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KR100875318B1 - Ｐｐａｒ 활성화 인자로 사용하기 위한 페닐 치환된피페리딘 화합물 - Google Patents

Ｐｐａｒ 활성화 인자로 사용하기 위한 페닐 치환된피페리딘 화합물

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KR100875318B1
KR100875318B1 KR1020077012457A KR20077012457A KR100875318B1 KR 100875318 B1 KR100875318 B1 KR 100875318B1 KR 1020077012457 A KR1020077012457 A KR 1020077012457A KR 20077012457 A KR20077012457 A KR 20077012457A KR 100875318 B1 KR100875318 B1 KR 100875318B1
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KR
South Korea
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methyl
compound
phenyl
formula
compounds
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KR1020077012457A
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English (en)
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스콧 윌리엄 배글리
토마스 앤드류 블랜트
로버트 웨인 더거
윌리엄 앤드류 하다
체릴 마이어스 헤이워드
젱규 리우
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 PPAR 활성화 인자, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 고농도 지단백질-콜레스테롤을 비롯한 특정 혈장 지질 농도를 증가시키고, 인간을 비롯한 포유동물에서 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드와 같은 다른 특정 혈장 지질 농도를 감소시킴으로써 낮은 농도의 HLD-콜레스테롤 및(또는) 높은 농도의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드에 의해 심화되는 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ＰＰＡＲ 활성화 인자로 사용하기 위한 페닐 치환된 피페리딘 화합물 {Phenyl Substituted Piperidine Compounds for Use as PPAR Activators}
본 발명은 퍼록시좀 증식 활성화 인자 수용체 (PPAR) 효능제, 특히 PPARα 효능제, 상기 효능제를 함유하는 제약 조성물, 및 인간을 비롯한 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증, 당뇨병, 비만, 골다공증 및 X 증후군 (대사증후군으로도 공지되어 있음)을 치료하기 위한 상기 효능제의 용도에 관한 것이다.
동맥 관련 질환의 일종인 아테롬성 동맥경화증은 미국 및 서유럽에서 사망에까지 이르는 질환으로 인식되고 있다. 아테롬성 동맥경화증 및 폐색성 심장 질환을 유발하는 병리학적 경로는 공지되어 있다. 상기 경로의 최초 단계는 경동맥, 관상동맥 및 뇌동맥, 및 대동맥에 "지방층"이 형성되는 것이다. 이러한 손상 부위는, 이론상 민무늬근 세포, 및 동맥 및 대동맥 내막층의 대식세포에서 발견되는 지질 침착물의 존재 때문에 황색을 띤다. 또한, 지방층에서 발견되는 대부분의 콜레스테롤은 이어서 "섬유질 플라크"를 발생시키는데, 이러한 플라크는 지질이 적재되어 있으며 세포외 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸에 의해 둘러싸여 있는 축적된 내막 민무늬근 세포로 이루어진 것으로 가정하고 있다. 이와 같이 매트릭스를 포함하는 세포는 보다 깊은 곳에 위치한 세포 용해물의 침착물, 및 보다 바깥쪽에 위치한 세포외 지질을 덮은 섬유질 캡을 형성한다. 이 지질은 거의 모두 유리화된 콜레스테롤 및 에스테르화된 콜레스테롤이다. 섬유질 플라크는 서서히 형성되고, 적당한 시점에 석회화되어 괴저됨으로써 "복합 손상"으로 진행되는데, 상기 손상은 동맥 폐색의 원인으로서 중증의 아테롬성 동맥경화증의 특징인 혈관벽 혈전증 및 동맥 근육 경련 증상으로 발전하는 경향이 있다.
아테롬성 동맥경화증에 의한 심혈관 질환 (CVD)을 유발하는 1차적인 위험 인자가 고지혈증임을 입증하는 역학적 근거가 확립되어 있다. 최근 몇 년 동안, 전문의 대표들은 CVD 예방에 필수적인 단계로서 혈장 콜레스테롤의 농도 감소, 및 특히 지단백질 콜레스테롤의 농도 감소를 새삼 강조하고 있다. 현재, "정상" 농도의 상위 제한은 이전에 평가된 것보다 상당히 낮은 것으로 공지되어 있다. 그 결과, 다수의 서양인 집단이 특히 매우 위험한 것으로 나타났다. 추가의 독립적인 위험 인자로는 글루코스 불내성 (intolerance), 좌심실 비후화, 고혈압 및 남성화가 있다. 심혈관 질환은, 상기 집단에 다수의 독립적인 위험 인자가 존재하기 때문에, 특히 당뇨병 대상체, 적어도 그 일부에 널리 퍼져 있다. 따라서, 일반적인 집단, 특히 당뇨병 대상체에서 성공적으로 고지혈증을 치료한 것은 예외적으로 중요한 의학적 발견이었다.
초기에 인슐린을 발견한 후에 이를 당뇨병에 치료에 널리 사용하고, 나중에는 경구 투여용 저혈당제로서 술포닐우레아, 비구아니드 및 티아졸리덴디온, 예컨대 트로글리타존, 로시글리타존 또는 피오글리타존을 발견하여 당뇨병 치료에 사용하여 왔지만, 당뇨병 치료법은 개선될 여지가 있었다. 인슐린을 사용하는 치료법은 통상적으로 일일 다중 투여 과정을 필요로 한다. 적절한 인슐린 투여량을 결정하기 위해서는 뇨 또는 혈중 당의 농도를 자주 측정할 필요가 있다. 과량의 인슐린을 투여하면 경미한 혈당 이상에서 혼수 상태, 또는 심지어 사망까지 초래할 수 있는 저혈당증이 유발된다. 통상적으로, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (제II형 당뇨병, NIDDM)의 치료는 식이요법, 운동, 경구 투여용 저혈당제 (예를 들어, 티아졸리덴디온), 및 보다 중증인 경우에는 인슐린의 조합으로 이루어져 있다. 그러나, 임상적으로 사용가능한 저혈당제는 이들의 사용을 제한하는 부작용을 초래할 수 있다. 인슐린 의존성 진성 당뇨병 (제I형)의 경우, 통상적으로 인슐린이 제1 치료제로 사용된다.
