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ES2638114T3 - Antagonistas de la vasopresina V1A - Google Patents

Antagonistas de la vasopresina V1A Download PDF

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Publication number
ES2638114T3
ES2638114T3 ES05773384.2T ES05773384T ES2638114T3 ES 2638114 T3 ES2638114 T3 ES 2638114T3 ES 05773384 T ES05773384 T ES 05773384T ES 2638114 T3 ES2638114 T3 ES 2638114T3
Authority
ES
Spain
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methyl
benzo
dihydro
alkyl
azulen
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES05773384.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Roman Batt Andrzej
Andrew John Baxter
Celine Heeney
Martin Lee Stockley
Michael Bryan Roe
Peter Hudson
Rachel Handy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vantia Ltd
Original Assignee
Vantia Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1a o un compuesto que es un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que G es un grupo seleccionado de entre la fórmula general 2a, 3a, 4a, 5a y 6a,**Fórmula** en la que: A1 se selecciona de entre CH2, CH(OH), NH, N-alquilo; O y S; A2 se selecciona de entre CH2, CH(OH), C(>=O) y NH; A3 y A12 se seleccionan independientemente de entre S, NH, N-alquilo, -C(R8) >= CH-, -C(R8) >=N-, -N >=C(R8)- y - CH>=C(R8)-; A4 y A13 se seleccionan independientemente de entre C(R9) y N; A5 y A14 se seleccionan independientemente de entre C(R10) y N; A6 se selecciona de entre CH2, NH, N-alquilo y O; A7 y A11 seleccionan independientemente de entre C y N; A8 y A9 se seleccionan independientemente de entre CH, N, NH, N(CH2)bR11 y S; A10 se selecciona de entre -CH>=CH-, CH, N, NH, N-(CH2)b-R11 y S; en el que el anillo constituido por A7, A8, A9, A10 y A11 es aromático; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, O-alquilo, NO2, F, Cl y Br; R4 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)c-R12 y**Fórmula** R7 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo y -(CH2)g-R14; R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo), N(alquilo)2; con las coediciones de que cuando G es 3a, y R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o - (CH2)c-R12, el anillo que contiene A3, A4 y A5 está sustituido en al menos una posición por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; y cuando G es 4a, R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o - (CH2)c-R12, y A8 es NH, NCH3 o S, el anillo que contiene A3, A4 y A5 está sustituido en al menos una posición por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S-alquilo, O- acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, CN y CF3; R13 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)h-R15 y Z-R16; R14 y R15 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S- alquilo, O-acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo CO-alquilo, CO-arilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, alquenilo-CO2-alquilo, alquenilo-arilo, CN y CF3; R16 se selecciona de entre H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, O-arilo, -(CH2)i-R17, ciclopropil-arilo y O-(CH2)i- R17; R17 se selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S-alquilo, O-acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, CN y CF3; W se selecciona de entre O y NH; X se selecciona de entre (CH2)m, C(>=O) y S(>=O)j Y se selecciona de entre O, S, NH y N-alquilo; Z se selecciona de entre -C(>=O), -C(>=O)-O y-S(>=O)k; en el que alquilo se selecciona de residuos de hidrocarburo saturados que incluyen grupos lineales de hasta 10 átomos (C1-C10), grupos ramificados de entre 3 y 10 átomos (C-C10), grupos cíclicos de entre 3 y 8 átomos (C3-) y combinaciones de grupos lineales, ramificados y cíclicos. a se selecciona de entre 1 y 2; b y c se seleccionan independientemente de entre 0, 1, 2 y 3; d y e se seleccionan independientemente de entre 1 y 2; g, h e i se seleccionan independientemente de entre 1, 2 y 3; j y k se seleccionan independientemente de entre 1 y 2; y m y n se seleccionan independientemente de entre 0, 1 y 2; en el que al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrógeno y en el que el compuesto de acuerdo con la fórmula general 1a no es (4-aminometil-3-metilfenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)metanona

Description

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Antagonistas de la vasopresina VIA Descripcion
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos con actividad antagonista de la vasopresina Via y a composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos. La presente invencion tambien se refiere al uso de antagonistas de la vasopresina Via para el tratamiento de ciertos trastornos fisiologicos, tales como la enfermedad de Raynaud y la dismenorrea (dismenorrea primaria y/o dismenorrea secundaria).
Se reivindica prioridad sobre la solicitud de patente EP 04104062 y el numero de solicitud de patente de Estados Unidos 60/603557, ambas presentadas el 24 de agosto de 2004.
Antecedentes
Las hormonas neurohipofisarias vasopresina (VP) y oxitocina (OT) son nonapeptidos dclicos secretados por la glandula neurohipofisis.
Hasta ahora solo se ha caracterizado bien un receptor de la OT ha se ha caracterizado bien, mientras que se conocen tres receptores de la VP. Estos se denominan receptores Via, Vib y V2.
La vasopresina actua sobre los vasos sangumeos, donde es un potente vasoconstrictor, y sobre los rinones, donde estimula reabsorcion de agua, lo que da lugar a un efecto antidiuretico.
Los receptores Via, Vib, and V2, ademas del de la OT, son miembros de la superfamilia de siete receptores transmembrana conocidos como receptores acoplados a protema G. El receptor Via participa en la activacion de la fosfolipasa C y la movilizacion de calcio intracelular. La localizacion de los receptores incluye las plaquetas de la sangre, los vasos sangumeos, los hepatocitos, el cerebro y el cuello uterino. Asi, un antagonista de Via puede tener efectos sobre cualquiera de estos tejidos o sobre todos ellos. Por ejemplo, se ha citado que los antagonistas selectivos de Via tienen utilidad clmica en la dismenorrea, el parto prematuro, la hipertension, la enfermedad de Raynaud, el edema cerebral, la cinetosis, la hiperlipidemia, el cancer de pulmon microcftico, la depresion, la ansiedad, la hipopotasemia, la cirrosis hepatica y la insuficiencia cardfaca congestiva.
Con respecto a la dismenorrea, se ha propuesto que la actividad del miometrio se incrementa notablemente en las mujeres con dismenorrea durante la menstruacion. Se ha propuesto que la isquemia del miometrio causada por el aumento de la contractilidad uterina podria explicar el dolor menstrual. Adicionalmente, el primer dfa de la menstruacion, se han medido concentraciones plasmaticas mas altas de vasopresina en las mujeres dismenorreicas que en los controles.
En mujeres sanas sin dismenorrea, la infusion intravenosa de lisina-vasopresina dio como resultado una disminucion del flujo sangumeo uterino, aumento de la contractilidad uterina y dolor similar a la dismenorrea de leve a moderado, siendo estos efectos inhibidos por un antagonista selectivo de los receptores Via humanos. (Bossmar, T. et al., BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY (i997 Apr), i04(4), 47i-7). Tambien se sabe que la vasopresina contrae las arterias uterinas humanas de una forma dependiente de la dosis y mediada por Via.
La evidencia anterior sugiere que un antagonista de Via sena un tratamiento apropiado y eficaz para la dismenorrea (dismenorrea primaria y/o dismenorrea secundaria). Otra evidencia se obtiene del estudio clmico llevado a cabo en el antagonista selectivo de Via SR49059 ("Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea". Brouard, R. et al., BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY (2000), i07(5), 6i4-6i9). Se descubrio que hubo una disminucion relacionada con la dosis del dolor y una disminucion relacionada con la dosis de la cantidad de analgesico adicional tomado en comparacion con los pacientes que tomaban placebo.
La solicitud de patente internacional WO 03/0i63i6 Al, publicada el 27 de febrero de 2003, divulga un numero de compuestos que se reivindica que son agonistas de la oxitocina y que son utiles en el tratamiento de la disfuncion erectil masculina. No se notifica actividad antagonista de Via alguna. La solicitud de patente europea EP i 449 844 Ai, publicada el 25 de agosto de 2004, da a conocer un numero de compuestos que se reivindican que son antagonistas de Via y que son utiles en el tratamiento de la dismenorrea primaria.
Existe la necesidad de tratamientos para afecciones que estan asociadas con los receptores de Via. Sigue existiendo la necesidad de antagonistas de Via alternativos.
La smtesis simple y la disponibilidad oral son caractensticas deseables adicionales.
Divulgacion de la invencion
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La invencion se define en las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con un aspecto, la presente invencion se refiere a compuestos tal como se define en las reivindicaciones, preferentemente antagonistas de VP, y, en particular, antagonistas espedficos del receptor Via sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Segun otro aspecto, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, composiciones que son utiles para el tratamiento de, entre otras cosas, la dismenorrea (dismenorrea primaria y/o dismenorrea secundaria).
Segun otro aspecto, la presente invencion se refiere al uso de los compuestos para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de la dismenorrea.
En el presente documento tambien se divulga el uso medico y el uso en el tratamiento de los compuestos y composiciones mencionados anteriormente y metodos terapeuticos en los que se usan los compuestos y composiciones mencionados anteriormente.
Descripcion detallada de la invencion
Segun un aspecto, la invencion se refiere a un compuesto segun la formula general 1a o un compuesto que es un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
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en la que G es un grupo seleccionado de entre la formula general 2a, 3a, 4a, 5a y 6a.
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en la que:
A1 se selecciona de entre CH2, CH(OH), NH, N-alquilo, O y S;
A2 se selecciona de entre CH2, Ch(oh), C(=O) y NH;
A3 y A12 se seleccionan independientemente de entre S, NH, N-alquilo, -C(R8) = CH-, -C(R8) = N-, -N = C(R8)- y - CH=C(R8)-;
A4 y A13 se seleccionan independientemente de entre C(R9) y N;
A5 y A14 se seleccionan independientemente de entre C(R10) y N;
A6 se selecciona de entre CH2, NH, N-alquilo y O;
A7 y A11 seleccionan independientemente de entre C y N;
A8 y A9 se seleccionan independientemente de entre Ch, N, NH, N(CH2)bR11 y S;
A10 se selecciona de entre -CH=CH-, CH, N, NH, N-(CH2)b-R11 y S; en el que el anillo constituido por A7, A8, A9, A10 y A11 es aromatico;
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, O-alquilo, NO2, F, Cl y Br;
R4 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)c-R12, y
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R7 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo y-(CH2)g-R14; y
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo), N(alquilo)2; con las condiciones de que cuando G es 3a, y R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o - (CH2)c-R12, el anillo que contiene A3, A4 y A5 esta sustituido en al menos una posicion por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; y
cuando G es 4a, y R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o - (CH2)c-R12, y A8 es NH, NCH3 o S, el anillo que contiene A3, A4 y A5 esta sustituido en al menos una posicion por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S-alquilo, O- acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, CN y CF3;
R13 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)h-R15 y Z-R16;
R14 y R15 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S- alquilo, O-acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo CO-alquilo, CO-arilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, alquenilo-CO2-alquilo, alquenilo-arilo, CN y CF3;
R16 se selecciona de entre H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, O-arilo, -(CH2)i-R17, ciclopropil-arilo y O-(CH2)i-
R17;
R17 se selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S-alquilo, O-acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, CN y CF3; W 17 se selecciona de entre O y NH;
X se selecciona de entre (CH2)m, C(=O) y S(=O)j Y se selecciona de entre O, S, NH y N-alquilo;
Z se selecciona de entre -C(=O), -C(=O)-O y -S(=O)k
en el que alquilo se selecciona de residuos de hidrocarburo saturados que incluyen grupos lineales de hasta 10 atomos (C1-C10), grupos ramificados de entre 3 y 10 atomos (C-C10), grupos dclicos de entre 3 y 8 atomos (C3-) y combinaciones de grupos lineales, ramificados y dclicos; a se selecciona de entre 1 y 2;
b y c se seleccionan independientemente de entre 0, 1, 2 y 3; d y e se seleccionan independientemente de entre 1 y 2; g, h e i se seleccionan independientemente de entre 1, 2 y 3; j y k se seleccionan independientemente de entre 1 y 2; y m y n se seleccionan independientemente de entre 0, 1 y 2;
en el que al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrogeno y en el que el compuesto de acuerdo con la formula general 1a no es (4-aminometil-3-metilfenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)metanona
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Segun un aspecto, R16 se puede seleccionar adicionalmente de entre O-alquilo y O-alquenilo, y Z es diferente de -C(=O)-O.
Parece que los compuestos de formula 1a segun la reivindicacion 1 estan sujetos a las siguientes restricciones. Cuando G es 3a, y R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o -(CH2)c-R12, el anillo que contiene A3, A4 y A5 esta sustituido en al menos una posicion por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2. Cuando G es 4a, R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o -(CH2)c-R12, y A8 es NH, NCH3 o S, el anillo que contiene A3, A4 y A5 esta sustituido en al menos una posicion por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2. El anillo constituido por A7, A8, A9, A10 y A11 es aromatico, y por consiguiente los grupos deben satisfacer ciertos requisitos. Cuando A10 es -CH=CH- el anillo es un anillo de seis miembros. Como tal, solo puede comprender atomos del tipo -C(R) = y -N =. Por lo tanto, A7 y A11 deben ser ambos C, y A8 y A9 deben ser CH o N. Cuando A10 no es -CH=Ch-, el anillo es un anillo de cinco miembros. En este caso uno, y solo uno, de los atomos en el anillo debe ser S o un nitrogeno trigonal. En este contexto, un "nitrogeno trigonal" es un atomo de nitrogeno unido covalentemente a tres atomos diferentes. Dos de estos atomos son vecinos inmediatos del atomo de nitrogeno en el anillo de cinco miembros. El tercero es un hidrogeno, carbono u otro atomo unido al anillo de cinco miembros. Por lo tanto, se deduce que, cuando A10 no es -CH = CH-, uno (y solo uno) de A7, A8, A9, A10 y A11 deben ser S o un nitrogeno trigonal. Por lo tanto, la seleccion de A7, A8, A9, A10 y A11, esta sujeta a las siguientes restricciones.
Si A10 no es -CH=CH-, uno de A8, A9 y A10 es NH, N-(CH2)b-R11 o S o uno de A7 y A11 es N. No mas de uno de A8, A9 y A10 pueden ser NH, N-(CH2)b-R11 o S. A7 y A11 pueden no ser simultaneamente N. Ni A7 ni A11 puede ser N si uno de A8, A9 y A10 es NH, N-(CH2)b-R11 o S.
De acuerdo con aspectos de la invencion, las realizaciones adicionales y preferentes de la invencion son como se indican a continuacion, en la descripcion y las reivindicaciones.
El termino "alquilo" incluye residuos de hidrocarburos saturados que incluyen:
- grupos lineales de hasta 10 atomos (C1-C10). Ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a los mismos, C1-metilo, C2-etilo, C3-propilo y C4- n-butilo.
- grupos ramificados de entre 3 y 10 atomos (C3-C10). Ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a los mismos, C3-iso-propilo, C4-sec-butilo, C4-iso-butilo, C4-terc-butilo y C5-neo-pentilo;
- grupos dclicos de entre 3 y 8 atomos (C3-). Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a los mismos, C3 - ciclopropilo, C4 - ciclobutilo, C5-ciclopentilo y C6 - ciclohexilo;
- combinaciones de grupos lineales, ramificados y dclicos. Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a los mismos,
CXx
El termino "alcoxi" se utiliza para denotar los grupos O-alquilo.
El termino "alquenilo" incluye residuos de hidrocarburos saturados que incluyen
- grupos lineales de entre dos y seis atomos (C2-C6). Ejemplos de tales grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a los mismos, C2 - vinilo, C3 - 1-propenilo, C3 - alilo y C4 - 2-butenilo;
- grupos ramificados de entre 3 y 8 atomos (C3-). Ejemplos de tales grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a los mismos, C4 - 2-metil-2-propenilo y C6 - 2,3-dimetil-2-butenilo;
- grupos dclicos de entre 3 y 8 atomos (C-). Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a los mismos, C5 - 3-ciclopentenilo y C6 - 1-ciclohexenilo.
El termino "arilo" incluye fenilo opcionalmente sustituido y naftilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales grupos arilo incluyen, pero no se limitan a los mismos, fenilo, 2-tolilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 2- metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2, 5-difluorofenilo, 1 naftilo y 2-naftilo.
El termino "heteroarilo" incluye pero no se limitan a los mismos, piridilo, 2-cloropiridilo, 4-metilpiridilo, tienilo, 3- clorotienil, 2,3-dimetiltiofenilo, furilo, 2-metilfurilo, pirrol, N-metilpirrol, oxazol, imidazol, pirazol y triazol.
El termino “acilo” indica un grupo R-C(=O), en el que R es H, un resto de hidrocarburo saturado o insaturado de
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hasta siete atomos de carbono o un grupo fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos acilo incluyen pero no se limitan a los mismos: formilo, acetilo, pivaloflo, benzoflo y nicotinoMo.
Ciertos compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales con acidos o bases. Por ejemplo, los compuestos que contienen uno o mas atomos de nitrogeno basicos pueden formar sales de adicion con acidos minerales y organicos tales como acido clortudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido cftrico y acido benzoico. Los compuestos que contienen grupos acidos pueden formar sales con bases. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, trietilamonio y tetraetilamonio. Ademas, los compuestos que tienen grupos tanto acidos como basicos pueden formar sales internas (zwitteriones). En la medida en que estas sales son farmaceuticamente aceptables, se incluyen dentro del alcance de la invencion.
Ciertos compuestos dentro del alcance de la presente invencion pueden existir como tautomeros. Por ejemplo, cuando G1 es de formula general 4a (4b, 4c, 4d) y X2 es NH, imidazol resultante puede existir como su tautomero que se define por G1 como la formula 5a general 5a (5b, 5c, 5d) y X2 como nH. Se considera que todos estos tautomeros estan dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos segun la presente invencion pueden tener uno o mas centros estereogenicos ("atomos de carbono asimetricos") y, por tanto, pueden exhibir isomena optica. El alcance de la presente invencion incluye todos los epfmeros, enantiomeros y diastereomeros de compuestos de acuerdo con la presente invencion, incluyendo isomeros individuales, mezclas y racematos.
Segun un aspecto, se prefiere que G se seleccione de entre:
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Segun un aspecto, ademas se prefiere que G se seleccione de entre:
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Segun un aspecto, se prefiere que al menos uno de R1, R2 y R3 se seleccione de entre metilo, cloro y fluor, y los otros sean hidrogeno.
De acuerdo con diferentes aspectos, se prefiere que W sea NH; R4 sea alquilo; d sea 2 y e sea 2; R13 sea alquilo y/o n sea 0.
Segun un aspecto, se prefiere que R2 sea H, R4 sea una piperidina, en la que d es 2 y e es 2, W es NH, X es C(=O) y n es 0, como se muestra en la formula 18a:
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en la que R1 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R3 es H; o R1 es H, y R3 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R13 es alquilo.
Segun un aspecto, se prefiere que X sea C(=O), n sea 0 y R4 sea una pipridina, en la que d es 2 y e es 2, como se muestra en la formula 19a:
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en la que G se selecciona de entre las formulas generales 8a a 17a, y R13 es alquilo.
Segun un aspecto, se prefiere que R2 sea H y W sea NH como se muestra en la formula 20a:
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en la que o bien R1 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R3 es H; o R1 es H, y R3 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y G se selecciona de las formulas generales 8a a 17a.
Segun un aspecto, se prefiere que R2 sea H y W sea NH y X sea C(=O) como se muestra en la formula 21a:
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en la que R1 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R3 es H; o R1 es H, y R3 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R4 es alquilo.
Segun un aspecto, se prefiere que X sea C(=O) como se muestra en la formula 22a:
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en la que G se selecciona de entre las formulas generales 8a a 17a,, y R4 es alquilo.
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Segun un aspecto, se prefiere que R2 y R3 sean ambos H y W sea NH y X sea C(=O) como se muestra en la formula 23a:
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en la que G se selecciona de entre las formulas generales 9a, 10a, 15a, 16a y 17a, R1 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R4 es alquilo.
Segun un aspecto, se prefiere que R2 y R3 sean ambos H, R4 sea una piperidina, en la que d es 2 y e es 2, W es NH, X es C(=O) y n es 0, como se muestra en la formula 24a:
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en la que G se selecciona de entre las formulas generales 9a, 10a, 15a, 16a y 17a, R1 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R13 es alquilo.
Segun un aspecto, en la reivindicacion 17 se proporcionan compuestos particularmente preferentes.
Los compuestos particularmente preferentes de la invencion son antagonistas de V1a de alta actividad.
Segun un aspecto, al menos uno de los compuestos, identificado como sigue, no es parte de la presente invencion: la reivindicacion 1 y el ejemplo 286 [4-(4-dimetilamino-bencilcarbamoil)-fenil]amida) de acido (3-piridin- 3-il-4,5-dihidro-isoxazol-5-carboxflico del documento US 6 583 141; los ejemplos 5 y 6 del documento WO 02/04403 amida de acido (N-[4-(N-metil-N-fenilaminocarbonil)-fenilmetil]-3-(4'-trifluorometilbifenil-2- carbonilamino)benzoico y amida de acido N-[4-(N-metil-N-fenilaminocarbonil)-fenilmetil]-3-(bifenil-2- carbonilamino)benzoico); resumen, J. Org. Chem. uSsR, vol. 18, n.° 6, 1982, pag. 1115-1119 (p-(N,N- dietilcarbamoiloxi)-N,N-dietilbenzamida); pag. 3, 1. 16 - pag. 4, 1. 11, los ejemplos 1-4, 11 y 14-19 del documento WO 01/29005; pag. 3, 1. 9 - pag. 5, 1. 23, los ejemplos 11, 28-31, 38 y 71-77 del documento WO 02/00626; y pag. 3, 1. 1 - pag. 4, 1. 17, los ejemplos 12-18 del documento WO 03/016316.
Segun un aspecto, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invencion como agente activo.
La invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que incorporan un compuesto de acuerdo con la invencion usado como antagonista de V-u composiciones que son particularmente utiles para indicaciones medicas tales como el tratamiento de la dismenorrea (dismenorrea primaria y/o la dismenorrea secundaria), parto prematuro, la hipertension, enfermedad de Raynaud, edema cerebral, citocinesis, hiperlipidemia, cancer de pulmon microdtico, la depresion, ansiedad, la hipopotasemia, cirrosis hepatica e insuficiencia cardfaca congestiva.
Cualquier excipiente usado dependera de la naturaleza pretendida de la formulacion, lo que, a su vez, dependera de la via de administracion pretendida. La administracion puede ser oral, transmucosa (tal como sublingual, bucal, intranasal, vaginal y rectal), transdermica o mediante inyeccion (tal como subcutanea, intramuscular e intravenosa). Generalmente se prefiere la administracion oral. Para la administracion oral, la formulacion puede ser un comprimid, una capsula o un sobre. Otras formulaciones incluyen polvos secos, soluciones, suspensiones, supositorios y similares.
En el presente documento se divulga el uso de un compuesto de la invencion para la fabricacion de un
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medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre dismenorrea (dismenorrea primaria y/o la dismenorrea secundaria), parto prematuro, hipertension, enfermedad de Raynaud, edema cerebral, citocinesis, hiperlipidemia, cancer de pulmon microcftico, depresion, ansiedad, la hipopotasemia, cirrosis hepatica pequena e insuficiencia ca^aca congestiva.
Segun un aspecto, la invencion se refiere al uso de un compuesto de formula Ib
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en la que G es un grupo seleccionado de entre la formula general 2a, 3a, 4a, 5a y 6a,
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en la que:
A1 se selecciona de entre CH2, CH(OH), NH, N-alquilo, O y S;
A2 se selecciona de entre CH2, Ch(oh), C(=O) y NH;
A3 y A12 se seleccionan independientemente de entre S, NH, N-alquilo, -C(R8) = CH-, -C(R8) = N-, -N = C(R8)- y - CH=C(R8)-;
A4 y A13 se seleccionan independientemente de entre C(R9) y N;
A5 y A14 se seleccionan independientemente de entre C(R10) y N;
A6 se selecciona de entre CH2, NH, N-alquilo y O;
A7 y A11 seleccionan independientemente de entre C y N;
A8 y A9 se seleccionan independientemente de entre Ch, N, NH, N(CH2)bR11 y S;
A10 se selecciona de entre -CH=CH-, CH, N, NH, N-(CH2)b-R11 y S; en el que el anillo constituido por A7, A8, A9, A10 y A11 es aromatico;
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, O-alquilo, NO2, F, Cl y Br;
R4 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)c-R12, y
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R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre alquilo, arilo, -(CH2)f-arilo y -(CH2)f-heteroarilo;
R7 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo y-(CH2)g-R14; y
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo), N(alquilo)2; con las condiciones de que cuando G es 3a, y R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o - (CH2)c-R12, el anillo que contiene A3, A4 y A5 esta sustituido en al menos una posicion por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; y
cuando G es 4a, y R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o - (CH2)c-R12, y A8 es NH, NCH3 o S, el anillo que contiene A3, A4 y A5 esta sustituido en al menos una posicion por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
Rii y r12 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S-alquilo, O- acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, CN y CF3;
R13 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)h-R15 y Z-R16;
R14 y R15 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S- alquilo, O-acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo CO-alquilo, CO-arilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, alquenilo-CO2-alquilo, alquenilo-arilo, CN y CF3;
R16 se selecciona de entre H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, O-arilo, -(CH2)i-R17, ciclopropil-arilo y O-(CH2)i-
R17;
R17 se selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S-alquilo, O-acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, CN y CF3;
W se selecciona de entre O y NH;
X se selecciona de entre (CH2)m, C(=O) y S(=O)j Y se selecciona de entre O, S, NH y N-alquilo;
Z se selecciona de entre -C(=O), -C(=O)-O y-S(=O)k a se selecciona de entre 1 y 2;
b y c se seleccionan independientemente de entre 0, 1, 2 y 3; d, e y f se seleccionan independientemente de entre 1 y 2; g, h e i se seleccionan independientemente de entre 1, 2 y 3; j y k se seleccionan independientemente de entre 1 y 2; y m y n se seleccionan independientemente de entre 0, 1 y 2,
o un compuesto que es un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion seleccionada de entre dismenorrea, parto prematuro, hipertension, enfermedad de Raynaud, edema cerebral, citocinesis, hiperlipidemia, cancer de pulmon microdtico, depresion, ansiedad, hipopotasemia, cirrosis hepatica e insuficiencia cardfaca congestiva.
Los compuestos segun la presente invencion pueden ser utiles para el tratamiento de varias enfermedades, trastornos o afecciones. El termino "tratamiento" utilizado en el presente documento se refiere tanto al tratamiento con el fin de curar o aliviar una enfermedad, trastorno o afeccion, como al tratamiento con el fin de prevenir el desarrollo de una enfermedad, trastorno o afeccion. El tratamiento puede realizarse de forma aguda o de forma cronica. El ser humano o animal que se va a tratar, es decir el paciente, puede ser cualquier mairnfero humano o no humano que necesite tratamiento de acuerdo con la invencion.
La administracion de las composiciones de la presente invencion estara generalmente bajo el control de un medico. El medico determinara la cantidad de composicion que se va a administrar y la pauta posologica, teniendo en cuenta el estado ffsico del paciente y los objetivos terapeuticos.
Los metodos de tratamiento de las enfermedades, trastornos o afecciones mencionados anteriormente se divulgan en el presente documento. De acuerdo con un metodo divulgado en el presente documento se administra a un paciente que necesita este tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto o de la composicion farmaceutica descrita anteriormente. De acuerdo con diferentes divulgaciones, se refiere a un metodo de tratamiento de un trastorno seleccionado de entre dismenorrea (dismenorrea primaria y/o la dismenorrea secundaria), parto prematuro, hipertension, enfermedad de Raynaud, edema cerebral, citocinesis, hiperlipidemia, cancer de pulmon microcftico, depresion, ansiedad, la hipopotasemia, cirrosis hepatica pequena e insuficiencia cardfaca congestiva.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a una cantidad que conducira al efecto terapeutico deseado. La cantidad terapeuticamente eficaz sera determinada por el medico responsable del tratamiento teniendo en cuenta todos los factores apropiados. Generalmente, una dosis unica comprendera entre 0,1 mg y 1000 mg, preferentemente entre 1 mg y 250 mg, del compuesto activo de acuerdo con la invencion. La dosis puede administrarse una sola vez o repetidamente. Cuando se administra repetidamente, se puede administrar a intervalos regulares, tal como una vez, dos o tres veces al dfa, o bajo demanda, segun la afeccion que se este tratando.
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La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede presentarse en cualquier forma conocida en la tecnica. Por ejemplo, la formulacion puede presentarse como un comprimido, capsula, polvo, supositorio, crema, solucion o suspension, o en una forma mas compleja, tal como un parche adhesivo. La formulacion incluira generalmente uno o mas excipientes, tales como diluyentes, agentes de carga, agentes aglutinantes, dispersantes, disolventes, conservantes, agentes aromatizantes y similares. La formulacion puede incluir tambien una o mas especies farmacologicamente activas adicionales. Preferentemente, la formulacion no incluye tales agentes activos adicionales.
Cuando se usan como agentes terapeuticos, las composiciones de la presente invencion se pueden administrar por cualquier ruta apropiada que se conozca en la tecnica. Por ejemplo, pueden administrarse por via oral, bucal, sublingual, rectal, intravaginal, nasal, pulmonar o transdermica. Como alternativa, se pueden administrar mediante inyeccion, incluyendo inyeccion intravenosa, subcutanea e intramuscular.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar usando manipulaciones qmmicas estandar. Estos se describen con detalle en el documento WO 03/016316 A1, paginas 12-17. (Hudson, P. J. et al., "Diazacycloalkanes as Oxytocin Agonists").
Los siguientes ejemplos deben considerarse permitidos y no limitantes para la invencion, aunque los ejemplos 4, 8-10, 12-14, 16-24 y 26-87 son solo ejemplos de referencia.
Ejemplos
Se usan las abreviaturas siguientes:
AIBN
Boc
Bu
DIEA
DMAP
DMF
Et
EtOAc
HOBt
HPLC
H
Me
min
MS
RMN
OVA
Eter de pet.
Ph
Pn
Pr
THF
Tos
WSCD
2,2'-azobisisobutironitrilo
ester terc-butilico del acido carboxflico o terc-butoxicarbonilamino
Los residuos de butilo-alquilo se pueden indicar adicionalmente como n (normal, es decir, sin ramificar), i (iso) y t (terciario)
W,W-diisopropiletilamina
4-(dimetilamino)piridina
dimetilformamida
etilo
acetato de etilo
1-hidroxibenzotriazol
cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento
hora(s)
metilo
minuto(s)
espectro de masas
espectro de resonancia magnetica nuclear, a menos que se indique lo contrario, los espectros de RMN se registraron en CDCh a una frecuencia de 270 MHz analogo de ornitina vasotocina
eter de petroleo con ebullicion en el intervalo de 60-80 °C
fenilo
pentilo
propilo
tetrahidrofurano
tolueno-4-sulfonilo
carbodiimida hidrosoluble, clorhidrato de (W-etil-W-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Los ejemplos E1 - E125 describen la smtesis de compuestos intermedios y compuestos de la presente invencion. El ejemplo A describe como se pueden analizar los compuestos basandose en su capacidad para inhibir las consecuencias celulares de la estimulacion de AVP en celulas intactas. El Ejemplo B describe comprimidos para administracion oral que comprenden un compuesto de acuerdo con la invencion.
Ejemplo E1
6-Cloro-3-metil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azuleno
Ejemplo E1.1
Ester etilico de acido 5-(4-cloro-2-nitro-fenilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilico.
A una solucion de 5-amino-1-metilpirazol-4-carboxilato de etilo (21,8 g, 148 mmol) en THF anhidro a 0 °C se anadio en porciones hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite, 7,28 g, 180 mmol). La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. Se anadio gota a gota una solucion de 4-cloro-2 -
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fluoronitrobenceno (22,6 g, 129 mmol) en THF anhidro (50 ml). La solucion de color purpura oscuro resultante se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se vertio en acido clorhtidrico 1N enfriado con hielo. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (200 ml x 2), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: eter de petroleo al 60 %: EtOAc al 40 %), para dar el compuesto del titulo (27,5 g, 62 %).
Ejemplo E1.2
Ester etilico de acido 5-(2-amino-4-cloro-fenilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilico.
Se anadio polvo de cinc (26,17 g, 400 mmoles) a una suspension de ester etilico de acido 5- (4 - cloro - 2 - nitro - fenilamino) - 1 - metil - 1H - pirazol - 4 - carboxflico del Ejemplo E1.1 (26,0 g, 80 mmol) en metanol / acido acetico (10:1, 330 ml) a temperatura ambiente. Despues de la reaccion exotermica que siguio, la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 18 horas antes de filtrar a traves del agente de filtro Celite®. El filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAc y la solucion se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera, y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: EtOAc al 65 %:eter de petroleo al 35 % a EtOAc al 80 %:eter de petroleo al 20 %), para dar el compuesto del titulo (18,41 g, 78,0 %).
Ejemplo E1.3
6-Cloro-3-metil-4,9-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azulen-10-ona
Se preparo (metilsulfinil)metanuro de sodio (53,4 mmol) a partir de hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite, 2,14 g, 53,4 mmol) y dimetilsulfoxido anhidro (35 ml) calentando a 65 °C hasta que se observo una solucion. A esto se anadio una solucion de ester etilico de acido 5-(2-amino-4-cloro-fenilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo E1.2 (9,02 g, 30,5 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (20 ml) y se continuo la agitacion a 65 °C durante 30 minutos. La mezcla se vertio en hielo (200 ml) y el solido resultante se recogio y se purifico por recristalizacion en metanol/EtOAc, para producir el compuesto del titulo (5,56 g, 73,3 %).
Ejemplo E1.4
6-Cloro-3-metil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azuleno
A una suspension de 6-cloro-3-metil-4,9-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-10-ona del Ejemplo E1.3 (5,56 g, 22,4 mmol) En THF anhidro (200 ml) a 0 °C se anadio hidruro de litio y aluminio (4,24 g, 112 mmol) y la suspension resultante se calento a reflujo durante 18 horas, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadio una porcion adicional de hidruro de litio y aluminio (4,24 g, 112 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrio a 0 °C, se anadio gota a gota una solucion de amomaco al 35 % (10 ml) durante 15 minutos y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La suspension resultante se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; amomaco al 0,5 % 35 %:metanol al 5 %: diclorometano), para dar el compuesto del titulo (3,88 g, 74 %).
Ejemplo E2
3,6-Dimetil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azuleno
Ejemplo E2.1
Ester etilico de acido 1-metil-5-(4-metil-2-nitro-fenilamino)-1H-pirazol-4-carboxflico.
A una solucion de 5-amino-1-metilpirazol-4-carboxilato de etilo (21,8 g, 148 mmol) en THF anhidro a 0 °C se anadio en porciones hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite, 7,28 g, 180 mmol). La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora, despues se anadio gota a gota una solucion de 3-fluoro-4- nitrotolueno (20 g, 129 mmol) en THF anhidro (50 ml). La solucion de color purpura oscuro resultante se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se vertio en acido clorhtidrico 1N enfriado con hielo. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (200 ml x 2), y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: eter de petroleo al 60 %: EtOAc al 40 %), para dar el compuesto del titulo (28,00 g, 61 %).
Ejemplo E2.2
Ester etilico de acido 5-(2-amino-4-metil-fenilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilico
Se anadio cloruro de estano (II) (86,65 g, 457,0 mmol) a una solucion de ester etilico de acido 1-metil-5-(4-
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metil-2-mtro-femlamino)-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo E2.1 (28,00 g, 91,4 mmol) en metanol y la mezcla se calento a reflujo durante 3 dfas. El disolvente se elimino al vado y el residuo se suspendio en EtOAc (4400 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio solucion de amoniaco al 35 % a pH 14 y la mezcla se agito durante 15 minutos antes de filtrar a traves de un agente de filtracion Celite®. El filtrado se lavo con NH3 2M y salmuera y concentrados al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: metanol al 6 %:diclorometano al 94 % elevando a metanol al 10 %:diclorometano al 90 %), para dar el compuesto del fftulo (12,8 g, 52 %).
Ejemplo E2.3
3.6- Dimetil-4,9-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azulen-10-ona
Se preparo (metilsulfinil)metanuro de sodio (22,7 mmol) a partir de hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite, 912 mg, 22,7 mmol) y dimetilsulfoxido anhidro (5,5 ml) calentando a 65 °C hasta que se observo una solucion. A esto se anadio una solucion de ester efflico de acido 5-(2-amino-4-metil-fenilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico del Ejemplo E2.2 (3,56 g, 13,0 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (10 ml) y se continuo la agitacion a 65 °C durante 30 minutos. A continuacion, la mezcla se vertio en hielo (200 ml) y el solido resultante se recogio y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 10 %:diclorometano al 90 %), para producir el compuesto del fftulo (1,12 g, 38 %).
Ejemplo E2.4
3.6- dimetil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azuleno
A una suspension de 3,6-dimetil-4,9-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-10-ona del Ejemplo E2.3 (2,35 g, 10,3 mmol) En THF anhidro (100 ml) a 0 °C se anadio hidruro de litio y aluminio (1,56 g, 41,2 mmol) y la suspension resultante se calento a reflujo durante 18 horas, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadio una porcion adicional de hidruro de litio y aluminio (781 mg, 20,6 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrio a 0 °C, se anadio gota a gota una solucion de amomaco al 35 % (10 ml) durante 15 minutos y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La suspension resultante se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: metanol al 10 %: diclorometano al 90 %), para dar el compuesto del fftulo (1,60 g, 72 %).
Los ejemplos E2a-g se describen en el documento WO 03/016316 A1, (Hudson, P. et al., "Diazacycloalkanes as Oxytocin Agonists"), paginas 26-31.
Ejemplo E2h
Acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-metil-benzoico
Ejemplo E2h.1
Ester mefflico de acido 4-ciano-3-metil-benzoico
Una mezcla de acido 4-ciano-3-metil-benzoico del Ejemplo E2d (1,5 g, 9,3 mmol) y cloruro de tionilo (5 ml, 68,5 mmol) en diclorometano (20 ml) se calento a reflujo durante 2 horas, despues se eliminaron los disolventes al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se volvio a disolver en diclorometano (25 ml). Se anadio metanol (10 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del fftulo (1,6 g, 100 %).
Ejemplo E2h.2
Ester metilico de acido 4-aminometil-3-metil-benzoico
Una solucion de ester mefflico del acido 4-ciano-3-metil-benzoico del Ejemplo E2h.1 (1,6 g, 9,3 mmol) en metanol (50 ml) a 0 °C se trato con hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (5,1 g, 18,6 mmol). La mezcla se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente y luego se anadio borohidruro sodico (3,5 g, 93 mmoles) en porciones. La mezcla de reaccion se agito durante 90 minutos, despues se anadio NH3 concentrado (5 ml) gota a gota. La mezcla se calento hasta temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtro a traves de un agente de filtracion Celite®, se lavo con metanol y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; amomaco al 1 % 35 %:metanol al 10 %: diclorometano al 89 %), para dar el compuesto del fftulo (670 mg, 37 %).
Ejemplo E2h.3
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Ester metilico de acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-metil-benzoico
A una solucion de ester metilico de acido 4-aminometil-3-metil-benzoico del Ejemplo E2h.2 (670 mg, 3,7 mmol) en diclorometano (50 ml) y trietilamina pH 9) a temperatura ambiente se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (900 mg, 4,1 mmol). La mezcla se agito durante 1 hora, despues se concentro al vado. El residuo se volvio a disolver en EtOAc, se lavo con KHSO4 0,3N, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del trtulo (1,04 g, 100 %).
Ejemplo E2h.4
Acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-metil-benzoico
Se disolvio el ester metilico del acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-metil-benzoico del Ejemplo E2h.3 (1,04 g, 3,7 mmol) en dioxano (20 ml). Se anadio una solucion de NaOH 1N (5,6 ml, 5,6 mmol) y la mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente, despues se concentro al vado. El residuo se volvio a disolver en EtOAc, se lavo con KHSO41N, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del titulo (800 mg, 81 %).
Ejemplo E3
Acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-fluoro-benzoico
Ejemplo E3.1
Ester metilico de acido 3-fluoro-4-metilbenzoico
A una solucion de acido 3-fluoro-4-metilbenzoico (5,0 g, 32,4 mmol) en tolueno (50 ml) se anadio cloruro de tionilo (9,62 g, 81 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se calento a reflujo durante 3 horas. Se elimino el disolvente al vado y el residuo se suspendio en metanol (30 ml) y CH2O2 (30 ml) y se agito durante 18 horas. La mezcla se evaporo al vado y el residuo se suspendio en EtOAc (50 ml), se lavo con una solucion de NaHCO3 saturado (3 x 75 ml), se seco y se evaporo al vado para dar el compuesto del titulo (4,5 g, 83 %).
Ejemplo E3.2
Ester metilico de acido 4-bromometil-3-fluorobenzoico
Se disolvio el ester metilico del acido 3-fluoro-4-metilbenzoico del Ejemplo E3.1 (4,5 g, 26,6 mmol) en tetracloruro de carbono (150 ml). Se anadieron AIBN (457 mg, 2,7 mmol) y N-bromosuccinimida (5,2 g, 29,3 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejo enfriar y se anadieron mas porciones de AIBN (457 mg, 2,7 mmol) y N-bromosuccinimida (5,2 g, 29,3 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 56 horas. La mezcla se dejo enfriar y despues se evaporo al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc al 10 %:eter de petroleo al 90 %), para dar el compuesto del titulo (2,7 g, 41 %).
Ejemplo E3.3
Ester metilico de acido 4-azidometil-3-fluorobenzoico
A una solucion de ester metilico del acido 4-bromometil-3-fluorobenzoico del Ejemplo E3.2 (2,1 g, 8,5 mmol) en DMF (30 ml) Se anadio azida sodica (609 mg). La mezcla se agito durante 18 horas, se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera y se concentro al vado para dar un aceite incoloro identificado como el compuesto del titulo (1,8 g, 100 %).
Ejemplo E3.4
Ester metilico de acido 4-aminometil-3-fluorobenzoico
Se hizo pasar hidrogeno a traves de una solucion desgasificada de ester metilico de acido 4-azidometil-3- fluorobenzoico del Ejemplo E3.3 (2,11 g, 10 mmol) en metanol que contema paladio al 10 % sobre carbono durante 2 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado para dar un aceite incoloro identificado como el compuesto del titulo (1,51 g, 83 %).
Ejemplo E3.5
Ester metilico de acido 9-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-fluorobenzoico
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A una solucion de ester metilico de acido 4-aminometil-3-fluorobenzoico del Ejemplo E3.4 (1,5 g, 8,2 mmol) en diclorometano (20 ml) se anadieron dicarbonato de di-terc-butilo (2,3 g, 11 mmol) y trietilamina (1,4 ml, 10 mmol). La mezcla se agito durante 18 horas, se lavo con KHSO4 0,3M y salmuera y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc al 10 %:eter de petroleo al 90 %), para dar el solido blanco identificado como el compuesto del titulo (1,4 g, 60 %).
Ejemplo E3.6
Acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-fluorobenzoico
A una solucion de ester metilico del acido 4 (terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-fluorobenzoico del Ejemplo E3.5 (640 mg, 2,25 mmol) en dioxano (40 ml) se anadio NaOH 1N (4,5 ml, 4,5 mmol). La mezcla se agito durante 18 horas, se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera y se concentro al vado para dar un solido blanco identificado como el compuesto del titulo (608 mg, 100 %).
Ejemplo E4
Diclorhidrato de 1-(3,3-dimetil-butil)-piperazina
Ejemplo E4.1
Ester terc-butilico de acido 4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-carboxilico
A una solucion de 1-boc-piperazina (8,19 g, 43,9 mmol) en metanol/acido acetico (99:1, v/v, 100 ml) se anadio 3,3-dimetilbutiraldeltido (4,0 g, 40,0 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio cianoborohidruro sodico (3,27 g, 51,9 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 18 horas a temperatura ambiente, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAc y la solucion resultante se lavo con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 5 %: EtOAc al 95 %), para dar el compuesto del tftulo (9-1 g, 84 %).
Ejemplo E4.2
Diclorhidrato de 1-(3,3-dimetil-butil)-piperazina
Se trato una solucion de ester terc-butilico del acido 4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-carboxflico del ejemplo E4.1 (9,1 g, 31,8 mmol) en metanol (100 ml) con HCl 4N/dioxano (100 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, despues se concentro al vado. El residuo se trituro con eter dietilico y el solido resultante se recristalizo en metanol/eter dietilico, para dar diclorhidrato de 1-(3,3-dimetil-butil)-piperazina (7,4 g, 90 %).
Ejemplo E5
2-Metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,3,6-triaza-benzo[e]azuleno
Ejemplo E5.1
Ester metilico de acido 2-(tolueno-4-sulfonilamino)-benzoico
Se disolvio antranilato de metilo (110 g, 0,73 mol) en diclorometano (1 litro) a 0 °C y se anadio trietilamina (115 ml, 0,8 mol). Se anadio cloruro de tosilo (133 g, 0,745 mol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a 0 °C y 64 horas a temperatura ambiente. La mezcla se redujo al vado. El residuo se disolvio en EtOAc y la capa organica se lavo con KHCO3 al 5 % (solucion acuosa, solucion de HCl 1N y salmuera, se seco, se filtro y se concentro al vado. El residuo se cristalizo en EtOAc/hexano, para dar el compuesto del titulo (181 g, 81 %).
Ejemplo E5.2
Ester metilico de acido 2-r(3-etoxicarbonil-propil)-(tolueno-4-sulfonil)-amino1-benzoico
Se disolvio el ester metilico del acido 2-(tolueno-4-sulfonilamino)-benzoico del Ejemplo E5.1 (100 g) en DMF (250 ml). Se anadieron carbonato de potasio (125 g) y 4-bromobutanoato de etilo (60 g) y la mezcla se calento a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, se filtro y se redujo al vado. El residuo se repartio entre cloroformo y solucion de HCl 1M. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vado. El material se cristalizo en EtOAc/hexano y se seco en una estufa de vado a 60 °C durante 3 horas, para dar el compuesto del titulo (98,6 g, 72
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%).
Ejemplo E5.3
Ester metilico de acido 5-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-2.3-dihidro-1H-benzo[b1azepina-4-carboxyWico y ester etilico de acido 5-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-2.3-dihidro-1H-benzorb1azepina-4-carboxilico
El ester metilico del acido 2-[3-etoxicarbonil-propil)-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-benzoico del ejemplo E5.2 (98.6 g. 0,235mol) se suspendio en tolueno caliente (600 ml) y se anadio gota a gota a una mezcla de terc-butoxido de potasio (40 g) en tolueno (1litro) a reflujo en condiciones de Dean-Stark. La mezcla se calento a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 1 hora mas y se enfrio a temperatura ambiente. Se diluyo con EtOAc (500 ml) y se lavo con solucion de HCl 1M. NaHCO3 saturado (ac.) y salmuera. La capa organica se seco. se filtro y se redujo al vado. El residuo se precipito en EtOAc/hexano y se seco en un horno de vado para proporcionar una mezcla de ester metilico de acido 5-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-2.3-dihidro-1H-benzo[b1azepina-4-carboxyKlico y ester etilico de acido 5-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepina-4-carbox^lico (53.5 g).
Ejemplo E5.4
1-(tolueno-4-sulfonil)-1.2.3.4-tetrahidro-benzo[b1azepin-5-ona
Una mezcla de ester metilico del acido 5-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-2.3-dihidro-1H-benzo[b]azepina-4- carboxflico y ester etilico de acido 5-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-benzo[b]azepina-4-carbox^lico del Ejemplo E5.3 se calentaron a reflujo en una mezcla de etanol (100 ml). acido acetico (300 ml). HCl concentrado (100 ml)) y agua (50 ml) durante 18 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente. se diluyo con agua (800 ml) y se extrajo con cloroformo. Los extractos organicos combinados se secaron. se filtraron y se redujeron al vado. El residuo se cristalizo dos veces en metanol. para producir el compuesto del titulo (44 g. 60 % en dos etapas).
Ejemplo E5.5
1.2.3.4-Tetrahidro-benzo[b1azepin-5-ona
El acido polifosforico (25 g) se calento a 100 °C en nitrogeno hasta que pudo agitarse. Se anadio la 1-(tolueno- 4-sulfonil)-1.2.3.4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona del Ejemplo E5.4 (2.6 g. 8.26 mmol) en porciones y la mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 1.5 horas. Se vertio en hielo y se basifico con NaOH 2M (ac). La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos organicos se combinaron. se lavaron con salmuera. se secaron y se redujeron al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 40 %: hexano al 60 %). para dar el compuesto del titulo (1.05 g. 79 %).
Ejemplo E5.6
1-benzoil-1.2.3.4-tetrahidro-benzo[b1azepin-5-ona
Se disolvio 1.2.3.4-tetrahidro-benzo[b1azepin-5-ona del Ejemplo E5.5 (480 mg. 2.98 mmol) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y trietilamina (1.3 ml). Se anadio cloruro de benzoflo (0.46 g. 3.28 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrio y se redujo al vado. El residuo se disolvio en EtOAc y se lavo con KHSO4 1M (acuoso). agua salmuera. La capa organica se seco. se filtro y se redujo al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 50 %: hexano al 50 %). para dar el compuesto del titulo (440 mg. 56 %).
Ejemplo E5.7
1-benzoil-4-bromo-1.2.3.4-tetrahidro-benzo[b1azepin-5-ona
Se volvieron a disolver 1-benzoil-1.2.3.4-tetrahidro-benzo[b1azepin-5-ona del Ejemplo E5.6 (54.2 g. 205 mmol). W-bromosuccinimida (3.6 g. 20.4 mmol) y bromo (11.1 ml. 214.7 mmol) en diclorometano (1.0 litro). Se anadio gota a gota trietilamina (30 ml. 215 mmoles) durante 30 minutos y despues la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 horas. Se anadieron bromo adicional (1.1 ml. 21.5 mmol) y trietilamina (3.0 ml. 21.5 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 horas adicionales. Se anadieron de nuevo bromo adicional (1.1 ml. 21.5 mmol) y trietilamina (3.0 ml. 21.5 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 horas adicionales. Al enfriar a temperatura ambiente. la solucion de reaccion se lavo con una solucion acuosa de metabisulfato de sodio al 5 % (150 ml) y la fase acuosa se diluyo con agua (600 ml). La fase organica se separo. se lavo con Na-HCO3 saturado (acuoso). se seco sobre sulfato sodico y se filtro. El filtrado se diluyo con EtOAc (100 ml). se filtro a traves de una almohadilla de sflice (eluyente. CH2Ch) y se redujo al vado. para dar el compuesto del titulo (73.6 g). que se uso sin purificacion adicional.
Ejemplo E5.8
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6-benzoil-2-metil-1.4.5.6-tetrahidro-1.3.6-triaza-benzo[e]azuleno
La 1-benzoil-4-bromo-1.2.3.4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona (67.5 g. 200 mmol) del ejemplo E5.7. clorhidrato de acetamidina (92.7 g. 980 mmol) y carbonato potasico (136.0 g. 980 mmol) se suspendieron en acetonitrilo (2.0 litros) y se calento a reflujo durante 17 horas en nitrogeno. Se anadieron clorhidrato de acetimidina adicional (18.5 g. 200 mmol) y carbonato de potasio (27.7 g. 200 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 6 horas adicionales. De nuevo se anadieron clorhidrato de acetimidina adicional (18.5 g. 200 mmol) y carbonato de potasio (27.7 g. 200 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 6 horas adicionales. Al enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro al vado. El residuo se recogio en diclorometano (1.4 litros). se lavo con agua (500 ml). se seco sobre sulfato de sodio. se filtro y se redujo al vado. Los productos crudos se purificaron mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 45 %: acetonitrilo al 45 %: metanol al 10 %). para dar el compuesto del tftulo (26.7 g. 34 %) y 6-benzoil-2-metil-
5.6-dihidro-4H-1-oxa-3.6-diaza-benzo[e]azuleno (3.3 g. 4 %).
Ejemplo E5.9
2-Metil-1.4.5.6-tetrahidro-1.3.6-triaza-benzo[e1azuleno
Se disolvio 6-benzoil-2-metil-1.4.5.6-tetrahidro-1.3.6-triaza-benzo[e]azuleno del Ejemplo E5.8 (160 mg. 0.53 mmol) en HCl 6M/dioxano (50 ml) y se calento a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se redujo al vado. El residuo se repartio entre EtOAc y NaHCO3 saturado (acuoso) y se separaron las capas. La capa organica se lavo con salmuera. se seco. se filtro y se redujo al vado para dar el compuesto del tftulo (69 mg. 66 %).
Ejemplo E5a
1-bencil-2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,3,6-triaza-benzo[e]azuleno
Eiemplo E5a.1
(1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[e1azulen-6-il)-fenIl-metanona
Se introdujo hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite. 905 mg. 22.5 mmol) en THF anhidro (200 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota 6-benzoil-2-metil-1.4.5.6-tetrahidro-1.3.6-triaza-benzo[e]azuleno del Ejemplo E5.8 (4.9 g. 16.1 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadieron bromuro de bencilo (2.31 ml. 19.3 mmol) y yoduro de potasio (1.34 g. 8.0 mmol) y la mezcla se agito durante 16 horas. La solucion se diluyo con EtOAC. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc). para dar el compuesto del tftulo (5.73 g. 90 %).
Ejemplo E5a.2
1- bencil-2-metil-1.4.5.6-tetrahidro-1.3.6-triaza-benzo[e]azuleno
Se introdujo la (1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[e]azulen-6-il)-fenil-metanona del Ejemplo E5a.1 (5.73 g. 14.6 mmol) en metanol (50 ml) y se anadio una solucion acuosa de HCl 6M (200 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 18 horas. despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano. se basifico con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo (3.30 g. 78 %).
Ejemplo E6
2- Metil-5,6-dihidro-4H-1-oxa-3,6-diaza-benzo[e]azuleno
Se hizo reaccionar 6-benzoil-2-metil-5.6-dihidro-4H-1-oxa-3.6-diaza-benzo[e]azuleno del Ejemplo E5.8 (1.0 g. 3.25 mmol) con HCl 6M/dioxano (100 ml) usando un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo E5.9. para dar el compuesto del tftulo (540 mg. 82 %).
Ejemplo E7
2-Metil-5,6-dihidro-4H-3-tia-1,6-diaza-benzo[e]azuleno
Ejemplo E7.1
(2-metil-4.5-dihidro-3-tial-1.6-diaza-benzo[e1azulen-6-il)-fenil-metanona
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A una solucion de 1-benzoil-4-bromo-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]azepin-5-ona (1,0 g, 2,9 mmol) del Ejemplo E5.7 en etanol (50 ml) se anadio tioacetamida (0,75 g, 10 mmol). La solucion se agito durante 16 horas. La suspension resultante se redujo en volumen mediante evaporacion y se enfrio. El precipitado se recogio mediante filtracion y el solido se lavo con etanol frio y se seco para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (0,65 g, 70 %).
Ejemplo E7.2
2-Metil-5.6-dihidro-4H-3-tia-1.6-diaza-benzo[e1azuleno
Una suspension de (2-metil-4,5-dihidro-3-tia-1,6-diaza-benzo[e]azulen-6-il)-fenil-metanona del Ejemplo E7.1 (0,42 g, 1,3 mmol) en acido clorltidrico 6M (45 ml) se calento a reflujo durante 16 horas. La solucion se enfrio y se trato con NaHCO3 saturado (acuoso) (100 ml). Se anadio NaHCO3 solido adicional hasta que la solucion era basica. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos organicos se secaron y se redujeron al vado para dar el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (0,21 g, 76 %).
Ejemplo E8
4-(3,6-dimetN-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonM)-2-fluoro-bencNamida de acido 4-(3,3-dimetil-butN)-piperazm-1-carboxflico
Ejemplo E8.1
Ester terc-butilico de acido [4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-2-fluoro- bencill-carbamico
Se trato una solucion de acido 4-(terc -butoxicarbonilamino-metil)-3-fluorobenzoico del Ejemplo E3.1 (538 mg, 2,0 mmol) y DMAP (220 mg, 1,8 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente con DIEA (0,93 ml, 5,4 mmol) y WSCD (460 mg, 2,4 mmol), y la solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio 3,6-dimetil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azuleno del Ejemplo E2 (385 mg, 1,8 mmol) y la solucion resultante se calento a reflujo durante 20 horas y se dejo enfriar a temperatura ambiente. La solucion se diluyo con diclorometano, se lavo con NaHCO3 saturado y salmuera, y se concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: metanol al 10 %: diclorometano al 90 %), para dar el compuesto del tftulo (265 mg, 32 %).
Ejemplo E8.2
Clorhidrato de (4-aminometil-3-fluoro-fenil)-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-il)- metanona
Se hizo reaccionar el ester terc-butilico de acido [4-(3,6-dimetil-9,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-carbamico del ejemplo E8.1 (237 mg, 0,51 mmol) con HCl 4N/dioxano usando un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo E4.2 para producir el compuesto del tftulo (205 mg, 100 %).
