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KR101155401B1 - 바소프레신 ｖ1ａ 길항제 - Google Patents

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KR101155401B1
KR101155401B1 KR1020097012993A KR20097012993A KR101155401B1 KR 101155401 B1 KR101155401 B1 KR 101155401B1 KR 1020097012993 A KR1020097012993 A KR 1020097012993A KR 20097012993 A KR20097012993 A KR 20097012993A KR 101155401 B1 KR101155401 B1 KR 101155401B1
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mmol
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로만 바트 안드르제이
앤드류 존 박터
셀린 히니
마틴 리 스톡클리
로우 마이클 브라이언
피터 허드슨
레이첼 핸디
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밴티아 리미티드
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Abstract

본 발명은 특히 식 1a에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 바소프레신 V1a 수용체 길항제이다. 이러한 화합물의 약학적 조성물은 월경통 치료에 유용하다.
Figure 112009037659137-pat00001
바소프레신, 길항제

Description

바소프레신 Ｖ1Ａ 길항제{VASOPRESSIN V1A ANTAGONISTS}
본 발명은 바소프레신 V1a 길항제 활성을 가지는 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 특정 생리학적 장애, 예컨대 레이노 질환(Raynaud's disease) 및 월경통(dysmenorrhoea)(원발성 월경통 및/또는 속발성 월경통)의 치료를 위한 바소프레신 V1a 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 2004년 8월 24일자 유럽 출원 제 04104062호와 미국 출원 제 60/603557호를 우선권으로 주장한다.
신경골(neurophyseal) 호르몬 바소프레신(VP)과 옥시토신(OT)은 뇌하수체 후엽에서 분비되는 고리형의 비펩티드이다.
지금까지 OT 수용체는 단지 하나만 특정화되어 있으며, VP 수용체는 3종이 알려져 있다. 이들은 V1a, V1b 및 V2 수용체라 한다.
바소프레신은 강력한 혈관 수축제로서 혈관에서 작용하며, 신장에서는 항이뇨 작용을 유도하는 물 재흡수를 촉진시키는 작용을 한다.
V1a, V1b, 및 V2 뿐만 아니라 OT 수용체들은 G-단백질과 커플링된 수용체로서 알려져 있는 7종의 트랜스멤브레인 수용체의 슈퍼패밀리에 속한다. V1a 수용체는 포스포리파제 C 활성화와 세포내 칼슘 이동을 매개한다. 수용체의 위치는 혈액 혈소판, 혈관, 간세포, 뇌 및 자궁 경부이다. 따라서, V1a 길항제는 이들 조직 모두 또는 임의의 어느 것에 영향을 미칠 수 있다. 예컨대, 선택적 V1a 길항제는 월경통, 조산통, 고혈압, 레이노 질환, 뇌 부종, 동요병, 고지혈증, 소세포 폐암, 우울증, 불안, 저나트륨혈증, 간경변 및 울혈성 심부전에 임상적으로 유용한 것으로 알려져 있다.
월경통에 있어서, 자궁근의 활성은 월경중에 월경통이 있는 여성에게서 현저하게 증가하는 것으로 보고되고 있다. 자궁 수축 증가로 인해 초래되는 자궁근의 허혈증은 월경통을 설명할 수 있을 것으로 보고되었다. 나아가, 월경 첫날, 월경통이 있는 여성이 대조군에 비해 혈장내 바소프레신 농도가 더 높은 것으로 보고되고 있다.
무월경통의 건강한 여성에게 라이신-바소프레신을 정맥내 주입하면, 자궁 혈류 감소, 자궁 수축 증가 및, 경증 내지 중간 정도의 월경통 유사 통증이 발생되지만, 이러한 효과는 선택적 인간 V1a 수용체 길항제에 의해 저해된다(Bossmar, T. et al., BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY(1997 Apr), 104(4), 471-7). 또한, 바소프레인은 투여량 의존적 및 V1a 매개 향상으로 자궁 동맥을 수축시키는 것으로 알려져 있다.
이러한 사항들은 V1a 길항제가 월경통(원발성 월경통 및/또는 속발성 월경통)에 적절하며 효과적인 치료제일 수 있음을 시사한다. 또한, 선택적 V1a 길항제 SR49059를 이용한 임상 연구를 통해 추가적인 증거들이 확보되었다("Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea". Brouard, R. et al., BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY(2000), 107(5), 614-619). 플라시보 복용 환자와 비교하여, 투여량에 따른 통증 감소와 투여량에 따른 추가적인 진통제 함량 감소가 확인되었다.
2003년 2월 27일에 공개된 국제 특허 출원 WO 03/016316 A1에는 옥시토신 작용제이며, 남성의 발기 불능의 치료에 사용할 수 있는 화합물들이 개시되어 있다. 그러나, V1a 길항제 활성은 보고되어 있지 않다. 2004년 8월 25일에 공개된 유럽 특허 출원 EP 1 449 844 A1에는 V1a 길항제이며, 원발성 월경통의 치료제로 이용할 수 있는 화합물들이 개시되어 있다.
V1a 수용체와 관련된 증상에 대한 치료제가 필요한 실정이다. 또한, 대안적인 V1a 길항제가 계속적으로 요구되어 있다. 간단한 합성 방법 및 경구 이용가능성은 추가적으로 요구되는 특성들이다.
발명의 개시
본 발명은 화합물, 바람직하기로는 VP 길항제, 특히 V1a 수용체에 특이적인 길항제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하며, 특히 월경통(원발성 및/또는 속발성 월경통)의 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 월경통 치료용 약학 조성물 제조에 있어서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 의학적 용도, 상기 화합물 및 조성물의 치료학적 용도 및 상기 화합물 및 조성물이 사용되는 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 일반식 1a에 따른 화합물, 및 그의 호변체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009037659137-pat00002
상기 일반식 1a에서,
G는 일반식 2a, 3a, 4a, 5a 및 6a로 이루어진 군으로부터 선택되며
Figure 112009037659137-pat00003
상기 식에서,
A1은 CH2, CH(OH), NH, N-알킬, O 및 S 중에서 선택되며;
A2는 CH2, CH(OH), C(=O) 및 NH 중에서 선택되며;
A3 및 A12는 독립적으로 S, NH, N-알킬, -C(R8)=CH-, -C(R8)=N-, -N=C(R8)- 및 -CH=C(R8)- 중에서 선택되며;
A4 및 A13은 독립적으로 C(R9) 및 N 중에서 선택되며;
A5 및 A14는 독립적으로 C(R10) 및 N 중에서 선택되며;
A6은 CH2, NH, N-알킬 및 O 중에서 선택되며;
A7 및 A11은 독립적으로 C 및 N 중에서 선택되며;
A8 및 A9는 독립적으로 CH, N, NH, N(CH2)bR11 및 S 중에서 선택되며;
A10은 -CH=CH-, CH, N, NH, N-(CH2)b-R11 및 S 중에서 선택되며;
A7, A8, A9, A10 및 A11로 구성된 고리는 방향족이며;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 알킬, O-알킬, NO2, F, Cl 및 Br 중에서 선택되며;
R4는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)c-R12 및
Figure 112009037659137-pat00004
중에서 선택되며;
R5 및 R6은 독립적으로 알킬, 아릴, -(CH2)f-아릴, 및 -(CH2)f-헤테로아릴 중에서 선택되며;
R7는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -(CH2)g-R14 중에서 선택되며;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(알킬), N(알킬)2 중에서 선택되며; 단, G가 3a이고 R4가 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -(CH2)c-R12이면, A3, A4 및 A5를 포함하는 고리는 하나 이상의 위치가 알킬, 알콕시, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(알킬) 또는 N(알킬)2로 치환되며; 및
G가 4a이고, R4가 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -(CH2)c-R12이고, 및 A8이 NH, NCH3 또는 S인 경우, A3, A4 및 A5를 포함하는 고리는 하나 이상의 위치가 알킬, 알콕시, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(알킬) 또는 N(알킬)2로 치환되며;
R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, F, OH, O-알킬, S-알킬, O-아실, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NH-아실, N(알킬)-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, CN 및 CF3 중에서 선택되며;
R13은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)h-R15 및 Z-R16 중에서 선택되며;
R14 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, F, OH, O-알킬, S-알킬, O-아실, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NH-아실, N(알킬)-아실, CO2H, CO2-알킬, CO-알킬, CO-아릴, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, 알케닐-CO2-알킬, 알케닐-아릴, CN 및 CF3 중에서 선택되며;
R16은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, O-아릴, -(CH2)i-R17, 사이클로프로필-아릴 및 O-(CH2)i-R17 중에서 선택되며;
R17는 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, F, OH, O-알킬, S-알킬, O-아실, NH2, NH-알킬, N(알킬)2, NH-아실, N(알킬)-아실, CO2H, CO2-알킬, CONH2, CONH-알킬, CON(알킬)2, CN 및 CF3 중에서 선택되며;
W는 O 및 NH 중에서 선택되며;
X 는(CH2)m, C(=O) 및 S(=O)j 중에서 선택되며;
Y 는 O, S, NH 및 N-알킬 중에서 선택되며;
Z 는 -C(=O), -C(=O)-O 및 -S(=O)k 중에서 선택되며;
a 는 1 및 2 중에서 선택되며;
b 및 c는 독립적으로 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되며;
d, e 및 f는 독립적으로 1 및 2 중에서 선택되며;
g, h 및 i는 독립적으로 1, 2 및 3 중에서 선택되며;
j 및 k는 독립적으로 1 및 2 중에서 선택되며; 및
m 및 n은 독립적으로 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
상기에서, R16은 O-알킬 및 O-알케닐 중에서 더욱 선택될 수 있으며, Z는 -C(=O)-O와 상이하다.
청구항 1의 식 1a의 화합물은 하기 제한을 가진다. G가 3a이고, R4가 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -(CH2)c-R12이면, A3, A4 및 A5를 포함하는 고리는 하나 이상의 위치가 알킬, 알콕시, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(알킬) 또는 N(알킬)2로 치환된다. G가 4a이고, R4가 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -(CH2)c-R12이고 및 A8이 NH, NCH3 또는 S인 경우, A3, A4 및 A5를 포함하는 고리는 하나 이상의 위치가 알킬, 알콕시, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(알킬) 또는 N(알킬)2로 치환된다. A7, A8, A9, A10 및 A11로 구성된 고리는 방향족이고, 따라서, 상기 기들은 특정 요구조건을 만족시켜야 한다. A10이 -CH=CH-이면, 고리는 6원환 고리이다. 이와 같이, 그것은 타입 -C(R)= 및 -N=의 원자만을 포함할 수 있다. 그러므로, A7과 A11 둘다 C이어야 하며, A8 및 A9는 CH 또는 N 중 어느 하나여야 한다. A10이 -CH=CH-이 아닌 경우, 고리는 5원환 고리이다. 이러한 경우, 고리내 원자 하나 및 원자 하나만 S 또는 삼중 질소(trigonal nitrogen)이어야 한다. 상기에서, "삼중 질소"는 3개의 다른 원자와 공유 결합으로 연결된 질소 원자이다. 이들 원자들 중 2개는 5원환 고리내 질소 원자 바로 옆이다. 3번째는 수소, 탄소 또는 그외 5원환 고리에 연결된 원자이다. 따라서, A10이 -CH=CH-이 아닌 경우, A7, A8, A9, A10 및 A11 중 하나(하나만) S 또는 삼중 질소이어야 한다. 그러므로, A7, A8, A9, A10 및 A11의 선택에는 하기 제한이 따른다. 만약 A10이 -CH=CH-가 아니라면, A8, A9 및 A10 중 하나는 NH, N-(CH2)b-R11 또는 S이거나, 또는 A7 및 A11 중 하나는 N이다. A8, A9 및 A10 중 2 이상은 NH, N-(CH2)b-R11 또는 S일 수 없다. A7 및 A11 둘다 동시에 N일 수 없다. A8, A9 및 A10 중에 하나가 NH, N-(CH2)b-R11 또는 S 중 하나라면, A7 또는 A11은 N일 수 없다.
본 발명에서, 본 발명의 추가적인 및 바람직한 예는 하기 설명 및 청구항에 기재되어 있다.
용어 "알킬"은 하기를 포함하는 포화 탄화수소 잔기이다:
- 최대 10개(C1-C10)의 선형기. 예컨대, 알킬기는 C1-메틸, C2-에틸, C3-프로필 및 C4-n-부틸이며, 이로 한정되지 않음;
- 3 내지 10개의 (C3-C10) 분지형 기. 이러한 알킬기의 예로는 C3-이소-프로필, C4-sec-부틸, C4-이소-부틸, C4-tert-부틸 및 C5-neo-펜틸이 있으나, 이로 한정 되지 않음;
- 3 내지 8개의 (C3-C8) 사이클기. 이러한 기의 예로는 C3-사이클로프로필, C4-사이클로부틸, C5-사이클로펜틸 및 C6 -사이클로헥실이 있으나, 이로 한정되진 않음;
- 선형, 분지형 및 사이클 기의 조합. 이러한 기의 예로는
Figure 112009037659137-pat00005
Figure 112009037659137-pat00006
가 있으나, 이로 한정되진 않음
용어 "알콕시"는 O-알킬기를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 하기를 포함하는 단일불포화 탄화수소 잔기이다:
- 2 내지 6개의 (C2-C6) 선형기. 이러한 알케닐기의 예로는 C2-비닐, C3-1-프로페닐, C3 -알릴 및 C4-2-부테닐이 있으나, 이로 한정되진 않음;
- 3 내지 8개의 (C3-C8) 분지형 기. 이러한 알케닐기의 예로는 C4-2-메틸-2-프로페닐 및 C6-2,3-디메틸-2-부테닐이 있으나, 이로 한정되진 않음;
- 3 내지 8개의 (C3-C8) 사이클기. 이러한 기의 예로는 C5-3-사이클로펜테닐 및 C6-1-사이클로헥세닐이 있으나, 이로 한정되진 않음.
용어 "아릴"은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸을 포함한다. 이러한 아릴기의 예로는 페닐, 2-톨릴, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴"은 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 포함한다. 이러한 헤테로아릴기는 피리딜, 2-클로로피리딜, 4-메틱피리딜, 티에닐, 3-클로로티에닐, 2,3-디메틸티오페닐, 푸릴, 2-메틸푸릴, 피롤, N-메틸피롤, 옥사졸, 이미다졸, 피라졸 및 트리아졸이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
용어 "아실"은 기 R-C(=O)를 의미하는 것으로, 상기에서 R은 H, 최대 7개의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화 탄화수소 모이어티, 또는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜 또는 선택적으로 치환된 티에닐기이다. 아실기의 예로는 포르밀, 아세틸, 피발로일, 벤조일 및 니코티노일이 있으나 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있다. 예로, 하나 이상의 염기성 질소 원자를 포함하는 화합물은 미네랄 및 유기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 시트르산 및 벤조산과 함께 부가 염을 형성할 수 있다. 산성기를 함유하고 있는 화합물은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는, 소듐, 포타슘, 칼슘, 트리에틸암모늄 및 테트라에틸암모늄 염이 있다. 또한, 산성기와 염기성기를 모두 가지는 화합물은 인터널 염(internal salt)(양쪽성 이온)을 형성할 수 있다. 지금까지 이러한 염들은 약학적으로 허용가능하므로, 이들은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 범위에 속하는 특정 화합물들은 호변체로서 존재할 수 있다. 예로, G1이 일반식 4a(4b, 4c, 4d)이고 X2가 NH인 경우, 얻어지는 이미다졸은 G1이 일반식 5a(5b, 5c, 5d)로 정의되고, X2가 NH로 정의된 그것의 호변체로서 존재할 수 있다. 이러한 호변체 모두 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)("비대칭 탄소 원자")를 가질 수 있으며, 따라서 최적의 이성(isomerism)을 나타낼 수 있다. 본 발명의 범위는 단일 이성체, 혼합 및 라세미체(racemate)를 포함한, 본 발명에 따른 화합물들의 에피머(epimer), 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명에서 G는 하기 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다:
Figure 112009037659137-pat00007
.
본 발명에서, G는 하기 군으로부터 선택되는 것이 더 바람직하다:
Figure 112009037659137-pat00008
Figure 112009037659137-pat00009
Figure 112009037659137-pat00010
Figure 112009037659137-pat00011
본 발명에서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 수소 이외의 것이 바람직하고, 바람직하기로는 R1, R2 및 R3 중 하나는 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며, 나머지 는 수소이다.
또한, 본 발명에서, W는 NH이고; R4는 알킬이고; d는 2이고 e는 2이고; R13은 알킬이고; 및/또는 n은 0인 것이 바람직하다.
본 발명에서, 식 18a에 나타낸 바와 같이, R2는 H이고, R4가 d가 2이고 e가 2인 피페리딘이고, W는 NH이고, X는 C(=O)이고, 및 n은 0이 바람직하다:
Figure 112009037659137-pat00012
상기 식에서,
R1은 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되고, R3은 H이거나; 또는
R1은 H이고 R3는 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며,
R13은 알킬이다.
본 발명에서, 19a에 나타낸 바와 같이, X는 C(=O)이고, n은 0이고, R4는 d는 2이고 e는 2이인 피페리딘인 것이 바람직하다:
Figure 112009037659137-pat00013
상기 식에서, G는 일반식 7a 내지 17a 중에서 선택되며,
R13은 알킬이다.
본 발명에서, 식 20a에 나타낸 바와 같이 R2는 H이고, W는 NH가 바람직하다:
Figure 112009037659137-pat00014
상기 식에서,
R1은 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되고, R3은 H이거나; 또는
R1은 H이고 R3는 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며;
G는 일반식 7a 내지 17a 중에서 선택된다.
본 발명에서, 식 21a에 나타낸 바와 같이, R2는 H이고, W는 NH이고, X는 C(=O)인 것이 바람직하다:
Figure 112009037659137-pat00015
상기 식에서,
R1는 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되고, R3은 H이거나; 또는
R1은 H이고 R3는 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며; 및
R4 는 알킬이다.
본 발명에서, 바람직하기로는 식 22a에 나타낸 바와 같이 X는 C(=O)이다:
Figure 112009037659137-pat00016
상기 식에서,
G는 일반식 7a 내지 17a 중에서 선택되며;
R4는 알킬이다.
본 발명에서, 바람직하기로는 식 23a에 나타낸 바와 같이, R2 및 R3 둘다 H이고, W는 NH이고, X는 C(=O)이다:
Figure 112009037659137-pat00017
상기 식에서,
G는 일반식 9a, 10a, 15a, 16a 및 17a 중에서 선택되며;
R1은 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며; 및
R4는 알킬이다.
본 발명에서, 바람직하기로는 식 24a에 나타낸 바와 같이, R2 및 R3 둘다 H이고, R4는 피페리딘(여기에서, d는 2이고 e는 2임)이고, W는 NH이고, X는 C(=O)이고, 및 n은 0이다:
Figure 112009037659137-pat00018
상기 식에서,
G는 9a, 10a, 15a, 16a 및 17a 중에서 선택되며;
R1은 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며; 및
R13은 알킬이다.
본 발명에서, 특히 바람직한 화합물은 청구항 17항에 제공된다.
본 발명은 청구항 18항의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에서, 일반식 2b 및 3b에 따른 A3, A4 및 A5를 포함하는 고리는 하나 이상의 위치가 알킬, 알콕시, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(알킬) 또는 N(알킬)2로 치환된다.
청구항 18항의 식 1b의 화합물은 하기 제한을 가진다. A7, A8, A9, A10 및 A11로 구성된 고리는 방향족이므로, 기들은 특정 필수조건을 만족시켜야 한다. A10이 -CH=CH-일 때, 고리는 6원환 고리이다. 이처럼, 그것은 단지 타입 -C(R)= 및 -N= 원자를 포함할 수 있다. 그러므로, A7 및 A11은 둘다 C이어야 하며, A8 및 A9는CH 또는 N 중 어느 하나이어야 한다. A10이 -CH=CH-가 아닌 경우, 고리는 5원환 고리이다. 이러한 경우에서, 고리내 하나 및 오직 하나의 원자는 S이거나 삼중 질소이어야 한다. 여기서, "삼중 질소"는 3개의 다른 원자와 공유 결합으로 연결된 질소 원자이다. 이들 원자들중 2개는 5원환 고리내 질소 원자 바로 옆에 있다. 세번째는 질소, 탄소 또는 5원환 고리에 연결된 다른 원자이다. 따라서, A10이 -CH=CH-가 아닌 경우, A7, A8, A9, A10 및 A11 중 하나 또는 단지 하나는 S이거나 삼중 질소이어야 한다. 그러므로, A7, A8, A9, A10 및 A11의 선택시 하기 제한을 따른다. 만약, A10이 -CH=CH-이 아닌 경우, A8, A9 및 A10 중 하나는 NH, N-(CH2)d-R5 또는S이거나, 또는 A7 및 A11 중 하나는 N이다. A8, A9 및 A10 중 둘 이상은 NH, N-(CH2)d-R5 또는 S일 수 없다. A7 및 A11은 둘다 동시에 N일 수 없다. A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N-(CH2)d-R5 또는 S인 경우, A7 또는 A11은 N일 수 없다.
본 발명에서, 특히 바람직한 화합물은 청구항 30에 제공된다.
본 발명은 청구항 31의 화합물에 관한 것이다. 청구항 31의 식 1c의 화합물은 하기 제한들을 포함하는 것으로 보인다. A7, A8, A9, A10 및 A11로 구성된 고리는 방향족이며, 따라서, 기들은 특정 요건을 만족하여야 한다. A10이 -CH=CH-일 때, 고리는 6원환이다. 이와 같이, 이는 오직 -C(R)= 및 -N=의 원자들을 포함할 수 있다. 그러므로, A7 및 A11 둘다 C이어야 하며 A8 및 A9는 CH 또는 N 중 어느 하나여야 한다. A10이 -CH=CH-이 아닌 경우, 고리는 5원환 고리이다. 이러한 경우, 고리내 원자 하나 및 원자 하나만 S 또는 삼중 질소이다. 상기에서, "삼중 질소"는 3개의 다른 원자와 공유 결합으로 연결된 질소 원자이다. 이들 원자들 중 2개는 5 원환 고리내 질소 원자 바로 옆이다. 3번째는 수소, 탄소 또는 그외 5원환 고리에 연결된 원자이다. 따라서, A10이 -CH=CH-가 아니라면, A7, A8, A9, A10 및 A11 중 하나(또는 오직 하나)는 S 또는 삼중 질소이어야 한다. 그러므로, A7, A8, A9, A10 및 A11 선택시, 하기 요건을 따른다. 만일 A10이 -CH=CH-이 아니면, A8, A9 및 A10 중 하나는 NH, N-(CH2)c-R6 또는 S이거나, 또는 A7 및 A11 중 하나는 N이다. A8, A9 및 A10 중 둘 이상은 NH, N-(CH2)c-R6 또는 S일 수 없다. A7 및 A11은 둘다 동시에 N일 수 없다. A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N-(CH2)c-R6 또는 S인 경우, A7 또는 A11은 N일 수 없다.