US5,658,944, WO 92/10468, WO 97/36579, WO 98/05331 및 WO 00/23407은 아테롬성 동맥경화증, 비만 및 당뇨병 치료용 제제를 개시하고 있다.
문헌 [T. Komoto et al., Chem. Pharm. Bull., 48(12) 1978-1985 (2000)], 및 JP 14173426A는 피페리딘 잔기를 함유하는 특정 피브레이트 화합물을 개시하고 있다. 국제 공개공보 제WO 93/12086호는 다양한 혈전증, 색전증, 동맥경화증, 고혈압 등의 치료 및 예방에 유용한 아릴아미드 유도체를 개시하고 있다. 국제 공개공보 제WO 02/30896호는 말초부에 작용하는 진통제 및 신경통 조절제로서 유용한 2,2-디페닐부탄아미드 유도체를 개시하고 있다. 미국 특허 제5,411,972호는 고지혈증 치료용 아릴아미드 유도체를 개시하고 있다. 미국 특허 제6,362,203호는 말초부 진통제로서 작용하는 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체를 개시하고 있다. 미국 특허 제5,994,356호는 응집-억제 활성을 갖는 카르복실산 유도체를 개시하고 있다.
국제 공개공보 제WO 02/064549호 및 제02/064139호는 PPARα 활성화 인자인 특정 화합물을 개시하고 있다.
미국 특허 제3,801,581호는 소염제 및 염증치료제로서 유용한, 아자시클로알킬 잔기 및 이들의 유도체에 의해 치환된 특정 α-페닐-지방산을 개시하고 있다. 국제 공개공보 제WO 01/81310호는 Xa 인자 또는 트립타제를 억제하는 특정 1-아로일-피페리디닐 벤즈아미딘을 개시하고 있다.
국제 공개공보 제WO 01/90101호는 트립타제 억제제로 사용하기 위한 아릴메틸아민 유도체를 개시하고 있다. 국제 공개공보 제WO 01/85716호는 암 치료용 니트로-치환된 2-피페리돈 화합물을 개시하고 있다. 국제 공개공보 제WO 00/14066호는 아편유사 수용체 활성을 갖는 4,4-비아릴피페리딘 유도체를 개시하고 있다. 미국 특허 제6,153,755호는 피페리딘 화합물 및 그의 중간체를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
국제 공개공보 제WO 96/02250A1호는 할로페리돌 유사체 및 이들의 용도를 개시하고 있다. 국제 공개공보 제WO 02/28834호는 아릴-피페리딘 카르비놀 및 그의 중간체를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
미국 특허 제6,376,494호는 세로토닌성 제제로서 불안증, 우울증, 인지 결함 및 전립선암의 치료에 유용할 수 있는 시클로알킬-치환된 아릴-피페라진, 피페리딘 및 테트라히드로피리딘을 개시하고 있다. 미국 특허 제6,303,637호는 자가면역 장애, 심장 부정맥 등을 치료하기 위한 헤테로시클릭 칼륨 채널 억제제를 개시하고 있다. 미국 특허 제6,323,229호는 편두통, 우울증, 및 5-HT1 효능제 또는 길항제가 처방되는 다른 장애의 치료 또는 예방에 유용한 N-아실 아르알킬아미드 및 N-아로일 아르알킬아미드를 개시하고 있다. 미국 특허 제6,153,758호는 입체적으로 제어되는 반응에 사용되는 키랄 촉매로서 헤테로아릴-아릴 디포스핀을 개시하고 있다.
공개된 유럽 특허 출원 제0 548 798호는 다양한 헤테로시클릭-함유 항바이러스제를 개시하고 있다.
국제 공개공보 제WO 93/07141호는 종양 괴사 인자의 생성을 억제하는 데 유용한 헤테로시클릭 3-페닐피롤리딘-2-온을 개시하고 있다. 국제 공개공보 제WO 92/19594호는 포스포디에스터라제 IV 및 종양 괴사 인자 (TNF)를 억제하는 피롤리디논 유도체를 개시하고 있다. 미국 특허 제5,420,154호는 종양 괴사 인자 (TNF)의 생성을 억제하는 4-(치환된 페닐)-2-피롤리디논 유도체에 관한 것이다. 미국 특허 제4,476,311호는 진통성 및 소염성 4-카르복시-피롤리딘-2-온 화합물을 제공한다.
