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KR101127357B1 - 아고멜라틴을 합성하는 방법 - Google Patents

아고멜라틴을 합성하는 방법 Download PDF

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KR101127357B1
KR101127357B1 KR1020090071243A KR20090071243A KR101127357B1 KR 101127357 B1 KR101127357 B1 KR 101127357B1 KR 1020090071243 A KR1020090071243 A KR 1020090071243A KR 20090071243 A KR20090071243 A KR 20090071243A KR 101127357 B1 KR101127357 B1 KR 101127357B1
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:

Description

아고멜라틴을 합성하는 방법{NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF AGOMELATINE}
본 발명은 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 산업적 합성을 위한 신규한 방법에 관한 것이다:
Figure 112009047404114-pat00002
아고멜라틴 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드는 가치있는 약리적 특성을 지닌다.
이것은 실제로 멜라토닌성 시스템 수용체의 효능제인 한편, 다른 한편으로는 5-HT2C 수용체의 길항제인 이중 특성을 지닌다. 이러한 특성은 중추 신경계에서 활성을 부여하며, 보다 구체적으로 주요 우울증, 계절성 정동 장애, 수면 장애, 심혈관 질환, 소화계 질환, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 활성을 제공한다.
아고멜라틴, 이의 제조방법 및 치료제에서의 이의 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 447 285호 및 EP 1 564 202호에 개시되었다.
상기 화합물의 약제학적 가치에 비추어, 산업적 규모로 용이하게 전환될 수 있고 아고멜라틴을 양호한 수율과 우수한 순도로 제공하는 효과적인 산업적 합성 방법을 이용하여 이를 제공할 수 있는 것이 중요해졌다.
특허 명세서 EP 0 447 285호는 7-메톡시-1-테트랄론으로부터 출발하여 8단계에 걸쳐 30% 미만의 평균 수율로 아고멜라틴을 생성하는 것을 기술한다.
특허 명세서 EP 1 564 202호에서, 본 출원인은 7-메톡시-1-테트랄론으로부터 출발하는 단지 4단계의 신규하고 훨씬 더 효과적이며 산업화될 수 있는 합성 경로를 개발하였는데, 이는 잘 규정된 결정형의 아고멜라틴이 고도로 재현가능한 방식으로 수득될 수 있게 한다.
그러나, 특히 7-메톡시-1-테트랄론 보다 덜 비싼 출발 물질로부터 출발하는 신규한 합성 경로에 대한 탐색이 현재 여전히 의미가 있다.
본 출원인은 연구를 계속하여 3-메톡시아세나프토퀴논으로부터 출발하여 아고멜라틴을 합성하는 신규한 방법을 개발하였다: 이 새로운 출발 물질은 단순하고, 덜 비싼 비용으로 용이하게 다량 수득할 수 있다는 이점을 지닌다. 3-메톡시아세나프토퀴논은 더욱이 그 구조에 나프탈렌 고리계를 지니는 이점도 갖는데, 이는 산업적 관점에서 항상 문제가 되는 단계인 방향족화 단계를 합성에 포함시키는 것을 피하게 한다.
이러한 신규한 방법은 또한 아고멜라틴이 곤란한 정제 단계를 요구하지 않으 며 재현가능한 방식으로 약제학적 활성 성분으로서의 이의 용도에 적합한 순도를 지니며 수득될 수 있게 해 준다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성을 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 3-메톡시아세나프토퀴논을 강 염기의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이를 아미노화시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이를 환원계(reducing system)의 작용으로 처리하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 나트륨 아세테이트에 이어 무수 아세트산의 작용에 의해 연속으로 처리하여 고형물의 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 한다:
Figure 112009047404114-pat00003
Figure 112009047404114-pat00004
Figure 112009047404114-pat00005
Figure 112009047404114-pat00006
Figure 112009047404114-pat00007
.
화학식 (II)의 화합물은 통상적인 화학 반응 및/또는 문헌에 개시된 화학 반응에 의해 당업자에게 입수될 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물로의 전환은 NaNH2, ((CH3)3-Si)2NLi(LiHMDS) 또는 ((CH3)3-Si)2NNa(NaHMDS)를 이용하여 수행된다.
아미노화 반응은 NH4Cl 및 무수 프로필포스폰산을 이용하여 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (V)의 화합물로의 전환에서 환원계로서 LiAlH4 또는 커플 BH3.THF/AlCl3가 선호된다.
본 방법은 하기 이유로 특히 가치가 있다:
- 화학식 (I)의 화합물을 단순한 저비용의 출발 물질로부터 출발하여 산업적 규모로 양호한 수율로 수득할 수 있게 한다;
- 나프탈렌 고리계가 출발 기질에 존재하므로 방향족화 반응을 회피할 수 있게 한다;