Ejemplo E8.3
4-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido 4- (3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-carboxilico
Se anadieron DIEA (0,10 ml, 0,60 mmol)1,1'-carbonildiimidazol (28 mg, 0,17 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-3-fluoro-fenil)-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona del Ejemplo E8.2 (57 mg, 0,14 mmol) en DMF (5,0 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio clorhidrato de 1-(3,3-dimetil-butil)-piperazina del Ejemplo E4 (38 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAc y la solucion resultante se lavo con salmuera, y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: metanol al 10 %: diclorometano al 90 %), para dar el solido blanco como el compuesto del tftulo (45 mg, 56 %).
Ejemplo E9
Acido 4-(terc-butoxicarbomlammo-metil)-3-ciclohexanocarboxnico
A una solucion de acido 4-aminometil-ciclohexanocarboxflico (20,0 g, 127,39 mmol) en dioxano (400 ml) se anadio KHCO3 1N (300 ml, 300 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (33,3 g, 129,57 mmol). La mezcla se agito
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durante 18 horas y se concentro al vado. El residuo acuoso se lavo con eter, despues se acidifico con KHSO4 1N y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se concentraron al vado, para dar un solido blanco identificado como el compuesto del titulo (31,9 g, 98 %).
Ejemplo E10
[4-(6-cloro-3-metN-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonM)-cidohexNmetM]-amida de acido cidopropanocarboxtiico
Ejemplo E10.1
Ester terc-butilico de acido [4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)- ciclohexilmetill-carbamico
Se trato una solucion de acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclohexanocarboxflico del Ejemplo E9 (510 mg, 2,0 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente con DIEA (0,70 ml, 4,0 mmol), PyBrop (2,40 g, 5,1 mmol) y 5-cloro-3-metil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azuleno del Ejemplo e1 (422 mg, 1,8 mmol) y la solucion resultante se calento a reflujo durante 20 horas y se dejo enfriar a temperatura ambiente. La solucion se diluyo con diclorometano, se lavo con salmuera y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc), para dar el compuesto del titulo (775 mg, 91 %).
Ejemplo E10.2
Clorhidrato de (4-aminometil-ciclohexil)-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-il)- metanona
Una solucion de ester terc-butilico de acido [4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-ciclohexilmetil-carbamico del ejemplo E10.1 (775 mg, 1,63 mmol) se hizo reaccionar con HCl 4N/dioxano usando un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo E4.2 para producir el compuesto del titulo (655 mg, 100 %).
Ejemplo E10.3
[4-(6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-ciclohexilmetil1-amida de acido ciclopropanocarboxilico
Se anadieron DIEA (0,50 ml, 2,90 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,045 ml, 0,50 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-ciclohexil)-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- il)-metanona del ejemplo E10.2 (220 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agito durante 2 horas, despues se diluyo con diclorometano, se lavo con agua y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0,5 % 35 %/metanol al 10 %/ diclorometano al 90 %), para dar un solido blanco identificado como el compuesto del titulo (132 mg, 60 %).
Ejemplo E11
3-metil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azuleno
Ejemplo E11.1
Ester etilico de acido 1-metil-5-(2-nitro-fenilamino)-1H-pirazol-4-carboxilico
A una suspension de ester etilico de acido 5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (21,1 g, 125 mmol) en THF anhidro (300 ml) a 0 °C se anadio hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite, 7,0 g, 170 mmol). Se dejo calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agito durante 0,75 horas, despues se enfrio a 0 °C. Se anadio 1- fluoro-2-nitrobenceno (17,6 g, 125 mmol) y la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadieron EtOAc y KHSO4 0,3M y se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: hexanos al 50 %: acetato de etilo al 50 %), para dar el compuesto del titulo (20,8 g, 58 %).
Ejemplo E11.2
Ester etilico de acido 5-(2-amino-fenilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilico
Se disolvio ester etilico del acido 1-metil-5-(2-nitro-fenilamino)-1H-pirazol-4-carboxflico (20,8 g, 72 mmol) del Ejemplo E11.1 en metanol (330 ml) y se hidrogeno sobre catalizador de Pd al 10 %/C durante 4 horas. La mezcla se
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filtro a traves de un agente de filtracion Celite® al vado, para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (16,2 g, 87 %).
Ejemplo E11.3
3-Metil-4,9-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azulen-10-ona
Se preparo (metilsulfinil)metanuro de sodio (29,7 mmol) a partir de hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite, 1,19 g, 29,7 mmol) y dimetilsulfoxido anhidro (7 ml) calentando a 65 °C hasta que se observo una solucion. A esto se anadio una solucion de ester etflico de acido 5-(2-amino-fenilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carbox^lico del Ejemplo E11.2 (3,63 g, 16,9 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (10 ml) y la agitacion continuo a 65 °C durante 2,5 horas. La mezcla se vertio en hielo (100 ml) y el solido resultante se recogio y se purifico mediante recristalizacion en metanol/EtOAc/eter de petroleo 60-80 para producir el compuesto del tftulo (1,46 g, 40 %).
Ejemplo E11.4
3-metil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azuleno
A una suspension de 3-metil-4,9-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-10-ona del Ejemplo E11.3 (3,01 g, 14,1 mmol) En THF anhidro (100 ml) a 0 °C se anadio hidruro de litio y aluminio (2,13 g, 56,2 mmol) y la suspension resultante se calento a reflujo durante 18 horas, despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio a 0 °C, se anadio gota a gota una solucion de amomaco al 35 % (10 ml) durante 15 minutos y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La suspension resultante se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: metanol al 2 %: cloroformo aumentado a 5 %), para dar el compuesto del tftulo (1,60 g, 57 %).
Ejemplo E12
[4-(Isobutilamino-metil)-ciclohexil]-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-
metanona
A una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-ciclohexil)-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-il)-metanona del ejemplo 10.2 (1,88 mg, 0,005 mmol) en 1,2-diclorometano (0,05 ml) y DIEA (0,0026 ml) se anadio una solucion de isobutiraldehfdo (0,36 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se anadio una solucion de triacetoxiborohidruro sodico (1,59 mg, 0,0075 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 396,4
Ejemplo E13
Ester 4-nitro-bencnico de acido [4-(3,6-dimetN-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carboml)-ciclohexNmetM]-carbamico
A una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-ciclohexil)-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-il)-metanona (compuesto numero 149) (1,95 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml) y trietilamina (0,0035 ml) se anadio una solucion de cloroformiato de 4-nitrobencilo (1,08 mg, 0,005 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 533,3
Ejemplo E14
(6-doro-3-metN-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-M)-(4-hexMammometN-cidohexM)-
metanona
A una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-ciclohexil)-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-il)-metanona del ejemplo 10.2 (2,05 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml) y trietilamina (0,0021 ml) se anadio una solucion de 1-bromohexano (0,83 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: (M+H]+ = 458,4
Ejemplo E15
Acido 1-(3,3-dimetN-butM)-piperidm-4-carboxnico
Ejemplo E15.1
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Ester etilico de acido 1-(3.3-dimetil-butil)-piperidin-4-carboxilico
A una solucion de isonipecotato de etilo (6.6 g. 42.0 mmol) en metanol/acido acetico (99:1. v/v. 50 ml) se anadio 3,3-dimetilbutiraldel'ndo (5.26 ml). 42.0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1hora. Se anadio cianoborohidruro sodico (3.43 g. 54.6 mmol) y la mezcla se agito durante 4 dfas. despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: EtOAcal 25 %: ciclohexano al 75 %). para dar el compuesto del titulo (7.16 g. 71 %).
Ejemplo E15.2
Acido 1-(3.3-dimetil-butil)-piperidin-4-carboxilico
A una solucion de ester etilico del acido 1-(3.3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico del Ejemplo E15.1 (7.16 g. 29.7 mmol) en THF (50 ml) y agua (5 ml) se anadio hidroxido de litio monohidrato (1.37 g. 32.6 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice a traves de un soluto (eluyente; diclorometano al 90 %:metanol al 9 %: acido acetico al 1 %). para dar el compuesto del titulo (5.51 g. 87 %).
Ejemplo E15a
Acido 1-ciclopropMmetil-piperidm-4-carboxnico
El compuesto del titulo se preparo a partir de ciclopropanocarboxaldeltido e isonipecotato de etilo usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo E15.
Ejemplo E16
[4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-ciclohexilmetil-amida de acido 1- (3,3-dimetil-butM)-pipendm-4-carboxnico
Ejemplo E16.1
[4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-ciclohexilmetil-amida de acido 4-(3.3- dimetil-butil)-piperazin-4-carboxilico
A una solucion de acido 1-(3.3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico del Ejemplo E15 (42 mg. 0.17 mmol) en DMF (5 ml) y DIEA (hasta pH 9) se anadio HBTU (84 mg. 0.22 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio clorhidrato de (4-amiometil-ciclohexil)-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-il)-metanona (Compuesto numero 150) (42 mg. 0.11 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se volvio a disolver con EtOAC. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente. metanol al 10 %: diclorometano al 90 %). para dar un solido blanco identificado como el compuesto del titulo (34 mg. 57 %).
Ejemplo E17
Clorhidrato de acido N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)- ciclohexilmetil]-2-piperidin-4-il-acetamida
Una solucion de ester terc-butilico de acido 4-({[4-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-ciclohexilmetil-carbamoil}-metil)-piperidin-1-carboxflico (compuesto numero 228) (259 mg. 0.45 mmol) se hizo reaccionar con HCl 4N/dioxano usando un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo E4.2 para dar el compuesto del titulo (230 mg. 93 %).
Ejemplo E18
N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-ciclohexilmetil]-
metanosulfonamida
A una solucion de (4-aminometil-ciclohexil)-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- il)-metanona (compuesto numero 149) (1.95 mg. 0.005 mmol) en diclorometano (0.05 ml) y trietilamina (0.0035 ml) se anadio una solucion de cloruro de metanosulfonilo (0.57 mg. 0.005 mmol) en diclorometano (0.05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del titulo. (ESI)+: [M+H]+ = 432.1
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Ejemplo E19
N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-ciclohexilmetil]-2-(1-
metanosulfonil-piperidin-4-il)-acetamida
A una solucion de clorhidrato de N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-
carbonil)-ciclohexilmetil]-2-piperidin-4-il-acetamida del ejemplo E17 (2,57 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml) y trietilamina (0,0035 ml) se anadio una solucion de cloruro de metanosulfonilo (0,57 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 557,4
Ejemplo E20
2-(1-acetN-piperidm-4-M)-N-[4-(3,6-dimetN-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen-9-carboml)-
ciclohexilmetil]-acetamida
A una solucion de clorhidrato de N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-
carbonil)-ciclohexilmetil]-2-piperidin-4-il-acetamida del ejemplo E17 (2,57 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml) y trietilamina (0,0035 ml) se anadio una solucion de cloruro de acetilo (0,39 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 521,5
Ejemplo E21
[4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-ciclohexilmetil-amida de acido 1- isobutil-piperidm-4-carboxiMco
A una solucion de clorhidrato de [4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)- ciclohexilmetil]-amida de acido piperidin-4-carboxflico (compuesto numero 238) (2,43 mg, 0,005 mmol) en 1,2- diclorometano (0,05 ml) y DIEA (0,0026 ml) se anadio una solucion de isobutiraldeddo (0,36 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se anadio una solucion de triacetoxiborohidruro sodico (1,59 mg, 0,0075 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 507,4
Ejemplo E22
N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,9,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-ciclohexilmetil]-3-(1-
hexil-piperidin-4-il)-propionamida
A una solucion de clorhidrato de N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-ciclohexilmetil]-3-piperidin-4-il-propionamida (numero de compuesto 237) (2,57 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml) y trietilamina (0,0021 ml) se anadio una solucion de 1-bromohexano (0,83 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 597,6/599,6
Ejemplo E23
Ester 4-nitro-bencflico de acido 4-({[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen-9- carboml)-ciclohexilmetM]-carbamoM)-metM)-piperidm-1-carboxflico
A una solucion de clorhidrato de N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-ciclohexilmetil]-2-piperidin-4-il-acetamida del ejemplo E17 (2,58 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml) y trietilamina (0,0035 ml) se anadio una solucion de cloroformiato de 4-nitrobencilo (1,08 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 658,5
Ejemplo E24
[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-ciclohexilmetil-amida de acido
4-(3,3-dimetil-butil)-piperazm-1-carboxnico
A una solucion de clorhidrato de (4-aminometilciclohexil)-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-il)-metanona (Compuesto numero 149) (78 mg, 0,20 mmol) en DMF (4,0 ml) se anadio DIEA (0,30 ml, 1,7 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (39 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio diclorhidrato de 1-(3,3-dimetil-butil)-piperazina del Ejemplo E4 (56 mg, 0,23 mmol) y la mezcla se
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Ejemplo E25
3-Cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno
Ejemplo E25.1
N-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-benzamida
Se disolvio 2-amino-5-clorofenol (1,45 g, 10 mmol) en EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). Se anadieron dicarbonato sodico (1,25 g, 15 mmol), despues cloruro de benzofto (1,42 g, 10 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas se repartieron y la capa organica se lavo con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se trituro con eter dietflico, para dar el compuesto del tftulo (2,05 g, 82 %).
Ejemplo E25.2
(3-Cloro-7,8-dihidro-6H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il)-fenil-metanona
Se disolvio N-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-benzamida del Ejemplo E25.1 (1,0 g, 4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y diclorometano (15 ml). Se anadieron 1,3-dibromopropano (3,26 g, 16 mmol), aliquat 336 (170 mg, 0,4 mmol) e hidroxido sodico (750 mg, 16 mmol) y la mezcla se calento a 60 °C durante 3 horas. El solido se elimino mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 30 %: hexano al 70 %), para dar el compuesto del tftulo (783 mg, 83 %).
Ejemplo E25.3
3-Cloro-6,7.8.9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno
Se disolvio (3-cloro-7,8-dihidro-6H-5-oxa-9-aza-benzociclohepten-9-il)-fenil-metanona del Ejemplo E25.2 (783 mg, 2,7 mmol) en dioxano (10 ml) y se anadio una solucion acuosa de HCl 6M (50 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 20 horas, despues se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con tolueno. El residuo se disolvio en eter dietflico y agua, se basifico con NaHCO3 y las capas se repartieron. La capa organica se lavo con salmuera, se seco, se filtro y se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo (280 mg, 47 %).
Ejemplo E26
N-Ciclohexil-N'-metil-benzeno-1,2-diamina
Ejemplo E26.1
Ciclohexil-(2-nitro-fenil)-amina
Una mezcla de 2-fluoronitrobenceno (5,0 g, 35,4 mmol), ciclohexilamina (4,5 ml, 39,0 mmol) y carbonato de potasio (17,1 g, 124 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calento a reflujo durante 2 dfas. La mezcla se diluyo con EtOAC, se lavo con agua, despues con salmuera, se seco y se concentro parcialmente al vado. El solido que precipito se recogio y se lavo con hexano para dar el compuesto del tftulo (6,7 g, 86 %).
Ejemplo E26.2
N-Ciclohexil-benceno-1,2-diamina
La ciclohexil-(2-nitro-fenil)-amina del Ejemplo E26.1 (3,0 g, 13,6 mmol) se disolvio en metanol (100 ml) y se anadio cloruro de estano (II) (12,9 g, 68,1 mmol). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, luego se calento a reflujo durante 18 horas y se concentro al vado. El residuo se introdujo en EtOAC (100 ml), se enfrio a 0 °C y se ajusto el pH a 14 con NH3 concentrado. El precipitado se elimino mediante filtracion y se lavo con EtOAc. El filtrado se lavo con NH3 2M, agua, despues salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo (2,25 g, 86 %).
Ejemplo E26.3
N-Ciclohexil-N'-metil-benzeno-1,2-diamina
Se anadio carbonato de potasio (2,45 g, 17,7 mmol) y yodometano (0,81 ml, 13,0 mmol) a una solucion de N-
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ciclohexil-benceno-1,2-diamina del Ejemplo E26.2 (2,25 g, 11,8 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se agito durante 6 horas a temperatura ambiente, luego se vertio en agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de s^lice (eluyente; EtOAc al 5 %: hexano al 95 %), para dar el compuesto del tftulo (950 mg, 39 %).
Ejemplo E27
Ester etilico de acido 3-fluoro-4-hidroxi-benzoico
Se trato una solucion de acido 3-fluoro-4-hidroxi-benzoico (5,16 g, 33,1 mmol) en etanol (100 ml) con acido sulfurico concentrado (5 ml), y la mezcla se calento a reflujo durante 4 dfas. Los volatiles se eliminaron al vado y el residuo acuoso se basifico con NaHCO3 saturado y se extrajo dos veces con eter dietilico. Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron al vado, para dar el compuesto del tftulo (5,16 g, 85 %).
Ejemplo E28
Ester etilico de acido 2-cloro-4-hidroxi-benzoico
Se trato una solucion de 2-cloro-4-hidroxi-benzonitrilo (5,0 g, 32,6 mmol) en etanol (125 ml) con acido sulfurico concentrado (25 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 dfas. Se anadio acido sulfurico concentrado (25 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante otros 2 dfas. Los volatiles se eliminaron al vado y el residuo acuoso se basifico con NaHCO3 saturado y se extrajo 4 veces con eter dietilico. Los extractos organicos combinados se secaron y se concentraron al vado, para dar el compuesto del tftulo (2,5 g, 38 %).
Ejemplo E29
Ester metilico de acido 4-hidroxi-3-metil-benzoico
El ester metilico de acido 4-amino-3-metil-benzoico (5,25 g, 32,0 mmol) se trato con una solucion al 35 % de acido sulfurico (50 ml) y la mezcla se agito y se calento hasta disolucion, despues se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota nitrito sodico (2,82 g, 41,6 mmol) en agua (50 ml) y la mezcla se agito durante 5 minutos a 0 °C. Se anadio urea para destruir el exceso de nitrito. Se anadio nitrato de cobre (121 g, 320 mmol) en agua (11), luego se anadio oxido de cobre (4,25 g, 32,0 mmol). La mezcla se calento hasta temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se redujeron al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 30 %: hexano al 70 %), para dar el compuesto del tftulo (2,2 g, 42 %).
Ejemplo E30
Ester metilico de acido 4-(3-carboxi-propil)-3-metil-benzoico
Ejemplo E30.1
Ester metilico de acido 4-((E)-2-terc-butoxicarbonil-vinil)-3-metil-benzoico
Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5,0 g, 4,33 mmol) a una solucion agitada de 4-bromo-3- metilbenzoato de metilo (9,93 g, 43,3 mmol), acrilato de terc-butilo (50 ml, 341,3 mmol) y acetato de etilo (35,8 g, 436,4 mmol) en DMA (350 ml). La mezcla se calento a 140 °C durante 5 horas, se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado. El residuo se volvio a disolver con EtOAC, se lavo con KHSO4 0,3M, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 15 %: hexano al 85 % a EtOAc al 20 %: hexano al 80 %), para dar el compuesto del tftulo (4,81 g, 40 %).
Ejemplo E30.2
Ester metilico de acido 4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-3-metil-benzoico
Se disolvio ester metilico del acido 4-((E)-2-terc-butoxicarbonil-vinil)-3-metil-benzoico del Ejemplo E30.1 (4,00 g, 14,5 mmol) en metanol (100 ml) y se hidrogeno sobre 10 % de Pd/C (480 mg) durante 5 horas. La mezcla se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado, para dar el compuesto del tftulo (3,41 g, 84 %).
Ejemplo E30.3
Ester metilico de acido 4-(2-carboxi-etil)-3-metil-benzoico
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Se anadio lentamente acido trifluoroacetico (40 ml) a una solucion agitada de ester mefflico de acido 4-(2-terc- butoxicarbonil-etil)-3-metil-benzoico del Ejemplo E30.2 (4,9 g, 17,6 mmol) en diclorometano (80 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 2 horas, despues se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con diclorometano. El residuo se recristalizo en EtOAc, para dar el compuesto del fftulo (2,77 g, 71 %).
Ejemplo E30.4
Ester mefflico de acido 4-(3-carboxi-propil)-3-metil-benzoico
Se disolvio ester mefflico de acido 4-(2-carboxi-etil)-3-metil-benzoico del Ejemplo E30.3 (500 mg, 2,25 mmol) en diclorometano seco (10 ml) y unas gotas de DMF. Se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (0,393 ml, 4,5 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vado y se realizo azeotropismo con tolueno El residuo se redisolvio en acetonitrilo (20 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota una solucion de (trimetilsilil)diazometano 2M en hexanos (2,25 ml, 4,5 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 5 horas a 0 °C, despues 20 horas a temperatura ambiente. Se anadio acetato de etilo, despues una solucion de acido dtrico al 10 % y las capas se repartieron. La capa organica se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; acetato de etilo al 50 %: ciclohexano al 50 %). El producto obtenido se disolvio en una mezcla de acetonitrilo y agua. Gradualmente se anadio una solucion de benzoato de plata (103 mg, 0,45 mmol) en trietilamina (1,25 ml, 9 mmol) mientras la mezcla se sometio a ultrasonidos en un bano de ultrasonidos. Despues de 30 minutos a temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes al vado. Se anadio acetato de etilo y una solucion de acido cftrico acuoso al 10 % y las capas se repartieron. La capa organica se lavo con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 50 %: hexano al 50 %), para dar el compuesto del fftulo (378 mg, 71 %).
Ejemplo E31
Acido 4-(4-metoxicarbonil-butil)-3-metil-benzoico
Ejemplo E31.1
Ester terc-bufflico de acido 4-bromo-3-metil-benzoico
Acido 4-bromo-3-metil-benzoico (2,06 g, 9,6 mmol) y cloruro de tionilo (2,2 ml, 30,2 mmol) en tolueno (50 ml) se calentaron a reflujo durante 2 horas, despues se concentraron al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se disolvio en THF (100 ml) y trietilamina (2,8 ml, 20,1 mmol), se enfrio a 0 °C y se anadio en porciones terc-butoxido de litio (1,24 g, 15,5 mmol). La mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio con EtOAC, se lavo con HCl 1M, NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 5 %: eter de petroleo al 95 %), para dar el compuesto del fftulo (1,86 g, 71 %).
Ejemplo E31.2
Ester terc-butilico de acido 4-((1E, 3E)-4-metoxicarbonil-buta-1,3-dienil)-3-metil-benzoico
Se anadio tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (852 mg, 0,7 mol) a una solucion agitada de ester terc-bufflico de acido 4-bromo-3-metil-benzoico del Ejemplo E31.1 (1,86 g, 6,8 mmol), 1-acetoxi-1,3-butadieno (7,5 ml, 64,5 mmol) y acetato sodico (5,69 g, 69,4 mmol) en DMA (75 ml). La mezcla se calento a 140 °C durante 3 horas, se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 20 %: eter de petroleo al 80 %), para dar el compuesto del fftulo (1,54 g, 74 %).
Ejemplo E31.3
Ester terc-butilico de acido 4-(4-metoxicarbonil-butil)-3-metil-benzoico
Se disolvio ester terc-bufflico de acido 4-((1E, 3E)-4-metoxicarbonil-buta-1,4-dienil)-3-metil-benzoico del Ejemplo E31.2 (1,54 g, 5,1 mmol) en metanol (40 ml) y se hidrogeno sobre catalizador de 10 % de Pd/C (200 mg) durante 5 horas. La mezcla se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado, para dar el compuesto del fftulo (1,43 g, 92 %).
Ejemplo E31.4
Acido 4-(4-metoxicarbonil-butil)-3-metil-benzoico
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Se anadio acido trifluoroacetico (20 ml) a una solucion de ester terc-butflico de acido 4-(4-metoxicarbonil-butil)- 3-metil-benzoico del Ejemplo E31.3 (1,43 g, 4,7 mmol) en diclorometano (40 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron al vado y se destilaron azeotropicamente con diclorometano, para dar el compuesto del tftulo (1,07 g, 92 %).
Ejemplo E32
Ester metflico de acido 4-carboximetil-3-metil-benzoico
Ejemplo E32.1
Ester metflico de acido 4-terc-butoxicarbonilmetil-3-metil-benzoico
Se anadieron fluoruro de cobre (II) (4,08 g, 40,1 mmol) y dicloruro de bis-[tri-(toluil)fosfina]paladio (473 mg, 0,6 mmol) a una solucion de 4-bromo-3-metil-benzoato de metilo (4,60 g, 20,1 mmol) en THF (30 ml). La mezcla se calento a reflujo antes de anadir acetal de silil ceteno (18,5 g, 80,3 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 2 dfas, despues se diluyo con Et2O. Se anadio una solucion de NH4Cl acuoso (250 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las capas se repartieron y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Los extractos organicos se combinaron, se secaron y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratfa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 5 %: hexano al 95 %), para dar el compuesto del tftulo (2,84 g, 53 %).
Ejemplo E32.2
Ester metflico de acido 4-carboximetil-3-metil-benzoico
Se anadio acido trifluoroacetico (15 ml) a una solucion de ester metflico de acido 4-terc-butoxicarbonilmetil-3- metil-benzoico del Ejemplo E32.1 (2,84 g, 10,7 mmol) en diclorometano (15 ml). La mezcla se agito durante 90 minutos a temperatura ambiente, se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con tolueno. El residuo se recristalizo en EtOAc y hexano, para dar el compuesto del tftulo (1,81 g, 81 %).
Ejemplo E33
4-[1,3]Dioxolan-2-il-piperidina
Ejemplo E33.1
Ester bencilico de acido 4-hidroximetil-piperidin-1-carboxilico
Se disolvio 4-piperidinmetanol (5,0 g, 43 mmol) en diclorometano (100 ml) y trietilamina (12 ml, 86 mmoles) a 0 °C. Se anadio cloroformiato de bencilo (6,8 ml, 47,3 mmol) y la mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se eliminaron los disolventes al vado. El residuo se volvio a disolver en EtOAc, se lavo con KHSO41M, agua, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo (8,33 g, 77 %).
Ejemplo E33.2
Ester bencilico de acido 4-formil-piperidin-1-carboxilico
Se anadio reactivo de Dess-Martin (17 g, 39,6 mmol) en porciones a una solucion de ester bencilico de acido 4- hidroximetil-piperidin-1-carboxflico del Ejemplo E33.1 (8,33 g, 33 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 3 horas en una atmosfera inerte, despues se diluyo con cloroformo y agua y las capas se repartieron. La capa organica se lavo con agua, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratfa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 40 %: hexano al 60 %), para dar el compuesto del tftulo (5,5 g, 66 %).
Ejemplo E33.3
Ester bencilico de acido 4-[1,31dioxolan-2-il-piperidin-1-carboxilico
Se anadieron etilenglicol (5 ml) y una cantidad catatftica de acido p-toluenosulfonico a ester bencilico del acido
4-formil-piperidin-1-carboxflico del Ejemplo E33.2 (5,6 g, 22,6 mmol) en tolueno (100 ml) y la mezcla se calento a reflujo en condiciones de Dean y Stark durante 2,5 horas. Los disolventes se eliminaron al vado y el residuo se volvio a disolver en EtOAc, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratfa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 50 %: eter de petroleo al 50 %), para dar el compuesto del tftulo (5,14 g, 78 %).
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Ejemplo E33.4
4-[1.31Dioxolan-2-il-piperidina
Se disolvio ester bendlico de acido 4-[1.31dioxolan-2-il-piperidin-1-carbox^lico del Ejemplo E33.3 (5.14 g. 17.7 mmol) en metanol (100 ml) y se hidrogeno sobre catalizador de 10 % de Pd/C (551 mg) durante 4 horas. La mezcla se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado. para dar el compuesto del tftulo (2.84 g. 100 %).
Ejemplo E34
Ester terc-butilico de acido 4-(3-hidroxi-propN)-piperazin-1-carboxnico
Se trato una solucion de ester terc-butilico de acido piperazin-1-carbox^lico (26.5 g. 142 mmol) en acetona (300 ml) a temperatura ambiente con 3-bromo-propan-1-ol (14.5 ml). 156.2 mmol). carbonato de potasio (50 g. 361.8 mmol) y yoduro de potasio (2.4 g. 14.2 mmol). y la mezcla se calento a reflujo durante 18 horas. y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. La suspension se filtro y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 5 %: diclorometano al 95 %). para dar el compuesto del tftulo (27.7 g. 80 %).
Ejemplo E35
Ditrifluoroacetato de 1-ciclopropilmetil-imidazolidina
Ejemplo E35.1
Ester terc-butilico de acido [2-(ciclopropilmetil-amino)-etil1-carbamico
Se anadieron hidrogenocarbonato de potasio (220 mg. 2.2 mmol) y (bromoetil)ciclopropano (270 mg. 2.0 mmol) a una solucion de terc-butil-N-(2-aminoetil)carbamato (320 mg. 2.0 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se calento a 66 °C durante 20 horas y los disolventes se concentraron al vado. El residuo se disolvio en cloroformo. se lavo con agua. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; trietilamina al 1 %: Metanol al 4 %: cloroformo al 95 %). para dar el compuesto del tftulo (130 mg. 30 %).
Ejemplo E35.2
Ditrifluoroacetato de 1-ciclopropilmetil-imidazolidina
Se anadio acido trifluoroacetico (5 ml) a una solucion de ester terc-butilico de acido [2-(ciclopropilmetil-amino)- etil]-carbamico del Ejemplo E35.1 (180 mg. 0.84 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agito durante 75 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vado y se realizo azeotropismo con tolueno El residuo se introdujo en agua (10 ml) y se anadio formaldeddo (solucion al 37 % p/p. 0.10 ml. 1.36 mmoles). La mezcla se agito durante 6 dfas a temperatura ambiente. se concentro al vado, se destilo azeotropicamente con tolueno. despues con eter de petroleo. para dar el compuesto del tftulo (255 mg. 86 %).
Ejemplo E36
Diclorhidrato de 2-piperazin-1-il-1-p-tolil-etanona
Ejemplo E36.1
Ester terc-butilico de acido 4-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-piperazin-1-carboxilico
Se anadio 2-bromo-4-metilacetofenona (572 mg. 2.68 mmol) a una solucion de ester terc-butilico de acido piperazin-1-carboxflico (500 mg. 2.68 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (0.45 ml. 3.22 mmol). La mezcla se agito durante 3 dfas a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; hexano al 40 %: EtOAc al 60 %). para dar el compuesto del tftulo (661 mg. 77 %).
Ejemplo E36.2
Diclorhidrato de 2-piperazin-1-il-1-p-tolil-etanona
Se disolvio ester terc-butilico de acido 4-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-piperazin-1-carboxflico del ejemplo E36.1 (661 mg. 2.08 mmol) en solucion de HCl 4M en dioxano (25 ml) a 0 °C y la mezcla agito durante 45 minutos a temperatura
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ambiente. Los disolventes se concentraron al vado y se destilaron azeotropicamente con eter dietilico, para dar el compuesto del tftulo (536 mg, 88 %).
Ejemplo E37
2-Bromo-1-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-etanona
Se anadio bromuro de bromoacetilo (0,52 ml, 6,0 mmol) a una solucion de clorhidrato de 1-(3,3-dimetil-butil)- piperazina del Ejemplo E4 (1,5 g, 5,7 mmol) en diclorometano (20 ml) y trietilamina (3,57 ml, 25,6 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, se lavo con NaHCO3 saturado, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 5 %: diclorometano al 95 %), para dar el compuesto del tftulo (220 mg, 13 %).
Ejemplo E38
Ester terc-butilico de acido ciclopropil-piperidm-4-ilmetM-carbamico
Ejemplo E38.1
Ester bencilico de acido 4-ciclopropilaminometil-piperidin-1-carboxilico
Se anadieron ciclopropilamina (1,4 g, 24,4 mmol) y acido acetico (0,5 ml) a una solucion de ester bendlico de acido 4-formil-piperidin-i-carboxfiico del Ejemplo E33.2 (5,5 g, 22,2 mmol) en metanol (49,5 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadio cianoborohidruro sodico (1,84 g, 28,9 mmol) y la mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente bajo en atmosfera inerte. Los disolventes se eliminaron al vado y se realizo azeotropismo con tolueno El residuo se disolvio en EtOAC, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 10 %: diclorometano al 90 %), para dar el compuesto del tftulo (3,0 g, 47 %).
Ejemplo E38.2
Ester bencilico de acido 4-r(terc-butoxicarbonil-ciclopropil-amino)-metil1-piperidin-1-carboxilico
Se anadieron DMAP (127 mg, 1,04 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,4 g, 12,5 mmol) a una solucion de ester bencilico de acido 4-ciclopropilaminometilpiperidin-1-carboxflico del Ejemplo E38.1 (3,0 g, 10,4 mmol) en diclorometano (50 ml) y trietilamina (hasta pH 9). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAC, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 40 %: hexano al 60 %), para dar el compuesto del tftulo (3,67 g, 92 %).
Ejemplo E38.3
Ester terc-butilico de acido ciclopropil-piperidin-4-ilmetil-carbamico
Se disolvio ester bendlico de acido 4-[(terc-butoxicarbonil-ciclopropil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxflico del Ejemplo E38.2 (3,67 g, 9,4 mmol) en metanol (100 ml) y se hidrogeno sobre catalizador de 10 % de Pd/C (3 g) durante 1 hora. La mezcla se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado, para dar el compuesto del tftulo (2,07 g, 87 %).
Ejemplo E39
Ester terc-butilico de acido 4-[3-(4-carboxi-2-fluoro-fenoxi)-propil]-piperazm-1-carboxnico
Ejemplo E39.1
Ester terc-butilico de acido 4-[3-(4-etoxicarbonil-2-fluoro-fenoxi)-propil1-piperazin-1-carboxilico
Se anadieron trifenilfosfina poliestireno (carga 1,0 mmol/g, 11 g, 11,0 mmol) y DEAD (2,45 g, 11,0 mmol) a una solucion de ester etilico de acido 3-fluoro-4-hidroxi-benzoico del Ejemplo E27 (1,3 g, 7,4 mmol) y ester terc-butilico de acido 4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1-carboxflico del Ejemplo E34 (1,8 g, 7,4 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0 °C. La suspension se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 18 horas. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc), para dar el compuesto del tftulo (1,7 g, 57 %).
Ejemplo E39.2
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Ester terc-butilico de acido 4-r3-(4-carboxi-2-fluoro-fenoxi)-propil1-piperazin-1-carboxilico
Una solucion del ester terc-butilico de acido 4-[3-(4-etoxicarbonil-2-fluoro-fenoxi)-propil]-piperazin-1- carboxflico del Ejemplo E39.1 (1,7 g, 4,1 mmol) en dioxano (25 ml) se trato con NaOH 2N (3 ml) y la mezcla se agito a 50 °C durante 18 horas. Se anadio otra alfcuota de NaOH 2N (2 ml) y se continuo la agitacion a 50 °C durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; acido acetico al 1 %: metanol al 9 %: cloroformo al 90 %), para dar el compuesto del titulo (1,45 g, 92 %).
Ejemplo E40
Acido 4-{2-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-etoxi}-3-metil-benzoico
Ejemplo E40.1
Ester terc-butilico de acido 4-[2-(4-metoxicarbonil-2-metil-fenoxi)-etil1-piperazin-1-carboxilico
Se disolvio ester terc-butilico de acido 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carboxflico (500 mg, 2,2 mmol) en THF (30 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadieron trifenilfosfina con soporte de potimero (2,2 g, 2,2 mmol), DEAD (378 mg, 2,2 mmol) y ester metilico de acido 4-hidroxi-3-metil-benzoico del Ejemplo E29 (361 mg, 2,2 mmol) y la mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. La resina se elimino mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc), para dar el compuesto del titulo (495 mg, 60 %).
Ejemplo E40.2
Diclorhidrato de ester metilico de acido 3-metil-4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-benzoico
Se disolvio ester terc-butilico de acido 4-[2-(4-metoxicarbonil-2-metil-fenoxi)-etil]-piperazin-1-carboxflico del Ejemplo E40.1 (200 mg, 0,53 mmol) en una solucion de HCl 4M en dioxano 5 ml). La mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente, se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con tolueno, para dar el compuesto del titulo (185 mg, 100 %).
Ejemplo E40.3
Ester metilico de acido 4-{2-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-etoxi}-3-metil-benzoico
Se anadio 3,3-dimetilbutiraldeltido (54 mg, 0,53 mmol) a una solucion de diclorhidrato de ester metilico del acido
3-metil-4- (2-piperazin-1-il-etoxi)-benzoico del Ejemplo E40.2 (146 mg, 0,42 mmol) en metanol/acido acetico (99: 1, v/v, 10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio cianoborohidruro de sodio (42 mg, 0,69 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAC, se lavo con NaHCO3 saturado, agua, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice a traves de un Isolute (eluyente; EtOAc), para dar el compuesto del titulo (64 mg, 34 %).
Ejemplo E40.4
Acido 4-{2-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-etoxi}-3-metil-benzoico
Se disolvio ester metilico de acido 4-{2-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-etoxi}-3-metil-benzoico del Ejemplo E40.3 (42 mg, 0,12 mmol) en dioxano (5 ml) y NaOH 1M (1 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 2 horas y los disolventes se concentraron al vado. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con NaHCO3 saturado, agua, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del titulo (40 mg, 100 %).
Ejemplo E41
Acido 4-{2-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-3-metil-benzoico
Ejemplo E41.1
Ester metilico de acido 4-terc-butoxicarbonilmetoxi-3-metil-benzoico
Se anadieron carbonato de potasio (4,6 g, 33 mmol), yoduro de potasio (0,25 g, 1,5 mmol) y terc- butilbromoacetato (2,5 ml, 16,5 mmol) a una solucion de ester metilico de acido 4-hidroxi-3-metil-benzoico del Ejemplo E29 (2,5 g, 15 mmol) en acetona (150 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 20 horas. El solido se elimino mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAC, se lavo con KHSO4
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1N, agua, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de s^lice (eluyente; EtOAc al 15 %: hexano al 85 %), para dar el compuesto del titulo (3,8 g, 90 %).
Ejemplo E41.2
Ester metilico de acido 4-carboximetil-3-metil-benzoico
Se anadio acido trifluoroacetico (20 ml) a una solucion de ester metilico de acido 4-terc-butoxicarbonilmetoxi-3- metil-benzoico del Ejemplo E41.1 (3,8 g, 13,6 mmol) en diclorometano (40 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volatiles se eliminaron al vado y se destilaron azeotropicamente con diclorometano, para dar el compuesto del titulo (3,04 g, 100 %).
Ejemplo E41.3
Ester metilico de acido 4-{2-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-2-oxo-etoxi}-3-metil-benzoico
Se anadieron WSCD (5,14 g, 27,2 mmol) y DMAP (1,64 g, 13,6 mmol) a una solucion de ester metilico de acido
4-carboximetoxi-3-metil-benzoico del Ejemplo E41.2 (3,04 g, 13,6 mmol) en diclorometano (100 ml) y trietilamina (5 ml). La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, despues se anadio diclorhidrato de 1-(3,3-dimetil- butil) -piperazina del Ejemplo E4 (3,67 g, 14,9 mmol). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues los disolventes se eliminaron al vado. El residuo se disolvio en EtOAC, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc), para dar el compuesto del titulo (2,8 g, 55 %).
Ejemplo E41.4
Acido 4-{2-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-2-oxo-etoxi}-3-metil-benzoico
Se anadio gota a gota una solucion de tribromuro de boro 1M (2,66 ml, 2,66 mmol) a una solucion de ester metilico de acido 4-{2- [4-(3,3-dimetilbutil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-3-metilbenzoico del Ejemplo E41.3 (500 mg, 1,33 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C bajo una atmosfera inerte. La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se enfrio a 0 °C. Se anadio una solucion de tribromuro de boro 1M (1,33 ml, 1,33 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vado y se realizo azeotropismo con tolueno El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; acido acetico al 1 %: metanol al 5 %: cloroformo al 94 %), para dar el compuesto del titulo (350 mg, 72 %).
Ejemplo E41a
Ester terc-butilico de acido 4-(2-bromo-acetil)-piperazm-1-carboxnico
Se trato gota a gota una solucion de bromuro de bromoacetilo (8,5 ml, 97 mmoles) en DCM (250 ml) a 0 °C con una solucion de 1-Boc-piperazina (15,9, 85,3 mmol) y trietilamina (18,0 ml, 130 mmol) en DCM (150 ml). Despues de completarse la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La solucion se lavo con HCl 1M enfriado con hielo, NaHCO3 acuoso saturado, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 20 %: ciclohexano al 80 % a EtOAc al 50 %: hexano al 50 %), para dar el compuesto del titulo (15,7 g, 60,0 %).
Ejemplo E41b
Ester metilico de acido 2-cloro-4-hidroxi-benzoico
Ejemplo E41b.1
Ester metilico de acido 4-amino-2-cloro-benzoico
Se trato una solucion de acido 4-amino-2-cloro-benzoico (5,3 g, 31 mmol) en metanol (100 ml) con cloruro de acetilo (5 ml), y, despues, la mezcla se calento a reflujo durante 16 horas. Los disolventes se evaporaron al vado. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con hidrogenocarbonato de sodio saturado, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del titulo como un solido purpura (5,45 g, 95 %).
Ejemplo E41b.2
Acido 2-cloro-4-hidroxi-benzoico
5
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45
50
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65
solucion al 35 % de acido sulfurico (120 ml) y la mezcla se agito y se calento hasta disolucion, despues se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota nitrito sodico (4,30 g, 62,5 mmol) en agua (25 ml) y la mezcla se agito durante 15 minutes a 0 °C. Se anadio urea para destruir el exceso de nitrito. Se anadio nitrato de cobre (200 mg, 0,83 mmol) y se calento a 90 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se extrajo en acetato de etilo x 3, se seco y se concentro al vacte. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 30 %: 70 %. Hexano a EtOAc al 50 %: hexano al 49 %: AcOH al 1 %), para dar el compuesto del fftulo (3,7 g, 73 %).
Ejemplo E41b.3
Ester mefflico de acido 2-cloro-4-hidroxi-benzoico
Se trato una solucion de acido 2-cloro-4-hidroxi-benzoico (3,70 g, 21,4 mmol) en metanol (50 ml) con cloruro de tionilo (2,4 ml, 32 mmol) y se agito durante 24 horas y se eliminaron los disolventes al vacte. El residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con hidrogenocarbonato de sodio saturado, se seco y se eliminaron los disolventes al vacte. El residuo se purifico mediante cromatograffa el columna en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 30 %: ciclohexano al 70 %), para dar el producto deseado en forma de un solido amarillo, 3,68 g, 92 %.
Ejemplo E41c
Ester terc-bufflico de acido 4-r2-(4-carboxi-3-cloro-fenoxi)-acetil1-piperazin-1-carboxilico Ejemplo E41c.1
Ester terc-butilico de acido 4-r2-(3-cloro-4-metoxicarbonilo-fenoxi)-acetil1-piperazin-1-carboxilico
El ester mefflico de acido 2-cloro-4-hidroxi-benzoico del ejemplo E41b (2,0 g, 10,9 mmol) y ester terc-bufflico de acido 4-(2-bromo-acetil)-piperazin-1-carboxflico del ejemplo E41a (3,68 g, 12,0 ml) en acetonitrilo (30 ml) se trataron con carbonato de potasio (1,6 g, 11,5 mmol), y la mezcla se calento a reflujo durante 18 horas. Antes de eliminar los disolventes al vacte. El residuo se adsorbio sobre gel de sflice y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 20 %: ciclohexano al 80 % a EtOAc al 50 %: ciclohexano al 80 % a EtOAc al 70 %: hexano al 30 %), para dar el compuesto del fftulo (4,5 g, 100 %).
Ejemplo E41c.2
Ester terc-butilico de acido 4-r2-(4-carboxi-3-cloro-fenoxi)-acetil1-piperazin-1-carboxilico
Una solucion de ester terc-bufflico de acido 4-[2-(3-cloro-4-metoxicarbonil-fenoxi)-acetil]-piperazin-1- carboxflico del Ejemplo E41c.1 (4,5 g, 10,8 mmol) en THF a 0 °C se trato con trimetilsilanolato de potasio (1,6 g, 10,9 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anadieron 1,6 g adicionales (10,9 mmol) de silanolato de potasio y se continuo la agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron 1,6 g adicionales (10,9 mmol) de silanolato de potasio y la mezcla se agito a 45 °C durante 2 horas. Despues, la mezcla se diluyo con agua y el THF se elimino al vacte. El residuo se lavo con eter, se enfrio en un bano de hielo y se ajusto a pH 5 con KHSO4 solido, despues de lo cual se extrajo con CHCh y CHCh/Isopropanol (90: 10 v/v). Los extractos organicos combinados se secaron y los disolventes se eliminaron al vacte, para dar el compuesto del fftulo (3,7 g, 85 %).
Ejemplo E42
Ester mefflico de acido 4-(3-terc-butoxicarbonil-proproxi)-3-metil-benzoico
Ejemplo E42.1
Ester terc-butilico de acido 4-bromo-butirico
Se anadio tribromuro de boro 1M (39 ml, 39 mmol) a una solucion de butirolactona (3 ml, 39 mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se inactivo con un exceso de alcohol terc-bufflico. La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyo con diclorometano, se lavo con NaHCO3 saturado, Na2S2O3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vacte. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice a traves de Isolute (eluyente; EtOAc al 5 %: hexano al 95 %), para dar el compuesto del fftulo (3 g, 34 %).
Ejemplo E42.2
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Se anadieron carbonato de potasio (580 mg, 4,20 mmol) y yoduro de potasio (72 mg, 0,43 mmol) a una solucion de ester metilico del acido 4-hidroxi-3-metil-benzoico del Ejemplo E29 (293 mg, 1,76 mmol) y ester terc-butilico de acido 4-bromo-butirico del Ejemplo E42.1 (397 mg, 1,78 mmol) en acetona (50 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 18 horas, despues el solido se elimino mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAC, se lavo con agua, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 20 %: eter de petroleo al 80 %), para dar el compuesto del titulo (414 mg, 76 %).
Ejemplo E42.3
Ester metilico de acido 4-(3-terc-butoxicarbonil-proproxi)-3-metil-benzoico
A una solucion de ester metilico del acido 4-(3-terc-butoxicarbonil-propoxi)-3-metil-benzoico del Ejemplo E42.2 (414 mg, 1,34 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml) se anadio hidroxido de litio monohidrato (137 mg, 3,26 mmol). La mezcla se agito durante 48 horas a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se disolvio en cloroformo, se acidifico con HCl 1M,, despues se lavo con salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del titulo (275 mg, 70 %).
Ejemplo E43
Acido 4-{4-[4-(3,3-dimetN-butM)-piperazm-1-M]-4-oxo-butM}-3-metM-benzoico
Ejemplo E43.1
Ester metilico de acido 4-{4-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-4-oxo-butil}-3-metil-benzoico
Se anadio HBTU (910 mg, 2,4 mmol) a una solucion de ester metilico de acido 4-(3-carboxi-propil)-3-metil- benzoico del Ejemplo E30 (378 mg, 1,6 mmol) y clorhidrato de 1-(3,3-dimetil-butil)-piperazina del Ejemplo E4 (467 mg, 1,9 mmol) en diclorometano (15 ml) y DIEA (0,836 ml, 4,8 mmol). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, se lavo con NaHCOa saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice a traves de Isolute (eluyente; metanol al 5 %: diclorometano al 95 %), para dar el compuesto del titulo (582 mg, 94 %).
Ejemplo E43.2
Acido 4-{4-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-4-oxo-butil}-3-metil-benzoico
A una solucion de ester metilico del acido 4-{4-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-4-oxo-butil}-3-metil- benzoico del Ejemplo E43.1 (500 mg, 1,3 mmol) en THF (12 ml) y agua (6 ml) se anadio hidroxido de litio monohidrato (108 mg, 2,6 mmol). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues los disolventes se eliminaron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; acido acetico al 2 %: metanol al 4 %: diclorometano al 95 %), despues se recristalizo en cloroformo y eter de petroleo, para dar el compuesto del titulo (439 mg, 91 %).
Ejemplo E44
Acido 4-{3-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-4-oxo-propil}-3-metil-benzoico
Ejemplo E44.1
Ester metilico de acido 4-{3-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-4-oxo-propil}-3-metil-benzoico
Se anadio lentamente cloruro de oxalilo (2,6 ml, 30 mmol) a una solucion de ester metilico de acido 4-(2- carboxi-etil)-3-metil-benzoico del Ejemplo E30.3 (5,33 g, 24 mmol) en diclorometano (60 ml) y unas gotas de DMF a 0 °C. La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente, despues se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con tolueno. El residuo se disolvio en diclorometano (30 ml) y se anadio a una solucion de clorhidrato de 1-(3,3-dimetil-butil)-piperazina del Ejemplo E4 (6,3 g, 26 mmol) en diclorometano (45 ml) y DIEA (17 ml, 96 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 5 %: diclorometano al 95 %), para dar el compuesto del titulo (8,5 g, 96 %).
Ejemplo E44.2
Acido 4-{3-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-3-oxopropil}-3-metil-benzoico
5
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benzoico del Ejemplo E44.1 (8,5 g, 22,7 mmol) en THF (200 ml) y agua (100 ml) se anadio hidroxido de litio monohidrato (2,4 g, 56,7 mmol). La mezcla se agito durante 24 horas a temperatura ambiente, despues los disolventes se eliminaron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; acido acetico al 2 %: metanol al 4 %: diclorometano al 94 %), para dar el compuesto del tftulo (8,1 g, 99 %).
Ejemplo E45
Acido [2-metN-4-(3-metM-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonM)-fenM]-propi6mco
Ejemplo E45.1
Acido 4-((E)-2-terc-butoxicarbonil-vinil)-3-metil-benzoico
A una solucion de ester mefflico del acido 4-((E)-2-terc-butoxicarbonilvinil)-3-metil-benzoico del Ejemplo E30.1 (1,27 g, 4,6 mmol) en THF (50 ml) y agua (20 ml) se anadio hidroxido de litio monohidrato (384 mg, 9,2 mmol). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues los disolventes se eliminaron al vado. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con KHSO41M, agua, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo (1,1 g, 92 %).
Ejemplo E45.2
Ester terc-bufflico de acido (E)-3-r2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2.3.4,9-tetraaza-benzorf1azulen-9- carbonil)-fenil1-acrilico
El acido 4-((E)-2-terc-butoxicarbonil-vinil)-3-metil-benzoico del Ejemplo E45.1 (1,1 g, 4,2 mmol) y 3-metil-
3.4.9.10- tetrahidro-2, 3,4,9-tetraaza-benzo[f]azuleno del Ejemplo E11 (720 mg, 3,6 mmol) se disolvieron en diclorometano (50 ml) y trietilamina (0,75 ml). Se anadieron DMAP (4,45 g, 3,6 mmol) y WSC(1,36 g, 7,1 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 2 dfas. La solucion se diluyo con diclorometano, se lavo con KHSO4 0,3m, NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc), para dar el compuesto del tftulo (1,35 g, 82 %).
Ejemplo E45.3
Ester terc-butilico de acido 3-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)- fenill-propionico
El ester terc-bufflico de acido (E)-3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-fenil]-acnlico del Ejemplo E45.2 (436 mg, 0,99 mmol) se disolvio en metanol (40 ml) y se hidrogeno sobre catalizador de Pd/C al 10 % (91 mg) durante 5 horas. La mezcla se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con diclorometano, para dar el compuesto del tftulo (426 mg, 96 %).
Ejemplo E45.4
Acido [2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-fenil1-propionico
Se anadio acido trifluoroacetico (5 ml) a una solucion de ester terc-bufflico de acido 3-[2-metil-4-(3-metil-4,10- dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-propionico del Ejemplo E45.3 (413 mg, 0,92 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agito durante 45 minutos a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vado y se realizo azeotropismo con diclorometano. El residuo se cristalizo en MeOH/Et2O, para dar el compuesto del tftulo (322 mg, 90 %).
Ejemplo E46
Acido (E)-3-[2-metM-4-(3-metN-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonM)-fenM]-acriNco
Se anadio acido trifluoroacetico (5 ml) a una solucion de ester terc-bufflico de acido (E)-3-[2-metil-4-(3-metil-
4.10- dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-acfflico del Ejemplo E45.2 (338 mg, 0,76 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agito durante 45 minutos a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vacfo y se destilaron azeotropicamente con diclorometano, para dar el compuesto del tftulo (337 mg, 80 %).
Ejemplo E47
3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-1-piperazin-1-il-
5
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propan-1-ona
Ejemplo E47.1
Ester terc-butilico de acido 4—f3-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9- carbonil)-fenil1-propionil}-piperazin-1-carboxilico
Se anadio PyBroP (1.54 g. 3.3 mmol) a una solucion de acido 3-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-propi6nico del Ejemplo E45 (850 mg. 2.25 mmol) y DMAP (275 mg. 2.25 mmol) en diclorometano (20 ml) y DIEA (0.90 ml. 5.2 mmol). La mezcla se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. despues se anadio 3-metil-3.4.9.10-tetrahidro-2.3.4.9-tetraaza-benzo [f] azuleno del Ejemplo E11 (450 mg. 2.25 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 18 horas. se diluyo con diclorometano. se lavo con una solucion de KHSO4 0.3M. despues con NaHCOa saturado. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de s^lice (eluyente; metanol al 5 %: EtOAc al 95 %). para dar el compuesto del titulo (1.09 g. 87 %).
Ejemplo E47.2
3-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-fenil1-1-piperazin-1-il-
propan-1-ona
El ester terc-butilico de acido 4-(3-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-fenil]-propionil}-piperazin-1-carboxflico del ejemplo E47.1 (1.09 g. 1.95 mmol) se disolvio en metanol (20 ml) y se anadio una solucion de HCl 4M/dioxano (20 ml). La mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con tolueno. El residuo se disolvio en metanol (30 ml) y amomaco (5 ml). despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 4.5 %: diclorometano al 95 % a amomaco al 1 % 35 %: metanol al 9 %: diclorometano al 90 %). para dar el compuesto del titulo (759 mg. 73 %).
Ejemplo E48
{4-[3-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-propoxi]-3-fluorofenil}-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-il)-metanona
Eiemplo E48.1
Ester etilico de acido 4-(3-bromo-propoxi)-3-fluoro-benzoico
Se anadieron 1.3-dibromopropano (2.2 g. 11.0 mmol). carbonato de potasio (1.86 g. 13.6 mmol) y yoduro de potasio (90 mg. 0.5 mmol) al ester etilico de acido 3-fluoro-4-hidroxi-benzoico del Ejemplo E27 (1.0 g. 5.4 mmol) en acetona (25 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 20 horas. El solido se elimino mediante filtracion y el filtrado se lavo con EtOAc. El filtrado se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con tolueno. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 20 %: hexano al 80 %). para dar el compuesto del titulo (1.18 g. 71 %).
Ejemplo E48.2
Ester etilico de acido 4-[3-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-propoxi)-3-fluoro-benzoico
Se anadieron diclorhidrato de 1-ciclopropil-piperazina (642 mg. 3.2 mmol. de acuerdo con el procedimiento descrito por G.S. Poindexter. M.A. Bruce. K.L. Le Boulluec. I. Monkovic. Tet. Lett.. 35(44). 7331-7334. 1994). carbonato de potasio (2.1 g. 15.2 mmol) y yoduro de potasio (50 mg. 0.3 mmol) a ester etilico de acido 4-(3-bromo- propoxi)-3-fluoro-benzoico del Ejemplo E48.1 (1.2 g. 3.9 mmol) en acetona (25 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 20 horas. El solido se elimino mediante filtracion. se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 1 %. despues amomaco al 35 %: metanol al 9 %: diclorometano al 90 %). para dar el compuesto del titulo (1.0 g. 89 %).
Ejemplo E48.3
Acido 4-[3-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-propoxi)-3-fluoro-benzoico
Se disolvio ester etilico de acido 4-[3-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-propoxi]-3-fluoro-benzoico del Ejemplo E48.2 (1.0 g. 2.9 mmol) en dioxano (10 ml) y una solucion de NaOH 2M (3 ml. 6.0 mmol). La mezcla se agito a 60 °C durante 18 horas. despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; amomaco al 1 % 35 %: metanol al 19 %: diclorometano al 80 %). para dar el compuesto del titulo (920 mg. 100 %).
5
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15
20
25
30
35
40
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50
55
60
65
{4-[3-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-propoxil-3-fluorofenil}-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-
benzo[flazulen-9-il)-metanona
Se anadieron HBTU (325 mg. 0.9 mmol) y HCl 4M en dioxano (0.45 ml. 1.8 mmol) a una solucion de ACIDO 4- [3-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-propoxi]-3-fluoro-benzoico Acido del Ejemplo E48.3 (230 mg. 0.7 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadieron 3-metil-3.4.9.10-tetrahidro- 2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azuleno del Ejemplo E65 (186 mg. 0.9 mmol) y DIEA (pH= 9) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se calento a 60 °C durante 3 horas. despues se anadio HBTU (300 mg. 0.8 mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante 2 horas. despues se eliminaron los disolventes al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se volvio a disolver con EtOAC. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 9.5 %: diclorometano al 90 %). para dar un solido marron identificado como el compuesto del titulo (55 mg. 15 %).
