KR101127278B1 - 아고멜라틴의 합성 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:

Description

아고멜라틴의 합성 방법 {NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF AGOMELATINE}

본 발명은 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴(agomelatine), 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 신규한 산업적 합성 방법에 관한 것이다:

아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드는 유익한 약리학적 성질을 가지고 있다.

실제로, 아고멜라틴은 한편으로 멜라토닌계 수용체의 작용제이면서 다른 한편으로 5-HT_2C 수용체의 길항제인 두가지 특징을 가지고 있다. 이러한 성질들로 인하여 아고멜라틴은 중추신경계에서, 더욱 특히 주요 우울증(major depression), 계절성 정서 장애(seasonal affective disorder), 수면 장애(sleep disorder), 심혈관 병증(cardiovascular pathology), 소화기계의 병증(pathology of the digestive system), 불면증(insomnia) 및 시차로 인한 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에서 활성을 나타낸다.

아고멜라틴, 이의 제법 및 이의 치료제로서의 용도는 유럽특허 명세서 EP 0 447 285호 및 EP 1 564 202호에 기재되어 있다.

이러한 화합물의 약제학적 가치 측면에서, 용이하게 산업적 규모로 이동시킬 수 있고 양호한 수율 및 우수한 순도로 아고멜라틴을 제공하는 효과적인 산업적 합성 방법을 이용하여 아고멜라틴을 생산 제조하는 것이 중요하다.

특허명세서 EP 0 447 285호에서는 7-메톡시-1-테트랄론으로부터 출발하여 8 단계에 걸쳐 아고멜라틴을 평균 30% 미만의 수율로 제조하는 것이 기재되어 있다.

특허 명세서 EP 1 564 202호에서, 본 출원인은 단지 4 단계로 고도로 재현가능한 방식으로 잘 규정된 결정형의 아고멜라틴을 제조할 수 있는 신규하고, 더욱 효과적이고 산업화가능한 합성 경로를 개발하였다.

그러나, 특히 7-메톡시-1-테트랄론 보다 값싼 출발 물질로부터 출발하는 신규한 합성 경로에 대한 연구는 현재까지 실제적으로 중요하다.

본 출원인은 이에 대한 연구를 계속하여, 7-메톡시-1-나프톨로부터 출발하여 아고멜라틴을 합성하기 위한 신규한 방법을 개발하였다: 이러한 신규한 출발 물질은 대용량, 저비용으로 단순하고 용이하게 수득될 수 있는 장점을 갖는다. 더욱이 7-메톡시-1-나프톨의 장점은 또한 이의 구조에서 나프탈렌 고리계를 갖는 것인데, 이러한 장점으로 합성시에 산업적 측면에서 항상 문제를 발생시키는 방향족화 단계(aromatization step)가 포함되지 않는다.

더욱이, 이러한 신규한 방법은 재현가능한 방식으로, 고된 정제를 요구하지 않으면서 약제학적 활성 성분으로서 이용할 수 있는 순도로 아고멜라틴을 수득할 수 있게 한다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법에 관한 것으로서,

하기 화학식 (II)의 7-메톡시-1-나프톨에서 히드록시기를 이탈기, 예를 들어 할로겐, 토실레이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트기로 변환시킨 후에, 이를 팔라듐 존재하에 하기 화학식 (III)의 화합물과 축합 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고,

이를 촉매 수소화 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고,

이를 염기 또는 산 가수분해시키거나 이성분 환원제/산 시스템으로 처리하여 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 히드로클로라이드 염을 수득하고,

이를 소듐 아세테이트로 처리한 후에 아세트산 무수물로 처리하여 고체 형태 로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R은 기

또는

이며,

R' 및 R"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이거나, R'와 R"은 함께 (C₂-C₃)알킬렌 사슬을 형성하며 형성된 고리는 페닐기와 융합될 수 있다.