본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 청구항 45로 제공된다.
본 발명은 청구항 46의 화합물에 관한 것이다. 청구항 46에 따른 식 1d의 화합물은 하기 제한을 가진다. A7, A8, A9, A10 및 A11로 구성된 고리는 방향족이며, 따라서, 기들은 특정 요건을 만족하여야 한다. A10이 -CH=CH-일 때, 고리는 6원환이다. 이와 같이, 이는 오직 -C(R)=과 -N=의 원자들을 포함할 수 있다. 그러므로, A7 및 A11 둘다 C이어야 하며 A8 및 A9는 CH 또는 N 중 어느 하나여야 한다. A10이 -CH=CH-이 아닌 경우, 고리는 5원환 고리이다. 이러한 경우, 고리내 원자 하나 및 원자 하나만 S 또는 삼중 질소이다. 상기에서, "삼중 질소"는 3개의 다른 원자 와 공유 결합으로 연결된 질소 원자이다. 이들 원자들 중 2개는 5원환 고리내 질소 원자 바로 옆이다. 3번째는 수소, 탄소 또는 그외 5원환 고리에 연결된 원자이다. 따라서, A10 이 -CH=CH-가 아니라면, A7, A8, A9, A10 및 A11 중 하나(단지 하나만)는 S 또는 삼중 질소이어야 한다. 그러므로, A7, A8, A9, A10 및 A11 선택시, 하기 요건을 따른다. 만일 A10이 -CH=CH-이 아니면, A8, A9 및 A10 중 하나는 NH, N-(CH2)c-R11 또는 S이거나, 또는 A7 및 A11 중 하나는 N이다. A8, A9 및 A10 중 둘 이상은 NH, N-(CH2)c-R11 또는 S일 수 없다. A7 및 A11은 둘다 동시에 N일 수 없다. A8, A9 및 A10 중 하나가 NH, N-(CH2)c-R11 또는 S인 경우, A7 또는 A11은 N일 수 없다.
본 발명에서, 특히 바람직한 화합물은 청구항 69에 제공된다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 고활성의 V1a 길항제이다.
본 발명에서, 다음과 같이 동정된 하나 이상의 화합물들은 본 발명의 일부가 아니다: US 6 583 141의 청구항 1 및 실시예. 286(3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-이속사졸-5-카르복실산[4-(4-디메틸아미노-벤질카르바모일)-페닐]-아미드); WO 02/04403의 실시예 5 및 6(N-[4-(N-메틸-N-페닐아미노카르보닐)-페닐메틸]-3-(4'-트리플루오르메틸비페닐-2-카르보닐아미노)벤조익산 아미드 및 N-[4-(N-메틸-N-페닐아미노카르보닐)-페닐메틸]-3-(비페닐-2-카르보닐아미노)벤조익산 아미드); 초 록, J. Org. Chem. USSR, vol. 18, no. 6, 1982, p. 1115-1119(p-(N,N-디에틸카르바모일옥시)-N,N-디에틸벤즈아미드); WO 01/29005의 p. 3, l. 16 -p. 4, l. 11, ex. 1-4, 11, 및 14-19; WO 02/00626의 p. 3, l. 9-p. 5, l. 23, ex. 11, 28-31, 38, 및 71-77; 및 WO 03/016316의 p. 3, l. 1-p. 4, l. 17, ex. 12-18.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 활성 물질로서 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 V1a 길항제로서 사용된 본 발명에 따른 화합물이 혼입된 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 특히 월경통(원발성 월경통 및/또는 속발성 월경통), 조산통, 고혈압, 레이노 질환, 뇌 부종, 동요병, 고지혈증, 소세포 폐암, 우울증, 불안, 저나트륨혈증, 간 경변 및 울혈성 심부전의 치료와 같은 의학적인 적응에 특히 유용하다.
사용되는 임의의 부형제는 제형의 의도한 특성에 따라 다르며, 의도한 투여 경우에 따라 의존적일 것이다. 투여는 경구, 경점막(예, 설하, 볼, 비강내, 질 및 직강), 경피 또는 주입(예, 피하, 근육내 및 정맥내)에 의한 것일 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 경구 투여시, 제형은 정제, 캡슐 또는 사케트(sachet)일 수 있다. 그외 제형으로는 건조 분말, 용액, 현탁액, 좌제 등을 포함한다.
본 발명은 월경통(원발성 월경통 및/또는 속발성 월경통), 조산통, 고혈압, 레이노 질환, 뇌 부종, 동요병, 고지혈증, 소세포 폐암, 우울증, 불안, 저나트륨혈증, 간 경변 및 울혈성 심부전의 치료를 위한 약제 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 여러가지 질환, 장애 또는 증상의 치료에 유용할 수 있다. 용어 "치료"는 본원에서 질환, 장애 또는 증상들을 치유 또는 경감하기 위한 처리 둘다를 나타낸다. 치료는 급성 또는 만성적인 방식으로 수행될 수 있다. 치료되는 인간 또는 동물, 예컨대 환자는 본 발명에 따른 치료가 필요한 임의의 인간 또는 인간을 제외한 포유류일 수 있다.
본 발명의 조성물 투여는 일반적으로 의사의 통제하에 있을 수 있다. 의사는 환자의 신체 상태와 치료 목표를 고려하여, 투여되는 조성물의 함량과 투여 스케줄을 결정할 것이다.
또한, 본 발명은 전술한 질병, 장애 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 있어서, 화합물 또는 전술한 약학적 조성물의 치료학적 유효량은 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여된다. 본 발명의 다른 측면은 월경통(원발성 월경통 및/또는 속발성 월경통), 조산통, 고혈압, 레이노 질환, 뇌 부종, 동요병, 고지혈증, 소세포 폐암, 우울증, 불안, 저나트륨혈증, 간 경변 및 울혈성 심부전 중에서 선택되는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은 원하는 치료 효과를 도출할 수 있는 함량이다. 치료학적 유효량은 모든 적절한 인자들을 고려하여 주치의가 결정할 것이다. 일반적으로 단회 투약은 본 발명의 따른 활성 화합물을 0.1 mg 내지 1000 mg, 바람직하 기로는 1 mg 내지 250 mg을 포함할 것이다. 투량은 단일 실시 또는 반복적으로 수행될 수 있다. 반복적으로 수행되는 경우, 일정 간경, 예컨대 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회, 또는 치료되는 증상에 따라 필요시마다, 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 당업계에 공지된 모든 형태로 존재될 수 있다. 예컨대, 제형은 정제, 캡슐, 분말, 좌제, 크림, 용액 또는 현탁액으로서, 또는 부착성 패치와 같은 보다 복합적인 형태로 존재될 수 있다. 제형은 일반적으로 하나 이상의 부형제, 예컨대, 희석제, 벌킹제, 결합제, 분산제, 용매, 보존제, 향미제 등을 포함할 것이다. 제형은 하나 이상의 약학적으로 활성인 종들을 포함할 수 있다. 바람직하기로는, 제형은 이러한 부가적인 활성 물질을 포함하지 않는다.
치료제로서 사용되는 경우, 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 임의의 적정한 경로로 투여될 수 있다. 예컨대, 이것은 경구, 볼, 설하, 직장, 질내, 코, 폐 또는 경피 경로로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이는 정맥내, 피하 및 근육내 주입을 포함한 주입으로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 표준적인 화학적 조작을 이용하여 제조될 수 있다. 이는 WO 03/016316 A1, pages 12-17(Hudson, P. J. et al., "Diazacycloalkanes as Oxyocin Agonists")에 개시되어 있다.
하기 실시예들은 실시가능한 것으로 간주되며, 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예
하기 약어가 사용된다:
AIBN 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
boc 카르복실산 tert-부틸 에스테르 또는 tert-부톡시카르보닐아미노
Bu 부틸 - 알킬 잔기는 n(정상, 즉 비분지형), i(iso) 및 t(tertiary)으로서 더욱 명기될 수 있다
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
H 시간(들)
Me 메틸
Min 분(들)
MS 질량 스펙트럼
NMR 핵자기공명 스펙트럼 - NMR 스펙트라는 별도의 언급이 없는 경우 270 MHz의 진동에서 CDCl3 에서 측정하였다.
OVA 오르니틴 바소톡신 유사체
pet. Ether 끓는점 60-80℃의 페트롤리움 에테르
Ph 페닐
Pn 펜틸
Pr 프로필
THF 테트라하이드로퓨란
Tos 톨루엔-4-설포닐
WSCD 수용성 카르보디이미드(N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드
실시예 E1 - E125는 본 발명의 중간체 및 화합물의 합성을 기술한다. 실시예 A는 무손상 세포상에서 세포의 AVP 자극으로 인한 결과를 저해할 수 있는 능력을 기반으로 화합물을 분석하는 방법을 기술하고 있다. 실시예 B는 본 발명의 화합물을 포함하는 경구 투여용 정제를 기재한다.
실시예 E1
6-클로로-3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌
실시예 E1.1
5-(4-클로로-2-니트로-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에테르.
0℃에서, 무수 THF 중의 에틸 5-아미노-1-메틸피라졸-4-카르복실레이트(21.8g, 148mmol) 용액에 소듐 하이드라이드(오일내 60% 분산, 7.28g, 180mmol) 을 분할하여 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 따뜻하게 하였고, 1시간동안 혼합하였다. 무수 THF(50ml) 중의 4-클로로-2-플루오로니트로벤젠(22.6g, 129mmol) 용액을 점적하였다. 수득되는 진한 보라빛 용액을 18시간동안 실온에서 혼합한 다음, 빙냉한 1N 염산에 넣었다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄(200ml x 2)으로 추출하였고, 조합한 유기 추출물을 브린으로 세정하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 60% pet ether:40% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(27.5g, 62%).
실시예 E1.2
5-(2-아미노-4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실온에서, 아연 분말(26.17g, 400mmol)을 메탄올/아세트산(10:1, 330ml) 중의 실시예 E1.1의 5-(4-클로로-2-니트로-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(26.0g, 80mmol) 현탁물에 가하였다. 발열 반응 이후에, 제조되는 현탁물을 실온에서 18시간 혼합하고, 셀라이트 필터 물질로 여과하였다. 여과물은 진공하에 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 용액은 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 65% EtOAc:35% pet ether -> 80% EtOAc:20% pet ether), 표제 화합물을 수득하였다(18.41g, 78.0%).
실시예 E1.3
6-클로로-3-메틸-4,9-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-10-온
용액이 관찰될 때까지 65℃로 가온하여, 소듐 하이드라이드(60% 오일 분산액, 2.14g, 53.4mmol) 및 무수 디메틸 설폭사이드(35ml)로부터 소듐(메틸설피닐)메타나이드(53.4mmol)를 제조하였다. 여기에, 무수 디메틸 설폭사이드(20ml) 중의 실시예 E1.2의 5-(2-아미노-4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(9.02g, 30.5mmol) 용액을 가하고, 30분간 65℃에서 혼합하였다. 혼합물을 얼음(200ml)에 붓고, 수득되는 고형물을 모아 메탄올/EtOAc로부터 재결정하여 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다(5.56g, 73.3%).
실시예 E1.4
6-클로로-3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌
0℃에서, 무수 THF(200ml) 중의 실시예 E1.3의 6-클로로-3-메틸-4,9-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-10-온(5.56g, 22.4 mmol) 현탁물에 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.24g, 112mmol)를 가하고, 수득되는 현탁물을 18시간동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.24g, 112mmol)를 더 첨가하고, 혼합물은 18시간동안 환류 가열하였다. 혼합물은 0℃로 냉각시킨 다음, 35% 암모니아 용액(10ml)을 15분간 점적하고, 혼합물은 실온에서 30분간 혼합하였다. 수득되는 현탁물은 셀라이트 필터 물질을 통과시키고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (용출; 0.5% 35% 암모니아:5% 메탄올:디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(3.88g, 74%).
실시예 E2
3,6-디메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌
실시예 E2.1
1-메틸-5-(4-메틸-2-니트로-페닐아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르.
0℃에서, 소듐 하이드라이드(60% 오일 분산액, 7.28g, 180mmol)을 무수 THF 중의 에틸 5-아미노-1-메틸피라졸-4-카르복실레이트(21.8g, 148mmol) 용액에 분할 가하였다. 혼합물은 실온에서 따뜻하게 하고, 1시간 교반한 다음 무수 THF(50ml) 중의 3-플루오로-4-니트로톨루엔(20g, 129mmol) 용액을 점적하였다. 제조된 진한 보라빛 용액을 실온에서 18시간 교반한 다음 빙냉한 1N 염산에 부었다. 수득되는 혼합물은 디클로로메탄(200ml x2)으로 추출한 다음 조합한 유기 추출물을 브린으로 세정하고 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 60% pet ether:40% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(28.00g, 61%).
실시예 E2.2
5-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
tin(II) 클로라이드(86.65g, 457.0mmol)를 메탄올 중의 실시예 E2.1의 1-메 틸-5-(4-메틸-2-니트로-페닐아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(28.00g, 91.4mmol) 용액에 가하고, 혼합물은 3일간 환류 가열하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔사는 EtOAc(400ml) 중에서 수득하여, 0℃로 냉각시켰다. 35% 암모니아 용액을 pH 14로 첨가하고, 혼합물은 15분간 교반한 다음, 셀라이트 필터 물질로 여과하였다. 여과물은 2M NH3 및 브린으로 세정하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 6% 메탄올:94% 디클로로메탄에서 10% 메탄올:90% 디클로로메탄으로 증가), 표제 화합물을 수득하였다(12.8g, 52%).
실시예 E2.3
3,6-디메틸-4,9-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-10-온
용액이 관찰될 때까지, 65℃에서 가열함으로써, 소듐 하이드라이드(60% 오일 분산액, 912mg, 22.7mmol) 및 무수 디메틸 설폭사이드(5.5ml)로부터 소듐(메틸설피닐)메타니드(22.7mmol)를 제조하였다. 여기에, 무수 디메틸 설폭사이드(10ml) 중의 실시예 E2.2의 5-(2-아미노-4-메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(3.56g, 13.0mmol) 용액을 첨가한 후, 30분간 65℃에서 교반하였다. 이후 혼합물을 얼음(200ml)에 붓고, 제조되는 고형물을 모아 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(1.12g, 38%).
실시예 E2.4
3,6-디메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌
0℃에서, 무수 THF(100ml) 중의 실시예 E2.3의 3,6-디메틸-4,9-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-10-온(2.35g, 10.3mmol) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.56g, 41.2mmol)를 첨가하고, 제조되는 현탁액을 18시간 환류 가열한 다음 실온에서 냉각시켰다. 추가적으로 리튬 알루미늄 하이드라이드(781 mg, 20.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 35% 암모니아 용액(10ml)을 15분간 점적한 다음, 혼합물은 30분간 실온에서 교반하였다. 수득된 현탁액은 셀라이트® 필터 물질을 통과시키고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(1.60g, 72%).
실시예 E2a-g는 WO 03/016316 A1(Hudson, P. et al. "Diazacycloalkanes as Oxytocin Agonists"), pages 26-31에 기재되어 있다.
실시예 E2h
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-벤조익산
실시예 E2h.1
4-시아노-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
디클로로메탄(20ml) 중의 실시예 E2d의 4-시아노-3-메틸-벤조익산(1.5g, 9.3mmol)과 티오닐 클로라이드(5ml, 68.5mmol) 혼합물을 2시간동안 환류 가열한 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다(azeotrope). 잔사 는 디클로로메탄(25ml)에 다시 용해하였다. 메탄올(10ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간동안 혼합하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 다시 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.6g, 100%).
실시예 E2h.2
4-아미노메틸-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
0℃에서, 메탄올(50ml) 중의 실시예 E2h.1의 4-시아노-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(1.6g, 9.3mmol) 용액을 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(5.1g, 18.6mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 혼합하고, 소듐 보로하이드라이드(3.5g, 93mmol)을 분할 첨가하였다. 반응 혼합물은 90분간 혼합하고, 농축 NH3(5ml)을 점적하였다. 혼합물은 30분간 실온으로 따뜻하게 하고, 셀라이트® 필터 물질을 통과시킨 다음, 메탄올로 세정하고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 35% 암모니아:10% 메탄올:89% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(670mg, 37%).
실시예 E2h.3
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
Di-tert-부틸 디카르보네이트(900mg, 4.1mmol)를 디클로로메탄(50ml) 및 트리에틸아민(pH9) 중의 실시예 E2h.2의 4-아미노메틸-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(670mg, 3.7mmol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 1시간 혼합하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해시켜 0.3N KHSO4 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.04g, 100%).
실시예 E2h.4
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-벤조익산
실시예 E2h.3의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(1.04g, 3.7mmol)을 디옥산(20ml)에 녹였다. 1N NaOH 용액(5.6ml, 5.6mmol)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 18시간 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 다시 용해하고, 1N KHSO4 및 브린으로 세정한 다음 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(800mg, 81%).
실시예 E3
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로-벤조익산
실시예 E3.1
3-플루오로-4-메틸벤조익산 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드(9.62g, 81mmol)을 톨루엔(50ml) 중의 3-플루오로-4-메틸벤조익산(5.0 g, 32.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1.5시간동안 혼합하고, 3 시간동안 환류하에 가열하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔사는 메탄올(30ml) 및 CH2Cl2(30ml)로부터 수득한 다음, 18시간 교반하였다. 혼합물은 진공 증발하고, 잔사는 EtOAc(50ml)에서 수득한 다음, 포화 NaHCO3 용액(3x75ml)으 로 세정, 건조 및 진공 증발하여, 표제 화합물을 수득하였다(4.5g, 83%).
실시예 E3.2
4-브로모메틸-3-플루오로벤조익산 메틸 에스테르
실시예 E3.1의 3-플루오로-4-메틸벤조익산 메틸 에스테르(4.5g, 26.6mmol)을 카본 테트라클로라이드(150ml)에 녹였다. AIBN(457mg, 2.7mmol) 및 N-브로모숙신이미드(5.2g, 29.3mmol)를 첨가하고, 혼합물은 18시간동안 환류 가열하였다. 혼합물은 냉각시키고, 추가적으로 AIBN(457mg, 2.7mmol)와 N-브로모숙신이미드(5.2g, 29.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 56시간동안 환류 가열하였다. 혼합물은 냉각시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% EtOAc:90% pet ether), 표제 화합물을 수득하였다(2.7g, 41%).
실시예 E3.3
4-아지도메틸-3-플루오로벤조익산 메틸 에스테르
소듐 아지드(609mg)를 DMF(30ml) 중의 실시예 E3.2의 4-브로모메틸-3-플루오로벤조익산 메틸 에스테르(2.1g, 8.5mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 혼합하고, EtOAc로 희석한 다음, 물 및 브린으로 세정하고, 진공 농축하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(1.8 g, 100%).
실시예 E3.4
4-아미노메틸-3-플루오로벤조익산 메틸 에스테르
탄소상의 10% 팔라듐이 함유된 메탄올 중의 실시예 E3.3의 4-아지도메틸-3-플루오로벤조익산 메틸 에스테르(2.11g, 10mmol) 탈기 용액에 2시간동안 수소를 통 과시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트® 필터 물질에 통과시키고, 여과물은 진공 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(1.51 g, 83%).
실시예 E3.5
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로 벤조익산 메틸 에스테르
디클로로메탄(20ml) 중의 실시예 E3.4 의 4-아미노메틸-3-플루오로 벤조익산 메틸 에스테르(1.5g, 8.2mmol) 용액에 di-tert-부틸 디카르보네이트(2.3g, 11mmol)와 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하고, 0.3M KHSO4 및 브린으로 세정한 다음 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% EtOAc:90% pet. ether), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(1.4 g, 60%).
실시예 E3.6
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로 벤조익산
디옥산(40ml) 중의 실시예 E3.5의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로 벤조익산 메틸 에스테르(640mg, 2.25mmol) 용액에 1N NaOH(4.5ml, 4.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하고, EtOAc로 희석 및 1N KHSO4, 물과 브린으로 세정한 다음 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(608 mg, 100%).
실시예 E4
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 E4.1
4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올/아세트산(99:1, v/v, 100ml) 중의 1-boc-피페라진(8.19g, 43.9mmol) 용액에 3,3-디메틸부티르알데하이드(4.0g, 40.0mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물은 실온에서 1시간 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(3.27g, 51.9mmol)를 첨가하고, 수득되는 혼합물은 실온에서 18시간 교반한 다음, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 제조된 용액은 포화 NaHCO3, 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% 메탄올: 95% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(9.1g, 84%).
실시예 E4.2
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진 디하이드로클로라이드
메탄올(100ml) 중의 실시예 E4.1의 4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4N HCl/디옥산(100ml)으로 처리하고, 혼합물은 실온에서 30분간 혼합하고, 진공 농축하였다. 잔사는 디에틸 에테르로 트리튜레이션(triturate)하고, 수득되는 고형물은 메탄올/디에틸에테르로부터 재결정화하여, 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진 디하이드로클로라이드를 수득하였다(7.4g, 90%).
실시예 E5
2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌
실시예 E5.1
2-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조익산 메틸 에스테르
메틸 안트라닐레이트(110g, 0.73mol)를 0℃에서 디클로로메탄(1 L)에 용해하고, 트리에틸아민(115ml, 0.8mol)을 첨가하였다. 토실 클로라이드(133g, 0.745mol)를 0℃에서 분할 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 30분간, 그리고 실온에서 64시간 교반하였다. 혼합물은 진공하에 감량시켰다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 5% KHCO3(aq) 용액, 1N HCl 용액 및 브린으로 세정한 다음 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물은 EtOAc/핵산으로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다(181g, 81%).
실시예 E5.2
2-[(3-에톡시카르보닐-프로필)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-벤조익산 메틸 에스테르
실시예 E5.1의 2-(톨루엔-4-설포닐아미노)-벤조익산 메틸 에스테르(100g)을 DMF(250ml)에 용해하였다. 포타슘 카르보네이트(125g)와 에틸 4-브로모부타노에이트(60g)을 첨가하고, 혼합물은 18시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각, 여과하고, 진공 감량하였다. 잔류물은 클로로포름 및 1M HCl 사이에서 분할하였다. 수층은 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 조합하고, 브린으로 세정, 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 물질은 EtOAc/헥산으로부터 결정화하고, 진공 오 븐에서 3시간동안 60℃로 건조하여, 표제 화합물을 수득하였다(98.6g, 72%).