Ejemplo E49
Diclorhidrato de [3-fluoro-4-(3-piperazm-1-N-propoxi)-feml]-(3-metM-4,0-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-il)-metanona
Ejemplo E49.1
Ester terc-butilico de acido 4-{3-[2-fluoro-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[flazulen-9- carbonil)-fenoxil-propil}-piperazin-1-carboxilico
Se trato una solucion de ester terc-butilico de ester terc-butilico de acido 4-[3-(4-carboxi-2-fluoro-fenoxi)- propil]-piperazin-1-carboxflico (865 mg. 2.3 mmol) en diclorometano (50 ml) con trietilamina (a pH 9). WSCD (865 mg. 4.5 mmol) y DMAP (276 mg. 2.3 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio 3-metil-3.4.9.10-tetrahidro-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azuleno del Ejemplo E11 (541 mg. 2.7 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 18 horas. despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAC. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 10 %: diclorometano al 90 %). para dar el compuesto del titulo (615 mg. 48 %).
Ejemplo E49.2
Diclorhidrato_____de_____[3-fluoro-4-(3-piperazin-1-il-propoxi)-fenill-(3-metil-4.0-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-
benzo[flazulen-9-il)-metanona
Se trato una solucion de ester terc-butilico de acido 4-{3-[2-fluoro-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9- tetraaza-benzo[f|azulen-9-carbonil)-fenoxi}-piperazin-1-carboxflico del ejemplo E49.1 (615 mg. 1.09 mmol) en metanol (2 ml) a 0 °C con HCl 4N/dioxano (5 ml). La solucion se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron al vado. para dar una espuma blanca identificada como el compuesto del titulo (585 mg. 100 %).
Ejemplo E50
(4-{3-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-propoxi}-3-fluoro-fenil)-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona bis(trifluoroacetato)
Se anadieron 3.3-dimetilbutiraldeltido (120 mg. 1.20 mmol) y trietilamina (hasta pH 9) a una solucion de clorhidrato de [3-fluoro-4-(3-piperazin-1-il-propoxi)-fenill-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza- benzo[fjazulen-9-il)-metanona del ejemplo E49 (585 mg. 1.09 mmol) en metanol/acido acetico (99: 1. v/v. 20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio cianoborohidruro de sodio (103 mg. 1.30 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 10 %: diclorometano al 90 %). para dar (4-{3-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-ill-propoxi}-3-fluoro-fenil)-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-
tetraaza-benzo[fjazulen-9-il)-metanona. que se liofilizo en acido trifluoroacetico. para dar un solido blanco identificado como el compuesto del titulo (700 mg. 83 %).
Ejemplo E51
(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-{4-[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-
propoxi]-3-metil-fenil}-metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solucion de clorhidrato de (3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-ilH3-metil- 4-(3-piperidin-4-il-propoxi)-fenil)-metanona (2,6 mg, 0,005 mmol) en 1,2-diclorometano (0,05 ml) y DlEA (0,0026 ml) se anadio una solucion de isobutiraldehndo (0,36 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperature ambiente durante 1 hora, despues se anadio una solucion de triacetoxiborohidruro sodico (1,59 mg, 0,0075 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 530,5
Ejemplo E52
(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-{2-fluoro-4-[3-(4-hexil-piperazin-
1-il)-propoxi]-fenil}-metanona
A una solucion de diclorhidrato de (6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-ilH2- fluoro-4-(3-piperazin-1-il-propoxi)-fenil-metanona del ejemplo 5a (2,85 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml) y trietilamina (0,0021 ml) se anadio una solucion de 1-bromohexano (0,83 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 583,6
Ejemplo E53
1-(4-{3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenoxi]-propil}-
piperazin-1-il)-etanona
A una solucion de diclorhidrato de (3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-[3-metil-4- (3-piperazin-1-il-propoxi)-fenil]-metanona (compuesto numero 408) (2,67 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml) y trietilamina (0,0035 ml) se anadio una solucion de cloruro de acetilo (0,39 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 503,2
Ejemplo E54
{4-[3-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-propoxi]-3-metil-fenil}-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-il)-metanona
A una solucion de diclorhidrato de (3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-[3-metil-4- (3-piperazin-1-il-propoxi)-fenil]-metanona (compuesto numero 408) (2,67 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml) y trietilamina (0,0035 ml) se anadio una solucion de cloruro de metanosulfonilo (0,57 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 539,2
Ejemplo E55
1-(4-[1,3]Dioxolan-2-il-piperidin-1-il)-3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-1-propan-1-ona
Se anadio HBTU (327 mg, 0,86 mmol) a una solucion de acido 4-[1,3]dioxolan-2-il-piperidina del Ejemplo E33 (143 mg, 0,91 mmol) y acido 3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)- fenil]-propionico del Ejemplo E45 (320 mg, 0,82 mmol) en diclorometano (20 ml) y DIEA (0,7 ml, 4,02 mmol) y la mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. Se anadio diclorometano y la solucion se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 4 %: diclorometano al 96 % a metanol al 8 %: diclorometano al 92 %), para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (359 mg, 83 %).
Ejemplo E56
1-[4-(Furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]-3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-1-propan-1-ona
Se anadio una solucion de HBTU (1,90 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml) a una solucion de acido 3-[2-metil- 4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-propionico del Ejemplo E45 (1,95 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml) y DIEA (0,0022 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, despues se anadio una solucion de 1-(2-furoil)piperazina (0,90 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 553,4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(E)-3-[2-metN-4-(3-metN-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonM)-fenM]-1-[4-(2-
piperidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-propenona
Se anadio una solucion de HBTU (1,90 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml) a una solucion de acido (E)-3-[2- metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil1-ac^lico del Ejemplo E46 (1,95 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml) y DIEA (0,0022 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, despues se anadio una solucion de 1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperazina (0,99 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo.
Ejemplo E58
1-{4-[(Butil-metil-amino)-metil]-piperidin-1-il}-3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-1-propan-1-ona
Ejemplo E58.1
1-{3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenin-propionil}-piperidin-
4-carbaldehido
A una solucion de 1-(4-[1,3]dioxolan-2-il-piperidin-1-il)-3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-1-propan-1-ona del Ejemplo E55 (614 mg, 1,16 mmol) en acetona (20 ml) y agua (20 ml) se anadio piridinio p-toluenosulfonato (85 mg, 0,34 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 7 dfas, despues se eliminaron los disolventes al vado. El residuo se volvio a disolver en EtOAc, se lavo con KHSO4 0,3M, despues con salmuera, se seco, se concentro al vado, a continuacion se cristalizo con cloroformo y eter de petroleo, para dar el compuesto del tftulo (451 mg, 80 %).
Ejemplo E58.2
1-{4-[(Butil-metil-amino)-metin-piperidin-1-il}-3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f1azulen-9-carbonil)-fenil1-1-propan-1-ona
Se anadio una solucion de 1-{3- [2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-fenil]-propionil}-piperidin-4-carbaldeh^do del Ejemplo E58.1 (2,43 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,05 ml) a una solucion de butil-metil-amina (0,43 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,05 ml) y la mezcla se calento a 50 °C durante 3 horas, despues se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. Se anadio una solucion de triacetoxiborohidruro sodico (1,59 mg, 0,0075 mmol) en DMF (0,05 ml) y la mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vado, para dar el compuesto del tftulo. EM: (ESI)+: [M+H]+ = 557,6
Ejemplo E59
3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-1-[4-(2-
morfolin-4-il-etilamino)-piperidin-1-il]-propan-1-ona
Se anadio una solucion de 1-{3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-fenil]-propionil}-piperidin-4-ona (compuesto numero 701) (2,36 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,05 ml) a una solucion de 2-morfolin-4-il-etilamina (0,65 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,05 ml) y la mezcla se calento a 50 °C durante 3 horas, despues se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. Se anadio una solucion de triacetoxiborohidruro sodico (1,59 mg, 0,0075 mmol) en DMF (0,05 ml) y la mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vado, para dar el compuesto del tftulo. EM: (ESI)+: [M+H]+ = 586,6
Ejemplo E60
1-(4-Hexil-piperazin-1-il)-3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-
carbonil)-fenil]-1-propan-1-ona
A una solucion de 3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]- 1-piperazin-1-il-propan-1-ona del ejemplo E47 (2,29 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml) y trietilamina (0,0021 ml) se anadio una solucion de 1-bromohexano (0,83 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 543,4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-fenil]-1-(4-propil-
piperazin-1-il)-propan-1-ona
A una solucion de 3-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil- fenil]-1-piperazin-1-il-propan-1-ona (2,36 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,05 ml) y DIEA (0,o026 ml) se anadio una solucion de propionaldehftdo (0,29 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperature ambiente durante 1 hora, despues se anadio una solucion de triacetoxiborohidruro sodico (1,59 mg, 0,0075 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 515,5
Ejemplo E62
1-(4-acetil-piperazin-1-il)-3-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-2-metil-fenil]-propan-1 -ona
A una solucion de 3-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-metil- fenil]-1-piperazin-1-il-propan-1-ona (2,47 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml) y trietilamina (0,0035 ml) se anadio una solucion de cloruro de acetilo (0,39 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 535,5
Ejemplo E63
3-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen-9-carbonM)-2-metN-fenM]-1-(4-
metanosulfonil-piperazin-1-il)-propan-1-ona
A una solucion de 3-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil- fenil]-1-piperazin-1-il-propan-1-ona (2,36 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml) y trietilamina (0,0035 ml) se anadio una solucion de cloruro de metanosulfonilo (0,57 mg, 0,005 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 551,3
Ejemplo E64
1-[4-(3,3-dimetN-butM)-piperazm-1-M]-4-[2-metN-4-(3-metM-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-1-butan-1-ona
El acido 4-{4-[4-(3,3-Dimetil-butil)-piperazin-1-il]-4-oxobutil}-3-metil-benzoico del Ejemplo E43 (139 mg, 0,37 mmol) y 3-metil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azuleno del Ejemplo E11 (75 mg, 0,37 mmol) se disolvieron en diclorometano (5 ml) y DIEA (0,195 ml, 1,11 mmol). Se anadieron WSCD (93 mg, 0,48 mmol) y DMAP (9 mg, 0,07 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 dfas, despues se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amornaco al 0,5 % 35 %: metanol al 9,5 %: diclorometano al 90 %), para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tftulo (11 mg, 5 %).
Ejemplo E65
N-Bencil-3-[4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepina-1-carbonil)-fenil]-propionamida
Ejemplo E65.1
Acido 4-((E)-2-metoxicarbonil-vinil)-benzoico
Se anadio hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite, 1,46 g, 36,6 mmol) a una solucion de acido 4- formilbenzoico (5,0 g, 33,3 mmol) en tolueno (200 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Se anadio (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (11,69 g, 35,0 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 20 horas. Los disolventes se eliminaron al vado y el residuo se volvio a disolver en diclorometano y NaHCO3 1M. Las capas se repartieron y la capa acuosa se acidifico con solucion de HCl 1M y despues se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco y se concentro al vado, para dar el compuesto del tftulo (3,65 g, 53 %).
Eiemplo E65.2
Ester medico de acido (E)-3-[4-(2,3.4.5-tetrahidro-benzo[b1azepina-1-carbonil)-fenil1-acrilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se anadio WSCD (1,17 g, 6,16 mmol) a una solucion de acido 4-((E) -2-metoxicarbonil-vinil)-benzoico del Ejemplo E65.1 (740 mg, 3,59 mmol), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina (445 mg, 3,02 mmol) y DMAP (370 mg, 3,02 mmol) en diclorometano (40 ml) y trietilamina (0,7 ml, 5,02 mmoles). La mezcla se calento a reflujo durante 42 horas y los disolventes se concentraron al vado. El residuo se disolvio en EtOAC, se lavo con KHSO4 1M, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de s^lice (eluyente; EtOAc al 30 %: eter de petroleo al 70 %), para dar el compuesto del titulo (484 mg, 48 %).
Ejemplo E65.3
Ester metilico de acido 3-[4-(2,3.4.5-tetrahidro-benzo[b1azepina-1-carbonil)-fenil1-propi6nico
Se disolvio el ester metilico de acido (E)-3-[4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepina-1-carbonil)-fenil]-acnlico del Ejemplo E65.2 (485 mg, 1,44 mmol) en metanol (60 ml) y se hidrogeno sobre catalizador de 10 % de Pd/C (214 mg) durante 2 horas. La mezcla se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado, para dar el compuesto del titulo (415 mg, 85 %).
Ejemplo E65.4
Acido 3-[4-(2.3.4.5-tetrahidro-benzo[b1azepina-1-carbonil)-fenil1-propi6nico
A una solucion de ester metilico del acido 3-[4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepina-1-carbonil)-fenil]- propionico del Ejemplo E65.3 (415 mg, 1,23 mmol) en agua (5 ml) y dioxano (20 ml) se anadio hidroxido de litio monohidrato (114 mg, 2,72 mmol). La mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en cloroformo, se lavo con HCl 1M,, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del titulo (241 mg, 61 %).
Ejemplo E65.5
N-Bencil-3-[4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepina-1-carbonil)-fenil]-propionamida
Una mezcla de acido 3-[4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepina-1-carbonil)-fenil]-propi6nico del Ejemplo E65.4 (57 mg, 0,18 mmol) y cloruro de tionilo 0,2 ml, 2,74 mmol) en diclorometano (6 ml) se calento a reflujo durante 2 horas, despues se eliminaron los volatiles al vado. El residuo se disolvio en diclorometano (8 ml), despues se anadieron bencilamina (0,022 ml, 0,20 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,36 mmol). La mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente, despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; eter de petroleo al 30 %: EtOAc al 70 %), para dar un solido esponjoso blanco identificado como el compuesto del titulo (36,5 mg, 50 %).
Ejemplo E66
1-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-3-[2-metil-4-(2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-benzo[f]azulen-
6-carbonil)-fenil]-propan-1-ona
A una solucion del acido 4-{3-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}-3-metil-benzoico del Ejemplo E44 (100 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (10 ml) y unas gotas de DMF se anadio cloruro de oxalilo (0,049 ml, 0,55 mmol). La mezcla se agito durante 1 horas a temperatura ambiente, despues se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con tolueno. El residuo se volvio a disolver en diclorometano (10 ml) y DIEA (0,144 ml, 0,84 mmol), despues se anadio 2-metil -1,4,5,6-tetrahidro-1,3,6-triaza-benzo[e]azuleno del Ejemplo E5 (55 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se lavo con NaHcO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0,5 % 35 %: metanol al 9,5 %: diclorometano al 90 %), para dar un solido esponjoso blanco identificado como el compuesto del titulo (42 mg, 28 %).
Ejemplo E67
1-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-3-[2-metil-4-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-fenil]-
propan-1-ona
Se anadieron DMAP (51 mg, 0,42 mmol) y WSCD (161 mg, 0,84 mmol) a una solucion de 4-{3-[4-(3,3-dimetil- butil)-piperazin-1-il]-propil}-3-metil-benzoico del Ejemplo E44 (150 mg, 0,42 mmol) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (0,176 ml, 1,26 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio 6- metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (67 mg, 0,46 mmol) y la mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se eliminaron los disolventes al vado. El residuo se volvio a disolver con EtOAC, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0,5 % 35 %: metanol al 9,5 %: diclorometano al 90 %), para dar un solido blanco identificado como el compuesto del titulo (12 mg, 6 %).
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(4-{3-[1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-il]-propoxi}-3-metil-fenil)-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-
tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona
Ejemplo E68.1
Ester terc-butilico de acido 4-(3-hidroxi-propil)-piperidin-1-carboxilico
El ester terc-butilico de acido 4-(2-carboxi-etil)-piperidin-1-carboxflico (1,0 g, 3,9 mmol, segun el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 41(14), 2492, 1998) se disolvio en THF (50 ml) y se enfno a 0 °C. Lentamente se anadio una solucion 2M de borano en THF (3,9 ml, 7,8 mmol) y la mezcla se agito durante 20 horas a temperature ambiente. Se anadio agua y los disolventes se concentraron al vado. El residuo se disolvio en EtOAc, se basifico con NaHCO3, se lavo con salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del titulo (938 mg, 99 %).
Ejemplo E68.2
Ester terc-butilico de acido 4-r3-(4-metoxicarbonil-2-metil-fenoxi)-propil1-piperidin-1-carboxilico
Se disolvieron el ester terc-butilico de acido 4-(3-Hydroxy-propyl)-piperidine-1-carboxflico del ejemplo E68.1 (400 mg, 1,64 mmol) y el ester metilico de acido 4-hydroxy-3-methyl-benzoico del ejemplo E29 (274 mg, 1,64 mmol) en THF (30 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. A continuacion se anadieron trifenilfosfina soportada en potimero (1,7 g, 2,46 mmol), despues DEAD (0,387 ml), 2,46 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 20 horas. La resina se elimino mediante filtracion, se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice a traves de Isolute (eluyente; EtOAc al 20 %: hexano al 80 %), para dar el compuesto del titulo (340 mg, 53 %).
Ejemplo E68.3
Ester terc-butilico de acido 4-r3-(4-carboxi-2-metil-fenoxi)-propil1-piperidin-1-carboxilico
Se anadio una solucion de NaOH 2M (1,25 ml, 2,5 mmol) a ester terc-butilico de acido 4-[3-(4-metoxicarbonil-
2-metil-fenoxi)-propil]-piperidin-1-carboxflico del Ejemplo E68.2 (340 mg, 0,87 mmol) en dioxano (10 ml) y la mezcla se calento a 60 °C durante 20 horas. Se anadio una solucion de NaOH 2M (5 ml, 10 mmol) y la mezcla se calento a 60 °C durante 20 horas, despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice a traves de Isolute (eluyente; acido acetico al 1 %: metanol al 9 %: diclorometano al 90 %), para dar el compuesto del titulo (303 mg, 92 %).
Ejemplo E68.4
Ester terc-butilico de acido 4-{3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azulen-9- carbonil)-fenoxi1-propil}-piperidin-1-carboxilico
Se anadieron PyBroP (224 mg, 0,48 mmol) y DMAP (39 mg, 0,32 mmol) a una solucion de ester terc-butilico de acido 4-[3-(4-carboxi-2-metil-fenoxi)-propil]-piperidin-1-carboxflico del Ejemplo E68.3 (120 mg, 0,32 mmol) y 3- metil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azuleno del Ejemplo E11 (70 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (5 ml) y DIEA (0,111 ml, 0,64 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 2 dfas, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amornaco al 0,5 % 35 %: metanol al 9,5 %: diclorometano al 90 %), para dar el compuesto del titulo (71 mg, 40 %).
Ejemplo E68.5
Clorhidrato de (3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-il)-[3-metil-4-(3-piperidin-4-il)- propoxi)-fenil1-metanona
Se anadio una solucion de HCl 4M en dioxano (1 ml) a una solucion de ester terc-butilico de acido 4-{3-[2- metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-fenoxi1-propil}-piperidin-1- carboxflico del ejemplo E68.4 (71 mg, 0,13 mmol) en metanol (3 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues los disolventes se concentraron al vado. El residuo se trituro con eter dietilico, para dar el compuesto del titulo (61 mg, 97 %).
Ejemplo E68.6
(4-{3-[1-(3.3-dimetil-butil)-piperidin-4-il1-propoxi}-3-metil-fenil)-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-
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benzorf1azulen-9-il)-metanona
Se anadieron acido acetico (0,05 ml) y 3,3-dimetilbutiraldel'ndo (0,024 ml, 0,19 mmol) a una solucion de
clorhidrato de (3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-[3-metil-4-(3-piperidin-4-il-
propoxi)-fenil]-metanona del ejemplo E68.5 (60 mg, 0,12 mmol) en metanol (2,45 ml) y trietilamina (0,026 ml, 0,19). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se anadio triacetoxiborohidruro sodico (40 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente, se diluyo con diclorometano, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0,5 % 35 %: metanol al 9,5 %: diclorometano al 90 %), para dar un solido esponjoso blanco identificado como el compuesto del titulo (33 mg, 48 %).
Ejemplo E69
(4-{3-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-propoxi}-3-fluoro-fenil)-(2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-
benzo[f]azulen-6-il)-metanona
Ejemplo E69.1
Ester terc-butilico de acido 4-(3-[4-(1-bencil-2-metil-4,5-dihidro-3H-1.3.6.9-triaza-benzo[f1azulen-6-carbonil)-
2-fluoro-fenoxi1-propil}-piperazin-1-carboxilico
Se disolvio el ester terc-butilico del acido 4-[3-(4-carboxi-2-fluoro-fenoxi)-propil]-piperazin-1-carboxflico del Ejemplo E39 (mg, 0,34 mmol) en diclorometano (5 ml) y unas gotas DMF. Lentamente se anadio cloruro de oxalilo (0,059 ml, 0,68 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se disolvio en diclorometano (5 ml) y se anadio 1-bencil-2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,3,6-triaza-benzo[e]azuleno del Ejemplo E5a (100 mg, 0,34 mmol), despues DIEA (0,176 ml, 1,02 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente, se lavo con NaHcO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0,5 % 35 %: metanol al 9,5 %: diclorometano al 90 %), para dar el compuesto del titulo (110 mg, 50 %).
Ejemplo E69.2
Diclorhidrato de (1-bencil-2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-il)-[3-fluoro-4-(3-piperazin-1- il-propoxi)-fenil1-metanona
El ester terc-butilico de acido 4-{3-[4-(1-bencil-2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-benzo[f]azulen-6- carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-propil}-piperazin-1-carboxflico del ejemplo E69.1 (110 mg, 0,17 mmol) se disolvio en metanol (5 ml) y se anadio una solucion de HCl 4M en dioxano (2 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se concentro al vado, para dar el compuesto del titulo (105 mg, 100 %).
Ejemplo E69.3
(1-Bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triazabenzo[e1azulen-6-il)-(4-{3-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-
propoxi}-3-fluoro-fenil)-metanona
Se disolvio el diclorhidrato de (1-bencil-2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-il)-[3-fluoro-4- (3-piperazin-1-il-propoxi)-fenil]-metanona del Ejemplo E69.2 (105 mg, 0,17 mmol) en metanol (2,45 ml) y trietilamina (0,07 ml, 0,50 mmol). Se anadieron acido acetico (0,05 ml), despues 3,3-dimetilbutiraldelmdo (0,032 ml), 0,25 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadio cianoborohidruro sodico (16 mg, 0,25 mmol) y la mezcla se agito durante 3 horas, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 5 %: diclorometano al 95 %), para dar el compuesto del titulo (102 mg, 95 %).
Ejemplo E69.4
(4-{3-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-propoxi}-3-fluoro-fenil)-(2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-
benzo[f1azulen-6-il)-metanona
Se disolvio (1-bencil-2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triazabenzo[e]azulen-6-il)-(4-{3-[4-(3,3-dimetil-butil)- piperazin-1-il]-propoxi}-3-fluoro-fenil)-metanona del Ejemplo E69.3 (90 mg, 0,14 mmol) en metanol (5 ml) y acido acetico (1 ml) y se hidrogeno sobre catalizador 20 % en peso de hidroxido de paladio (90 mg) durante 8 horas. La mezcla se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0,5 % 35 %: metanol al 9,5 %: diclorometano al 90 %),
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para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del titulo (39 mg, 51 %).
Ejemplo E70
(4-{3-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-propoxi}-3-metil-fenil)-(2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-
benzo[f]azulen-6-il)-metanona
Ejemplo E70.1
Ester terc-butilico de acido 4-{3-[4-(1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-3H-1.3.6.9-triaza-benzo[f]azulen-6-carbonil)-
2-metil-fenoxi1-propil}-piperazin-1-carboxilico
Se disolvio el ester terc-butilico del acido 4-[3-(4-carboxi-2-metil-fenoxi)-propil]-piperazin-1-carboxflico del Ejemplo E39 (350 mg. 0.92 mmol) en diclorometano (5 ml) y unas gotas DMF. Lentamente se anadio cloruro de oxalilo (0.162 ml. 1.84 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se disolvio en diclorometano (10 ml) y se anadio 1-bencil-2-metil-1.4.5.6-tetrahidro-1.3.6-triaza-benzo[e]azuleno del Ejemplo E5a (268 mg. 0.92 mmol). despues DIEA (0.48 ml. 2.77 mmol). La mezcla se agito durante 2 dfas a temperatura ambiente. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 9.5 %: diclorometano al 90 %). para dar el compuesto del titulo (230 mg. 38 %).
Ejemplo E70.2
Diclorhidrato de (1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triazabenzo[e1azulen-6-il)-[3-metil-4-(3-piperazin-1-il- propoxi)-fenil1-metanona
El ester terc-butilico de acido 4-{3-[4-(1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[f]azulen-6- carbonil)-2-metil-fenoxi]-propil}-piperazin-1-carboxflico del ejemplo E70.1 (230 mg. 0.35 mmol) se disolvio en metanol (5 ml) y se anadio una solucion de HCl 4M en dioxano (2 ml). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. despues se concentro al vado y se trituro con eter dietilico para dar el compuesto del titulo (215 mg. 98 %).
Ejemplo E70.3
(1-Bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triazabenzo[e1azulen-6-il)-4-{3-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-
propoxi}-3-metil-fenil)-metanona
Se disolvio el diclorhidrato de (1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[e]azulen-6-il)-[3-metil-4- (3-piperazin-1-il-propoxi)-fenil]-metanona del Ejemplo E70.2 (100 mg. 0.16 mmol) en metanol (2.45 ml) y trietilamina (0.068 ml. 0.48 mmol). Se anadieron acido acetico (0.05 ml). despues 3.3-dimetilbutiraldelmdo (0.031 ml. 0.24 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadio cianoborohidruro sodico (16 mg. 0.24 mmol) y la mezcla se agito durante 20 horas. despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del titulo (98 mg. 96 %).
Ejemplo E70.4
(4-{3-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-propoxi}-3-metil-fenil)-(2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-
benzo[f1azulen-6-il)-metanona
Se disolvio (1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triazabenzo[e]azulen-6-il)-(4-{3-[4-(3.3-dimetil-butil)- piperazin-1-il]-propoxi}-3-metil-fenil)-metanona del Ejemplo E70.3 (98 mg. 0.15 mmol) en metanol (5 ml) y acido acetico (1 ml) y se hidrogeno sobre catalizador 20 % en peso de hidroxido de paladio (98 mg) durante 8 horas. La mezcla se filtro a traves de papel de fibra de vidrio y el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 9.5 %: diclorometano al 90 %). para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del titulo (17 mg. 20 %).
Ejemplo E71
N-(4-Cloro-fenil)-4-{3-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-propoxi}-3-fluoro-N-metil-benzamida
Ejemplo E71.1
Ester terc-butilico de acido 4-(3-{4-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil1-2-fluorofenoxi}-propil)-piperazin-1-
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carboxilico
Se anadio PyBroP (606 mg, 1,3 mmol) a una solucion de ester terc-bufflico de acido 4-[3-(4-carboxi-2-fluoro- fenoxi)-propil1-piperazin-1-carbox^lico del Ejemplo E39 (382 mg, 1,0 Mmol) en diclorometano (20 ml) y DIEA (hasta pH 9). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se anadio (4-cloro-fenil)-metilamina (156 mg, 1,1 mmol). La mezcla se agito durante 2 dfas a temperatura ambiente, despues los disolventes se concentraron al vado. El residuo se disolvio en EtOAC, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc), para dar el compuesto del fftulo (210 mg, 41 %).
Ejemplo E71.2
Diclorhidrato de N-(4-cloro-fenil)-3-fluoro-N-metil-4-(3-piperazin-1-il-propoxi)-benzamida
El ester terc-bufflico de acido 4-(3-{4-[(4-doro-fenil)-metil-carbamoil]-2-fluorofenoxi}-propil)-piperazin-1- carbox^lico del Ejemplo E71.1 (210 mg, 0,4 mmol) se disolvio en HCl 4M en dioxano (5 ml) y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Los disolventes se concentraron al vado y se sometieron a azeotropismo con tolueno, para dar el compuesto del fftulo (184 mg, 100 %).
Ejemplo E71.3
N-(4-Cloro-fenil)-4-{3-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-propoxi}-3-fluoro-N-metil-benzamida
Se disolvio el diclorhidrato de N-(4-cloro-fenil)-3-fluoro-N-metil-4-(3-piperazin-1-il-propoxi)-benzamida del Ejemplo E71.2 (184 mg, 0,4 mmol) en metanol 4,95 ml) y trietilamina (0,167 ml, 1,2 mmol). Se anadieron acido acetico (0,05 ml), despues 3,3-dimetilbutiraldelddo (46 mg, 0,44 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadio cianoborohidruro sodico (31 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se agito durante 20 horas, despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 10 %: diclorometano al 90 %), para dar una espuma blanca identificada como el compuesto del fftulo (77 mg, 37 %).
Ejemplo E72
(4-{4-[4-(3,3-dimetN-butN)-piperazm-1-M]-butoxi}-3-fluoro-fenM)-(3-metN-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-
tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona
Ejemplo E72.1
Ester efflico de acido 4-(4-bromo-butoxi)-3-fluoro-benzoico
Se anadieron 1,4-dibromobutano (2,34 g, 10,8 mmol), carbonato de potasio (1,86 g, 13,5 mmol) y yoduro de potasio (90 mg, 0,5 mmol) a una solucion del ester efflico de acido 3-fluoro-4-hidroxi-benzoico del Ejemplo E27 (1,0g, 5,4 mmol) en acetona (25 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 20 horas. El solido se elimino mediante filtracion, se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 15 %: hexano al 85 %), para dar el compuesto del fftulo (1,38 g, 80 %).
Ejemplo E72.2
Ester etilico de acido 9-{4-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-butoxi}-3-fluoro-benzoico
Se anadieron el clorhidrato de 1-(3,3-dimetil-butil)-piperazina del ejemplo E4 (-874 mg, 3,7 mmol), carbonato de potasio (2,5 g, 18,0 mmol) y yoduro de potasio (60 mg, 0,4 mmol) a una solucion del ester efflico de acido 4-(4- bromo-butoxi)-3-fluorobenzoico del Ejemplo E72.1 (1,4 g, 4,4 mmol) en acetona (35 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 20 horas. El solido se elimino mediante filtracion, se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 1 %, amomaco al 35 %: metanol al 10 %: EtOAc al 89 %), para dar el compuesto del fftulo (1,35 g, 90 %).
Ejemplo E72.3
Acido 4-{4-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-butoxi}-3-fluoro-benzoico
A una solucion de ester efflico del acido 4-{4-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-butoxi)-3-fluoro-benzoico del Ejemplo E72.2 (1,35 g, 3,3 mmol) en dioxano (20 ml). La mezcla se agito durante 1 horas a temperatura ambiente, despues se calento a 60 °C durante 20 horas. Los disolventes se concentraron al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente;
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amomaco al 1 % 35 %: metanol al 19 %: cloroformo al 80 %), para dar el compuesto del tftulo (0,85 g, 67 %).
Ejemplo E72.4
(4-{4-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-butoxi)-3-fluoro-fenil)-(3-iTietil-4.10-dil'iidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-
benzo[f1azulen-9-il)-metanona
Una mezcla de acido 4-{4-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-butoxi}-3-fluoro-benzoico del Ejemplo E72.3 (190 mg. 0.5 mmol) y cloruro de tionilo (2 ml) en diclorometano (5 ml) se calento a reflujo durante 1 hora. Los disolventes se concentraron al vado y el residuo se disolvio en diclorometano (10 ml). Se anadieron 3-metil-
3.4.9.10- tetrahidro-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azuleno del ejemplo E11 (110 mg. 0.55 mmol) y DIEA (hasta pH 9). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas y se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAC. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 9.5 %: diclorometano al 90 %). para dar un aceite incoloro identificado como el compuesto del tftulo (48 mg. 17 %).
Ejemplo E73
(4-{2-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f|azulen-9-M)-metanona
Se anadieron WSCD (58 mg. 0.30 mmol) y DMAP (20 mg. 0.15 mmol) a una solucion de 3-metil-3.4.9.10- tetrahidro-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azuleno del ejemplo E11 (37 mg. 0.20 mmol) y acido 4-{2-[4-(3.3-dimetil-butil) -piperazin-1-il]-etoxi}-3-metil-benzoico del ejemplo E40 (53 mg. 0.15 mmoles) en diclorometano) (5 ml) y trietilamina (hasta pH 9). La mezcla se calento a reflujo durante 2 dfas. despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAC. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 10 %: cloroformo al 90 %). para dar un solido blanquecino identificado como el compuesto del tftulo (3.5 mg. 4 %).
Ejemplo E74
1-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-2-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenoxi]-etanona
Se anadieron cloruro de oxalilo (42 mg. 0.34 mmol) y 2 gotas de DMF a una solucion de acido 4-{2-[4-(3.3- dimetilbutil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-3-metil-benzoico del ejemplo E41 (100 mg. 0.28 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con tolueno. El residuo se disolvio en diclorometano (5 ml) y se anadio una solucion de 3-metil-
3.4.9.10- tetrahidro-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azuleno del ejemplo E11 (61 mg. 0.31 mmol) en diclorometano (1 ml) y trietilamina (hasta pH 9). La mezcla se agito durante 2 dfas a temperatura ambiente. despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAC. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico dos veces mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 5 %: cloroformo al 95 % a metanol al 10 %: cloroformo al 90 %. despues metanol al 5 %: EtOAc al 95 % a metanol al 10 %: EtOAc al 90 %). para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (25 mg. 17 %).
Ejemplo E75
1-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-2-[4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-
carbonil)-fenoxi]-etanona
Ejemplo E75.1
(4-Benciloxi-fenil)-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-il)-metanona
Se anadieron cloruro de oxalilo (0.41 ml. 4.7 mmol) y unas gotas de DMF a una solucion de acido 4-(benciloxi) benzoico (855 mg. 3.7 mmoles) en diclorometano (15 ml). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. se concentro al vado y se sometio a azeotropismo con tolueno. El residuo se disolvio en diclorometano (10 ml) y se anadio una solucion de 3-metil-3.4.9.10-tetrahidro-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azuleno del ejemplo E11 (500 mg. 2.5 mmol) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (0.87 ml. 6.2 mmol). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc a metanol al 3 %: EtOAc al 97 %). para dar el compuesto del tftulo (820 mg. 80 %).
Ejemplo E75.2
(4-Hidroxi-fenil)-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-il)-metanona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La (4-benciloxi-fenil)-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona del ejemplo E75.1 (800 mg, 1,95 mmol) se disolvio en metanol (100 ml) y se hidrogeno sobre catalizador de Pd/C al 10 % (400 mg) durante 7 horas. La mezcla se filtro a traves de un agente de filtracion Celite®, se lavo con cloroformo y metanol y el filtrado se concentro al vado, para dar el compuesto del titulo (140 mg, 22 %).
Ejemplo E75.3
1-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-2-[4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraazabenzo[f1azulen-carbonil)-
fenoxil-etanona
Se anadio carbonato de potasio (104 mg, 0,76 mmol) a una mezcla de 2-bromo-1-[4-(3,3-dimetil-butil)- piperazin-1-il]-etanona del Ejemplo E37 (110 mg, 0,38 mmol) y (4-hidroxi-fenil)-(3-metil-4,10-dihidro-3H-
2.3.4.9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona del Ejemplo E75.2 90 mg, 0,28 mmol) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 20 horas, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano, se lavo con una solucion de KHCO3 al 5 %, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0,5 % 35 %: metanol al 9,5 %: diclorometano al 90 %), para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del titulo (21 mg, 11 %).
Ejemplo E76
1-[4-(3,3-dimetN-butM)-piperazm-1-M]-4-[2-metN-4-(3-metM-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenoxi]-1-butan-1-ona
Ejemplo E76.1
Ester terc-butilico de acido 4-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)- fenoxil-butirico
Se anadieron WSCD (391 mg, 2,06 mmol) y DMAP (133 mg, 1,09 mmol) a una solucion de acido 4-(3-terc- butoxicarbonil-propoxi)-3-metilbenzoico del Ejemplo E42 (275 mg, 0,94 mmol) y 3-metil-3,4,9,10-tetrahidro-
2.3.4.9- tetraaza-benzo[f]azuleno del Ejemplo E11 (191 mg, 0,95 mmol) en diclorometano (30 ml) y trietilamina (0,28 ml, 2,01 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 72 horas, se lavo con KHSO4 0,3M, NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtoAc), para dar el compuesto del tftulo (80 mg, 18 %).
Ejemplo E76.2
Acido 4-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2,3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-fenoxi1-butirico
Se anadio acido trifluoroacetico (5 ml) a una solucion de ester terc-butilico de acido 4-[2-metil-4-(3-metil-4,10- dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenoxi]-butirico del ejemplo E76.1 (80 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente, se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con diclorometano, para dar el compuesto del titulo (71 mg, 100 %).
Ejemplo E76.3
1-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-4-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-
9-carbonil)-fenoxi1-1-butan-1-ona
Se anadio HBTU (101 mg, 0,27 mmol) a una solucion de acido 4-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9- tetraazabenzo[f1azulen-9-carbonil)-fenoxi1-butirico del ejemplo E76.2 (71 mg, 0,17 mmol) y diclorhidrato de 1 -(3,3- dimetil-butil)-piperazina del ejemplo E4 (54 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (10 ml) y DIEA (0,15 ml, 0,86 mmol). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 6 %: diclorometano al 94 %), para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del titulo (52 mg, 53 %).
Ejemplo E77
Ester piperidm-4-Nmetnico de acido 3-[2-metM-4-(3-metM-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-carboml)-fenM]-propi6mco
Ejemplo E77.1
Ester bencilico de acido 4-(3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)- fenill-propioniloximetiff-piperidin-1-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se anadieron WSCD (107 mg, 0,54 mmol) y DMAP (33 mg, 0,27 mmol) a una solucion de acido 3-[2-metil-4- (3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-propionico del Ejemplo E45 (106 mg, 0,27 mmol) y ester bendlico de acido 4-hidroximetil-pipendin-1-carboxflico (81 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (5 ml) y DIEA (0,095 ml, 0,54 mmol). La mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de s^lice a traves de un Isolute (eluyente; EtOAc), para dar el compuesto del tftulo (44 mg, 26 %).
Ejemplo E77.2
Ester piperidin-4-ilmetilico de acido 3-[2-metil-4-(3-metil-9,10-dihidro-3H-2.3.4,9-tetraaza-benzo[f1azulen-9- carbonil)-fenil1-propi6nico
El ester bendlico de acido 4-{3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-fenil1-propioniloximetil}-piperidin-1-carbox^lico del ejemplo E77.1 (44 mg, 0,07 mmol) se disolvio en metanol (5 ml) y se hidrogeno sobre catalizador de Pd/C al 10 % (5 mg) durante 2 horas. La mezcla se filtro a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vach, para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tftulo (34 mg, 98 %).
Ejemplo E78
(3-cloro-4-(3,6-dimetN-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen-9-carbonN)-fenoxi)acetato
Se anadieron diisopropiletilamina (2,1 ml, 12,0 mmol), dimetilaminopiridina (0,74 g, 6,0 mmol), PyBroP® (4,20 g, 9,0 mmol) y 3,6-dimetil-9,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azuleno del ejemplo E2 (1,28 g, 6,0 mmol) a una solucion de 4-(2-(4-carboxi-3-cloro-fenoxi)-acetil)-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo del ejemplo E41c (2,39 g, 6,0 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con diclorometano (50 ml), se lavo con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se seco y se concentro al vado. El residuo se disolvio en metanol (150 ml) y se trato con una solucion 4M de cloruro de hidrogeno en dioxano (50 ml), con enfriamiento en un bano de hielo. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se evaporo y el residuo se suspendio en agua y se lavo con cloroformo. La fase acuosa se trato con hidrogenocarbonato de sodio solido hasta un pH basico, se extrajo en cloroformo, se seco y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc, seguido de un gradiente de metanol al 2 % a 10 %: EtOAc al 98 % a 90 %), para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (0,53 g, 20 %).
Ejemplo E79
1-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-
carbonil)-fenil]-1-propan-1-ona
Se anadio borohidruro de sodio (12 mg, 0,32 mmol) a una solucion de 1-{3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro- 3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-propionil}-piperidin-4-carbaldel'ndo del ejemplo E58.1 (74 mg, 0,15 mmol) en metanol (6 ml). La mezcla se agito durante 1 horas a temperatura ambiente, se acidifico con HCl 1M y se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAC, se lavo con NaHcO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se cristalizo en cloroformo y eter de petroleo, para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tftulo (28 mg, 38 %).
Ejemplo E80
1-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-3-[4-(3,4-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen- 9-carbonil)-2-metil-fenil]-propan-1 -ona
Ejemplo E80.1
Ester terc-butilico de acido 3-[4-(3.4-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-2- metH-feniM-propionico
Se anadio hidruro sodico (14 mg, 0,34 mmol) a una solucion de ester terc-butilico de acido 3-[2-metil-4-(3- metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-propi6nico del ejemplo E45 (125 mg, 0,28 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente, despues se enfrio a 0 °C. Se anadio yoduro de metilo (0,09 ml, 1,4 mmol) y la mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. Se anadio EtOAc y la mezcla se lavo con KHSO4 0,3M, despues con salmuera, se seco, se concentro al vado y se destilo azeotropicamente con tolueno. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice a traves de un Isolute (eluyente; EtOAc), para dar el compuesto del tftulo (46 mg, 36 %).
5
10
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30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo E80.2
Acido 3-[4-(3.4-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[flazulen-9-carbonil)-2-metil-fenill-propi6nico
Se anadi6 acido trifluoroacetico (2 ml) a ester terc-butilico de acido 3-[4-(3.4-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-fenil-propi6nico del ejemplo E80.1 (46 mg. 0.10 mmol) en
diclorometano (5 ml). La mezcla se agit6 durante 2 horas a temperatura ambiente. despues se concentr6 al vado. para dar el compuesto del titulo (40 mg. 100 %).
Ejemplo E80.3
1-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-ill-3-[4-(3.4-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-
carbonil)-2-metil-fenill-propan-1-ona
Se anadi6 cloruro de oxalilo (0.018 ml. 0.20 mmol) a una soluci6n de acido 3-[4-(3.4-dimetil-4.10-dihidro-3H-
2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-fenil-propi6nico del ejemplo E80.2 (40 mg. 0.10 mmol) en diclorometano (5 ml) y unas gotas de DMF. La mezcla se agit6 durante 1 horas a temperatura ambiente. se concentr6 al vado y se someti6 a azeotropismo con tolueno. El residuo se disolvi6 en diclorometano (5 ml) y se anadi6 diclorhidrato de 1-(3.3-dimetil-butil)-piperazina del Ejemplo E4 (30 mg. 0.12 mmol) y DIEA (0.052 ml. 0.30 mmol). La mezcla se agit6 durante 20 horas a temperatura ambiente. se lav6 con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se sec6 y se concentr6 al vado. El residuo se purific6 mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 9.5 %: diclorometano al 90 %). para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del titulo (36 mg. 65 %).
Ejemplo E81
1-[4-(3,3-dimetil-butil)-piperazin-1-il]-4-[2-metil-9-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-1- carbonil)-fenil]-butan-1 -ona
Ejemplo E81.1
Ester butilico de acido 1-(4-{4-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-ill-4-oxobutil}-3-metil-benzoil)-1.2.3.5- tetrahidro-benzo[el[1.4ldiazepina-4-carboxilico
Se anadieron WSCD (58 mg. 0.30 mmol) y DMAP (18 mg. 0.15 mmol) a una soluci6n de acido 4-{4-[4-(3.3- dimetil-butil)-piperazin-1-ill-4-oxo-butil}-3-metil-benzoico del ejemplo E43 (55 mg. 0.15 mmol) y ester terc- butilico de acido 1,2,3,5-teirahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carbox^lico (73 mg. 0.30 mmol) en diclorometano (3 ml) y DIEA (0.052 ml. 0.30 mmol). La mezcla se calent6 a reflujo durante 5 dfas. se lav6 con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se sec6 y se concentr6 al vado. El residuo se purific6 mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 9.5 %: diclorometano al 90 %). para dar el compuesto del titulo (25 mg. 28 %).
Ejemplo E81.2
1-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-ill-4-[2-metil-4-(2.3.4.5-tetrahidro-benzo[el[1.4ldiazepina-1-carbonil)-fenill-
butan-1-ona
Se disolvi6 el ester butilico de acido 1-(4-{4-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-ill-4-oxobutil}-3-metil-benzoil)- 1,2,3,5-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepina-4-carbox^lico del ejemplo E81.1 (25 mg. 0.04 mmol) en metanol (2 ml) y se anadi6 HCl 4M en dioxano (2 ml). La mezcla se agit6 durante 1 horas a temperatura ambiente. despues se concentr6 al vado. para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del titulo (6 mg. 28 %). (ESI)+: [M+H^ = 505.5
Ejemplo E82
4-[9-(7,8-Dihidro-6H-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-9-carbonil)-2-metil-fenil]-1-[4-(3,3-dimetil-butil)-
piperazin-1-il]-butan-1-ona
Se anadieron WSCD (58 mg. 0.30 mmol) y DMAP (18 mg. 0.15 mmol) a una soluci6n de acido 4-{4-[4-(3.3- dimetil-butil)-piperazin-1-ill-4-oxo-butil}-3-metil-benzoico del ejemplo E43 (55 mg. 0.15 mmol) y 6.7.8.9- tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno (44 mg. 0.30 mmol) en diclorometano (3 ml) y DIEA (0.052 ml. 0.30 mmol). La mezcla se calent6 a reflujo durante 5 dfas. se lav6 con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se sec6 y se concentr6 al vado. El residuo se purific6 mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 9.5 %: diclorometano al 90 %). para dar un s6lido blanco identificado como el compuesto del titulo (6 mg. 10 %).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo E83
1-[4-(3,3-dimetN-butM)-piperazm-1-M]-5-[2-metN-4-(3-metM-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-1 -pentan-1 -ona
Ejemplo E83.1
Ester mefflico de acido 5-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-fenil1- pentanoico
Se anadieron WSCD (822 mg. 4.3 mmol) y DMAP (273 mg. 2.2 mmol) a una solucion de acido 4-(9- metoxicarbonil-butil)-3-metil-benzoico del ejemplo E31 (571 mg. 2.3 mmol) y 3-metil-3.4.9.10-tetrahidro-2.3.4.9- tetraaza-benzo[f]azuleno del ejemplo E11 (424 mg. 2.1 mmol) en diclorometano (50 ml) y trietilamina (0.6 ml. 4.3 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 72 horas. se diluyo con diclorometano. se lavo con una solucion de KHSO4 0.3M. NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc a trietilamina al 5 %: EtOAc al 95 %). para dar el compuesto del fftulo (424 mg. 46 %).
Ejemplo E83.2
Acido 5-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-fenil1-pentanoico
Se anadio hidroxido de litio monohidrato (120 mg. 2.86 mmol) a una solucion de ester mefflico de acido 5-[2- metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-pentanoico del ejemplo E83.1 (410 mg. 0.95 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml). La mezcla se agito durante 24 horas a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se acidifico con HCl 1M y se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; acido acetico al 3 %: metanol al 7 %: cloroformo al 90 %). para dar el compuesto del fftulo (105 mg. 26 %).
Ejemplo E83.3
1-[4-(3.3-dimetil-butil)-piperazin-1-il1-5-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-
9-carbonil)-fenil1-1-pentan-1-ona
Se anadio HBTU (104 mg. 0.27 mmol) a una solucion de acido 5-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9- tetraazabenzo[f1azulen-9-carbonil)-fenil1-pentanoico del ejemplo E83.2 (105 mg. 0.25 mmol) y diclorhidrato de 1- (3.3-dimetil-butil)-piperazina del ejemplo E4 (69 mg. 0.28 mmol) en DMF (10 ml) y DIEA (0.2 ml. 1.15 mmol). La mezcla se agito durante 24 horas a temperatura ambiente. despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 4 %: diclorometano al 96 % a metanol al 8 %: diclorometano al 92 %). para dar un solido blanco identificado como el compuesto del fftulo (88 mg. 62 %).
Ejemplo E84
1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-
carbonil)-fenil]-1-propan-1-ona
Se anadio borohidruro de sodio (4 mg. 0.1 mmol) a una solucion de 1-{3-[2-metil-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-
2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-propionil}-piperidin-4-ona (compuesto numero 701) (50 mg. 0.11 mmol) en metanol/acido acetico (99: 1. v/v. 100 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. De nuevo se anadio borohidruro de sodio (4 mg. 0.11 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del fftulo (28 mg. 56 %).
Ejemplo E85
1-(4-cidobutMmetN-piperazm-1-M)-2-[2-metM-4-(3-metM-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-etanona
Ejemplo E85.1
Ester metilico de acido 4-[2-ciclobutilmetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se anadio cloruro de oxalilo (0,36 ml, 3,3 mmol) a una solucion de ester mefflico de acido 4-carboximetil-3- metil-benzoico del ejemplo E32 (687 mg, 3,3 mmoles) en diclorometano (20 ml) y unas gotas de DMF. La mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente, se concentro al vado y se sometio a azeotropismo con tolueno. El residuo se disolvio en diclorometano (10 ml) y se anadio a una solucion de diclorhidrato de 1-ciclobutilmetil- piperazina (750 mg, 3,3 mmol) en diclorometano (10 ml) y DIEA (1,73 ml, 9,9 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 3 %: diclorometano al 97 %), para dar el compuesto del fftulo (528 mg, 46 %).
Ejemplo E85.2
Acido 4-[2-ciclobutilmetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil1-3-metil-benzoico
A una solucion de ester mefflico del acido 4-[2-(4-ciclobutilmetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil-3-metil-benzoico del ejemplo E85.1 (500 mg, 1,4 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml) se anadio hidroxido de litio monohidrato (122 mg, 2,9 mmol). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; acido acetico al 3 %: metanol al 7 %: cloroformo al 90 %), para dar el compuesto del fftulo (300 mg, 63 %).
Ejemplo E85.3
1-(4-ciclobutilmetil-piperazin-1-il)-2-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-
carbonil)-fenil1-etanona
Se anadieron WSCD (76 mg, 0,39 mmol) y DMAP (7 mg, 0,06 mmol) a una solucion de acido 4-[2-(4- ciclobutilmetil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-3-metil-benzoico del ejemplo E85.2 (100 mg, 0,30 mmol) y 3-metil-
3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azuleno del ejemplo E11 (61 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (20 ml) y DIEA (0,16 ml, 0,91 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 20 horas y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 4 %: diclorometano al 96 % a metanol al 6 %: diclorometano al 94 % a amomaco al 1 % 35 %: metanol al 7 %: Diclorometano al 92 %), para dar un solido blanquecino identificado como el compuesto del fftulo (50 mg, 32 %).
Ejemplo E86
1-(4-ciclopropilaminometil-piperidin-1-il)-3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-1-propan-1-ona
Ejemplo E86.1
Ester mefflico de acido 4-(3-{4-[(terc-butoxicarbonil-ciclopropil-amino)-metil1-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-3- metil-benzoico
Se anadio cloruro de oxalilo (1,26 ml, 14,4 mmol) a una solucion de ester mefflico de acido 4-carboximetil-3- metil-benzoico del ejemplo E32 (1,60 g, 7,2 mmoles) en diclorometano (50 ml) y unas gotas de DMF. La mezcla se agito durante 1 horas a temperatura ambiente, se concentro al vado y se sometio a azeotropismo con tolueno. El residuo se disolvio en diclorometano (50 ml) y DIEA (2,5 ml, 14,4 mmol) y se anadio ester terc-bufflico de acido ciclopropil-piperidin-4-ilmetil-carbamico del ejemplo E38 (1,83 g, 7,2 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyo con diclorometano, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 50 %: hexano al 50 %), para dar el compuesto del fftulo (1,42 g, 43 %).
Ejemplo E86.2
Acido 4-(3-{4-[(terc-butoxicarbonil-ciclopropil-amino)-metil1-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-3-metil-benzoico
A una solucion de ester mefflico de acido 4-(3-{4-[(terc-butoxicarbonil-ciclopropil-amino)-metil1-piperidin-1- il}-3-oxo-propil)-3-metil-benzoico del Ejemplo E86.1 (1,41 g, 3,1 mmol) en THF (20 ml) y agua (2 ml) se anadio hidroxido de litio monohidrato (142 mg, 3,4 mmol). La mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente, despues se anadio una solucion 1M de NaOH (5 ml). La mezcla se agito a 60 °C durante 3 horas, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo con HCl 1M, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del fftulo (1,25 g, 91 %).
Ejemplo E86.3
Ester terc-bufflico de acido ciclopropil-(1-{3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f1azulen-9-carbonil)-fenil1-propionil}-piperidin-4-ilmetil)-carbamico
5
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15
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60
65
A una solucion de ester metilico de acido 4-(3—[4-[(terc-butoxicarbonil-ciclopropil-amino)-metil]-piperidin-1- il}-3-oxopropil)-3-metil-benzoico del Ejemplo E86.2 (1,25 g, 2,8 mmol) en diclorometano (100 ml) y trietilamina (0,783 ml, 5,6 mmol) se anadieron WSCD (1,08 g, 5,6 mmol) y DMAP (343 mg, 2,8 mmol). La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, despues se anadio 3-metil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4,9-tetraaza-benzo [f] azuleno del Ejemplo E11 (676 mg, 3,4 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 2 dfas, se lavo con NaHCOa saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de s^lice (eluyente; metanol al 2 %: EtOAc al 98 % a metanol al 5 %: EtOAc al 95 %), para dar el compuesto del tftulo (1,1 g, 62 %).
Ejemplo E86.4
1-(4-ciclopropilaminometil-piperidin-1-il)-3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil1-1-propan-1-ona
Se disolvio el ester terc-butilico de acido ciclopropil-(1-{3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-propionil}-piperidin-4-ilmetil)-carbamico del ejemplo E86.3 (220 mg, 0,35 mmol) en metanol (5 ml) y se anadio una solucion de HCl 4M en dioxano (5 ml). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente, despues se concentro al vado, para dar un solido blanquecino identificado como el compuesto del tftulo (189 mg, 95 %).
Ejemplo E87
Clorhidrato de N-ciclopropN-3-[2-metM-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen-9- carboml)-feml]-N-piperidm-4'-Nmetil-propionamida
Ejemplo E87.1
Ester terc-butilico de acido 4-[(ciclopropil-{3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f1azulen-9-carbonil)-fenil1-propionil}-amino)-metil1-piperidin-1-carbox^lico
Se anadio PyBroP (238 mg, 0,51 mmol) a una solucion de acido 3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H- 2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-propi6nico del Ejemplo e45 (200 mg, 0,51 mmol) y ester terc- butilico de acido 4-ciclopropilaminometil-piperidin-1-carboxflico (130 mg, 0,51 mmol) en diclorometano (10 ml) y DIEA (0,18 ml, 1,02 mmol). La mezcla se agito durante 4 dfas a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se lavo con KHCO3 saturado al 5 %, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; metanol al 5 %: diclorometano al 95 %), para dar el compuesto del tftulo (235 mg, 73 %).
Ejemplo E87.2
Clorhidrato de N-ciclopropil-3-[2-metil-4-(3-metil-9,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)- fenil1-N-piperidin-4-ilmetil-propionamida
Se disolvio el ester terc-butilico de acido 4-[(ciclopropil-{3-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-fenil]-propionil}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxflico del ejemplo E87.1 (235 mg, 0,37 mmol) en una solucion de HCl 4M en dioxano (5 ml). La mezcla se agito durante 1 horas a temperatura ambiente, se concentro al vado y se sometio a azeotropismo con tolueno. El residuo se disolvio en HCl 1M, se lavo dos veces con diclorometano y se liofilizo, para dar un solido blanquecino identificado como el compuesto del tftulo (82 mg, 39 %).
Ejemplo E88
Ester etilico de acido 1-metil-5-(3-metil-2-mtro-femlammo)-1H-pirazol-4-carboxnico
Se anadieron carbonato de cesio (35,2 g, 108 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,4 g, 0,7 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,2 g, 0,2 mmol) a una solucion de 5-amino-1-metilpirazol-4-carboxilato de etilo (15,3 g, 90 mmol) en dioxano (50 ml) en atmosfera inerte. Se anadio una solucion de 3-bromo-2-nitrotolueno (16,2 g, 75 mmol) en dioxano (10 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente, despues se calento a reflujo durante 72 horas. La suspension se filtro a traves de un agente de filtracion Celite®, se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; EtOAc al 50 %: eter de petroleo al 50 %), despues se recristalizo en EtOAc/eter de petroleo, para dar el compuesto del tftulo (12,5 g, 45 %).