본 발명의 방법에 따른 화학식 (III)의 화합물은 바람직하게는 프탈이미드 화합물, 더욱 바람직하게는 N-비닐프탈이미드이다. 유리하게는, 화학식 (III)의 화합물은 또한 아크릴아미드이다.

화학식 (IV)의 화합물을 수득하기 위한 화학식 (III)의 화합물의 본 발명에 따른 축합은 유리하게는 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)을 이용하여 수행되며; 반응은 바람직하게는 툴루엔의 환류하에서 수행된다.

화학식 (V)의 화합물을 수득하기 위한 화학식 (IV)의 화합물의 수소반응은 바람직하게는 탄소상 팔라듐, 더욱 특히 5%의 최소 팔라듐 함량을 갖는 탄소상 팔라듐을 이용하여 수행된다.

유리한 방식으로, 화학식 (V)의 화합물의 가수분해는 바람직하게는 이성분 환원제/산 시스템, 예를 들어, NaBH₄와 아세트산을 이용하여 수행되거나, R이 기 C(O)NH₂인 경우, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물로 변환시키는 것은 바람직하게는 염기, 예를 들어 NaOBr 또는 NaOCl을 이용하여 수행된다.

이러한 방법은 특히 하기 이유로 유용하다:

- 산업적 규모에서 단순하고 저비용의 출발 물질로부터 출발하여, 화학식 (I)의 화합물을 우수한 수율로 수득할 수 있다;

- 본 발명에 따라 선택된 공정 조건은 화학식 (III)의 화합물과 커플링하는 동안 위치선택성을 완전히 조절할 수 있다;

- 나프탈렌 고리계가 출발 물질에 존재하기 때문에 방향족화 반응을 피할 수 있다;

- 마지막으로, 얻어진 화학식 (I)의 화합물은 재현가능한 방식으로 특허 명세서 EP 1564202호에 기술된 결정형의 특징을 갖는다.

본 발명의 방법에 따라 얻어진 화학식 (IV)의 화합물은 신규한 것이고, 아고멜라틴의 합성에서 중간체로서 유용하며, 여기서 이들은 환원 반응된 후에, 가수분해 반응되고, 이후 아세트산 무수물로 커플링 반응된다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 어떠한 방식으로든 제한되지 않는다.

실시예 1 : N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드

단계 A : 7-메톡시-1-나프틸 트리플루오로메탄설포네이트

반응기에 디클로로메탄(45 ml) 중의 2.7 g의 7-메톡시-1-나프톨, 1.1 당량의 트리플릭산 무수물(triflic anhydride) 및 1.1 당량의 2,6-디-3차-부틸-4-메틸-피리딘을 도입하였다. 혼합물을 환류하에서 12시간 동안 가열한 후에, 여과하고, 액체를 1N HCl 용액으로 세척한 후에, NaCl 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: CH₂Cl₂/메틸시클로헥산 1/9)로 정제하여 오일 형태의 표제 생성물을 91% 수율 및 99% 초과의 화학적 순도로 수득하였다.

단계 B : 2-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에테닐]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

반응기에 톨루엔 중의 2 g의 단계 A에서 얻어진 화합물, 2 당량의 N-비닐프탈이미드, 1.25 당량의 디이소프로필에틸아민 및 0.05 당량의 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)을 도입하고, 환류 가열하였다. 환류하에서 12시간 동안 반응을 계속한 후에, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후에, 물과 1N HCl로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/헵탄 1/1, 및 이후 디클로로메탄)로 정제하여 표제 생성물을 80% 수율 및 95% 초과의 화학적 순도로 수득하였다.

융점: 146℃

단계 C : 2-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

반응기에 메탄올/THF (1/2)의 혼합물 중의 2 g의 단계 B에서 얻어진 화합물, 및 1 g의 5% 팔라듐/탄소를 수소 압력하 및 주변 온도에서 도입하였다. 8시간 동안 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시킨 후에, 95% 화학적 순도를 갖는 표제 생성물을 정량적으로 수득하였다.

