad de sellado obtenida hace que la cápsula sellada de la divulgación sea particularmente adecuada para la fabricación de formas de dosificación sin fugas, particularmente para su uso en la administración de sustancias en forma líquida. Por "calidad de sellado" se entiende la calidad visual y/o la fuerza de adhesión del sellado.

Las composiciones acuosas y el proceso anteriores son particularmente adecuados para fabricar cápsulas duras de HPMC que se disuelven a una velocidad comparable a las cápsulas de gelatina convencionales. Estas cápsulas se pueden fabricar a escala industrial con velocidades de proceso comparables a las de las cápsulas de gelatina. Sus propiedades mecánicas son mejores que las de las cápsulas de gelatina convencionales ya que son menos frágiles, especialmente en una atmósfera extremadamente seca. Su apariencia visual es similar a la de las cápsulas de gelatina.

Un aspecto preferido de la divulgación consiste en el uso de uno o más colorantes, cada uno de dichos colorantes consiste en un concentrado alimentario colorante hidrófilo (generalmente como se describe anteriormente), en cápsulas duras, típicamente para proporcionar un color y un atributo funcional a dicha cápsula, dicho atributo funcional se selecciona del grupo que consiste en propiedades aromáticas, sápidas o nutritivas. Tal concentrado alimentario colorante hidrófilo preferiblemente está seleccionado de concentrados de zanahoria, zanahoria morada, calabaza, ñame, rábano, batata, remolacha, saúco, grosella negra, uva, manzana, huito, cártamo (carthamus), hibisco, capuchina, espirulina, clorella y mezclas de los mismos, preferiblemente zanahoria morada, batata, cártamo, espirulina y mezclas de los mismos.

Los ejemplos que se dan a continuación están destinados a explicar las ventajas de la presente divulgación. A menos que se especifique lo contrario, todas las partes y porcentajes son en peso. Las viscosidades de la composición se determinaron mediante un viscosímetro Brookfield.

Métodos de ensayo

Estabilidad del color

La estabilidad del color se lleva a cabo en una condición de ensayo de restricción acelerada a través de una cámara de ensayo de clima-luz con regulación de temperatura y 2 fuentes de luz que comprenden una lámpara fluorescente blanca fría y una lámpara fluorescente de ultravioleta cercano y siguiendo el procedimiento descrito en: ICH hamonised tripartite guideline, stability testing: photostability testing of new drug substances and products Q1B, 6 de noviembre de 1996. El ensayo está configurado para alcanzar el umbral de 1,2 Mio Lux • horas (por ejemplo, después de una exposición/almacenamiento intensivo/acelerado de 5 semanas con una incubadora BCR 240 de Firlabo).

A. Fuente de luz

Las fuentes de luz que se describen a continuación se utilizan para ensayos de fotoestabilidad. La temperatura se controla para minimizar el efecto de los cambios de temperatura localizados y se incluye un control de oscuridad en el mismo entorno.

La misma muestra se expone tanto a la lámpara fluorescente blanca fría como a la lámpara de ultravioleta cercano.

1. Una lámpara fluorescente blanca fría diseñada para producir una potencia de salida similar a la especificada en la norma ISO 10977 (1993); y

2. Una lámpara fluorescente de UV cercano que tiene una distribución espectral de 320 nm a 400 nm con una emisión de energía máxima entre 350 nm y 370 nm; una proporción significativa de UV debe estar en ambas bandas de 320 a 360 nm y de 360 a 400 nm.

B. Procedimiento

Las muestras se exponen a la luz que proporciona una iluminación general de aproximadamente 1,2 millones de horas lux y una energía de ultravioleta cercano integrada de aproximadamente 200 vatios hora/metro cuadrado.

Las muestras se exponen una al lado de la otra con un sistema actinométrico químico validado para garantizar que se obtiene la exposición a la luz especificada, o para la duración de tiempo apropiada cuando las condiciones se han monitorizado utilizando radiómetros/ luxómetros calibrados.