Ejemplo E89
5
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15
20
25
30
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40
45
50
55
60
65
Ester etilico de acido 5-amino-1-etil-1H-pirazol-4-carboxnico
Se anadio cuidadosamente trietilamina (19,6 ml, 144 mmol) a una solucion de (etoximetileno)cianoacetato de etilo (10,1 g, 60 mmol) y oxalato de etilhidrazina (9,9 g, 66 mmol) en etanol (200 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 24 horas, despues se concentro al vado. El residuo se volvio a disolver en EtOAC, se lavo con una solucion de KHCO3 al 5 %, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; eter de petroleo al 25 %: EtOAc al 75 %), para dar el compuesto del tftulo (8,8 g, 80 %).
Ejemplo E90
3-fluoro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carboml)-bencilamida de acido 1- ciclopropilmetil-piperidm-4-carboxilico
Ejemplo E90.1
Ester terc-butilico de acido r3-fluoro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzorf1azulen-9-carbonil)- bencill-carbamico
Una mezcla de acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-fluoro-benzoico del Ejemplo E2 (1,35 g, 5,0 mmol), 3 metil-3,4,9,10-tetrahidro-2,3,4, 9-tetraaza-benzo[f]azuleno del Ejemplo E11 (1,0 g, 5,0 mmol) y PyBroP (3,03 g, 6,5 mmol) en diclorometano (25 ml) y DIEA (1,31 ml, 7,5 mmol) se calento a reflujo durante 18 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se lavo con KHCO3 al 5 %, HCl 1M, despues salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc), para dar el compuesto del tftulo (1,25 g, 56 %).
Ejemplo E90.2
Clorhidrato de (4-aminometil-2-fluoro-fenil)-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-il)- metanona
Se hizo reaccionar el ester terc-butilico de acido [3-fluoro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-carbamico del ejemplo E90.1 (1,25 g, 2,8 mmol) con HCl 4N/dioxano usando un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo E4.2, para dar el compuesto del tftulo (1,0 g, 97 %).
Ejemplo E90.3
3-fluoro-4-(3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- ciclopropilmetil-piperidin-4-carboxilico
A una solucion de acido 1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carboxflico del Ejemplo E15a (99 mg, 0,45 mmol) en DMF (5 ml) y DIEA (hasta pH 9) se anadio HBTU (227 mg, 0,6 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio clorhidrato de (4-aminometil-2fluoro-fenil)-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-il)-metanona del ejemplo E90.2 (116 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se volvio a disolver con EtOAC, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; amomaco al 1 % 35 %: metanol al 19 %: diclorometano al 80 %), para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (71,5 mg, 46 %).
Ejemplo E91
Clorhidrato de N-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-
2-piperidin-4-il-acetamida
Una solucion de ester terc-butilico de acido [4-{[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilcarbamoil]-metil}-piperidin-1-carboxflico (compuesto numero 1067) (156 mg, 0,27 mmol) se hizo reaccionar con HCl 4N/dioxano usando un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo E4.2, para dar el compuesto del tftulo (135 mg, 97 %).
Ejemplo E92
2-[1-(3,3-Dimetil-butil)-piperidin-9-il]-N-[2-metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-
benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-acetamida
Se anadio 3,3-dimetilbutiraldeltido (0,048 ml, 0,38 mmol) a una solucion de N-[2-metil-4-(3-metil-4,10- dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-2-piperidin-4-il-acetamida del ejemplo E91 (130
5
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60
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mg, 0,25 mmol) en metanol/acido acetico (49: 1, v/v, 2,5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio cianoborohidruro de sodio (24 mg, 0,38 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en diclorometano, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice a traves de Isolute (eluyente; amomaco al 1,5 % 35 %: metanol al 15 %: diclorometano al 83,5 %), para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (107 mg, 75 %).
Ejemplo E93
2-cloro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- propN-piperidin-4-carboxnico
A una solucion de clorhidrato de clorhidrato de 2-cloro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido piperidin-4-carbox^lico (compuesto numero 1109) (2,8 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,05 ml) y DIEA (0,0026 ml) se anadio una solucion de propionaldetftdo (0,29 mg, 0,005 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se anadio una solucion de triacetoxiborohidruro sodico (1,59 mg, 0,0075 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 521,4
Ejemplo E94
N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-2-(1-
hexil-piperidin-4-il)-acetamida
A una solucion de clorhidrato de N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-fluoro-bencil]-2-piperidin-4-il-acetamida (numero de compuesto 1110) (2,82 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml) y trietilamina (0,0021 ml) se anadio una solucion de 1-bromohexano (0,83 mg, 0,005 mmol) en DMF (0,05 ml). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 575,7
Ejemplo E95
N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,30,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-metil-bencil]-3-(1-
propionil-piperidin-4-il)-propionamida
A una solucion de clorhidrato de N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-3-metil-bencil]-3-piperidin-4-il-propionamida (compuesto numero 1108) (2,97 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml) y trietilamina (0,0035 ml) se anadio una solucion de cloruro de propionilo (0,46 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 577,4
Ejemplo E96
N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,30,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-metil-bencil]-3-(1-
etanosulfonil-piperidin-4-il)-propionamida
A una solucion de clorhidrato de N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-3-metilbencil]-3-piperidin-4-il-propionamida (compuesto numero 1108) (2,97 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml) y trietilamina (0,0035 ml) se anadio una solucion de cloruro de etanosulfonilo (0,64 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 613,4
Ejemplo E97
Ester 4-nitro-bencHico de acido 4-{2-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen- 9-carboml)-3-metNbencNcarbamoM]-etM}-piperidm-1-carboxnico
A una solucion de clorhidrato de N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- carbonil)-3-metilbencil]-3-piperidin-4-il-propionamida (compuesto numero 1108) (2,97 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml) y trietilamina (0,0035 ml) se anadio una solucion de cloroformiato de 4-nitrobencilo (1,08 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (0,05 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se retiraron los disolventes al vado para dar el compuesto del tftulo. (ESI)+: [M+H]+ = 700,5, 702,5
Ejemplo E98
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carboml)-2-fluoro-bencilamida de acido propano-1-sulfonico
Ejemplo E98.1
Ester terc-butilico de acido [4-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-2-fluoro- bencill-carbamico
Una mezcla de acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-fluoro-benzoico del ejemplo E3 (1.38 g. 5.1 mmol) y
3.6-dimetil-3.4.9.10-tetrahidro-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azuleno del ejemplo E2 (1.0 g. 4.7 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente se trato con DIEA (2.44 ml. 14.0 mmol). DMAP (627 mg. 5.1 mmol) y WSCD (1.16 g. 6.1 mmol). La solucion se calento a reflujo durante 2 dfas. despues se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice a traves de un Isolute (eluyente; EtOAc). para dar el compuesto del titulo (1.29 g. 59 %).
Ejemplo E98.2
Clorhidrato de (4-aminometil-3-fluoro-fenil)-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-il)- metanona
Se hizo reaccionar el ester terc-butilico de acido [4-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-carbamico del ejemplo E98.1 (1.29 g. 2.8 mmol) con HCl 4N/dioxano usando un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo e4.2 para producir el compuesto del titulo (1.1 g. 99 %).
Ejemplo E98.3
4-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido propano-1-sulf6nico
Se anadio cloruro de 1-propanosulfonilo (0.016 ml. 0.14 mmol) a una solucion de (4-aminometil-3-fluoro-fenil)- (3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona del Ejemplo E98.2 (50 mg. 0.12 mmol) en diclorometano (2 ml) y trietilamina (0.038 ml. 0.27 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 1 hora. despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 9.5 %: diclorometano al 90 %). para dar un solido blanco identificado como el compuesto del titulo (30 mg. 51 %).
Ejemplo E99
N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-formamida
Se combinaron acido formico (0.85 ml. 22.5 mmol) y anltidrido acetico (1.4 ml. 13.5 mmol) y se agitaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadio el clorhidrato de (4-aminometil-3-fluoro-fenil)-(3.6-dimetil-4.10- dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona del ejemplo E98.2 (113 mg. 0.3 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora. Se anadio agua (20 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora. Se diluyo con cloroformo. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. para dar un solido blanco identificado como el compuesto del titulo (48 mg. 40 %).
Ejemplo E100
4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido ciclopropanocarboxtiico
Se anadieron DIEA (0.08 ml. 0.46 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.013 ml. 0.14 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-3-fluoro-fenil)-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- il)-metanona del Ejemplo E98.2 (57 mg. 0.14 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos. despues se diluyo con diclorometano. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 9.5 %: diclorometano al 90 %). para dar un solido blanco identificado como el compuesto del titulo (33 mg. 54 %).
Ejemplo E101
4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido ciclopropanocarboxtiico
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Una mezcla de acido 4-ciano-3-metil-benzoico del Ejemplo E6 (753 mg. 4.7 mmol) y cloruro de tionilo (1.02 ml.
14.0 mmol) en tolueno (50 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta la temperatura ambiente. se eliminaron los disolventes al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se volvio a disolver en diclorometano (45 ml) y se anadio una solucion de 3.6-dimetil-3.4.9.10-tetrahidro-2.3.4.9-tetraaza- benzo[f]azuleno del ejemplo E2 (1.0 g. 4.7 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (1.3 ml. 9.3 mmol). La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. se lavo con salmuera. se seco y se concentro al vado El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice a traves de un Isolute (eluyente; EtOAc). para dar el compuesto del tftulo (1.42 g. 85 %).
Ejemplo E101.2
Clorhidrato de (4-aminometil-3-metil-fenil)-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-il)- metanona
Una solucion de 4-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil- benzonitrilo del Ejemplo E101.1 (1.42 g. 4.0 mmol) en metanol (50 ml) a 0 °C se trato con hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (1.90 g. 8.0 mmol). La mezcla se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. despues se anadio borohidruro sodico (1.51 g. 40.0 mmoles) en porciones. La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas. despues se anadio NH4Cl saturado. La mezcla se agito durante 30 minutos. despues el solido se elimino mediante filtracion a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado. El residuo se redisolvio en EtOAc y NaHCO3 saturado. Se repartieron las capas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. Las fases organicas se combinaron. se secaron y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida en gel de sflice a traves de Isolute (eluyente; amomaco al 1 % 35 %: metanol al 9 %: diclorometano al 90 %). para dar el compuesto del tftulo (511 mg. 35 %).
Ejemplo E101.3
4-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido ciclopropanocarboxilico
Se anadieron trietilamina (0.145 ml. 1.04 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.041 ml. 0.45 mmol) a una solucion de (4-aminometil-3-metil-fenil)-(3.6-dimetil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraazabenzo[f]azulen-9-il)- metanona del ejemplo E101.2 (150 mg. 0.41 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 20 horas. despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 9.5 %: Diclorometano al 90 %). para dar un solido blanquecino identificado como el compuesto del tftulo (91 mg. 51 %).
Ejemplo E102
4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraazabenzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido ciclopropanocarboxftico
Ejemplo E102.1
Ester terc-butilico de acido [4-(6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)-2- fluoro-bencill-carbamico
Se trato una solucion de acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-fluoro-benzoico del Ejemplo E3 (568 mg. 2.1 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente con DMAP (256 mg. 2.1 mmol). DieA Ml. 6.3 mmol). despues con WSCD (520 mg. 2.7 mmol). La mezcla se agito durante 3 horas. despues se anadio 6-cloro-3-metil- 3.4.9.10-tetrahidro-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azuleno del Ejemplo E1 (450 mg. 1.9 mmol). La mezcla se agito durante 4 dfas. despues se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratia ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc). para dar el compuesto del tftulo (503 mg. 54 %).
Ejemplo E102.2
Clorhidrato de (4-ammometil-3-fluoro-feml)-(6-cloro-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen-9- il)-metanona
Se hizo reaccionar el ester terc-butilico de acido [4-(6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-carbamico del ejemplo E102.1 (503 mg. 1.03 mmol) con HCl
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4N/dioxano usando un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo E4.2 para producir el compuesto del tttulo (440 mg, 100 %).
Ejemplo E102.3
4-(6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraazabenzo[f1azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido ciclopropanocarboxilico
Se anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.045 ml. 0.5 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-
3-fluoro-fenil)-(6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraazabenzo[f1azulen-9-il)-metanona del Ejemplo E102.2 (210 mg. 0.5 mmol) en diclorometano (40 ml) y DIEA (0.30 ml. 1.7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. despues se lavo con NaHCO3 saturado. con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0.5 % 35 %/metanol al 9.5 %/ diclorometano al 90 %). para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tttulo (134 mg. 59 %).
Ejemplo E103
N-[4-(6-cloro-3-metil-9,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-
propionamida
Se anadieron DIEA (0.27 ml. 1.56 mmol) y cloruro de propionilo (0.048 ml. 0.55 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-3-fluoro-fenil)-(6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- il)-metanona del ejemplo E102.2 (220 mg. 0.52 mmol) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 2 horas. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0.5 % 35 %/metanol al 9.5 %/ diclorometano al 90 %). para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tttulo (129 mg. 56 %).
Ejemplo E104
N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-
butiramida
Se anadieron DIEA (0.135 ml. 0.78 mmol) y cloruro de butirilo (0.027 ml. 0.27 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-3-fluoro-fenil)-(6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-il)-
metanona del ejemplo E102.2 (110 mg. 0.26 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 1 hora. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0.5 % 35 %/metanol al 9.5 %/ diclorometano al 90 %). para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tttulo (77 mg. 65 %).
Ejemplo E105
N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-
isobutiramida
Se anadieron DIEA (0.135 ml. 0.78 mmol) y cloruro de isobutirilo (0.029 ml. 0.27 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-3-fluoro-fenil)-(6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9- il)-metanona del ejemplo E102.2 (110 mg. 0.26 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 1 hora. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0.5 % 35 %/metanol al 9.5 %/ diclorometano al 90 %). para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tttulo (85 mg. 71 %).
Ejemplo E106
2-cloro-9-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraazabenzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido ciclopropanocarboxilico
Ejemplo E106.1
Ester terc-butilico de acido [2-cloro-4-(6-cloro-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azulen-9-carbonil)- bencill-carbamico
Se trato una solucion de acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-cloro-benzoico del Ejemplo E2b (568 mg.
2.0 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente con DMAP (244 mg. 2.0 mmol). DlEA (1.0 ml. 6.0 mmol). despues con WSCD (500 mg. 2.6 mmol). La mezcla se agito durante 3 horas. despues se anadio 6-cloro-3- metil-3.4.9.10-tetrahidro-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f1azuleno del Ejemplo E1 (430 mg. 1.8 mmol). La mezcla se agito durante 4 dfas. despues se lavo con NaHCO3 saturado. con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se
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purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s^lice (eluyente; EtOAc), para dar el compuesto del tftulo (570 mg, 63 %).
Ejemplo E106.2
Clorhidrato de (4-aminometil-3-cloro-fenil)-(6-cloro-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzorf1azulen-9-il)- metanona
Una solucion de ester terc-butflico de acido [2-cloro-4-(6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil-carbamico del ejemplo E106.1 (570 mg. 1.13 mmol) se hizo reaccionar con HCl 4N/dioxano usando un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo E4.2 para producir el compuesto del tftulo (490 mg. 100 %).
Ejemplo E106.3
2- cloro-4-(6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraazabenzo[f1azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido ciclopropanocarboxilico
Se anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.045 ml. 0.5 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-
3- cloro-fenil)-(6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraazabenzo[f]azulen-9-il)-metanona del Ejemplo E106.2 (220 mg. 0.5 mmol) en diclorometano (40 ml) y DIEA (0.30 ml. 1.7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. despues se lavo con NaHCO3 saturado. con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0.5 % 35 %/metanol al 9.5 %/ diclorometano al 90 %). para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tftulo (135 mg. 57 %).
Ejemplo E107
N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen-9-carboml)-bencil]-
butiramida
Se anadio cloruro de butirilo (46 mg. 0.4 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-3-cloro-fenil)- (6-cloro-3-metil-9.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona del Ejemplo E106.2 (161 mg. 0.4 mmol) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (hasta pH 9) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 20 horas. se diluyo con EtOAc. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0.5 % 35 %/metanol al 9.5 %/ diclorometano al 90 %). para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (110 mg. 58 %).
Ejemplo E108
N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen-9-carboml)-bencil]-
isobutiramida
Se anadio cloruro de isobutirilo (46 mg. 0.4 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-3-cloro-fenil)- (6-cloro-3-metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona del Ejemplo E106.2 (161 mg.
0. 4 mmol) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (hasta pH 9) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 18 horas. se diluyo con EtOAc. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0.5 % 35 %/metanol al 9.5 %/ diclorometano al 90 %). para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (75 mg. 40 %).
Ejemplo E109
{4-[(Ciclopropilmetil-amino)-metil]-3-metilfenil}(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-
9-il)-metanona
Se anadio ciclopropanocarboxaldelmdo (26 mg. 0.34 mmol) a una solucion de (4-aminometil-3-metil-fenil)-(3- metil-4.10-dihidro-3H-2.3.4.9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona (131 mg. 0.38 mmol) en MeOH/AcOH (99:
1. 5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio cianoborohidruro sodico (31 mg. 0.49 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron al vado y el residuo se disolvio en EtOAc. La solucion se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. despues se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0.5 % 35 %/metanol al 9.5 %/ diclorometano al 90 %). para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (70 mg. 51 %).
Ejemplo E110
Ester metftico de acido [4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen-9-carboml)-2- fluoro-bencilammo]-acetico y
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Se anadio bromoacetato de metilo (0,054 ml, 0,58 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-3- fluoro-fenil)-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona del Ejemplo E102.2 (107 mg, 0,28 mmol) y DIEA (0,26 ml, 1,53 mmol) en THF (25 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una cantidad adicional de bromoacetato de metilo (0,10 ml, 1,11 mmol) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La solucion se inactivo con agua y se diluyo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera (x 3), se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente; amomaco al 0,5 % 35 %: metanol al 9,5 %:diclorometano al 90 %) para dar dos productos. El producto de elucion mas rapido se aislo como un solido blanco y se identifico como E111 (68 mg, 46 %).
El producto de elucion mas lento se aislo como un solido blanco y se identifico como E110 (13 mg, 10 %).
Ejemplo E112
(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,9,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-{3-fluoro-4-[(2-hidroxi-etilamino)-
metil]-fenil}-metanona
Se anadio hidruro de litio y aluminio (14,5 mg, 0,38 mmol) a una solucion de ester metflico de acido [4-(6-cloro-
3- metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamino]-acetico del ejemplo E110 (58,5 mg, 0,13 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Antes de inactivar con MeOH y extraer con EtOAc. El extracto organico se lavo con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratfa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; metanol al 10 %:diclorometano al 90 %, despues metanol al 20 %:diclorometano al 80 %), para dar un solido amarillo claro identificado como el compuesto del tftulo (15 mg, 28 %).
Ejemplo E113
Ester terc-butflico de acido {[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen-9- carboml)-2-fluoro-bencilcarbamoil]-metil}-carbamico
Se anadio HBTU (165 mg, 0,44 mmol) a una solucion de N-(terc-butoxicarbonil)glicina (65 mg, 0,37 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron clorhidrato de (4- aminometil-3-fluoro-fenil)-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona del Ejemplo E102.2 (100 mg, 0,22 mmol) y DIEA (0,228 ml, 1,31 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La solucion se diluyo con EtOAC, se lavo con agua, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatogratfa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; metanol al 5 %:diclorometano al 95 %, despues metanol al 10 %:diclorometano al 90 %), para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (123 mg, 100 %).
Ejemplo E114
Clorhidrato de 2-amino-N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f|azulen-9- carbonil)-2-fluorobencil]-acetamida
Se hizo reaccionar el ester terc-butflico de acido {[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilcarbamoil]-metil-carbamico del ejemplo E113 (120 mg, 0,22 mmol) con HCl 4N/dioxano usando un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo E4.2 para producir el compuesto del tftulo (95 mg, 83 %).
Ejemplo E115
4- [(3-Cloro-benzoilamino)-metil]-N-(4-cloro-fenil)-3,N-dimetil-benzamida
Ejemplo E115.1
N-(4-Cloro-fenil)-4-ciano-3,N-dimetil-benzamida
Una mezcla de acido 4-ciano-3-metil-benzoico del Ejemplo E6 (3,4 g, 21 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml, 137 mmol) en diclorometano (50 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se volvio a disolver en diclorometano (50 ml). Se anadieron (4-clorofenil)-metilamina (3,0 g, 21 mmol) y trietilamina (hasta pH
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9) y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 20 horas, despues se concentro al vado. El residuo se volvio a disolver en EtOAC, se lavo con KHSO4 1M, agua, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s^lice (eluyente: EtOAc al 35 %: ciclohexano al 65 %), para dar el compuesto del tftulo (5,1 g, 85 %).
Ejemplo E115.2
4-aminometil-N-(4-cloro-fenil)-3.N-dimetil-benzamida
Se trato una solucion de N-(4-cloro-fenil)-4-ciano-3,N-dimetil-benzamida del Ejemplo E115.1 (5,1 g, 17,9 mmol) en metanol (250 ml) con hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (8,4 g, 35,8 mmol). La mezcla se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente, despues se enfrio a 0 °C y se anadio borohidruro sodico (6,7 g, 179 mmol) en porciones. La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtro a traves de un agente de filtracion Celite®, se lavo con metanol y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; amomaco al 1 % 35 %:metanol al 10 %: diclorometano al 89 %), para dar el compuesto del tftulo (3,6 g, 70 %).
Ejemplo E115.3
4-r(3-Cloro-benzoilamino)-metil1-N-(4-cloro-fenil)-3,N-dimetil-benzamida
Se anadieron cloruro de 3-clorobenzofto (61 mg, 0,35 mmol) y trietilamina (hasta pH 9) a una solucion de 4- aminometil-N-(4-cloro-fenil)-3,N dimetilbenzamida del Ejemplo E115.2 (100 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 1 hora, despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0,5 % 35 %/metanol al 9,5 %/ diclorometano al 90 %), para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (101 mg, 69 %).
Ejemplo E116
4-[(4-cloro-feml)-metN-carbamoN]-2-metN-bencNamida de acido l-cidopropilmetM-piperidm-4-carboxiMco
Se anadieron PyBroP (212 mg, 0,45 mmol) y acido 1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carboxflico del ejemplo E15a (76 mg, 0,42 mmol) a una solucion de 4-aminometil-N-(4-cloro-fenil)-3,N-dimetil-benzamida del Ejemplo E115.2 (100 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (5 ml) y DMF (1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, despues se eliminaron los disolventes al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0,5 % 35 %/metanol al 9,5 %/ diclorometano al 90 %), para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tftulo (34 mg, 22 %).
Ejemplo E117
4-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-metil-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4- carboxilico
A una solucion de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico del Ejemplo E15 (182 mg, 0,73 mmol) en DMF (5 ml) y DIEA (0,272 ml, 1,56 mmol) se anadio HBTU (296 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente, despues se anadio 4-aminometil-N-(4-cloro-fenil)-3,N-dimetil-benzamida del ejemplo E115.2 (150 mg, 0,52 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente, despues se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0,5 % 35 %/metanol al 9,5 %/ diclorometano al 90 %), para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tftulo (209 mg, 83 %).
Ejemplo E118
2-metil-4-[metil-(4-trifluorometil-fenil)-carbamoil]-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4- carboxilico
Ejemplo E118.1
4-Ciano-3-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-benzamida
Una mezcla de acido 4-ciano-3-metil-benzoico del Ejemplo E6 (750 mg, 4,6 mmol) y cloruro de tionilo (1,02 ml,
14,0 mmol) en tolueno (40 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminaron los disolventes al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se volvio a disolver en diclorometano (25 ml), despues se anadio clorhidrato de 4-trifluorometilanilina (1,11 g, 5,6 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (1,95 ml, 14,0 mmol). La mezcla se agito durante 2 dfas a temperatura ambiente, se lavo con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida
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sobre gel de sflice a traves de un Isolute (eluyente; EtOAc al 20 %:ciclohexano al 80 %), para dar el compuesto del trtulo (1,13 g, 80 %).
Ejemplo E118.2
4-Ciano-3.N-dimetil-N-(4-trifluorometil-fenil)-benzamida
Se disolvio 4-ciano-3-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-benzamida del Ejemplo E118.1 (1.10 g. 3.6 mmol) en DMF (10 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio hidruro sodico (dispersion al 60 % en aceite. 174 mg. 4.3 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio yoduro de metilo (0.27 ml. 4.3 mmol) y la mezcla se agito a durante 20 horas. Los disolventes se eliminaron al vado y se realizo azeotropismo con tolueno El residuo se volvio a disolver en EtOAc. se lavo con salmuera. se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del trtulo (1.08 g. 94 %).
Ejemplo E118.3
4-aminometil-3.N-dimetil-N-(4-trifluorometil-fenil)-benzamida
Se trato una solucion de 4-ciano-3.N-dimetil-N-(4-trifluorometil-fenil)benzamida del Ejemplo E118.2 (1.08 g. 3.4 mmol) en metanol (40 ml) a temperatura ambiente con hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (1.61 g. 6.8 mmol). La mezcla se agito durante 10 minutos. despues se anadio borohidruro sodico (1.28 g. 34 mmoles) en porciones. La mezcla se agito durante 20 horas. despues se anadio solucion de NH4Cl (10 ml). La mezcla se agito durante 30 minutos. se filtro a traves de papel de fibra de vidrio y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; amomaco al 1 % 35 %:metanol al 9 %: diclorometano al 90 %). para dar el compuesto del trtulo (863 mg. 79 %).
Ejemplo E118.4
2-metil-4-[metil-(4-trifluorometil-fenil)-carbamoil1-bencilamida de acido 1-(3.3-dimetil-butil)-piperidin-4- carboxilico
Se anadieron PyBroP (188 mg. 0.40 mmol) y acido 1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico (82 mg. 0.38 mmol) a una solucion de 4-aminometil-3.N-dimetil-N-(4-trifluorometil-fenil)-benzamida del Ejemplo E118.3 (100 mg. 0.31 mmol) en diclorometano (5 ml) y DIEA (0.081 ml. 0.46 mmol). La mezcla se agito durante 2 dfas a temperatura ambiente. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0.5 % 35 %/metanol al 9.5 %/ diclorometano al 90 %). para dar un polvo blanquecino identificado como el compuesto del trtulo (22 mg. 14 %).
Ejemplo E119
2-metil-4-(2-metil-4,5-dihidro-1-oxa-3,6-diaza-benzo[e]azulen-6-carbonil)-bencilamida de acido ciclopropanocarboxrtico
Ejemplo E119.1
Ester terc-butilico de acido [2-metil-4-(2-metil-4.5-dihidro-1-oxa-3.6-diaza-benzo[e1azulen-6-carbonil)-bencil1- carbamico
Se trato una solucion de acido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-metil-benzoico del Ejemplo E2h (400 mg. 1.5 mmol) en diclorometano (20 ml) y trietilamina (hasta pH 9) con wScD (573 mg. 3.0 mmol) y dMaP (183 mg. 1.5 mmol). La solucion se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. despues se anadio 2-metil-5.6-dihidro- 4H-1-oxa-3.6-diaza-benzo[e]azuleno del Ejemplo E6 (300 mg. 1.5 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 dfas.. Se anadio WSCD (287 mg. 1.5 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante otras 24 horas. despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en EtOAC. se lavo con KHSO4 1N. agua. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtOAc). para dar el compuesto del trtulo (62 mg. 9 %).
Ejemplo E119.2
Clorhidrato de (4-aminometil-3-metil-fenil)-(2-metil-4.5-dihidro-1-oxa-3.6-diaza-benzo[e1azulen-6-il)-metanona
Se hizo reaccionar el ester terc-butflico de acido [2-metil-4-(2-metil-4.5-dihidro-1-oxa-3.6-diaza- benzo[f]azulen-6-carbonil)-bencil]-carbamico del ejemplo E119.1 (62 mg. 0.14 mmol) en metanol (0.5 ml) con HCl 4N/dioxano usando un procedimiento analogo al descrito para el Ejemplo E4.2. para dar el compuesto del trtulo (53 mg. 100 %).
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2- metil-4-(2-metil-4.5-dihidro-1-oxa-3.6-diaza-benzore1azulen-6-carbonil)-bencilamida______de_______acido
ciclopropanocarboxilico
Se anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo (26 mg. 0.25 mmol) a una solucion de clorhidrato de (4-aminometil-
3- metil-fenil)-(2-metil-4,5-dihidro-1-oxa-3,6-diaza-benzo[e]azulen-6-il)-metanona del Ejemplo E119.2 (85 mg. 0.022 mmol) en diclorometano (5 ml) y trietilamina (hasta pH 9) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 1 hora. despues se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; metanol al 10 %:diclorometano al 90 %). para dar el solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (62 mg. 67 %).
Ejemplo E120
2-metil-4-(2-metil-4,5-dihidro-1-oxa-3,6-diaza-benzo[e]azulen-6-carbonil)-bencilamida de acido 1-(3,3- dimetM-butM)-piperidm-4-carboxiMco
Se disolvio el clorhidrato de (4-aminometil-3-metil-fenil)-(2-metil-4.5-dihidro-1-oxa-3.6-diaza- benzo[e]azulen-6-il)-metanona del ejemplo 119.2 (89 mg. 0.225 mmol) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (hasta pH 9) a temperatura ambiente. Se anadieron acido 1-(3.3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico (53 mg. 0.25 mmol). DMAP (27 mg. 0.225 mmol) y PyBroP (165 mg. 0.36 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 18 horas. La solucion se diluyo con EtOAC. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (eluyente; amomaco al 1 % 35 %: metanol al 90 %). para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (84 mg. 69 %).
Ejemplo E121
4- (1-bencil-2-metil-4,5-dihidro-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido 1- (3,3-dimetN-butM)-piperidm-9-carboxnico
Ejemplo E121.1
4-(1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[e1azulen-6-carbonil)-2-metil-benzonitrilo
Una mezcla de acido 4-ciano-3-metil-benzoico del Ejemplo E6 (557 mg. 3.4 mmol) y cloruro de tionilo (0.755 ml. 10.3 mmol) en tolueno (100 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta la temperatura ambiente. se eliminaron los disolventes al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se volvio a disolver en diclorometano (100 ml) y trietilamina (0.962 ml. 6.9 mmol). despues se anadio 1-bencil -1.4.5.6- tetrahidro-1.3.6-triaza-benzo[e]azuleno del Ejemplo E5a (1.0 g. 3.4 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; EtoAc al 50 %:eter de petroleo al 50 %). para dar el compuesto del tftulo (844 mg. 56 %).
Ejemplo E121.2
(4-aminometil-3-metil-fenil)-(1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[e1azulen-6-il)-metanona
Una solucion de 4-(1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[f]azulen-6-carbonil)-2-metil- benzonitrilo del Ejemplo E121.1 (830 mg. 1.9 mmol) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente se trato con hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (913 mg. 3.8 mmol). La mezcla se agito durante 15 minutos. despues se enfrio a 0 °C. Se anadio en porciones borohidruro sodico (726 mg. 19 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota amomaco al 35 % (5 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos. despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; amomaco al 1 % 35 %:metanol al 9 %: diclorometano al 90 %). para dar el compuesto del tftulo (680 mg. 81 %).
Ejemplo E121.3
4-(1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1.3.6-triaza-benzo[e1azulen-6-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido 1-(3.3- dimetil-butil)-piperidin-4-carboxilico
A una solucion de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico (86 mg. 0.34 mmol) en DMF (5 ml) se anadio HBTU (175 mg. 0.46 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. despues se anadio (4-aminometil-3-metil-fenil)-(1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[e]azulen-6-il)-metanona del Ejemplo E121.2 (100 mg. 0.23 mmol) y DIEA (0.12 ml. 0.69 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. despues se eliminaron los disolventes al vado y se destilaron azeotropicamente con tolueno. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice a traves de un Isolate (eluyente; metanol
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al 5 %:diclorometano al 95 %, despues metanol al 10 %:diclorometano al 90 %), para dar una espuma amarilla identificada como el compuesto del tftulo (114 mg, 79 %).
Ejemplo E122
2-metil-4-(2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-carbonil)-bencilamida de acido 1-(3,3- dimetil-butil)-piperidm-4-carboxilico
La 4-(1-bencil-2-metil-4,5-dihidro-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido 1- (3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico del ejemplo E121 (110 mg, 0,17 mmol) se disolvio en etanol absoluto (5 ml) y se coloco en una atmosfera inerte. Se anadieron paladio sobre carbono al 10 % (110 mg) y ciclohexeno (0,176 ml, 1,7 mmol) y la mezcla se calento a 60 °C durante 3 horas. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0,5 % 35 %/metanol al 9,5 %/ diclorometano al 90 %), para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tftulo (45 mg, 48 %).
Ejemplo E123
2-metil-4-(2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-carbonil)-bencilamida de acido ciclopropanocarboxftico
Ejemplo E123.1
4-(1-bencil-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[e1azulen-6-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido ciclopropanocarboxilico
Se anadieron DIEA (0,176 ml, 1,02 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,033 ml, 0,36 mmol) a una solucion de (4-aminometil-3-metil-fenil)-(1-bencil-2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-il)- metanona del ejemplo E121.2 (150 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 20 horas, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0,5 % 35 %: metanol al 90 %:diclorometano al 90 %), para dar el compuesto del tftulo (155 mg, 90 %).
Ejemplo E123.2
2-metil-4-(2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[e1azulen-6-carbonil)-bencilamida_______de_______acido
ciclopropanocarboxilico
La 4-(1-bencil-2-metil-4,5-dihidro-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido ciclopropanocarboxilico del Ejemplo E123.1 (155 mg, 0,31 mmol) se disolvio en etanol absoluto (10 ml) y se coloco en una atmosfera inerte. Se anadieron paladio sobre carbono al 10 % (155 mg) y ciclohexeno (0,311 ml, 3,1 mmol) y la mezcla se calento a 60 °C durante 18 horas. El catalizador se elimino mediante filtracion a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0,5 % 35 %/metanol al 9,5 %/ diclorometano al 90 %), para dar un solido blanco identificado como el compuesto del tftulo (67 mg, 53 %).
Ejemplo E124
2-metil-4-(2-metil-4,5-dihidro-3-tia-1,6-diaza-benzo[e]azulen-6-carbonil)-bencilamida de acido ciclopropanocarboxilico
Ejemplo E124.1
2-metil-4-(2-metil-4.5-dihidro-3-tia-1.6-diaza-benzo[e1azulen-6-carbonil)-benzonitrilo
Se disolvio una mezcla de acido 4-ciano-3-metil-benzoico del Ejemplo E6 (147 mg, 0,91 mmol) en diclorometano (25 ml) y 2 gotas de DMF y se enfrio a 0 °C. Se anadio lentamente cloruro de oxalilo (0,1 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vado y se realizo azeotropismo con tolueno El residuo se volvio a disolver en diclorometano (10 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadieron trietilamina (0,5 ml) y 2-metil-5,6-dihidro-4H-3-tia-1,6-diaza-benzo[e]azuleno del Ejemplo E7 (165 mg, 0,76 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agito durante 2 dfas a temperatura ambiente. Se formaron otros 0,91 mmol de cloruro de acido como anteriormente y se anadieron a la mezcla. La solucion se agito durante 20 horas a temperatura ambiente, se lavo con NaHCO3 saturado, despues con salmuera, se seco y se concentro al vado El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: EtOAc al 10 %: ciclohexano al 90 %, despues etOAc al 20 %:ciclohexano al 80 %), para dar el compuesto del tftulo (220 mg, 80 %).
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Una solucion de 2-metil-4-(2-metil-4.5-dihidro-3-tia-1.6-diaza-benzo[elazulen-6-carbonil)-benzonitrilo del Ejemplo E124.1 (190 mg. 0.53 mmol) en metanol (15 ml) a temperatura ambiente se trato con hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (275 mg. 1.15 mmol). La mezcla se agito durante 20 minutos. despues se enfrio a 0 °C. Se anadio en porciones borohidruro sodico (200 mg. 5.3 mmol) y la mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota NH4Cl saturado (2 ml) y la mezcla se agito durante 30 minutos. despues se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; amomaco al 1 % 35 %:metanol al 9 %: diclorometano al 90 %). para dar el compuesto del tttulo (100 mg. 52 %).
Ejemplo E124.3
2-metil-4-(2-metil-4.5-dihidro-3-tia-1.6-diaza-benzo[elazulen-6-carbonil)-bencilamida_______de_______acido
ciclopropanocarboxilico
Se anadieron DIEA (0.02 ml. 0.115 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.008 ml. 0.088 mmol) a una solucion de (4-aminometil-3-metil-fenil)-(2-metil-4.5-dihidro-3-tia-1.6-diaza-benzo[e]azulen-6-il)-metanona del E124.2 (20 mg. 0.055 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. despues se concentro al vado y se purifico mediante HPLC preparativa (eluyente: amomaco al 0.5 % 35 %: metanol al 90 %: diclorometano al 90 %) para dar un polvo blanco identificado como el compuesto del tttulo (11 mg. 46 %).
Ejemplo E125
N-[4-(9-doro-2-metN-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-carboml)-2-metN-
bencil]isobutiramida
Ejemplo E125.1
4-[1-(4-Ciano-3-metil-benzoil)-9-cloro-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[elazulen-6-carbonill-2-
metil-benzonitrilo
Se disolvio una mezcla de acido 4-ciano-3-metil-benzoico del Ejemplo E6 (262 mg. 1.6 mmol) en diclorometano (20 ml) y 2 gotas de DMF y se enfrio a 0 °C. Se anadio cloruro de oxalilo (0.6 ml) y la mezcla se agito durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vado y se realizo azeotropismo con tolueno El residuo se volvio a disolver en diclorometano (10 ml) y se anadio a una solucion de 9-cloro-2-metil-1.4.5.6- tetrahidro-1.3.6-triaza-benzo[elazuleno del Ejemplo E7 (190 mg. 0.8 mmol) y DIEA (0.5 ml) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vado y el residuo se suspendio en EtOAc. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se secaron y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente: EtOAc al 40 %: ciclohexano al 60 %). para dar el compuesto del tttulo (124 mg. 30 %).
Ejemplo E125.2
4-(9-cloro-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[elazulen-6-carbonil)-2-metil-benzonitrilo
El 4-[1-(4-Ciano-3-metil-benzoil)-9-cloro-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[elazulen-6-carbonill- 2-metil-benzonitrilo de E125.1 (124 mg. 0.24 mmol) se disolvio en MeOH 5 ml). Se anadio NaOH 2M (2 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vado y se realizo azeotropismo con tolueno El residuo se suspendio en EtOAc. se lavo con NaHCO3 saturado. despues con salmuera. se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo (80 mg. 89 %).
Ejemplo E125.3
(4-aminometil-3-metil-fenil)-(9-cloro-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[elazulen-6-il)-metanona
Una solucion de 4-(9-cloro-2-metil-4.5-dihidro-1H-1.3.6-triaza-benzo[fjazulen-6-carbonil)-2-metil- benzonitrilo del Ejemplo E125.2 (80 mg. 0.2 mmol) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente se trato con hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (101 mg. 0.4 mmol). La mezcla se enfrio a 0 °C. despues se anadio borohidruro sodico (80 mg. 2.1 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos. Despues. durante 2 horas a temperatura ambiente. despues se anadio NH4Cl saturado. La mezcla se agito durante 10 minutos. despues el solido se elimino mediante filtracion a traves de un agente de filtracion Celite® y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; amomaco al 1 % 35 %:metanol al 9 %: diclorometano al 90 %). para dar el compuesto del tftulo (24 mg. 30 %).
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Se anadio cloruro de isobutirilo (0.07 ml. 0.07 mmol) a una solucion de (4-aminometil-3-metil-fenil)-(9-cloro-2- metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-il)-metanona del Ejemplo E125.3 (24 mg. 0.07 mmol) en diclorometano (3 ml) y DIEA (0.10 ml. 0.57 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas a temperatura ambiente. despues se eliminaron los disolventes al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente; metanol al 5 %:diclorometano al 95 % a metanol al 10 %:diclorometano al 90 %). para dar un aceite incoloro identificado como el compuesto del tftulo (24 mg. 85 %).
Ejemplo A
Analisis in vitro
Los compuestos se analizaron para determinar su capacidad para inhibir las consecuencias celulares de la estimulacion con AVP en celulas intactas. En el ensayo. los compuestos de la invencion causan una inhibicion significativa de la activacion celular a concentraciones de 30 pM o menos. Los compuestos preferidos causan una inhibicion significativa a concentraciones de 300 nM.
Ejemplo de referencia B
Comprimido para administracion oral
Los comprimidos que contienen 100 mg del compuesto del Ejemplo E8 como agente activo se pueden preparar a partir de los siguientes:
Compuesto del Ejemplo E8
200.0 g
Almidon de mafz
71.0 g
Hidroxipropilcelulosa
18.0 g
Carboximetilcelulosa calcica
13.0 g
Estearato de magnesio
3.0 g
Lactosa
195.0 g
Total
500,0 g
Los materiales se mezclan y despues se prensan para dar 2000 comprimidos de 250 mg. conteniendo cada uno 100 mg del compuesto del Ejemplo E8.
Esquemas y estructuras
Ejemplo E1
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Ejemplo E2e Acido 4-ciano-2- metil-benzoico
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Ejemplo E2g Acido 4-ciano- 3,5-dimetil-benzoico
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Ejemplo E2b Acido 4-(terc- butoxicarbomlamino-metil)- 3-cloro-benzoico
imagen27
Ejemplo E2d Acido 4-ciano- 3-metil-benzoico
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Ejemplo E2f Acido 4-(terc-
butoxicarbomlamino-metil)-
2-fluoro-benzoico
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Ejemplo E3
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Ejemplo E5
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Ejemplo E6
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Ejemplo E7
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Ejemplo E9
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Ejemplo E11
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Ejemplo E13
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Ejemplo E14
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Ejemplo E15
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Ejemplo E16
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Ejemplo E26
Ejemplo E27
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Ejemplo E32
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Ejemplo E35
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Ejemplo E37
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Ejemplo E38
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Ejemplo E41a
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Ejemplo E41c
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Ejemplo E47
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5 Ejemplo E59
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5 Ejemplo E62
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Ejemplo E63
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Ejemplo E64
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o=w=o
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5 Ejemplo E66
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Ejemplo E67
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5 Ejemplo E73
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5 Ejemplo E75
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5 Ejemplo E77
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5 Ejemplo E79
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5 Ejemplo E81
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5 Ejemplo E83
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Ejemplo E84
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Ejemplo E89
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Ejemplo E93
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Ejemplo E94
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5 Ejemplo E96
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5 Ejemplo E98
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5 Ejemplo E100
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5 Ejemplo E103
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Ejemplo E104
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Ejemplo E106
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Ejemplo E107
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5 Ejemplo E109
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Ejemplo E110 y Ejemplo E111
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5 Ejemplo E113
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Ejemplo E114
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5 Ejemplo E116
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O
Ejemplo E117
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5 Ejemplo E123
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Tablas de ejemplos y ejemplos de referencia
Los compuestos siguientes se prepararon usando metodos analogos a los descritos anteriormente. 5 Los ejemplos E5 y el numero de compuesto 2 tienen utilidad concreta como intermedios.
imagen153
Numero de compuesto
R8 MS (ESI)+:[M+H]+ = RMN de 1H: 5 (ppm)
1 E5
H
2
Cl 234,0, 236,0 2,43 (3H, s), 2,98 (2H, d, J = 5,2 Hz), 3,34 (2H, t, J = 5,2 Hz), 6,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90-6,95 (1H, m), 7,80-8,10 (1H, m)
10
imagen154
O
Numero de compuesto
R1 R4 R7 MS: [M+H]+
3 E8
F Me 562,4
4
Me Me 558,4
5
Me -..n Me 528,4
6
Me "V Me 514,3
7
Me "-nr Me 544,4
Numero de compuesto
R1 R4 R7 MS: [M+H]+
8
Me JO Me 556,6
9
Me Cl 578,4, 580,4
10
Me -A Cl 548,3 550,3
11
F ^A Me 532,3
12
F Cl 582,4, 584,4
13
F -A Cl 552,3, 554,3
14
F F 566,2
15
Cl Cl 598,3, 600,4
16
Cl -A Cl 568,1
17
Cl Me 578,4, 580,4
18
Cl -A Me 548,3, 550,3
19
Me .‘.^COOH Me 532,5
20
Me O , Jl ^ O Ph Me 622,4
21
Me JO Cl 576,4, 578,3
22
Me ■A Cl 564,4, 566,4
23
Me "'V Cl 534,3, 536,3
24
Me Cl 564,4, 566,4
Numero de compuesto
R1 R4 R7 MS: [M+H]+
25
Me I Cl 550,4,
552,4
26
Me , Cl 536,4,
538,1
27
Me -A Me 544,4
28
Me -A Me 530,8
29
Me ' ./x Me 516,5
5
imagen155
Numero de compuesto
R1 R4 R7 R8 R9 MS: [M+H]+
30
Me H Me H 558,4
31
F Me H H 562,4
imagen156
Numero de compuesto
R1 R4 R7 MS: [M+H]+
32
Me Cl 527,1, 529,1
imagen157
imagen158
imagen159
o
Numero de compuesto
R1 R4 R7 MS: [M+H]+
34
Me Me 493,4
35
Me Cl 513,1
5
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imagen161
a
Numero de compuesto
R1 R4 R9 MS: [M+H]+
36
Me Me 491,8
imagen162
r1_________o
Numero de compuesto
X2 R1 R4 R10 MS: (ESI)+: [M+H]+
37
NH Me CI
38
NH Me Me 557,0
39
O Me H 544,5
40
NH Me H 543,4
imagen163
Numero de compuesto
X2 R1 R4 R10 MS: [M+H]+
43
S Me H 560,4
\
imagen164
o
Numero de compuesto
R3 R4 R7 MS: [M+H]+
44
Me Me 558,4
45
Me Me 528,4
46
Me Cl 578,3, 580,3
47
Me -.A C! 548,3, 550,3
48
F Me 562,4
49
F Me 532,4
50
F Cl 582,4, 584,3
51
F Cl 552,3, 554,3
52
Cl Cl 598,3, 600,3
Numero de compuesto
R3 R4 R7 MS: [M+H]+
53
Cl Cl 568,3
54
Cl Me 578,3, 580,3
55
Cl Me 548,3, 550,3
Numero de compuesto
RMN de 1H: 5 (ppm)
3E8
0,86 (9H, s), 1,33-1,39 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,27-2,38 (6H, m), 3,33-3,35 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,92, (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,25 (2H, d, ! J = 5,4 Hz), 5,45 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,79 (1H, d, J = 14,3 Hz), 6,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,79-7,00 (4H, m). 7,17 (1H, s), 7,31 (1H, s)
4
0,88 (9H, s), 1,34-1,41 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,29-2,36 (2H, m), 2,40 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,37 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,24 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,95 (1 H, t), 5,85 (1H, d, J = 14,4 Hz), 6,53 (1H, q, J = 7,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,90 (1H, s), 7,02-7,11 (3H, m), 7,58 (1H, s)
5
0,05-0,09 (2H, m), 0,47-0,54 (2H, m), 0,81-0,86 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,24 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,47-2,49 (4H, m), 3,38-3,44(4H, m), 3,67 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,22 (2H, m), 4,92 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 14,3 Hz), 6,43-6,56(2H, m), 6,66-6,85-(3H, m), 7,07-7,24-(3H, m)
6
0,45-0,47 (4H, m), 1,64 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,56 (4H, m), 3,32 (4H, m), 3,65 (3H, s), 3,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,18 (2H, m), 5,21 (1H, m), 5,82 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,80-6,85 (3H, m), 6,93 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,16 (1H, s)
7
0,84 (3H, s), 0,86 (3H, s), 1,28-1,37 (2H, m). 1,48-1,60 (1H, m), 2,01(3H, s), 2,10 (3H, s). 2,22-2,35 (2H, m), 2,32 (4H, br t), 3,34 (4H, br t), 3,59 (3H, s), 3,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,16 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,15 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,69-6,83 (3H, m), 7,01 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,14 (1H, s)
8
1,06-1,23 (2H, m), 1,38-1,59 (4H, m), 1,63-1,78 (2H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,22 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,35 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,33 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,67 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,22 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,84 (1H, br t), 5,84 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,67 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,776,88 (2H, m), 7,07(1Hs), 7,18(1H, s)
9
0,88 (9H, s), 1,34-1,41 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,25-2,36 (2H, m), 2,36-2,41 (4H, m), 3,353,42 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,24 (2H, d, J = 4,45 Hz), 5,02 (1H, br t), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,59 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,01-7,09 (3H, m), 7,56-7,63 (2H, m)
10
0,11 (2H, q, J = 4,7 Hz), 0,52 (2H, q, J = 4,7 Hz), 0,76-0,93 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,31 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,45-2,62 (4H, m), 3,39-3,53 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,23-4,25 (2H, m), 5,27 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,58 (2H, s), 6,80-6,90 (2H, m), 7,07 (3H, s), 7,19 (1H, s)
11
0,05-0,11 (2H, m), 0,47-0,55 (2H, m), 0,75-0,89 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,24 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,47 (4H, m), 3,38 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,93 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,13 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,82 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,47-6,58 (2H, m), 6,72-6,80 (2H, m), 6,87-6,95 (2H, m), 7,00-7,04 (1H, m), 7,08-7,17 (1H, m)
12
0,86 (9H, s), 1,33-1,39 (2H, m), 2,28-2,38 (6H, m), 3,37 (4H, m), 3,66 (3H, m), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,41 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,56 (2H, s), 6,84-6,88 (2H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 7,18 (1H, s), 7,98 (1H, s)
13
0,27-0,29 (2H, m), 0,65-0,67 (2H, m), 0,94-1,10 (1H, m), 1,36-1,56 (2H, m), 2,59 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 2,76-2,89 (4H, m), 3,54-3,70 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6), 4,314,35 (2H, m), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,63 (1H, s), 6,83-7,00 (1H, m), 7,11 (4H, s), 7,237,24 (1H, m), 7,70 (1H, s)
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0,89 (9H, s), 1,37-1,43 (2H, m), 2,33-2,43 (6H, m), 3,35-3,39 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,34 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,35-6,41 (1H, m), 6,62-6,73 (2H, m), 6,80 (1H, s), 6,89-6,93 (2H, m), 7,06-7,12 (1H, m)
0,87 (9H, s), 1,33-1,39 (2H, m), 2,28-2,38 (6H, m), 3,37 (4H, m), 3,66 (3H, m), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,45 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,91 (1H, m), 7,03 (2H, m), 7,19 (2H, m), 7,84 (1H, s)
(CD3OD): 0,14-0,18 (2H, m), 0,52-0,59 (2H, m), 0,89 (1H, m), 2,28-2,30 (2H, m), 2,52-2,56 (4H, m), 3,43-3,47 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,34 (2H, d, J = 4,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,64-6,77 (2H, m), 7,08-7,17 (2H, m), 7,23-7,28 (3H, m)
0,87 (9H, s), 1,36 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,32 (6H, m), 3,39 (4H, m), 3,66 (3H, s), 3,92 (1H, d,
J = 14,3 Hz), 4,28 (2H, m), 5,43 (1H, m), 5,78 (1H, d, J = 14,3 Hz), 6,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,78 (1H, s), 6,88-6,98 (2H, m), 7,05 (1H, s), 7,17 (1H, m)
0,06-0,08 (2H, m), 0,48-0,51 (2H, m), 0,76-0,89 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,21-2,29 (2H, m), 2,44-2,48 (4H, m), 3,36-3,38 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,30 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,33 (1H, m), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,48-6,55 (2H, m), 6,77-7,00 (4H, m), 7,197,21 (2H, m)
CD3OD: 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 3,05-3,09 (4H, m), 3,47 (2H, s), 3,58-3,62 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,25 (2H, s), 5,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97-7,06 (4H, m), 7,21 (1 H, s)
2.02 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,39-2,50 (4H, m), 3,22 (2H, s), 3,32-3,43 (4H, m), 3,60 (3H, s), 3,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,16 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,12 (2H, s), 5,25 (1 H, t, J = 5,0 Hz), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,51 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,76-6,83 (3H, m),
7.02 (1H, s), 7,12-7,14 (2H, m), 7,28-7,31 (5H, m)
1,11-1,18 (2H, m), 1,45-1,56 (4H, m), 1,67-1,72 (2H, m), 1,98-2,01, (1 H, m), 2,04 (3H, s),
2.22 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,29-2,50 (4H, m), 3,30-3,41 (4H, m), 3,62 (3H, s), 3,91 (1H, d, J =
14.6 Hz), 4,19-4,21 (2H, m), 5,04-5,06 (1H, m), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,53-6,54 (2H, m),
6.80- 6,84 (2H, m), 7,01-7,03 (2H, m), 7,16 (1H, s), 7,72 (1H, s)
0,84 (9H, s), 2,05 (2H, s), 2,12 (3H, s), 2,41-2,54 (4H, m), 3,27-3,39 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,26-4,27 (2H, m), 4,66-4,68 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,58-6,59 (2H, m), 6,88-6,92 (2H, m), 6,98-7,00 (2H, m), 7,09 (1H, s), 7,21 (1H, s)
0,38-0,44 (4H, m), 1,57-1,58 (1 H, m), 2,04 (3H, s), 2,53 (4H, m), 3,31 m), 3,62 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,20 (2H, m), 5,08 (1H, m), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,54-6,58 (2H, m),
6.80- 6,86(2H, m), 7,01-7,03 (2H, m), 7,16 (1H, s), 7,71 (1H, s)
0,85 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,23-1,36 (2H, m), 1,49-1,56 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,23-2,35 (6H, m), 3,36 (4H, m), 3,62 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,18 (2H, m), 5,29 (1 H, m), 5,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,48-6,56 (2H, m), 6,80-6,86 (2H, m), 6,98-7,02 (2H, m), 7,15 (1H, s), 8,12 (1H, s)
0,85 (6H, d, J = 6,4 Hz) 1,73 (1 H, m), 2,05 (5H, m), 2,26-2,31 (4H, m), 3,34 (4H, m), 3,62 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,21 (2H, m), 5,02 (1 H, m), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,54 (2H, m), 6,84-6,87 (2H, m), 7,02 (2H, m), 7,16 (1H, s), 7,72 (1H, s)
0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40-1,49 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,22-2,28 (2H, m), 2,34 (4H, m) 3,35 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,18 (2H, m), 5,21 (1H, m), 5,77 (1H, d, J =
14.6 Hz), 6,51-6,55 (2H, m), 6,81-6,85 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,88 (1H. s)
0,84 (9H, s), 2,04 (2H, s), 2,11 (3H, s), 2,18 (3H, s). 2,45 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,30 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,71 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,24 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,66 (1H, br t), 5,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,41 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,75 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,20 (1H, s)
0,86 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,68-1,81 (1H, m), 2,05 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,09 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,32 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,33 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,69 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 14,6 Hz),
4.23 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,78 (1H, t, J = 4,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,46 (1H, d, J =
7,9 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,57 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,86 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,19 (1H, s)_____________________________________________________________________
0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,43-1,54 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,28 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,35 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,73 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,25 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,66 (1H, br t), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,29 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,7. Hz), 6,74 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,11 (1 H, s), 7,21 (1H, s)
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
0,88 (9H, s), 1,32-1,42 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,28-2,46 (6H, m), 3,30-3,42 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,26-4,32 (2H, m), 4,48-4,56 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,4 Hz), 6,07 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,78-6,97 (4H, m), 7,13 (1H, s)
0,88 (9H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 2,28-2,42 (8H, m), 3,27-3,40 (4H, m), 3,82 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,33 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,68-4,79 (1H, m), 5,80 (1H, s), 5,89 (1H, d, J = 14,4 Hz), 6,58-6,70 (2H, m), 6,88-6,95 (2H, m), 6,96-7,12 (3H, m), 7,65 (1H, s)
0,88 (9H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 2,00-2,18 (2H, m), 2,27-2,35 (2H, m), 2,36-2,43 (4H, m), 3,34-3,41 (4H, m), 3,44 (2H, s), 4,29 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,58-4,63 (1H, m), 6,48-6,61 (1H, m), 6,62-6,75 (1H, m), 6,88-7,03 (2H, m), 7,07-7,11 (2H, m)
0,87 (9H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,23-2,36 (2H, m), 2,40 (4H, t, J =
4.7 Hz), 3,35 (4H, t, J = 4,7 Hz), 4,28-4,30 (2H, m), 4,50 (1H, br s), 6,52 (2H, br s), 6,88 (1H, s), 6,95 (2H, s), 7,11 (1H, s)
0,89 (9H, s), 1,36-1,43 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,31-2,41 (2H, m), 2,43 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,40 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,95 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,31 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,41-4,44 (2H, m), 4,55-4,60 (1H, m), 6,47-6,51 (1H, m), 6,70 (1H, s), 6,81-7,00 (1H, m), 7,21-7,27 (2H, m), 7,34 (1 H. s)
0,89 (9H, s), 1,36-1,43 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,32-2,39 (2H, m), 2,44 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,40 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,94 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,31 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,42 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,62 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,64-6,73 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,00-7,15 (1H, m), 7,24 (3H, d, J = 3,0 Hz)
0,88 (9H, s), 0,89 (3H, s), 1,32-1,42 (2H, m), 1,65-2,20 (4H, m), 2,30-2,45 (7H, m), 2,49 (2H, t, J = 5,2 Hz), 2,80-2,90 (1H, m), 3,36 (4H, br s), 3,60 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,25-4,40 (1H, m), 6,80-7,40 (6H, m), 7,84 (1H, s)
0,92 (9H, s), 1,42-1,49 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,48 (3H, s)2,50-2,58 (4H, m), 2,80-3,03 (2H, m), 3,13-3,33 (1H, m), 3,40-3,53 (4H, m), 4,17-4,33 (2H, m), 4,90-5,08 (1H, m), 5,67-5,78 (1H, m), 6,54-6,58 (2H, m), 6,79-6,90 (2H, m), 7,10 (2H, s), 7,68 (2H, s), 8,13 (1H, d, J = 2,0 Hz)________________________________________________________________________
0,89 (9H, s), 1,37-1,43 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30-2,47 (8H, m), 2,49 (3H, s), 2,76-2,88 (1H, m), 2,90-3,07 (1H, m), 3,31-3,42 (4H, m), 4,26 (2H, d, J = 4,2 Hz), 4,70-4,80 (1H, m), 4,96-5,08 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65 (2H, d, J = 7,4 Hz), 6,85 (1H, d, J =
7.7 Hz), 7,06 (1H, s). 7,86-7,97 (1H, m)
0,87 (9H, s), 1,33-1,39 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,27-2,36 (2H, m), 2,36-2,43 (4H, m), 2,54 (3H, s), 2,82-2,91 (1H, m), 2,91-2,98 (1 H, m), 3,20-3,27 (1H, m), 3,31-3,35 (4H, m), 4,27 (2H, t, J = 4,0 Hz), 4,54 (1H, t, J = 4,9 Hz), 5,11-5,16 (1H, m), 6,62-6,72 (2H, m), 6,88-6,98 (2H, m), 6,99 (1H, s), 7,15-7,23 (1H, m), 7,75-7,80 (1H, m)
0,82 (9H, s), 1,31-1,37 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,25-2,42 (6H, m), 3,32-3,42 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,06-4,11 (2H, m), 5,53 (1H, m), 5,77 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,49-6,57 (2H, m), 6,64-6,73 (2H, m), 6,80-6,94, (3H, m), 7,16 (1H, s), 7,67 (1H, s)
0,07-0,13 (2H, m), 0,49-0,55 (2H, m), 0,83-0,88 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,28 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,33 (3H, s), 2,49-2,53 (4H, m), 2,73 (3H, s), 3,02-3,17 (2H, m), 3,36-3,41 (4H, m), 4,27-4,31 (2H, m), 4,51 (1H, s), 5,11-5,18 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, s), 8,15 (1H, s)
0,07-0,09 (2H, m), 0,46-0,54 (2H, m), 0,80-0,85, (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,23-2,27 (2H, m), 2,45-2,49 (4H, m), 2,73 (3H, s), 3,10-3,18 (2H, m), 3,35-3,37 (4H, m), 3,48-3,68 (1H, m), 4,25-4,29 (2H, m), 4,48 (1H, m), 5,16 (1H, m), 6,67 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,926,98 (1 H, m), 7,12 (1H, s) 7,20 (1H, m) 8,36 (1H, d, J = 7,9 Hz)
0,88 (9H, s), 1,34-1,40 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,29-2,49 (6H, m), 2,72 (3H, s), 3,03-3,18 (2H, m), 3,31-3,35 (4H, m), 3,47-3,67 (1H, m),. 4,21-4,31 (2H, m), 4,51-4,54 (1H, m), 5,12-5,19 (1H, m), 6,67 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,92-6,97 (1H, m), 7,06-7,22 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz)
0,85 (9H, s), 1,31-1,39 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,24-2,40 (6H, m), 3,33-3,38 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,10-4,12 (2H, m), 5,56 (1H, m), 5,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,33-6,35 (1H, m), 6,52-6,56 (2H, m), 6,66-7,11 (3H, m), 7,14 (1H, s), 7,48 (1H, s)
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
0,01-0,06 (2H, m), 0,42-0,49 (2H, m), 0,75-0,81 (1H, m), 1,98 (3H, s), 2,17-2,25 (5H, m), 2,38-2,48 (4H, m), 3,32-3,41 (4H, m), 3,50 (3H, s), 3,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,11 (2H, m), 5,54 (1H, m), 5,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz), 6,50-6,54 (2H, m), 6,66-7,07 (3H, m), 7,13 (1H, s) 7,37 (1H, s)
0,88 (9H, s), 1,33-1,42 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,27-2,45 (6H, m), 3,35-3,43 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,20(2H, d, J = 5,4 Hz), 5,01-5,07 (1H, m), 5,79 (1H, d, J =
14.6 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,61-7,02 (5Hm), 7,05 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 4,7 Hz)
0,01-0,06 (2H, m), 0,42-0,47 (2H, m), 0,76-0,80 (1H, m), 2,15-2,23 (5H, m), 2,41-2,46 (4H, m), 3,35-3,48 (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,11 (2H, m), 5,46 (1H, m),
5.72 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz), 6,54-6,61 (2H, m), 6,67-6,73 (1H, m), 6,81-7,09 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,99 (1H, s)
0,84 (9H, s), 1,31-1,37 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,24-2,33 (6H, m), 3,34 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,08 (2H, m), 5,70 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,01 (1Hm), 6,34 (1H, m), 6,53-6,60 (2H, m), 6,70 (1H, s), 6,82-6,91 (2H, m), 7,10 (1H, s), 7,49 (1H, s)
0,02-0,08 (2H, m), 0,44-0,51 (2H, m), 0,77-0,82 (1H, m), 2,02 (3H, s), 2,16-2,24 (2H, m), 2,42-2,44 (4H, m), 3,36-3,42 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,11 (2H, m),
5.72 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,86 (1H, m), 6,36 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz), 6,54-6,89 (5H, m),
7,12 (1H.,s), 7,27 (1H, s)
0,87 (9H, s), 1,33-1,40 (2H, m), 2,27-2,40 (6H, m), 3,34-3,42 (4H, m), 3,60 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,16 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,72 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,81 (1H, t, J = 5,4, 11,1 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz). 6,60-6,73 (3H, m), 6,91-7,02 (3H, m), 8,00 (1H, s)
0,02-0,08 (2H, m), 0,44-0,48 (2H, m), 0,77-0,81 (1H, m), 2,20-2,24, (2H, m), 2,43 (4H, m), 3,37-3,47 (4H, m), 3,57 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,14 (2H, m), 5,70 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,82 (1H, m), 6,48 (1 H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 6,58-6,72 (3H, m), 6,89-7,00 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,92 (1H, s)
0,89 (9H, s), 1,34-1,42 (2H, m), 2,29-2,46 (6H, m), 3,35-3,44 (4H, m), 3,66 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,21 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,14-5,24 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,74-7,00 (4H, m), 7,07 (1H, s), 7,22 (1H, s)
0,02-0,07 (2H, m), 0,43-0,48 (2H, m), 0,77-0,81 (1H, m), 2,19-2,24 (2H, m), 2,42-2,47 (4H, m), 3,37-3,41 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,10 (2H, m), 5,68 (1H, d, J =
14.6 Hz), 5,89 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 6,68-6,96 (5H, m), 7,14 (1H, s), 7,93
(1H, s)____________________________________________________________________
0,82 (9H, s), 1,33-1,41 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,28-2,38 (6H, m), 3,36-3,37 (4H, m), 3,60 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,07 (2H, m), 5,69 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,06 (1H, m), 6,37 (1H, m), 6,61-6,82 (3H, m), 6,94 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,46 (1H, s)
0,02-0,07 (2H, m), 0,43-0,50 (2H, m), 0,76-0,81 (1H, m), 1,97 (3H, s), 2,16-2,23 (2H, m), 2,41-2,45 (4H, m), 3,36-3,44, (4H, m), 3,54 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,05 (2H, m), 5,68 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,00 (1H, m), 6,34 (1H, m), 6,58-6,79 (4H, m), 6,90 (1H, s), 7,11(1H, s), 7,35(1H, s)
\
imagen165
o
Numero de compuesto
R3 R1 RMN de 1H: 5 (ppm) MS
109 E10
Cl A 0,42-0,90 (6H, m), 1,28 (6H, m), 1,78-1,80 (2H, m), 2,08 (1H, m), 2,95-3,01 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,76 (1H,d, J = 14,6 Hz), 5,55 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,95 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,03 (1H, s), 7,07 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,14 (1H, s) (ESI)+:[M+H]+ = 442,3, 444,3
110
Me ..A 0,58-0,90 (6H, m), 1,23-2,13 (9H, m), 2,33 (3H, s), 2,95-3,03 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,76 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,59 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,80 (1H, m), 6,15 (1H, s), 6,81-6,83 (2H, m), 6,97-7,00 (1H, m), 7,14 (1H, s) (ESI)+:[M+H]+ = 422,4
111
H A 0,58-0,81 (6H, m), 1,31-1,74 (6H, m), 1,69-1,80 (2H, m), 2,09-2,16 (1H, m), 2,89-2,98 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,58 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,49 (1 H, m), 6,95-7,23 (5H, m), 7,39 (1H, s) (APCI)+: [M+H]+ 408,3 [M+H]+ = 408,3
112
Me CH3
113
Me -0 (ESI)+:[M+H]+ = 458,7
114
Me i. (ESI)+:[M+H]+ = 492,2, 494,2
115
Me xr (ESI)+:[M+H]+ = 492,6, 494,2
116
Me l O (ESI)+:[M+H]+ = 492,2. 494,2
117
Me ,a°' (ESI)+:[M+H]+ = 488,7
118
Me A (ESI)+:[M+H]+ = 472,7
119
Me X) (ESI)+:[M+H]+ = 472,7
120
Me °X) (ESI)+:[M+H]+ = 493,2.