융점: 154℃

단계 D : 2-(7-메톡시-1-나프틸)에탄아민

반응기에 2-프로판올/물 (6/1) 혼합물 중의 1 g의 단계 C에서 얻어진 화합물, 및 5 당량의 NaBH₄를 도입하고, 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 이후 아세트산(0.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 톨루엔과 함께 동시 증발시킨 후에, 얻어진 미정제 잔류물을 추가 정제없이 아세틸화 반응에서 직접 사용하였다.

단계 E : N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드

반응기에 에탄올 중의 5 g의 단계 D에서 얻어진 화합물, 및 2 g의 소듐 아세테이트를 도입하였다. 혼합물을 교반한 후에, 2.3 g의 아세트산 무수물을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열하고, 20 ml의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도가 되게 하고, 얻어진 침전물을 여과하고, 에탄올/물 35/65 혼합물로 세척하여 표제 생성물을 두 단계 D 및 E에 대해 80% 수율 및 99% 초과의 화학적 순도로 수득하였다.

융점: 108℃

실시예 2 : N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드

단계 A : 3-(7-메톡시-1-나프틸)-2-프로펜아미드

80 ml의 DMF 중 실시예 1의 단계 A에서 얻어진 화합물 (12.1 g)의 용액을, 20℃에서 10분 동안 질소로 버블링시켜 탈기시켰다. 얻어진 용액에 트리에틸아민 (6.6 ml), 아크릴아미드 (5.6 g), 네오쿠프로인(neocuproine) 수화물 (454 mg), 및 Pd(OAc)₂ (445 mg)를 순차적으로 첨가하였다.

혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 후에, 20℃로 냉각시켰다. AcOEt (100 ml)로 희석시키고, NH₄Cl 포화용액을 첨가한 후에, 상들을 분리하였다. 유기상을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 AcOEt (50 ml) 중에 희석시켰다. 침전물을 여과하여 분말 형태의 표제 생성물을 수득하였다.

단계 B : 3-(7-메톡시-1-나프틸)프로판아미드

0.12 g의 5% Pd/C (50% 습윤)를 MeOH (6.5 ml)/THF (6.5 ml)의 혼합물 중 단계 A에 얻어진 화합물 (0.5 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 후에, 수소로 퍼징하고, 대기압하, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 필터를 MeOH (5 ml)/THF (5 ml)의 혼합물로 세척하였다. 액체를 감압하에서 농축하여 고체 형태의 표제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 직접 이용하였다.

단계 C : 2-(7-메톡시-1-나프틸)에탄아민 히드로클로라이드

요오도벤젠 디아세테이트 (0.88 g)를 물 (3 ml)/아세토니트릴 (3 ml)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 10분 동안 교반한 후에, 단계 B에서 얻어진 화합물 (500 mg)을 조금씩 첨가한 후에 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 방치하였다. 출발 물질이 소비된 후에, 아세토니트릴을 감압하에서 증류하였다. 잔류물을 H₂O (10 ml)로 취한 후에, 진한 HCl 용액 (0.4 ml)으로 처리하였다. 여과 후에, 얻어진 침전물을 에틸 아세테이트로 세척한 후에, 오븐에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.

융점: 243℃

단계 D : N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드

반응기에 에탄올 중의 5 g의 단계 C에서 얻어진 화합물 및 2 g의 소듐 아세테이트를 도입하였다. 혼합물을 교반한 후에, 2.3 g의 아세트산 무수물을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열하고, 20 ml의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 여과하고, 에탄올/물 (35/65)의 혼합물로 세척하여 표제 생성물을 수득하였다.