실시예 E5.3
5-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 5-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 E5.2의 2-[3-에톡시카르보닐-프로필)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-벤조익산 메틸 에스테르(98.6g, 0.235mol)을 따뜻한 톨루엔(600ml) 중에서 취하고, 이를 톨루엔(1L) 중의 포타슘 tert-부톡사이드(40g) 혼합물에 점적하고, Dean-Stark 조건하에서 환류하였다. 혼합물은 Dean-Stark 조건하에서 1시간동안 더 환류 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 이를 EtOAc(500ml)로 희석하고, 1M HCl 용액, 포화 NaHCO3(aq) 및 브린으로 세정하였다. 유기층을 건조, 여과 및 진공 감압하였다. 잔류물은 EtOAc/헥산으로부터 침전시키고, 진공 오븐에서 건조시켜, 5-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산메틸 에스테르 및 5-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물(53.5g)을 수득하였다.
실시예 E5.4
1-(톨루엔-4-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-5-온
5-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산메틸 에스테르와 실시예 E5.3의 5-하이드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-디하 이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물을 에탄올(100ml), 아세트산(300ml), 농축 HCl(100ml) 및 물(50ml)의 혼합물 중에서 18시간 환류 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 물(800ml)로 희석한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조, 여과한 다음 진공하에 감량하였다. 잔류물은 메탄올로부터 2회 결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다(44g, 두 단계시 60%).
실시예 E5.5
1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-5-온
폴리포스포릭산(25g)을 혼합할 수 있을 때까지 질소하에 100℃로 가열하였다. 실시예 E5.4의 1-(톨루엔-4-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-5-온(2.6g, 8.26mmol)을 분할 첨가하고, 반응 혼합물은 100℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 이를 얼음에 붓고, 2M NaOH(aq)로 염기성화 하였다. 수층은 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 브린으로 세정, 건조하고, 진공하에 감량하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 40% EtOAc: 60% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(1.05g, 79%).
실시예 E5.6
1-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-5-온
실시예 E5.5의 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-5-온(480mg, 2.98mmol)을 디클로로메탄(30ml) 및 트리에틸아민(1.3ml) 혼합물에 용해하였다. 벤조일 클로라이드(0.46g, 3.28mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물은 2시간동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물은 냉각시키고, 진공하에 감량하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 1M KHSO4(aq), 물 및 브린으로 세정하였다. 유기층은 건조, 여과하고 진공하에 감량하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 50% EtOAc: 50% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(440mg, 56%).
실시예 E5.7
1-벤조일-4-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-5-온
실시예 E5.6의 1-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-5-온(54.2g, 205mmol), N-브로모숙신이미드(3.6g, 20.4mmol) 및 브로민(11.1ml, 214.7mmol)을 디클로로메탄(1.0L)에 용해하였다. 트리에틸아민(30ml, 215mmol)을 30분간 점적한 다음, 혼합물은 4시간동안 환류 가열하였다. 브로민(1.1ml, 21.5mmol)과 트리에틸아민(3.0ml, 21.5mmol)을 추가적으로 첨가하고, 반응 혼합물은 4시간동안 가열하였다. 브롬(1.1ml, 21.5mmol)과 트리에틸아민(3.0ml, 21.5mmol)을 다시 재첨가하고, 반응 혼합물은 4시간동안 더 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 용액은 5% 수성 소듐 메타비설페이트 용액(150ml)으로 세정하고, 수층은 물(600ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3(aq)로 세정한 다음, 소듐 설페이트 상에서 건조 및 여과하였다. 여과물은 EtOAc(100ml)로 희석하고, 실리카 패드로 여과한(용출; CH2Cl2) 다음, 진공하에 감량하여, 표제 화합물을 수득하였고(73.6g), 이는 추가적인 정제없이 사용하였다.
실시예 E5.8
6-벤조일-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌
실시예 E5.7의 1-벤조일-4-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-5-온(67.5g, 200mmol), 아세트아미딘 하이드로클로라이드(92.7g, 980mmol) 및 포타슘 카르보네이트(136.0g, 980mmol)를 아세토니트릴(2.0L)에 현탁하고, 질소하에서 17시간동안 환류하에 가열하였다. 아세트아미딘 하이드로클로라이드(18.5g, 200mmol)과 포타슘 카르보네이트(27.7g, 200mmol)을 더 첨가하고, 반응 혼합물은 6시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 아세트아미딘 하이드로클로라이드(18.5g, 200mmol)와 포타슘 카르보네이트(27.7g, 200mmol)을 추가로 다시 첨가하고, 반응 혼합물은 환류 온도에서 6시간동안 더 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물은 여과한 다음, 여과물은 진공 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄(1.4L)으로부터 수득하고 물(500ml)로 세정한 다음, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 감량하였다. 조산물은 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(용출; 45% EtOAc: 45% 아세토니트릴: 10% 메탄올), 표제 화합물(26.7g, 34%)과 6-벤조일-2-메틸-5,6-디하이드로-4H-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌(3.3g, 4%)을 수득하였다.
실시예 E5.9
2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌
실시예 E5.8의 6-벤조일-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌(160mg, 0.53mmol)을 6M HCl/디옥산 용액(50ml)에 용해시키고, 18시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 진공하에 감량하 였다. 잔류물은 EtOAc 및 포화 NaHCO3(aq)로 분할하여, 층을 분리하였다. 유기층은 브린으로 세정한 다음, 건조, 여과 및 진공하에 감량하여, 표제 화합물을 수득하였다(69mg, 66%).
실시예 E5a
1-벤질-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌
실시예 E5a.1
(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-페닐-메타논
무수 THF(200ml)에 소듐 하이드라이드(60% 오일 분산액, 905mg, 22.5mmol)을 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 실시예 E5.8의 6-벤조일-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌(4.9g, 16.1mmol)을 점적하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(2.31ml, 19.3mmol) 및 포타슘 요오드화물(1.34g, 8.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용액은 EtOAC로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음 건조하고 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(5.73g, 90%).
실시예 E5a.2
1-벤질-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌
실시예 E5a.1의 (1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-페닐-메타논(5.73g, 14.6mmol)을 메탄올(50ml)에 넣고, 6M HCl 수용액(200ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류 온도로 18 시간동안 가열한 다음, 진공 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 용해하고, 포화 NaHCO3로 염기성화한 다음, 브린으로 세정 및 건조하고, 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(3.30g, 78%).
실시예 E6
2-메틸-5,6-디하이드로-4H-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌
실시예 E5.8의 6-벤조일-2-메틸-5,6-디하이드로-4H-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌(1.0g, 3.25mmol)을 실시예 E5.9의 유사 공정으로 6M HCl/디옥산 용액(100ml)과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(540mg, 82%).
실시예 E7
2-메틸-5,6-디하이드로-4H-3-티아-1,6-디아자-벤조[e]아줄렌
실시예 E7.1
(2-메틸-4,5-디하이드로-3-티아-1,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-페닐-메타논
에탄올(50 ml) 중의 실시예 E5.7의 1-벤조일-4-브로모-1,2,3,4-테트라하이드 로벤조[b]아제핀-5-온(1.0g, 2.9mmol) 용액에 티오아세트아미드(0.75g, 10mmol)를 첨가하였다. 용액은 16시간동안 혼합하였다. 수득된 현탁액은 증류시켜 부피를 감소시키고, 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 수득한 다음 고형물은 차가운 에탄올로 세정하고, 여과하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.65g, 70%).
실시예 E7.2
2-메틸-5,6-디하이드로-4H-3-티아-1,6-디아자-벤조[e]아줄렌
6M 염산(45ml) 중의 실시예 E7.1의 (2-메틸-4,5-디하이드로-3-티아-1,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-페닐-메타논(0.42g, 1.3mmol) 현탁액을 환류 온도에서 16시간 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 포화 NaHCO3(aq)(100ml)를 처리하였다. 고형 NaHCO3을 용액이 염기성이 될때까지 추가적으로 첨가하였다. 혼합물은 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물은 건조 및 진공하 감량하여, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다(0.21g, 76%).
실시예 E8
4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-카르복실산4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드
실시예 E8.1
[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(20ml) 중의 실시예 E3.1의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로 벤조익산(538mg, 2.0mmol)과 DMAP(220mg, 1.8mmol) 용액을 실온에서 DIEA(0.93ml, 5.4mmol)과 WSCD(460mg, 2.4mmol)으로 처리하고, 수득되는 용액은 실온에서 1시간동안 혼합하였다. 실시예 E2의 3,6-디메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(385mg, 1.8mmol)을 첨가하고, 수득되는 용액은 환류 온도로 20시간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용액은 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC(용출 10% 메탄올:90% 디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(265mg, 32%).
실시예 E8.2
(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드
실시예 E8.1의 [4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(237mg, 0.51mmol을 실시예 E4.2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 4N HCl/디옥산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(205mg, 100%).
실시예 E8.3
4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-카르복실산 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드
DIEA(0.10ml, 0.60mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(28mg, 0.17mmol)을 DMF(5.0ml) 중의 실시예 E8.2의 (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(57mg, 0.14mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 4시간동안 혼합하였다. 실시예 E4의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진디하이드로클로라이드(38mg, 0.16mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 24시간동안 혼합하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 수득되는 용액은 브린으로 세정한 다음 진공 농축하였다. 잔사는 분취용 HPLC(용출; 10% 메탄올:90% 디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(45mg, 56%).
실시예 E9
4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-사이클로헥산카르복실산
디옥산(400ml) 중의 4-아미노메틸-사이클로헥산카르복실산(20.0g, 127.39mmol) 용액에 1N KHCO3(300ml, 300mmol) 및 di-tert-부틸 디카르보네이트(33.3g, 129.57mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 수성 잔류물은 에테르로 세정한 다음 1N KHSO4로 산성화하고, EtOAc(x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물은 물 및 브린으로 세정한 다음 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(31.9g, 98%).
실시예 E10
사이클로프로판카르복실산[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-아미드
실시예 E10.1
[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(25 ml) 중의 실시예 E9의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-사이클로헥산카르복실산(510mg, 2.0mmol)을 실온에서 DIEA(0.70ml, 4.0mmol), PyBrop(2.40g, 5.1mmol), 및 실시예 E1의 6-클로로-3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(422mg, 1.8mmol)으로 처리하고, 수득되는 용액은 20시간동안 환류 가열하였고, 실온으로 냉각시켰다. 용액은 디클로로메탄으로 희석, 브린으로 세정한 다음, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출 EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(775mg, 91%).
실시예 E10.2
(4-아미노메틸-사이클로헥실)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드
실시예 E10.1의 [4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-카르밤산 ert-부틸 에스테르(775mg, 1.63mmol)을 실시예 E4.2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 4N HCl/디옥산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(655mg, 100%).
실시예 E10.3
사이클로프로판카르복실산[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-아미드
DIEA(0.50ml, 2.90mmol) 및 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(0.045ml, 0.50mmol)를 디클로로메탄(5ml) 중의 실시예 E10.2의 (4-아미노메틸-사이클로헥실)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(220mg, 0.53mmol)에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석 및 물로 세정한 후, 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아/10% 메탄올/90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(132 mg, 60%).
실시예 E11
3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌
실시예 E11.1
1-메틸-5-(2-니트로-페닐아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
소듐 하이드라이드(60% 오일 분산액, 7.0g, 170mmol)을 무수 THF(300ml) 중의 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(21.1g, 125mmol) 현탁액에 0℃에서 분할 가하였다. 혼합물은 실온에서 따뜻하게 하고, 0.75시간동안 혼합한 다음 0℃로 냉각하였다. 1-플루오로-2-니트로벤젠(17.6g, 125mmol)을 가하고, 수득되는 현탁물은 실온에서 18시간 혼합하였다. EtOAc 및 0.3M KHSO4를 첨가 하고, 분리하였다. 수층은 EtOAc로 추출하고, 조합한 유기층은 브린으로 세정 및 건조하고 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출 50% 헥산/50% 에틸아세테이트), 표제 화합물을 수득하였다(20.8g, 58%).
실시예 E11.2
5-(2-아미노-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 E11.1의 1-메틸-5-(2-니트로-페닐아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(20.8g, 72mmol)을 메탄올(330ml)에 용해하고, 4시간동안 10% Pd/C 촉매상에서 수소첨가 반응을 실시하였다. 혼합물은 셀라이트® 필터 물질로 여과하고, 여과물은 진공하에 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(16.2g, 87%).
실시예 E11.3
3-메틸-4,9-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-10-온
용액이 관찰될 때까지 65℃로 가열함으로써, 소듐(메틸설피닐)메타나이드(29.7mmol)을 소듐 하이드라이드(60% 오일 분산액, 1.19g, 29.7mmol) 및 무수 디메틸 설폭사이드(7ml)로부터 제조하였다. 여기에 무수 디메틸 설폭사이드(10ml) 중의 실시예 E11.2의 5-(2-아미노-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(3.63g, 16.9mmol)를 첨가하고, 2.5시간동안 65℃에서 계속 혼합하였다. 혼합물은 얼음(100ml)에 붓고, 수득되는 고형물은 수득하고, 메탄올/EtOAc/60-80 pet ether로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.46g, 40%).
실시예 E11.4
3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌
무수 THF(100ml) 중의 실시예 E11.3의 3-메틸-4,9-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-10-온(3.01g, 14.1 mmol) 현탁액에 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.13g, 56.2mmol)를 첨가하고, 제조되는 현탁물은 18시간동안 환류온도에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 35% 암모니아 용액(10ml)을 15분간 점적하고, 혼합물은 실온에서 30분간 혼합하였다. 수득되는 현탁액은 셀라이트® 필터 물질을 통과시키고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리 카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 2% 메탄올:클로로포름에서 5% 메탄올:클로로포름으로 증가), 표제 화합물을 수득하였다(1.60g, 57%).
실시예 E12
[4-(이소부틸아미노-메틸)-사이클로헥실]-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
1,2-디클로로에탄(0.05ml) 및 DIEA(0.0026ml) 중의 실시예 E10.2 의 (4-아미노메틸-사이클로헥실)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(1.88mg, 0.005mmol)의 용액에 1,2-디클로로에탄(0.05ml) 중의 이소부티르알데하이드(0.36mg, 0.005mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, DMF(0.05ml) 중의 소듐 트리아세톡시보로 하이드라이드(1.59mg, 0.0075mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 396.4
실시예 E13
[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-카르밤산 4-니트로-벤질 에스테르
디클로로메탄(0.05ml) 중의 4-니트로벤질 클로로포르메이트(1.08mg, 0.005mmol) 용액을 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 (4-아미노메틸-사이클로헥실)-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(화합물 번호 149)(1.95mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 533.3
실시예 E14
(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-(4-헥실아미노메틸-사이클로헥실)-메타논
DMF(0.05ml) 중의 1-브로모헥산(0.83mg, 0.005mmol) 용액을 DMF(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0021ml) 중의 실시예 E10.2의 (4-아미노메틸-사이클로헥실)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(2.05mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 458.4
실시예 E15
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산
실시예 E15.1
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르
3,3-디메틸부티르알데하이드(5.26ml, 42.0mmol)를 메탄올/아세트산(99:1, v/v, 50ml) 중의 에틸 이소니펙코테이트(6.6g, 42.0mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(3.43g, 54.6mmol)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 4일간 혼합한 다음 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 25% EtOAc:75% 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다(7.16g, 71%).
실시예 E15.2
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(1.37g, 32.6mmol)를 THF(50ml) 및 물(5ml) 중의 실시예 E15.1의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르(7.16g, 29.7mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 isolute 를 통해 정제하여(용출; 90% 디클로로메탄:9% 메탄올:1% 아세트산), 표제 화합물을 수득하였다(5.51g, 87%).
실시예 E15a
1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 E15에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 사이클로프로판카르복스알데하이드 및 에틸 이소니펙코테이트로부터 제조하였다.
실시예 E16
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산[4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-아미드
실시예 E16.1
4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-4-카르복실산[4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-아미드
HBTU(84mg, 0.22mmol)를 DMF(5ml) 및 DIEA(to pH9) 중의 실시예 E15의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산(42mg, 0.17mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하였다. (4-아미노메틸-사이클로헥실)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(화합물 번호 150)(42mg, 0.11mmol)를 첨가하여 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔 사는 EtOAc에 다시 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(34mg, 57%).
실시예 E17
N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 하이드로클로라이드
4-({[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-카르바모일}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(화합물 번호 228)(259mg, 0.45mmol) 용액을 실시예 E4.2와 유사한 방법으로 4N HCl/디옥산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(230mg, 93%).
실시예 E18
N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-메탄설폰아미드
디클로로메탄(0.05ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.57mg, 0.005mmol) 용액을 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 (4-아미노메틸-사이클로헥실)-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논(화합물 번호 149)(1.95mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온 에서 1시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 432.1
실시예 E19
N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-아세트아미드
디클로로메탄(0.05ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.57mg, 0.005mmol) 용액을 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 실시예 E17의 N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(2.57mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 557.4
실시예 E20
2-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-아세트아미드
디클로로메탄(0.05ml) 중의 아세틸 클로라이드(0.39mg, 0.005mmol) 용액을 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 실시예 E17의 N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(2.57mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 521.5
실시예 E21
1-이소부틸-피페리딘-4-카르복실산[4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-아미드
1,2-디클로로에탄(0.05ml) 중의 이소부티르알데하이드(0.36mg, 0.005mmol) 용액을 1,2-디클로로에탄(0.05ml) 및 DIEA(0.0026ml) 중의 피페리딘-4-카르복실산[4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-아미드 하이드로클로라이드(화합물 번호 238)(2.43mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 혼합하고, DMF(0.05ml) 중의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.59mg, 0.0075mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 507.4
실시예 E22
N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-3-(1-헥실-피페리딘-4-일)-프로피온아미드
DMF(0.05ml) 중의 1-브로모헥산(0.83mg, 0.005mmol) 용액을 DMF(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0021ml) 중의 N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9- 테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-3-피페리딘-4-일-프로피온아미드 하이드로클로라이드(화합물 번호 237)(2.57mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 597.6/599.6
실시예 E23
4-({[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-카르바모일}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르
디클로로메탄(0.05ml) 중의 4-니트로벤질 클로로포르메이트(1.08mg, 0.005mmol) 용액을 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 실시예 E17의 N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(2.58mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 658.5
실시예 E24
4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-카르복실산[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-사이클로헥실메틸]-아미드
DIEA(0.30ml, 1.7mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(39mg, 0.24mmol)을 DMF(4.0ml) 중의 (4-아미노메틸-사이클로헥실)-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(화합물 번호 149)(78mg, 0.20mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 2시간동안 혼합하였다. 실시예 E4의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진디하이드로클로라이드(56mg, 0.23mmol)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석, 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(32mg, 29%).
실시예 E25
3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐
실시예 E25.1
N-(4-클로로-2-하이드록시-페닐)-벤즈아미드
2-아미노-5-클로로페놀(1.45g, 10mmol)을 EtOAc(30ml) 및 물(20ml)에 용해하였다. 소듐 바이카르보네이트(1.25g, 15mmol) 및 벤조일 클로라이드(1.42g, 10mmol)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하였다. 층을 분할하여, 유기층은 브린으로 세정한 다음 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 디에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 표제 화합물을 수득하였다(2.05g, 82%).
실시예 E25.2
(3-클로로-7,8-디하이드로-6H-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-9-일)-페닐- 메타논
실시예 E25.1의 N-(4-클로로-2-하이드록시-페닐)-벤즈아미드(1.0g, 4mmol)를 아세토니트릴(10ml) 및 디클로로메탄(15ml)에 용해하였다. 1,3-디브로모프로판(3.26g, 16mmol), 분액 336(170mg, 0.4mmol) 및 소듐 하이드록사이드(750mg, 16mmol)를 첨가하고, 혼합물은 60℃에서 3시간동안 가열하였다. 고형물은 여과하여 제거하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 30% EtOAc:70% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(783mg, 83%).
실시예 E25.3
3-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐
실시예 E25.2의 (3-클로로-7,8-디하이드로-6H-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-9-일)-페닐-메타논(783mg, 2.7mmol)을 디옥산(10ml)에 용해하고, 6M HCl 수용액(50ml)을 첨가하였다. 혼합물은 20시간동안 환류 가열하였고, 진공하에 농축한 다음, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디에틸 에테르 및 물에 용해하고, NaHCO3로 염기성화하고, 층을 분할하였다. 유기층은 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(280mg, 47%).
실시예 E26
N-사이클로헥실-N'-메틸-벤젠-1,2-디아민
실시예 E26.1
사이클로헥실-(2-니트로-페닐)-아민
아세토니트릴(100ml) 중의 2-플루오로니트로벤젠(5.0g, 35.4mmol), 사이클로헥실아민(4.5ml, 39.0mmol) 및 포타슘 카르보네이트(17.1g, 124mmol) 혼합물을 2일간 환류 온도로 가열하였다. 혼합물은 EtOAC로 희석하고, 물 및 브린으로 세정한 다음, 진공하에서 일부 농축하였다. 침전된 고형물을 모아 헥산으로 세정하여, 표제 화합물을 수득하였다(6.7g, 86%).
실시예 E26.2
N-사이클로헥실-벤젠-1,2-디아민
실시예 E26.1의 사이클로헥실-(2-니트로-페닐)-아민(3.0g, 13.6mmol)를 메탄올(100ml)에 용해하고, tin(II) 클로라이드(12.9g, 68.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 18시간동안 환류 온도로 가열한 다음, 진공 농축하였다. 잔류물은 EtOAC(100ml)에 넣고, 0℃로 냉각하고, 농축 NH3로 pH를 14로 조절하였다. 침전물은 여과 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 여과물은 2M NH3, 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(2.25g, 86%).
실시예 E26.3
N-사이클로헥실-N'-메틸-벤젠-1,2-디아민
포타슘 카르보네이트(2.45g, 17.7mmol) 및 요오드메탄(0.81ml, 13.0mmol)을 DMF(10ml) 중의 실시예 E26.2의 N-사이클로헥실-벤젠-1,2-디아민(2.25g, 11.8mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% EtOAc:95% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(950mg, 39%).
실시예 E27
3-플루오로-4-하이드록시-벤조익산 에틸 에스테르
에탄올(100ml) 중의 3-플루오로-4-하이드록시-벤조익산(5.16g, 33.1mmol) 용액을 농축 황산(sulphuric acid)(5ml)으로 처리하고, 혼합물은 4일간 환류 온도로 가열하였다. 휘발성 물질은 진공하에 제거하고, 수성 잔류물은 포화 NaHCO3로 염기성화한 다음, 디에틸 에테르로 2회 처리하였다. 조합한 유기 추출물은 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(5.16g, 85%).