따라서, 다양한 항아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병 치료법이 존재하지만, 당업계에는 계속 다른 치료법이 요구되고 왔으며 이에 대한 연구가 진행되고 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 이성질체, 상기 화합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 상기 화합물, 이성질체 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
m 및 n은 서로 독립적으로 1 또는 2이고;
V 및 Y는 서로 독립적으로 a) 메틸렌 또는 b) 카르보닐이고;
F 및 G는 서로 독립적으로 a) 수소, b) 할로, C) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬, d) (C3-C6)시클로알킬, e) 히드록시, f) (C1-C4)알콕시 또는 g) (C1-C4)알킬티오이고;
X는 a) -Z 또는 b) -B-C(R1R2)-Z이고,
여기서, B는 a) 옥시, b) 티오, c) 술피닐, d) 술포닐, e) 메틸렌 또는 f) -N(H)-이고,
Z는 a) -C(O)OH, b) -C(O)O-(C1-C4)알킬, c) -C(O)O-(C0-C4)알킬-아릴, d) -C(O)-NH2, e) 히드록시아미노카르보닐, f) 테트라졸릴, g) 테트라졸릴아미노카르보닐, h) 4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, i) 3-옥소이속사졸리딘-4-일-아미노카르보닐, j) -C(O)N(H)SO2R4 또는 k) -NHSO2R4 (식 중, R4는 a) (C1-C6)알킬, b) 아미노 또는 c) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노이며, 여기서 R4의 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 1 내지 9개의 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고,
R1은 a) H, b) (C1-C4)알킬 또는 c) (C3-C6)시클로알킬이고,
R2는 a) H, b) (C3-C6)시클로알킬 또는 c) 완전히 또는 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 불포화된 1-원 내지 4-원의 선형 또는 분지형 탄소쇄 (여기서, 탄소쇄 중 탄소(들)은 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 황은 옥소에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있음)이거나,
이 때, R2의 탄소쇄 중 탄소(들)은 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 즉 a) 탄소(들)은 독립적으로 할로에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, b) 탄소(들)은 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 임의로 일치환될 수 있으며, c) 탄소(들)은 옥소에 의해 임의로 일치환될 수 있고,
R2의 탄소쇄 중 탄소(들)은 Q에 의해 임의로 일치환될 수 있고,
여기서, Q는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리이거나; 또는 독립적으로 채택된 2개의 융합된 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 6-원 고리로 이루어진 비시클릭 고리 (여기서, 비시클릭 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있음)이고,
Q 고리는 독립적으로 a) 할로, b) (C2-C6)알케닐, c) (C1-C6)알킬, d) 히드록시, e) (C1-C6)알콕시, f) (C1-C4)알킬티오, g) 아미노, h) 니트로, i) 시아노, j) 옥소, k) 카르복시, l) (C1-C6)알킬옥시카르보닐 또는 m) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나 (여기서, Q 고리 상의 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 독립적으로 a) 할로, b) 히드록시, c) (C1-C6)알콕시, d) (C1-C4)알킬티오, e) 아미노, f) 니트로, g) 시아노, h) 옥소, i) 카르복시, j) (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 또는 k) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, Q 고리 상의 (C1-C6)알킬 치환기도 1 내지 9개의 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있음), 또는
R1 및 R2는 함께 연결되어 완전히 포화된 3-원 내지 6-원의 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 임의로는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
E는 a) 카르보닐, b) 술포닐 또는 c) 메틸렌이고;
W는 a) 결합, b) 카르보닐, c) -N(H)-, d) -N((C1-C4)알킬)-, e) (C2-C8)알케닐, f) 옥시, g) -(C1-C4)알킬-O-, h) -NH-(C1-C4)알킬- 또는 i) -(C1-C6)알킬- (여기서, W의 (C1-C6)알킬 및 (C2-C8)알케닐기는 독립적으로 a) 옥소, b) 할로, c) (C1-C6)알콕시카르보닐, d) (C1-C6)알킬, e) (C2-C6)알케닐, f) (C3-C7)시클로알킬, g) 히드록시, h) (C1-C6)알콕시, i) (C1-C4)알킬티오, j) 아미노, k) 시아노, l) 니트로, m) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 또는 n) -NH-(C1-C6)알킬아미노에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있음)이거나, 또는
W는 CR7R8 (식 중, R7 및 R8은 함께 연결되어 완전히 포화된 3-원 내지 6-원의 카르보시클릭 고리를 형성함)이고;
A는 a) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, b) (C2-C6)알카노일아미노, c) (C1-C6)알콕시, d) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리, 또는 e) 독립적으로 채택된 2개의 융합된 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 6-원 고리로 이루어진 비시클릭 고리 (여기서, 비시클릭 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있음)이고,
이 때, A 고리는 독립적으로 a) 옥소, b) 카르복시, c) 할로, d) (C1-C6)알콕시카르보닐, e) (C1-C6)알킬, f) (C2-C6)알케닐, g) (C3-C7)시클로알킬, h) (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, i) 히드록시, j) (C1-C6)알콕시, k) (C1-C4)알킬티오, l) (C1-C4)알킬술포닐, m) 아미노, n) 시아노, o) 니트로 또는 p) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나 (여기서, A 고리 상의 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기도 독립적으로 a) 할로, b) 히드록시, c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬, d) (C3-C6)시클로알킬, e) (C1-C6)알콕시, f) 아미노 또는 g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음), 또는
A 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리에 의해 임의로 일치환될 수 있으며 (여기서, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 독립적으로 a) 할로, b) 히드록시, c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬, d) (C3-C6)시클로알킬, e) (C1-C6)알콕시, f) 아미노, g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 또는 h) (C1-C4)알킬티오에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음); 단,
1) V 및 Y가 각각 메틸렌이고, m 및 n이 각각 1이어서 6-원의 피페리디닐 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 4-위치가 아닌 위치에서 페닐 고리 (J로 지칭함)에 의해 치환되고;
2) E가 카르보닐이고, W가 결합이며, X가 -B-C(R1R2)-Z (식 중, R1 및 R2는 각각 수소이고, B는 -O- 또는 -N(H)-이며, Z는 -C(O)OH 또는 -C(O)0-(C1-C4)알킬임)인 경우, F 또는 G 중 하나가 반드시 a) -(C1-C4)알킬, b) (C3-C6)시클로알킬, c) (C1-C4)알콕시 또는 d) (C1-C4)알킬티오이다.