Numero de compuesto
R3 R1 RMN de 1H: 5 (ppm) MS
121
Me jO (ESI)+:[M+H]+ = 459,2
122
Me ,o (ESI)+:[M+H]+ = 459,2
123
Me x> (ESI)+:[M+H]+ = 464,6
124
Me Clv y> (ESI)+:[M+H]+ = 498,1
125
Me (ESI)+:[M+H)+ = 464,2
126
Me 4 (ESI)+:[M+H]+ = 476,6
127
Me .-Q (ESI)+:[M+H]+ = 448,6
128
Me (ESI+:[M+H]+ = 449,6
129
Me Xk (ESI)+:[M+H]+ = 539,3
130
Me CH2CH3 (ESI)+:[M+H]+ = 410,7
131
Me CH2CH2CH3 (ESI)+:[M+H]+ = 424,7
132
Me C(CH3)3 (ESI)+:[M+H]+ = 438,3
133
Me "'0 (ESI)+:[M+H]+ = 464,7
134
Me CH2(CH2)3C H3 (ESI)+:[M+H]+ = 452,8
135
Me CH(CH2CH3) CH2CH2CH2 CH3 (ESI)+:[M+H]+ = (ESI)+:[M+H]+ = 480,8
136
Me I Xk, (ESI)+:[M+H]+ = 632,3
137
Me (ESI)+:[M+H]+ = 472,7
138
Me _____0 (ESI)+:[M+H]+ = 486,7
Numero de compuesto
R3 R1 RMN de 1H: 5 (ppm) MS
139
Me ,^JO (ESI)+:[M+H]+ = 498,7
140
Me no (ESI)+:[M+H]+ = 478,6
141
Me ^0 (ESI)+:[M+H]+ = 488,7
142
Me (ESI)+:[M+H]+ = 502,7
143
Me CH2CO2CH2 CH3 (ESI)+:[M+H]+ = 468,2
144
Me CH2CH2CO2 CH3 (ESI)+:[M+H]+ = 468,2
145
Me CH2(CH2)2C O2CH2CH3 (ESI)+:[M+H]+ = 496,7
imagen166
Numero de compuesto
R1 R3 X MS (ESI)+: [M+H] + = RMN de 1H: 5 (ppm)
146
A Cl S 458,4, 460,4 0,51-0,98 (6H, m), 1,11-1,99 (7H, m), 2,30-2,41 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,83-3,08 (4H, m), 3,42-3,62 (1H, m), 5,55 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1 H, d d, J = 2,5, 8,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,5 Hz)
147
...a Me S 438,2 0,55-0,62 (1H, m), 0,62-0,72 (2H, m), 0,72-0,85 (1H, m), 0,85-1,00 (2H, m), 1,10-1,45 (4H, m), 1,45-1,95 (4H, m), 2,35-2,50 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,85-3,10 (4H, m), 3,45-3,65 (1H, m), 4,75-4,85 (1H, m), 5,45-5,65 (1H, m), 7,00-7,15 (2H, m), 8,14 (1H, s)
\
R:
imagen167
Numero de compuesto
R3 MS (ESI)+: [M+H]+ =
148 E10.2
Cl
149
Me 354,2
150
H 340,2
imagen168
imagen169
imagen170
Numero de compuesto
R8 MS (ESI)+: [M+H]+ =
151 E12
CH (CHa)2 396,4
152
CH2CH3 396,4
153
'O 430,4
154
'Xi 444,4
155
""0 436,1
156
£T 464,2, 466,2
157
464,3, 66,3
158
CH2CH2CH2CH3 410,4
159
A 394,4
160
458,4
161
CH2CH(CH3)2 410,4
Numero de compuesto
R8 MS (ESI)+: [M+H]+ =
162
M 410,3
163
431,1
164
..oJ' 472,4
165
XT 446,4
166
"O 431,4
167
"O 436,3
168
CH2CF3 436,3
169
0 434,4
170
XX 444,4
171
XX 444,3
172
6 444,2
173
'6 454,2
174
xr 454,4
175
XX Cl 498,3
176
pL OMe 520,4
Numero de compuesto
R8 MS (ESI)+: [M+H]+ =
177
488,4
\
imagen171
o
Numero de compuesto
R1 MS (ESI)+: [M+H]+ =
178 E13
-jO 533,3
179
do 522,2, 524,2
180
Dx 536,4
181
a XT 519,7
182
438,2
183
XT- 504,7
184
436,7
185
,0 474,7
186
XT 508,6
187
JO 488,7
Numero de compuesto
R1 MS (ESI)+: [M+H]+ =
188
-A 454,7
189
'-A 426,2
190
% Cl >C“ 556,2, 558,2
191
CH3 412,2
192
-''A 424,2
193
532,3
imagen172
Numero de compuesto
R1 MS (ESI)+: [M+H)+ =
194 E14
CH2CH2CH2CH2CH3 458,4
195
CH2CH3 416,4, 418,4
196
(CH2)2CN 441,5, 443,5
197
-JO 484,4, 486,4
198
'■a’ 482,4, 484,4
199
A 520,6, 522,6
200
‘A, 548,5, 550,5
201
""Ox 522,6, 524,6
Numero de compuesto
R1 MS (ESI)+: [M+H)+ =
202
o 464,5, 466,5
203
,o 470,5, 472,5
204
CH2OH 418,3, 420,3
205
CO2CH(CH3)2 474,4, 476,4
206
w 0 600,6, 602,6
207
CH2CH(CH3)2 444,5, 446,5
208
CH2CH2OH 432,5
209
CN 413,4, 415,5
210
446,5, 448,5
211
434,3, 436,3
212
~XT 509,5, 511,5
213
% •> V 428,4, 430,4
214
,co 514,6, 516,6
215
'.y 414,4, 416,5
216
490,6, 492,6
217
o° 540,6, 542,6
218
0 472,3, 474,4
Numero de compuesto
219
220
221
222
223
224
R1
imagen173
imagen174
COC(CHa)a
CONH2
xy»°>
imagen175
MS (ESI)+: [M+H)+ =
489,4,
491,4
530,5,
532,5
472,5,
474,5
431,5,
433,5
499,5,
501,5
506,6,
508,6
imagen176
Numero de compuesto
R3 e R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
225 E16
H 0 CH2CH2C(CHa)a (ESI)+: 0,45-0,80 (2H, m), 0,88 (9H, s), 1,20-
[ M+H]+ = 535,5 1,62 (7H, m), 1,62-2,19 (10H, m), 2,33-2,46 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,79 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 5,61 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,63-5,70 (1H, m), 6,10 (1H, s), 7,02(2H, t, J = 8,4 Hz), 7,107,19 (3H, m), 7,26-7,28 (2H, m)
226
Cl 2 CO2C(CH3)a (ESI)+: 0,43-0,62 (1H, m), 0,64-0,83 (1H, m),
[ [M+H]+ = 613,4, 0,91-1,14 (2H, m). 1,22-1,81 (11H,
615,4 m), 1,44 (9H, s), 1,98-2,07 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,61 (2H, brs), 2,98 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,70 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,02 (2H, d, J = 12,4 Hz), 5,55 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,95 (1 H, t, J = 5,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,09-7,13 (2H, m), 7,35 (1H, s)
Numero de compuesto
R3 e R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
227
H 0 CO2C(CH3)3 d4-MeOH 8 0,46-0,80 (2H, m), 1,13— 1,84 (11H, m), 1,44 (9H, s), 2,13—2,37 (2H, m), 2,74 (2H, brs), 2,89 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,72 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,07 (2H, d, J = 13,4 Hz), 5,47 (1H, d, J = 14,6 Hz), 7,01—7,09 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,16—7,22 (1H, m), 7,26—7,37 (2H, m), 7,82—7,92 (2H, m)
228
M e 1 CO2C(CH3)3 0,48—0,61 (1H, m), 0,63—1,81 (1H, m), 0,92—1,14 (2H, m), 1,16—1,30 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,50—2,21 (10H, m), 2,31 (3H, s), 2,53—2,72 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,31—3,53 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,98—4,03 (2H, m), 5,53 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,10 (1 H, brt), 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,86 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,10 (1H, s)
229
H 0 (ESI)+: [ M+H]+ = 505,5 0,19 (2H, d, J = 4,7 Hz), 0,41—0,80 (4H, m), 0,80—0,99 (2H, m), 1,06—1,60 (6H, m), 1,61—1,93 (4H, m), 2,18—2,30 (2H, m), 2,30—2,45 (2H, m), 2,48 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,16—3,30 (2H, m). 3,68 (3H, s), 3,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,54 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,42—6,74 (1H, m), 6,95— 7,18 (4H, m), 7,20—7,30 (2H, m)
230
Cl 0 CH2CH2C(CH3)3 (APCI)+ [M+H]+ = 569,5, 571,5 0,42—0,82 (2H, m), 0,86 (9H, s), 1,19— 2,14 (17H, m), 2,28—2,34 (2H, m), 2,86—3,00 (4H, m), 3,65 (3H, s), 3,76 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 5,52 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,01—6,03 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10—7,11 (2H, m), 7,72 (1H, s)
231
Cl 0 (APCI)+ : [M+H]+ = 539,4, 541,4 d4—MeOH: 0,37—0,43 (2H, m), 0,57— 0,80 (4H, m), 1,05—2,01 (12H, m), 2,15—2,24 (1H, m), 2,44—2,52 (1 H, m), 2,91—3,04 (6H, m), 3,81—3,69 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,43 (1H, d, J = 14,6 Hz), 7,03 (1H. dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,15 (1H, s), 7,20 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,2 Hz)
232
M e 0 CH2CH2C(CH3)3 (APCI)+ : [M+H]+ = 549,5 0,51—0,82 (2H, m), 0,86 (9H, s), 1,12— 1,84 (13H, m), 1,91—2,11 (4H, m), 2,20—2,36 (5H, m), 2,94—3,02 (4H, m), 3,66 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,55 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,53 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, s)
233
M e 0 .../A (APCI)+ : [M+H]+ = 519,4 d4—MeOH: 0,39—0,76 (6H, m), 1,05— 2,02 (16H, m), 2,20—2,26 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,44—2,50 (1H, m), 2,88— 3,00 (4H, m), 3,69 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,43 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,86—6,89 (1H, m), 7,03—7,13 (3H, m), 7,79 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,85 (1H, s)
imagen177
Numero de compuest o
MS
RMN de 1H: 5 (ppm)
234
Cl
CH2CH2C(CHa)a
585,5,
587,6
0,50-0,56 (1H, m), 0,88 (9H, s), 1,11 — 1,19 (2H, m), 1,35—1,49 (4H, m), 1,56— 2,10 (9H, m), 2,28—2,34 (3H, m), 2,67 (3H, s), 2,83—3,12 (6H, m), 3,42—3,60 (2H, m), 4,76—4,83 (1H, m), 5,39—5,44 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,5 Hz)
235
Me
CH2CH2C(CH3)3
565,4
0,42—0,62 (1H, m), 0,72—0,84 (1H, m), 0,87 (9H. s), 1,08—1,20 (2H, m), 1,30— 1,50 (4H, m), 1,56—1,75 (6H, m), 1,75— 1,95 (5H, m), 1,96—2,10 (1 H, m), 2,25— 2,35 (1 H, m), 2,43 (3H, s), 2,69 (3H, s), 2,85—3,5 (6H, m), 3,40—3,65 (1H, m), 4,75—4,85 (1H, m), 5,35—5,45 (1H, m), 7,00—7,15 (2H, m), 8,15 (1H, s),
imagen178
Numero de compuesto
R3 e MS RMN de 1H: 5 (ppm)
236 E17
Me 1 (APCI) +: [M+ H]+ = 579,5 0,44—0,68 (1H, m), 0,69—0,87 (1H, m), 1,19—2,32 (15H, m), 2,40 (3H, s), 2,88—3,03 (4H, m), 3,28—3,43 (4H, m), 3,52—3,75 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,96 (3H, s), 5,50 (1H, d, J = 14,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 (1H, s), 7,96 (1H, s)
237
Cl 2 (ESI)+ [M+H] + = 513.4, 515,4 CD3OD 8 0,54—0,70 (1H, m), 0,72—0,89 (1H, m), 1,12—1,98 (14H, m), 2,20—2,29 (3H, m), 2,89—2,98 (4H, m), 3,30—3,39 (2H, m), 3,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,98 (3H, s), 5,51 (1H, d, J = 14,6 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,91 (1H, s), 8,00 (1H, s)
S
S
5
Numero de compuesto
R3 e MS RMN de 1H: 5 (ppm)
238
H 0 (ESI)+ [M+H]+ = 451,3 CD3OD 8 0,44-0,63 (1H, m), 0,66-0,83 (1H, m), 1,10-2,03 (11H, m), 2,21-2,31 (1H, m), 2,47-2,61 (1H, m), 2,89-2,92 (2H, m), 2,98-3,14 (2H, m), 3,34-3,42 (2H, m), 3,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,99 (3H, s), 5,53 (1H, d, J = 14,6 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38-7,53 (2H, m), 7,98 (1H, s)
\
imagen179
o
Numero de compuesto
R1 R3 MS (ESI)+: [M+H]+ = RMN de 1H: 5 (ppm)
239 E18
Me Me 432,1
240
CH(CHa)2 Me 460,2
241
X) Me 508,2
242
jO Me (494,2
243
axxa Me 562,2
244
xr Me 528,2, 530,2
245
,6 Me 528,2, 530,2
246
"30 Me 528,2, 530,2
247
XT' Me 524,2
248
XX Me 508,7 0,50-0,80 (2H, m), 1,20-1,80 (7H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,4 Hz). 3,71 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,29 (1H, t, J = 6,5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,71 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,79-6,89 (1 H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,23-7,31 (2H, m), 7,66 (2H, d, J = 8,2 Hz)
249
xr Me 519,7
250
xf" Me 562,2
Numero de compuesto
R1 R3 MS (ESI)+: [M+H]+ = RMN de 1H: 5 (ppm)
251
xrV Me 551,3
252
.Q-a Me 534,1, 536,1
253
/ .o Me 498,2
254
CH2CF3 Me 500,2
255
XX Me 607,1, 609,1
256
-Q-f Me 542,2
257
CH2CH3 Me 446,1 0,55-0,90 (2H, m), 1,20-1,90 (10H, m) 2,08-2,20 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,86 (2H, tJ = 6,0 Hz)2,95- 3,15 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,12-4,16 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,77 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (1H, s)
258
CH2CH2CH3 Me 460,6
259
CH2CH2CH2CH3 Me 474,2
260
CH2CH2CH2CH3 Cl 494,2, 496,2 0,55-0,85 (2H, m), 0,92 (3H, t J = 7,3 Hz), 1,251,85 (11H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,80-3,00 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,76 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,104,20 (1H, m), 5,59 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,91 (1H, s), 7,00-7,10 (3H, m), 7,19(1H, s)
261
....or Cl 528,1, 530,1 0,50-0,80 (2H, m), 1,20-1,80 (7H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,60-2,75 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,64 (1H, t, J = 6,5 Hz), 5,57 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,29 (1 H, s), 6,95-7,10 (3H, m), 7,16 (1H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz)
262
.X H 446,2 0,50-0,80 (1 H, m), 1,30 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,321,48 (4H, m), 1,50-1,90 (5H, m), 2,10-2,20 (1H, m)2,75-3,00 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,25-4,45 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,21 (1H, s), 6,95-7,10 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,25-7,30 (1H, m)
263
*5 0 / H 510,1 0,45-0,75 (1H, m), 1,20-1,85 (8H, m), 2,00-2,15 (1H,m), 2,60-2,70 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,79 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,84 (3H, s), 4,30-4,40 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,90 (1H, s), 6,90-7,10 (4H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,707,80 (2H, m)
\
imagen180
Numero de compuesto
R12 MS
264 E19
Me (ESI)+: [M+H]+ = 557,4
265
CH(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 585,4
266
Xi (ESI)+: [M+H]+ = 633,6
267
...o (ESI)+: [M+H]+ = 619,5
268
“XT" (ESI)+: [M+H]+ = 687,4, 689,4
269
XX (ESI)+: [M+H]+ = 653,4, 655,4
270
j6 (ESI)+: [M+H]+ = 653,5, 655,5
271
°X) (ESI)+: [M+H]+ = 653,5, 655,5
272
0 / (ESI)+: [M+H]+ = 649,6
273
XX (ESI)+: [M+H]+ = 633,5
274
XT (ESI)+: [M+H]+ = 644,5
275
XT (ESI)+: [M+H]+ = 687,5
Numero de compuesto
R12 MS
276
xrV (ESI)+: [M+H]+ = 676,5
277
(ESI)+: [M+H]+ = 659,4, 661,4
278
A £> - 74 (ESI)+: [M+H]+ = 623,5
279
CH2CF3 (ESI)+: [M+H]+ = 625,5
280
XC (ESI)+: [M+H]+ = 732,4, 734,4
281
(ESI)+: [M+H]+ = 667,5
282
CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 571,4
283
CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 585,5
284
CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 599,5
\
imagen181
o
Numero de compuesto
R12 MS
285 E20
Me (ESI)+: [M+H]+ = 521,5
286
-0 (ESI)+: [M+H]+ = 583,4
287
X (ESI)+: [M+H]+ = 617,5, 619,5
288
b 0 (ESI)+: [M+H]+ = 617,5, 619,5
Numero de compuesto
R12 MS
289
AD (ESI)+: [M+H]+ = 617,3, 619,3
290
$ O / (ESI)+: [M+H]+ = 613,5
291
X) (ESI)+: [M+H]+ = 597,5
292
X) (ESI)+: [M+H]+ = 618,5, 620,5
293
,o (ESI)+: [M+H]+ = 584,4
294
.-O (ESI)+: [M+H]+ = 589,3
295
-'Ns (ESI)+: [M+H]+ = 623,5, 625,5
296
x> (ESI)+: [M+H]+ = 589,2
297
■4 (ESI)+: [M+H]+ = 601,5
298
x>' (ESI)+: [M+H]+ = 573,4
299
(ESI)+: [M+H]+ = 574,4
300
Xo (ESI)+: [M+H]+ = 664,6
301
CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 535,3
302
CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 549,4
303
..A (ESI)+: [M+H]+ = 547,4
304
C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 563,5
305
"T) (ESI)+: [M+H]+ = 589,5
306
CH2(CH2)3CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 577,5
Numero de compuesto
R12 MS
307
CH(CH2CHa)CH2CH2C H2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 605,6
308
I °x\ (ESI)+: [M+H]+ = 657,6
309
'"Q (ESI)+: [M+H]+ = 597,4
310
(ESI)+: [M+H]+ = 611,5
311
VO (ESI)+: [M+H]+ = 623,6
312
(ESI)+: [M+H]+ = 603,5
313
,-„jO (ESI)+: [M+H]+ = 613,5
314
(ESI)+: [M+H]+ = 627,6
315
CH2CH2CO2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 593,4
316
CH2(CH2)2CO2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 621,6
\
imagen182
o
Numero de compuesto
R8 MS
317 E21
(ESI)+: [M+H]+ = 507,4
318
CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 493,5
319
"X2 (ESI)+: [M+H]+ = 541,5
320
■‘^0 (ESI)+: [M+H]+ = 555,5
Numero de compuesto
R8 MS
321
"'"6 (ESI)+: [M+H]+ = 547,4
322
CH2CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 521,5
323
—0 (ESI)+: [M+H]+ = 569,4
324
CH2CH2CH(CHa)2 (ESI)+: [M+H]+ = 521,5
325
•~o (ESI)+: [M+H]+ = 542,4
326
'"Cs (ESI)+: [M+H]+ = 547,4
327
CH2CH2CF3 (ESI)+: [M+H]+ = 547,3
328
(ESI)+: [M+H]+ = 545,5
329
CH2CH2OH (ESI)+: [M+H]+ = 495,6
330
XT' (ESI)+: [M+H]+ = 555,5
331
(ESI)+: [M+H]+ = 555,3
332
.-6 (ESI)+: [M+H]+ = 566,4
333
'Xf (ESI)+: [M+H]+ = 566,4
334
ocl (ESI)+: [M+H]+ = 566,5
335
F p^C^Cp F (ESI)+: [M+H]+ = 631,5
336
Cl (ESI)+: [M+H]+ = 609,5
337
..■w01*8 VL OMe (ESI)+: [M+H]+ = 631,6
imagen183
o
Numero de compuesto
R8 MS
338 E22
(ESI)+: [M+H]+ = 597,6, 599,6
339
CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 555,6, 557,6
340
CH2(CH2)2CN (ESI)+: [M+H]+ = 580,7, 582,7
341
.0 (ESI)+: [M+H]+ = 631,8, 633,8
342
,o0 (ESI)+: [M+H]+ = 623,6, 625,6
343
ay (ESI)+: [M+H]+ = 621,6, 623,6
344
(ESI)+: [M+H]+ = 659,8, 661,8
345
OX, (ESI)+: [M+H]+ = 687,7, 689,7
346
ox (ESI)+: [M+H]+ = 661,8, 663,8
347
'"'tQ (ESI)+: [M+H]+ = 603,7, 605,7
348
CH2CH2OH (ESI)+: [M+H]+ = 557,5, 559,5
349
CH2CO2CH(CHa)2 (ESI)+: [M+H]+ = 613,6, 615,6
350
CH2CH2CH(CHs)2 (ESI)+: [M+H]+ = 583,6, 585,6
351
CH2CH2CH2OH (ESI)+: [M+H]+ = 571,6, 573,6
352
CH2CN (ESI)+: [M+H]+ = 552,6, 554,6
Numero de compuesto
R8 MS
353
.-'''sVr^5^N°2 u (ESI)+: [M+H]+ = 648,7, 650,7
354
(ESI)+: [M+H]+ = 567,7, 569,6
355
"'00 (ESI)+: [M+H]+ = 653,8, 655,8
356
.-'XT (ESI)+: [M+H]+ = 553,6. 555,6
357
'^O (ESI)+: [M+H]+ = 629,8, 631,8
358
Cr° (ESI)+: [M+H]+ = 679,8, 681,8
359
o (ESI)+: [M+H]+ = 611,6, 613,6
360
-6 (ESI)+: [M+H]+ = 628,7, 630,7
361
CH2COC(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 611,7, 613,7
362
CH2CONH2 (ESI)+: [M+H]+ = 570,6, 572,6
363
(ESI)+: [M+H]+ = 638,8, 640,8
364
TO (ESI)+: [M+H]+ = 645,8, 647,8
imagen184
imagen185
Numero de compuesto
R12 MS
365 E23
(ESI)+: [M+H]+ = 658,5
366
00 (ESI)+: [M+H]+ = 647,5
367
(ESI)+: [M+H]+ = 661,7
368
fl ..CT" (ESI)+: [M+H]+ = 644,5
369
(ESI)+: [M+H]+ = 563,5
370
XT' (ESI)+: [M+H]+ = 629,6
371
.-'A# (ESI)+: [M+H]+ = 561,4
372
...o (ESI)+: [M+H]+ = 599,4
373
XX* (ESI)+: [M+H]+ = 633,5
374
■jO (ESI)+: [M+H]+ = 613,5
375
-A (ESI)+: [M+H]+ = 579,5
376
(ESI)+: [M+H]+ = 551,5
377
>Oa (ESI)+: [M+H]+ = 683,5
378
CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 537,4
379
'A (ESI)+: [M+H]+ = 549,4
Numero de compuesto
R12 MS
380
(ESI)+: [M+H]+ = 657,6
imagen186
o
Numero de compuesto
R3 R9 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
381 E24
Me CH2CH2C(CH3)3 (APCl)+: [ M+H]+ = 550,4 0,41-0,82 (2H, m), 0,86 (9H, s), 1,33-1,50 (7H, m), 1,73 (2H, m), 2,12 (1H, m), 2,272,39 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,90-2,93 (2H, m), 3,31-3,35 (4H, m), 3,64 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,78 (1H, m), 5,54 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz), 6,88 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,11 (1H, s)
382
Me CH2CH2CH2SCH3 (ESI)+: [M+H]+ = 554,6 -
383
Me CH2CH2OCH3 (ESI)+: [M+H]+ = 524,7 -
384
Me CH2CH2CH2CF3 (ESI)+: [M+H]+ = 576,6 -
385
Me CH2CH2N(CH2CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 565,6 -
386
Me CH2CH2CH2F (ESI)+: [M+H]+ = 526,6 -
387
Me CH2CH2CH2OH (ESI)+: [M+H]+ = 524,6 -
388
Me CH2C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 536,5 0,55-0,84 (2H, m), 0,84 (9H, s), 1,18-1,75 (7H, m), 2,04-2,16 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,44-2,48 (4H, m), 2,93-2,97 (2H, m), 3,26-3,29 (4H, m), 3,70 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,35-4,39 (1 H, bs), 5,58 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,84 (1H, s), 6,796,83 (2H, m), 6,98 (1H, m), 7,16 (1H, s)
389
Me 00 (APCl)+: 0,46-0,71 (2H, m), 1,11-1,27 (4H, m),
[M+H]+ = 548,5 1,37-1,59 (7H, m), 1,69-1,78 (4H, m), 1,95-2,17 (2H, m), 2,21 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,30 (3H, s), 2,32-2,36 (4H, m), 2,85-2,98 (2H, m), 3,29-3,32 (4H, m), 3,64 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,67-4,71 (1H, m), 5,55 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,87-6,88 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, s)
Numero de compuesto
R3 R9 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
390
Me CH2CH2CH(CHa)2 (APCl)+: [M+H]+ = 536,5 0,48-0,72 (2H, m), 0,86 (6H, t, J = 6,4 Hz), 1,18-1,38 (5H, m), 1,46-1,60 (3H, m), 1,68-1,79 (2H, m), 2,07-2,18 (1H, m), 2,28-2,38 (9H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,31-3,34 (4H, m), 3,65 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,71-4,75 (1H, m), 5,55 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,88 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz), 7,12 (1H, s)
391
Me CH2CH(CHs)2 (APCl)+: [M+H]+ = 522,4 0,46-0,71 (2H, m), 0,85 (6H, t, J = 6,4 Hz), 1,19-1,27 (2H, m), 1,37-1,54 (3H, m), 1.68- 1,78 (3H, m), 2,04 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,05-2,17 (1H, m) 2,29 (3H, s), 2,29-2,33 (4H, m), 2,87-2,98 (2H, m), 3,28-3,32 (4H, m), 3,64 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4.68- 4,72 (1H, m), 5,55 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, s), 6,93 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, s)
392
Me CH2CH2CH3 (APCl)+: [M+H]+ = 508,4 0,47-0,89 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,18-1,27 (2H, m), 1,37-1,54 (5H, m), 1,68-1,78 (2H, m), 2,07-2,17 (1 H, m), 2,23-2,26 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,34-2,38 (4H, m), 2,87-2,97 (2H, m), 3,30-3,34 (4H, m), 3,64 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,72-4,76 (1H, m), 5,54 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz) 6,87-6,88, (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, s)
393
Cl :X> (APCl)+: [M+H]+ = 568,4, 570,4 0,41-0,56 (1H, m), 0,60-0,75 (1H, m), 0,78 (1H, d, J = 6,4 Hz), 0,94-1,14 (2H, m), 1,14-1,55 (9H, m), 1,57-1,72 (4H, m), 1,83-2,00 (2H, m), 2,18 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,29 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,70-2,90 (2H, m), 3,22 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,58 (3H, s), 3,66 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,17 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,38 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,91 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz)
394
Cl CH2CH2CH(CHa)2 (APCl)+: [M+H]+ = 556,4, 558,4 0,40-0,59 (1H, m), 0,60-0,80 (1H, m), 0,86 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,09-1,65 (9H, m), 1,65-1,81 (2H, m), 2,01-2,17 (1H, m), 2,30-2,41 (2H, m), 2,41 (4H, t, J = 4,9 Hz) 2,92 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,38 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,70 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,07 (1H, t, J = 5,4 Hz) 5,52 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,02 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz)
395
Cl CH2CH(CHs)2 (APCl)+: [M+H]+ = 542,4, 544,4 0,38-0,60 (1H, m), 0,60-0,78 (1H, m), 0,82 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,10-1,40 (2H, m), 1,40-1,56 (2H, m), 1,63-1,80 (4H, m), 2,03 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,12 (2H, s), 2,31 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85-2,94 (2H, m), 3,30 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,64 (3H, s), 3,72 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,75 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 5,49 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,98 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,2 Hz)
Numero de compuesto
R3 R9 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
396
Cl CH2CH2CH3 (APCl)+: [M+H]+ = 528,3, 530,3 0,39-0,60 (1H, m), 0,60-0,83 (1H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17-1,63 (9H, m), 1,64-1,83 (2H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,40 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,90-3,00 (2H, m), 3,35 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,72 (3H, s), 4,59 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,54 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,90-7,04 (2H, m), 7,10-7,19 (2H, m)
397
Cl ^A' (APCl)+: [M+H]+ = 540,3, 542,3 d6-DMSO: 0,02-0,04 (2H, m), 0,41-0,47 (2H, m), 0,80-1,75 (10H, m), 2,03 (1H, m), 2,14 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,30-2,34 (4H, m), 2,74 (2H, m), 3,20-3,28 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,70 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,34 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,29 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,5, 8,0 Hz), 7,08 (1H, s), 7,25 (1H,d, J = 8,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,5 Hz)
398
Me -A (APCl)+: [M+H]+ = 520,4 0,06-0,08 (2H, m), 0,46-0,53 (2H, m), 0,81 (1H, m), 1,13-1,79 (9H, m), 2,09 (1H, m), 2,23 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,45-2,49 (4H, m), 2,92 (2H, m), 3,33-3,37 (4H, m), 3,65 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,69 (1H, m), 5,54 (1H, d, J = 14,8 Hz), 6,67 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, s)
399
Cl CH2CH2C(CH3)3 (APCl)+: [M+H]+ = 570,3, 572,3 0,42-0,81 (2H, m), 0,87 (9H, s), 1,22-1,40 (7H, m), 1,74-1,78 (2H, m), 2,08 (1H, m), 2,28-2,40 (6H, m), 2,87-2,92 (2H, m), 3,33-3,37 (4H, m), 3,63 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,89 (1H, m), 5,51 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,10 (1H, s)
400
H CH2CH2C(CH3)3 (APCl)+: [M+H]+ = 536,4 0,40-0,46 (1H, m), 0,63-0,68 (1H, m), 0,82 (9H, s), 1,26-1,67 (7H, m), 1,73-1,79 (2H, m), 2,03-2,08 (1H, m), 2,34-2,37 (6H, m), 2,82-2,94 (2H, m), 3,32 (4H, m), 3,64 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,80 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,95 (1H, m), 7,05-7,12 (3H, m), 7,19 (1H, m), 7,32 (1H, s)
401
H (ESI)+: [M+H]+ = 506,3 0,04-0,11 (2H, m), 0,46-0,53 (2H, m), 0,61-0,72 (1H, m), 0,72-0,89 (1H, m), 1,20-1,59 (6H, m), 1,69-1,81 (2H, m), 2,04-2,17 (1H, m), 2,23 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,46 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,81-3,05 (2H, m), 3,35 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,79 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,56 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,60 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,67 (1H, s), 6,96-7,26 (4H, m), 7,15 (1H, s)
402
H -.^0 (ESI)+: [M+H]+ = 520,3 -
imagen187
Numero de compuesto
R3 R9 X MS RMN de 1H: 5 (ppm)
403
Cl CH2CH2C(CHa)a S (ESI)+: [M+H]+ = 586,6, 588,6 0,49-0,60 (1H, m), 0,88 (9H, s), 1,11-1,24 (2H, m), 1,34-1,41 (4H, m), 1,47-1,87 (5H, m), 2,28-2,41 (5H, m), 2,67 (3H, s), 2,823,18 (4H, m), 3,29-3,33 (4H, m), 3,37-3,59 (1H, m), 4,34-4,38 (1H, m), 4,76-4,83 (1H, m), 7,10 (1H, dJ, = 8,4 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,5 Hz)
404
Me S (ESI)+: [M+H]+ = 536,3 0,05-0,15 (2H, m), 0,40-0,60 (3H, m), 0,70-0,90 (2H, m), 1,10-1,20 (2H, m), 1,45-1,95 (5H, m), 2,24 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,35-2,55 (8H, m), 2,69 (3H, s), 2,853,05 (4H, m), 3,30-3,40 (4H, m), 3,46-3,65 (1H, m), 4,32-4,38 (1H, m), 4,74-4,86 (1H, m), 7,00-7,15 (2H, m), 8,14(1H, s)
imagen188
imagen189
Numero de compuesto
R1 R3 R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
406 E49
F H H (APCl)+: [M+H]+ = 465,3 d4 MeOH 2,29-2,36 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,50-3,78 (8H, m), 4,02 (3H, s), 4,03 (1H, d), 4,16 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,88-7,05 (4H, m), 7,24-7,31 (1H, m), 7,39-7,43 (1H, m), 8,02 (1H, s)
407
H F Cl (APCl)+: [M+H]+ = 499,4, 501,4
408
Me H H (APCI)+: [M+H]+ = 461,4 d4-MeOH 2,07 (3H, s), 2,25-2,35 (2H, m), 3,43-3,49 (2H, m), 3,52-3,73 (8H, m), 4,03 (3H, s), 3,98-4,07 (3H, m), 5,90 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,81-6,88 (2H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,22-7,29 (1 H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,02 (1H, s)
imagen190
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R12 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
409 E50
F H H CH2CH2C(CH3)3 (APCI) +: [M+H ]+ = 549,4 (9H, s), 1,35-1,46 (2H, m),1,90-1,95 (2H, m), 2,42-2,70 (11H, m), 2,953,08 (1H, m), 3,47-3,59 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,90-4,03 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,8 Hz), 6,31 (1H, s), 6,70 (3H, s), 6,89-7,04 (3H, m), 7,04-7,13 (1H, m), 7,21 (1H, s)
410
H Cl H CH2CH(CH3)2 (APCI) +: [M+H] + = 537,4, 539,3 0,84-0,88 (6H, m), 1,69-2,08 (5H, m), 2,37-2,53 (10H, m), 3,68(3H, s), 3,834,03 (3H, m), 4,33-4,42 (1H, brs), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,40-6,44 (2H, m), 6,54-7,34 (5H, m), 7,21 (1H, s)
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R12 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
411
H Cl H CH2CH2CH3 (APCI) +: [M+H] + = 523,3, 525,4 0,84-0,90 (3H, m), 1,41-1,54 (2H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,24-2,54 (12H, m), 3,68 (3H, s), 3,81-4,01 (3H, m), 4,33-4,42 (1H, brs), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,40-7,34 (7H, m), 7,21 (1H, s)
412
Me H Me (APCI) +: [M+H] + = 557,5 1,06-1,26 (3H, m), 1,40-1,63 (6H, m), 1,63-1,78 (2H, m), 1,78-1,96 (1H, m),
1,96-2,10 (4H, m), 2,10-2,29 (6H, m), 2,30-2,60 (8H, m), 3,76 (3H, s), 3,814,00 (3H, m), 5,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,00 (1H, s), 6,40-6,62 (2H, m), 6,73 (1H, s), 6,98 (1H, d. J = 7,9 Hz), 7,12 (1 H, brs), 7,20 (1H, brs)
413
Me H Me CH2C(CH3)3 (ESI)+: [M+H] + = 545,4 0,85 (9H, s), 1,95-2,01 (3H, m), 2,012,11 (1 H, m), 2,16 (2H, s), 2,19 (3H, s), 2,70-2,82 (6H, m), 2,85-3,07 (6H, m), 3,73-3,85 (5H, m), 3,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,43-6,56 (2H, m), 6,88 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,95-7,10 (1H, m), 7,12 (1H, s), 7,18 (1H, s)
414
Me H Me CH2CH(CH2CH3)2 (ESI)+: 0,83 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,40 (7H,
[M+H] + = 559,5 m), 1,40-1,52 (1H, m), 1,90-2,10 (8H, m), 2,19 13H, s), 2,41 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,70-2,85 (3H, m), 2,85-2,92 (3H, m), 3,79 (3H, s), 3,80-3,90 (2H, m), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,376,60 (2H, m), 6,80 (1H, s), 6,87-6,97 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 16,1 Hz)
415
Me H Me CH2CH2CH(CH3)2 (APCI) +: [M+H] + = 545,5 0,86 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,33-1,45 (2H, m), 1,46-1,62 (1H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,10-2,25 (2H, m), 2,29-2,40 (2H, m), 2,40-2,59 (8H, m), 2,79-2,91 (1H, m), 3,48-3,60 (1H, m), 3,60-3,80 (3H, m), 3,80-3,96 (3H, m), 3,98-4,10 (1H, m), 5,88 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,19 (1H, s), 6,41-6,52 (2H, m), 6,52-6,60 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,7 Hz) 7,12 (1 H, s), 7,19 (1H, s)
416
Me H Me CH2CH(CH3)2 (APCI) +: [M+H] + = 531,2 0,90 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,28 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,72-1,88 (1H, m), 1,902,07 (7H, m), 2,19 (3H, s), 2,26 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,61-2,88 (8H, m), 3,45 (1H, s), 3,78 (2H, s), 3,81-3,91 (2H, m), 5,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,406,60 (3H, m), 6,83 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,13-7,19 (2H, m)
417
Me H Me CH2CH2CH3 (APCI) +: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,39-1,60 (2H,
[M+H] + = 517,4 m), 1,80-1,95 (2H, m), 1,96-2,06 (2H, M), 2,19 (3H, s), 2,29-2,38 (2H, m), 2,39-2,64 (12H, m). 3,75 (3H, s), 3,80-3,96 (3H, m), 5,88 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,23 (1H, s), 6,40-6,60 (2H, m), 6,76 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04-7,20 (2H, m)
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R12 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
418
F H H CH2CH(CH3)2 (APCI) +: [M+H] + = 521,4 0,85 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,71-1,76 (1H, m), 1,89-1,95 (2H, m), 2,04 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,43 (10H, m), 3,74 (3H, s), 3,93-3,98 (3H, m), 5,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,67-6,72 (4H, m), 6,91-7,08 (4H, m), 7,20 (1H, s)
419
F H H ...x> (APCI) +: [M+H] + = 547,5 1,10-1,17 (2H, m), 1,44-1,58 (4H, m), 1,64-1,73 (2H, m), 1,87-2,03 (3H, m), 2,22 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,42 (10H, m), 3,72 (3H, s), 3,92-3,97 (3H, m), 5,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,66-6,72 (3H, m), 6,76 (1H, s), 6,87-7,07 (4H, m), 7,19 (1H, s)
420
F H H CH2CH(CH2CH3)2 (APCI) +: [M+H] + = 549,5 0,81 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,21-1,37 (5H, m), 1,88-1,93 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,41 (10H, m), 3,73 (3H, s), 3,93-3,98 (3H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,67-6,72 (4H, m), 6,877,07 (4H, m), 7,20 (1H, s)
421
F H H CH2CH2CH(CH3)2 (APCI) +: [M+H] + = 535,4 0,83 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,27-1,35 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,85-1,94 (2H, m), 2,24-2,40 (12H, m), 3,69 (3H, s), 3,90-3,95 (3H, m), 5,84 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,63-6,69 (3H, m), 6,86 (1H, d, J = 11,9 Hz), 6,97-7,02 (4H, m), 7,16 (1H, s)
422
F H H CH2C(CH3)3 (ESI)+: [M+H] + = 535,4 0,83 (9H, s), 1,92-2,00 (2H, m), 2,03 (2H, s), 2,47-2,54 (10H, m), 3,79 (3H, s), 3,93-3,98 (3H, m), 5,88 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,20 (1H, s), 6,67-6,70 (3H, m), 6,91-6,96 (2H, m), 7,03-7,13 (2H, m), 7,21-7,22 (1H, m)
423
F H H CH2CH2CH3 (APCI) +: [M+H] + = 507,4 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,43 (10H, m), 3,73 (3H, s), 3,95 (3H, m), 5,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,67-6,72 (4H, m), 6,87-7,08 (4H, m), 7,20 (1H, s)
424
Me H H (ESI)+: [M+H] + = 515,3 0,07-0,13 (2H, m), 0,47-0,54 (2H, m), 0,81-0,92 (1H, m), 1,87-1,96 (3H, brt), 2,01 (3H, s). 2,27 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,42-2,64 (10H, m), 3,78 (3H, s), 3,86-4,01 (3H, m), 5,92 (1 H, d, J = 14,8 Hz), 6,06 (1H, s), 6,48 (1H, brd, J = 9,6 Hz), 6,70 (2H, s), 6,92 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,94-7,11 (3H, m), 7,22 (1H, s)
425
F H H (ESI)+: [M+H] + = 519,3 0,05-.0,12 (2H, m), 0,46-0,53 (2H, m), 0,81-0,87 (1H, m), 1,87-1,98 (2H, m), 2,25 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,38-2,62 (10H, m), 3,78 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,88 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,21 (1H, s), 6,68-6,74 (3H, m), 6,89-6,96 (2H, m), 7,03-7,13 (2H, m), 7,22 (1H, s)
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R12 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
426
H Cl Me CH2CH2C(CH3)3 (APCI) +: [M+H]+ = 579,4, 581,4 0,89 (9H, s), 1,38-1,50 (2H, m), 1,791,91 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,43-2,60 (8H, m), 2,60-2,79 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,74 (2H, s), 3,86 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,26 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,676,84 (4H, m), 7,21 (1H, s)
427
H Cl Cl CH2CH2C(CH3)3 (APCI) +: [M+H] + = 599,3 0,88 (9H, s), 1,35 (1H, d, J = 6,7 Hz), 1,37-1,47 (2H, m), 1,83-1,90 (1H, m), 2,42-2,78 (10H, m), 3,46 (3H, s), 3,74 (2H, s), 3,88 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,944,00 (1 H, m), 5,77 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,81 (1H, s), 6,83 (1 H, s), 6,84-7,00 (2H, m), 7,22 (1H, s)
428
H F Cl CH2CH2C(CH3)3 (APCI) +: [M+H] + = 583,4, 585,4 0,87 (9H, s), 1,26 (1H, d, J = 5,2 Hz), 1,32-1,41 (2H, m), 1,88-1,91 (1H, m), 2,30-2,41 (2H, m), 2,42-2,63 (8H, m), 3,44 (3H, s), 3,69 (2H, s), 3,82-3,93 (2H, m), 5,78 (1H, d, J = 14,8 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 2,2, 14,1 Hz), 6,436,51 (1H, m), 6,54-6,70 (2H, m), 6,86 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,027,10 (2H, m), 7,19 (1H, s)
429
Cl H Cl CH2CH2C(CH3)3 (ESI)+: [M+H] + = 599,4 0,88 (9H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 1,88-, 2,12 (4H, m), 2,29-2,35 (2H, m), 2,382,57 (8H, m), 3,46 (3H, s), 3,72-3,76 (2H, m), 3,92-4,08 (2H, m), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,43 (1H, s), 6,566,74 (2H, m), 6,98 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, s). 7,27 (1H, s)
430
F H Cl CH2CH2C(CH3)3 (APCI) +: [M+H] + = 583,4, 585,4 0,88 (9H, s), 1,36-1,42 (2H, m), 1,842,03 (4H, m), 2,31-2,39 (2H, m), 2,402,62 (8H, m), 3,46 (3H, s), 3,76 (2H, s), 3,92-4,04 (2H, m), 5,85 (1H, d, J = 14,1 Hz), 6,52 (1H, s), 6,57-6,80 (3H, m), 6,95-7,06 (2H, m), 7,21 (1H, s)
431
H F Me CH2CH2C(CH3)3 (APCI) +: [M+H] + = 563,5 0,89 (9H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 1,881,97 (2H, m), 2,05-2,13 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,28-2,34 (2H, m), 2,34-2,54 (9H, m), 3,37 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,96-6,01 (1H, m), 6,24-6,28 (1H, m), 6,33-6,42 (1H, m), 6,42-6,48 (1H, m), 6,54-6,60 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,48-7,51 (1H, m)
432
Me H Me CH2CH2C(CH3)3 (ESI)+: [M+H] + = 559,5 0,88 (9H, t, J = 12,9 Hz), 1,35-1,42 (2H, m), 1,72-2,00 (2H, m), 2,02 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,28-2,35 (2H, m), 2,37-2,62 (10H, m), 3,77 (3H, s), 3,88-3,96 (3H, m), 5,89 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,45-6,62 (3H, m), 6,73 (1H, s), 6,94-7,01 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,19-7,22 (1H, m)
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R12 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
433
Me H Cl CH2CH2C(CH3)3 (ESI)+: [M+H] + = 579,4. 581,5 0,88 (9H, t, J = 12,9 Hz), 1,36-1,43 (2H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,30-2,37 (2H, m), 2,39-2,63 (10H, m), 3,75 (3H, s), 3,82-3,98 (3H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,25 (1H, s), 6,53-6,70 (2H, m), 6,96 (2H, s), 7,137,23 (2H, m)
434
Cl H Me CH2CH2C(CH3)3 (APCI) +: [M+H] + = 579,4, 581,4 0,88 (9H, s), 1,32-1,43 (2H, m), 1,611,82 (1H, m), 1,89-2,02 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,28-2,37 (2H, m), 2,37-2,68 (9H, m), 3,78 (3H, s), 3,96-4,01 (3H, m), 5,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,00 (1H, s), 6,48-6,61 (2H, m), 6,61-6,70 (2H, m), 6,75 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,22 (1H, s)
435
F H Me CH2CH2C(CH3)3 (APCI) +: [M+H] + = 563,4 0,87 (9H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 1,881,97 (2H, m), 2,05-2,13 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,28-2,34 (2H, m), 2,34-2,54 (9H, m), 3,76 (3H, s), 3,90-4,04 (3H, m), 5,85 (1H, d, J = 12,1 Hz), 6,18 (1H, s), 6,47-6,60 (2H, m), 6,67-6,79 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,20 (1H, s)
436
Cl H H CH2CH2C(CH3)3 (APCI) +: [M+H] + = 565,4, 567,4 0,88 (9H, s), 1,29 (2H, d. J = 6,7 Hz), 1,31-1,42 (2H, m), 1,59-1,82 (2H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,29-2,35 (2H, m), 2,35,2.67 (9H, m), 3,80 (3H, s), 3,914,04 (2H. m), 5,89 (1H, d, J = 15 Hz), 6,03 (1H, s), 6,60-6,80 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,07-7,19 (2H, m), 7,23 (1H, s)
437 d
H Cl H CH2CH2C(CH3)3 (APCI) +: [M+H] + = 565,5, 567,4 0,88 (9H, s), 1,32-1,43 (2H, m), 1,801,93 (2H, m), 2,27-2,38 (2H, m), 2,382,58 (9H, m), 3,61 (1H, s), 3,77 (3H, s), 3,86 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,02 (1H, s), 5,85 (1H, d, J = 14,8 Hz), 6,02 (1H, s), 6,45 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,67-6,69 (1H, m), 6,69-6,91 (2H, m), 6,91-7,12 (2H, m)
438
H F H CH2CH2C(CH3)3 (APCI) +: [M+H] + = 549,4 0,88 (9H, s), 1,35-1,46 (2H, m), 1,801,94 (2H, m), 2,30-2,41 (2H, m), 2,412,62 (9H, m), 3,57 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,16 (1H, s), 6,39 (1H, dd, J = 2,2, 21,8 Hz), 6,62-6,75 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,97-7,12 (2H, m), 7,23 (1H, s)
439
Me H H CH2CH2C(CH3)3 (ESI)+: [M+H] + = 545,4 0,88 (9H, s), 1,38-1,53 (2H, m), 1,821,96 (2H, m), 1,96-2,06 (3H, s), 2,532,69 (4H, m), 2,69-2,80 (2H, m), 2,802,96 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,82-3,93 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 14,3 Hz), 6,37 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,69 (2H, s), 6,90-7,01 (2H, m), 7,027,13 (2H, m), 7,14-7,27 (2H, m), 7,838,13 (3H, m)
imagen191
Numero de compuesto
R1 R8 R9 R10 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
440
Me H H Me (APCI)+: [M+H]+ = 559,6 0,88 (9H, s), 1,35-1,50 (2H, m), 1,60-1,85 (2H, m), 1,90-2,05 (8H, m), 2,35-2,40 (2H, m), 2,40-2,70 (8H, m), 3,79 (3H, s), 3,85-3,95 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 5,85-5,96 (1H, m), 6,41-7-28 (7H, m)
441
Me H Me H (APCI)+: [M+H]+ = 559,6 0,88(9H, s), 1,36-1,42 (2H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,852,15 (10H, m), 2,25-2,60 (8H, m), 3,77 (3H, s), 3,903,92 (3H, m), 5,80-6,00 (2H, m), 6,45-6,55 (2H, m), 6,75-7,22 (5H, m)
442
F Me H H (ESI)+: [M+H]+ = 563,4 0,92 (9H, s), 1,49-1,56 (2H, m), 1,85-2,03 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,50-2,97 (13H, m), 3,83 (3H, s), 3,88-4,03 (3H, m), 5,78-5,99 (2H, m), 6,57-6,75 (3H, m), 6,92-7,08 (3H, m)
imagen192
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R12 X a MS
443 E51
Me H Me CH2CH(CH3)2 CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 530,5
444
Me H Me CH2CH2CH3 CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 516,5
445
Me H Me "X CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 564,5
446
Me H Me X) CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 570,5
447
Me H Me -X) CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 578,5
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R12 X a MS
448
Me H Me •''■0 CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 570,5
449
Me H Me Xl.„ CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 598,4
450
Me H Me "X7“ CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 598,5
451
Me H Me -6 CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 598,5
452
Me H Me CH2CH2CH2CH2CH3 CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 544,5
453
Me H Me CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 528,5
454
Me H Me -^0 CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 592,5
455
Me H Me CH2CH2CH(CH3)2 CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 544,5
456
Me H Me CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 554,4
457
Me H Me CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 584,5
458
Me H Me "O CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 565,5
459
Me H Me ,vs T> CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 553,4
460
Me H Me CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 606,6
461
Me H Me "XX CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 580,5
462
Me H Me "X0 CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 565,4
463
Me H Me "Ti CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 565,4
464
Me H Me ^0 CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 570,4
465
Me H Me CH2CH2CF3 CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 570,4
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R12 X a MS
466
Me H Me no CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 568,5
467
Me H Me / -no CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 567,5
468
Me H Me xx CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 578,5
469
Me H Me "XX CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 578,5
470
Me H Me CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 578,5
471
Me H Me CN 'TS CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 589,5
472
Me H Me -XT CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 589,5
473
Me H Me xx CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 589,5
474
Me H Me -'XT Cl CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 632,5
475
Me H Me .■VV'OMe x^„ OMe CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 654,6
476
Me H Me 1VyOM8 o CH 3 (ESI)+: [M+H]+ = 622,6
477
Me H Me CH2CH(CH3)2 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 517,5
478
Me H Me CH2CH2CH3 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 503,5
479
Me H Me no N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 551,4
480
Me H Me no N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 565,5
481
Me H Me -x> N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 557,3
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R12 X a MS
482
Me H Me "XX N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 585,4
483
Me H Me 'XX N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 585,4
484
Me H Me "x5 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 585,4
485
Me H Me CH2CH2CH2CH2CH3 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 531,4
486
Me H Me •""V N 2 (ESI)+: [M+H] = 515,5
487
Me H Me N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 579,5
488
Me H Me CH2CH2CH(CH3)2 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 531,5
489
Me H Me CH2C(CH3)3 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 531,4
490
Me H Me "X> N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 541,4
491
Me H Me N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 571,5
492
Me H Me N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 552,4
493
Me H Me ,-Ol L> N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 540,4
494
Me H Me 'Dr N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 593,5
495
Me H Me "xx N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 567,4
496
Me H Me N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 552,4
497
Me H Me "X?. N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 552,5
498
Me H Me N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 557,4
499
Me H Me CH2CH2CF3 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 557,4
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R12 X a MS
500
Me H Me N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 555,5
501
Me H Me XX N 2 (ESI)+: [M+H]+ =
502
Me H Me XX N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 565,4
503
Me H Me N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 565,4
504
Me H Me X$ N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 576,5
505
Me H Me "XX" N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 576,4
506
Me H Me XX N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 576,4
.. 507
Me H Me opr? Cl N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 619,4
508
Me H Me /'YYOMfl ’Y^OMe OMe N 2 (ESt)+: [M+H]+ = 641,5
509
Me H Me o N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 609,5
510
H F H CH2CH(CHa)2 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 507,4
511
H F H CH2CH2CH3 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 493,4
512
H F H 'X N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 541,4
513
H F H xo N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 555,4
514
H F H "x> N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 547,3
515
H F H 'X. N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 575,3
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R12 X a MS
516
H F H 'Xr° N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 575,3
517
H F H -6 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 575,3
518
H F H CH2CH2CH2CH2CH3 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 521,4
519
H F H N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 505,4
520
H F H N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 569,4
521
H F H x N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 531,3
522
H F H N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 561,4
523
H F H 'T>r N. 2 (ESI)+: [M+H]+ = 583,4
524
H F H XL N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 557,3
525
H F H ■x N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 547,3
526
H F H CH2CH2O N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 495,3
527
H F H Xk N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 555,3
528
H F H -6 N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 566,3
529
H F H "XT N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 566,4
530
H F H XX N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 566,3
531
H F H F N 2 (ESI)+: [M+H]+ = 629,4
Numero de compuesto
R1
R3
R8
R12
MS
532
imagen193
(ESI)+: [M+H]+ = 609,3
533
imagen194
(ESI)+: [M+H]+ = 599,4
X
a
H
F
H
N
2
H
F
H
N
2
imagen195
Numero de compuesto
R8 R12 X MS
534 E52
Cl CH2CH2CH2CH2CH2CH3 N (ESI)+: [M+H]+ = 583,6
535
Cl CH2(CH2)2CH3 N (ESI)+: [M+H]+ = 555,6
536
Cl CH2(CH2)2CN N (ESI)+: [M+H]+ = 566,5
537
Cl ,,-yO 0 N (ESI)+: [M+H]+ = 617,7
538
Cl N (ESI)+: [M+H]+ = 609,8
539
Cl 'Xf N (ESI)+: [M+H]+ = 607,7
540
Cl N (ESI)+: [M+H]+ = 645,8
541
Cl F N (ESI)+: [M+H]+ = 673,7
542
Cl / 0 N (ESI)+: [M+H]+ = 647,7
Numero de compuesto
R8 R12 X MS
543
Cl "0 N (ESI)+: [M+H]+ = 589,6
544
Cl N (ESI)+: [M+H]+ = 595,6
545
Cl CH2CO2CH(CHa)2 N (ESI)+: [M+H]+ = 599,7
546
Cl CH2CH2CH(CHs)2 N (ESI)+: [M+H]+ = 569,6
547
Cl CH2CH2CN N (ESI)+: [M+H]+ = 552,5
548
Cl CH2CH2CH2OH N (ESI)+: [M+H]+ = 557,6
549
Cl CH2CN N (ESI)+: [M+H]+ = 538,5
550
Cl CH2CH2OCH2CH3 N (ESI)+: [M+H]+ = 571,5..