실시예 E28
2-클로로-4-하이드록시-벤조익산 에틸 에스테르
에탄올(125ml) 중의 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴(5.0g, 32.6mmol) 용액을 농축 황산(25ml)으로 처리하고, 혼합물은 3일간 환류 온도로 가열하였다. 농축 황산(25ml)을 첨가하고, 혼합물은 다시 2일간 환류 가열하였다. 휘발성 물질은 진공하에 제거하고, 수성 잔류물은 포화 NaHCO3로 염기성화한 다음, 디에틸 에테르로 4번 추출하였다. 조합한 유기 추출물은 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(2.5g, 38%).
실시예 E29
4-하이드록시-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
4-아미노-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(5.25g, 32.0mmol)을 35%의 황산(50ml) 용액으로 처리하고, 혼합물은 혼합하고 용해될때까지 가열한 다음 0℃로 냉각하였다. 수(50ml) 중의 소듐 니트리트(2.82g, 41.6mmol)를 점적하고, 혼합물을 5분간 0℃에서 교반하였다. 유레아를 첨가하여 과잉의 니트리트를 제거하였다. 수(1l) 중의 구리 니트레이트(121g, 320mmol)를 첨가한 다음, 구리 산화물(4.25g, 32.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 30분간 실온으로 따뜻하게 한 다음 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 유기물을 조합하여 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 30% EtOAc:70% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(2.2g, 42%).
실시예 E30
4-(3-카르복시-프로필)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
실시예 E30.1
4-((E)-2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.0g, 4.33mmol)을 DMA(350ml) 중의 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트(9.93g, 43.3mmol), tert-부틸 아크릴레이트(50ml, 341.3mmol) 및 소듐 아세테이트(35.8g, 436.4mmol) 혼합 용액에 첨가하였다. 혼합물은 140℃에서 5시간동안 가열하고, 셀라이트® 필터 물질로 여과한 다음, 여과물은 진공하에 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 다시 용해하고, 0.3M KHSO4 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 15% EtOAc:85% 헥산에서 20% EtOAc:80% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(4.81g, 40%).
실시예 E30.2
4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
실시예 E30.1의 4-((E)-2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(4.00g, 14.5mmol)를 메탄올(100ml)에 용해하고, 5시간동안 10% Pd/C 촉매(480mg) 상에서 수소 첨가 반응을 실시하였다. 혼합물은 셀라이트® 필터 물질로 여과하고, 여과물은 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(3.41g, 84%).
실시예 E30.3
4-(2-카르복시-에틸)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
트리플루오로 아세트산(40ml)을 디클로로메탄(80ml) 중의 실시예 E30.2의 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(4.9g, 17.6mmol) 교 반 용액에 실온에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고, 진공하에 농축한 다음 디클로로메탄으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 EtOAc에서 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다(2.77g, 71%).
실시예 E30.4
4-(3-카르복시-프로필)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
실시예 E30.3의 4-(2-카르복시-에틸)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(500mg, 2.25mmol)을 건조 디클로로메탄(10ml) 및 몇 방울의 DMF에 용해하였다. 옥살릴 클로라이드(0.393ml, 4.5mmol)를 점적하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 아세토니트릴(20ml)에 재용해하고, 0℃로 냉각하였다. 헥산(2.25ml, 4.5mmol) 중의 2M(트리메틸실릴)디아조메탄 용액을 점적하고, 반응 혼합물은 5시간 동안 0℃에서 교반한 다음 실온에서 20시간 교반하였다. 이후, 에틸 아세테이트와 10% 시트르산 용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층은 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 50% 에틸 아세테이트:50% 사이클로헥산). 수득된 산물은 아세토니트릴 및 물 혼합물에 용해하였다. 트리에틸아민(1.25ml, 9mmol) 중의 실버 벤조에이트(103mg, 0.45mmol) 용액을 혼합물을 초음파조에서 음파처리하면서 점진적으로 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 10% 수성 시트르산 용액을 첨가하여, 층을 분리하였다. 유기층은 브린으로 세 정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 50% EtOAc:50% 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다(378mg, 71%).
실시예 E31
4-(4-메톡시카르보닐-부틸)-3-메틸-벤조익산
실시예 E31.1
4-브로모-3-메틸-벤조익산 tert-부틸 에스테르
톨루엔(50ml) 중의 4-브로모-3-메틸-벤조익산(2.06g, 9.6mmol) 및 티오닐 클로라이드(2.2ml, 30.2mmol) 용액을 2시간동안 환류 온도로 가열한 다음, 진공 농축하고 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 THF(100ml) 및 트리에틸아민(2.8ml, 20.1mmol)에 용해하고, 0℃로 냉각한 다음, 리튬 tert-부톡사이드(1.24g, 15.5mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% EtOAc:95% pet. ether), 표제 화합물을 수득하였다(1.86g, 71%).
실시예 E31.2
4-((1E,3E)-4-메톡시카르보닐-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-벤조익산 tert-부틸 에스테르
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(852mg, 0.7mol)을 DMA(75ml) 중의 실시예 E31.1의 4-브로모-3-메틸-벤조익산 tert-부틸 에스테르(1.86g, 6.8mmol), 1-아세톡시-1,3-부타디엔(7.5ml, 64.5mmol) 및 소듐 아세테이트(5.69g, 69.4mmol) 혼합 용액에 용해하였다. 혼합물은 140℃에서 3시간동안 가열하고, 셀라이트® 필터 물질로 여과한 다음, 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 20% EtOAc:80% pet. ether), 표제 화합물을 수득하였다(1.54g, 74%).
실시예 E31.3
4-(4-메톡시카르보닐-부틸)-3-메틸-벤조익산 tert-부틸 에스테르
실시예 E31.2의 4-((1E,3E)-4-메톡시카르보닐-부타-1,3-디에닐)-3-메틸-벤조익산 tert-부틸 에스테르(1.54g, 5.1mmol)을 메탄올(40ml)에 용해하고, 5시간 동안 10% Pd/C 촉매(200mg) 상에서 수소 첨가 반응을 실시하였다. 혼합물은 셀라이트® 필터 물질로 여과하고, 여과물은 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.43g, 92%).
실시예 E31.4
4-(4-메톡시카르보닐-부틸)-3-메틸-벤조익산
트리플루오로 아세트산(20ml)을 디클로로메탄(40ml) 중의 실시예 E31.3의 4-(4-메톡시카르보닐-부틸)-3-메틸-벤조익산 tert-부틸 에스테르(1.43g, 4.7mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매는 진공하에 농축 하고, 디클로로메탄으로 아제오트로핑하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.07g, 92%).
실시예 E32
4-카르복시메틸-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
실시예 E32.1
4-tert-부톡시카르보닐메틸-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
구리(II) 플루오라이드(4.08g, 40.1mmol) 및 bis-[tri-(o-토일릴)포스핀]팔라듐 디클로라이드(473mg, 0.6mmol)을 THF(30ml) 중의 메틸 4-브로모-3-메틸 벤조에이트(4.60g, 20.1mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 환류 온도로 가열하고, 실릴 케텐 아세탈(18.5g, 80.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 2일간 환류 가열하고 Et2O로 희석하였다. 수성 NH4Cl 용액(250ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 층을 분리하고, 수층은 Et2O로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하여, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% EtOAc:95% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(2.84g, 53%).
실시예 E32.2
4-카르복시메틸-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
트리플루오로 아세트산(15ml)를 디클로로메탄(15ml) 중의 실시예 E32.1의 4-tert-부톡시카르보닐메틸-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(2.84g, 10.7mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분간 교반하고, 진공 농축 및 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물 EtOAc 및 헥산으로 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.81g, 81%).
실시예 E33
4-[1,3]디옥솔란-2-일-피페리딘
실시예 E33.1
4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르
0℃에서, 4-피페리딘메탄올(5.0g, 43mmol)을 디클로로메탄(100ml) 및 트리에틸아민(12ml, 86mmol)에 용해하였다. 벤질클로로포르메이트(6.8ml, 47.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하여, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 EtOAc에 다시 용해하고, 1M KHSO4, 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(8.33g, 77%).
실시예 E33.2
4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르
Dess-Martin 시약(17g, 39.6mmol)을 실온에서 디클로로메탄(100ml) 중의 실시예 E33.1의 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르(8.33g, 33mmol) 용액에 분할 첨가하였다. 혼합물을 불활성 대기하에 3시간동안 교반하고, 클로로포름 및 물로 희석하여, 층을 분리하였다. 유기층을 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 40% EtOAc:60% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(5.5g, 66%).
실시예 E33.3
4-[1,3]디옥솔란-2-일-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르
에틸렌 글리콜(5ml) 및 촉매 함량의 p-톨루엔설폰산을 톨루엔(100ml) 중의 실시예 E33.2의 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르(5.6g, 22.6mmol)에 첨가하고, 혼합물은 환류 온도로 Dean 및 Stark 조건하에서 2.5 시간동안 가열하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔사는 EtOAc에 다시 용해한 다음, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 50% EtOAc:50% pet. ether), 표제 화합물을 수득하였다(5.14g, 78%).
실시예 E33.4
4-[1,3]디옥솔란-2-일-피페리딘
실시예 E33.3의 4-[1,3]디옥솔란-2-일-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르(5.14g, 17.7mmol)를 메탄올(100ml)에 용해하고, 4시간 동안 10% Pd/C 촉매(551mg) 상에서 수소첨가 반응을 실시하였다. 혼합물은 셀라이트® 필터 물질로 여과하고 여과물은 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(2.84g, 100%).
실시예 E34
4-(3-하이드록시-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실온에서, 아세톤(300ml) 중의 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(26.5g, 142mmol) 용액을 3-브로모-프로판-1-올(14.5ml, 156.2mmol), 포타슘 카르보네이트(50g, 361.8mmol) 및 포타슘 요오드화물(2.4g, 14.2mmol)로 처리하고, 혼합물은 18시간동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 현탁물은 여과하고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% 메탄올:95% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(27.7g, 80%).
실시예 E35
1-사이클로프로필메틸-이미다졸리딘 디트리플루오로 아세테이트
실시예 E35.1
[2-(사이클로프로필메틸-아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
포타슘 하이드로겐 카르보네이트(220mg, 2.2mmol) 및 (브로모에틸)사이클로프로판(270mg, 2.0mmol)을 THF(10ml) 중의 tert-부틸-N-(2-아미노에틸)카르바메이트(320mg, 2.0mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 66℃에서 20시간동안 가열하고, 용매는 진공 농축하였다. 잔류물은 클로로포름에 용해하고, 물로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 트리에틸아민:4% 메탄올:95% 클로로포름), 표제 화합물을 수득하였다(130mg, 30%).
실시예 E35.2
1-사이클로프로필메틸-이미다졸리딘 디트리플루오로 아세테이트
트리플루오로 아세트산(5ml)을 디클로로메탄(3ml) 중의 실시예 E35.1의 [2-(사이클로프로필메틸-아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(180mg, 0.84mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 75분간 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 물(10ml)에 넣고, 포름알데히드(37% w/w 용액, 0.10ml, 1.36mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6일간 교반하고, 진공 농축한 다음 톨루엔 및 pet. ether로 아제오트로핑하여, 표제 화합물을 수득하였다(255mg, 86%).
실시예 E36
2-피페라진-1-일-1-p-톨릴-에타논 디하이드로클로라이드
실시예 E36.1
4-(2-옥소-2-p-톨릴-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2-브로모-4-메틸아세토페논(572mg, 2.68mmol)을 디클로로메탄(5ml) 및 트리에틸아민(0.45ml, 3.22mmol) 중의 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(500mg, 2.68mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반하고, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 40% 헥산:60% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(661mg, 77%).
실시예 E36.2
2-피페라진-1-일-1-p-톨릴-에타논 디하이드로클로라이드
실시예 E36.1의 4-(2-옥소-2-p-톨릴-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(661mg, 2.08mmol)을, 0℃에서 디옥산(25ml) 중의 4M HCl 용액에 용해하고, 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 용매는 진공 농축하고, 디에틸 에테르로 아제오트로핑하여, 표제 화합물을 수득하였다(536mg, 88%).
실시예 E37
2-브로모-1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-에타논
브로모아세틸 브로마이드(0.52ml, 6.0mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(20ml) 및 트리에틸아민(3.57ml, 25.6mmol) 중의 실시예 E4의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진 하이드로클로라이드(1.5g, 5.7mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 교반하고, 포화 NaHCO3로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% 메탄올:95% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(220mg, 13%).
실시예 E38
사이클로프로필-피페리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 E38.1
4-사이클로프로필아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르
사이클로프로필아민(1.4g, 24.4mmol) 및 아세트산(0.5ml)을 메탄올(49.5ml) 중의 실시예 E33.2의 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르(5.5g, 22.2mmol) 용액에 첨가하여 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(1.84g, 28.9mmol)를 첨가하여 혼합물을 실온에서 불활성 대기하에서 20시간동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(3.0g, 47%).
실시예 E38.2
4-[(tert-부톡시카르보닐-사이클로프로필-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르
DMAP(127mg, 1.04mmol) 및 di-tert-부틸 디카르보네이트(3.4g, 12.5mmol)을 디클로로메탄(50ml) 및 트리에틸아민(to pH9) 중의 실시예 E38.1의 4-사이클로프로필아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르(3.0g, 10.4mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 20시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 40% EtOAc:60% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(3.67g, 92%).
실시예 E38.3
사이클로프로필-피페리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 E38.2의 4-[(tert-부톡시카르보닐-사이클로프로필-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르(3.67g, 9.4mmol)을 메탄올(100ml)에 용해하고, 1시간 동안 10% Pd/C 촉매(3g)상에서 수소 첨가하였다. 혼합물은 셀라이트® 필터 물질로 여과하고, 여과물은 진공 농축하여 , 표제 화합물을 수득하였다(2.07g, 87%).
실시예 E39
4-[3-(4-카르복시-2-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 E39.1
4-[3-(4-에톡시카르보닐-2-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
트리페닐포스핀 폴리스피렌(loading 1.0 mmol/g, 11g, 11.0mmol) 및 DEAD(2.45g, 11.0mmol)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(100ml) 중의 실시예 E27의 3-플루오로-4-하이드록시-벤조익산 에틸 에스테르(1.3g, 7.4mmol) 및 실시예 E34의 4-(3-하이드록시-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.8g, 7.4mmol) 용액에 첨가하였다. 현탁액은 실온에서 따뜻하게 하고, 18시간 혼합하였다. 혼합물은 여과하고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAC), 표제 화합물을 수득하였다(1.7g, 57%).
실시예 E39.2
4-[3-(4-카르복시-2-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디옥산(25ml) 중의 실시예 E39.1의 4-[3-(4-에톡시카르보닐-2-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.7g, 4.1 mmol) 용액을 2N NaOH(3ml)로 처리하고, 혼합물은 50℃에서 18시간 혼합하였다. 2N NaOH를 추가적으로 첨가하고(2ml), 50℃에서 3시간 계속 혼합하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 아세트산:9% 메탄올:90% 클로로포름), 표제 화합물을 수득하였다(1.45g, 92%).
실시예 E40
4-{2-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-3-메틸-벤조익산
실시예 E40.1
4-[2-(4-메톡시카르보닐-2-메틸-페녹시)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(500mg, 2.2mmol)을 THF(30ml)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 폴리머-지지된 트리페닐포 스핀(2.2g, 2.2mmol), DEAD(378mg, 2.2mmol) 및 실시예 E29의 4-하이드록시-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(361mg, 2.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 레진은 여과 제거하고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(495mg, 60%).
실시예 E40.2
3-메틸-4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-벤조익산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드
실시예 E40.1의 4-[2-(4-메톡시카르보닐-2-메틸-페녹시)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(200mg, 0.53mmol)를 디옥산(5ml) 중의 4M HCl 용액에 용해하였다. 혼합물을 30분간 실온에서 교반하고, 진공 농축한 다음, 톨루엔으로 아제오트로핑하여, 표제 화합물을 수득하였다(185mg, 100%).
실시예 E40.3
4-{2-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
3,3-디메틸부티르알데하이드(54mg, 0.53mmol)을 메탄올/아세트산(99:1, v/v, 10ml) 중의 실시예 E40.2의 3-메틸-4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-벤조익산 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드(146mg, 0.42mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(42mg, 0.69mmol)를 첨가하여 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3, 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 isolute를 통해 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(64mg, 34%).
실시예 E40.4
4-{2-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-3-메틸-벤조익산
실시예 E40.3의 4-{2-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(42mg, 0.12mmol)를 디옥산(5ml)에 용해하고, 1M NaOH(1ml)를 첨가하였다. 혼합물은 2시간동안 환류 가열하고, 용매는 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3, 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(40mg, 100%).
실시예 E41
4-{2-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-3-메틸-벤조익산
실시예 E41.1
4-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
포타슘 카르보네이트(4.6g, 33mmol), 포타슘 요오드화물(0.25g, 1.5mmol) 및 tert-부틸브로모아세테이트(2.5ml, 16.5mmol)를 아세톤(150ml) 중의 실시예 E29의 4-하이드록시-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(2.5g, 15mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 20시간동안 환류 가열하였다. 고형물은 여과 제거하고, 여과물은 진공 농 축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 1N KHSO4, 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 15% EtOAc:85% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(3.8g, 90%).
실시예 E41.2
4-카르복시메톡시-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
트리플루오로 아세트산(20ml)을 디클로로메탄(40ml) 중의 실시예 E41.1의 4-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(3.8g, 13.6mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 휘발성 물질은 진공하에 제거하고, 디클로로메탄으로 아제오트로핑하여, 표제 화합물을 수득하였다(3.04g, 100%).
실시예 E41.3
4-{2-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-2-oxo-에톡시}-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
WSCD(5.14g, 27.2mmol) 및 DMAP(1.64g, 13.6mmol)를 디클로로메탄(100ml) 및 트리에틸아민(5ml) 중의 실시예 E41.2의 4-카르복시메톡시-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(3.04g, 13.6mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 실시예 E4의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진디하이드로클로라이드(3.67g, 14.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(2.8g, 55%).
실시예 E41.4
4-{2-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-3-메틸-벤조익산
1M 보론 트리브로마이드 용액(2.66ml, 2.66mmol)을 0℃, 불활성 대기하에서, 디클로로메탄(20ml) 중의 실시예 E41.3의 4-{2-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(500mg, 1.33mmol) 용액에 점적하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 1M 보론 트리브로마이드 용액(1.33ml, 1.33mmol)을 첨가하여 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 아세트산:5% 메탄올:94% 클로로포름), 표제 화합물을 수득하였다(350mg, 72%).
실시예 E41a
4-(2-브로모-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
브로모아세틸 브로마이드(8.5ml, 97mmol)의 DCM(250ml) 용액을 0℃에서 1-boc-피페라진(15.9, 85.3mmol) 및 트리에틸아민(18.0ml, 130mmol)의 DCM(150ml) 용액에 점적하였다. 첨가 완료 후, 혼합물은 실온에서 4시간동안 혼합하였다. 용액을 빙냉의 1M HCl, 포화 수성 NaHCO3로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 20% EtOAc:80% 사이클로헥산에서 50% EtOAc:50% 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다(15.7g, 60.0%).
실시예 E41b
2-클로로-4-하이드록시-벤조익산 메틸 에스테르
실시예 E41b.1
4-아미노-2-클로로-벤조익산 메틸 에스테르
4-아미노-2-클로로-벤조익산(5.3g, 31mmol)의 메탄올(100 ml) 용액을 아세틸 클로라이드(5ml)로 처리한 다음, 환류 온도로 16 시간 가열하였다. 용매는 진공하에서 증발시켰다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 보라색 고형물, 5.45g, 95%로 수득하였다.
실시예 E41b.2
2-클로로-4-하이드록시-벤조익산
실시예 E41b.1의 4-아미노-2-클로로-벤조익산 메틸 에스테르(5.45g, 29.4mmol)를 35%의 설푸릭산(120ml) 용액으로 처리하고, 혼합물은 용해될 때까지 혼합 및 열처리한 다음 0℃로 냉각시켰다. 물(25ml)의 소듐 나이트리트(4.30g, 62.5mmol)을 점적하고, 혼합물은 0℃에서 15분간 교반하였다. 유레아를 첨가하여, 과잉의 나이트리트를 제거하였다. 구리 나이트레이트(200mg, 0.83mmol)를 첨가하 여 90 ℃로 열처리하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 30% EtOAc:70% 헥산 -> 50% EtOAc:49% 헥산:1% AcOH), 표제 화합물을 수득하였다(3.7g, 73%).
실시예 E41b.3
2-클로로-4-하이드록시-벤조익산 메틸 에스테르
메탄올(50 ml) 중의 2-클로로-4-하이드록시-벤조익산(3.70 g, 21.4 mmol) 용액을 티오닐 클로라이드(2.4 ml, 32 mmol)에 점적하고, 24시간 교반한 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 녹여, 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트로 세정하고, 건조한 다음 용매는 진공하에 제거하였다. 잔류물은 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출 30% EtOAc:70% 사이클로헥산) 노란색 고형물의 표제 산물, 3.68 g, 92%을 수득하였다.
실시예 E41c
4-[2-(4-카르복시-3-클로로-페녹시)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 E41c.1
4-[2-(3-클로로-4-메톡시카르보닐-페녹시)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴(30ml) 중의, 실시예 E41b의 2-클로로-4-하이드록시-벤조익산 메틸 에스테르(2.0g, 10.9mmol) 및 실시예 E41a의 4-(2-브로모-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.68g, 12.0mmol) 용액을 포타슘 카르보네이트(1.6g, 11.5mmol)로 처리하고, 혼합물은 18시간동안 환류 온도로 열처리하였고, 용매는 진공하에서 제거하였다. 잔류물은 실리카겔에 흡착시켜, 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 20% EtOAc:80% 사이클로헥산 -> 50% EtOAc:50% 사이클로헥산 -> 70% EtOAc:30% 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다(4.5g, 100%).
실시예 E41c.2
4-[2-(4-카르복시-3-클로로-페녹시)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF 중의 실시예 E41c.1의 4-[2-(3-클로로-4-메톡시카르보닐-페녹시)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.5g, 10.8mmol) 용액을 0℃에서, 포타슘 트리메틸실라놀레이트(1.6g, 10.9mmol)로 처리하고, 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하였다. 1.6g(10.9mmol) 포타슘 실라놀레이트를 더 첨가하여, 실온에서 2시간 연속 혼합하였다. 1.6g(10.9mmol) 포타슘 실라놀레이트를 더 첨가하여, 45℃에서 2시간 더 연속 혼합하였다. 혼합물은 이후 물로 희석하고, THF는 진공하에 제거하였다. 잔류물은 에테르로 세정한 다음 얼음조에서 냉각시키고, KHSO4 고형물로 pH5로 조절한 후, CHCl3 및 CHCl3/이소프로판올(90:10 v/v)로 추출하였다. 조합한 유기층은 건조하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였 다(3.7g, 85%).