Para el control de oscuridad, las muestras se envuelven en papel de aluminio y se colocan junto al resto de las muestras. Las cápsulas de HPMC se fabrican de acuerdo con el proceso de moldeo por inmersión descrito en la presente memoria que comprende un número de agentes colorantes diferentes para generar muestras para el ensayo de estabilidad del color. Se repite la formulación del ejemplo 1 para los diferentes materiales colorantes para generar muestras de cada tipo de cápsula (n = 5). La única variable es el cambio de sustancia colorante. Se coloca al menos una muestra de cada cápsula coloreada bajo el ensayo de condición de la luz descrita anteriormente y una muestra de control idéntica se coloca en condiciones de oscuridad de acuerdo con el procedimiento anterior (durante un período de tiempo equivalente de 5 semanas).

C. Medida de AE²⁰⁰⁰

Para cada una de las muestras el AE²⁰⁰⁰ (también conocido como CIEDE2000) se mide siguiendo la norma ISO No. ISO/CIE 11664-6: 2014 (CIE S 014-6/E:2013) con el espectrocolorímetro Color Eye XTH de GretagMacBeth, asociado con el software Color iQC. Instrumento de esfera (calibración estándar con azulejos verdes, blancos y negros, iluminante D65-10, ecuaciones de color según DE2000).

Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2.

Tabla 1

* Para todos los ensayos anteriores, se añadió un 1% en peso de colorante especificado a la composición del ejemplo 1, en peso de la composición total (todos los demás componentes se mantuvieron iguales).

** La composición no homogénea resultó con un aspecto visual inaceptable.

Tabla 2

* Para todos los ensayos anteriores, se añadió un 2% en peso de colorante especificado a la composición del ejemplo 1, en peso de la composición total (todos los demás componentes se mantuvieron iguales).

Como se puede observar en la tabla anterior, se encuentra que los concentrados colorantes de las siguientes fuentes son inaceptables para las cápsulas duras como se describe en la presente memoria: cúrcuma, zanahoria, luteína, tomate, cúrcuma y carotenoide de algas. En particular, los concentrados de carotenoides de algas presentan problemas de homogeneidad.

Concentración del factor de enriquecimiento

El factor de enriquecimiento, tal como se utiliza en la presente memoria, se calcula analizando primero la sustancia colorante (o colorante/concentrado) para identificar el % en peso total de cada uno de los carbohidratos, fibras, proteínas, lípidos y pigmentos, por peso de la sustancia colorante total; y repitiendo lo mismo para el material de origen utilizado para obtener la sustancia colorante.

Por ejemplo; medir la cantidad de proteínas por métodos comunes en la técnica como el método Kjeldahl, generalmente basado en la "digestión" de alimentos con un ácido fuerte (ácido sulfúrico), liberar nitrógeno, que luego se titula [acc. a §64 LFGB, Kjeldahl (N x 6,25)]; medir lípidos por métodos comunes en la técnica [acc. a §64 LFGB, Weilbull -Stoldt, y para saturados DGF C VI 10a, 11d mod.; GC/FID] como espectroscopia de RMN; medir los carbohidratos por métodos comunes en la técnica [IC, HPLC] como extracción alcohólica (p. ej., la muestra se seca, muele, desgrasa mediante extracción con disolvente, luego el residuo se hierve con una solución alcohólica (p. ej., etanol, metanol y mezclas) y se filtra. El filtrado se clarifica mediante tratamiento con una resina de intercambio iónico y, finalmente, se identifican y cuantifican los mono y oligosacáridos mediante cromatografía (HPLC) y se miden las fibras mediante métodos habituales en la técnica como el gravimétrico [acc. a §64 LFGB, enzimático-gravimétrico SOP M 1010 nach ASU L 00.00-18].

La siguiente fórmula (Ecuación 1) se usa luego para calcular el factor de enriquecimiento.

