ES2367236T3 - Nuevo procedimiento de síntesis de agomelatina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I): caracterizado porque se somete a reacción, en presencia de una base fuerte, una 3-metoxiacenaftoquinona de fórmula (II): para obtener el compuesto de fórmula (III): el cual se somete a condiciones de aminación para obtener el compuesto de fórmula (IV): que se somete a la acción de un sistema reductor para obtener el compuesto de fórmula (V): el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y después anhídrido acético para obtener el compuesto de fórmula (I), que se aísla en forma de un sólido.
Description
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis industrial de agomelatina, o N-[2-(7metoxi-1-naftil)etil]acetamida, de fórmula (I):
5
La agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, tiene interesantes propiedades farmacológicas.
En efecto, presenta la doble particularidad de ser, por un lado, agonista con respecto a los receptores del sistema melatoninérgico y, por otro lado, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central y, más particularmente, en el tratamiento de depresiones mayores, depresiones
10 estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidos a desfases horarios, trastornos del apetito y la obesidad.
En las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202 se describe la agomelatina, su preparación y su uso terapéutico.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder al mismo 15 mediante un procedimiento de síntesis industrial eficaz, fácilmente transferible a la escala industrial, que produjera agomelatina con un alto rendimiento y una excelente pureza.
La patente EP 0 447 285 describe la obtención de agomelatina en ocho etapas a partir de 7-metoxi-1-tetralona, con un rendimiento medio inferior al 30%.
En la patente EP 1 564 202, la solicitante proporcionó una nueva vía de síntesis mucho más eficaz e 20 industrializable, en solo cuatro etapas, a partir de 7-metoxi-1-tetralona, que permitía obtener agomelatina de modo fácilmente reproducible bajo una forma cristalina bien definida.
Sin embargo, actualmente se siguen buscando nuevas vías de síntesis, en particular a partir de materias primas menos costosas que la 7-metoxi-1-tetralona.
La solicitante ha proseguido sus investigaciones y ha puesto a punto un nuevo procedimiento de síntesis de
25 agomelatina a partir de 3-metoxiacenaftoquinona. Esta nueva materia prima tiene la ventaja de ser sencilla y fácilmente accesible en grandes cantidades y a menor coste. Por otro lado, la 3-metoxiacenaftoquinona presenta igualmente la ventaja de incluir en su estructura un núcleo naftaleno, lo que evita integrar en la síntesis una etapa de aromatización, que siempre es delicada desde el punto de vista industrial.
Además, este nuevo procedimiento permite obtener agomelatina de forma reproducible y sin necesidad de una 30 purificación laboriosa, con una pureza compatible con su utilización como principio activo farmacéutico.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I):
caracterizado porque se somete a reacción, en presencia de una base fuerte, una 3-metoxiacenaftoquinona de fórmula 35 (II):
para obtener el compuesto de fórmula (III):
el cual se somete a condiciones de aminación para obtener el compuesto de fórmula (IV):
que se somete a la acción de un sistema reductor para obtener el compuesto de fórmula (V):
el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y después anhídrido acético para obtener el compuesto de fórmula (I), que se aísla en forma de un sólido. 10 Los especialistas en la técnica pueden acceder al compuesto de fórmula (II) mediante reacciones químicas clásicas y/o descritas en la literatura. Ventajosamente, la transformación del compuesto de fórmula (II) en el compuesto de fórmula (III) según la invención se lleva a cabo con NaNH2, ((CH3)3-Si)2NLi (LiHMDS) o ((CH3)3-Si)2NNa (NaHMDS). La reacción de aminación se lleva a cabo preferentemente con NH4Cl y anhídrido propilfosfónico. 15 El sistema reductor preferente para la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) según la invención es LiAlH4 o la combinación BH3·THF/AlCl3. Este procedimiento resulta particularmente interesante por las siguientes razones: permite obtener a escala industrial el compuesto de fórmula (I) con excelentes rendimientos a partir de una materia prima sencilla y poco costosa; 20 permite evitar una reacción de aromatización, puesto que el núcleo naftalénico ya está presente en el sustrato inicial;
por último, el compuesto de fórmula (I) obtenido presenta, de modo reproducible, las características de la forma cristalina descrita en la patente EP1564202.
El compuesto de fórmula (IV) obtenido según el procedimiento de la invención es nuevo y útil como producto intermedio para la síntesis de agomelatina, donde se somete a una reacción de reducción y después a una reacción de acoplamiento con anhídrido acético.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo 1: N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
Fase A: Ácido (7-metoxi-1-naftil)(oxo)acético
En un reactor se introducen sucesivamente 4 mg de éter corona 18-corona-6 y después 230 mg de NaNH2 en una suspensión de 100 mg de 3-metoxiacenaftoquinona en 1 ml de DMSO. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añade agua (2 ml) y luego una solución de HCl 2N (3 ml). Después de dos extracciones con acetato de etilo, los disolventes se secan mediante Na2SO4 y a continuación se evaporan para obtener el producto indicado en el título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 88% y una pureza química superior al 94%.