실시예 E42
4-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-3-메틸-벤조익산
실시예 E42.1
4-브로모-부티릭산 tert-부틸 에스테르
1M 보론 트리브로마이드(39ml, 39mmol)를 디클로로메탄(30ml) 중의 부티롤아세톤(3ml, 39mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 과량의 tert-부틸알콜로 퀀칭하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석, 포화 NaHCO3, 포화 Na2S2O3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% EtOAc:95% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(3g, 34%).
실시예 E42.2
4-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
포타슘 카르보네이트(580mg, 4.20mmol) 및 포타슘 요오드화물(72mg, 0.43mmol)을 아세톤(50ml) 중의 실시예 E29의 4-하이드록시-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(293mg, 1.76mmol) 및 실시예 E42.1의 4-브로모-부티릭산 tert-부틸 에스테르(397mg, 1.78mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 18시간동안 환류 가열하고, 고형물은 여과 제거한 다음 여과물을 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 20% EtOAc:80% pet. ether), 표제 화합물을 수득하였다(414mg, 76%).
실시예 E42.3
4-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-3-메틸-벤조익산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(137mg, 3.26mmol)를 THF(10ml) 및 물(5ml) 중의 실시예 E42.2의 4-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(414mg, 1.34mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물은 클로로포름에 녹이고, 1M HCl로 산성화한 다음 브린으로 세정, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(275mg, 70%).
실시예 E43
4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-옥소-부틸}-3-메틸-벤조익산
실시예 E43.1
4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-옥소-부틸}-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
HBTU(910mg, 2.4mmol)를 디클로로메탄(15ml) 및 DIEA(0.836ml, 4.8mmol) 중의 실시예 E30의 4-(3-카르복시-프로필)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(378mg, 1.6mmol) 및 실시예 E4의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진하이드로클로라이드(467mg, 1.9mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% 메탄올:95% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(582mg, 94%).
실시예 E43.2
4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-옥소-부틸}-3-메틸-벤조익산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(108mg, 2.6mmol)를 THF(12ml) 및 물(6ml) 중의 실시예 E43.1의 4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-옥소-부틸}-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(500mg, 1.3mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고(용출; 2% 아세트산:4% 메탄올:94% 디클로로메탄), 클로로포름 및 pet. ether로 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다(439mg, 91%).
실시예 E44
4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-3-메틸-벤조익산
실시예 E44.1
4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
옥살릴 클로라이드(2.6ml, 30mmol)을 DMF 몇 방울이 첨가된 디클로로메탄(60ml) 중의 실시예 E30.3의 4-(2-카르복시-에틸)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(5.33g, 24mmol) 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(30ml)에 녹이고, 디클로로메탄(45ml) 및 DIEA(17ml, 96mmol) 중의 실시예 E4의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진하이드로클로라이드(6.3g, 26mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% 메탄올:95% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(8.5g, 96%).
실시예 E44.2
4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-3-메틸-벤조익산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(2.4g, 56.7mmol)를 THF(200ml) 및 물(100ml) 중의 실시예 E44.1의 4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(8.5g, 22.7mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 2% 아세트산:4% 메탄올:94% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(8.1g, 99%).
실시예 E45
3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌 -9-카르보닐)-페닐]-프로피온산
실시예 E45.1
4-((E)-2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-3-메틸-벤조익산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(384mg, 9.2mmol)를 THF(50ml) 및 물(20ml) 중의 실시예 E30.1의 4-((E)-2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(1.27g, 4.6mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 1M KHSO4, 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.1g, 92%).
실시예 E45.2
(E)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르
실시예 E45.1의 4-((E)-2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-3-메틸-벤조익산(1.1g, 4.2mmol) 및 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(720mg, 3.6mmol)을 디클로로메탄(50ml) 및 트리에틸아민(0.75ml)에 용해하였다. DMAP(4.45g, 3.6mmol) 및 WSCD(1.36g, 7.1mmol)을 첨가하여, 혼합물은 2일간 환류 가열하였다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였 다(1.35g, 82%).
실시예 E45.3
3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
실시예 E45.2의 (E)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(436mg, 0.99mmol)를 메탄올(40ml)에 용해하고, 5시간동안 10% Pd/C 촉매(91mg) 상에서 수소첨가 반응을 실시하였다. 혼합물은 셀라이트® 필터 물질로 여과하고, 여과물은 진공 농축한 다음 디클로로메탄으로 아제오트로핑하여, 표제 화합물을 수득하였다(426mg, 96%).
실시예 E45.4
3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피온산
트리플루오로 아세트산(5ml)을 디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 E45.3의 3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(413mg, 0.92mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 디클로로메탄으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 MeOH/Et2O으로 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다(322mg, 90%).
실시예 E46
(E)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-아크릴산
트리플루오로 아세트산(5ml)을 디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 E45.2의 (E)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(338mg, 0.76mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 디클로로메탄으로 아제오트로핑하여, 표제 화합물을 수득하였다(337mg, 80%).
실시예 E47
3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-1-피페라진-1-일-프로판-1-온
실시예 E47.1
4-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
PyBroP(1.54g, 3.3mmol)를 디클로로메탄(20ml) 및 DIEA(0.90ml, 5.2mmol) 중의 실시예 E45의 3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피온산(850mg, 2.25mmol) 및 DMAP(275mg, 2.25mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(450mg, 2.25mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 18시간동안 환류 가열하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 0.3M KHSO4 용액 및 이후 포화 NaHCO3로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% 메탄올:95% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(1.09g, 87%).
실시예 E47.2
3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-1-피페라진-1-일-프로판-1-온
실시예 E47.1의 4-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.09g, 1.95mmol)을 메탄올(20ml)에 용해하고, 4M HCl/디옥산 용액(20ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 메탄올(30ml) 및 암모니아(5ml)에 녹이고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:4.5% 메탄올:95% 디클로로메탄 -> 1% 35% 암모니아:9% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(759mg, 73%).
실시예 E48
{4-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-프로폭시]-3-플루오로-페닐}-(3-메 틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
실시예 E48.1
4-(3-브로모-프로폭시)-3-플루오로-벤조익산 에틸 에스테르
1,3-디브로모프로판(2.2g, 11.0mmol), 포타슘 카르보네이트(1.86g, 13.6mmol) 및 포타슘 요오드화물(90mg, 0.5mmol)을 아세톤(25ml) 중의 실시예 E27의 3-플루오로-4-하이드록시-벤조익산 에틸 에스테르(1.0g, 5.4mmol)에 첨가하고, 혼합물은 20시간동안 환류 가열하였다. 고형물은 여과 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 여과물은 진공 농축하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 20% EtOAc:80% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(1.18g, 71%).
실시예 E48.2
4-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-프로폭시]-3-플루오로-벤조익산 에틸 에스테르
1-사이클로프로필-피페라진디하이드로클로라이드(642mg, 3.2mmol, G.S. Poindexter, M.A. Bruce, K.L. Le Boulluec, I. Monkovic, Tet. Lett., 35(44), 7331-7334, 1994), 포타슘 카르보네이트(2.1g, 15.2mmol) 및 포타슘 요오드화물(50mg, 0.3mmol)을 아세톤(25ml) 중의 실시예 E48.1의 4-(3-브로모-프로폭시)-3-플루오로-벤조익산 에틸 에스테르(1.2g, 3.9mmol)에 첨가하였다. 혼합물은 20시간동안 환류 가열하였다. 고형물은 여과 제거하고, EtOAc로 세정한 다음 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하 여(용출; EtOAc -> 1% 35% 암모니아:9% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(1.0g, 89%).
실시예 E48.3
4-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-프로폭시]-3-플루오로-벤조익산
실시예 E48.2의 4-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-프로폭시]-3-플루오로-벤조익산 에틸 에스테르(1.0g, 2.9mmol)을 디옥산(10ml)에 용해하고, 2N NaOH 용액(3ml, 6.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 60℃에서 18시간동안 가열하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 35% 암모니아:19% 메탄올:80% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(920mg, 100%).
실시예 E48.4
{4-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-프로폭시]-3-플루오로-페닐}-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
디옥산(0.45ml, 1.8mmol) 중의 HBTU(325mg, 0.9mmol) 및 4M HCl을 DMF(5ml) 중의 실시예 E48.3의 4-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-프로폭시]-3-플루오로-벤조익산(230mg, 0.7mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 30분간 혼합하였다. 실시예 E65의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(186mg, 0.9mmol) 및 DIEA(pH=9)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하였다. 혼합물은 60℃에서 3시간동안 가열하고, HBTU(300mg, 0.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 60℃에서 2일간 가열하고, 용매는 진공하에 제 거한 다음 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔사는 EtOAc에 다시 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 갈색 고형물로 수득하였다(55mg, 15%).
실시예 E49
[3-플루오로-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 E49.1
4-{3-[2-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-프로필}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(50ml) 중의 실시예 E39의 4-[3-(4-카르복시-2-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(865mg, 2.3mmol) 용액을 트리에틸아민(to pH9), WSCD(865mg, 4.5mmol) 및 DMAP(276mg, 2.3mmol)으로 처리하고, 혼합물은 실온에서 10분 혼합하였다. 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(541mg, 2.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 18시간동안 환류 가열하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(615mg, 48%).
실시예 E49.2
[3-플루오로-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 디하이드로클로라이드
메탄올(2ml) 중의 실시예 E49.1의 4-{3-[2-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-프로필}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(615 mg, 1.09mmol) 용액을 0℃에서 디옥산(5ml) 중의 4N HCl로 처리하였다. 이 용액은 실온에서 따뜻하게 하고, 1시간 혼합하였다. 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물로 확인된 백색 폼(foam)을 수득하였다(585 mg, 100%).
실시예 E50
(4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-플루오로-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 bis(트리플루오로 아세테이트)
3,3-디메틸부티르알데하이드(120mg, 1.20mmol) 및 트리에틸아민(to pH9)을 메탄올/아세트산(99:1, v/v, 20ml) 중의 실시예 E49의 [3-플루오로-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 디하이드로클로라이드(585mg, 1.09mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(103mg, 1.30mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합한 다음 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), (4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-플루오로-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논을 수득하였고, 이는 수성 트리플루오로 아세트산로부터 동결건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(700mg, 83%).
실시예 E51
(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-{4-[3-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-3-메틸-페닐}-메타논
1,2-디클로로에탄(0.05ml) 중의 이소부티르알데하이드(0.36mg, 0.005mmol) 용액을 1,2-디클로로에탄(0.05ml) 및 DIEA(0.0026ml) 중의 (3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-[3-메틸-4-(3-피페리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-메타논 하이드로클로라이드(2.6mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, DMF(0.05ml) 중의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.59mg, 0.0075mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 530.5
실시예 E52
(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-{2-플루오로-4-[3-(4-헥실-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-메타논
DMF(0.05ml) 중의 1-브로모헥산(0.83mg, 0.005mmol) 용액을 DMF(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0021ml) 중의 실시예 E5a의 (6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-[2-플루오로-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 디하이드로클로라이드(2.85mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 583.6
실시예 E53
1-(4-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-프로필}-피페라진-1-일)-에타논
디클로로메탄(0.05ml) 중의 아세틸 클로라이드(0.39mg, 0.005mmol) 용액을 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 (3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-[3-메틸-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 디하이드로클로라이드(화합물 번호 408)(2.67mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 503.2
실시예 E54
{4-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-3-메틸-페닐}-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
디클로로메탄(0.05ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.57mg, 0.005mmol) 용액을 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 (3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-[3-메틸-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 디하이드로클로라이드(화합물 번호 408)(2.67mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 539.2
실시예 E55
1-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-피페리딘-1-일)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온
HBTU(327mg, 0.86mmol)을 디클로로메탄(20ml) 및 DIEA(0.7ml, 4.02mmol) 중의 실시예 E33의 4-[1,3]디옥솔란-2-일-피페리딘(143mg, 0.91mmol) 및 실시예 E45의 3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피온산(320mg, 0.82mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 디클로로메탄를 첨가하고, 용액은 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 4% 메탄올:96% 디클로로메탄 to 8% 메탄올:92% 디클 로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(359mg, 83%).
실시예 E56
1-[4-(퓨란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온
DMF(0.05ml) 중의 HBTU(1.90mg, 0.005mmol) 용액을 DMF(0.05ml) 및 DIEA(0.0022ml) 중의 실시예 E45(1.95mg, 0.005mmol)의 3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피온산 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 30분간 혼합하고, DMF(0.05ml) 중의 1-(2-퓨로일)피페라진(0.90mg, 0.005mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다. (ESI)+: [M+H]+= 553.4
실시예 E57
(E)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-1-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-프로페논
DMF(0.05ml) 중의 HBTU(1.90mg, 0.005mmol) 용액을 DMF(0.05ml) 및 DIEA(0.0022ml) 중의 실시예 E46의 (E)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-아크릴산(1.95mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 30분 혼합하고, DMF(0.05ml) 중의 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페라진(0.99mg, 0.005mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 E58
1-{4-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온
실시예 E58.1
1-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐}-피페리딘-4-카르발데하이드
피리듐 p-톨루엔설포네이트(85mg, 0.34mmol)를 아세톤(20ml) 및 물(20ml) 중의 실시예 E55의 1-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-피페리딘-1-일)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온(614mg, 1.16mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 7일간 환류 가열하고, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 EtOAc에 다시 용해하고, 0.3M KHSO4 및 브린으로 세정한 다음, 건조, 진공 농축 및 클로로포름과 pet. ether로 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다(451mg, 80%).
실시예 E58.2
1-{4-[(부틸-메틸-아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10- 디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온
1,2-디클로로에탄(0.05ml) 중의 실시예 E58.1의 1-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐}-피페리딘-4-카르발데하이드(2.43mg, 0.005mmol) 용액을 1,2-디클로로에탄(0.05ml) 중의 부틸-메틸-아민(0.43mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 50℃에서 3시간동안 가열한 다음, 2일간 실온에서 교반하였다. DMF(0.05ml) 중의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.59mg, 0.0075mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS:(ESI)+:[M+H]+= 557.6
실시예 E59
3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-1-[4-(2-모르폴린4-일-에틸아미노)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
1,2-디클로로에탄(0.05ml) 중의 1-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐}-피페리딘-4-온(화합물 번호 701)(2.36mg, 0.005mmol)을 1,2-디클로로에탄(0.05ml) 중의 2-모르폴린4-일-에틸아민(0.65mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 50℃에서 3시간동안 가열한 다음, 2일간 실온에서 교반하였다. DMF(0.05ml) 중의 소듐 트리아세 톡시보로하이드라이드(1.59mg, 0.0075mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS:(ESI)+:[M+H]+= 586.6
실시예 E60
1-(4-헥실-피페라진-1-일)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온
DMF(0.05ml) 중의 1-브로모헥산(0.83mg, 0.005mmol)을 DMF(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0021ml) 중의 실시예 E47의 3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-1-피페라진-1-일-프로판-1-온(2.29mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 543.4
실시예 E61
3-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-1-(4-프로필-피페라진-1-일)-프로판-1-온
1,2-디클로로에탄(0.05ml) 중의 프로피온알데하이드(0.29mg, 0.005mmol) 용액을 1,2-디클로로에탄(0.05ml) 및 DIEA(0.0026ml) 중의 3-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-1-피페 라진-1-일-프로판-1-온(2.36mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, DMF(0.05ml) 중의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.59mg, 0.0075mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 515.5
실시예 E62
1-(4-아세틸-피페라진-1-일)-3-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-프로판-1-온
디클로로메탄(0.05ml) 중의 아세틸 클로라이드(0.39mg, 0.005mmol) 용액을 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 3-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-1-피페라진-1-일-프로판-1-온(2.47mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 20시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 535.5
실시예 E63
3-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-1-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로판-1-온
디클로로메탄(0.05ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.57mg, 0.005mmol) 용액 을 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 3-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-1-피페라진-1-일-프로판-1-온(2.36mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 20시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 551.3
실시예 E64
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-부탄-1-온
실시예 E43의 4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-옥소-부틸}-3-메틸-벤조익산(139mg, 0.37mmol) 및 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(75mg, 0.37mmol)을 디클로로메탄(5ml) 및 DIEA(0.195ml, 1.11mmol)에 용해하였다. WSCD(93mg, 0.48mmol) 및 DMAP(9mg, 0.07mmol)을 첨가하여, 혼합물은 3일간 환류 가열하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 백색 분말의 표제 화합물을 수득하였다(11mg, 5%).
실시예 E65
N-벤질-3-[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-페닐]-프로피온아미드
실시예 E65.1
4-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-벤조익산
소듐 하이드라이드(60% 오일 분산액, 1.46g, 36.6mmol)를 4-포르밀벤조익산(5.0g, 33.3mmol)의 톨루엔(200ml) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(11.69g, 35.0mmol)를 첨가하여, 혼합물은 20시간동안 환류 가열하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물은 디클로로메탄 및 1M NaHCO3에 다시 용해하였다. 층을 분할하고, 수층은 1M HCl 용액으로 산성화한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(3.65g, 53%).
실시예 E65.2
(E)-3-[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르
WSCD(1.17g, 6.16mmol)을 디클로로메탄(40ml) 및 트리에틸아민(0.7ml, 5.02mmol) 중의 실시예 E65.1의 4-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-벤조익산(740mg, 3.59mmol), 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀(445mg, 3.02mmol) 및 DMAP(370mg, 3.02mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 42시간동안 환류 가열한 다음, 용매는 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 1M KHSO4 및 브린으로 세 정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 30% EtOAc:70% pet. ether), 표제 화합물을 수득하였다(484mg, 48%).
실시예 E65.3
3-[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
실시예 E65.2의 (E)-3-[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르(485mg, 1.44mmol)를 메탄올(60ml)에 용해하고, 2시간 동안 10% Pd/C 촉매(214mg)상에서 수소첨가 반응을 실시하였다. 혼합물은 셀라이트® 필터 물질로 여과하고, 여과물은 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(415mg, 85%).
실시예 E65.4
3-[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-페닐]-프로피온산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(114mg, 2.72mmol)을 물(5ml) 및 디옥산(20ml) 중의 실시예 E65.3의 3-[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르(415mg, 1.23mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물은 클로로포름에 녹이고, 1M HCl 용액 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(241mg, 61%).
실시예 E65.5
N-벤질-3-[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-페닐]-프로피온아미드
디클로로메탄(6ml) 중의 실시예 E65.4의 3-[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-페닐]-프로피온산(57mg, 0.18mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.2ml, 2.74mmol)를 2시간동안 환류 가열하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물은 디클로로메탄(8ml)에 녹이고, 벤질아민(0.022ml, 0.20mmol) 및 트리에틸아민(0.05ml, 0.36mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 30% pet. ether:70% EtOAc), 표제 화합물을 백색의 솜털형 고형물로 수득하였다(36.5mg, 50%).
실시예 E66
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-3-[2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온
옥살릴 클로라이드(0.049ml, 0.55mmol)를 DM 몇 방울이 첨가된 디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 E44의 4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-3-메틸-벤조익산(100mg, 0.28mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(10ml) 및 DIEA(0.144ml, 0.84mmol)에 재용해하고, 실시예 E5의 2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌(55mg, 0.28mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색의 솜털형 고형물로 수득하였다(42mg, 28%).
실시예 E67
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-3-[2-메틸-4-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온
DMAP(51mg, 0.42mmol) 및 WSCD(161mg, 0.84mmol)를 디클로로메탄(10ml) 및 트리에틸아민(0.176ml, 1.26mmol) 중의 실시예 E44의 4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-3-메틸-벤조익산(150mg, 0.42mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(67mg, 0.46mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 EtOAc에 다시 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(12mg, 6%).
실시예 E68
(4-{3-[1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-프로폭시}-3-메틸-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
실시예 E68.1
4-(3-하이드록시-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(2-카르복시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.0g, 3.9mmol, procedure described in J. Med. Chem., 41(14), 2492, 1998)를 THF(50ml)에 녹여, 0℃로 냉각시켰다. THF(3.9ml, 7.8mmol) 중의 2M 보란 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, NaHCO3로 염기성화하여 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(938mg, 99%).
실시예 E68.2
4-[3-(4-메톡시카르보닐-2-메틸-페녹시)-프로필]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 E68.1의 4-(3-하이드록시-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(400mg, 1.64mmol) 및 실시예 E29의 4-하이드록시-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(274mg, 1.64mmol)을 THF(30ml)에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 폴리머-지지된 트리페닐포스핀(1.7g, 2.46mmol) 및 이후 DEAD(0.387ml, 2.46mmol)를 첨가하고, 혼합물은 20시간동안 환류 가열하였다. 레진은 여과 제거하고, EtOAc로 세 정한 다음 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 20% EtOAC:80% 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다(340mg, 53%).
실시예 E68.3
4-[3-(4-카르복시-2-메틸-페녹시)-프로필]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2M NaOH 용액(1.25ml, 2.5mmol)을 디옥산(10ml) 중의 실시예 E68.2의 4-[3-(4-메톡시카르보닐-2-메틸-페녹시)-프로필]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(340mg, 0.87mmol)에 첨가하고, 혼합물은 60℃에서 20시간동안 가열하였다. 2M NaOH 용액(5ml, 10mmol)을 첨가하고, 혼합물은 60℃에서 20시간동안 가열하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 아세트산:9% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(303mg, 92%).
실시예 E68.4
4-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-프로필}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
PyBroP(224mg, 0.48mmol) 및 DMAP(39mg, 0.32mmol)을 디클로로메탄(5ml) 및 DIEA(0.111ml, 0.64mmol) 중의 실시예 E68.3의 4-[3-(4-카르복시-2-메틸-페녹시)-프로필]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(120mg, 0.32mmol) 및 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(70mg, 0.35mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 2일간 환류 가열하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(71mg, 40%).
실시예 E68.5
(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-[3-메틸-4-(3-피페리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-메타논 하이드로클로라이드
디옥산(1ml) 중의 4M HCl 용액을 메탄올(3ml) 중의 실시예 E68.4의 4-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-프로필}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(71mg, 0.13mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공 농축하였다. 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄하여(triturate), 표제 화합물을 수득하였다(61mg, 97%).
실시예 E68.6
(4-{3-[1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-프로폭시}-3-메틸-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
아세트산(0.05ml) 및 3,3-디메틸부티르알데하이드(0.024ml, 0.19mmol)을 메탄올(2.45ml) 및 트리에틸아민(0.026ml, 0.19mmol) 중의 실시예 E68.5의 (3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-[3-메틸-4-(3-피페리 딘-4-일-프로폭시)-페닐]-메타논 하이드로클로라이드(60mg, 0.12mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(40mg, 0.19mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색의 솜털형 고형물로 수득하였다(33mg, 48%).