Ecuación 1:

En donde,

Fe = el "factor de enriquecimiento"

Cp = el "contenido de pigmento(s) (% en peso)" en la muestra de colorante

Cs = el "contenido de pigmento(s) (% en peso)" en el material de origen

Np = el "contenido de constituyentes nutritivos (% en peso)" en la muestra de colorante [es decir, suma del % en peso de carbohidratos, fibras, proteínas y lípidos totales en dicha muestra]

Ns = el "contenido de constituyentes nutritivos (% en peso)" en el material de origen [es decir, suma del % en peso de carbohidratos, fibras, proteínas y lípidos totales en dicho material de origen]

Lo siguiente ejemplifica cómo se calcula el factor de enriquecimiento para un agente colorante dado.

Colorante de zanahoria A [concentrado de zanahoria]:

0 ,3 * (45 5 12+ 5)

Fe - — ---------------------------- - a¡ 3

⁰ , ¹ * ( ⁴⁰ + ¹⁰ + ¹⁰ + ² )

Colorante de zanahoria B [pigmento extraído de zanahoria]:

4 * (.14+ 20)

Fe = ^{■ * 73}

0,1 * (40 10 + 10+ 2)

Ejemplos

Ejemplo 1: composición acuosa para la fabricación de cápsulas duras de hidroxipropilmetilcelulosa con concentrado alimentario colorante hidrófilo de espirulina

Se preparó una composición de 5 kg de HPMC tipo 2906 al 18,8% (contenido de metoxi 28,7%, contenido de hidroxipropoxi 5,4%) de viscosidad de 4,4 cPs a una concentración del 2% (p/p) de la siguiente manera:

El polvo de HPMC se dispersa en agua caliente a 75°C con agitación. Se observa formación de espuma. Después de la dispersión completa del polvo, la temperatura se mantiene a 75°C con agitación muy suave para desespumar la dispersión. Luego, la dispersión se enfría a 10°C con agitación suave para obtener la disolución de la HPMC. Después de mantener la composición durante más de 30 minutos a 10°C, la temperatura se aumenta a aproximadamente 25°C, momento en el cual el concentrado alimentario colorante hidrófilo de espirulina (1% en p/p) [con Fe de aproximadamente 4,5] se añade después a la composición acuosa de HPMC y se obtiene una composición de inmersión lista para usar en la fabricación de cápsulas.

A continuación, se sigue un proceso de moldeo por inmersión como se describe en la presente memoria para generar cápsulas duras sumergiendo pasadores de molde precalentados (a una temperatura de aproximadamente 60°C) en la composición de inmersión.

La temperatura de gelificación de la composición de HPMC se determina mediante la medición de la viscosidad calentando progresivamente la composición. La temperatura de gelificación es de aproximadamente 34°C.

Ejemplo 2: composición acuosa para la fabricación de cápsulas duras de hidroxipropilmetilcelulosa con concentrado alimentario colorante hidrófilo de zanahoria morada

Se repite el ejemplo 1, pero esta vez reemplazando el 1% en p/p de espirulina con concentrado de zanahoria morada [con Fe de aproximadamente 3].

Ejemplo 3: composición acuosa para la fabricación de cápsulas duras de hidroxipropilmetilcelulosa con concentrado alimentario colorante hidrófilo de cártamo

Se repite el ejemplo 1 pero esta vez reemplazando el 1% en p/p de espirulina con concentrado de cártamo [con Fe de aproximadamente 5].

Ejemplo 4: composición acuosa para la fabricación de cápsulas duras de hidroxipropilmetilcelulosa con concentrado alimentario colorante hidrófilo de batata

Se repite el ejemplo 1, pero esta vez reemplazando el 1% en p/p de espirulina con concentrado de batata [con Fe de aproximadamente 4].

Las dimensiones y valores descritos en la presente memoria no deben entenderse como estrictamente limitados a los valores numéricos exactos enumerados. En cambio, a menos que se especifique lo contrario, cada una de dichas dimensiones pretende significar tanto el valor indicado como un intervalo funcionalmente equivalente que rodea ese valor. Por ejemplo, una dimensión descrita como "40 mm" pretende significar "aproximadamente 40 mm" (es decir, cada valor en un intervalo práctico cercano a 40 mm).