- 마지막으로, 수득된 화학식 (I)의 화합물은 재현가능한 방식으로 특허 명세서 EP 1564202호에 개시된 결정형의 특성을 지닌다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 화학식 (IV)의 화합물은 신규하고 아고멜라틴의 합성에서 중간체로서 유용하며, 이를 환원 반응시킨 후 무수 아세트산과의 커플링 반응으로 처리한다.
하기 실시예는 어떠한 식으로든 제한 없이 본 발명을 예시한다.
실시예 1 : N-[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아미드
단계 A : (7- 메톡시 -1- 나프틸 )(옥소)아세트산
반응기에서, 4 mg의 18-크라운(crown)-6 에테르에 이어 230 mg의 NaNH2를 1 ml의 DMSO 중 100 mg의 3-메톡시아세나프토퀴논의 현탁액에 연속하여 도입하였다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후 물 (2 ml)을 첨가하고, 이어서 2N HCl 용액 (3 ml)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출 후, 용매를 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 표제 생성물을 황색 고형물의 형태로 수득하였고 이의 수율은 88%이고 화학적 순도는 94%를 초과하였다.
용융점 : 99℃
단계 B : 2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )-2- 옥소아세트아미드
반응기에서, 단계 A에서 수득된 1 g의 화합물을 30 ml의 아세토니트릴에 도입하고, 이어서 4.39 g의 무수 프로필포스폰산 및 438 mg의 NH4Cl을 첨가하고, 첨가 종료시에, 3.8 ml의 디이소프로필아민을 주위 온도에서 첨가하였다. 용액을 질소하에 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화된 NaCl 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후 용매를 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 표제 생성물을 오렌지색 고형물의 형태로 수득하였고 이의 수율은 80%이고 화학적 순도는 90%였다.
용융점 : 112℃
단계 C : 2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 ) 에탄아미드
THF (20 ml)에 용해된 단계 B에서 수득된 480 mg의 화합물을 반응기에 도입하고, 2 당량의 AlCl3를 도입하고, 마지막으로 6 당량의 BH3.THF 용액을 서서히 도입시키고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이후 물 (12 ml)을 첨가하고, 이어서 25 ml의 1N 수산화나트륨 용액과 함께 800 mg의 고형 수산화나트륨을 첨가하고, 메틸 3차-부틸 에테르 (20 ml)로 3회 추출하였다. 이후 용매를 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 표제 생성물을 황색 오일의 형태로 수득하였고 이의 수율은 80%이고 화학적 순도는 95%였다.
단계 D : N-[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아미드
반응기에서, 단계 C에서 수득된 5 g의 화합물 및 2 g의 나트륨 아세테이트를 에탄올에 도입시켰다. 혼합물을 교반한 다음, 2.3 g의 무수 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 20 ml의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물이 주위 온도로 돌아오게 하고, 수득된 침전물을 여과하고, 에탄올/물 35/65 혼합물로 세척하여, 99%의 화학적 순도를 지니는 표제 생성물을 80%의 수율로 수득하였다.
용융점 : 108℃
실시예 2 : 실시예 1에서 수득된 화합물 N-[2-(7- 메톡시 -1- 나프틸 )에틸] 아세트아미드의 결정형의 확정
하기 파라메터를 갖는 브루커(Bruker) AXS로부터 D8 고해상도 회절분석계를 이용하여 데이터를 기록하였다: 2θ에 관해 각 범위 3°내지 90°, 0.01°의 단계 및 단계 당 30초. 실시예 1에서 수득된 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 분말을 투과 마운팅 지지체(transmission mounting support) 상에 침착시켰다. X-선 공급원은 구리 튜브 (λCuKα1 = 1.54056 Å)이다. 마운팅은 정면 모노크로마터(monochromator)(Ge(111) 결정) 및 에너지-용해된 고체-상태 검출기(MXP-D1, Moxtec-SEPH)를 포함한다. 화합물은 충분히 결정화된다: 반높이(half-height) 선폭은 2θ에 관해 약(of the order of) 0.07°이다.
하기 파라메터가 그에 따라 결정되었다:
- 유닛 셀의 결정 구조: 단사
- 유닛 셀 파라메터: a = 20.0903 Å, b = 9.3194 Å, c = 15.4796 Å, β = 108.667°
- 공간 그룹: P21/n
- 유닛 셀의 분자 수: 8
- 유닛 셀의 부피: V유닛 셀 = 2746.742 Å3
- 밀도: d = 1.13 g/cm3.
실시예 3 : X-선 분말 회절 다이아그램에 의한 실시예 1에서 수득된 N-[2-(7-메톡시-1- 나프틸 )에틸] 아세트아미드 화합물의 결정형의 확정
실시예 1에서 수득된 화합물의 결정형을 지멘스 D5005 회절 분석계(구리 대음극)를 이용하여 측정된, 하기 X-선 분말 회절 다이아그램에 의해 특성규명하고, 평면간 거리 d, 브래그 각(Bragg's angle) 2 쎄타, 및 상대 강도 (가장 진한 선에 대한 백분율로서 표시됨)에 관해 표시하였다.
Figure 112009047404114-pat00008