보다 구체적으로, 본 발명은
3) E가 카르보닐이고, W가 결합이고, X가 -Z이며, Z가 -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C4)알킬, -C(O)NH2인 경우, F 또는 G 중 하나가 반드시 a) -(C1-C4)알킬, b) (C3-C6)시클로알킬, c) (C1-C4)알콕시 또는 d) (C1-C4)알킬티오인 화합물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 V 및 Y가 각각 메틸렌이거나, 또는 V 및 Y 중 하나가 카르보닐이며 다른 하나가 메틸렌인 화합물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은
E가 카르보닐이고;
W가 a) 결합, b) 옥시, c) -N(H)-, d) -N(H)-(C1-C4)알킬-, e) -(C1-C4)알킬-, f) -(C1-C4)알킬-O- 또는 g) -CR7R8- (식 중, R7 및 R8은 함께 연결되어 완전히 포화된 3-원의 카르보시클릭 고리를 형성함)이고;
A가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리이며,
여기서, A 고리는 독립적으로 a) 옥소, b) 카르복시, c) 할로, d) (C1-C6)알콕시카르보닐, e) (C1-C6)알킬, f) (C2-C6)알케닐, g) (C3-C7)시클로알킬, h) (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, i) 히드록시, j) (C1-C6)알콕시, k) (C1-C4)알킬티오, l) (C1-C4)알킬술포닐, m) 아미노, n) 시아노, o) 니트로 또는 p) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나 (여기서, A 고리 상의 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 a) 할로, b) 히드록시, c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬, d) (C3-C6)시클로알킬, e) (C1-C6)알콕시, f) 아미노 또는 g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음); 또는
A 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리에 의해 임의로 일치환될 수 있는 (여기서, 상기 3-원 내지 8-원 고리는 독립적으로 a) 할로, b) 히드록시, c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬, d) (C3-C7)시클로알킬, e) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)알콕시, f) 아미노, g) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 h) (C1-C4)알킬티오에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있음) 화합물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은
A가 a) 독립적으로 1 또는 2개의 1) -(C1-C6)알킬, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(C1-C6)알콕시, 5) (C3-C7)시클로알킬, 6) 할로 또는 7) 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐; 또는 b) 독립적으로 1) 1 또는 2개의 메틸, 또는 2) 독립적으로 1 또는 2개의 a) -(C1-C6)알킬, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(C1-C6)알콕시, e) (C3-C7)시클로알킬, f) 할로, g) -(C1-C4)알킬티오 또는 h) 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴인 화합물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은
F 및 G가 서로 독립적으로 a) 수소, b) 할로, C) (C1-C4)알킬 또는 d) (C1-C4)알콕시이고;
X가 a) -Z 또는 b) -B-C(R1R2)-Z이고,
여기서, B는 a) 옥시, b) 티오 또는 c) -N(H)-이고,
Z는 a) -C(O)OH, b) -C(O)0-(C1-C4)알킬, c) -C(O)NH2 또는 d) 테트라졸릴이고,
R1은 a) 수소 또는 b) 메틸이며,
R2는 a) 수소 또는 b) 완전히 또는 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 불포화된 1-원 내지 4-원의 선형 또는 분지형 탄소쇄 (여기서, 탄소쇄 중 탄소(들)은 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고,
이 때, R2의 탄소쇄 중 탄소(들)은 Q에 의해 임의로 일치환될 수 있고,
여기서, Q는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리인 화합물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은
R1이 a) 수소 또는 b) 메틸이고;
R2가 a) 수소, b) 메틸 또는 c) -O-CH2-페닐이고;
m이 1이고, n이 1이며, 및 V 및 Y가 각각 피페리디닐 고리를 형성하는 메틸렌이고;
X가 -B-C(R1R2)-Z이고;
B가 옥시이며;
페닐 고리 (J로 지칭함)가 피페리디닐 고리의 3-위치에 부착된 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 화학식 I-A의 화합물을 제공한다.
<화학식 I-A>
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 a) 수소 또는 b) 메틸이고;
F 및 G는 서로 독립적으로 a) 수소 또는 b) 메틸이며;
Z는 -C(O)OH이다.
특히, 본 발명은
W가 a) 옥시, b) -N(H)-, c) -N(H)-(C1-C4)알킬-, d) -(C1-C4)알킬- 또는 e) -(C1-C4)알킬-O-이며,
A가 a) -(C1-C4)알킬, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(C1-C4)알콕시, e) 시클로프로필, f) 할로, g) -(C1-C4)알킬티오 또는 h) 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐인 상기 화학식 I-A의 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은
W가 결합이며,
A가 a) 1 또는 2개의 메틸, 또는 b) 1) -(C1-C4)알킬, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(C1-C4)알콕시, 5) 시클로프로필, 6) 할로 또는 7) -(C1-C4)알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 -페닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴인 상기 화학식 I-A의 화합물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은
m이 1이고, n이 1이며, V 및 Y가 각각 피페리디닐 고리를 형성하는 메틸렌이고;
X가 -Z이며;
페닐 고리 (J로 지칭함)가 피페리디닐 고리의 3-위치에 부착된 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 화학식 I-B의 화합물을 제공한다.
<화학식 I-B>
상기 식에서,
F 및 G는 각각 a) 수소, b) 메틸, c) 플루오로 또는 d) 메톡시이며;
Z는 a) -C(O)OH, b) -C(O)0-(C1-C4)알킬 또는 c) -C(O)NH2이다.
보다 구체적으로, 본 발명은
W가 a) -(C1-C4)알킬- 또는 b) -(C1-C4)알킬-O-이며,
A가 a) -(C1-C4)알킬, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(C1-C4)알콕시, e) 시클로프로필, f) 할로 또는 g) 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐인 상기 화학식 I-B의 화합물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은
W가 결합이며,
A가 a) a) 1 또는 2개의 -메틸 또는 b) 1) -(C1-C4)알킬, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(C1-C4)알콕시, 5) 시클로프로필 또는 6) 할로에 의해 임의로 치환될 수 있는 -페닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴인 상기 화학식 I-B의 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 화학식 I-C의 화합물을 제공한다.
<화학식 I-C>
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 a) 수소 또는 b) 메틸이고;
F 및 G는 서로 독립적으로 a) 수소 또는 b) 메틸이며;
Z는 -C(O)OH이다.
보다 구체적으로, 본 발명은
W가 a) 옥시, b) -N(H)-, c) -N(H)-(C1-C4)알킬-, d) -(C1-C4)알킬- 또는 e) -(C1-C4)알킬-O-이며,
A가 a) -(C1-C4)알킬, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(C1-C4)알콕시, e) 시클로프로필, f) 할로, g) -(C1-C4)알킬티오 또는 h) 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐인 상기 화학식 I-C의 화합물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은
W가 결합이며,
A가 a) 1 또는 2개의 메틸, 또는 b) 1) -(C1-C4)알킬, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(C1-C4)알콕시, 5) 시클로프로필, 6) 할로 또는 7) -(C1-C4)알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 -페닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴인 상기 화학식 I-C의 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 화학식 I-D의 화합물을 제공한다.
<화학식 I-D>
상기 식에서,
F 및 G는 각각 a) 수소, b) 메틸, c) 플루오로 또는 d) 메톡시이며;
Z는 a) -C(O)OH, b) -C(O)0-(C1-C4)알킬 또는 c) -C(O)NH2이다.