실시예 E69
(4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-플루오로-페닐)-(2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논
실시예 E69.1
4-{3-[4-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-플루오로-페녹시]-프로필}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 E39의 4-[3-(4-카르복시-2-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(130mg, 0.34mmol)을 DMF 몇 방울이 첨가된 디클로로메탄(5ml)에 용해하였다. 옥살릴 클로라이드(0.059ml, 0.68mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매는 진공 농축하고, 톨루엔으로 아 제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(5ml)에 녹이고, 실시예 E5a의 1-벤질-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌(100mg, 0.34mmol)과 이후 DIEA(0.176ml, 1.02mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(110mg, 50%).
실시예 E69.2
(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-[3-플루오로-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 E69.1의 4-{3-[4-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-플루오로-페녹시]-프로필}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(110mg, 0.17mmol)을 메탄올(5ml)에 용해하고, 디옥산(2ml) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(105mg, 100%).
실시예 E69.3
(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-(4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-플루오로-페닐)-메타논
실시예 E69.2의 (1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-[3-플루오로-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 디하이드로 클로라이드(105mg, 0.17mmol)을 메탄올(2.45ml) 및 트리에틸아민(0.07ml, 0.50mmol)에 용해하였다. 아세트산(0.05ml)과 이후 3,3-디메틸부티르알데하이드(0.032ml, 0.25mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(16mg, 0.25mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 녹이고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% 메탄올:95% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(102mg, 95%).
실시예 E69.4
(4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-플루오로-페닐)-(2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논
실시예 E69.3의 (1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-(4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-플루오로-페닐)-메타논(90mg, 0.14mmol)을 메탄올(5ml) 및 아세트산(1ml)에 용해하고, 20 wt.% 팔라듐 하이드록사이드 촉매(90mg) 상에서 8시간동안 수소첨가 반응을 실시하였다. 혼합물은 셀라이트® 필터 물질을 통과시키고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 녹이고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(39mg, 51%).
실시예 E70
(4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-메틸-페닐)-(2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논
실시예 E70.1
4-{3-[4-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-페녹시]-프로필}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-[3-(4-카르복시-2-메틸-페녹시)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(350mg, 0.92mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 용해하고, DMF을 몇 방울 점적하였다. 옥살릴 클로라이드(0.162ml, 1.84mmol)를 서서히 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매는 진공 농축하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(10ml)에 녹이고, 실시예 E5a의 1-벤질-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌(268mg, 0.92mmol)와 이후 DIEA(0.48ml, 2.77mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(230mg, 38%).
실시예 E70.2
(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-[3-메틸-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 디하이드로클로라이드
실시예 E70.1의 4-{3-[4-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-페녹시]-프로필}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(230mg, 0.35mmol)을 메탄올(5ml)에 용해하고, 디옥산(2ml) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음 디에틸 에테르로 분쇄하여, 표제 화합물을 수득하였다(215mg, 98%).
실시예 E70.3
(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-(4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-메틸-페닐)-메타논
실시예 E70.2의 (1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-[3-메틸-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-메타논 디하이드로클로라이드(100mg, 0.16mmol)을 메탄올(2.45ml) 및 트리에틸아민(0.068ml, 0.48mmol)에 용해하였다. 아세트산(0.05ml)과 이후 3,3-디메틸부티르알데하이드(0.031ml, 0.24mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(16mg, 0.24mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 녹이고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(98mg, 96%).
실시예 E70.4
(4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-메틸-페닐)-(2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논
실시예 E70.3의 (1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-(4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-메틸-페닐)-메타논(98mg, 0.15mmol)을 메탄올(5ml) 및 아세트산(1ml)에 용해하고, 20 wt.% 팔라듐 하이드록사이드 촉매(98mg) 상에서 8시간동안 수소첨가 반응을 실시하였다. 혼합물은 유리 섬유 페이퍼로 여과하고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 녹이고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(17mg, 20%).
실시예 E71
N-(4-클로로-페닐)-4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드
실시예 E71.1
4-(3-{4-[(4-클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-2-플루오로-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
PyBroP(606mg, 1.3mmol)을 디클로로메탄(20ml) 및 DIEA(to pH9) 중의 실시예 E39의 4-[3-(4-카르복시-2-플루오로-페녹시)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르(382mg, 1.0mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, (4-클로로-페닐)-메틸 아민(156mg, 1.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고, 용매는 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(210mg, 41%).
실시예 E71.2
N-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-N-메틸-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-벤즈아미드 디하이드로클로라이드
실시예 E71.1의 4-(3-{4-[(4-클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-2-플루오로-페녹시}-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(210mg, 0.4mmol)을 디옥산(5ml) 중의 4M HCl에 용해하고, 실온에서 한시간 혼합하였다. 용매는 진공 농축하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하여, 표제 화합물을 수득하였다(184mg, 100%).
실시예 E71.3
N-(4-클로로-페닐)-4-{3-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-프로폭시}-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드
실시예 E71.2의 N-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-N-메틸-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-벤즈아미드 디하이드로클로라이드(184mg, 0.4mmol)를 메탄올(4.95ml) 및 트리에틸아민(0.167ml, 1.2mmol)에 용해하였다. 아세트산(0.05ml) 및 이후 3,3-디 메틸부티르알데하이드(46mg, 0.44mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(31mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 폼으로 수득하였다(77mg, 37%).
실시예 E72
(4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-부톡시}-3-플루오로-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
실시예 E72.1
4-(4-브로모-부톡시)-3-플루오로-벤조익산 에틸 에스테르
1,4-디브로모부탄(2.34g, 10.8mmol), 포타슘 카르보네이트(1.86g, 13.5mmol) 및 포타슘 요오드화물(90mg, 0.5mmol)을 아세톤(25ml) 중의 실시예 E27의 3-플루오로-4-하이드록시-벤조익산 에틸 에스테르(1.0g, 5.4mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 20시간동안 환류 가열하였다. 고형물은 여과 제거하고, EtOAc로 세정한 다음 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 15% EtOAc:85% 헥산), 표제 화합물을 수득하였다(1.38g, 80%).
실시예 E72.2
4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-부톡시}-3-플루오로-벤조익산 에틸 에스테르
실시예 E4의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진하이드로클로라이드(874mg, 3.7mmol), 포타슘 카르보네이트(2.5g, 18.0mmol) 및 포타슘 요오드화물(60mg, 0.4mmol)을 아세톤(35ml) 중의 실시예 E72.1의 4-(4-브로모-부톡시)-3-플루오로-벤조익산 에틸 에스테르(1.4g, 4.4mmol)에 가하고, 혼합물은 20시간동안 환류 가열하였다. 고형물은 여과 제거하고, EtOAc로 세정한 다음 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc -> 1% 35% 암모니아:10% 메탄올:89% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(1.35g, 90%).
실시예 E72.3
4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-부톡시}-3-플루오로-벤조익산
소듐 하이드록사이드(0.5g, 13.2mmol) 및 물(5ml)을 디옥산(20ml) 중의 실시예 E72.2의 4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-부톡시}-3-플루오로-벤조익산 에틸 에스테르(1.35g, 3.3mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 60℃에서 20시간 가열하였다. 용매는 진공 농축하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 35% 암모니아:19% 메탄올:80% 클로로포름), 표제 화합물을 수득하였다(0.85g, 67%).
실시예 E72.4
(4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-부톡시}-3-플루오로-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
디클로로메탄(5ml) 중의 실시예 E72.3의 4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라 진-1-일]-부톡시}-3-플루오로-벤조익산(190mg, 0.5mmol) 및 티오닐 클로라이드(2ml) 혼합물을 1시간동안 환류 온도로 가열하였다. 용매는 진공 농축하고, 잔류물은 디클로로메탄(10ml)에 녹이고, 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(110mg, 0.55mmol) 및 DIEA(to pH9)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2일간 혼합하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(48mg, 17%).
실시예 E73
(4-{2-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-3-메틸-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
WSCD(58mg, 0.30mmol) 및 DMAP(20mg, 0.15mmol)를 디클로로메탄(5ml) 및 트리에틸아민(to pH9) 중의 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(37mg, 0.20mmol) 및 실시예 E40의 4-{2-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-3-메틸-벤조익산(53mg, 0.15mmol)에 첨가하였다. 혼합물은 2일간 환류 가열하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% 메탄올:90% 클로로포름), 표제 화 합물을 오프-화이트 고형물로 수득하였다(3.5mg, 4%).
실시예 E74
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-2-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-에타논
옥살릴 클로라이드(42mg, 0.34mmol)와 2방울의 DMF를 0℃에서 디클로로메탄(5ml) 중의 실시예 E41의 4-{2-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에톡시}-3-메틸-벤조익산(100mg, 0.28mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(5ml)에 녹이고, 디클로로메탄(1ml) 및 트리에틸아민(to pH9) 중의 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(61mg, 0.31mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 2회 정제하여(용출; 5% 메탄올:95% 클로로포름 -> 10% 메탄올:90% 클로로포름 -> 5% 메탄올:95% EtOAc -> 10% 메탄올:90% EtOAc), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(25mg, 17%).
실시예 E75
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-2-[4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H- 2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-에타논
실시예 E75.1
(4-벤질옥시-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
옥살릴 클로라이드(0.41ml, 4.7mmol)와 몇 방울의 DMF를 디클로로메탄(15ml) 중의 4-(벤질옥시)벤조익산(855mg, 3.7mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(10ml)에 녹이고, 디클로로메탄(10ml) 및 트리에틸아민(0.87ml, 6.2mmol) 중의 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(500mg, 2.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc to 3% 메탄올:97% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(820mg, 80%).
실시예 E75.2
(4-하이드록시-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
실시예 E75.1의 (4-벤질옥시-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논(800mg, 1.95mmol)을 메탄올(100ml)에 용해하고, 10% Pd/C 촉매(400mg)상에서 7시간 동안 수소첨가 반응을 실시하였다. 혼합물은 셀라이트® 필터 물질로 여과하고, 클로로포름 및 메탄올로 세정한 다음 여과물 은 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(140mg, 22%).
실시예 E75.3
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-2-[4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-에타논
포타슘 카르보네이트(104mg, 0.76mmol)를 아세토니트릴(5ml) 중의 실시예 E37의 2-브로모-1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-에타논(110mg, 0.38mmol) 및 실시예 E75.2의 (4-하이드록시-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논(90mg, 0.28mmol) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 20시간동안 환류 가열하고, 진공 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 녹이고, 5% KHCO3 용액으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(21mg, 11%).
실시예 E76
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-부탄-1-온
실시예 E76.1
4-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-부티릭산 acid tert-부틸 에스테르
WSCD(391mg, 2.06mmol) 및 DMAP(133mg, 1.09mmol)를 디클로로메탄(30ml) 및 트리에틸아민(0.28ml, 2.01mmol) 중의 실시예 E42의 4-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-3-메틸-벤조익산(275mg, 0.94mmol) 및 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(191mg, 0.95mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 72시간동안 환류 가열하고, 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 18%).
실시예 E76.2
4-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-부티릭산
트리플루오로 아세트산(5ml)을 디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 E76.1의 4-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-부티릭산 tert-부틸 에스테르(80mg, 0.17mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음 디클로로메탄으로 아제오트로핑하여, 표제 화합물을 수득하였다(71mg, 100%).
실시예 E76.3
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-부탄-1-온
HBTU(101mg, 0.27mmol)를 디클로로메탄(10ml) 및 DIEA(0.15ml, 0.86mmol) 중 의 실시에 E76.2의 4-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시]-부티릭산(71mg, 0.17mmol) 및 실시예 E4의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진디하이드로클로라이드(54mg, 0.22mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 6% 메탄올:94% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(52mg, 53%).
실시예 E77
3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피온산 피페리딘-4-일메틸 에스테르
실시예 E77.1
4-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐옥시메틸}-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르
WSCD(107mg, 0.54mmol) 및 DMAP(33mg, 0.27mmol)를 디클로로메탄(5ml) 및 DIEA(0.095ml, 0.54mmol) 중의 실시예 E45의 3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피온산(106mg, 0.27mmol) 및 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르(81mg, 0.32mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(44mg, 26%).
실시예 E77.2
3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피온산 피페리딘-4-일메틸 에스테르
실시예 E77.1의 4-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐옥시메틸}-피페리딘-1-카르복실산벤질 에스테르(44mg, 0.07mmol)을 메탄올(5ml)에 용해하고, 10% Pd/C 촉매(5mg) 상에서 2시간동안 수소첨가 반응을 수행하였다. 혼합물은 셀라이트® 필터 물질을 통과시키고, 여과물은 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(34mg, 98%).
실시예 E78
메틸(3-클로로-4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페녹시)아세테이트
디이소프로필에틸아민(2.1ml, 12.0mmol), 디메틸아미노피리딘(0.74g, 6.0mmol), PyBroP®(4.20g, 9.0mmol) 및 실시예 E2의 3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(1.28g, 6.0mmol)를 디클로로메탄(50ml) 중의 실시예 E41c의 tert-부틸 4-(2-(4-카르복시-3-클로로-페녹시)-아세틸)-피페라진-1-카르복실레이트(2.39g, 6.0mmol)에 첨가하고, 혼합물은 20시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고(50ml), 포화 수성 소듐 하이드로겐 카르보네이트로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 메탄올(150ml)에 용해하고, 디옥산(50ml) 중의 4M의 하이드로겐 클로라이드 용액으로 처리하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 용액은 실온에서 16시간 동안 혼합하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 수중에서 취한 다음 클로로포름으로 세정하였다. 수용액은 pH가 염기성이 될 때까지, 하이드로겐 카르보네이트 고형물을 처리하고, 클로로포름으로 추출한 다음, 건조 및 증발시켰다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc -> 2%에서 10% 메탄올:98%에서 90% EtOAc 농도 구배), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(0.53g, 20%).
실시예 E79
1-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온
소듐 보로하이드라이드(12mg, 0.32mmol)을 메탄올(6ml) 중의 실시예 E58.1의 1-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐}-피페리딘-4-카르발데하이드(74mg, 0.15mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 1M HCl로 산성화한 다음, 진 공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 클로로포름 및 pet. ether로부터 결정화하여, 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(28mg, 38%).
실시예 E80
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-3-[4-(3,4-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-프로판-1-온
실시예 E80.1
3-[4-(3,4-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
소듐 하이드라이드(14mg, 0.34mmol)를 0℃에서 DMF(2ml) 중의 실시예 E45의 3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(125mg, 0.28mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 요오드화물(0.09ml, 1.4mmol)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 0.3M KHSO4 및 브린으로 세정한 다음, 건조, 진공 농축하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔사는 실리카겔상에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(46mg, 36%).
실시예 E80.2
3-[4-(3,4-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-프로피온산
트리플루오로 아세트산(2ml)을 디클로로메탄(5ml) 중의 실시예 E80.1의 3-[4-(3,4-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르(46mg, 0.10mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음 표제 화합물을 수득하였다(40mg, 100%).
실시예 E80.3
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-3-[4-(3,4-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-프로판-1-온
옥살릴 클로라이드(0.018ml, 0.20mmol)을 디클로로메탄(5ml) 중의 실시예 E80.2의 3-[4-(3,4-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-프로피온산(40mg, 0.10mmol) 용액에 첨가하고, 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(5ml)에 녹이고, 실시예 E4의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진디하이드로클로라이드(30mg, 0.12mmol) 및 DIEA(0.052ml, 0.30mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(36mg, 65%).
실시예 E81
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-카르보닐)-페닐]-부탄-1-온
실시예 E81.1
1-(4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-옥소-부틸}-3-메틸-벤조일)-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
WSCD(58mg, 0.30mmol) 및 DMAP(18mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄(3ml) 및 DIEA(0.052ml, 0.30mmol) 중의 실시예 E43의 4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-옥소-부틸}-3-메틸-벤조익산(55mg, 0.15mmol) 및 1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르(73mg, 0.30mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 5일간 환류 가열하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 28%).
실시예 E81.2
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-1-카르보닐)-페닐]-부탄-1-온
실시예 E81.1의 1-(4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-옥소-부틸}-3-메틸-벤조일)-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르(25mg, 0.04mmol)를 메탄올(2ml)에 용해하고, 디옥산(2ml) 중의 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(6mg, 28%).(ESI)+: [M+H]+= 505.5
실시예 E82
4-[4-(7,8-디하이드로-6H-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-9-카르보닐)-2-메틸-페닐]-1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-부탄-1-온
WSCD(58mg, 0.30mmol) 및 DMAP(18mg, 0.15mmol)를 디클로로메탄(3ml) 및 DIEA(0.052ml, 0.30mmol) 중의 실시예 E43의 4-{4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-4-옥소-부틸}-3-메틸-벤조익산(55mg, 0.15mmol) 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐(44mg, 0.30mmol)에 첨가하였다. 혼합물은 5일간 환류 가열하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(6mg, 10%).
실시예 E83
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-5-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드 로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-펜탄-1-온
실시예 E83.1
5-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-펜타노익산 메틸 에스테르
WSCD(822mg, 4.3mmol) 및 DMAP(273mg, 2.2mmol)를 디클로로메탄(50ml) 및 트리에틸아민(0.6ml, 4.3mmol) 중의 실시예 E31의 4-(4-메톡시카르보닐-부틸)-3-메틸-벤조익산(571mg, 2.3mmol) 및 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(424mg, 2.1mmol)에 첨가하였다. 혼합물은 72시간동안 환류 가열하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc to 5% triethy아민:95% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(424mg, 46%).
실시예 E83.2
5-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-펜타노익산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(120mg, 2.86mmol)를 THF(10ml) 및 물(5ml) 중의 실시예 E83.1의 5-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-펜타노익산 메틸 에스테르(410mg, 0.95mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 진공 농 축하였다. 잔류물은 1M HCl로 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 3% 아세트산:7% 메탄올:90% 클로로포름), 표제 화합물을 수득하였다(105mg, 26%).
실시예 E83.3
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진-1-일]-5-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-펜탄-1-온
HBTU(104mg, 0.27mmol)를 DMF(10ml) 및 DIEA(0.2ml, 1.15mmol) 중의 실시예 E83.2의 5-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-펜타노익산(105mg, 0.25mmol) 및 실시예 E4의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페라진디하이드로클로라이드(69mg, 0.28mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 녹이고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 4% 메탄올:96% 디클로로메탄 -> 8% 메탄올:92% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(88mg, 62%).
실시예 E84
1-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H- 2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온
소듐 보로하이드라이드(4mg, 0.1mmol)를 메탄올/아세트산(99:1, v/v, 100ml) 중의 1-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐}-피페리딘-4-온(화합물 번호 701)(50mg, 0.11mmol)에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하였다. 소듐 보로하이드라이드(4mg, 0.11mmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 진공 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 녹이고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(28mg, 56%).
실시예 E85
1-(4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-일)-2-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-에타논
실시예 E85.1
4-[2-(4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
옥살릴 클로라이드(0.36ml, 3.3mmol)를 디클로로메탄(20ml) 중의 실시예 E32의 4-카르복시메틸-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(687mg, 3.3mmol) 용액에 첨가하고, 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(10ml)에 녹이고, 디클로로메탄(10ml) 및 DIEA(1.73ml, 9.9mmol) 중의 1-사이클로부틸메틸-피페라진디하이드로클로라이드(750mg, 3.3mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 3% 메탄올:97% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(528mg, 46%).
실시예 E85.2
4-[2-(4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-벤조익산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(122mg, 2.9mmol)를 THF(10ml) 및 물(5ml) 중의 실시예 E85.1의 4-[2-(4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(500mg, 1.4mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 3% 아세트산:7% 메탄올:90% 클로로포름), 표제 화합물을 수득하였다(300mg, 63%).
실시예 E85.3
1-(4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-일)-2-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-에타논
WSCD(76mg, 0.39mmol) 및 DMAP(7mg, 0.06mmol)를 디클로로메탄(20ml) 및 DIEA(0.16ml, 0.91mmol) 중의 실시예 E85.2의 4-[2-(4-사이클로부틸메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-메틸-벤조익산(100mg, 0.30mmol) 및 실시예 E11의 3-메틸- 3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(61mg, 0.30mmol)에 첨가하였다. 혼합물은 20시간동안 환류 가열하고, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 4% 메탄올:96% 디클로로메탄 -> 6% 메탄올:94% 디클로로메탄 -> 1% 35% 암모니아:7% 메탄올:92% 디클로로메탄), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로 수득하였다(50mg, 32%).
실시예 E86
1-(4-사이클로프로필아미노메틸-피페리딘-1-일)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온
실시예 E86.1
4-(3-{4-[(tert-부톡시카르보닐-사이클로프로필-아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르
옥살릴 클로라이드(1.26ml, 14.4mmol)를 디클로로메탄(50ml) 중의 실시예 E30.3의 4-(2-카르복시-에틸)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(1.60g, 7.2mmol) 용액에 첨가하고, 몇 방울의 DMF을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(50ml) 및 DIEA(2.5ml, 14.4mmol)에 녹이고, 디클로로메탄(5ml) 중의 실시예 E38의 사이클로프로필-피페리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.83g, 7.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 디클로로메탄으 로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 50% EtOAc:50% 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다(1.42g, 43%).
실시예 E86.2
4-(3-{4-[(tert-부톡시카르보닐-사이클로프로필-아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-3-메틸-벤조익산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(142mg, 3.4mmol)를 THF(20ml) 및 물(2ml) 중의 실시예 E86.1의 4-(3-{4-[(tert-부톡시카르보닐-사이클로프로필-아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-3-메틸-벤조익산 메틸 에스테르(1.41g, 3.1mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 1M NaOH 용액(5ml)을 첨가하였다. 혼합물은 60℃에서 3시간동안 가열하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 1M HCl 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.25g, 91%).
실시예 E86.3
사이클로프로필-(1-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐}-피페리딘-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
WSCD(1.08g, 5.6mmol) 및 DMAP(343mg, 2.8mmol)를 디클로로메탄(100ml) 및 트리에틸아민(0.783ml, 5.6mmol) 중의 실시예 E86.2의 4-(3-{4-[(tert-부톡시카르 보닐-사이클로프로필-아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-3-메틸-벤조익산(1.25g, 2.8mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(676mg, 3.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 2일간 환류 가열하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 2% 메탄올:98% EtOAc -> 5% 메탄올:95% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(1.1g, 62%).