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una composición acuosa para hacer cápsulas duras comestibles moldeadas por inmersión que comprende un material base de cápsula formadora de película y uno o más colorantes caracterizado por que cada uno de dichos colorantes consiste en un concentrado alimentario colorante hidrófilo, en el que el concentrado alimentario colorante es un concentrado de un material de origen que consiste en un alimento o un ingrediente característico del alimento, y en el que el material de origen no se somete a extracción física y/o química selectiva, en el que el material de origen se selecciona del grupo que consiste en: zanahoria morada, ñame, rábano, batata, remolacha, grosella negra, uva, huito, cártamo, espirulina y mezclas de los mismos.

2. Una composición acuosa según la reivindicación 1, en la que el concentrado tiene un factor de enriquecimiento de menos de 6, preferiblemente menos de 5,5, más preferiblemente menos de 5, incluso más preferiblemente menos de 4,5.

3. Una composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición está libre de disolventes orgánicos.

4. Una composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material base de la cápsula formadora de película se selecciona de una o más celulosas, gelatina, pululano y mezclas de los mismos, preferiblemente una o más celulosas, más preferiblemente hidroxipropil metilcelulosa (HPMC).

5. Una composición acuosa según la reivindicación 1, en la que el material de origen se selecciona del grupo que consiste en: zanahoria morada, batata, cártamo, espirulina y mezclas de los mismos.

6. Una cápsula dura de dos piezas, hecha de una composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo la cápsula un material base de la cápsula formador de película y uno o más colorantes. caracterizado por que cada uno de dichos colorantes consiste en un concentrado alimentario colorante hidrófilo, en el que el concentrado alimentario colorante es un concentrado de un material de origen que consiste en un alimento o un ingrediente característico del alimento, en el que el material de origen no se somete a extracción física y/o química selectiva, en la cubierta de cápsulas duras, y en el que el concentrado alimentario colorante hidrófilo se selecciona de concentrados de: zanahoria morada, ñame, rábano, batata, remolacha, grosella negra, uva, huito, cártamo, espirulina y mezclas de los mismos.

7. Un proceso de moldeo por inmersión para fabricar cápsulas duras de dos piezas según la reivindicación 6, que comprende las etapas de: proporcionar una composición acuosa que comprende un material base de la cápsula formador de película;

mezclar directamente uno o más colorantes que consisten cada uno en concentrados alimentarios colorantes hidrófilos con dicha composición acuosa para proporcionar una composición de inmersión;

sumergir uno o más pasadores de molde en dicha composición de inmersión;

extraer dichos uno o más pasadores de molde de dicha composición de inmersión de modo que se forme una película sobre dichos pasadores; y

secar dichas películas para proporcionar cubiertas de cápsulas.

8. Un proceso de moldeo por inmersión según la reivindicación 7, en el que el material base de la cápsula formador de película comprende, preferiblemente consiste en, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

9. Un proceso de moldeo por inmersión según las reivindicaciones 7 u 8, en el que la composición acuosa se mantiene a una temperatura de 25°C a 45°C, preferiblemente de 30°C a 40°C.

10. Un proceso de moldeo por inmersión según las reivindicaciones 7 a 9, en el que la composición acuosa y la composición de inmersión tienen un pH de menos de 6, preferiblemente menos de 5, más preferiblemente de 3 a 4,9, incluso más preferiblemente de 3,5 a 4,8, lo más preferiblemente de 4,0 a 4,7.

11. El uso de uno o más colorantes, cada uno de dichos colorantes consiste en un concentrado alimentario colorante hidrófilo, en el que el concentrado alimentario colorante es un concentrado de un material de origen que consiste en un alimento o un ingrediente característico del alimento, y en el que el material de origen no se somete a extracción física y/o química selectiva, en la cubierta de cápsulas duras, para proporcionar un color y un atributo funcional a dicha cápsula, seleccionándose dicho atributo funcional del grupo que consiste en aromático, sápido o nutritivo, en el que se selecciona el concentrado alimentario de colorante hidrófilo a partir de concentrados de: zanahoria morada, ñame, rábano, batata, remolacha, grosella negra, uva, huito, cártamo, espirulina y mezclas de los mismos.