보다 구체적으로, 본 발명은
W가 a) -(C1-C4)알킬- 또는 b) -(C1-C4)알킬-O-이며,
A가 a) -(C1-C4)알킬, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(C1-C4)알콕시, e) 시클로프로필, f) 할로, g) -(C1-C4)알킬티오 또는 h) 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐인 상기 화학식 I-D의 화합물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은
W가 결합이며,
A가 a) 1) 1 또는 2개의 -메틸 또는 2) i) -(C1-C4)알킬, ii) -CF3, iii) -OCF3, iv) -(C1-C4)알콕시, v) 시클로프로필 또는 vi) 할로에 의해 임의로 치환될 수 있는 -페닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴; 또는 b) 1) -(C1-C4)알킬, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(C1-C4)알콕시, 5) 시클로프로필, 6) 할로 또는 7) -(C1-C4)알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐인 상기 화학식 I-D의 화합물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다.
2-{3-[1-(4-이소프로필-페닐카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(S)-2-{3-[1-(4-이소프로필-페닐카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산;
(R)-2-{3-[1-(4-이소프로필-페닐카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산;
2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(S)-2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(R)-2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(3-{1-[2-(4-이소프로필-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(S)-2-(3-{1-[2-(4-이소프로필-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(R)-2-(3-{1-[2-(4-이소프로필-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(S)-2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(R)-2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산;
(S)-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산;
(R)-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산;
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르;
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르;
(R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르;
(S)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(R)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
(S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르;
(R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르;
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르;
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르;
(R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르;
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르;
2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산;
(S)-2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산;
(R)-2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산;
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(S)-2-메틸-2-{3-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산;
(R)-2-메틸-2-{3-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산;
2-메틸-2-{3-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질카르바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산;
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-시클로프로필-벤질 에스테르;
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-시클로프로필-벤질 에스테르;
(R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-시클로프로필-벤질 에스테르;
(S)-3-(3-카르복시메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(R)-3-(3-카르복시메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
3-(3-카르복시메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(S)-2-메틸-2-(3-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(R)-2-메틸-2-(3-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
2-메틸-2-(3-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(S)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산;
(R)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산;
(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산;
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
(R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르;
(R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르; 및
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르;
2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
(S)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
(R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(S)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(R)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
(S)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
(S)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
(R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
(R)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
(S)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
2-메톡시-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
(S)-2-메톡시-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
(R)-2-메톡시-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
2-플루오로-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
(S)-2-플루오로-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
(R)-2-플루오로-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산;
2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤즈아미드;
(S)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤즈아미드;
(R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤즈아미드;
(R)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르;
(S)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르; 및
3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르.
또한, 본 발명은 라세미체 또는 에난티오머 형태의 화학식 III의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
상기 식에서,
P2는 메틸, 에틸 또는 벤질이고;
F 및 G는 서로 독립적으로 a) 수소, b) 할로, c) 1 내지 9개의 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬, d) (C3-C6)시클로알킬, e) 히드록시, f) (C1-C4)알콕시 또는 g) (C1-C4)알킬티오이고;
R1은 a) H, b) (C1-C4)알킬 또는 c) (C3-C6)시클로알킬이고;
R2는 a) H, b) (C3-C6)시클로알킬 또는 c) 완전히 또는 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 불포화된 1-원 내지 4-원의 선형 또는 분지형 탄소쇄 (여기서, 탄소쇄 중 탄소(들)은 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 황은 옥소에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있음)이거나,
이 때, R2의 탄소쇄 중 탄소(들)은 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 즉 a) 탄소(들)은 독립적으로 할로에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, b) 탄소(들)은 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시에 의해 임의로 일치환될 수 있으며, c) 탄소(들)은 옥소에 의해 임의로 일치환될 수 있고,
R2의 탄소쇄 중 탄소(들)은 Q에 의해 임의로 일치환될 수 있고,
여기서, Q는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 8-원 고리이거나; 또는 독립적으로 채택된 2개의 융합된 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 3-원 내지 6-원 고리로 이루어진 비시클릭 고리 (여기서, 비시클릭 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있음)이고,
Q 고리는 독립적으로 a) 할로, b) (C2-C6)알케닐, c) (C1-C6)알킬, d) 히드록시, e) (C1-C6)알콕시, f) (C1-C4)알킬티오, g) 아미노, h) 니트로, i) 시아노, j) 옥소, k) 카르복시, l) (C1-C6)알킬옥시카르보닐 또는 m) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나 (여기서, Q 고리 상의 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 독립적으로 a) 할로, b) 히드록시, c) (C1-C6)알콕시, d) (C1-C4)알킬티오, e) 아미노, f) 니트로, g) 시아노, h) 옥소, i) 카르복시, j) (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 또는 k) 모노-N-(C1-C6)알킬아미노 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, Q 고리 상의 (C1-C6)알킬 치환기도 1 내지 9개의 플루오로에 의해 임의로 치환될 수 있음), 또는
R1 및 R2는 함께 연결되어 완전히 포화된 3-원 내지 6-원의 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 임의로는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 III, III(S) 또는 III(R)의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
<화학식 III(S)>
<화학식 III(R)>
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 a) 수소 또는 b) 메틸이고;
F 및 G는 각각 a) 수소, b) 메틸 또는 c) 할로이고;
P2는 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화합물 또는 이들의 D- 또는 L-타르트레이트 염을 제공한다:
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르;
(3S)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르;
(3R)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르;
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
(3S)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
(3R)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르;
(3S)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르;
(3R)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르.
또한, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 키랄 크로마토그래피하여 화학식 III(S) 및 III(R)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 III(S) 또는 화학식 III(R)의 화합물을 수득하는 방법을 제공한다.
<화학식 III>
<화학식 III(S)>
<화학식 III(R)>
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 a) 수소 또는 b) 메틸이고;
F 및 G는 각각 a) 수소, b) 메틸 또는 c) 할로이고;
P2는 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
또한, 본 발명은
(a) 화학식 III의 화합물을 용매의 존재하에 L-(+)-타르타르산 또는 D-(-)-타르타르산과 반응시키는 단계
<화학식 III>
;
(b) 생성된 화합물을 분별 결정화에 의해 분리하는 단계; 및
(c) 분리된 화합물을 염기로 처리하여 화학식 III(S) 및 III(R)의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 III(S) 또는 화학식 III(R)의 화합물을 수득하는 방법을 제공한다.