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법으로서, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 3-메톡시아세나프토퀴논을 강 염기의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 (III)의 화합물을 수득하고, 이를 아미노화시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이를 환원계(reducing system)의 작용으로 처리하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 나트륨 아세테이트에 이어 무수 아세트산의 작용에 의해 연속으로 처리하여 고형물의 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법:
    Figure 112009047404114-pat00009
    Figure 112009047404114-pat00010
    Figure 112009047404114-pat00011
    Figure 112009047404114-pat00012
    Figure 112009047404114-pat00013
    .
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 화학식 (III)의 화합물로의 전환이 NaNH2를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 화학식 (V)의 화합물로의 전환이 커플 BH3.THF/AlCl3를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
  4. 아고멜라틴의 합성에 중간체로서 사용되는 제 1항에 따른 화학식 (IV)의 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 화학식 (III)의 화합물이 제 1항 또는 제 2항에 따른 합성 방법에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 화학식 (III)의 화합물에서 출발하여 제 1항에 따른 아고멜라틴의 합성 방법.
  9. 화학식 (IV)의 화합물이 제 1항 또는 제 2항에 따른 합성 방법에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 화학식 (IV)의 화합물에서 출발하여 제 1항에 따른 아고멜라틴의 합성 방법.
  10. 화학식 (V)의 화합물이 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 따른 합성 방법에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 화학식 (V)의 화합물에서 출발하여 제 1항에 따른 아고멜라틴의 합성 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2011001405A1 (es) 2010-06-10 2012-03-30 Gador S A Conicet Procedimiento para la preparacion de n-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, agometalina.
CN102531956B (zh) * 2010-12-21 2014-07-09 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法
US8561395B2 (en) 2011-03-03 2013-10-22 Tenneco Automotive Operating Company Inc. Poka-yoke mounting system for an exhaust treatment device
EP2562151A1 (en) 2011-08-25 2013-02-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of agomelatine and its intermediates
ITMI20121444A1 (it) 2012-08-27 2014-02-28 Procos Spa Processo per la produzione di agomelatine
FR3014437B1 (fr) * 2013-12-05 2016-12-23 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0781764A1 (en) * 1994-09-06 1997-07-02 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing alkoxyiminoacetamide derivative
EP1564202A1 (fr) * 2004-02-13 2005-08-17 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2734816B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0781764A1 (en) * 1994-09-06 1997-07-02 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing alkoxyiminoacetamide derivative
EP1564202A1 (fr) * 2004-02-13 2005-08-17 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent

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