551
Cl CH2CH2CH2F N (ESI)+: [M+H]+ = 559,6
552
Cl u N (ESI)+: [M+H]+ = 634,8
553
Cl N (ESI)+: [M+H]+ = 553,5
554
Cl xo N (ESI)+: [M+H]+ = 639,8
555
Cl N (ESI)+: [M+H]+ = 539,6
556
Cl ~TO N (ESI)+: [M+H]+ = 615,7
557
Cl (9° N (ESI)+: [M+H]+ = 665,6
558
Cl 0 N (ESI)+: [M+H]+ = 597,6
559
CI N (ESI)+: [M+H]+ = 614,7
560
Cl CH2COC(CH3)3 N (ESI)+: [M+H]+ = 597,6
561
Cl CH2CONH2 N (ESI)+: [M+H]+ = 556,5
562
Cl N (ESI)+: [M+H]+ = 624,6
563
Cl N (ESI)+: [M+H]+ = 631,6
564
H CH2(CH2)4CH3 CH (ESI)+: [M+H]+ = 548,6
Numero de compuesto
R8 R12 X MS
565
H CH2(CH2)2CH3 CH (ESI)+: [M+H]+ = 520,6
566
H CH2(CH2)sOH CH (ESI)+: [M+H]+ = 536,6
567
H o CH (ESI)+: [M+H]+ = 582,5
568
H CH (ESI)+: [M+H]+ = 574,6
569
H "XT' CH (ESI)+: [M+H]+ = 672,5
570
H CH (ESI)+: [M+H]+ = 610,7
571
H X4, CH (ESI)+: [M+H]+ = 638,7
572
H 0 / CH (ESI)+: [M+H]+ = 612,6
573
H ■~o CH (ESI)+: [M+H]+ = 554,5
574
H 'X) CH (ESI)+: [M+H]+ = 560,1
575
H CH2CO2CH(CH3)2 CH (ESI)+: [M+H]+ = 564,6
576
H C HzCH2CH(CH3)2 CH (ESI)+: [M+H]+ = 534,6
577
H CH2CH2CN CH (ESI)+: [M+H]+ = 517,5
578
H CH2CN CH (ESI)+: [M+H]+ = 503,5
579
H CH2CH2OCH2CH CH (ESI)+: [M+H]+ = 536,6
580
H CH2CH2CH2F CH (ESI)+: [M+H]+ = 524,6
581
H u CH (ESI)+: [M+H]+ = 599,6
582
H CH (ESI)+: [M+H]+ = 518,6
583
H -xo CH (ESI)+: [M+H]+ = 604,6
584
H CH (ESI)+: [M+H]+ = 504,5
585
H XQ CH (ESI)+: [M+H]+ = 580,5
Numero de compuesto
R8 R12 X MS
586
H CH (ESI)+: [M+H]+ = 630,7
587
H o CH (ESI)+: [M+H]+ = 562,5
588
H CN "O CH (ESI)+: [M+H]+ = 579,5
589
H CH2COC(CH3)3 CH (ESI)+: [M+H]+ = 562,6
590
H CH2CONH2 CH (ESI)+: [M+H]+ = 521:5
591
H CH (ESI)+: [M+H]+ = 589,5
592
H XC° CH (ESI)+: [M+H]+ = 596,6
\
R1
o
Numero de compuesto
X R8 R19 MS
593 E53
N H Me (ESI)+: [M+H]+ = 503,2
594
N H ...O (ESI)+: [M+H]+ = 565,3
595
N H ,6- (ESI)+: [M+H]+ = 599,3 -
596
N I H xr (ESI)+: [M+H]+ = 599,3
imagen196
Numero de compuesto
X R8 R19 MS
597
N H (ESI)+: [M+H]+ = 599,3
598
N H XT (ESI)+: [M+H]+ = 595,3
599
N H j6 (ESI)+: [M+H]+ = 579,3
600
N H X) (ESI)+: [M+H]+ = 579,3
601
N H (ESI)+: [M+H]+ = 600,3
602
N H >6 (ESI)+: [M+H]+ = 566,3
603
N H -O (ESI)+: [M+H]+ = 571,3
604
N H „.o (ESI)+: [M+H]+ = 571,3
605
N H 5ESI)+:[M+H]+ = 583,3
606
N H .O o (ESI)+: [M+H]+ = 555,3
607
N H (ESI)+: [M+H]+ = 556,3
608
N H (ESI)+: [M+H]+ = 646,4
609
N H CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 517,3
610
N H CH2CH2CH3 (ESI)+:[M+H]+ = 531,3
611
N H (ESI)+: [M+H]+ = 529,3
612
N H C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 545,3
Numero de compuesto
X R8 R19 MS
613
N H '■'O (ESI)+: [M+H]+ = 571,3
614
N H CH2(CH2)aCHa (ESI)+: [M+H]+ = 559,3
615
N H CH(CH2CH3)CH2CH2C H2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 587,4
616
N H \ 0— —O (ESI)+: [M+H]+ = 639,4
617
N H ~TO (ESI)+: [M+H]+ = 579,3
618
N H (ESI)+: [M+H]+ = 593,3
619
N H (ESI)+: [M+H]+ = 605,4
620
N H (ESI)+: [M+H]+ = 585,3
621
N H (ESI)+: [M+H]+ = 595,3
622
N H '-''O (ESI)+: [M+H]+ = 609,4
623
N H CH2CH2CO2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 575,3
624
N H CH2CH2CH2CO2CH2C (ESI)+: [M+H]+ = 603,4
625
CH Me CH3 (ESI)+:[M+H]+ = 516,4
626
CH Me ...0 (ESI)+: [M+H]+ = 578,4
627
CH Me ,6 (ESI)+: [M+H]+ = 612,4
628
CH Me. Xf (ESI)+: [M+H]+ = 612,4
629
CH Me ■X) (ESI)+: [M+H]+ = 612,4
630
CH Me 0 / (ESI)+: [M+H]+ = 608,5
Numero de compuesto
X R8 R19 MS
631
CH Me j6 (ESI)+: [M+H]+ = 592,4
632
CH Me X) (ESI)+: [M+H]+ = 592,4
633
CH Me °X) (ESI)+: [M+H]+ = 613,4
634
CH Me ...0 (ESI)+: [M+H]+ = 579,4
635
CH Me JO (ESI)+: [M+H]+ = 579,4
636
CH Me -O s (ESI)+: [M+H]+ = 584,4
637
CH Me ,o (ESI)+: [M+H]+ = 584,4
638
CH Me (ESI)+: [M+H]+ = 596,4
639
CH Me x> (ESI)+: [M+H]+ = 568,4
640
CH Me x> (ESI)+: [M+H]+ = 569,4
641
CH Me XhO (ESI)+: [M+H]+ = 659,5
642
CH Me CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 544,4
643
CH Me A (ESI)+: [M+H]+ = 542,4
644
CH Me C(CHa)3 (ESI)+: [M+H]+ = 558,4
645
CH Me "~t> (ESI)+: [M+H]+ = 584,4
646
CH Me CH2(CH2)3CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 572,4
647
CH Me CH(CH2CH3)CH2CH2C H2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 600,5
Numero de compuesto
X R8 R19 MS
648
CH Me I (ESI)+: [M+H]+ = 652,5
649
CH Me no (ESI)+: [M+H]+ = 592,5
650
CH Me (ESI)+: [M+H]+ = 606,5..
651
CH Me (ESI)+: [M+H]+ = 618,5
652
CH Me "'D (ESI)+: [M+H]+ = 598,4
653
CH Me (ESI)+: [M+H]+ = 608,5
654
CH Me (ESI)+: [M+H]+ = 622,5
655
CH Me CH2CH2CH2CO2CH2C H3 (ESI)+: [M+H]+ = 616,5
\
imagen197
o
Numero de compuesto
X R8 R19 MS
656 E54
N H Me (ESI)+: [M+H]+ = 539,2
657
N H CH(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 567,3
658
N H (ESI)+: [M+H]+ = 615,3
659
N H ...0 (ESI)+: [M+H]+ = 601,3
Numero de compuesto
X R8 R19 MS
660
N H (ESI)+: [M+H]+ = 669,3
661
N H XT (ESI)+: [M+H]+ = 635,3
662
N H ,6 (ESI)+: [M+H]+ = 635,3
663
N H "X) (ESI)+: [M+H]+ = 635,3
664
N H XX (ESI)+: [M+H]+ = 631,3
665
N H XX (ESI)+: [M+H]+ = 615,3
666
N H XX (ESI)+: [M+H]+ = 626,3
667
N H XX (ESI)+: [M+H]+ = 669,3
668
N H JcrV (ESI)+: [M+H]+ = 658,4
669
N H (ESI)+: [M+H]+ = 641,3
670
N H r .O - jM (ESI)+: [M+H]+ = 605,3
671
N H CH2CF3 (ESI)+: [M+H]+ = 607,3
672
N H xx (ESI)+: [M+H]+ = 716,2
673
N H ,jQ^C02Me (ESI)+: [M+H]+ = 649,3
674
N H CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 553,3
675
N H CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 567,3
676
N H CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 581,3
677
CH Me CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 552,3
Numero de compuesto
X R8 R19 MS
678
CH Me CH(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 580,4
679
CH Me X (ESI)+: [M+H]+ = 628,5
680
CH Me ,o (ESI)+: [M+H]+ = 614,4
681
CH Me (ESI)+: [M+H]+ = 682,4
682
CH Me XX (ESI)+: [M+H]+ = 648,4
683
CH Me (ESI)+: [M+H]+ = 648,4
684
CH Me 'X) (ESI)+: [M+H]+ = 648,4
685
CH Me XX (ESI)+: [M+H]+ = 644,5
686
CH Me XX (ESI)+: [M+H]+ = 628,5
687
CH Me XT (ESI)+: [M+H]+ = 639,5
688
CH Me XX'’ (ESI)+: [M+H]+ = 682,4
689
CH Me xft (ESI)+: [M+H]+ = 671,5
690
CH Me -0~a ' s (ESI)+: [M+H]+ = 654,4
691
CH Me .O (ESI)+: [M+H]+ = 618,5
692
CH Me XX (ESI)+: [M+H]+ = 729,2
Numero de compuesto
X R8 R19 MS
693
CH Me co2m© (ESI)+: (M+H]+ = 662,4
694
CH Me CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 566,3
695
CH Me CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 580,4
696
CH Me CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 594,4
imagen198
Numero de compuesto
R1 R10 R12 X2 MS RMN de 1H
697
F Cl S (ESI)+: [M+H]+ = 569,5, 571,3 0,05-0,15(2H, m), 0,45-0,55 (2H, m), 0,80-0,90 (1H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,24 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,35-2,70 (10H, m), 2,73 (3H, s)2,95-3,25 (2H, m), 3,45-3,55 (1 H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,155,25 (1H, m), 6,60-6,75 (3H, m), 6,90-7,05 (2H, m), 8,41 (1H, d, J = 2,5 Hz)
698
Cl Me b S (ESI)+: [M+H]+ = 643,3, 645,4 1,22 (6H, d, 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,87-1,99 (2H, m), 2,34-(3H, s), 2,45-2,52 (10H, m), 2,74(3H, s), 2,87 (1H, septete, J = 6,9 Hz), 3,033,18 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,453,54 (1H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,13-5,19 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,18 (1H, s)
699
Cl Me S (ESI)+: [M+H]+ = 595,4, 597,4 0,89(9H, s), 1,38-1,44 (2H, m), 1,89-1,99 (2H, m), 2,34, (3H, s), 2,35-2,41 (2H, m), 2,47-256 (10H, m), 2,73 (3H, s), 3,01-3,18 (2H, m), 3,45-3,57 (1H, m), 3,95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5,12-5,19, (1 H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6,75 (1 H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,17(1H, s)
imagen199
o
Numero de compuesto
R4 RMN de 1H: 5 (ppm)
700
(ESI)+: [M+H]+ = 543,6 0,85 (9H, s), 1,30-1,41 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,28-2,45 (6H, m), 2,71-2,82 (2H, m), 3,25-3,34 (2H, m), 3,52-3,65 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,65 (1H, s), 6,75-7,01 (5H, m), 7,07-7,17(3H, m)
701
rr° (ESI)+: [M+H]+ = 472,7 2,17 (3H, s), 2,29 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,40 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,53 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,52 (2H, brs), 3,79 (3H, s), 3,77-3,83 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,19 (1H, s), 6,62-6,74 (2H, m), 6,81-6,94 (3H, m), 7,02-7,08 (1H, m), 7,16 (1H, s)
702
,CTo (ESI)+: [M+H]+ = 527,7 1,61-1,68 (2H, m), 1,68-1,91 (3H, m), 1,92-2,08 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,28-2,51 (4H, m), 2,72-2,89 (2H, m), 2,93-3,08 (2H, m), 3,21-3,34 (2H, m), 3,46-3,69 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,51 (1H, s), 6,68 (2H, s), 6,74-6,89 (2H, m), 6,947,08 (2H, m), 7,13 (1H, s)
703
r\ (ESI)+: [M+H]+ = 499,7
704
0 \ 0 (ESI)+: [M+H]+ = 556,7
705
,.,N^ ' O (ESI)+: [M+H]+ = 632,0 (aducto de MeCN)
706
£> (ESI)+: [M+H]+ = 444,3
Numero de compuesto
R4 RMN de 1H: 5 (ppm)
707
Q C02Me (ESI)+: [M+H]+ = 516,4
708
,GO (ESI)+: [M+H]+ = 506,3
709
(ESI)+: [M+H]+ = 486,4
710 E56
O cA> (ESI)+: [M+H]+ = 553,4
711
,C (ESI)+: [M+H]+ = 458,3
712
,0 (ESI)+: [M+H]+ = 472,4
713
,o (ESI)+: [M+H]+ = 460,4
714
H rfVY (ESI)+: [M+H]+ = 558,4
715
rr ,.-n^ (ESI)+: [M+H]+ = 473,3
716
& (ESI)+: [M+H]+ = 512,4
717
B (ESI)+: [M+H]+ = 512,4
718
O (ESI)+: [M+H]+ = 476,3
Numero de compuesto
R4 RMN de 1H: 5 (ppm)
719
,o (ESI)+: [M+H]+ = 462,3
720
CCLMe X (ESI)+: [M+H]+ = 530,4
721
JkJ (ESI)+: [M+H]+ = 502,4
722
(ESI)+: [M+H]+ = 502,4
723
ry (ESI)+: [M+H]+ = 487,3
724
,0X0 (ESI)+: [M+H]+ = 593,4
725
,-nO (ESI)+: [M+H]+ = 553,4
726
^\^C02Et (ESI)+: [M+H]+ = 530,4
727
b H, o (ESI)+: [M+H]+ = 603,4
728
j^atXXcf, .-•O (ESI)+: [M+H]+ = 603,4
729
"°X) (ESI)+: [M+H]+ = 565,4
730
,cx (ESI)+: [M+H)+ = 548,4
Numero de compuesto
R4 RMN de 1H: 5 (ppm)
731
rr» (ESI)+: [M+H]+ = 527,5
732
/ O A____/' (ESI)+: [M+H]+ = 550,3
733
(ESI)+: [M+H]+ = 492,4
734
(ESI)+: [M+H]+ = 506,4
735
a (ESI)+: [M+H]+ = 508,4
736
ft (ESI)+: [M+H]+ = 509,3
737
jO (ESI)+: [M+H]+ = 536,4
738
,.CM (ESI)+: [M+H]+ = 515,4
739
CONHj, ,o (ESI)+: [M+H]+ = 501,4
740
(^YCO NH2 (ESI)+: [M+H]+ = 501,4
Numero de compuesto
R4 RMN de 1H: 5 (ppm)
741
r °yn'—' jO (ESI)+: [M+H]+ = 557,5
742
(ESI)+: [M+H]+ = 488,4
\
imagen200
NR R
Numero de compuesto
R15 R16
743
H “O (ESI)+: [M+H]+ = 466,1
744
H V (ESI)+: [M+H]+ = 494,2
745
H "a«„ (ESI)+: [M+H]+ = 550,3
746
H IOL^-oh (ESI)+: [M+H]+ = 510,3
747
H "Cl ^^cOjCfciy, (ESI)+: [M+H]+ = 566,3
748
H "(X, (ESI)+: [M+H]+ = 509,3
Numero de compuesto
R15 R16
749
H "0 (ESI)+: [M+H]+ = 467,2
750
H '0 (ESI)+: [M+H]+ = 467,2
751
H tv-Qa (ESI)+: [M+H)+ = 593,3
752
H (ESI)+: [M+H]+ = 549,3
753
H (ESI)+: [M+H]+ = 498,3
754
H CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 404,2
755
H CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 418,2
756
H CH2CH(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 446,2
757
H CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 432,2
758
H V (ESI)+: [M+H]+ = 430,2
759
H CH2(CH2)4CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 474,3
760
H 'O (ESI)+: [M+H]+ = 458,2
761
H "O (ESI)+: [M+H]+ = 486,3
762
H C(CH3)2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 460,2
763
H CH(CH2CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 460,3
764
H CH2CH2CH(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 460,2
765
H 'CP (ESI)+: [M+H]+ = 506,3
766
H "'Cb (ESI)+: [M+H]+ = 506,3
767
H jO (ESI)+: [M+H]+ = 486,3
76B
H JO (ESI)+: [M+H]+ = 480,2
Numero de compuesto
R15 R16
769
H ■JO ocf3 (ESI)+: [M+H]+ = 564,2
770
H (ESI)+: [M+H]+ = 548,2
771
H -XT'" (ESI)+: [M+H]+ = 510,3
772
H o5 (ESI)+: [M+H)+ = 548,2
773
H '^0 (ESI)+: [M+H]+ = 494,3
774
H (ESI)+: [M+H]+ = 528,2
775
H ^JO (ESI)+: [M+H]+ = 508,2
776
H 'CO (ESI)+: [M+H]+ = 524,3
777
H JO (ESI)+: [M+H]+ = 481,2
778
H r^N JO (ESI)+: [M+H]+ = 481,2
779
H (ESI)+: [M+H]+ = 495,3
780
H JO (ESI)+: [M+H]+ = 486,2
781
H JO (ESI)+: [M+H]+ = 470,2
782
H CH2CH2F (ESI)+: [M+H]+ = 436,2
Numero de compuesto
R15 R16
783
H CH2CH2OH (ESI)+: [M+H]+ = 434,2
784
H CH2CH2CH2OH (ESI)+: [M+H]+ = 448,2
785
H CH2(CH2)3OH (ESI)+: [M+H]+ = 462,2
786
H CH2(CH2)4OH (ESI)+: [M+H]+ = 476,2
787
H ‘‘y^OMe (ESI)+: [M+H]+ = 462,2
788
H (ESI)+: [M+H]+ = 502,2
789
H CH2(CH2)2SCH3 (ESI)+: [M+H]+ = 478,2
790
H '"■^0 (ESI)+: [M+H]+ = 503,2
791
H CH2CH2N(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 461,2
792
H (ESI)+: [M+H]+ = 531,4
793
H CH2(CH2)2N(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 475,2
794
H OjO (ESI)+: [M+H]+ = 583,3
795
H CH2CH2NHCOCH3 (ESI)+: [M+H]+ = 475,2
796
H cc (ESI)+: [M+H]+ = 545,3
797
H CH2CO2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 462,2
798
H '■rr^ (ESI)+: [M+H]+ = 558,4
799
H CH2CO2CH(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 490,3
800
H .C02C(CH3)3 "r' co2ch3 (ESI)+: [M+H]+ = 590,3
801
H CH2CONH2 (ESI)+: [M+H]+ = 447,1
802
H - CH2CN (ESI)+: [M+H]+ = 429,2
803
H CH2CH2CN (ESI)+: [M+H]+ = 443,2
804
H CH2(CH2)4CN (ESI)+: [M+H]+ = 485,3
805
H CH2CF3 (ESI)+: [M+H]+ = 472,2
806
CH3 JO (ESI)+: [M+H]+ = 494,4
Numero de compuesto
R15 R16
807
CH2CH2 CH3 XT' (ESI)+: [M+H]+ = 567,4
808
CH3 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 432,3
809
CH2CH3 ,X) (ESI)+: [M+H]+ = 509,4
810
CH2CH2 CN JO (ESI)+: [M+H]+ = 534,3
811
CH2CO2 CH2CH3 JO (ESI)+: [M+H]+ = 566,4
812
CH3 Sh (ESI)+: [M+H]+ = 544,4
813
CH3 CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 460,3
814
CH3 CH2(CH2)4CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 488,4
815
CH(CH3) 2 ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 514,5
816
CH2CH3 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 446,2
817
CH(CH3) 2 CH(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 474,4
818
CH3 """O (ESI)+: [M+H]+ = 509,4
819
CH2CH3 tV) (ESI)+: [M+H]+ = 550,4
820
CH(CH3) 2 CH2CH2OCH3 (ESI)+: [M+H]+ = 490,4
821
CH3 XO (ESI)+: [M+H]+ = 508,4
822
CH2CH2 OCH3 CH2CH2OCH3 (ESI)+: [M+H]+ = 506,3
823
CH3 C6H5 (ESI)+: [M+H]+ = 480,3
824
CH2CH2 OH C6H5 (ESI)+: [M+H]+ = 510,4
825
CH3 XX (ESI)+: [M+H]+ = 514,4
Numero de compuesto
R15 R16
826
CH3 O (ESI)+: [M+H]+ = 481,4
827
CH3 '■'O (ESI)+: [M+H]+ = 481,3
828
CH2CH3 *> (ESI)+: [M+H]+ = 502,4
829
CH3 CHj (ESI)+: [M+H]+ = 418,3
830
CH3 * ^yO OH (ESI)+: [M+H]+ = 538,3
831
CH3 JO (ESI)+: [M+H]+ = 484,3
832
CH3 CH2CO2H (ESI)+: [M-H]+ = 460,4
833
CH3 CH2CH2CH2CO2H [M+H]+ = 490,4
834
CH3 CH2CN (ESI)+: [M+H]+ = 443,3
835
CH3 CH2CH2CN (ESI)+: [M+H]+ = 457,3
836
CH2CH2 N(CH3)2 ...X) (ESI)+: [M+H]+ = 551,5
837
CH2CH2 OH JO (ESI)+: [M+H]+ = 524,4
838
CH2CN JO (ESI)+: [M+H]+ = 519,4
imagen201
Numero de compuesto
R4 MS
839 E57
r^O JO
840
...cnA
841
,o^o
imagen202
Numero de compuesto
R13 R14 MS RMN de 1H
842 E58
Me CH2CH2CH2CH3 (ESI)+:[M +H]+ = 557,6
843
H xro (ESI)+: [M+H]+ = 660,7
844
H CH2C8H5 (ESI)+: [M+H]+ = 577,6 -
845
H CH2CH2C8H5 (ESI)+: [M+H]+ = 591,7 -
846
H (ESI)+: [M+H]+ = 595,7 -
847
H ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 555,6
848
H CH2CH(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 543,6 -
imagen203
o
Numero de compuesto
R4 MS RMN de 1H
849
xrco (ESI)+: [M+H]+ = 603,7
850
O^n (ESI)+: [M+H]+ = 573,6
\
kl
imagen204
o
Numero de compuesto
R13 R14 MS RMN de 1H
851 E59
H T (ESI)+:[M+ H]+ = 586,6
852
H CH2C8H5 (ESI)+: [M+H]+ = 563,6 -
853
H X (ESI)+: [M+H]+ = 569,6
854
H ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 541,5
855
H CH2CH(CHa)2 (ESI)+: [M+H]+ = 529,8 -
856
CH2C6 H5 CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 619,6 -
857
H .,0 (ESI)+: [M+H]+ = 527,6
858
CH2C6 H5 CH2CH2N(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 634,6 -
859
H s-JO (ESI)+: [M+H]+ = 570,6
Numero de compuesto
R13 R14 MS RMN de 1H
860
H CH2CH2OH (ESI)+: [M+H]+ = 517,6 -
861
H (ESI)+: [M+H]+ = 584,6
862
H CH2CH2CH2OH (ESI)+: [M+H]+ = 531,6 -
863
H N (ESI)+: [M+H]+ = 581,6
864
H CH2CH2C6H5 (ESI)+: [M+H]+ = 577,6 -
865
H .,0 (ESI)+: [M+H]+ = 555,6
866
H CH2(CH2)4CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 557,6 -
867
H ,cro (ESI)+: [M+H]+ = 646,6
imagen205
o
Numero de compuesto
R12 MS
868 E60
CH2CH2CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 543,4
869
CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 501,4
870
CH2(CH2)3OH (ESI)+: [M+H]+ = 531,3
871
CH2(CH2)2CN (ESI)+: [M+H)+ = 526,4
872
xO (ESI)+: [M+H]+ = 569,4
873
XT' (ESI)+: [M+H]+ = 587,3
874
(ESI)+: [M+H]+ = 605,5
Numero de compuesto
R12 MS
875
XXjCF, (ESI)+: [M+H]+ = 633,5
876
"X^ (ESI)+: [M+H]+ = 607,4
877
"X (ESI)+: [M+H]+ = 549,4
878
CH2CH2OH (ESI)+: [M+H]+ = 503,3
879
CH2CO2CH(CHa)2 (ESI)+: [M+H]+ = 559,3
880
CH2CH2CH(CHs)2 (ESI)+: [M+H]+ = 529,4
881
CH2CH2CH2OH (ESI)+: [M+H]+ = 517,4
882
CH2CN (ESI)+: [M+H]+ = 498,4
883
CH2CH2OCH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 531,4
884
u (ESI)+: [M+H]+ = 594,4
885
XQ (ESI)+: [M+H]+ = 599,4
886
(ESI)+: [M+H]+ = 499,4
887
'XQ (ESI)+: [M+H]+ = 575,4
888
o° (ESI)+: [M+H]+ = 625,5
889
CH2COC(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 557,4
890
CH2CONH2 (ESI)+: [M+H]+ = 516,4
891
'"'^QrNO> (ESI)+: [M+H]+ = 584,4
892
"XX (ESI)+: [M+H]+ = 591,4
imagen206
o
Numero de compuesto
R12 MS
893
CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 515,5
894
CH2CH(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 529,5
895
X (ESI)+: [M+H]+ = 563,4
896
X (ESI)+: [M+H]+ = 569,4
897
x (ESI)+: [M+H]+ = 577,5
898
x. (ESI)+: [M+H]+ = 597,4
899
X* (ESI)+: [M+H]+ = 597,4
900
co (ESI)+: [M+H]+ = 597,5
901
CH2CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 543,4
902
'"S7 (ESI)+: [M+H]+ = 527,4
903
~x> (ESI)+: [M+H]+ = 591,5
904
CH2CH2CH(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 543,5
905
X (ESI)+: [M+H]+ = 553,4
906
(ESI)+: [M+H]+ = 583,5
907
Op (ESI)+: [M+H]+ = 564,4
Numero de compuesto
R12 MS
908
H "X> (ESI)+: [M+H]+ = 552,4
909
-xv (ESI)+: [M+H]+ = 605,5
910
XO (ESI)+: [M+H]+ = 564,4
911
(ESI)+: [M+H]+ = 564,4
912
"X> (ESI)+: [M+H]+ = 569,3
913
'X) (ESI)+: [M+H]+ = 567,5
914
CH2CH2OH (ESI)+: [M+H]+ = 517,4
915
"X (ESI)+: [M+H]+ = 577,5
916
"XX (ESI)+: [M+H]+ = 577,5
917
(ESI)+: [M+H]+ = 577,4
918
0 ft s (ESI)+: [M+H]+ = 588,5
919
U (ESI)+: [M+H]+ = 588,5
920
0 z (ESI)+: [M+H]+ = 588,5
921
F ■ F (ESI)+: [M+H]+ = 653,5
Numero de compuesto
R12 MS
922
'Xf Cl (ESI)+: [M+H]+ = 631,5
923
XX. OMe (ESI)+: [M+H]+ = 653,6
924
k^k^OMe O (ESI)+: [M+H]+ = 621,6
imagen207
o
Numero de compuesto
R8 R19 MS
925 E62
Cl Me (ESI)+: [M+H]+ = 535,5
926
Cl Q i i « (ESI)+: [M+H]+ = 597,5
927
Cl ...6 (ESI)+: [M+H]+ = 631,5
928
Cl XT (ESI)+: [M+H]+ = 631,5
929
Cl C'X) (ESI)+: [M+H]+ = 631,5
930
Cl b 0 / (ESI)+: [M+H]+ = 627,6
Numero de compuesto
R8 R19 MS
931
Cl ,j6 (ESI)+: [M+H]+ = 611,5
932
Cl X) (ESI)+: [M+H]+ = 611,6
933
Cl A (ESI)+: [M+H]+ = 632,5
934
Cl ,o (ESI)+: [M+H]+ = 598,5
935
Cl ...o (ESI)+: [M+H]+ = 598,5
936
Cl .-O’ (ESI)+: [M+H]+ = 603,5
937
Cl (ESI)+: [M+H]+ = 603,4
938
Cl 4° (ESI)+: [M+H]+ = 615,6
939
Cl O o (ESI)+: [M+H]+ = 587,5
940
Cl x> (ESI)+: [M+H]+ = 588,5
941
Cl (ESI)+: [M+H]+ = 678,6
942
Cl CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 549,4
943
Cl CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 563,5
944
Cl A (ESI)+: [M+H]+ = 561,5
945
Cl C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 577,5
946
Cl 'X> (ESI)+: [M+H]+ = 603,6
947
Cl CH2(CH2)3CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 591,5
Numero de compuesto
R8 R19 MS
948
Cl CH(CH2CHa)CH2CH2CH2CHa (ESI)+: [M+H]+ = 619,6
949
Cl '' /°“ —o (ESI)+: [M+H]+ = 671,6
950
Cl 'X) (ESI)+: [M+H]+ = 611,6
951
Cl ,oO (ESI)+: [M+H]+ = 625,6
952
Cl (ESI)+: [M+H]+ = 637,6
953
Ci no (ESI)+: [M+H]+ = 617,5
954
Cl -JO (ESI)+: [M+H]+ = 627,6
955
Cl ■^o (ESI)+: [M+H]+ = 641,6
956
Cl CH2CH2CH2CO2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 635,6
957
Me JO (ESI)+: [M+H]+ = 577,4
958
Me .6 (ESI)+: [M+H]+ = 611,3
959
Me .XT (ESI)+: [M+H]+ = 611,3
960
Me °'X) (ESI)+: [M+H]+ = 611,3
961
Me 0 O / (ESI)+: [M+H]+ = 607,4
962
Me ...6' (ESI)+: [M+H]+ = 591,4
Numero de compuesto
R8 R19 MS
963
Me (ESI)+: [M+H]+ = 591,3
964
Me X) (ESI)+: [M+H]+ = 612,3
965
Me ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 578,3
966
Me ■0 '' s (ESI)+: [M+H]+ = 583,3
967
Me CIV\ (ESI)+: [M+H]+ = 617,3
Jv
968
Me ,o (ESI)+: [M+H]+ = 583,3
969
Me 4 (ESI)+: [M+H]+ = 595,3
970
Me .o '* 0 (ESI)+: [M+H]+ = 567,3
971
Me JO (ESI)+: [M+H]+ = 568,3
972
Me xyo (ESI)+: [M+H]+ = 658,4
973
Me CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 529,3
974
Me CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 543,4
975
Me .A * . + * (ESI)+: [M+H]+ = 541,3
976
Me C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 557,3
977
Me "'O (ESI)+: [M+H]+ = 583,4
978
Me CH2(CH2)3CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 571,4
979
Me CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 599,5
Numero de compuesto
R8 R19 MS
980
Me 0— —O '' (ESI)+: [M+H]+ = 651,4
981
Me no (ESI)+: [M+H]+ = 591,3
982
Me ,~o (ESI)+: [M+H]+ = 605,4
983
Me -tX) (ESI)+: [M+H]+ = 617,4
984
Me no (ESI)+: [M+H]+ = 597,3
985
Me Q o / •» (ESI)+: [M+H]+ = 607,4
986
Me (ESI)+: [M+H]+ = 621,4
987
Me CH2N(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 558,3
988
Me CH2CH2CH2CO2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 615,4
\
imagen208
o
Numero de compuesto
R8 R19 MS
989 E63
Me Me (ESI)+: [M+H]+ = 551,3
990
Me CH(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 579,4
991
Me no (ESI)+: [M+H]+ = 627,4
992
Me ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 613,3
Numero de compuesto
R8 R19 MS
993
Me Cl'v^'s^01 XX (ESI)+: [M+H]+ = 681,3
994
Me jb (ESI)+: [M+H]+ = 647,3
995
Me °X) (ESI)+: [M+H]+ = 647,3
996
Me k o / (ESI)+: [M+H]+ = 643:3..
997
Me XX (ESI)+: [M+H]+ = 627,4
998
Me XT (ESI)+: [M+H]+ = 638,4
999
Me xr (ESI)+: [M+H]+ = 681,3
1000
Me H XXX (ESI)+: [M+H]+ = 670,4
1001
Me ...£Vc (ESI)+: [M+H]+ = 653,3
1002
Me CH2CF3 (ESI)+: [M+H]+ = 619,3
1003
Me XX. (ESI)+: [M+H]+ = 728,3
1004
Me r]T\~C02Me (ESI)+: [M+H]+ = 661,3
1005
Me CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 565,3
1006
Me CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 579,3
1007
Me CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 593,3
1008
Cl CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 571,4
1009
Cl CH(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 599,5
1010
Cl ■'"0 (ESI)+: [M+H]+ = 647,6
Numero de compuesto
R8 R19 MS
1011
Cl ,.o (ESI)+: [M+H]+ = 633,6
1012
Cl (ESI)+: [M+H]+ = 701,4
1013
Cl XX (ESI)+: [M+H]+ = 667,5
1014
Cl j5 (ESI)+: [M+H]+ = 667,5
1015
Cl °X) (ESI)+: [M+H]+ = 667,5
1016
Cl Q 0 / (ESI)+: [M+H]+ = 663,6
1017
Cl ,er (ESI)+: [M+H]+ = 647,6
1018
Cl XT (ESI)+: [M+H]+ = 658,5
1019
Cl ..O'"' (ESI)+: [M+H]+ = 701,5
1020
Cl jOV (ESI)+: [M+H]+ = 690,5
1021
Cl .-Q~a (ESI)+: [M+H]+ = 673,4
1022
Cl .O *' N (ESI)+: [M+H]+ = 637,5
1023
Cl CH2CF3 (ESI)+: [M+H]+ = 639,5
1024
Cl jX (ESI)+: [M+H]+ = 748,5
Numero de compuesto
R8 R19 MS
1025
Cl f /—CCLMe (ESI)+: [M+H]+ = 687,5
1026
Cl CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 585,4
1027
Cl CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 599,5
1028
Cl CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 613,6
imagen209
Numero de compuesto
R12 RMN de 1H: 5 (ppm)
1029 E64
CH2CH2C(CH3)3 (ESI)+:[ M+H]+ = 557,6 0,88 (9H, s). 1,33-1,41 (2H, m), 1,74-1,82 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,15-2,28 (2H, m), 2,29-2,38 (6H, m), 2,42-2,54 (2H, m), 3,31-3,39(2H, m), 3:54-3,63(2H,m), 3,79 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,16 (1H, s), 6,62-6,71 (2H, m), 6,79-6,91 (3H, m), 7,01-7,13 (2H, m)
1030
(ESI)+: [M+H]+ = 541,5 1,61-2,11 (8H, m), 2,12 (3H, s), 2,14-2,26 (1H, m), 2,27-2,41 (8H, m), 2,50 (2H. t, J = 7.O Hz), 3,32 (2H, brs), 3,56 (2H, brs), 3,76 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,42 (1H, s), 6,63-6,67 (2H, m), 6,74-7,23 (5H, m)
5
imagen210
o
Numero de compuesto
R4 MS RMN de 1H
1031 E65
/ b (APCI)+:[ M+H]+ = 413,4 1,38-1,60 (1 H, m), 1,84-2,00 (2H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,64-2,77 (1H, m), 2,77-2,91 (1H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,95-3,08 (1H, m), 4,32-4,36(2H, m), 4,99(1H, d, J = 13,6 Hz), 5,61 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,806,87 (1H, m), 6,91-6,95 (2H, m), 7,01-7,12 (3H, m), 7,14-7,21 (3H, m), 7,25-7,35 (3H, m)
1032
NHCH2(CH2)aOH - -
1033
£>:
1034
,o°
imagen211
o
Numero de compuesto
G RMN de 1H: 5 (ppm)
1035 E66
(ESI)+:[ M+H]+ = 542,5 0,88 (9H, s), 1,34-1,40 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,28-2,40 (8H, m), 2,44(3H, s), 2,772,87 (3H, m), 2,87-3,05 (2H, m), 3,28-3,41 (3H, m), 3,52-3,67 (2H, m), 5,08 (1H, dd, J = 4,2, 12,9 Hz), 6,64 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,17 (1H, t, J = 7,6 Hz). 8,00-8,17 (1H, m)
1036
cQ (APCI) +: [M+H]+ = 559,4 0,88 (9H, s), 1,23-1,40 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,34-2,37 (6H, m), 2,73 (3H, s), 2,782,84 (2H, m), 3,09-3,57 (7H, m), 5,15-5,20 (1H, m), 6,67 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,96 (1H, m), 7,12 (1H, s), 7,23 (1H. m), 8,37 (1H, dd, J = 1,5, 8,2 Hz)
Numero de compuesto
G RMN de 1H: 5 (ppm)
1037
bk a: i ' (ESI)+: [M+H]+ = 559,4 0,88 (9H, s), 1,36-1,43 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,35-2,46 (8H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,31-3,39 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 4,4 Hz), 5,70 (1H, s), 5,74 (1H, s), 6,49-6,56 (1H, m), 6,65-6,72 (1 H, m), 6,83-6,94 (2H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,19 (1H, s)
1038
9 (ESI)+: [M+H]+ = 547,5 0,88 (9H, s), 1,03-1,40 (8H, m), 1,58-1,83 (3H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,26-2,45 (8H, m), 2,81 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,24 (3H, s), 3,29 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,37-6,43 (1H, m). 6,61-6,70 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01-7,06 (2H, m), 7,20 1H, s)
1039
Y cc (APCI) +: [M+H]+ = 505,2 0,28-0,38 (2H, m), 0,49-0,59 (2H, m), 0,73-0,81 (1H, m), 0,88 (9H, s), 1,34-1,40 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,25-2,45 (8H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,24 (3H, s), 3,31 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,44 (1H, s), 6,49-6,55 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,94-7,02 (2H, m), 7,07-7,15 (2H, m)
1040
TV (ESI)+: [M+H]+ 510,3, 512,4 0,51-0,54 (2H, m), 0,80-0,89 (2H, m), 0,88 (9H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 1,53-1,62 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,29-2,43 (5H, m), 2,442,50 (2H, m), 2,85-2,91 (2H, m), 3,14-3,24 (1H, m), 3,31-3,38 (2H, m), 3,56-3,63 (2H, m), 6,93-7,02 (4H, m), 7,18-7,25 (3H, m)
1041
ccy (ESI)+: [M+H]+ = 491,5 0,88 (9H, s), 1,99 (1H, d, J = 6,4 Hz), 1,341,40 (2H, m), 1,80 (1H, s), 2,26 (3H, s), 2,28-2,40 (4H, m), 2,49-2,55 (2H, m), 2,90-2,97 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,62 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,55 (2H, s), 6,726,83 (2H, m), 6,90-6,96 (1H, m), 7,01-7,12 (3H, m), 7,25 (1H, s), 9,20 (1H, s)
1042
'°rx? (ESI)+: [M+H]+ = 506,8 0,89 (9H, s), 1,34-1,40 (2H, m), 1,93-. 2,08 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,26-2,43 (6H, m), 2,46-2,53 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,88-2,94 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,62 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,73 (3H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,40-6,48 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,67-6,81 (1H, m), 6,99 (2H, s), 7,23 (1H, s)
1043
"X3Q (ESI)+: [M+H]+ = 510,8 0,89 (9H, m), 1,36-1,42 (2H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,28-2,44 (6H, m), 2,46-2,54 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,33-3,42 (2H, m), 3,58-3,70 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,02 (2H, s), 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, s)
1044
Xp (ESI)+: [M+H]+ = 490,8 0,89 (9H, s), 1,34-1,41 (2H, m), 1,92-1,99 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,282,43 (6H, m), 2,43-2,52 (2H, m), 2,70-2,81 (2H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,35-3,43 (2H, m), 3,56-3,68 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,77-6,89 (2H, m), 6,92-7,06 (3H, m)
Numero de compuesto
G RMN de 1H: 5 (ppm)
1045
(ESI)+: [M+H]+ = 518,4 0,88 (9H, s), 1,34-1,41 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,28-2,42 (6H, m), 2,43-2,51 (2H, m), 2,85-2,91 (2H, m), 3,36 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,43 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 6,94 (2H, s), 7,20-7,27 (3H, m)
1046
(ESI)+: [M+H]+ = 518,4 0,88 (9H, s), 1,34-1,40 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,26-2,39 (6H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,31 (3H, s), 3,24-3,33 (2H, m), 3,59 (2H, d, J = 3,2 Hz), 6,82-7,03 (3H, m), 7,06-7,14 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,38 (1H, s)
1047
o0 .■ (ESI)+: (ESI)+: [M+H]+ = 491,6 0,88 (9H, s), 1,34-1,40 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,28-2,46 (8H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,31 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,7 Hz), 6,48-6,62 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 7,2 HZ), 6,83 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,90-6,98 (2H, m), 7,11 (1H, s)
1048
a; i (APCI) +: [M+H]+ 528,1, 530,3 0,87 (9H, s), 1,32-1,39 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,24-2,46 (8H, m), 2,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,28 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,33 (3H, s), 3,57 (2H, t, J = 4,4 Hz), 6,85 (1H, d). 6,947,07 (3H, m), 7,11-7,19 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,7 Hz)
1049
(ESI)+: [M+H]+ = 538,7 0,87 (9H, s), 1,33-1,39 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,25-2,43 (8H, m), 2,75-2,88 (4H, m), 3,28 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,58 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,83-3,91 (1H, m), 4,60-4,71 (1H, m), 6,69-6,82 (3H, m), 6,90 (1H, s), 7,06 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,25-7,52 (6H, m)
1050
ceP (ESI)+: [M+H]+ = 540,7 0,87 (9H, s), 1,33-1,40 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,26-2,49 (8H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,32 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,7 Hz), 5,07-5,23 (2H, m), 6,71-6,81 (2H, m), 6,83-6,93 (2H, m), 6,98-7,09 (2H, m), 7,11-7,28(5H, m)
1051
C<P (ESI)+: [M+H]+ = 539,7 0,87 (9H, s), 1,33-1,40 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,24-2,46 (8H, m), 2,81 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,30 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,08-4,24 (2H, m), 5,68-5,89 (1H, m), 6,48-6,59 (3H, m), 6,72-6,93 (4H, m), 6,95-7,23 (4H, m)
1052
C^P (ESI)+: [M+H]+ = 538,7 0,87 (9H, s), 1,33-1,40 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,27-2,39 (6H, m), 2,42-2,47 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,32 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,02-4,48 (4H, m), 6,78-7,34 (11H, m)
1053 E67
TjQ (ESI)+: [M+H]+ = 490,7 0,89 (9H, s), 1,34-1,41 (2H, m), 1,94-2,03 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,282,40 (6H, m), 2,47-2,53 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,88-2,94 (2H, m), 3,36 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,68 (2H, s), 6,93 (1H, s), 6,99 (3H, s)
Numero de compuesto
G RMN de 1H: 5 (ppm)
1054
xo 1 (APCI) +: [M+H]+ = 526,1, 528,2 0,92 (9H, s), 1,34-1,45 (5H, m), 1,47-1,54 (5H, m), 1,55-1,78 (2H, m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,42-2,53 (2H, m), 2,702,81 (1H, m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,03-3,13 (2H, m), 3,58-3,72 (2H, m), 6,51-6,61 (1H, m), 6,68-6,77 (1H, m), 6,90 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 2,2 Hz) ppm.
1055
ccjA"*} (ESI)+: [M+H]+ = 617,5 0,88 (9H, s), 1,29-1,42 (2H, m), 2,24-2,43 (12H, m), 2,47-2,60 (2H, m), 2,88-3,02 (2H, m), 3,37-3,58 (2H, m), 3,59-3,71 (2H, m), 3,93 (1H, dd, J = 7,2, 13,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 3,2, 13,4 Hz), 4,51-4,78 (2H, m), 4,79-4,82 (1H, m), 6,80-6,90 (1H, m), 7,01-7,06 (2H, m), 7,12-7,16 (1H, m), 7,17-7,23 (1H, m), 7,28-7,39 (2H, m) ppm.
1056
xo : (ESI)+: [M+H]+ = 496,5 0,89 (9H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,36-2,42 (6H, m), 2,51-2,57 (2H, m), 2,93-3,00 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,63 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,95 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,31 (2H, t, J = 4,4 Hz), 6,42-6,48 (1H, m), 5,82 (1H, dd, J = 3,0, 9,6 Hz), 7,117,19 (1H, m), 7,22-7,24 (1H, m), 7,31 (1H, s) ppm.
imagen212
o
Numero de compuesto
G RMN de 1H
1057
(ESI)+ [M+H] + = 513,6 CDCI3 6 0,05-0,09 (2H, m), 0,42-0,52 (2H, m), 0,71-0,89 (1H, m), 2,13 (3H, s), 2,172,22 (2H, m), 2,28-2,52 (6H, m), 2,79-2,86 (2H, m), 3,22-3,35 (2H, m), 3,56-3,72 (2H m), 3,74 (3H, s).3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,58-6,71 (2H, m), 6,75-6,90 (2H, m), 6,91 -7,06 (2H, m), 7,087,22 (2H, m) ppm.
1058
a;P (ESI)+ : [M+H] + = 510,7 CDCI3 6 0,03-0,08 (2H, m), 0,43-0,50 (2H, m), 0,77-0,86 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,182,21 (2H, m), 2,36-2,47 (6H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,32 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,60 (2H, t, J = 4,9 Hz), 5,03-5,26 (2H, m), 6,74-6,78 (1H, m), 6,82-6,91 (2H, m), 6,98-7,07 (2H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 7,19-7,24 (4H, m) ppm.
1059
cCP (ESI)+ : [M+H] + = 509,7 CDCI3 6 0,03-0,08 (2H, m), 0,45-0,50 (2H, m), 0,71-0,89 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,192,22 (2H, m), 2,34-2,45 (6H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,31 (2H, brs), 3,60 (2H, brs), 4,03-4,34 (2H, m), 5,62-5,97 (1H, m), 6,486,59 (3H, m), 6,72-6,93 (5H, m), 6,97-7,03 (1H, m), 7,07-7,16 (2H, m) ppm.