<화학식 III(S)>
<화학식 III(R)>
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 a) 수소 또는 b) 메틸이고;
F 및 G는 각각 a) 수소, b) 메틸 또는 c) 할로이고;
P2는 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 단계 (a)에서 사용되는 용매가 에탄올 또는 테트라히드로푸란인 상기 방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 단계 (c)에서 사용되는 염기가 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 상기 방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은,
(d) 화학식 A-W-OH (식 중, W는 a) -(C1-C4)알킬- 또는 b) -(C1-C4)알킬-O-이고, 단, 히드록시기에 부착된 W의 제1 원자는 탄소 원자이며; A는 a) -(C1-C4)알킬, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(C1-C4)알콕시, e) 시클로프로필, f) 할로, g) -(C1-C4)알킬티오 또는 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는
W는 결합이며; A는 a) 1 또는 2개의 메틸 또는 b) 1) -(C1-C4)알킬, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(C1-C4)알콕시, 5) 시클로프로필, 6) 할로, 7) -(C1-C4)알킬티오 또는 8) 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 -페닐에 의해 임의로 치환될 수 있는 티아졸릴임)의 알코올을 카르보닐디이미다졸 (CDI)과 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계;
(e) 단계 (d)에서 생성된 화합물을 반응-불활성 용매 중에서 약 실온 내지 약 100 ℃의 온도에서 단계 (c)로부터의 화학식 III(S) 또는 화학식 III(R)의 화합물과 반응시켜 화학식 III-A(S) 또는 III-A(R)의 화합물을 수득하는 단계
를 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
<화학식 III-A(S)>
<화학식 III-A(R)>
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 a) 수소 또는 b) 메틸이고;
F 및 G는 각각 a) 수소, b) 메틸 또는 c) 할로이고;
P2 는 메틸, 에틸 또는 벤질이며;
다른 가변 잔기는 상기 정의된 바와 같다.
보다 구체적으로, 본 발명은 반응-불활성 용매가 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드인 상기 방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은
(f) 단계 (e)에서 생성된 화합물을 수성 용매 중에서 염기로 가수분해하여 화학식 III-B(S) 또는 III-B(R)의 화합물을 수득하는 단계
를 더 포함하는 상기 방법을 제공한다.
<화학식 III-B(S)>
<화학식 III-B(R)>
상기 식에서, 잔기는 상기 정의된 바와 같다.
보다 구체적으로, 본 발명은 단계 (f)에서 사용되는 염기가 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이며; 용매가 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란인 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 비만, 과체중 상태, 과트리글리세리드혈증, 고지혈증, 저알파지단백질혈증, 대사증후군, 진성 당뇨병 (특히, 제II형), 과인슐린혈증, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성, 당뇨병 합병증, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 심장 질환, 과콜레스테롤혈증, 염증, 골다공증, 혈전증 또는 울혈성 심부전증의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것으로 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 비만의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 비만-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 체중 감량 유도가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 체중 감량을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 과체중 상태의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 과체중 상태-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 과체중 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 과트리글리세리드혈증의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 과트리글리세리드혈증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 과트리글리세리드혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 고지혈증의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 고지혈증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 고지혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 저알파지단백질혈증의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 저알파지단백질혈증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 저알파지단백질혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 대사증후군의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 대사증후군-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 대사증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 진성 당뇨병 (특히, 제II형)의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 진성 당뇨병-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 진성 당뇨병 (특히, 제II형)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 과인슐린혈증의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 과인슐린혈증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 과인슐린혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 손상된 글루코스 내성의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 손상된 글루코스 내성-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 손상된 글루코스 내성을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 인슐린 내성의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 인슐린 내성-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 인슐린 내성을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 당뇨병 합병증 (예를 들어, 신경병, 신장병, 망막증 또는 백내장)의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 당뇨병 합병증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 당뇨병 합병증 (예를 들어 , 신경병, 신장병, 망막증 또는 백내장)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 아테롬성 동맥경화증의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 아테롬성 동맥경화증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 고혈압의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 고혈압-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 관상 심장 질환의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 관상 심장 질환-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 관상 심장 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 과콜레스테롤혈증의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 과콜레스테롤혈증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 과콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 염증의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 염증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 골다공증의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 골다공증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 골다공증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 울혈성 심부전증의 치료가 필요한 포유동물 (인간 포함)에게 울혈성 심부전증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 포유동물에서 울혈성 심부전증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물에 대한 투여량는 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일의 범위이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물에 대한 투여량은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염 약 0.005 내지 약 5 mg/kg/일의 범위이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 비만, 과체중 상태, 과트리글리세리드혈증, 고지혈증, 저알파지단백질혈증, 대사증후군, 진성 당뇨병 (특히, 제II형), 과인슐린혈증, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성, 당뇨병 합병증, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 관상 심장 질환, 과콜레스테롤혈증, 염증, 골다공증 또는 울혈성 심부전증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 비만-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 비만을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 체중 감량을 유도하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 과체중 상태-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 과체중 상태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 과체중 상태-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 과체중 상태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 과트리글리세리드혈증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 과트리글리세리드혈증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고지혈증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 고지혈증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 저알파지단백질혈증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 저알파지단백질혈증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 대사증후군-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 대사증후군을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 진성 당뇨병 (특히, 제II형)-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 진성 당뇨병 (특히, 제II형)을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 과인슐린혈증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 과인슐린혈증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 손상된 글루코스 내성-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 손상된 글루코스 내성을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 인슐린 내성-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 인슐린 내성을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 당뇨병 합병증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 당뇨병 합병증 (예를 들어, 신경병, 신장병, 망막증 또는 백내장)을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아테롬성 동맥경화증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고혈압-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 고혈압을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 관상 심장 질환-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 관상 심장 질환을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 과콜레스테롤혈증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 과콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 염증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 염증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 골다공증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 골다공증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 울혈성 심부전증-치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물 (인간 포함)에서 울혈성 심부전증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
제1 화합물 (화학식 I 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염);
제2 화합물 (리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, 미소체 트리글리세리드 수송 단백질 (MTP)/Apo B 분비 억제제, 콜레스테롤 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 시클라제 억제제, 배합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신과 로바스타틴의 조합 제제, 이온-교환 수지, 항산화제, 아실-CoA:콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제 또는 담즙산 격리제); 및(또는)
임의로는 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료적 유효량의 조성물
을 포함하는, 제약 조합 조성물을 제공한다.