실시예 E86.4
1-(4-사이클로프로필아미노메틸-피페리딘-1-일)-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온
실시예 E86.3의 사이클로프로필-(1-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐}-피페리딘-4-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(220mg, 0.35mmol)를 메탄올(5ml)에 용해하고, 디옥산(5ml) 중의 4M HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 진공 농축하여, 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로 수득하였다(189mg, 95%).
실시예 E87
N-사이클로프로필-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라 아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-N-피페리딘-4-일메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드
실시예 E87.1
4-[(사이클로프로필-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
PyBroP(238mg, 0.51mmol)를 디클로로메탄(10ml) 및 DIEA(0.18ml, 1.02mmol) 중의 실시예 E45의 3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피온산(200mg, 0.51mmol) 및 4-사이클로프로필아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(130mg, 0.51mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일간 교반하고, EtOAc로 희석하여, 5% KHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% 메탄올:95% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(235mg, 73%).
실시예 E87.2
N-사이클로프로필-3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-N-피페리딘-4-일메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드
실시예 E87.1의 4-[(사이클로프로필-{3-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로- 3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-페닐]-프로피오닐}-아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(235mg, 0.37mmol)을 디옥산(5ml) 중의 4M HCl 용액에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 1M HCl에 녹이고, 디클로로메탄으로 2회 세정한 다음, 동결 건조하여, 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로 수득하였다(82mg, 39%).
실시예 E88
1-메틸-5-(3-메틸-2-니트로-페닐아미노)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
세슘 카르보네이트(35.2g, 108mmol), 4,5-bis(디페닐포스피노)-9,9-디메틸산텐(0.4g, 0.7mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.2g, 0.2mmol)을 불활성 대기하에서 디옥산(50ml) 중의 에틸 5-아미노-1-메틸피라졸-4-카르복실레이트(15.3g, 90mmol) 용액에 첨가하였다. 디옥산(10ml) 중의 3-브로모-2-니트로톨루엔(16.2g, 75mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 교반하고, 72시간동안 환류 온도로 가열하였다. 현탁액을 셀라이트® 필터 물질로 여과하고, EtOAc로 세정한 다음 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고(용출; 50% EtOAc:50% pet. ether), EtOAc/pet. ether로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다(12.5g, 45%).
실시예 E89
5-아미노-1-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
트리에틸아민(19.6ml, 144mmol)을 에탄올(200ml) 중의 에틸(에톡시메틸렌)시아노아세테이트(10.1g, 60mmol) 및 에틸 하이드라진 옥살레이트(9.9g, 66mmol)에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물은 24시간동안 환류 가열하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 다시 용해하고, 5% KHCO3 용액 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 25% pet. ether:75% EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(8.8g, 80%).
실시예 E90
1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카르복실산3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드
실시예 E90.1
[3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(25ml) 및 DIEA(1.31ml, 7.5mmol) 중의 실시예 E2의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-플루오로-벤조익산(1.35g, 5.0mmol), 실시예 E11의 3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(1.0g, 5.0mmol) 및 PyBroP(3.03g, 6.5mmol) 혼합물을 18시간동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으 로 냉각시킨 후, 혼합물은 5% KHCO3, 1M HCl 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(1.25g, 56%).
실시예 E90.2
(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드
실시예 E4.2와 유사한 방법으로, 실시예 E90.1의 [3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.25g, 2.8mmol)을 4N HCl/디옥산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(1.0g, 97%).
실시예 E90.3
1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카르복실산3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드
HBTU(227mg, 0.6mmol)를 DMF(5ml) 및 DIEA(to pH9) 중의 실시예 E15a의 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카르복실산(99mg, 0.45mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하였다. 실시예 E90.2의 (4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(116mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔사는 EtOAc에 다시 용해하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 35% 암모니아:19% 메탄올:80% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(71.5mg, 46%).
실시예 E91
N-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 E4.2와 유사한 방법으로, 4-{[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질카르바모일]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(화합물 번호 1067)(156mg, 0.27mmol) 용액을 4N HCl/디옥산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(135mg, 97%).
실시예 E92
2-[1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-N-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-아세트아미드
3,3-디메틸부티르알데하이드(0.048ml, 0.38mmol)를 메탄올/아세트산(49:1, v/v, 2.5ml) 중의 실시예 E91의 N-[2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드(130m g, 0.25mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(24mg, 0.38mmol)를 첨가한 다음 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하고, 진공 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 녹이고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1.5% 35% 암모니아:15% 메탄올:83.5% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(107mg, 75%).
실시예 E93
1-프로필-피페리딘-4-카르복실산 2-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드
1,2-디클로로에탄(0.05ml) 중의 프로피온알데하이드(0.29mg, 0.005mmol) 용액을 1,2-디클로로에탄(0.05ml) 및 DIEA(0.0026ml) 중의 피페리딘-4-카르복실산 2-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드 하이드로클로라이드(화합물 번호 1109)(2.8mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, DMF(0.05ml) 중의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.59mg, 0.0075mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 521.4
실시예 E94
N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-2-(1-헥실-피페리딘-4-일)-아세트아미드
DMF(0.05ml) 중의 1-브로모헥산(0.83mg, 0.005mmol)을 DMF(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0021ml) 중의 N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 하이드로클로라이드(화합물 번호 1110)(2.82mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 575.7
실시예 E95
N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-메틸-벤질]-3-(1-프로피오닐-피페리딘-4-일)-프로피온아미드
디클로로메탄(0.05ml) 중의 프로피오닐 클로라이드(0.46mg, 0.005mmol)을 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-메틸-벤질]-3-피페리딘-4-일-프로피온아미드 하이드로클로라이드(화합물 번호 1108)(2.97mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 577.4
실시예 E96
N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-메틸-벤질]-3-(1-에탄설포닐-피페리딘-4-일)-프로피온아미드
디클로로메탄(0.05ml) 중의 에탄설포닐 클로라이드(0.64mg, 0.005mmol)을 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-메틸-벤질]-3-피페리딘-4-일-프로피온아미드 하이드로클로라이드(화합물 번호 1108)(2.97mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 613.4
실시예 E97
4-{2-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-메틸벤질카르바모일]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산4-니트로-벤질 에스테르
디클로로메탄(0.05ml) 중의 4-니트로벤질 클로로포르메이트(1.08mg, 0.005mmol)를 디클로로메탄(0.05ml) 및 트리에틸아민(0.0035ml) 중의 N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-메틸-벤질]-3-피페리딘-4-일-프로피온아미드 하이드로클로라이드(화합물 번호 1108)(2.97mg, 0.005mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 혼합 하고, 용매는 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.(ESI)+: [M+H]+= 700.5, 702.5
실시예 E98
프로판-1-설폰산 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드
실시예 E98.1
[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(20ml) 중의 실시예 E3의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로-벤조익산(1.38g, 5.1mmol) 및 실시예 E2의 3,6-디메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(1.0g, 4.7mmol)을 실온에서 DIEA(2.44ml, 14.0mmol), DMAP(627mg, 5.1mmol) 및 WSCD(1.16g, 6.1mmol)로 처리하였다. 용액을 2일간 환류로 가열하고 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(1.29g, 59%).
실시예 E98.2
(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드
실시예 E4.2와 동일한 방법으로, 실시예 E98.1의 [4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.29g, 2.8mmol)를 4N HCl/디옥산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(1.1g, 99%).
실시예 E98.3
프로판-1-설폰산 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드
1-프로판설포닐 클로라이드(0.016ml, 0.14mmol)을 실온에서 디클로로메탄(2ml) 및 트리에틸아민(0.038ml, 0.27mmol) 중의 실시예 E98.2의 (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(50mg, 0.12mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(30mg, 51%).
실시예 E99
N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-포름아미드
포름산(0.85ml, 22.5mmol) 및 아세틱 안하이드라이드(1.4ml, 13.5mmol)를 조합하고, 실온에서 1시간동안 혼합하였다. 실시예 E98.2의 (4-아미노메틸-3-플루오 로-페닐)-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(113mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이를 클로로포름으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(48mg, 40%).
실시예 E100
사이클로프로판카르복실산4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드
DIEA(0.08ml, 0.46mmol) 및 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(0.013ml, 0.14mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 E98.2의 (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(57mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분간 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(33mg, 54%).
실시예 E101
사이클로프로판카르복실산4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-벤질아미드
실시예 E101.1
4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-벤조니트릴
톨루엔(50ml) 중의 실시예 E6의 4-시아노-3-메틸-벤조익산(753mg, 4.7mmol) 및 티오닐 클로라이드(1.02ml, 14.0mmol)을 2시간 환류 열처리하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(45ml)에 재용해하고, 디클로로메탄(5ml) 및 트리에틸아민(1.3ml, 9.3mmol) 중의 실시예 E2의 3,6-디메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(1.0g, 4.7mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 20시간동안 혼합하고, 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(1.42g, 85%).
실시예 E101.2
(4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
메탄올(50ml) 중의 실시예 E101.1의 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-벤조니트릴(1.42g, 4.0mmol)을 0℃에서 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(1.90g, 8.0mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 소듐 보로하이드라이드(1.51g, 40.0mmol)를 분할 첨가하였다. 반응 혼합물은 2시간 교반한 다음, 포화 NH4Cl을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 고형물을 셀라이트® 필터 물질을 통과시켜 여과 제거한 다음, 여과물은 진공 농축하였다. 잔류물은 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 재용해하였다. 층을 분할하고, 수층은 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 조합하여, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 35% 암모니아:9% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(511mg, 35%).
실시예 E101.3
사이클로프로판카르복실산4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-벤질아미드
트리에틸아민(0.145ml, 1.04mmol) 및 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(0.041ml, 0.45mmol)를 실온에서 디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 E101.2의 (4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논(150mg, 0.41mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로 수득하였다(91mg, 51%).
실시예 E102
사이클로프로판카르복실산4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드
실시예 E102.1
[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실온에서, 디클로로메탄(25ml) 중의 실시예 E3의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-플루오로-벤조익산(568mg, 2.1mmol) 용액을 DMAP(256mg, 2.1mmol), DIEA(1.1ml, 6.3mmol) 및 WSCD(520mg, 2.7mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간동안 교반하고, 실시예 E1의 6-클로로-3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌(450mg, 1.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4일간 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(503mg, 54%).
실시예 E102.2
(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드
실시예 E4.2에 개시된 방법과 유사하게, 실시예 E102.1의 [4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로 -벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(503mg, 1.03mmol)을 4N HCl/디옥산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(440mg, 100%).
실시예 E102.3
사이클로프로판카르복실산4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드
사이클로프로판카르보닐 클로라이드(0.045ml, 0.5mmol)를 디클로로메탄(40ml) 및 DIEA(0.30ml, 1.7mmol) 중의 실시예 E102.2의 (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(210mg, 0.5mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3, 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(134mg, 59%).
실시예 E103
N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-프로피온아미드
DIEA(0.27ml, 1.56mmol) 및 프로피오닐 클로라이드(0.048ml, 0.55mmol)를 실온에서, 디클로로메탄(6ml) 중의 실시예 E102.2의 (4-아미노메틸-3-플루오로-페 닐)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(220mg, 0.52mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(129mg, 56%).
실시예 E104
N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-부티르아미드
DIEA(0.135ml, 0.78mmol) 및 부티릴 클로라이드(0.027ml, 0.27mmol)을 실온에서, 디클로로메탄(3ml) 중의 실시예 E102.2의 (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(110mg, 0.26mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(77mg, 65%).
실시예 E105
N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄 렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-이소부티르아미드
DIEA(0.135ml, 0.78mmol) 및 이소부티릴 클로라이드(0.029ml, 0.27mmol)를, 실온에서 디클로로메탄(3ml) 중의 실시예 E102.2의 (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(110mg, 0.26mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(85mg, 71%).
실시예 E106
사이클로프로판카르복실산 2-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드
실시예 E106.1
[2-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실온에서, 디클로로메탄(25ml) 중의 실시예 E2b의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-클로로-벤조익산(568mg, 2.0mmol)을 DMAP(244mg, 2.0mmol), DIEA(1.0ml, 6.0mmol) 및 WSCD(500mg, 2.6mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간동안 교반하고, 실시예 E1의 6-클로로-3-메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-2,3,4,9-테트 라아자-벤조[f]아줄렌(430mg, 1.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4일간 교반하고, 포화 NaHCO3, 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(570mg, 63%).
실시예 E106.2
(4-아미노메틸-3-클로로-페닐)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드
실시예 E4.2에 개시된 방법과 유사하게, 실시예 E106.1의 [2-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(570mg, 1.13mmol)를 4N HCl/디옥산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(490mg, 100%).
실시예 E106.3
사이클로프로판카르복실산 2-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드
사이클로프로판카르보닐 클로라이드(0.045ml, 0.5mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(40ml) 및 DIEA(0.30ml, 1.7mmol) 중의 실시예 E106.2의 (4-아미노메틸-3-클로로-페닐)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(220mg, 0.5mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3, 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(135mg, 57%).
실시예 E107
N-[2-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-부티르아미드
부티릴 클로라이드(46mg, 0.4mmol)를 실온에서, 디클로로메탄(10ml) 및 트리에틸아민(to pH9) 중의 실시예 E106.2의 (4-아미노메틸-3-클로로-페닐)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(161mg, 0.4mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간동안 교반하고, EtOAc로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정하고, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(110mg, 58%).
실시예 E108
N-[2-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-이소부티르아미드
이소부티릴 클로라이드(46mg, 0.4mmol)를 실온에서, 디클로로메탄(10ml) 및 트리에틸아민(to pH9) 중의 실시예 E106.2의 (4-아미노메틸-3-클로로-페닐)-(6-클 로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(161mg, 0.4mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하고, EtOAc로 희석하여, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(75mg, 40%).
실시예 E109
{4-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-3-메틸-페닐}(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논
사이클로프로판카르복스알데하이드(26mg, 0.34 mmol)을 MeOH/AcOH(99:1, 5ml) 중의 (4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논(131mg, 0.38 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 30분간 혼합하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(31mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔사는 EtOAc에 용해하였다. 용액은 포화 NaHCO3 수용액 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(70mg, 51%).
실시예 E110
[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미노]-아세트산메틸 에스테르, 및
실시예 E111
{[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-메톡시카르보닐메틸-아미노}-아세트산메틸 에스테르
메틸 브로모아세테이트(0.054ml, 0.58mmol)를 THF(25ml) 중의 실시예 E102.2의 (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(107mg, 0.28mmol) 및 DIEA(0.26ml, 1.53mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 2시간동안 혼합하였다. 메틸 브로모아세테이트(0.10ml, 1.11mmol)를 더 첨가하여, 혼합물을 실온에서 철야 혼합하였다. 용액은 물로 퀀칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기층은 브린으로 세정한 다음(x 3), 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 2가지 산물을 수득하였다. 보다 빨리 용출되는 산물은 백색 고형물로 분리되었고, 이는 E111로 동정되었다(68mg, 46%).
보다 느리게 용출되는 산물은 백색 고형물로 분리되었고, 이는 E110로 동정되었다(13mg, 10%).
실시예 E112
(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-{3-플루오로-4-[(2-하이드록시-에틸아미노)-메틸]-페닐}-메타논
리튬 알루미늄 하이드라이드(14.5mg, 0.38mmol)를 THF(5ml) 중의 실시예 E110의 [4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미노]-아세트산메틸 에스테르(58.5mg, 0.13mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 30분간 혼합하였다. 미리, MeOH로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% 메탄올:90% 디클로로메탄 then 20% 메탄올:80% 디클로로메탄), 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다(15mg, 28%).
실시예 E113
{[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질카르바모일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
HBTU(165mg, 0.44mmol)를 DMF(10ml) 중의 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신(65mg, 0.37mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 교반하였다. 실시예 E102.2의 (4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-메타논 하이드로클로라이드(100mg, 0.22mmol) 및 DIEA(0.228ml, 1.31mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 이 용액은 EtOAC로 희석하고, 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% 메탄올:95% 디클로로메탄 then 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(123mg, 100%).
실시예 E114
2-아미노-N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-아세트아미드 하이드로클로라이드
실시예 E4.2에 개시된 방법과 유사하게, 실시예 E113의 {[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질카르바모일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(120mg, 0.22mmol)을 4N HCl/디옥산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(95mg, 83%).
실시예 E115
4-[(3-클로로-벤조일아미노)-메틸]-N-(4-클로로-페닐)-3,N-디메틸-벤즈아미드
실시예 E115.1
N-(4-클로로-페닐)-4-시아노-3,N-디메틸-벤즈아미드
디클로로메탄(50ml) 중의 실시예 E6의 4-시아노-3-메틸-벤조익산(3.4g, 21mmol) 및 티오닐 클로라이드(10ml, 137mmol) 혼합물을 2시간 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(50ml)에 재용해하였다. (4-클로로-페닐)-메틸 아민(3.0g, 21mmol) 및 트리에틸아민(to pH9)을 첨가하여, 혼합물은 실온에서 20시간동안 혼합하고, 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 다시 용해하고, 1M KHSO4, 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 35% EtOAc:65% 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다(5.1g, 85%).
실시예 E115.2
4-아미노메틸-N-(4-클로로-페닐)-3,N-디메틸-벤즈아미드
메탄올(250ml) 중의 실시예 E115.1의 N-(4-클로로-페닐)-4-시아노-3,N-디메틸-벤즈아미드(5.1g, 17.9mmol)를 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트 (8.4g, 35.8mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드(6.7g, 179mmol)를 분할 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 셀라이트® 필터 물질로 여과한 다음 메탄올로 세정하고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 35% 암모니아:10% 메탄올:89% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(3.6g, 70%).
실시예 E115.3
4-[(3-클로로-벤조일아미노)-메틸]-N-(4-클로로-페닐)-3,N-디메틸-벤즈아미 드
3-클로로벤조일 클로라이드(61mg, 0.35mmol) 및 트리에틸아민(to pH9)을 실온에서 디클로로메탄(5ml) 중의 실시예 E115.2의 4-아미노메틸-N-(4-클로로-페닐)-3,N-디메틸-벤즈아미드(100mg, 0.35mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(101mg, 69%).
실시예 E116
1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카르복실산4-[(4-클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-2-메틸-벤질아미드
PyBroP(212mg, 0.45mmol) 및 실시예 E15a의 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카르복실산(76mg, 0.42mmol)을 디클로로메탄(5ml) 및 DMF(1ml) 중의 실시예 E115.2의 4-아미노메틸-N-(4-클로로-페닐)-3,N-디메틸-벤즈아미드(100mg, 0.35mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거하여, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(34mg, 22%).
실시예 E117
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산4-[(4-클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-2-메틸-벤질아미드
HBTU(296mg, 0.78mmol)를 DMF(5ml) 및 DIEA(0.272ml, 1.56mmol) 중의 실시예 E15의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산(182mg, 0.73mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간동안 혼합하고, 실시예 E115.2의 4-아미노메틸-N-(4-클로로-페닐)-3,N-디메틸-벤즈아미드(150mg, 0.52mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, EtOAc로 희석하여, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(209mg, 83%).
실시예 E118
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 2-메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-카르바모일]-벤질아미드
실시예 E118.1
4-시아노-3-메틸-N-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-벤즈아미드
톨루엔(40ml) 중의 실시예 E6의 4-시아노-3-메틸-벤조익산(750mg, 4.6mmol) 및 티오닐 클로라이드(1.02ml, 14.0mmol) 혼합물을 2시간 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔 류물은 디클로로메탄(25ml)에 재용해하고, 디클로로메탄(5ml) 및 트리에틸아민(1.95ml, 14.0mmol) 중의 4-트리플루오로 메틸아닐린 하이드로클로라이드(1.11g, 5.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2일간 혼합하고, 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 20% EtOAc:80% 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다(1.13g, 80%).
실시예 E118.2
4-시아노-3,N-디메틸-N-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-벤즈아미드
실시예 E118.1의 4-시아노-3-메틸-N-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-벤즈아미드(1.10g, 3.6mmol)을 DMF(10ml)에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드(60% 오일 분산액, 174mg, 4.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 메틸 요오드화물(0.27ml, 4.3mmol)을 첨가하여, 혼합물을 20시간동안 교반한 다음 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔사는 EtOAc에 다시 용해하고, 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.08g, 94%).
실시예 E118.3
4-아미노메틸-3,N-디메틸-N-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-벤즈아미드
메탄올(40ml) 중의 실시예 E118.2의 4-시아노-3,N-디메틸-N-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-벤즈아미드(1.08g, 3.4mmol) 용액을 실온에서 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(1.61g, 6.8mmol)로 처리하였다. 혼합물을 10분 교반한 다음 소 듐 보로하이드라이드(1.28g, 34mmol)를 분할 첨가하였다. 혼합물을 20시간동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 유리 섬유 페이퍼로 여과한 다음, 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 35% 암모니아:9% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(863mg, 79%).
실시예 E118.4
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 2-메틸-4-[메틸-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-카르바모일]-벤질아미드
PyBroP(188mg, 0.40mmol) 및 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산(82mg, 0.38mmol)을 디클로로메탄(5ml) 및 DIEA(0.081ml, 0.46mmol) 중의 실시예 E118.3의 4-아미노메틸-3,N-디메틸-N-(4-트리플루오로 메틸-페닐)-벤즈아미드(100mg, 0.31mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2일간 혼합하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표적 화합물로 오프-화이트 분말을 수득하였다(22mg, 14%).
실시예 E119
사이클로프로판카르복실산 2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤질아미드
실시예 E119.1
[2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(20ml) 및 트리에틸아민(to pH9) 중의 실시예 E2h의 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-벤조익산(400mg, 1.5mmol)을 WSCD(573mg, 3.0mmol) 및 DMAP(183mg, 1.5mmol)로 처리하였다. 용액을 30분간 실온에서 혼합한 다음, 실시예 E6의 2-메틸-5,6-디하이드로-4H-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌(300mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 혼합물은 3일간 환류 가열하였다. WSCD(287mg, 1.5mmol)를 첨가하여, 혼합물은 다시 24시간동안 환류 가열한 다음 진공 농축하였다. 잔사는 EtOAc에 용해하고, 1N KHSO4, 물 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(62mg, 9%).
실시예 E119.2
(4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(2-메틸-4,5-디하이드로-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논 하이드로클로라이드
실시예 E4.2에 기재된 방법과 유사하게, 메탄올(0.5ml) 중의 실시예 E119.1의 [2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(62mg, 0.14mmol)를 4N HCl/디옥산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다(53mg, 100%).
실시예 E119.3
사이클로프로판카르복실산 2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤질아미드
사이클로프로판카르보닐 클로라이드(26mg, 0.25mmol)을, 실온에서, 디클로로메탄(5ml) 및 트리에틸아민(to pH9) 중의 실시예 E119.2의 (4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(2-메틸-4,5-디하이드로-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논 하이드로클로라이드(85mg, 0.22mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(62mg, 67%).