Numero de compuesto
G RMN de 1H
1060
ccP t (ESI)+ : [M+H] + = 508,7 CDCI3 8 0,06-0,10 (2H, m), 0,47-0,54 (2H, m), 0,72-0,89 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,192,24 (2H, m), 2,38-2,49 (6H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,4 Hz) 3,34 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,62 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,00-4,50 (4H, m), 6,73-7,31 (11H, m) ppm.
imagen213
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R13 n MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1061 E90
H F H 0 (APCI)+: [M+H]+ = 517,4 0,03-0,12 (3H, m), 0,45-0,54 (3H, m), 0,77-0,91 (2H, m), 1,70-1,82 (3H, m), 1,88-2,03 (2H, m), 2,03-2,17 (1H, m), 2,22 (2H, d, J = 4,9 Hz), 2,98-3,17 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,10-4,30 (2H, m), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,53-6,79 (4H, m), 6,88-7,00 (3H, m), 7,21 (1H, s)
1062
F H F CH2CH2CH3 0 (ESI)+: [M+H]+ = 565,3 d4-MeOH 0,95 (9H, s), 1,50-1,56 (2H, m), 1,80-1,91 (4H, m), 2,35-2,41 (1H, m), 2,52-2,58 (1H, m), 2,74-2,81 (2H, m), 3,30-3,33 (3H, m), 3,81 (3H, s), 4,00 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,32 (2H, s), 5,73 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,396,46 (1H, m), 6,77-6,83 (1H, m), 6,93-7,01 (3H, m), 7,12-7,18 (1H, m), 7,24 (1H, s)
1063
H Me Cl CO2C(CHa)a 2 (APCl)+: [M+H]+ = 621,5, 623,5 1,44 (9H, s), 1,34-1,71 (5H, m), 2,122,30 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,53-2,72 (4H, m), 3,80 (3H, s), 3,94 (1H, d. J = 14,6 Hz), 3,93-4,04 (2H, m), 4,194,42 (2H, m). 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,17 (1H, s), 6,57-7,20 (7H, m), 7,38 (1H, s)
1064
Cl H H CO2C(CH3)3 0 (APCl)+: [M-Boc+H]+ = 479,4, 481,4 1,43 (9H, s), 1,47-1,62 (2H, m), 1,651,78 (2H, m), 2,16-2,31 (1H, m), 2,57-2,72 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,00-4,13 (2H, m), 4,33-4,36 (2H, m), 5,86 (1H, d. J = 14,6 Hz), 6,18-6,24(1H, m), 6,51 (1H, s), 6,67-6,70 (2H, m). 6,89-6,98 (3H, m), 7,04-7,11 (1H, m), 7,21-7,27 (2H, m)
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R13 n MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1065
F H Me CO2C(CH3)3 1 (APCl)+: [M-Boc+H]+ = 492,2 1,43 (9H, s), 1,50-1,63 (2H, m), 1,822,00 (2H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,13-2,23 (1H, m), : 2,20 (3H, s), 2,53-2,71 (3H, m), 3,79 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,96-4,04 (3H, m), 4,19-4,42 (1H, m), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,31-6,42 (1H, m), 6,436,58 (2H, m), 6,78-6,83 (2H, m), 6,85-6,96 (2H, m), 7,24 (1H, s)
1066
Me H H CO2C(CH3)3 2 (APCl)+: [M-Boc+H]+ = 487,5 0,91-1,12 (2H, m), 1,30-1,64 (6H, m), 1,43 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,48-2,64 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,93-4,09 (3H, m), 4,29-4,44 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,11 (1H, brs), 6,65-6,68 (2H, m), 6,70-6,84 (3H, m), 6,85-6,92 (1H, m), 6,99-7,05 (1H, m) 7,15 (1H, s), 7,21 (1H, s)
1067
Me H H CO2C(CH3)3 1 (APCl)+: [M-Boc+H]+ = 473,5 0,91-1,11 (2H, m), 1,44 (9H. s), 1,491,72 (4H, m), 1,84-2,06 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,58-2,74 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93-4,06 (3H, m), 4,17-4,31 (1H. m), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,25 (1H, brs), 6,64-6,67 (2H, m), 6,746,76 (3H, m), 8,94-6,98 (1H, m). 7,01-7,08 (1H, m), 7,12 (1H, s), 7,21 (1H, s)
1068
Cl H H CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCl)+: [M+H]+ = 563,4, 565,4 0,87 (9H, s), 1,34-1,40 (2H, m), 1,651,95 (5H, m), 2,08-2,14 (2H, m), 2,27-2,33 (2H, m). 2,93-2,97 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,97 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,33 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,20-6,22 (1H, m), 6,66-6,71 (3H, m), 6,91-6,98 (4H, m), 7,03-7,07 (1H, m), 7,22 (1H, s)
1069
Cl H H 0 (APCl)+: [M+H]+ = 533,4, 535,2 0,04-0,10 (2H, m), " 0,46-0,53 (4H, m), 0,78-0,85. (1H, m), 1,64-1,77 (4H, m), 1,93-2,16 (2H, m). 2,23 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,33-2,40 (1H, m), 3,05-3,10 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,33 (2H, d. J = 5,9 Hz), 5,85 (1H, d. J = 14,6 Hz), 6,30-6,32 (1H, m), 6,66-6,67 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,90-7,08 (3H, m), 7,22 (1H, s)
1070
H F Cl CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCl)+: [M+H]+ = 581,4, 583,4 0,86 (9H, s), 1,34-1,40 (2H, m), 1,721,76 (4H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,10-2,14 (1H, m), 2,28-2,34 (2H, m), 2,94-2,98 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,22 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,76 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,586,76 (4H, m). 6,96-7,03 (2H, m), 7,20 (1H, s)
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R13 n MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1071
H F Cl •^A 0 (APCl)+: [M+H]+ = 551,3, 553,3 0,07-0,09 (2H, m), 0,46-0,51 (2H, m). 0,80-0,84 (1H, m), 1,73-1,78 (4H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,10-2,15 (1H, m), 2,24 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,51-2,53 (1H, brs), 3,07-3,11 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,24 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,77 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,55-6,77 (5H, m), 6,967,04 (2H, m), 7,21 (1H, s)
1072
H F Me CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCl)+: [M+H]+ = 561,4 0,87 (9H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 1,731,81 (4H, m), 1,89-2,02 (2H, m), 2,10-2,14 (4H, m), 2,29-2:35 (2H, m), 2,94-2,98 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,20-4,25 (2H, m), 5,79 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 1,2, 8,2 Hz), 6,52-7,00 (6H, m), 7,20 (1H, s)
1073
H F Me 0 (APCl)+: [M+H]+ = 531,4 0,05-0,10 (2H, m), 0,46-0,53 (2H, m). 0,79-0,83 (1H, m), 1,72-1,79 (4H, m), 1,95-2,04 (2H, m), 2,08-2,14 (4H, m), 2,22-2,26 (2H, m), 2,90-2,92 (1H, brs), 3,06-3,10 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 4,6 Hz), 4,18-4,23 (2H, m), 5,76 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 1,2, 8,2 Hz), 6,576,97 (6H, m), 7,18 (1H, s)
1074
F H Me 0 (APCl)+: [M+H]+ = 531,4 0,09-0,15 (2H, m), 0,49-0,57 (2H, m), 0,79-0,92 (1H, m), 1,72-1,84 (4H, m), 1,99-2,19 (3H, m), 2,21 (3H, s), 2,262,33 (2H, m), 3,10-3,16 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,33 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,24 (1H, brs), 6,36 (1H, s), 6,48-6,58 (2H, m), 6,79 (1H, s), 6,877,01 (3H, m), 7,21 (1H, s)
1075
F H Me CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCl)+: [M+H]+ = 561,4 0,87 (9H, s), 1,36-1,43 (2H, m), 1,621,81 (4H, m), 1,96-1,17 (3H, m), 220 (3H, s), 2,33-2,40 (2H, m), 2,97-3,02 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,32 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,19 (1H, brs), 6,39 (1H, s), 6,47-6,57 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,86-7,00 (3H, m), 7,21 (1H, s)
1076
H F H CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCl)+: [M+H]+ = 547,4 0,87 (9H, s), 1,34-1,40 (2H, m), 1,681,77 (4H, m), 1,97-2,03 (2H, m), 2,03-2,19 (1H, m), 2,28-2,38 (2H, m), 2,52 (2H, s), 2,90-3,00 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,18 (1H, t, J = 6,2 Hz), 5,79 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,57-6,72 (4H, m), 6,75 (1H, s), 6,90-7,02 (4H, m)
1077
H Cl H 0 (ESI)+: [M+H]+ = 533,5, 535,5 0,35-0,45 (3H, m), 0,68-0,80 (3H, m), 0,98-1,15 (2H, m), 1,81-2,10 (4H, m), 2,46-2,55 (1H, m), 2,91-3,00 (4H, m), 3,60-3,75 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,02 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,69 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,59-6,70 (1H, m), 6,917,20 (6H, m), 7,25 (1H, s)
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R13 n MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1078
H Cl H CH2CH2C(CH3 )3 0 (ESI)+: [M+H]+ = 563,5, 565,7 0,87 (9H, s), 1,31-1,48 (3H, m), 1671,82 (4H, m), 1,93-2,22 (2H, m), 2,28-2,47 (3H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 3,67 (3H, s), 4,03 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,10-4,21 (2H, m). 5,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,56-6,70 (2H, m), 6,706,85 (1H, m), 6,85-6,95 (4H, m), 7,22 (1H, s)
1079
H Me H 0 (ESI)+: [M+H]+ = 513,5 0,05-0,07 (3H, m), 0,48-0,51 (3H, m), 0,83-0,85 (2H, m), 1,61-2,00 (7H, m), 2,22 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,31 (3H, s), 3,00-3,15 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,03 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,22 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,42 (1H, s), 6,60-6,87 (4H, m), 6,907,10 (2H, m) ppm.
1080
H Me H CH2CH2C(CH3 )3 0 (ESI)+: [M+H]+ = 543,5 5 0,93 (9H, s), 1,28-1,37 (5H, m), 1,43-1,52 (2H. m), 1,71-1,91 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,30-2,40 (2H, m), 2,602,68 (2H, m), 3,12-3,23 (2H, m), 3,62-3,73 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,00 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,73 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,59-6,66 (1 H, m), 6,786,85 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,01-7,15 (1H, m), 7,24 (1H, s), 7,257,30 (1H, m)
1081
H Cl Cl -..J* : 0 (APCl)+: [M+H]+ = 567,3 0,04-0,09 (2H, m), 0,46-0,51 (2H, m), 0,74-0,89 (1H, m), 1,63-1,84 (2H, m), 1,89-2,04 (2H, m), 2,05-2,21 (1H, m), 2,23 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,04-3,15 (4H, m), 3,61 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,10-4,19 (2H, m), 4,314,38 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz). 6,70-6,84 (3H, m), 6,96-7,11 (2H, m), 7,17 (1H, s), 7,73 (1H, s)
1082
H Me Cl 0 (APCl)+: [M+H]+ = 547,4, 549,4 0,03-0,09 (2H, m), 0,44-0,49 (2H, m), 0,78-0,84 (1H, m), 1,68-1,85 (4H, m), 1,94-2,10 (2H, m), 2,10-2,24 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,04-3,13 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,17 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,76 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,49-6,65 (3H, m), 6,71-6,83 (2H, m), 6,87-7,02 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,57 (1H, s)
1083
H Cl Me ■J* 0 (APCl)+: [M+H]+ = 547,3, 549,3 d4-MeOH:0,30-0,36 (2H, m), 0,650,71 (2H, m), 0,96-1,10 (1H, m), 1,82-2,04 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,382,49 (1H, m), 2,68-2,84 (4H, m), 3,49 (2H, brd, J = 12,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,22 (2H, s), 5,67 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 1,5, 8,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94-7,11 (3H, m), 7,16 (1H, s), 7,22 (1H, s)
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R13 n MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1084
H Me Me 0 (APCl)+: [M+H]+ = 527,4 0,05-0,09 (2H, m), 0,45-0,52 (2H, m), 0,72-0,86 (1H, m), 1,62-1,84 (4H, m), 1,97-2,11 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,112,24 (1H, m), 2,25 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,26 (3H, s), 3,06-3,17 (2H, m), 3,66 (3H, s), 3,94 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,17 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,37 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,31-6,83 (7H, m), 7,19 (1H, s)
1085
H Cl Cl CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCl)+: [M+H]+ = 597,3 0,87 (9H, s), 1,33-1,41 (2H, m), 1,631,98 (6H, m), 2,07-2,17 (1H, m), 2,26-2,32 (2H, m), 2,92-2,96 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,08-4,23 (2H, m), 4,34-4,37 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,70-6,98 (5H, m), 7,17 (1H, s), 7,73 (1H, s)
1086 n
H Me Cl CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCl)+: [M+H]+ = 577,4, 579,3 0,87 (9H, s), 1,33-1,41 (2H, m), 1,681,98 (6H, m), 2,03-2,17 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,27-2,33 (2H, m), 2,93-2,97 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,17-4,19 (2H, m), 4,374,39 (1H, m), 5,77 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,40-7,17 (6H, m), 7,19 (1H, s), 7,47 (1H, s) ppm.
1087
H Cl Me CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCl)+: [M+H]+ = 577,4, 579,4 8 0,88 (9H, s), 1,34-1,42 (2H, m), 1,67-2,22 (7H, m), 2,07 (3H, s), 2,272,33 (2H, m), 2,93-2,97 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,13-4,20 (2H, m), 4,34-4,37 (1H, m), 5,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 1,2, 8,2 Hz), 6,67-6,80 (5H, m), 6,92-6,93 (1H, m), 7,19 (1H, s)
1088
H Me Me CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCl)+: [M+H]+ = 557,4 0,87 (9H, s), 1,33-1,41 (2H, m), 1,652,04 (7H, m), 2,07 (3H, s), 2,22-2,34 (5H, m), 2,92-3,00 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,164,19 (2H, m), 4,36-4,39 (1H, m), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,34-7,14 (7H, m), 7,19 (1H, s)
1089
F H H 0 (ESI)+: [M+H]+ = 517,5 d4-MeOH: 0,14-0,19 (2H. m), 0,530,59 (2H, m), 0,87-0,90 (1H, m), 1,73-1,81 (4H, m), 2,14-2,24 (3H, m), 2,35-2,37 (2H, m), 3,16-3,21 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,29 (2H, s), 5,75 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,65-6,77 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,07-7,15 (2H, m), 7,20-7,24 (2H, m)
1090
F H H CH2CH2C(CH3 )3 0 (ESI)+: [M+H]+ = 547,5 0,86 (9H, s), 1,32-1,39 (2H, m), 1,691,92 (3H, m), 2,04-2,10 (2H, m), 2,25-2,31 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,90-2,94 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,25-4,28 (2H, m), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,376,39 (1H, m), 6,65 (2H, m), 6,83-7,03 (5H, m), 7,14 (1H, s), 7,20 (1H, s)
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R13 n MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1091
Cl H Me 0 (ESI)+: [M+H]+ = 547,4, 549,4 d4-MeOH: 0,14-d4-MeOH:0,14-0,20 (2H, m), 0,52-0,60 (2H, m), 0,90 (1H, m), 1,76-1,84 (4H, m), 2,16-2,32 (6H, m), 2,36-2,39 (2H, m), 3,18-3,22 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,32 (2H, s), 5,73 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,11 (2H, s), 7,20-7,23 (2H, m
1092
Cl H Me CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCl)+: [M+H]+ = 577,3, 579,3 0,86 (9H, s), 1,33-1,40 (2H, m), 1,701,92 (6H, m), 2,12-2,14 (4H, m), 2.28- 2,34 (2H, m), 2,93-2,96 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4.28- 4,32 (2H, m), 5,79 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,45-6,54 (2H, m), 6,796,89 (4H, m), 7,17 (1H, s), 7,22 (1H, s)
1093
Cl H Cl CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCI)+: [M+H]+ = 597,2 0,86 (9H, s), 1,33-1,39 (2H, m), 1,681,90 (6H, m), 2,13 (1H, m), 2,26-2,32 (2H, m), 2,93-2,97 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,32 (2H, m), 5,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,56 (2H, s), 6,87-6,97 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,64 (1H, s)
1094
F H Cl CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCI)+: [M+H]+ = 581,3, 583,3 0,85 (9H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 1,76 (4H, m), 2,01-2,14 (3H, m), 2,34-2,40 (2H, m), 2,97-3,01 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,94 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,27 (2H, m), 5,76 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,54 (2H, s), 6,81-6,97 (3H, m), 7,05 (1H, s), 7,17 (1 H, s), 8,08 (1H, s)
1095
Me H Cl 0 (APCI)+: [M+H]+ = 547,4, 549,4 d6-DMSO: 0,15-0,24 (2H, m), 0,480,59 (2H, m), 0,84-1,03 (1 H, m), 1,61-1,88 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,202,80 (4H, m), 3,16-3,46 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,06-4,23 (2H, m), 5,63 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1H, s), 8,82 (1H, s)
1096
Cl H Cl 0 (ESI)+: [M+H]+ = 567,2 d6-DMSO: 0,15-0,22 (2H, m), 0,500,52 (2H, m), 0,89 (1H, m), 1,60-1,82 (6H, m), 2,13-2,34 (3H, m), 3,09-3,18 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,25 (2H, m), 5,62 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,037,11 (2H, m), 7,20 (2H, s), 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,34 (1H, m), 8,82 (1H, s)
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R13 n MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1097
F H Cl 0 (ESI)+: [M+H]+ = 551,3, 553,3 d6-DMSO: 0,04-0,06 (2H, m), 0,430,45 (2H, m), 0,78-0,81 (1H, m), 1,53-1,66 (5H, m), 1,90 (1H, m), 2,07-2,16 (3H, m), 2,98 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,19 (2H, m), 5,61 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,90-6,94 (2H, m), 7,05-7,11 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,25 (1H, m), 8,80 (1H, s)
1098
Me H Me 0 (APCI)+: [M+H]+ = 527,4 d4-MeOH: 0,32-0,45 (2H, m), 0,680,80 (2H, m), 1,01-1,19 (1H, m), 1,78-2,15 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,81-3,20 (4H, m), 3,51-3,78 (3H, m), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,96 (3H, s), 4,26 (2H, s), 5,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,52-6,71 (2H, m), 6,99-7,13 (4H, m), 7,61 (1H, s)
1099
Me H Cl CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCI)+: [M+H]+ = 577,4, 579,4 0,88 (9H, s), 1,38-1,45 (2H, m), 1,721,94 (4H, m), 2,01-2,18 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,39-2,45 (2H, m), 2,96-3,05 (2H, m), 3,09-3,22 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,26 (2H, d, J = 4,5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,13 (1H, brs), 6,57-6,61 (2H, m), 6,80-6,84 (3H, m), 7,03 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,21 (1H, s)
1100
Me H Me CH2CH2C(CH3 )3 0 (APCI)+: [M+H]+ = 557,5 0,88 (9H, s), 1,38-1,45 (2H, m), 1,671,83 (4H, m), 1,94-2,23 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,35-2,44 (2H, m), 2,93-3,15 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,19-4,25 (2H, m), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz) 6,19 (1H, brs), 6,45-6,55 (3H, m), 6,77-6,83 (3H, m), 7,06 (1H, s), 7,19 (1H, s)
imagen214
o
Numero de compuesto
MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1101
(ESI)+: [M+H]+ = 569,2 1,41(9H, s), 3,13-3,30(2H, m), 3,73 (2H, s), 3,80-4,15 (6H, m), 4,18-4,34 (2H, m), 5,77 (1H, m), 6,58 (2H, s), 6,73-6,87 (2H, m), 6,87-6,99 (1H, m), 7,08 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,82 (1H, s)
\
imagen215
Numero de compuesto
R1 R8 R9 R10 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1102
Me Me H H (ESI)+ : [M+H] + = 557,6 0,89 (9H, s), 1,46-1,56 (2H, m), 1,78-2,06 (7H, m), 2,20-2,62 (8H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,22 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,28-6,40 (1H, m), 6,55-6,68 (2H, m), 6,79-6,88 (2H, m), 6,90-7,04 (2H, m), 7,25 (1H, s)
1103
Me H Me H (ESI)+ : [M+H] + = 557,4 0,88 (9H, s), 1,36-1,46 (2H, m), 1,68-1,90 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,26-2,43 (4H, m), 2,953,05 (2H, m), 3,65-3,75 (1 H, m), 3,78 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,25-4,35 (2H, m), 5,86 (1 H, d, J = 14,7 Hz), 6,02-6,12 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,82-6,94 (4H, m), 7,12 (1H, s)
1104
F Me H H (ESI)+ : [M+H] + = 561,4 0,91 (9H, s), 1,79-2,00 (2H, m), 2,10-2,34 (1H, m), 2,42 ' (3H, s), 2,50-2,73 (1H, m), 2,83-2,97 (2H, m), 2,98-3,12 (3H, m), 3,13-3,33 (1H, m), 3,35-3,52 (1H, m), 3,53-3,70 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,14-4,42 (2H, m), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,08 (1 H, s), 6,40-6,70 (2H, m), 6,727,06 (4H, m), 7,43 (1H, s)
(CH2)b'
imagen216
O
Numero de compuesto
b R11 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1105
3 Me 585,4 0,88 (9H, s), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,03-1,05 (4H, m), 1,07-1,95 (6H, m), 2,002,25 (5H, m), 2,35-2,50 (2H, m), 3,00-3,12 (3H, m), 3,97 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,26 (2H, d, J = 4,7 Hz) 5,90 (1H, d, J = 14,6 Hz) 5,956,05 (1H, m) 6,24, (1H, s), 6,67-6,73 (2H, m), 6,80-6,98 (3H, m), 7,05-7,15 (2H, m)
1106
1 Me 557,4 0,87 (9H, s), 1,36-1,52 (5H, m), 1,68-1,90 (4H, m), 1,92-2,16 (6H, m), 2,32-2,42 (2H, m), 2,96-3,06 (2H, m), 3,97 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,46 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,80-5,90 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,63-6,74 (2H, m), 6,79-7,00 (3H, m), 7,02-7,12 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,24 (1H, s)
imagen217
r]_______o
Numero de compuesto
R1 R3 R8 n MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1107 E91
Me H H 1 (APCI)+:[M +H]+ = 473,5 d4-MeOH 1,35-1,54 (3H, m), 1,89 (2H, d, J = 13,6 Hz), 1,92-2,11 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,18-2,24 (1H, m), 2,92-3,02 (2H, m), 3,29-3,39 (2H, m), 3,994,04 (1H, m), 4,04 (3H, s), 4,27 (2H, s), 5,88 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,84-6,86 (2H, m), 6,98-7,07 (3H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,03 (1H, s)
1108
H Me Cl 2 (APCI)+:[M +H]+ = 521,6, d4-MeOH 1,28-1,41 (1H, m), 1,42-1,67 (2H, m),
523,5 1,85-1,91 (2H, m), 2,20-2,33 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,78-2,94 (1H, m), 3,27-3,39 (5H, m), 3,79 (3H, s), 3,99 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,22 (2H, s), 5,71 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,53-6,61 (1H, m), 6,74-6,81 (1H, m), 6,83-6,94 (2H, m), 7,00-7,04 (1H, m), 7,22-7,25 (2H, m)
1109
Cl H H 0 (APCI)+:[M +H]+ = 479,4, d4-MeOH 1,78-2,07 (2H, m), 2,52-2,71 (1H, m),
481,4 2,96-3,12 (2H, m), 3,19-3,32 (2H, m), 3,35-3,43 (2H, m), 4,04 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,05 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,87 (1H, d, 6,86-6,90 (2H, m), 7,11-7,19 (2H, m), 7,22-7,28 (2H, m), 7,42-7,45 (1H, m), 8,05 (1H, s)
1110
F H Me 1 (ESI)+: [M+H]+ = 491,6 d4-MeOH 1,34-1,53 (2H, m), 1,85-1,91 (2H, m), 1,93-2,17 (1H, m), 2,20-2,23 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,91-3,02 (2H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 3,99 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,02 (3H, s), 4,32 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,67-6,78 (2H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 7,12-7,23 (2H, m), 8,01 (1H, s)
1111
Me H H 2 (APCI)+:[M +H]+ = 487,4 d4-MeOH: 1,29-1,48 (2H, m), 1,50-1,64 (3H, m), 1,82-1,98 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,18-2,31 (2H, m), 2,85-2,99 (2H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 3,94-4,05 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,26 (2H, s), 5,88 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,85 (2H, s), 7,00-7,09 (3H, m), 7,19-7,28 (1H, m), 7,40-7,43 (1H, m), 8,04 (1H, s)
imagen218
o
Numero de compuesto
MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1112
(ESI)+:[M+H]+ = 469,2, 471,2 d4-MeOH 3,57-3,72 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,04 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,17 (4H, d, J = 8,2 Hz), 4,36-4,42 (2H, m), 5,83 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,82-6,92 (2H, m), 6,96-7,08 (2H, m), 7,18-7,32 (1H, m), 7,41 (1 H, s), 7,92 (1H, s), 8,56-8,64
imagen219
imagen220
Numero de compuesto
R1
R3
R8
R13
n
MS
RMN de 1H: 5 (ppm)
1113 E92
Me
H
H
CH2CH2C(CH3)3 1
(APCI)+:[M +H]+ = 557,5
0,86 (9H, s), 1,11-1,29 (2H, m), 1,34-1,41 (2H, m), 1,58-1,64 (2H, m), 1,65-1,86 (1H, m), 1,89-2,01 (2H, m), 2,04 (3H, s), 2,29-2,36 (2H, m), 2,80-2,91 (4H, m), 3,64 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,19 (2H, d, J = 4,0 Hz), 5,83 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,51-6,68 (3H, m), 6,75-6,81 (2H, m), 6,91-7,02 (3H, m), 7,107,17 (2H, m)
1114
Me
H
H
CH2CH2C(CH3)3
2
(APCI)+:[M +H]+ = 571,5
0,87 (9H, s), 1,13-1,28 (3H, m), 1,34-1,40 (2H, m), 1,43-1,68 (4H, m), 1,78-1,89 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,23-2,30 (2H, m), 2,88 (2H, d, J = 10,9 Hz), 3,66 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,22 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,08 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,61-6,68 (2H, m), 6,766,87 (3H, m), 6,95-7,05 (2H, m), 7,07 (1 H, s), 7,20 (1 H, s)
Numero de compuesto
R1 R3 R8 R13 n MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1115
Me H H CH2CH2C(CH3)3 0 (ESI)+: [M+H] + = 543,4 0,88 (9H, s), 1,35-1,42 (2H, m), 1,57-2,00 (6H, m), 2,12 (3H, s), 2,29-2,32 (2H, m), 2,92-3,03 (2H, m), 3,14-3,15 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,58-5,72 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,11 (1H, s), 6,70 (2H, d, J = 4,2 Hz), 6,826,96 (3H, m), 7,03-7,14 (1H, m), 7,14 (1H, s)
1116
Me H H ■^A 0 (ESI)+: [M+H] + = 513,3 0,12-0,14 (2H, m), 0,53-0,56 (2H, m), 0,78-0,97 (1H, m), 1,48-2,01 (6H, m), 2,17 (3H, s), 2,18-2,24 (2H, m), 2,32 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,123,16 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 15,1 Hz) 5,88 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,05-6,18 (1H, m), 6,42-6,43 (1H, m), 6,68 (2H, d, J = 4,0 Hz), 6,80-6,89 (2H, m), 6,97-7,02 (1 H, m), 7,03-7,13 (2H, m)
imagen221
Numero de compuesto
R13 MS
1117 E93
CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 521,4
1118
no (ESI)+: [M+H]+ = 569,3
1119
""O (ESI)+: [M+H]+ = 583,4
1120
"XX (ESI)+: [M+H]+ = 603,3
1121
-6 (ESI)+: [M+H]+ = 603,4
1122
CH2CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 549,4
1123
"no (ESI)+: [M+H]+ = 597,4
Numero de compuesto
R13 MS
1124
CH2CH2CH(CHa)2 (ESI)+: [M+H]+ = 549,4
1125
CH2C(CHs)3 (ESI)+: [M+H]+ = 549,4
1126
(ESI)+: [M+H]+ = 589,4
1127
X (ESI)+: [M+H]+ = 570,3
1128
■'•Xs (ESI)+: [M+H]+ = 575,3
1129
(ESI)+: [M+H]+ = 573,4
1130
(ESI)+: [M+H]+ = 583,3
1131
'XX (ESI)+: [M+H]+ = 583,4
1132
"’Xb (ESI)+: [M+H]+ = 583,4
1133
(ESI)+: [M+H]+ = 594,4
1134
-XX (ESI)+: [M+H]+ = 594,4
1135
XX (ESI)+: [M+H]+ = 594,2
1136
-A: F (ESI)+: [M+H]+ = 659,4
imagen222
imagen223
Numero de compuesto
R1 R8 R13 n MS
1138 E94
F Me CH2(CH2)4CH3 1 (ESI)+: [M+H]+ = 575,7
1139
Cl H CH2(CH2)4CH3 0 (ESI)+: [M+H]+ = 563,3
1140
Cl H CH2(CH2)2CH3 0 (ESI)+: [M+H]+ = 535,3
1141
Cl H CH2(4CH2)3OH 0 (ESI)+: [M+H]+ = 551,3
1142
Cl H CH2(CH2)2CN 0 (ESI)+: [M+H]+ = 546,3
1143
Cl H .-■^0 o 0 (ESI)+: [M+H]+ = 597,3
1144
Cl H 0 (ESI)+: [M+H]+ = 589,3
1145
Cl H XT 0 (ESI)+: [M+H]+ = 587,3
1146
Cl H 'Xv ■ 0 (ESI)+: [M+H]+ = 625,4
1147
Cl H u, u.—^'tL 0° 0 (ESI)+: [M+H]+ = 653,3
1148
Cl H / o < 0 (ESI)+: [M+H]+ = 627,3
Numero de compuesto
R1 R8 R13 n MS
1149
Cl H X) 0 (ESI)+: [M+H]+ = 575,3
1150
Cl H CH2CO2CH(CHa)2 0 (ESI)+: [M+H]+ = 579,3
1151
Cl H CH2CH2CN 0 (ESI)+: [M+H]+ = 532,2
1152
Cl H CH2CH2CH2OH 0 (ESI)+: [M+H]+ = 537,3
1153
Cl H CH2CN 0 (ESI)+: [M+H]+ = 518,2
1154
Cl H • "X 0 (ESI)+: [M+H]+ = 614,3
1155
Cl H XQ 0 (ESI)+: [M+H]+ = 619,3
1156
Cl H 0 (ESI)+: [M+H]+ = 519,2
1157
Cl H —0 0 (ESI)+: [M+H]+ = 595,3
1158
Cl H 0 (ESI)+: [M+H]+ = 645,4
1159
Cl H 0 0 (ESI)+: [M+H]+ = 577,3
1160
Cl H CH2COC(CHa)3 0 (ESI)+: [M+H]+ = 577,3
1161
Cl H CH2CONH2 0 (ESI)+: [M+H]+ = 536,2
1162
Cl H "’Wno» 0 (ESI)+: [M+H]+ = 604,3
1163
Cl H "XX" 0 (ESI)+: [M+H]+ = 611,3
1164
F Me CH2(CH2)2CH3 1 (ESI)+: [M+H]+ = 547,6
1165
F Me CH2(CH2)3OH 1 (ESI)+: [M+H]+ = 563,7
1166
F Me CH2(CH2)2CN 1 (ESI)+: [M+H]+ = 558,8
1167
F Me .-^0 0 1 (ESI)+: [M+H]+ = 609,8
1168
F Me 1 (ESI)+: [M+H]+ = 601,8
Numero de compuesto
R1 R8 R13 n MS
1169
F Me 'XT’ 1 (ESI)+: [M+H]+ = 599,7
1170
F Me Xt- 1 (ESI)+: [M+H]+ = 637,9
1171
F Me "'04- 1 (ESI)+: [M+H]+ = 665,7
1172
F Me o 1 (ESI)+: [M+H]+ = 639,8
1173
F Me "'O 1 (ESI)+: [M+H]+ = 581,7
1174
F Me 'O 1 (ESI)+: [M+H]+ = 587,8
1175
F Me CH2CO2CH(CHa)2 1 (ESI)+: [M+H]+ = 591,7
1176
F Me CH2CH2CH(CHs)2 1 (ESI)+: [M+H]+ = 561,6
1177
F Me CH2CH2CH2OH 1 (ESI)+: [M+H]+ = 549,6
1178
F Me CH2CH2OCH2CH3 1 (ESI)+: [M+H]+ = 563,5
1179
F Me CH2CH2CH2F 1 (ESI)+: [M+H]+ = 551,5
1180
F Me u 1 (ESI)+: (M+H]+ = 626,8
1181
F Me 1 (ESI)+: [M+H]+ = 545,6
1182
F Me -xo 1 (ESI)+: [M+H]+ = 631,8
1183
F Me :X3 1 (ESI)+: [M+H]+ = 607,7
1184
F Me 1 (ESI)+: [M+H]+ = 657,7
1185
F Me 0 1 (ESI)+: [M+H]+ =
Numero de compuesto
R1 R8 R13 n MS
1186
F Me CN 1 (ESI)+: [M+H]+ = 606,8
1187
F Me CH2COC(CH3)3 1 (ESI)+: [M+H]+ = 589,7
1188
F Me CH2CONH2 1 (ESI)+: [M+H]+ = 548,5
1189
F Me •'■'TV* 1 (ESI)+: [M+H]+ = 616,7
1190
F Me 'XC° 1 (ESI)+: [M+H]+ = 623,6
imagen224
o
Numero de compuesto
R16 MS
1191 E95
CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 577,4
1192
1 O ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 660,7
1193
.0° (ESI)+: [M+H]+ = 660,4
1194
°X) (ESI)+: [M+H]+ = 659,5
1195
,0°' (ESI)+: [M+H]+ = 655,5
1196
(ESI)+: [M+H]+ = 660,6
1197
i) (ESI)+: [M+H]+ = 626,3
Numero de compuesto
R16 MS
1198
.0 (ESI)+: [M+H]+ = 631,4
1199
-4 (ESI)+: [M+H]+ = 643,3
1200
CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 591,3
1201
..A (ESI)+: [M+H]+ = 589,4
1202
C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 605,2
1203
CH2(CH2)3CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 619,3
1204
CH(CH2CH3)CH2CH2CH2C H3 (ESI)+: [M+H]+ = 648,7
1205
•XI (ESI)+: [M+H]+ = 639,4
1206
-•00 (ESI)+: [M+H]+ = 665,5
1207
"X (ESI)+: [M+H]+ = 645,3
1208
(ESI)+: [M+H]+ = 655,4
1209
CH2CH2CH2CO2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 663,5
imagen225
o
Numero de compuesto
R16 MS
1210 E96
CH2CH3
1211
,0 (ESI)+: [M+H]+ = 661,2
1212
XT (ESI)+: [M+H]+ = 686,2
Numero de compuesto
R16 MS
1213
£T (ESI)+: [M+H]+ = 729,3
1214
XrV (ESI)+: [M+H]+ = 718,4
1215
Q~a (ESI)+: [M+H]+ = 701,2
1216
.:oc (ESI)+: [M+H]+ = 776,4
1217
CH2CH2CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 641,4
\
imagen226
0
Numero de compuesto
R16 MS
1218 E97
XU
1219
(ESI)+: [M+H]+ = 689,4, 691,4
1220
^XX (ESI)+: [M+H]+ = 703,6, 705,6
1221
XX" (ESI)+: [M+H]+ = 686,3, 688,3
1222
(ESI)+: [M+H]+ = 605,4, 607,4
1223
xx' (ESI)+: [M+H]+ = 671,3
1224
(ESI)+: [M+H]+ = 603,4, 605,4
1225
...0 (ESI)+: [M+H]+ = 641,5
Numero de compuesto
R16 MS
1226
Xf- (ESI)+: [M+H]+ = 675,4, 677,4
1227
■JO (ESI)+: [M+H]+ = 655,5, 657,5
1228
X (ESI)+: [M+H]+ = 621,3, 623,3
1229
(ESI)+: [M+H]+ = 593,4
1230
> >Oa (ESI)+: [M+H]+ = 725,4,
1231
CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 579,4, 581,4
1232
(ESI)+: [M+H]+ = 591,1
1233
—«j0 (ESI)+: [M+H]+ = 699,5, 701,5
imagen227
Numero de compuesto
R1 R3 R4 R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1234 E98
F H CH2CH2CH3 Me (APCI)+:[M +H]+ = 472,4 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65-1,78 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,21 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,90 (1H, brs), 5,83 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,24 (1H, s), 6,48-6,58 (2H, m), 6,77 (1H, s), 6,93-7,02 (2H, m), 7,06-7,12 (1H, m), 7,21 (1H, s)
1235
Cl H CH2CH2CH3 Cl (APCI)+:[M +H]+ = 508,3 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,68-1,83 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,69 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,26 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,56 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,58-6,62 (2H, m), 6,94 (1 H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,04 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,16-7,20 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 1,5 Hz)
Numero de compuesto
R1 R3 R4 R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1236
F H CH2CH2CH3 Cl (APCI)+:[M +H]+ = 492,3, 494,3 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,68-1,79 (2H, m), 2,85, (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,77 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,25 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,80 (1H, t, J = 6,2 Hz), 5,84 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,38 (1H, s), 6,60-6,66 (2H, m), 6,94-7,03 (3H, m), 7,17-7,24 (2H, m)
imagen228
Numero de compuesto
R1 R3 R4 R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1237 E99
F H H Me (ESI)+ :[M+H ]+ = 394,2 2,20 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,30-4,40 (2H, m), 5,82 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,31-6,42 (1H, m), 6,46 (1H, s), 6,47-6,59 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,88-7,03 (3H, m), 7,21 (1H, s), 8,16 (1H, s)
1238
Cl H H Cl (ESI)+ [M+H] + = 430,2 3,69 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,40-4,55 (2H, m), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,28-6,41 (1H, m), 6,56-6,68 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,90-7,14 (3H, m), 7,23 (1H, s), 7,30 (1H, s), 8,20 (1H, s)
1239
F H H Cl (APCI)+: [M+H] + = 414,2, 416,2 3,72 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,33-4,44 (2H, m), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,52-6,56 (1H, m), 6,61 (2H, s), 6,87-6,94 (2H, m), 7,01-7,07 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,21 (1H, s), 8,16 (1H, s)
5
\
imagen229
Numero de compuesto
R1 R3 R4 R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1240 E100
F H * * * Me (APCI)+:[M +H]+ = 434,2 0,65-0,69 (2H, m), 0,85-0,88 (2H, m), 1,37-1,43 (1H, m), 2,08 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,284,31 (2H, m), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,78-6,96 (4H, m), 7,15 (1H, s), 7,17 (1H, s)
1241 E101
Me H p t Me (ESI)+ :[M+H ]+ = 430,4 0,62-0,71 (2H, m), 0,81-0,89 (2H, m), 1,39-1,50 (1H, m), 2,04 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,22 (2H, d, J = 2,0 Hz), 5,82 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,46 (2H, q, J = 7,9 Hz), 6,68-6,87 (4H, m), 7,06 (2H, s)
1242 E102
F H & * * t Cl (APCI)+:[M +H]+ = 454,2, 456,2 0,62-0,80 (2H, m), 0,88-1,00 (2H, m), 1,31-1,47 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,82 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,51 (1 H, t, J = 5,4 Hz), 6,61 (2H, s), 6,827,08 (4H, m), 7,17 (1H, s), 7,21 (1H, s)
1243 E103
F H CH2CH3 Cl (ESI)+ :[M+H ]+ = 442,1, 444,2 1,12 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,21 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,76 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,94 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,58-6,67 (3H, m), 6,89-7,00 (3H, m), 7,07 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,23 (1H, s)
1244 E104
F H CH2CH2CH3 Cl (APCI)+:[M +H]+ = 456,3, 458,3 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,56-1,69 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,71 (3H, s), 3,96 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,23 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,59-6,64 (2H, m), 6,87-6,94 (2H, m), 7,01-7,06 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,22 (1H, s)
1245 E105
F H CH(CH3)2 Cl (APCI)+:[M +H]+ = 456,3, 458,2 1,11 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,29-2,42 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,95 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,06 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,60-6,63 (2H, m), 6,88-7,08 (5H, m), 7,22 (1H, s)
1246 E106
Cl H * 0 t Cl (APCI)+:[M +H]+ = 470,2 0,71-0,74 (2H, m), 0,90-0,91 (2H, m), 1,40-1,43 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,56 (3H, m), 6,90-7,04 (4H, m), 7,21 (1H, s), 7,26 (1H, s)
Numero de compuesto
R1 R3 R4 R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1247 E107
Cl H CH2CH2CH3 Cl (APCI)+:[M +H]+ = 472,3 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60-1,65 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,67 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,36 (2H, t, J = 3,5 Hz), 5,79 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,59 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,03 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,60 (1H, s)
1248 E108
Cl H CH(CHa)2 Cl (APCI)+:[M +H]+ = 472,3 1,09-1,13 (6H, m), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,37 (2H, d, J = 4,0 Hz), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,25 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,60 (2H, s), 6,85-7,04 (3H, m), 7,22 (1H, s), 7,26 (2H, s)
1249
Me H CH(CH3)2 Cl (ESI)+ [M+H] + = 452,2, 454,2 1,14 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,14 (3H, s), 2,27-2,42 (1H, m), 3,74.(3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,70 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,57-6,67, (3H, m), 6,88 (2H, s), 6,98 (2H, s), 7,13(1H, s)
1250
Me H CH2CH2CH3 Cl (ESI)+ : [M+H] + = 452,2, 454,2 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,64 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,12-2,24 (5H, m), 3,75 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,32 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,64 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,40 (1H, s), 6,62 (2H, s), 6,89 (2H, s), 6,97 (2H, s), 7,14 (1H, s)
1251
Me H CH2CH3 Cl (ESI)+ : [M+H] + = 438,2, 440,2 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,15 (3H, s), 2,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d. J = 14,9 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,71 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 14,9 Hz), 6,55 (1H, s), 6,62 (2H, s), 6,88 (2H, s), 6,98 (2H, s), 7,13 (1H, s)
1252
Me H CH2CH2CH3 Me (ESI)+ [M+H] + = 433,2 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,65 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,13 (3H, s), 2,11-2,30 (2H, m), 2,21 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,55-5,70 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,09 (1H, s), 6,52 (2H, q, J = 7,7 Hz), 6,74 (1H, s), 6,80-6,93 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,23 (1H, s)
1253
Me H CH(CH3)2 Me (ESI)+ [M+H] + = 433,2 1,12 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,13 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,25-2,42 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,55-5,70 (1H, m), 5,88 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,10 (1H, s), 6,52 (2H, q, J = 7,9 Hz), 6,74 (1H, s), 6,75-6,93 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,23 (1H, s)
1254
Me H CH2CH3 Me (ESI)+ [M+H] + = 418,2 1,13 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,12 (3H, s), 2,18-2,28 (5H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,57-5,70 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,07 (1H, s), 6,52 (2H, q, J = 7,9 Hz), 6,74 (1H, s), 6,80-6,92 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,23 (1H, s)
Numero de compuesto
R1
R3
R4
R8
1255
Me
CH2CH3
1256
Me
CH2CH2CH3
1257
Me
CH(CH3)2
1258
Me
A
1259
A
1260
CH(CH3)2
1261
CH2CH2CH3
1262
CH2CH3
H
F
H
F
H
F
H
F
F
H
F
F
H
F
F
H
F
F
H
F
MS
RMN de 1H: 5 (ppm)
(APCI)+: [M+H] + = 422,4 1,13 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,12 (3H, s),
2,20 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,70 (3H, s),
3.94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,28 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,83 (1H, s), 5,85 (1H, d, J =
14.6 Hz), 6,33-6,39 (1H, m), 6,61-6,70 (2H, m), 6,77-6,86 (3H, m), 7,10 (1H, s), 7,23 (1H, s)
(APCI)+: [M+H] + = 436,4 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,59-1,68 (2H,
m), 2,10-2,20 (5H, m), 3,71 (3H, s),
3.94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,79 (1H, s), 5,86 (1H, d, J =
14.6 Hz), 6,33-6,42 (1H, m), 6,61-6,72 (3H, m), 6,83-6,88 (2H, m), 7,11 (1H, s), 7,23 (1H, s)
(APCI)+: [M+H] + = 436,4
1,12 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,12 (3H, s), 2,30-2,41 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,75 (1H, s), 5,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,33-6,39 (1H, m), 6,62-6,73 (3H, m), 6,80-6,92 (2H, m), 7,10 (1H, s), 7,23 (1H, s)
(APCI)+: [M+H] + = 434,4
0,71-0,74 (2H, m), 0,91-0,96 (2H, m), 1,35-1,37 (1H, m), 2,13 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,99 (1H, s), 6,34-6,40 (1H, m), 6,62-6,70 (3H, m), 6,83-6,91 (2H, m), 7,11 (1H, s)
(APCI)+: [M+H] + = 438,4
0,71-0,75 (2H, m), 0,91-0,95 (2H, m), 1,31-1,37 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5:7 Hz), 5,84 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,14 (1H, s), 6,37-6,43 (1H, m), 6,64-6,69 (3H, m), 6,89-6,95 (2H, m), 7,04-7,10 (1H, m)
(APCI)+: [M+H] + = 440,4
1,11 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,34 (1H, septete, J = 6,7 Hz), 3,76 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,84 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,87 (1H, s), 6,37-6,43 (1H, m), 6,51 (1H, s), 6,64-6,69 (2H, m), 6,91-6,95 (2H, m), 7,04-7,10 (1H, m)
(APCI [M+H] + = 440,4
0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,58-1,66 (2H, m), 2,14 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,74 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,83 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,01 (1 H, s), 6,36-6,41 (1H, m), 6,63-6,71 (2H, m), 6,79 (1H, s), 6,916,94 (2H, m), 7,03-7,09 (1H, m)
(APCI)+: [M+H] + = 426,4
1,12 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,20 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,87 (1H, s), 6,376,47 (2H, m), 6,64-6,69 (2H, m), 6,926,95 (2H, m), 7,05-7,11 (1H, m)
Numero de compuesto
R1 R3 R4 R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1263
F H □ ^4 Me (APCI)+:[M +H]+ = 448,4 1,72-1,91 (3H, m), 2,05-2,28 (4H, m), 2,92-3,06 (1H, m), 3,46 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,05 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,47 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,68 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,827,00 (3H, m), 7,20 (1H, s)
1264
F H ,0 Me (APCl)+: [M+H] + = 476,4 1,10-1,48 (5H, m), 1,60-1,70 (1H, m), 1,70-1,84 (4H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,32 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,03 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,44-6,59 (3H, m), 6,77 (1H, s), 6,88-7,02 (3H, m), 7,21 (1H, s)
1265
F H CH2CH2CH3 Me (APCI)+: [M+H] + = 436,4 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,53-1,68 (2H, m), 2,13 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,17 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,94 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,31 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,29 (1H, t, J = 6,7 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,76 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,87-6,97 (3H, m), 7,20 (1H, s)
1266
F H Me Me (APCI)+: [M+H] + = 408,4 1,92 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,42-6,61 (3H, m), 6,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 6,87-7,00 (3H, m), 7,20 (1H, s)
1267
F H CH(CH3)2 Me (APCI)+: [M+H] + = 436,4 1,08-1,11 (6H, m), 2,16 (3H, s), 2,282,42 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,31 (2H, d, J = 4,2 Hz), 5,82 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,23 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,77 (2H, d, J = 2,5 Hz), 6,85-7,03 (3H, m), 7,20 (1H, s)
1268
F H C(CH3)3 Me (APCI)+: [M+H] + = 450,4 1,15 (9H, s), 2,16 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,94 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,32 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,10-6,23 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,68 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,85-7,05 (3H, m), 7,20 (1H, s)
1269
Cl H 4 4 Cl (APCI)+: [M+H] + = 484,3 1,78-2,04 (2H, m), 2,04-2,32 (4H, m), 2,92-3,10 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,39 (2H, d, J = 3,2 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,01 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,62 (2H, s), 6,857,10 (4H, m), 7,23 (1 H, s), 7,27 (1H, s)
1270
Cl H ,0 Cl (APCI)+: [M+H] + = 512,4 1,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,26-1,50 (3H, m), 1,59-1,71 (1H, m), 1,71-1,83 (5H, m), 2,12-2,28 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,33 (2H, d, J = 1,5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,63-6,68 (2H, m), 7,08-7,13 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,21-7,23 (2H, m)
Numero de compuesto
R1 R3 R4 R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1271
Cl H O * / r Cl (APCI)+: [M+H] + = 498,3 1,43-1,58 (1H, m), 1,58-1,78 (5H, m), 1,58-1,90 (2H, m), 2,46-2,60 (1 H, m), 3,72 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,30-4,50 (2H, m), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,12 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,61 (2H, s), 6,84-7,11 (4H, m), 7,22 (1H, s), 7,27 (1H, s)
1272
Cl H Me Cl (APCI)+: [M+H] + = 444,3 1,97 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,33 (2H, t, J = 5,2 Hz), 5,79 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,59 (2H, s), 6,60-6,70 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,58 (1H, s)
1273
F H O * t » Me (APCI)+: [M+H] + = 462,4 1,41-1,84 (8H, m), 2,13 s), 2,46-2,57 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,94 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,43-6,55 (3H, m), 6,79 (1 H, s), 6,83-6,96 (3H, m), 7,12 (1H, s), 7,17 (1H, s)
1274
F H CH2CH3 Me (APCI)+: [M+H] + = 422,4 1,08 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,15 (3H, s), 2,17 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,69 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,38-6,57 (3H, m), 6,80-6,98 (5H, m), 7,19 (1H, s)
1275
Cl H C(CH3)a Cl (APCI)+: [M+H] + = 486,3 1,17 (9H, s), 3,72 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,82 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,21 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,61 (2H, s), 6,85-7,08 (4H, m), 7,22-7,27 (2H, m)
1276
Cl H CH2CH3 Cl (APCI)+: [M+H] + = 458,2 1,11 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,22 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,45 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,67 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,234,45 (2H, m), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,53 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,59 (2H, s), 6,85-6,92 (1H, m), 6,98 (1H, s), 6,997,04 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,59 (1H, s)
1277
F H ,0 Cl (APCI)+: [M+H] + = 496,3, 498,3 1,17-1,25 (2H, m), 1,25-1,42 (2H, m), 1,65-1,81 (6H, m), 2,02-2,18 (1 H, m), 3,73 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,34 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,08 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,59-6,64 (2H, m), 6,87-6,94 (2H, m), 7,00-7,04 (2H, m), 7,06 (1H, s), 7,22 (1H, s)
1278
F H Cl (APCI)+: [M+H] + = 468,3, 470,3 1,80-2,02 (2H, m), 2,03-2,31 (4H, m), 2,95-3,08 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,95 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,34 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,06 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 6,59-6,63 (2H, m), 6,87-6,94 (2H, m), 6,99-7,06 (2H, m), 7,22 (2H, s)
1279
F H Me Cl (APCI)+: [M+H] + = 428,2, 430,2 1,96 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,23 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,58-6,66 (2H, m), 6,87-7,05 (5H, m), 7,22 (1H,
Numero de compuesto
R1 R3 R4 R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1280
F H C(CH3)a Cl (APCI)+: [M+H] + = 470,3, 472,3 1,16 (9H, s), 3,74 (3H, s), 3,95 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,84 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,07 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,60-6,64 (2H, m), 6,79 (1H, s), 6,90-6,98 (3H, s), 7,02-7,08 (1H, m), 7,23 (1H, s)
1281
F H o * * / Cl (ESI)+ : [M+H] + = 482,2, 484,2 1,31-1,88 (8H, m), 2,48-2,58 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,34 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,25 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,59 (2H, s), 6,87-6,93 (2H, m), 7,01 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,08 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,44 (1H, s)
1282
H Cl ..A Me (APCI)+: [M+H] + = 450,2, 452,3 0,70-0,74 (2H, m), 0,91-0,94 (2H, m), 1,39 (1H, m), 2,13 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,25 (2H, m), 5,79 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,32 (1H, s), 6,45-6,49 (2H, m), 6,65 (1 H, s), 6,746,83 (3H, m), 7,04 (1H, s), 7,23 (1H, s)
1283
H Me .A Cl (APCI)+: [M+H] + = 450,2, 452,2 0,68-0,73 (2H, m), 0,90-0,94 (2H, m) 1,31-1,43 (1H, m), 2,25 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,23 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,41 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,396,46 (1H, m), 6,56-7,23 (7H, m)
1284
H Me ..A Me (APCI)+: [M+H] + = 430,2 0,69-0,74 (2H, m), 0,93-0,96 (2H, m), 1,28-1,36 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,47 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,72 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,27 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,11 (1H, s), 6,41-6,46 (1H, m), 6,58-6,91 (6H, m)
1285
H Cl A Cl (APCI)+: [M+H] + = 470,2 0,68-0,76 (2H, m), 0,88-0,97 (2H, m), 1,42 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,19 (2H, m), 4,38 (1H, m), 5,73 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,52-6,56 (1H, m), 6,71-7,18 (6H, m), 7,60 (1H, brs)
1286
H F .-A Cl (APCI)+: [M+H] + = 454,2, 456,3 0,69-0,75 (2H, m), 0,91-0,94 (2H, m), 1,32-1,44 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,516,62 (2H, m), 6,69 (2H, t, J = 8,4, 18,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,92 (2H, s), 6,98-7,09 (1H, m), 7,22 (1H, s)
1287
H F A Me (APCI)+: [M+H] + = 434,2 0,69-0,74 (2H, m), 0,91-0,96 (2H, m), 1,31-1,42 (1H, m), 2,15 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,7, 11,1 Hz), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,32 (1 H, s), 6,42-6,47 (2H, m), 6,62-6,79 (3H, m), 7,02 (1H, t, J = 7,4, 14,8 Hz), 7,21 (1H, s)
1288
Cl H .A Me (APCI)+: [M+H] + = 450,3, 452,4 0,63-0,75 (2H, m), 0,83-0,94 (2H, m), 1,37-1,46 (1H, m), 2,15 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,244,42 (2H, m), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,90-6,96 (2H, m), 7,19-7,23 (1H, m)
Numero de compuesto
R1 R3 R4 R8 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1289
Me H ...A Cl (ESI)+ [M+H] + = 450,3, 452,4 0,66-0,78 (2H, m), 0,82-0,94 (2H, m), 1,34-1,46 (1H, m), 2,08 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,26 (2H, d, J = 4,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,47-6,62 (2H, m), 6,78-6,86 (2H, m), 7,01-7,08 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,39 (1H, s)
imagen230
Numero de compuesto
R1 R4 R8 R9 R10 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1290
Me CH(CHa)2 Me H H (ESI)+ : [M+H] + = 433,2 1,13 (6H, d, J = 6,5 Hz), 2,15 (3H, s), 2,26-2,38 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,43 (1H, s), 5,77 (1 H, s), 5,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,62 (2H, s), 6,87 (2H, s), 6,96-7,06 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,25 (1H, s)
1291
Me CH2CH2CH3 Me H H (ESI)+ : [M+H] + = 433,2 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56-1,74 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,10-2,20 (2H, m), 2,39 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,25 (2H, d, J = 4,7 Hz), 5,65 (1 H, s), 5,856,05 (2H, m), 6,60-6,63 (2H, m), 6,82 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,07 (1H, s), 7,20 (1H, s)
1292
Me CH2CH3 Me H H (ESI)+ [M+H] + = 418,2 1,34 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,12 (3H, s), 2,20 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,52 (1H, s), 5,85 (1H, s), 5,92 (1H, d, J = 14,7 Hz), 6,56-6,68 (2H, m), 6,86 (2H, s, 7,00 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,12 (1H, s), 7,25 (1H, s)
1293
Me CH(CH3)2 H Me H (ESI)+ [M+H] + = 433,2 1,08-1,24 (6H, m), 2,02 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,26-2,44 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,94 (1 H, d, J = 14,4 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,62 (1H, s), 5,88 (1H, d, J = 14,4 Hz), 6,12 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,78-6,96 (4H, m), 7,14 (1H, s), 7,22 (1 H, s)
Numero de compuesto
R1 R4 R8 R9 R10 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1294
Me CH2CH2CH3 H Me H (ESI)+ : [M+H] + = 433,2 0,88-1,02 (3H, m), 2,02 (3H, s), 2,08-2,22 (7H, m), 3,72 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,73 (1H, s), 5,86 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 6,21 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,79-6,96 (4H, m), 7,12 (1H, s), 7,22 (1H, s)
1295
Me CH2CH3 H Me H (ESI)+ [M+H] + = 418,2 1,12 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,02 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,73 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,68 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 14,4 Hz), 6,15 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,78-6,98 (4H, m), 7,13 (1H, s), 7,22 (1H, s)
1296
Me 0 S \ V H H Me (ESI)+ : [M+H] + = 430,1 0,69-0,79 (2H, m), 0,91-1,03 (2H, m), 1,32-1,41 (1H, m), 1,97 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,26 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,99-6,08 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,69-6,83 (2H, m), 6,907,03 (2H, m), 7,13 (1H, s), 7,23 (1H, s)
1297
Me CH(CH3)2 H H Me (ESI)+ : [M+H] + = 432,2 1,10-1,21 (6H, m), 1,99 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,33-2,42 (1H, m). 3,76 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,61 (1H, s), 5,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,76-6,85 (2H, m), 6,94-7,04 (2H, m), 7,17 (1 H, s), 7,22 (1H, s)
1298
Me CH2CH2CH3 H H Me (ESI)+ [M+H] + = 432,2 0,87-0,99 (3H, m), 1,56-1,72 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,132,25 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,86 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,66 (1H, s), 5,90 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,76-6,85 (3H, m), 6,94-7,04 (3H, m), 7,16 (1H, s)
1299
Me CH2CH3 H H Me (ESI)+ [M+H] + = 418,2 1,09-1,22 (3H, m), 1,98 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,14-2,29 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,26 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,75 (1H, s), 5,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,61-6,66 (1H, m), 6,74-6,83 (2H, m), 6,94-7,04 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,22 (1H, s)
1300
Me A * H Me H (ESI)+ : [M+H] + = 430,2 0,68-0,79 (2H, m), 0,90-0,98 (2H, m), 1,30-1,40 (1H, m), 2,03 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,27-4,33 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,90-5,97 (1H, m), 6,24 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,79-6,94 (4H, m), 7,13 (1H, s)
Numero de compuesto
R1 R4 R8 R9 R10 MS RMN de 1H: 5 (ppm)
1301
Me ..A Me H H (ESI)+ : [M+H] + = 430,3 0,68-0,80 (2H, m), 0,90-1,02 (2H, m), 1,28-1,40 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,39 (3H, s). 3,82 (3H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,69 (1H, brs), 5,82 (1H, s), 5,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,58-6,70 (2H, m), 6,85-6,96 (2H, m), 6,967,08 (1H, m), 7,14 (1H, s)
(CH2)b
imagen231
o
Numero de compuesto
R1 R4 R8 b R11 MS
1302
F CH2CH2CH3 F 0 A (ESI)+: [M+H]+ = 502,4
1303
F CH(CHa)2 F 0 ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 502,2
1304
F .A F 0 ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 500,2
1305
F CH2CH3 F 0 ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 488,2
1306
F CH2CH2CH3 F 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 454,3
1307
F CH(CH3)2 F 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 454,3
1308
F ..A F 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 452,3
1309
F CH2CH3 F 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 440,3
1310
Me CH2CH2CH3 F 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 478,4
1311
Me CH2CH3 F 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 464,4
1312
Me CH(CH3)2 F 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 478,4
1313
Me .A F 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 476,4
Numero de compuesto
R1 R4 R8 b R11 MS
1314
F CH2CH2CH3 F 0 ...0 (ESI)+: [M+H]+ = 508,3
1315
F CH2CH3 F 0 ...0 (ESI)+: [M+H]+ = 494,2
1316
F CH(CH3)2 F 0 0 1 (ESI)+: [M+H]+ = 508,3
1317
F A F 0 ,0 Q (ESI)+: [M+H]+ = 506,2
1318
F CH2CH2CH3 F 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 482,2
1319
F CH2CH3 F 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 468,2
1320
F CH(CH3)2 F 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 482,2
1321
F A f>.* F 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 480,2
1322
F CH(CH3)2 Cl 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 436,4
1323
F CH2CH2CH3 Cl 1 CH3 (ESI)+: [M+H] = 436,4
1324
F CH2CH3 Cl 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 422,4
1325
F .A ^ - Cl 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 434,4
1326
M e CH2CH3 H 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 446,3
1327
M e CH2CH2CH3 H 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 460,3
1328
M e CH(CH3)2 H 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 460,2
1329
M e ..A * H 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 458,2
1330
F CH2CH3 H 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 450,2
1331
F CH2CH2CH3 H 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 464,2
1332
F CH(CH3)2 H 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 464,2
1333
F < > H 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 462,4
1334
F A Cl 0 D '' N (ESI)+: [M+H]+ = 517,2, 519,2
1335
F CH(CH3)2 Cl 0 -0 (ESI)+: [M+H]+ = 519,2, 521,2
1336
F CH2CH2CH3 Cl 0 -0 (ESI)+: [M+H]+ = 519,2, 521,2
Numero de compuesto
R1 R4 R8 b R11 MS
1337
F CH2CH3 Cl 0 JO (ESI)+: [M+H]+ = 505,2, 507,2
1338
M e CH(CHa)2 H 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 433,2
1339
M e CH2CH2CH3 H 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 433,2
1340
M e CH2CH3 H 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 418,2
1341
M e A * * H 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 430,2
1342
F CH2CH2CH3 Cl 0 ..0 (ESI)+: [M+H]+ = 524,3, 526,3
1343
F CH(CH3)2 Cl 0 ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 524,3, 526,3
1344
F A Cl 0 ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 522,2, 524,2
1345
F CH2CH3 Cl 0 ...0 (ESI)+: [M+H]+ = 510,3, 512,3
1346
F CH2CH2CH3 Cl 0 ,0 (ESI)+: [M+H]+ = 518,3, 520,3
1347
F ,0 Cl 0 JO (ESI)+: [M+H]+ = 530,2, 532,2
1348
F CH2CH3 Cl 0 JO (ESI)+: [M+H]+ = 504,2, 506,2
1349
F CH(CH3)2 Cl 0 JO (ESI)+: [M+H]+ = 518,2, 520,2
1350
F CH2CH2CH3 Cl 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 498,2, 500,2
1351
F ,0 Cl 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 510,4, 512,4
1352
F CH2CH3 Cl 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 484,4, 486,4
1353
F CH(CH3)2 Cl 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 498,4, 500,4
1354
F CH2CH2CH3 Cl 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 470,3, 472,3
1355
F ..0 * Cl 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 482,3, 484,3
1356
F CH2CH3 Cl 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 456,2, 458,2
1357
F CH(CH3)2 Cl 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 470,2, 472,2
Numero de compuesto
R1 R4 R8 b R11 MS
1358
F CH2CH2CH3 Cl 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 498,3, 500,3
1359
F ,-0 Cl 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 510,3, 512,3
1360
F CH2CH3 Cl 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 484,3, 486,3
1361
F CH(CH3)2 Cl 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 498,3, 500,3
1362
F < \ S Cl 0 ...0 (ESI)+: [M+H]+ = 516,2, 518,2
1363
F A * Cl 0 C(CH3)3 (ESI)+: [M+H]+ = 496,2, 498,2
1364
F .A * * _ Cl 1 CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 468,1, 470,2
1365
F A * * * Cl 2 CH2CH3 (ESI)+: [M+H]+ = 496,3, 498,3
imagen232
Numero de compuesto
R4 MS
1366 E109
A * «» (ESI)+:[M+H]+ = 402,4
1367
A ocf3 (APCl)+: [M+H]+ = 522,3
5
imagen233
o
Numero de compuesto
c R12 MS
1368 E113
1 NHCO2C(CHa)a (ESI)+:[M+H]+ = 543,2, 545,2
1369