제2 화합물의 특정 실시양태는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 CETP 억제제이다.
HMG-CoA 리덕타제 억제제의 특정 실시양태는 로바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 세리바스타틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다.
CETP 억제제의 특정 실시양태로는, 예를 들어 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르가 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있는 포유동물에게
제1 화합물 (화학식 I 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염); 및
제2 화합물 (리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 시클라제 억제제, 배합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신과 로바스타틴의 조합 제제, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제)
을 제1 및 제2 화합물이 치료 효과를 나타내는 양으로 투여하는 것으로 포함하는, 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법의 한 실시양태는 제2 화합물이 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 CETP 억제제인 방법이다.
상기 방법의 다른 실시양태는 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 로바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 또는 세리바스타틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염인 방법이다.
CETP 억제제의 특정 실시양태로는, 예를 들어 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르가 있다.
다른 측면에서, 본 발명은
a. 제1 단위 투여 형태 중의 제1 화합물 (제1항의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염), 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여 형태 중의 제2 화합물 (리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 시클라제 억제제, 배합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신과 로바스타틴의 조합 제제, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제), 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및
c. 제1 및 제2 화합물이 치료 효과를 나타내는 양으로 존재하는 상기 제1 및 제2 투여 형태를 함유하는 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
제2 화합물의 한 실시양태는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 CETP 억제제이다.
HMG-CoA 리덕타제 억제제의 한 실시양태는 로바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 또는 세리바스타틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이다.
CETP 억제제의 특정 실시양태로는, 예를 들어 [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르가 있다.
또한, 본 발명은
제1 화합물 (화학식 I 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염);
제2 화합물 (알도스 리덕타제 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글리코겐분해 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 소르비톨 데히드로게나제 억제제, 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐리노트로핀, 술포닐우레아, 술포닐우레아 유사체, 비구아니드, 이미다졸린, 인슐린 분비촉진제, 리노글리리드, 글리타존, 비-글리타존 PPARγ 효능제, PPARβ 효능제, 글루코시다제 억제제, 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보스, 카미글리보스, β-효능제, 포스포디에스터라제 억제제, 바나데이트, 바나듐 착제 (예를 들어, 나글리반 (등록상표; Naglivan®)), 퍼옥소바나듐 착제, 아밀린 길항제, 글루카곤 길항제, 당신생 억제제, 소마토스타틴 유사체, 항지질분해제, 니코틴산, 아시피목스, 프라믈린티드 (시믈린 (상표명; SymlinTM)) 및 나테글리니드로부터 선택된 당뇨병-치료제; 및(또는)
임의로는 제약 비히클, 희석제 또는 담체
를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 포함하는, 제약 조합 조성물을 제공한다.
제2 화합물의 특정 실시양태는 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리피지드 (등록상표; Glypizide®), 글리메피리드, 레파글리니드, 메글리티니드, 메트포르민, 펜포르민, 부포르민, 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다즈옥산, 에파록산, 플루파록산, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 엔글리타존, 다르글리타존, 클로목시르 또는 에토목시르이다.
제2 화합물의 특정 실시양태는 글리벤클라미드, 글리피지드 (등록상표), 글리메피리드, 레파글리니드, 메트포르민 및 피오글리타존이다.
다른 측면에서, 본 발명은 당뇨병을 앓고 있는 포유동물에게
제1 화합물 (화학식 I 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염); 및
제2 화합물 (알도스 리덕타제 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글리코겐분해 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 소르비톨 데히드로게나제 억제제, 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐리노트로핀, 술포닐우레아, 술포닐우레아 유사체, 비구아니드, 이미다졸린, 인슐린 분비촉진제, 리노글리리드, 글리타존, 비-글리타존 PPARγ 효능제, PPARβ 효능제, 글루코시다제 억제제, 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보스, 카미글리보스, β-효능제, 포스포디에스터라제 억제제, 바나데이트, 바나듐 착제 (예를 들어, 나글리반 (등록상표)), 퍼옥소바나듐 착제, 아밀린 길항제, 글루카곤 길항제, 당신생 억제제, 소마토스타틴 유사체, 항지질분해제, 니코틴산, 아시피목스, 프라믈린티드 (시믈린 (상표명)) 및 나테글리니드로부터 선택된 당뇨병-치료제
를 제1 및 제2 화합물이 치료 효과를 나타내는 양으로 투여하는 것으로 포함하는, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법의 특정 실시양태는 제2 화합물이 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리피지드 (등록상표), 글리메피리드, 레파글리니드, 메글리티니드, 메트포르민, 펜포르민, 부포르민, 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다즈옥산, 에파록산, 플루파록산, 시글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 다르글리타존, 클로목시르 또는 에토목시르인 방법이다.
상기 방법의 특정 실시양태는 제2 화합물이 글리벤클라미드, 글리피지드 (등록상표), 글리메피리드, 레파글리니드, 메트포르민, 피오글리타존 또는 로시글리타존인 방법이다.