융점: 108℃

실시예 3 : 실시예 1 및 2에서 얻어진 화합물 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 결정형의 결정

Bruker AXS로부터의 D8 고해상도 회절장치를 이용하여 하기 파라미터로 데이타 기록을 수행하였다: 3°내지 90°의 2θ 각 범위, 0.01°의 한 단계 및 단계 당 30초. 실시예 1 및 2에서 얻어진 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 분말을 투과 마운팅 지지체(transmission mounting support) 위에 피복시켰다. X-선 공급원은 구리 튜브 (λCuK_α1=1.54056Å)이다. 마운팅은 전면 단색화장치 (Ge(111) 결정) 및 에너지-분해 고체상 검출기 (MXP-D1, Moxtec-SEPH)를 포함한다. 화합물은 양호하게 결정화된다: 절반 높이에서의 선폭은 2θ에 대하여 0.07°의 등급(order)이다.

이에 따라 하기 파라미터가 결정되었다:

- 단위 셀의 결정 구조: 단사정계

- 단위 셀 파라미터: a=20.0903 Å, b=9.3194 Å, c=15.4796 Å, β=108.667°

- 공간군: P2₁/n

- 단위 셀에서 분자의 갯수: 8

- 단위 셀의 부피: V_{단위 셀}=2746.742 ų

- 밀도: d=1.13 g/㎤

실시예 4 : X-선 분말 회절 다이아그램에 의한, 실시예 1 및 2에서 얻어진 화합물 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 결정형 결정

실시예 1 및 2에서 얻어진 화합물의 결정형은 Siemens D5005 회절장치 (구리 대음극)을 이용하여 측정하고, 결정면간 거리 d, 브래그 각 (Bragg's angle) 2 세타, 및 상대적 세기 (가장 큰 라인에 대한 백분율로 표시됨)로 표시되는 하기 X-선 분말 회절 다이아그램으로 특징분석되었다.

각 2 세타(°)	결정면간 거리 d(Å)	세기(%)
9.26	9.544	23
10.50	8.419	13
15.34	5.771	24
17.15	5.165	100

Claims (12)

1. 하기 화학식 (II)의 7-메톡시-1-나프톨에서 히드록시기를 이탈기로 변환시킨 후에, 이를 팔라듐 존재하에 하기 화학식 (III)의 화합물과 축합 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고,

   이를 촉매 수소화 반응시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고,

   이를 염기 또는 산 가수분해시키거나 이성분 환원제/산 시스템으로 처리하여 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 히드로클로라이드 염을 수득하고,

   이를 소듐 아세테이트로 처리한 후에 아세트산 무수물로 처리하여 고체 형태로 분리되는 화학식 (I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법:

   

   

   

   

   

   

   상기 식에서, R은 기

   

   또는

   

   이며,

   R' 및 R"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이거나, R'와 R"은 함께 (C₂-C₃)알킬렌 사슬을 형성하며 형성된 고리는 페닐기와 융합될 수 있다.
2. 제 1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 N-비닐프탈이미드임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
3. 제 1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 아크릴아미드임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
4. 제 1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 수득하기 위한 화학식 (III)의 화합물의 축합이 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)을 이용하여 수행됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법.
5. 아고멜라틴(agomelatine)의 합성에서 중간체로 사용하기 위한 제 1항에 따른 화학식 (IV)의 화합물.
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 합성 방법으로 화학식 (IV)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 화학식 (IV)의 화합물로부터 출발하여 제 1항에 따 른 아고멜라틴을 합성하는 방법.
10. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 합성 방법으로 화학식 (V)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 화학식 (V)의 화합물로부터 출발하여 제 1항에 따른 아고멜라틴을 합성하는 방법.
11. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 합성 방법으로 화학식 (VI)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 화학식 (VI)의 화합물로부터 출발하여 제 1항에 따른 아고멜라틴을 합성하는 방법.
12. 제 1항에 있어서, 화학식 (II)의 7-메톡시-1-나프톨에서 히드록시기를 이탈기로 변환시키는 단계에 있어, 상기 이탈기가 할로겐, 토실레이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트기인, 화학식 (I)의 화합물의 산업적 합성 방법.