1 N(CH3)2 (ESI)+: [M+H]+ = 471,2
1370
1 N(CH3)CO2C(CH3)a (ESI)+: [M+H]+ = 557,1, 559,1
1371 E114
1 NH2 (ESI)+:[M+H]+ = 443,0
1372
1 NHCH3 (ESI)+: [M+H]+ = 457,1
imagen234
o
Numero de compuesto
R4 MS
1373 E115
.O, (ESI)+:[M+H]+ = 427,2
1374
A (APCI)+: [M+H] = 357,3, 359,3
1375
(APCI)+: [M+H]+ = 413,2, 415,2
1376
(APCI)+: [M+N]+ = 399,2, 401,2
1377
CH2CH2CH2CH2CH3 (APCI)+: [M+H]+ = 387,2, 389,2
1378
°X5 (APCI)+: [M+H]+ = 427,1, 29,1
1379
,cr (APCI)+: [M+H]+ = 427,1, 429,1
5
Numero de compuesto
R4 MS
1380
,0 (APCI)+: [IVI+H]+ = 393,2. 395,2
imagen235
Numero de compuesto
R1 R10 R13 X2 MS
1381
Me Me S (ESI)+: [M+H]+ = 573,3
imagen236
Numero de compuesto
R1 R10 R13 X2 MS
1382 E122
Me H ...o< NH (APCI)+: [M+H]+ = 542,4
1383
Me Cl NH (ESI)+: [M+H]+ = 576,4
1384
Me Me NH (ESI)+: [M+H]+ = 556,4
imagen237
5
Numero de compuesto
RMN de 1H: 5 (ppm)
1317
0,72-0,77 (2H, m), 0,92-1,00 (2H, m), 1,25-1,50 (4H, m), 1,74-1,80 (1H, m), 1,95-2,00 (6H, m), 3,78-3,90 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,84-5,94 (2H, m), 6,04 (1H, s), 6,36-6,45 (1H, m), 6,64-6,70 (2H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,28 (1H, s)
1318
0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,59-1,64 (2H, m), 1,74 (9H, s), 2,14 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,97 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,62-5,77 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,36-6,48 (2H, m), 6,58-6,70 6,92-7,00 7,13 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, s)
1319
1,13 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,74 (9H, s), 2,18 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,97 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,63-5,75 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,37-6,45 (2H, m), 6,60-6,70 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,22 (1H, s)
1320
1,11 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,74 (9H, s), 2,22-2,40 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,65-5,73 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 14,8 Hz), 6,34-6,48 (2H, m), 6,56-6,70 (2H, m), 6,907,00 12H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,22 (1H, s)
1321
0,68-0,81 (2H, m), 0,92-1,01 (2H, m), 1,24-1,35 (1H, m), 1,74 (9H, s), 3,97 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,77-5,95 (2H, m), 6,36 (1H, s), 6,37-6,48 (1H, m), 6,58-6,70 (2H, m), 6,90-7,03 (2H, m), 7,13 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,22 (1H, s)
1322
1,11 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,32 (1 H, septete, J = 6,9 Hz), 3,99 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,34-(2H, d, J = 5,9 Hz) 5,79 (1H, s), 5,88 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,14 (1H, s), 6,69-6,71, (2H, m), 6,91-7,11 (5H, m), 7,25-7,26 (1H, m)
1323
0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2. Hz), 1,57-1,60, (2H, m), 2,13 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,99 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,74 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,05 (1H, s), 6,69-6,71 (2H, m), 6,90-6,97 13H, m), 7,03-7,12 (2H, m), 7,25-7,26 (1H, m)
1324
1,11 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,18 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,99 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,82 (1H, s), 5,88 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,19 (1H, s), 6,69-6,71 (2H, m), 6,91-7,13 (5H, m), 7,25-7,26 (1H, m)
1325
0,70-0,74 (2H m), 0,91-0,95 (2H, m), 1,25-1,35 (1H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,98 (1H, d. J = 14,6 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,37 (2H, d. J = 5,9 Hz), 5,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,96 (1H, s), 6,10 (1H, 6,70-6,72, 6,90-7,12 (5H, 7,25-7,26
1326
0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,12 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,33-1,44 (2H, m), 1,79-1,88 (2H, m), 2,10-2,25 (5H, m), 3,95-4,04 (3H, m), 4,27 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,67 (1H, s), 5,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,21 (1H, s), 6,68-6,70 (2H, m), 6,83-7,12 (5H, m), 7,24 (1H, s)
1327
0,87-0,99 (6H, m), 1,33-1,44 (2H, m), 1,58-1,67 (2H, m), 1,77-1,87 (2H, m), 2,10-2,16 (5H, m), 3,95-4,04 (3H, m), 4,27 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,65 (1H, s), 5,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,18 (1H, s), 6,68-6,70 (2H, m), 6,86-7,12 (5H, m), 7,24 (1H, s)
1328
0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,12 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,37-1,45 2H, m), 1,78-1,87 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,30-2,36 (1H, m), 3,95-4,06 (3H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,53 (1H, s), 5,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,05 1H, s), 6,68-6,70 (2H, m), 6,85-7,14 (5H. m), 7,24 (1H, s)
1329
0,70-0,74 (2H, m), 0,94-1,00 (5H, m), 1,30-1,45 (3H, m), 1,81-1,87 (2H, m), 2,13 (3H, s), 3,954,05 (3H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,74 (1H, s), 5,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,06 (1H, s), 6,70-6,72 (2H, m), 6,89-6,93 (3H, m), 7,03-7,14 (2H, m), 7,24 (1H, s)
1330
0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,35-1,44 (2H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 2,17 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,96-4,06 (3H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,90 (1H, s), 6,26 (1H, s), 6,68-6,70 (2H, m), 6,86-7,10 (5H, m), 7,24 (1H, s)
1331
0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,35-1,43 (2H, m), 1,56-1,64 (2H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 2,09-2,15 (2H, m), 3,96-4,05 (3H, m), 4,33 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,93 (1H, s), 6,28 (1H, s), 6,68-6,70 (2H, m), 6,86-7,10 (5H, m), 7,24 (1H, s)
1332
0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,09 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,32-1,46 (2H, m), 1,77-1,88 (2H, m), 2,27-2,37 (1H, m), 3,96-4,06 (3H, m), 4,32 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,90 (1H, s), 6,27 (1H, s), 6,68-6,70 (2H, m), 6,85-7,10 (5H, m), 7,24 (1H, s)
1333
0,70-0,74 (2H, m), 0,94-1,01 (5H, m), 1,29-1,45 (3H, m), 1,78-1,87 (2H, m), 3,96-4,05 (3H, m), 4,36 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,88 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,97 (1H, s), 6,06 (1H, s), 6,70-6,72 (2H, m), 6,89-6,97 (3H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,24 (1H, s)
Numero de compuesto
RMN de 1H: 5 (ppm)
1334
0,63-0,80 (2H, m), 0,80-1,08 (2H, m), 1,21-1,45 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,80-5,94 (2H, m), 6,55-6,70 (2H, m), 6,89-7,21 (5H, m), 7,46 (1H, s), 7,80-7,90 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4,5 Hz), 11,26 (1H, s)
1335
1,11 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,32 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,62-5,78 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,50-6,70 (2H, m), 6,90-7,21 (5H, m), 7,46 (1H, s), 7,83-7,89 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4,2 Hz), 11,26 (1H, s)
1336
0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,62 (2H, m), 2,14 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,50-5,65 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,50-6,70 (2H, m), 6,91-7,21 (5H, m), 7,46 (1H, s), 7,82-7,91 (9H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4,2 Hz), 11,26 (1H, s)
1337
1,12 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,18 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,60-5,85 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 14,8 Hz), 6,58-6,69 (2H, m), 6,98-7,20 (5H, m), 7,46 (1H, s), 7,83-7,90 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4,7 Hz), 11,26 (1H, s)
1338
1,12 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 (3H, s), 2,33 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 3,98 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,50-5,60 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 14,9 Hz), 6,10 (1H, s), 6,62-6,76 (2H, m), 6,82-7,00 (3H, m), 7,02-7,10 (1H, m), 7,14 (1H, s)
1339
0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,54-1,71 (2H, m), 2,06-2,20 (5H, m), 3,97 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,28 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,56-5,66 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,17 (1H, s), 6,62-6,74 (2H, m), 6,84-6,98 (3H, m), 7,02-7,12 (1H, m), 7,13.(1H, s)
1340
1,13 (3H, t, J = 7,7 Hz),1:47 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,13 (3H, s), 2,19 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,97 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,28 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,54-5,64 (1H, m), 5,91 (1H, d, J = 14,9 Hz), 6,14 (1H, s), 6,66-6,76 (2H, m), 6,82-6,98 (3H, m), 7,02-7,12 (9H, m), 7,14 (1H, s)
1341
0,68-0,78 (2H, m), 0,94 (2H, s), 1,26-1,38 (1H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,13 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,76-5,86 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,18 (1H, s), 6,64-6,74 (2H, m), 6,86-6,96 (3H, m), 7,02-7,12 (1H, m), 7,14 (1H, s)
1342
0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,71 (5H, m), 1,70 (1H, m), 1,81-2,10 (6H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,76-3,90 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,65-5,79 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,4 Hz), 6,64 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,58-6,70 (3H, m). 7,12 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,27 (1H, s)
1343
1,12 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,14-1,50 (3H, m), 1,77 (1H, m), 1,81-2,11 (6H, m), 2,28-2,40 (1H, m), 3,73-3,91 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,38 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,64-5,76 (1H, m), 5,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,64 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,95-6,98 (3H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,28 (1H, s)
1344
0,60-0,81 (2H, m), 0,90-1,00 (2H, m), 1,20-1,48 (4H, m), 1,76 (1H, m), 1,82-2,10 (6H, m), 3,733,90 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,84-5,90 (2H, m), 6,60-6,72 (2H, m), 6,88-7,03 (3H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,28 (1H, s)
1345
1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,16-1,63 (3H, m), 1,76 (1H, m), 1,85-2,13 (6H, m), 2,22 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,72-3,90 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,66-5,80 (1H, m), 5,86 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 6,60-6,87 (2H, m), 6,92-7,05 (3H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,27 (1H, s)
1346
0,88-0,98 (3H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 2,10-2,21 (2H, m), 4,08 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,70 (1H, brs), 5,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,27 (1H, s), 6,62-6,70 (2H, m), 6,80 (1H, s), 6,857,08 (2H, m), 7,12-7,19 (1H, m), 7,45-7,65 (6H, m)
1347
1,80-2,02 (2H, m), 2,08-2,30 (4H, m), 2,97 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 4,01 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,39 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,60 (1H, brs), 5,96 (1H, d, J = 14,9 Hz), 6,27 (1H, s), 6,62-6,72 (2H, m), 6,80 (1H, s), 6,96-7,06 (2H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,45-7,65 (6H, m)
1348
1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,19 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,04 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,69 (1H, brs), 5,96 (1H, d, J = 14,9 Hz), 6,27 (1H, s), 6,61-6,71 (2H, m), 6,80 (1H, s), 6,96-7,02 (2H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 7,42-7,66 (6H, m)
1349
1,20 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,39 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,72 (1H, brs), 5,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,29 (1H, s), 6,61-6,72 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,95-7,15 (2H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,45-7,70 (6H, m)
1350
0,88-1,00 (3H, m), 1,59-1,71 (2H, m), 1,74 (9H, s), 2,12-2,20 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,70 (1 H, brs), 5,84 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,36 (1H, s), 6,58-6,62 (2H, m), 6,88-7,02 (3H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,20-7,22 (1H, s)
1351
1,74 (9H, s), 1,82-2,03 (2H, m), 2,04-2,35 (4H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,59 (1H, brs), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,36 (1H, s), 6,60-6,72 (2H, m), 6,90-7,08 (3H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,25 (1H, s)
Numero de compuesto
RMN de 1H: 5 (ppm)
1352
1,13 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,74 (9H, s), 2,19 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,70 (1H, brs), 5,88 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,36 (1H, s), 6,58-6,70 (2H, m), 6,89-7,04 (3H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,25 (1H, s)
1353
1,12 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,74 (9H, s), 2,33 (1 H, q, J = 6,9 Hz), 3,95 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,70 (1H, brs), 5,85 (1H, d, J = 14,9 Hz), 6,36 (1H, s), 6,59-6,71 (2H, m), 6,90-7,05 (3H, m), 7,21 (1H, s), 7,25 (1H, s)
1354
0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56-1,68 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,95 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,72-5,80 (1H, m), 5,85 (1H, d, (1H, s), 6,65 (2H, dd, 6,89-6,98 (3H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,27 (1H, s)
1355
1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,75-2,03 (2H, m), 2,04-2,31 (4H, m), 2,88-3,07 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,58-5,72 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,17 (1H, s), 6,65 (2H, dd, J = 8,4, 13,6 Hz), 6,88-6,98 (3H, m), 7,10 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,26 s)
1356
1,13 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,21 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,98 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,39 (2H, d, J = 7,4 Hz), 5,70-5,91 (2H, m), 6,17 (1H, s), 6,65 (2H, dd, J = 8,4, 14,1 Hz), 6,88-7,00 (3H, m), 7,11 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,26 (1H, s)
1357
1,12 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,25-2,43 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,73-5,92 (2H, m), 6,22 (1H, s), 6,64 (2H, dd, J = 8,1, 12,4 Hz), 6,88-6,99 (3H, m), 7,09 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,26 (1H, s)
1358
0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,33-1,52 (1H, m), 1,56-1,70 (2H, m), 1,73-1,90 (2H, m), 2,15 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,88-4,04 (3H, m), 4,39 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,69-5,80 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,06 (1H, s), 6,59-6,72 (2H, m), 6,89-7,01 (3H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,25 (1H, s)
1359
0,98 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,33-1,48 (2H, m), 1,56 (2H, s), 1,78-2,00 (4H, m), 2,03-2,30 (3H, m), 2,90-3,06 (1H, m), 3,88-4,05 (3H, m), 4,38 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,58-5,68 (1H, m), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz) 6,06 (1H, s), 6,57-6,70 (2H, m), 6,90-7,02 (3H, m), 7,11 (1H, t, J = 7,7 Hz)
1360
0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,31-1,49 (2H, m), 1,72-1,91 (2H, m), 2,13-2,28 (2H, m), 3,00-3,15 (1H, m), 3,90-4,10 (3H, m), 4,38 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,83-5,90 (2H, m), 6,20 (1H, s), 6,56-6,70 (2H, m), 6,90-7,03 (3H, m), 7,07-7,14 (1H, m)
1361
0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,12 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,33-1,48 (2H, m), 1,77-1,91 (2H, m), 2,28-2,41 (1H, m), 3,90-4,10 (3H, m), 4,38 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,70-5,90 (2H, m), 6,14 (1H, s), 6,64 (2H, dd, J = 7,9, 12,1 Hz), 6,90-7,00 (3H, m), 7,10 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,25 (1H, s)
1362
0,66-0,78 (2H, m), 0,90-0,99 (2H, m), 1,28-1,52 (2H, m), 4,03 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,90-6,00 (2H, m), 6,29 (1H, s), 6,60-6,74 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,91-7,03 (2H, m), 7,13 (1H, t J = 7,7 Hz), 7,42-7,66 (5H, m)
1363
0,66-0,78 (2H, m), 0,91-1,00 (2H, m), 1,21-1,46 (2H, m), 1,74 (9H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,85 (1H, d, J = 14,8 Hz), 5,92-6,00 (1H, m), 6,39 (1H, s), 6,59-6,69 (2H, m), 6,89-7,02 (2H, m), 7,13 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,25 (1H, s)
1364
0,67-0,85 (2H, m), 0,94 (2H, s), 1,25-1,55 (5H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,11 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,65 (2H, dd, J = 8,6, 13,3 Hz), 6,80-7,00 (3H, m), 7,09 (1H, t, J = 7,2 Hz)
1365
0,67-0,80 (2H, m), 0,86-1,06 (5H, m), 1,28-1,46 (4H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 3,89-4,08 (3H, m), 4,39 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,95-6,07 (1H, m), 6,25 (1H, s), 6,64 (2H, dd, J = 8,4, 13,1 Hz), 6,85-7,00 (3H, m), 7,05-7,15 (1H, m)
1366
0,37-0,11 (2H, m), 0,42-0,47 (2H, m), 0,87-1,10 (1H, m), 1,32-1,69 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,372,43 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,99 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,206,34 (1H, m), 6,58-6,72 (2H, m), 6,80-7,09 (4H, m), 7,16 (1H, s), 7,24(1H, d, J = 4,7 Hz)
1367
1,46-1,63 (2H, m), 2,15 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,79 (4H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,92 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,07 (1H, s), 6,61-6,73 (2H, m), 6,87-6,96 (2H, m), 6,99-7,10 (2H, m), 7,17 (1H, s), 7,207,30 (4H, m), 7,36-7,48 (1H, m)
1368
1,38 (9H, s), 3,66 (3H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 3,94 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,28-4,38 (2H, m), 5,525,61 (1H, m), 5,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,58 (2H, s), 6,82-7,20 (6H, m), 7,62 (1H, s)
Numero de compuesto
RMN de 1H: 5 (ppm)
1369
2,23 (6H, s), 2,96 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,41 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 14,5 Hz), 6,44 (1H, s), 6,58-6,70 (2H, m), 6,90-7,10 (3H, m), 7,11 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,51 (1H, s)
1370
1,38 (9H, s), 2,85 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,30-4,41 (2H, m), 5,78 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,57 (2H, s), 6,75-7,25 (6H, m), 7,70 (1H, s)
1371
3,30 (1H, s), 3,68 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,00-4,10 (1H, m), 4,41 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,82-6,92 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,43 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,558,65 (1H, m)
1372
2,70 (3H, s), 3,30 (1 H, s), 3,79 (2H, s), 4,01 (3H, s), 4,01-4,10 (1H, m), 4,41 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,82-6,96 (2H, m), 6,98-7,06 (2H, m), 7,26 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,44 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,70-8,80 (1H, m)
1373
2,21 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,40-6,52 (1H, m), 6,87-6,98 (4H, m), 7,17-7,21 (3H, m), 7,28-7,38 (1H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,61-7,67 (1H, m), 7,76 (1H, s)
1374
0,68-0,79 (2H, m), 0,92-1,00 (2H, m), 1,27-1,40 (1H, m), 2,21 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,61-5,68 (1H, m), 6,95-7,04 (4H, m), 7,18-7,25 (3H, m)
1375
2,12 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,31 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,72-5,77 (1H, m), 6,84-6,99 (6H, m), 7,12-7,25 (4H, m)
1376
2,27 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,00-6,16 (1H, m), 6,92-6,99 (3H, m), 7,04-7,11 (2H, m), 7,21-7,30 (3H, m), 7,45-7,48 (2H, m)
1377
0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20-1,37 (4H, m), 1,53-1,70 (2H, m), 2,12-2,29 (2H, m), 2,21 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,34 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,44-5,54 (1H, m), 6,91-6,99 (4H, m), 7,17-7,24 (3H, m)
1378
2,28 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,19-6,30 (1H, m), 6,92-7,01 (2H, m), 7,09-7,11 (1H, m), 7,11-7,29 (4H, m), 7,31-7,42 (3H, m), 7,62-7,70 (1H, m)
1379
2,21 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,41-6,51 (1H, m), 6,87-7,03 (4H, m), 7,13-7,22 (3H, m), 7,37 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 6,7 Hz)
1380
2,23 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,29-6,42 (1H, m), 6,89-7,07 (4H, m), 7,13-7,25 (3H, m), 7,37-7,50 (3H, m), 7,74-7,77 (2H, m)
1381
0,87 (9H, s), 1,34-1,41 (2H, m), 1,68-2,10 (7H, m), 2,14 (3H, s), 2,27-2,32 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,94-3,18 (4H, m), 3,48-3,55 (1H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,12-5,18 (1H, m), 5,51 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,76-6,81 (2H, m), 7,16 (1H, s), 8,16 (1H, s)
1382
0,86 (9H, s), 1,33-1,40 (2H, m), 1,66-1,92 (6H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,24-2,32 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,69-3,43 (5H, m), 4,25 (2H, d, J = 4,4 Hz), 4,98-5,06 (1H, brd), 5,76-5,84 (1H, brd), 6,62 (2H, t, J = 6,4,13,6 Hz), 6,76-6,85 (2H, m), 7,06 (1H, s), 7,07-7,24 (1H, m), 8,11-8,23 (1H, m), 10,04-10,19 (1H, m)
1383
(CD3OD): 0,89-0,99 (10H, m), 1,48-1,54 (2H, m), 1,77-1,80 (1H, m), 1,80-1,91 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,30-2,43 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,44-2,50 (1H, m), 2,64-2,73 (1H, m), 2,91-3,10 (2H, m), 3,223,39 (4H, m), 4,26, (2H, s), 4,95-5,08 (1H, m), 6,63-6,75 (2H, m), 6,78-6,87 (2H, m), 6,90-7,00 (2H, m), 7,95 (1H, s)
1384
0,75-0,98 (11H, m), 1,33-1,50 (2H, m), 1,51-1,67 (1H, m), 1,68-1,90, (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,112,33 (6H, m), 2,36-2,58 (4H, m), 2,77-2,92 (1H, m), 2,93-3,16 (2H, m), 3,17-3,30 (1H, m), 4,144,30 (2H, m), 4,90-5,09 (1H, m), 6,36-6,53 (1H, m), 6,53-6,70 (1H, m), 6,70-6,78 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,20-7,30 (2H, m), 7,88(1Hs)
1385
0,69-0,73 (2H, m), 0,81-0,97 (2H, m), 1,23-1,28 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,09-3,19 (2H, m), 3,48-3,60 (1H, m), 4,30 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,13-5,23 (1H, m), 5,72 (1H, brs), 6,67 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,95 (1H, m), 7,12-7,24 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz)
1386
0,68-0,75 (2H, m), 0,93-0,98 (2H, m), 1,25-1,42 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,33 (3H, s),2,74 (3H, s), 3,04-3,18 (2H, m), 3,48-3,57 (1H, m), 4,32 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,12-5,19 (1H, m), 5,64 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,16 (1H, s), 8,16(1H, s)
1387
0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,56-1,70 (2H, m), 2,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,25 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,812,87 (1H, m), 2,98-3,10 (1H, m), 3,25-3,34 (1H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,93-5,00 (1H, m), 6,06 (1H, bs), 6,57-6,84 (6H. m), 7,82 (1H, bs)
Numero de compuesto
RMN de 1H: 5(ppm) MS
1388 E48
8 0,32-0,47 (4H, m), 1,50-1,61 (1H, m), 1,83-2,00 (2H, m), 2,31-2,52 (4H, m), 2,52-2,73 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,89-4,06 (3H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,3 Hz), 6,37 (1H, s), 6,61-6,80 (3H, m), 6,86-7,00 (2H, m), 7,00-7,13 (2H, m), 7,20 (1H, s) ppm. (APCI)+: [M+H]+ = 505,4
1389 E55
8 1,10-1,35 (4H, m), 1,62-1,82 (4H, m), 2,11 (3H, s), 2,36-2,50 (2H, m), 2,702,90 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,80-4,00 (5H, m), 4,50-4,65 (2H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,60-7,25 (9H, m) ppm. (ESI)+:[M+H ]+ = 530,3
1390 E68
8 0,88 (9H, s), 1,22-1,46 (7H, m), 1,64-1,77 (4H, m), 1,93 (2H, t, J = 10,9 Hz), 2,02 (3H, s), 2,31-2,38 (2H, m), 2,95-2,99 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,78-3,92 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), (APCI)+: [M+H]+ = 544,6
6,16 (1H, s), 6,43-6,49 (1H, m), 6,68-6,73 (2H, m), 6,92-7,11 (4H, m), 7,21 (1H, s) ppm.
1391 E69
8 0,86 (9H, s), 1,33-1,40 (2H, m), 1,84-1,94 (2H, m), 2,26-2,33 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,33-2,51 (10H, m), 2,85 (1H, d, J = 15,6 Hz), 2,91-3,05 (1H, m), 3,263,42 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 4,2, 12,6 Hz), 6,56 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,62-6,73 (2H, m), 6,83-6,94 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,088,22 (1H, brs), 10,25-10,55 (1H, brs) ppm. (APCI)+: [M+H]+ = 548,4
1392 E70
8 0,87 (9H, s), 1,37-1,45 (2H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,29-2,40 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,44-2,63 (10H, m), 2,83 (1H, d, J = 15,3 Hz), 2,91-3,08 (1H, m), 3,22-3,41 (1H, m), 3,83 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,09 (1H, dd, J = 4,2, 12,9 Hz), 6,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63-6,69 (2H, m), 6,85 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,07 (1 H, s), 7,16 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,4 Hz) ppm. (APCI)+: [M+H]+ = 544,5
1393 E71
8 0,89 (9H, s), 1,42-1,49 (2H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 2,46-2,58 (4H, m), 2,582,78 (8H, m), 3,42 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,72 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,936,99 (3H, m), 7,04 (1H, dd, J = 2,0, 11,6 Hz), 7,19-7,25 (2H, m) ppm. (APCI)+: [M+H]+ = 490,3/492,3
1394 E72
8 0,89 (9H, s), 1,42-1,53 (2H, m), 1,58-1,82 (4H, m), 2,40-2,58 (3H, m), 2,582,79 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,88-3,97 (3H, m), 5,87 (1H, d, J = 14,8 Hz), 6,55 (1H, s), 6,60-6,69 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 11,4 Hz) 6,99-7,12 (4H, m), 7,21 (1H, s) ppm. (APCI)+: [M+H]+ = 563,4
1395 E73
8 0,88 (9H, s), 1,32-1,46 (2H, m), 1,47-1,83 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,30-2,40 (2H, m), 2,40-2,57 (2H, m), 2,57-2,69 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,95-4,08 (2H, m), 5,91-6,01 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,63-7,78 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,92-7,01 (1H, m), 7,06-7,18 (2H, m), 7,21-7,28 (3H, m) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 531,4
1396 E74
8 0,86 (9H, s), 1,33-1,39 (2H, m), 2,09 (3H, s), 2,24-2,37 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,60 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,10 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,70 (2H, s), 6,88-6,99 (2H, m), 7,01-7,10 (1H, m), 7,20-7,24 (2H, m) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 545,4
1397 E75
8 0,88 (9H, s), 1,37 (2H, t, J = 8,4 Hz), 2,24-2,37 (6H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,60 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,39 (1H, s), 6,61-6,73 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,01-7,10 (1H, m), 7,20-7,24 (2H, m) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 531,5
1398 E76
8 0,87 (9H, s), 1,30-1,36 (2H, m), 1,86-1,91 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,22-2,28 (6H, m), 2,40-2,45 (2H, (ESI)+: [M+H]+ =
m), 3,34-3,39 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,84-3,90 (3H, m), 5,68 (2H, d, J = 14,3 Hz), 6,63-6,69 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 7,13-7,16 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,60 (1H, s) ppm. 573,5
1399 E77
8 1,18-1,38 (2H, m), 1,48-1,76 (2H, m), 1,87 (2H, t, J = 10,6 Hz), 2,15 (3H, s), 2,42-2,48 (2H, m), 2,71-2,88 (4H, m), 2,91-3,01 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,86-3,90 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,68 (2H, brs), 6,796,96 (3H, m), 7,02-7,10 (1H, m), 7,13-7,24 (2H, m) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 488,4
1400 E78
8 2,15 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,50 (2H, s), 5,80 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,12 (1H, s), 6,45-6,51 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,746,92, (3H, m), 7,23(1H, s) (APCI)+: [M+H]+ = 441,2, 443,2
Numero de compuesto
RMN de 1H: 5(ppm) MS
1401 E79
8 0,42-1,38 (3H, m), 2,16 (3H, s), 2,28-2,66 (4H, m), 2,71-3,01 (4H, m), 3,283,76 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,96 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,60-4,73 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,15 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,71 (2H, s), 6,77-6,98 (3H, m), 7,017,21 (3H, m) ppm. (ESI)+: [M+H)+ = 488,5
1402 E80
8 0,88 (9H, s), 1,33-1,40 (2H, m), 2,17-2,58 (11H, m), 2,79-2,98 (2H, m), 3,183,41 (5H, m), 3,60 (2H, brs), 3,87 (3H, s), 3,88-4,01 (1H, m), 5,92-6,11 (1H, m), 6,78-7,42 (8H, m) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 557,5
1403 E82
8 0,89 (9H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 1,64 (2H, brs), 1,74-1,84 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,23 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,28-2,38 (6H, m), 2,54 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,34 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,59 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,58-6,78 (4H, m), 6,81-6,92 (1H, m), 7,047,09 (3H, m) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 506,5
1404 E83
8 0,87 (9H, s), 1,30-1,70 (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,20-2,50 (10H, m), 3,41 (2H, brs), 3,58 (4H, brs), 3,74 (3H, s), 3,88-3,98 (1H, m), 5,85-5,95 (1H, m), 6,607,22 (9H, m) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 571,5
1405 E84
8 1,08-1,47 (2H, m), 1,61-1,86 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,35-2,48 (2H, m), 2,782,84 (2H, m), 2,94-3,11 (2H, m), 3,44-3,62 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,72-3,88 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,01-4,12 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,34 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,66-6,71 (2H, m), 6,76-6,94 (3H, m), 7,01-7,18 (2H, m) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 474,5
1406 E85
8 1,36-1,55 (6H, m), 1,71-1,80 (2H, m), 1,82-1,96 (1H, m), 2,02-2,10 (4H, m), 2,68 (3H, s), 2,97-3,10 (2H, m), 3,40-3,55 (4H, m), 3,63 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,83 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,42-6,56 (1H, m), 6,61-6,89 (2H, m), 6,957,05 (1H, m), 7,17-7,25 (3H, m), 7,33 (1H, s) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 513,8
1407 E86
8 0,20-0,27 (2H, m), 0,31-0,42 (2H, m), 0,83-1,10 (2H, m), 1,44-1,83 (4H, m), 2,02-2,10 (1H, m), 2,13 (ESI)+: [M+H]+ =
(3H, s), 2,29-2,58 (6H, m), 2,71-2,89 (2H, m), 3,55-3,74 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,50-4,60 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,48-6,75 (3H, m), 6,79-7,22 (5H, m) ppm. 527,7
1408 E87
8 0,55-0,64 (2H, m), 0,71-0,81 (2H, m), 1,11-1,24 (2H, m), 1,53-1,62 (2H, m), 1,70-1,91 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,62-2,84 (4H, m), 3,12-3,25 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,90-4,15 (5H, m), 5,67 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,61-6,75 (2H, m), 6,76-6,94 (2H, m), 7,07-7,17 (2H, m), 7,35-7,43 (1H, m), 7,47 (1H, s) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 527,6
1409 E110
8 1,91-1,99 (1H, m), 3,32 (2H, s), 3,52-3,85 (8H, m), 3,93 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,81 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,59 (2H, s), 6,80-7,10 (4H, m), 7,10-7,38, (2H, m) ppm (ESI)+:[M+H ]+ = 530,2, 532,2
1410 E111
8 3,47 (4H, s), 3,67 (6H, s), 3,79 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,95 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,85 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,14 (1H, s), 6,60-6,70 (2H, m), 6,90-7,02 (3H, m), 7,20-7,38 (2H, m) ppm (ESI)+: [M+H]+ = 458,1
1411 E112
8 1,28 (1 H, s), 2,71 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,64 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,81 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,00 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,74 (1H, d, J = 14,7 Hz), 6,66 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,10 (2H, m), 7,22-7,38(3H, m) ppm (ESI)+:[M+H ]+ = 430,1
1412 E116
(270 MHz, d4-MeOH): 8 0,37-0,48 (2H, m), 0,70-0,81 (2H, m), 1,02-1,18 (1H, m), 1,86-2,11 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,49-2,64 (1H, m), 3,01 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,17-3,30 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,49-3,76 (2H, m), 4,30 (2H, s), 7,06-7,17 (5H, m), 7,23-7,27 (2H, m)ppm. (APCI)+:[M+ H]+ = 454,3/456,3
1413 E117
8 0,91 (9H, s), 1,48-1,58 (2H, m), 1,60-1,79 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,22-2,35 (1H, m), 2,51-2,65 (2H, m), 2,71-2,82 (2H, m), 3,11-3,27 (2H, m), 3,43 (3H, s), 4,25 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,52-6,63 (1H, m), 6,95-7,09 (5H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 484,4/486,4
1414 E118
8 0,87 (9H, s), 1,34-1,41 (2H, m), 1,62-1,96 (6H, m), 2,04-2,19 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,26-2,33 (2H, m), 2,94-2,99 (2H, m), 3,48 (3H, s), 4,34 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,95 (2H, d, J = 1,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz) ppm. (APCI)+:[M+ H]+ = 518,4
Numero de compuesto
RMN de 1H: 5(ppm) MS
1415 E119
8 0,64-0,73 (2H, m), 0,90-1,00 (2H, m), 1,25-1,40 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, m), 2,90-2,94 (1 H, m), 3,45 (1H, s), 4,30 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,09-5,22 (1H, m), 5,77-5,88 (1H, m), 6,60-6,73 (2H, m), 6,86-6,93 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,14-7,24 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz) ppm. (ESI)+:[M+H ]+ = 416,3
1416 E120
8 0,87 (9H, s), 1,36-1,45 (2H, m), 1,73-1,82 (2H, m), 1,90-2,07 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,36-2,42 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,80-2,90 (1H, m), 2,90-2,98 (1H, m), 3,10-3,16 (2H, m), 4,28 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,11-5,19 (1H, m), 5,72-5,82 (1 H, m), 6,49 (2H, dd, J = 1,5, 6,7 Hz), 6,61-6,72 (2H, m), 6,80-6,97 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,13-7,25 (1H, m), 7,77 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 8,15 (2H, dd, J = 1,7, 5,2 Hz) ppm. (APCI)+:[M+ H]+ = 543,4
1417 E121
8 0,88 (9H, s), 1,37-1,53 (5H, m), 1,63-1,70 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,63-3,46 (8H, m), 2,87-2,94 (2H, m), 4,23 (2H, brd), 5,08 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,96-5,11 (1H, m), 6,60 (2H, t, J = 7,9, 15,1 Hz), 6,81-6,86 (2H, m), 6,95 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, s), 7,12-7,33 (4H, m), 8,22 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz) ppm. (APCI)+:[M+ H]+ = 632,4
1418 E123
8 0,64-0,71 (2H, m), 0,89-0,95 (2H, m), 1,33-1,39 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,74-2,81 (1H, m), 2,92-3,04 (1H, m), 3,07-3,26 (1H, m), 4,18-4,34 (2H, m), 4,97-5,05 (1H, m), 6,60 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,79-6,84 (2H, m), 7,05 (1H, s), 7,11 (1H, t, J = 7,4, 14,8 Hz), 7,96-8,21 (1H, brs), 10,10-10,60 (1H, brs) ppm. (APCI)+:[M+ H]+ = 415,3
1419 E125
8 1,13 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,15 (3H, s), 2,30-2,40 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,863,03 (2H, m), 3,20-3,38 (1H, m), 4,20-4,36 (2H, m), 5,04-5,11 (1H, m), 5,63 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,70-6,90 (2H, m), 7,10 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,39 (1H, s) ppm. (ESI)+: [M+H]+ = 451,2, 453,2

Claims (43)

  1. 5
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    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de acuerdo con la formula general 1a o un compuesto que es un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    imagen1
    en la que G es un grupo seleccionado de entre la formula general 2a, 3a, 4a, 5a y 6a,
    imagen2
    imagen3
    en la que:
    A1 se selecciona de entre CH2, CH(OH), NH, N-alquilo; O y S;
    A2 se selecciona de entre CH2, Ch(oh), C(=O) y NH;
    A3 y A12 se seleccionan independientemente de entre S, NH, N-alquilo, -C(R8) = CH-, -C(R8) = N-, -N = C(R8)- y - CH=C(R8)-;
    A4 y A13 se seleccionan independientemente de entre C(R9) y N;
    A5 y A14 se seleccionan independientemente de entre C(R10) y N;
    A6 se selecciona de entre CH2, NH, N-alquilo y O;
    A7 y A11 seleccionan independientemente de entre C y N;
    A8 y A9 se seleccionan independientemente de entre Ch, N, NH, N(CH2)bR11 y S;
    A10 se selecciona de entre -CH=CH-, CH, N, NH, N-(CH2)b-R11 y S; en el que el anillo constituido por A7, A8, A9, A10 y A11 es aromatico;
    R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, O-alquilo, NO2, F, Cl y Br;
    R4 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)c-R12 y
    imagen4
    R7 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo y -(CH2)g-R14;
    R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo), N(alquilo)2; con las coediciones de que cuando G es 3a, y
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    R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o - (CH2)c-R12, el anillo que contiene A3, A4 y A5 esta sustituido en al menos una posicion por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; y
    cuando G es 4a, R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o - (cH2)c-R12, y A8 es nH, NCH3 o S, el anillo que contiene A3, A4 y A5 esta sustituido en al menos una posicion por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
    R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S-alquilo, O- acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, CN y CF3;
    R13 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)h-R15 y Z-R16;
    R14 y R15 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S- alquilo, O-acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo CO-alquilo, CO-arilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, alquenilo-CO2-alquilo, alquenilo-arilo, CN y CF3;
    R16 se selecciona de entre H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, O-arilo, -(CH2)i-R17, ciclopropil-arilo y O-(CH2)i-
    R17;
    R17 se selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S-alquilo, O-acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, CN y CF3;
    W se selecciona de entre O y NH;
    X se selecciona de entre (CH2)m, C(=O) y S(=O)j Y se selecciona de entre O, S, NH y N-alquilo;
    Z se selecciona de entre -C(=O), -C(=O)-O y-S(=O)k
    en el que alquilo se selecciona de residuos de hidrocarburo saturados que incluyen grupos lineales de hasta 10 atomos (C1-C10), grupos ramificados de entre 3 y 10 atomos (C-C10), grupos dclicos de entre 3 y 8 atomos (C3-) y combinaciones de grupos lineales, ramificados y dclicos. a se selecciona de entre 1 y 2;
    by c se seleccionan independientemente de entre 0, 1, 2 y 3; d y e se seleccionan independientemente de entre 1 y 2; g, h e i se seleccionan independientemente de entre 1, 2 y 3; j y k se seleccionan independientemente de entre 1 y 2; y m y n se seleccionan independientemente de entre 0, 1 y 2;
    en el que al menos uno de R1, R2 y R3 es distinto de hidrogeno y en el que el compuesto de acuerdo con la formula general 1a no es (4-aminometil-3-metilfenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-yl)metanona
    imagen5
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que G se selecciona de entre:
    imagen6
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que G se selecciona de entre:
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    imagen7
    imagen8
    imagen9
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que uno de R1, R2 y R3 se seleccione de entre metilo, cloro y fluor, y los otros sean hidrogeno.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que W es NH.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R4 es alquilo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que d es 2 y e es 2.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R13es alquilo.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que n es 0.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R2 es H, R4 es una piperidina, en la que d es 2 y e es 2, W es nH, X es C(=O) y n es 0, como se muestra en la formula 18a:
    imagen10
    en la que R1 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R3 es H; o R1 es H, y R3 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R13 es alquilo.
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  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que X es C(=O), n es 0 y R4 es una piperidina, en la que d es 2 y e es 2, como se muestra en la formula 19a:
    imagen11
    en la que G se selecciona de entre las formulas generales 8a a 17a, y R13 es alquilo.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R2 es H y W es NH como se muestra en la formula 20a:
    imagen12
    en la que o bien R1 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R3 es H; o R1 es H, y R3 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y G se selecciona de las formulas generales 8a a 17a.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R2 es H, W es NH y X es C(=O) como se muestra en la formula 21a:
    imagen13
    en la que R1 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R3 es H; o R1 es H, y R3 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R4 es alquilo.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el X es C(=O), como se muestra en la formula 22a:
    imagen14
    en la que G se selecciona de entre las formulas generales 8a a 17a,, y R4 es alquilo.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R2 y R3 son ambos H, W es NH y X es C(=O) como se muestra en la formula 23a:
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    imagen15
    en la que G se selecciona de entre las formulas generales 9a, 10a, 15a, 16a y 17a, R1 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R4 es alquilo.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R2 y R3 son ambos H, R4 es una piperidina, en la que d es 2 y e es 2, W es NH, X es C(=O) y n es 0, como se muestra en la formula 24a:
    imagen16
    en la que G se selecciona de entre las formulas generales 9a, 10a, 15a, 16a y 17a, R1 se selecciona de entre metilo, cloro y fluor, y R13 es alquilo.
  17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en:
    2-cloro-4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- (3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico;
    2-cloro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1-(3,3- dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico;
    2-cloro-4-(6-cloro-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido
    1- (3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico;
    2- fluoro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- (3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico;
    2-metil-4-(2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-carbonil)-bencilamida de acido 1-(3,3- dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico;
    2-metil-4-(2-metil-4,5-dihidro-1-oxa-3,6-diaza-benzo[e]azulen-6-carbonil)-bencilamida de acido 1 -(3,3- dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico
    2- metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1 -(3,3- dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico;
    3- cloro-4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- (3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico;
    3-cloro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1 -(3,3- dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico;
    3-cloro-4-(6-cloro-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido
    1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico;
    3-fluoro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- (3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico;
    3- metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1 -(3,3- dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico;
    4- (3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido 1- (3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico;
    4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,49-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-metil-bencilamida de acido 1- (3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico;
    4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido 1- (3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico;
    4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-fluoro-bencilamida de acido 1- (3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carbox^lico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico;
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    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-metil-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-pipe^din-4-carbox^lico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-fluoro-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-pipendin-4-carboxflico;
    4-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-metil-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-pipendin-4-carboxflico;
    2-cloro-4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- ddopropilmetil-piperidin-4-carbox^lico;
    2-cloro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- ddopropilmetil-piperidin-4-carbox^lico;
    2-cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido l-ddopropilmetil-piperidin-4-carboxflico;
    2-fluoro-4-(3-metil-4,l0-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- ddopropilmetil-piperidin-4-carboxflico;
    2- metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- ddopropilmetil-piperidin-4-carboxflico;
    3- cloro-4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- cidopropilmetil-piperidin-4-carboxflico;
    3-cloro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- cidopropilmetil-piperidin-4-carboxflico;
    3-cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1-ddopropilmetil-pipe^din-4-carbox^lico;
    3-fluoro-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- ddopropilmetil-piperidin-4-carbox^lico;
    3- metil-4-(3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido 1- ddopropilmetil-piperidin-4-carbox^lico;
    4- (3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido 1- ddopropilmetil-piperidin-4-carbox^lico;
    4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-metil-bencilamida de acido 1- cidopropilmetil-piperidin-4-carbox^lico;
    4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido 1- ddopropilmetil-piperidin-4-carbox^lico;
    4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-fluoro-bencilamida de acido 1- ddopropilmetil-piperidin-4-carbox^lico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido 1-cidopropilmetil-piperidin-carbox^lico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido 1-ciclopropilmetil-pipendin-carboxflico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-metil-bencilamida de acido 1-ciclopropilmetil-pipendin-carboxflico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-fluoro-bencilamida de acido 1-ciclopropilmetil-pipendin-carboxflico;
    4-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-2-metil-bencilamida de acido 1-cidopropilmetil-piperidin-4-carbox^lico; 2-cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido cidobutanocarbox^lico;
    4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido ciclobutanocarboxflico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido ciclobutanocarboxflico;
    2-cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido ciclopentanocarboxflico;
    4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido cidopentanocarbox^lico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido cidopentanocarbox^lico;
    2-cloro-4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido ciclopropanocarboxflico;
    2- cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido ciclopropanocarboxflico;
    3- cloro-4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido ciclopropanocarboxflico;
    3- cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido ddopropanocarbox^lico;
    4- (3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido ddopropanocarbox^lico;
    4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido ciclopropanocarboxflico;
    5
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    4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-fluoro-bencilamida de acido ddopropanocarbox^lico;
    4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-metil-bencilamida de acido ciciopropanocarboxflico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido ciclopropanocarboxflico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-fluoro-bencilamida de acido ciclopropanocarboxflico;
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraazabenzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido ddopropanocarbox^lico-
    4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-3-metil-bencilamida de acido ddopropanocarbox^lico;
    N-(2-Cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-
    propionamida;
    N-(2-Cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-2,2-
    dimetil-propionamida;
    N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-
    isobutiramida;
    N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-
    butiramida;
    N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-
    propionamida;
    N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraazabenzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-2,2-dimetil-
    propionamida;
    N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-
    isobutiramida;
    N-[4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraazabenzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-butiramida;
    N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-
    propionamida;
    N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-2,2-
    dimetil-propionamida;
    N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-
    isobutiramida;
    N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-
    acetamida;
    N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-
    butiramida;
    N-[4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-
    formamida;
    N-[4-(6-cloro-3-etil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencil]-
    propionamida;
    4-(6-cloro-3-etil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido ddopropanocarbox^lico;
    N-(2-fluoro-4-(6-fluoro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-
    propionamida;
    N-(2-fluoro-4-(6-fluoro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-
    isobutiramida;
    2-fluoro-4-(6-fluoro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraazabenzo[f]azulen-9-carbonil)-bencilamida de acido ciclopropanocarboxflico; y
    N-[4-(9-cloro-2-metil-4,5-dihidro-1H-1,3,6-triaza-benzo[e]azulen-6-carbonil)-2-metil-bencil]isobutiramida.
  18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza- benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-carboxflico o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido ciclopropanocarboxflico o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es N-[2-cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-
    2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-butiramida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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    60
    65
  22. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es 4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido ciclopropanocarbox^lico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  23. 23. Una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
  24. 24. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 23, formulada para administracion oral, preferentemente como comprimido, capsula o sobre.
  25. 25. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 23 o 24 para el tratamiento de una afeccion seleccionada de entre dismenorrea, parto prematuro, hipertension, enfermedad de Raynaud, edema cerebral, cinetosis, hiperlipidemia, cancer de pulmon microcftico, depresion, ansiedad, hipopotasemia, cirrosis hepatica e insuficiencia ca^aca congestiva.
  26. 26. Uso de un compuesto de la formula 1b:
    imagen17
    en la que G es un grupo seleccionado de entre la formula general 2a, 3a, 4a, 5a y 6a,
    imagen18
    imagen19
    en la que:
    A1 se selecciona de entre CH2, CH(OH), NH, N-alquilo, O y S;
    A2 se selecciona de entre CH2, Ch(oh), C(=O) y NH;
    A3 y A12 se seleccionan independientemente de entre S, NH, N-alquilo, -C(R8) = CH-, -C(R8) = N-, -N = C(R8)- y - CH=C(R8)-;
    A4 y A13 se seleccionan independientemente de entre C(R9) y N;
    A5 y A14 se seleccionan independientemente de entre C(R10) y N;
    A6 se selecciona de entre CH2, NH, N-alquilo y O;
    A7 y A11 seleccionan independientemente de entre C y N;
    A8 y A9 se seleccionan independientemente de entre Ch, N, NH, N(CH2)bR11 y S;
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    65
    A10 se selecciona de entre -CH=CH-, CH, N, NH, N-(CH2)b-R11 y S; en el que el anillo constituido por A7, A8, A9, A10 y A11 es aromatico;
    R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, O-alquilo, NO2, F, Cl y Br;
    R4 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)c-R12 y
    j&m* is
    —(CH2)n-< ,N-Ft13 (CH2)e
    R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre alquilo, arilo, -(CH2)f-arilo y -(CH2)f-heteroarilo;
    R7 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo y -(CH2)g-R14;
    R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo), N(alquilo)2; con las condiciones de que cuando G es 3a, y R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o - (CH2)c-R12, el anillo que contiene A3, A4 y A5 esta sustituido en al menos una posicion por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; y
    cuando G es 4a, R4 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o - (CH2)c-R12, y A8 es NH, NCH3 o S, el anillo que contiene A3, A4 y A5 esta sustituido en al menos una posicion por alquilo, alcoxi, F, Cl, Br, CN, NH2, NO2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
    R11 y R12 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S-alquilo, O- acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, CN y CF3;
    R13 selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)h-R15 y Z-R16;
    R14 y R15 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S- alquilo, O-acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo CO-alquilo, CO-arilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, alquenilo-CO2-alquilo, alquenilo-arilo, CN y CF3;
    R16 se selecciona de entre H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, O-arilo, -(CH2)i-R17, ciclopropil-arilo y O-(CH2)i-
    R17;
    R17 se selecciona de entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, F, OH, O-alquilo, S-alquilo, O-acilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-acilo, N(alquilo)-acilo, CO2H, CO2-alquilo, CONH2, CONH-alquilo, CON(alquilo)2, CN y CF3;
    W se selecciona de entre O y NH;
    X se selecciona de entre (CH2)m, C(=O) y S(=O)j Y se selecciona de entre O, S, NH y N-alquilo;
    Z se selecciona de entre -C(=O), -C(=O)-O y-S(=O)k a se selecciona de entre 1 y 2;
    b y c se seleccionan independientemente de entre 0, 1, 2 y 3; d, e y f se seleccionan independientemente de entre 1 y 2; g, h e i se seleccionan independientemente de entre 1, 2 y 3; j y k se seleccionan independientemente de entre 1 y 2; y m y n se seleccionan independientemente de entre 0, 1 y 2,
    o un compuesto que es un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion seleccionada de entre dismenorrea, parto prematuro, hipertension, enfermedad de Raynaud, edema cerebral, citocinesis, hiperlipidemia, cancer de pulmon microcftico, depresion, ansiedad, hipopotasemia, cirrosis hepatica e insuficiencia cardfaca congestiva.
  27. 27. El uso de acuerdo con la reivindicacion 26, en el que dicho compuesto es 4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-
  28. 2.3.4.9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4- carboxflico o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  29. 28. El uso de acuerdo con la reivindicacion 26, en el que dicho compuesto es 4-(3,6-dimetil-4,10-dihidro-3H-
  30. 2.3.4.9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)-piperidin-4-
    carboxflico o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  31. 29. El uso de acuerdo con la reivindicacion 26, en el que dicho compuesto es 4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-
  32. 2.3.4.9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido ciclopropanocarboxflico o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  33. 30. El uso de acuerdo con la reivindicacion 26, en el que dicho compuesto es N-[2-cloro-4-(6-cloro-3-metil-4,10- dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-butiramida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  34. 31. El uso de acuerdo con la reivindicacion 26, en el que dicho compuesto es 4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-
  35. 2.3.4.9- tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido ciclopropanocarboxflico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  36. 32. Un compuesto de la formula 1b, como se define en la reivindicacion 26, para su uso en el tratamiento de una afeccion seleccionada de entre dismenorrea, parto prematuro, hipertension, enfermedad de Raynaud, edema
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    65
    cerebral, cinetosis, hiperlipidemia, cancer de pulmon microdtico, depresion, ansiedad, hipopotasemia, cirrosis hepatica e insuficiencia ca^aca congestiva.
  37. 33. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en el que dicho compuesto es 4-(3,6-dimetil-
  38. 4.10- dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido 1 —(3,3—dimetil—butil)— piperidin-4-carboxflico o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  39. 34. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en el que dicho compuesto es 4-(3,6-dimetil-
  40. 4.10- dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido 1-(3,3-dimetil-butil)- piperidin-4-carboxflico o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  41. 35. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en el que dicho compuesto es 4-(6-cloro-3-

    metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida de acido
    ciclopropanocarboxflico o un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  42. 36. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en el que dicho compuesto es N-[2-cloro-4-(6-

    cloro-3-metil-4,l0-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-bencil]-butiramida o una sal
    farmaceuticamente aceptable del mismo.
  43. 37. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en el que dicho compuesto es 4-(6-cloro-3-

    metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraaza-benzo[f]azulen-9-carbonil)-2-metil-bencilamida de acido
    ciclopropanocarboxflico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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