Punto de fusión: 99ºC
Fase B: 2-(7-metoxi-1-naftil)-2-oxoacetamida
En un reactor se introduce 1 g del compuesto obtenido en la Fase A en 30 ml de acetonitrilo. Después se añaden 4,39 g de anhídrido propilfosfónico y 438 mg de NH4Cl y, al final de la adición, 3,8 ml de diisopropilamina a temperatura ambiente. La solución se agita durante 4 horas bajo nitrógeno, después se evaporan los disolventes, el residuo se recoge con una disolución acuosa saturada de NaCl y se realiza una extracción con acetato de etilo. A continuación, los disolventes se secan mediante Na2SO4 y después se evaporan para obtener el producto indicado en el título en forma de un sólido naranja con un rendimiento del 80% y una pureza química del 90%.
Punto de fusión: 112ºC
Fase C: 2-(7-metoxi-1-naftil)etanoamina
En un reactor se introducen 480 mg del compuesto obtenido en la Fase B en solución en THF (20 ml), después 2 equivalentes de AlCl3 y por último lentamente 6 equivalentes de una solución BH3·THF y el medio de reacción se agita durante 2,5 horas. Acto seguido se añade agua (12 ml) y después 25 ml de una disolución de hidróxido sódico 1N con 800 mg de hidróxido de sodio sólido y se realizan tres extracciones con metil terc-butil éter (20 ml). A continuación, los disolventes se secan mediante Na2SO4 y después se evaporan para obtener el producto indicado en el título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 80% y una pureza química del 95%.
Fase D: N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
En un reactor se introducen 5 g del compuesto obtenido en la Fase C y 2 g de acetato de sodio en etanol. El medio se agita y después se añaden 2,3 g de anhídrido acético. El medio de reacción se lleva a reflujo y se añaden 20 ml de agua. Después se deja que la reacción vuelva a temperatura ambiente y el precipitado obtenido se filtra y se lava con una mezcla etanol/agua 35/65 para obtener el producto indicado en el título con un rendimiento del 80% y una pureza química superior al 99%.
Punto de fusión: 108ºC
obtenido en el Ejemplo 1
El registro de los datos se lleva a cabo con un difractómetro de alta resolución D8 de Bruker AXS con los siguientes parámetros: dominio angular 3º - 90º en 2, un paso de 0,01º y 30 s por paso. El polvo de N-[2-(7-metoxi-1naftil)etil]acetamida obtenido en el Ejemplo 1 se depositó sobre un soporte para un montaje en transmisión. La fuente de rayos X es un tubo de cobre (CuK1 = 1,54056 Å). El montaje incluye un monocromador delantero (cristal de Ge(111) y un detector de estado sólido resuelto en energía (MXP-D1, Moxtec-SEPH).
El compuesto cristalizó bien: la anchura de las rayas a media altura es del orden de 0,07º en 2. De este modo se determinaron los siguientes parámetros:
red cristalina monoclínica;
parámetros de red: a = 20,0903 Å, b = 9,3194 Å, c = 15,4796 Å, = 108,667º;
grupo espacial: P21/n; número de moléculas en la red: 8:
volumen de la red: Vred = 2.746,742 Å3;
densidad: d = 1,13 g/cm3.
obtenido en el Ejemplo 1 por diagrama de difracción X sobre polvo
La forma cristalina del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se caracteriza por el siguiente diagrama de difracción X sobre polvo, medida en un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresada en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea
10 más intensa):
- Ángulo 2 theta (º)
- Distancia d interreticular (Å) Intensidad (%)
- 9,26
- 9,544 23
- 10,50
- 8,419 13
- 15,34
- 5,771 24
- 17,15
- 5,165 100
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I):
imagen1 caracterizado porque se somete a reacción, en presencia de una base fuerte, una 3-metoxiacenaftoquinona de fórmula (II):imagen1 para obtener el compuesto de fórmula (III):imagen1 el cual se somete a condiciones de aminación para obtener el compuesto de fórmula (IV):imagen1 que se somete a la acción de un sistema reductor para obtener el compuesto de fórmula (V):imagen1 el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y después anhídrido acético para obtener el compuesto de fórmula (I), que se aísla en forma de un sólido.15 2. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la transformación del compuesto de fórmula (II) en el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo con NaNH2. - 3. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo utilizando una combinación BH3·THF/AlCl3.
- 4. Compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 1, que es útil como producto intermedio para la síntesis de 5 agomelatina.
-
- 5.
- Utilización del compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 4 en la síntesis de agomelatina.
-
- 6.
- Utilización del compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1 en la síntesis de agomelatina.
-
- 7.
- Utilización del compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 1 en la síntesis de agomelatina.
-
- 8.
- Procedimiento de síntesis de agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (III),
10 caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) se obtiene de acuerdo con el procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 y 2. - 9. Procedimiento de síntesis de agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (IV), caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) se obtiene de acuerdo con el procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 y 2.15 10. Procedimiento de síntesis de agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (V), caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) se obtiene de acuerdo con el procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 a 3.
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