실시예 E120
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤질아미드
실시예 E119.2의 (4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(2-메틸-4,5-디하이드로-1-옥사-3,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논 하이드로클로라이드(89mg, 0.225mmol)을, 실온에서 디클로로메탄(10ml) 및 트리에틸아민(to pH9)에 용해하였다. 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산(53mg, 0.25mmol), DMAP(27mg, 0.225mmol) 및 PyBroP(165mg, 0.36mmol)를 첨가하고, 혼합물은 18시간동안 환류 가열하였다. 용액을 EtOAC로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 35% 암모니아:9% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다(84mg, 69%).
실시예 E121
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산4-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-벤질아미드
실시예 E121.1
4-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-벤조니트릴
톨루엔(100ml) 중의 실시예 E6의 4-시아노-3-메틸-벤조익산(557mg, 3.4mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.755ml, 10.3mmol)를 2시간동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(100ml)에 재용해하고, 트리에틸아민(0.962ml, 6.9mmol)과 이후 실시예 E5a의 1-벤질-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌(1.0g, 3.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간동안 혼합하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 50% EtOAc:50% pet. ether then EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다(844mg, 56%).
실시예 E121.2
(4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논
메탄올(10ml) 중의 실시예 E121.1의 4-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-벤조니트릴(830mg, 1.9mmol)을 실온에서 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(913mg, 3.8mmol)로 처리하였다. 혼합물은 15분 혼합하고, 0℃로 감온시켰다. 소듐 보로하이드라이드(726mg, 19mmol)를 분할 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 혼합하였다. 35% 암모니아(5ml)를 점적하여 혼합물을 30분 혼합한 다음 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 35% 암모니아:9% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(680mg, 81%).
실시예 E121.3
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산4-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-벤질아미드
HBTU(175mg, 0.46mmol)를 DMF(5ml) 중의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산(86mg, 0.34mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간동안 혼합하고, 실시예 E121.2의 (4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논(100mg, 0.23mmol) 및 DIEA(0.12ml, 0.69mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하고, 용매는 진공하에 제거한 다음 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔사는 실리카겔상 에서 isolute를 통해 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% 메탄올:95% 디클로로메탄 then 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물로 노란색 폼을 수득하였다(114mg, 79%).
실시예 E122
1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤질아미드
실시예 E121의 1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산4-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-벤질아미드(110mg, 0.17mmol)를 무수 에탄올(5ml)에 용해하고, 불활성 대기하에 두었다. 탄소(110mg)상에서 10% 팔라듐 및 사이클로헥센(0.176ml, 1.7mmol)을 첨가하고, 혼합물은 60℃에서 3시간동안 가열하였다. 촉매는 셀라이트® 필터 물질로 여과 제거하고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(45mg, 48%).
실시예 E123
사이클로프로판카르복실산 2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤질아미드
실시예 E123.1
사이클로프로판카르복실산4-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-벤질아미드
DIEA(0.176ml, 1.02mmol) 및 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(0.033ml, 0.36mmol)를 실온에서 디클로로메탄(5ml) 중의 실시예 E121.2의 (4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논(150mg, 0.34mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(155mg, 90%).
실시예 E123.2
사이클로프로판카르복실산 2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤질아미드
실시예 E123.1의 사이클로프로판카르복실산4-(1-벤질-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-벤질아미드(155mg, 0.31mmol)을 무수 에탄올(10ml)에 용해하고, 불활성 대기하에 두었다. 탄소(155mg) 상의 10% 팔라듐 및 사이클로헥센(0.311ml, 3.1mmol)을 첨가하고, 혼합물은 60℃에서 18시간동안 가열하였다. 촉매는 셀라이트® 필터 물질로 여과 제거하고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔류물은 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로 수득 하였다(67mg, 53%).
실시예 E124
사이클로프로판카르복실산 2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-3-티아-1,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤질아미드
실시예 E124.1
2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-3-티아-1,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤조니트릴
실시예 E6의 4-시아노-3-메틸-벤조익산(147mg, 0.91mmol) 혼합물을 디클로로메탄(25ml)에 용해하고, 몇 방울의 DMF를 첨가하여 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.1ml)를 서서히 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(10ml)에 재용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(10ml) 중의 트리에틸아민(0.5ml) 및 실시예 E7의 2-메틸-5,6-디하이드로-4H-3-티아-1,6-디아자-벤조[e]아줄렌(165mg, 0.76mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 0.91mmol의 산 클로라이드를 미리 준비한 후, 혼합물에 첨가하였다. 용액은 실온에서 20시간 혼합하고, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 10% EtOAc:90% 사이클로헥산 -> 20% EtOAc:80% 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다(220mg, 80%).
실시예 E124.2
(4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(2-메틸-4,5-디하이드로-3-티아-1,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논
메탄올(15ml) 중의 실시예 E124.1의 2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-3-티아-1,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤조니트릴(190mg, 0.53mmol)을 실온에서 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(275mg, 1.15mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20분간 교반하고, 0℃로 감온시켰다. 소듐 보로하이드라이드(200mg, 5.3mmol)를 분할 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(2ml)을 점적하여, 혼합물을 30분간 교반한 다음, 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 35% 암모니아:9% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(100mg, 52%).
실시예 E124.3
사이클로프로판카르복실산 2-메틸-4-(2-메틸-4,5-디하이드로-3-티아-1,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-벤질아미드
DIEA(0.02ml, 0.115mmol) 및 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(0.008ml, 0.088mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(5ml) 중의 실시예 E124.2의 (4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(2-메틸-4,5-디하이드로-3-티아-1,6-디아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논(20mg, 0.055mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 진공 농축한 다음 분취용 HPLC로 정제하여(용출; 0.5% 35% 암모니아:9.5% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(11mg, 46%).
실시예 E125
N-[4-(9-클로로-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-벤질]-이소부티르아미드
실시예 E125.1
4-[1-(4-시아노-3-메틸-벤조일)-9-클로로-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐]-2-메틸-벤조니트릴
실시예 E6의 4-시아노-3-메틸-벤조익산(262mg, 1.6mmol)을 디클로로메탄(20ml) 및 DMF 2방울에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.6ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물은 디클로로메탄(10ml)에 재용해하고, 디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 E7의 9-클로로-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌(190mg, 0.8mmol) 및 DIEA(0.5ml)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로부터 취하여 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 40% EtOAc:60% 사이클로헥산), 표제 화합물을 수득하였다(124mg, 30%).
실시예 E125.2
4-(9-클로로-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카 르보닐)-2-메틸-벤조니트릴
실시예 E125.1의 4-[1-(4-시아노-3-메틸-벤조일)-9-클로로-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐]-2-메틸-벤조니트릴(124mg, 0.24mmol)을 MeOH(5ml)에 용해하였다. 2M NaOH(2ml)을 첨가하고. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하여, 톨루엔으로 아제오트로핑하였다. 잔류물을 EtOAc로부터 취하여, 포화 NaHCO3 및 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다(80mg, 89%)
실시예 E125.3
(4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(9-클로로-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논
메탄올(5ml) 중의 E125.2의 4-(9-클로로-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-벤조니트릴(80mg, 0.2 mmol)을 실온에서, 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(101mg, 0.4mmol)로 처리하였다. 혼합물은 0℃로 냉각시킨 후 소듐 보로하이드라이드(80mg, 2.1mmol)를 분할 첨가하였다. 반응 혼합물은 30분간 0℃에서, 그리고 실온에서 2시간 혼합한 다음, 여기에 포화 NH4Cl을 첨가하였다. 혼합물을 10분 교반한 다음, 고형물은 셀라이트® 필터 물질을 통과시켜 제거하고, 여과물은 진공 농축하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 1% 35% 암모니아:9% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 수득하였다(24mg, 30%).
실시예 E125.4
N-[4-(9-클로로-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-카르보닐)-2-메틸-벤질]-이소부티르아미드
이소부티릴 클로라이드(0.07ml, 0.07mmol)fmf 디클로로메탄(3ml) 및 DIEA(0.10ml, 0.57mmol) 중의 실시예 E125.3의 (4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(9-클로로-2-메틸-4,5-디하이드로-1H-1,3,6-트리아자-벤조[e]아줄렌-6-일)-메타논(24mg, 0.07mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출; 5% 메탄올:95% 디클로로메탄 to 10% 메탄올:90% 디클로로메탄), 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 24mg, 85%).
실시예 A
시험관내 테스트
무손상 세포에 대한 AVP의 세포성 결론을 저해할 수 있는 능력을 측정하기 위해, 화합물을 분석하였다. 분석에서, 본 발명의 화합물들은 30 mM 또는 그 미만의 농도에서 세포 활성화를 현저하게 저해하였다. 바람직한 화합물들은 300 nM의 농도에서 현저한 저해를 유발하였다.
실시예 B
경구 투여용 정제
활성 물질로서, 실시예 E8의 화합물 100 mg을 포함하는 정제를 하기와 같이 제조할 수 있다
실시예 E8의 화합물 200.0 g
옥수수 전분 71.0 g
하이드록시프로필셀룰로스 18.0 g
카르복시메틸셀룰로스 칼슘 13.0 g
마그네슘 스테아레이트 3.0 g
락토스 195.0 g
총 500.0 g
재료들을 혼합한 다음, 압축하여 250 mg의 정제 2000개를 제조하였으며, 각각은 실시예 E8의 화합물 100 mg을 함유한다.
원용된 모든 문헌들은 그 전체로 본 발명에 포함된다.
도식 및 구조
실시예 E1
Figure 112009037659137-pat00019
실시예 E2
Figure 112009037659137-pat00020
실시예 E2a-q
Figure 112009037659137-pat00021
실시예 E2a 실시예 E2b
4-아미노메틸-3-클로로- 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)
벤조익 산 tert-부틸 에스테르 -3-클로로벤조익산
Figure 112009037659137-pat00022
실시예 E2c 실시예 E2d
4-(tert-부톡시카르보닐아미노- 4-시아노-3-메틸-벤조익산
메틸)-3-니트로-벤조익산
Figure 112009037659137-pat00023
실시예 E2e 실시예 E2f
4-시아노-2-메틸-벤조익산 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-
2-플루오로-벤조익산
Figure 112009037659137-pat00024
실시예 E2g
4-시아노-3,5-디메틸-벤조익산
실시예 E2h
Figure 112009037659137-pat00025
실시예 E3
Figure 112009037659137-pat00026
실시예 E4
Figure 112009037659137-pat00027
실시예 E5
Figure 112009037659137-pat00028
실시예 E5a
Figure 112009037659137-pat00029
실시예 E6
Figure 112009037659137-pat00030
실시예 E7
Figure 112009037659137-pat00031
실시예 E8
Figure 112009037659137-pat00032
실시예 E9
Figure 112009037659137-pat00033
실시예 E10
Figure 112009037659137-pat00034
실시예 E11
Figure 112009037659137-pat00035
실시예 E12
Figure 112009037659137-pat00036
실시예 E13
Figure 112009037659137-pat00037
실시예 E14
Figure 112009037659137-pat00038
실시예 E15
Figure 112009037659137-pat00039
실시예 E15a
Figure 112009037659137-pat00040
실시예 E16
Figure 112009037659137-pat00041
실시예 E17
Figure 112009037659137-pat00042
실시예 E18
Figure 112009037659137-pat00043
실시예 E19
Figure 112009037659137-pat00044
실시예 E20
Figure 112009037659137-pat00045
실시예 E21
Figure 112009037659137-pat00046
실시예 E22
Figure 112009037659137-pat00047
실시예 E23
Figure 112009037659137-pat00048
실시예 E24
Figure 112009037659137-pat00049
실시예 E25
Figure 112009037659137-pat00050
실시예 E26
Figure 112009037659137-pat00051
실시예 E27
Figure 112009037659137-pat00052
실시예 E28
Figure 112009037659137-pat00053
실시예 E29
Figure 112009037659137-pat00054
실시예 E30
Figure 112009037659137-pat00055
실시예 E31
Figure 112009037659137-pat00056
실시예 E32
Figure 112009037659137-pat00057
실시예 E33
Figure 112009037659137-pat00058
실시예 E34
Figure 112009037659137-pat00059
실시예 E35
Figure 112009037659137-pat00060
실시예 E36
Figure 112009037659137-pat00061
실시예 E37
Figure 112009037659137-pat00062
실시예 E38
Figure 112009037659137-pat00063
실시예 E39
Figure 112009037659137-pat00064
실시예 E40
Figure 112009037659137-pat00065
실시예 E41
Figure 112009037659137-pat00066
실시예 E41a
Figure 112009037659137-pat00067
실시예 E41b
Figure 112009037659137-pat00068
실시예 E41c
Figure 112009037659137-pat00069
실시예 E42
Figure 112009037659137-pat00070
실시예 E43
Figure 112009037659137-pat00071
실시예 E44
Figure 112009037659137-pat00072
실시예 E45
Figure 112009037659137-pat00073
실시예 E46
Figure 112009037659137-pat00074
실시예 E47
Figure 112009037659137-pat00075
실시예 E48
Figure 112009037659137-pat00076
실시예 E49
Figure 112009037659137-pat00077
실시예 E50
Figure 112009037659137-pat00078
실시예 E51
Figure 112009037659137-pat00079
실시예 E52
Figure 112009037659137-pat00080
실시예 E53
Figure 112009037659137-pat00081
실시예 E54
Figure 112009037659137-pat00082
실시예 E55
Figure 112009037659137-pat00083
실시예 E56
Figure 112009037659137-pat00084
실시예 E57
Figure 112009037659137-pat00085
실시예 E58
Figure 112009037659137-pat00086
실시예 E59
Figure 112009037659137-pat00087
실시예 E60
Figure 112009037659137-pat00088
실시예 E61
Figure 112009037659137-pat00089
실시예 E62
Figure 112009037659137-pat00090
실시예 E63
Figure 112009037659137-pat00091
실시예 E64
Figure 112009037659137-pat00092
실시예 E65
Figure 112009037659137-pat00093
실시예 E66
Figure 112009037659137-pat00094
실시예 E67
Figure 112009037659137-pat00095
실시예 E68
Figure 112009037659137-pat00096
실시예 E69
Figure 112009037659137-pat00097
실시예 E70
Figure 112009037659137-pat00098
실시예 E71
Figure 112009037659137-pat00099
실시예 E72
Figure 112009037659137-pat00100
실시예 E73
Figure 112009037659137-pat00101
실시예 E74
Figure 112009037659137-pat00102
실시예 E75
Figure 112009037659137-pat00103
실시예 E76
Figure 112009037659137-pat00104
실시예 E77
Figure 112009037659137-pat00105
실시예 E78
Figure 112009037659137-pat00106
실시예 E79
Figure 112009037659137-pat00107
실시예 E80
Figure 112009037659137-pat00108
실시예 E81
Figure 112009037659137-pat00109
실시예 E82
Figure 112009037659137-pat00110
실시예 E83
Figure 112009037659137-pat00111
실시예 E84
Figure 112009037659137-pat00112
실시예 E85
Figure 112009037659137-pat00113
실시예 E86
Figure 112009037659137-pat00114
실시예 E87
Figure 112009037659137-pat00115
실시예 E88
Figure 112009037659137-pat00116
실시예 E89
Figure 112009037659137-pat00117
실시예 E90
Figure 112009037659137-pat00118
실시예 E91
Figure 112009037659137-pat00119
실시예 E92
Figure 112009037659137-pat00120
실시예 E93
Figure 112009037659137-pat00121
실시예 E94
Figure 112009037659137-pat00122
실시예 E95
Figure 112009037659137-pat00123
실시예 E96
Figure 112009037659137-pat00124
실시예 E97
Figure 112009037659137-pat00125
실시예 E98
Figure 112009037659137-pat00126
실시예 E99
Figure 112009037659137-pat00127
실시예 E100
Figure 112009037659137-pat00128
실시예 E101
Figure 112009037659137-pat00129
실시예 E102
Figure 112009037659137-pat00130
실시예 E103
Figure 112009037659137-pat00131
실시예 E104
Figure 112009037659137-pat00132
실시예 E105
Figure 112009037659137-pat00133
실시예 E106
Figure 112009037659137-pat00134
실시예 E107
Figure 112009037659137-pat00135
실시예 E108
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실시예 E109
Figure 112009037659137-pat00137
실시예 E110 및 실시예 E111
Figure 112009037659137-pat00138
실시예 E112
Figure 112009037659137-pat00139
실시예 E113
Figure 112009037659137-pat00140
실시예 E114
Figure 112009037659137-pat00141
실시예 E115
Figure 112009037659137-pat00142
실시예 E116
Figure 112009037659137-pat00143
실시예 E117
Figure 112009037659137-pat00144
실시예 E118
Figure 112009037659137-pat00145
실시예 E119
Figure 112009037659137-pat00146
실시예 E120
Figure 112009037659137-pat00147
실시예 E121
Figure 112009037659137-pat00148
실시예 E122
Figure 112009037659137-pat00149
실시예 E123
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실시예 E124
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실시예 E125
Figure 112009037659137-pat00152
실시예 표들
하기 화합물들은 전술한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 5 및 화합물 번호 2는 중간체로서 특정한 활용성을 가진다.
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Claims (74)

  1. 일반식 1a로 표시되는 화합물 또는 그것의 호변체(tautomer) 또는 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure 712012001013345-pat00332
    상기 일반식 1a에서,
    G는 하기 치환기들 중에서 선택되며;
    Figure 712012001013345-pat00350
    및
    Figure 712012001013345-pat00351
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 메틸, 불소 및 염소 중에서 선택되며, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 수소가 아니며;
    R4는 사이클로프로필, 에틸, 프로필, 이소프로필 및
    Figure 712012001013345-pat00352
    중에서 선택되며;
    R8은 H, 메틸, 불소 및 염소 중에서 선택되며;
    R13은 CH2CH2C(CH3)3이며;
    W는 NH이며;
    X 는 C(=O)이며;
    d 및 e는 독립적으로 1 및 2 중에서 선택되며;
    n은 0, 1 및 2 중에서 선택되며;
    단 G가
    Figure 712012001013345-pat00353
    이고, R4가 사이클로프로필, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필일 때, R8은 메틸, F 또는 Cl이다.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, G는 하기 치환기들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712012001013345-pat00354
    .
  4. 제 1항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 하나는 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며, 나머지는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, R4는 사이클로프로필, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, d는 2이고 e는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 10은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, R2는 H이고, R4는 d가 2이고 e가 2인 피페리딘이고, n은 0인, 식 18a의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712012001013345-pat00343
    상기 식에서,
    R1은 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되고, R3은 H이거나; 또는
    R1은 H이고 R3는 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며;
    G 및 R13은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  11. 청구항 11은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, n은 0이고, R4는 d는 2이고 e는 2인 피페리딘인, 식 19a의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712012001013345-pat00344
    상기 식에서,
    G는 제 3항에 정의된 일반식 8a 내지 10a 및 14a 내지 17a 중에서 선택되며;
    R1, R2, R3, W 및 R13은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  12. 제 1항에 있어서, R2는 H인, 식 20a의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712012001013345-pat00345
    상기 식에서,
    R1은 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되고, R3은 H이거나; 또는
    R1은 H이고, R3는 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며;
    G는 제 3항에 정의된 일반식 8a 내지 10a 및 14a 내지 17a 중에서 선택되며;
    X 및 R4은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  13. 제 1항에 있어서, R2는 H인, 식 21a의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712012001013345-pat00346
    상기 식에서,
    R1는 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되고, R3은 H이거나; 또는
    R1은 H이고, R3는 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며;
    R4는 사이클로프로필, 에틸, 프로필, 및 이소프로필 중에서 선택되며;
    G는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  14. 제 1항에 있어서, 식 22a의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712012001013345-pat00347
    상기 식에서,
    G는 제 3항에 정의된 일반식 8a 내지 10a 및 14a 내지 17a 중에서 선택되며;
    R4는 사이클로프로필, 에틸, 프로필, 및 이소프로필 중에서 선택되며;
    R1, R2, R3, 및 W는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  15. 제 1항에 있어서, R2 및 R3 둘다 H인, 식 23a의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712012001013345-pat00348
    상기 식에서,
    G는 제 3항에 정의된 일반식 9a, 10a, 15a, 16a 및 17a 중에서 선택되며;
    R1은 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며;
    R4는 사이클로프로필, 에틸, 프로필, 및 이소프로필 중에서 선택된다.
  16. 청구항 16은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1항에 있어서, R2 및 R3 둘다 H이고, R4는 d는 2이고 e는 2인 피페리딘이고, n은 0인, 식 24a의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712012001013345-pat00349
    상기 식에서,
    G는 제 3항에 정의된 9a, 10a, 15a, 16a 및 17a 중에서 선택되며;
    R1은 메틸, 염소 및 불소 중에서 선택되며;
    R13은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  17. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 2-클로로-4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 2-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 2-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 2-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 2-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 3-클로로-4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 3-클로로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 3-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 3-플루오로-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 3-메틸-4-(3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-메틸-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-플루오로-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-메틸-벤질아미드;
    1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-카르복실산 4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-플루오로-벤질아미드;
    1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카르복실산 4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 2-클로로-4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 2-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 3-클로로-4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 3-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-플루오로-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-메틸-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-메틸-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-플루오로-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드;
    사이클로프로판카르복실산 4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-3-메틸-벤질아미드;
    N-[2-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-프로피온아미드;
    N-[2-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-이소부티르아미드;
    N-[2-클로로-4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-부티르아미드;
    N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-2,2-디메틸-프로피온아미드;
    N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-이소부티르아미드;
    N-[4-(3,6-디메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-부티르아미드;
    N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-프로피온아미드;
    N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-이소부티르아미드;
    N-[4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-부티르아미드;
    N-[4-(6-클로로-3-에틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질]-프로피온아미드;
    사이클로프로판카르복실산 4-(6-클로로-3-에틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드;
    N-[2-플루오로-4-(6-플루오로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-프로피온아미드;
    N-[2-플루오로-4-(6-플루오로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질]-이소부티르아미드; 및
    사이클로프로판카르복실산 2-플루오로-4-(6-플루오로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-벤질아미드.
  18. 제 1항에 있어서, 사이클로프로판카르복실산 4-(6-클로로-3-메틸-4,10-디하이드로-3H-2,3,4,9-테트라아자벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)-2-플루오로-벤질아미드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
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  70. 제 1항에 따른 화합물을 포함하는 월경통 및 레이노 질환 중에서 선택되는 증상의 치료용 약학 조성물.
  71. 제 70항에 있어서, 경구 투여용 제형인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  72. 제 71항에 있어서, 상기 경구 투여용 제형은 정제, 캡슐제 또는 사케트(sachet)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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