다른 측면에서, 본 발명은
a. 제1 단위 투여 형태 중의 제1 화합물 (제1항의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염), 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여 형태 중의 제2 화합물 (알도스 리덕타제 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글리코겐분해 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 소르비톨 데히드로게나제 억제제, 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐리노트로핀, 술포닐우레아 및 유사체, 비구아니드, 이미다졸린, 인슐린 분비촉진제, 리노글리리드, 글리타존, 비-글리타존 PPARγ 효능제, PPARβ 효능제, 글루코시다제 억제제, 아카보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보스, 카미글리보스, β-효능제, 포스포디에스터라제 억제제, 바나데이트, 바나듐 착제 (예를 들어 나글리반 (등록상표)), 퍼옥소바나듐 착제, 아밀린 길항제, 글루카곤 길항제, 당신생 억제제, 소마토스타틴 유사체, 항지질분해제, 니코틴산, 아시피목스, 프라믈린티드 (시믈린 (상표명)) 및 나테글리니드로부터 선택된 당뇨병 치료제), 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및
c. 제1 및 제2 화합물이 치료 효과를 나타내는 양으로 존재하는 상기 제1 및 제2 투여 형태를 함유하는 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
제2 화합물의 한 실시양태는 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리피지드 (등록상표), 글리메피리드, 레파글리니드, 메글리티니드, 메트포르민, 펜포르민, 부포르민, 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다즈옥산, 에파록산, 플루파록산, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 엔글리타존, 다르글리타존, 클로목시르 또는 에토목시르이다.
제2 화합물의 특정 실시양태는 글리벤클라미드, 글리피지드 (등록상표), 글리메피리드, 레파글리니드, 메트포르민, 피오글리타존 또는 로시글리타존이다.
또한, 본 발명은
제1 화합물 (화학식 I 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염);
제2 화합물 (페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, 뉴로펩티드 Y 길항제, β3-아드레날린성 수용체 효능제, 아포지단백질-B 분비/미소체 트리글리세리드 수송 단백질 (Apo B/MTP) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경흥분제, 세로토닌성 제제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 효능제 또는 유사 물질, 5HT2c 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, OB 단백질, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제, 식욕저해제, 봄베신 효능제, 뉴로펩티드-Y 길항제, 티록신, 갑상선유사제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 섬모 신경영양성 인자, 인간 아고티-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 효능제, 또는 뉴로메딘 U 수용체 효능제); 및(또는)
임의로는 제약 비히클, 희석제 또는 담체
를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 포함하는, 제약 조합 조성물을 제공한다.
제2 화합물의 특정 실시양태는 오를리스타트, 시부트라민 및 브로모크립틴이다.
다른 측면에서, 본 발명은 비만을 앓고 있는 포유동물에게
제1 화합물 (화학식 I 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염); 및
제2 화합물 (페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, 뉴로펩티드 Y 길항제, β3-아드레날린성 수용체 효능제, 아포지단백질-B 분비/미소체 트리글리세리드 수송 단백질 (Apo B/MTP) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경흥분제, 세로토닌성 제제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 효능제 또는 유사 물질, 5HT2c 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, OB 단백질, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제, 식욕저해제, 봄베신 효능제, 뉴로펩티드-Y 길항제, 티록신, 갑상선유사제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 섬모 신경영양성 인자, 인간 아고티-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 효능제, 또는 뉴로메딘 U 수용체 효능제)을 제1 및 제2 화합물이 치료 효과를 나타내는 양으로 투여하는 것으로 포함하는, 포유동물에서 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법의 한 실시양태는 제2 화합물이 오를리스타트, 시부트라민 또는 브로모크립틴인 방법이다.
다른 측면에서, 본 발명은
a. 제1 단위 투여 형태 중의 제1 화합물 (제1항의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염), 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여 형태 중의 제2 화합물 (페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, 뉴로펩티드 Y 길항제, β3-아드레날린성 수용체 효능제, 아포지단백질-B 분비/미소체 트리글리세리드 수송 단백질 (Apo B/MTP) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A 효능제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경흥분제, 세로토닌성 제제, 도파민 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 효능제 또는 유사 물질, 5HT2c 효능제, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, OB 단백질, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제, 식욕저해제, 봄베신 효능제, 뉴로펩티드-Y 길항제, 티록신, 갑상선유사제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 섬모 신경영양성 인자, 인간 아고티-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 효능제, 또는 뉴로메딘 U 수용체 효능제), 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및
c. 제1 및 제2 화합물이 치료 효과를 나타내는 양으로 존재하는 상기 제1 및 제2 투여 형태를 함유하는 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
제2 화합물의 한 실시양태는 이소를리스타트, 시부트라민 또는 브로모크립틴이다.
또한, 본 발명은
제1 화합물 (화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염);
제2 화합물 (항고혈압제); 및(또는)
임의로 제약 비히클, 희석제 또는 담체
를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 포함하는, 제약 조합 조성물을 제공한다.
항고혈압제의 특정 실시양태는 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 및 이뇨제이다.
다른 측면에서, 본 발명은 고혈압을 앓고 있는 포유동물에게
제1 화합물 (화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염); 및
제2 화합물 (항고혈압제)
을 제1 및 제2 화합물이 치료 효과를 나타내는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.
항고혈압제의 실시양태는 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 및 이뇨제이다.
다른 측면에서, 본 발명은
a. 제1 단위 투여 형태 중의 제1 화합물 (제1항의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염), 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여 형태 중의 제2 화합물 (항고혈압제), 및 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체; 및
c. 제1 및 제2 화합물이 치료 효과를 나타내는 양으로 존재하는 상기 제1 및 제2 투여 형태를 함유하는 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
항고혈압제의 한 실시양태는 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 및 이뇨제이다.
항골다공증제의 실시양태는 선택적인 에스트로겐 효능제/길항제 (예컨대, 라소폭시펜, 랄록시펜, TSE-424 및 아라족시펜), 및 비스포스포네이트 (예컨대, 알렌드로네이트 및 레진드로네이트)이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 예방 (예를 들어, 예방적) 및 완화 치료를 포함한다.
"제약상 허용되는"은 담체, 희석제, 비히클, 부형제 및(또는) 염이 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며 이를 투여받는 수혜자에게 무해하여야 한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료적 유효량의 화합물"은 본 발명의 방법에 사용된 경우에 매우 불리한 부작용 (예컨대, 과도한 독성, 과민증 또는 알레르기성 반응)을 나타내지 않으면서 적당한 이점/위험 비율과 동등한 정도로 포유동물 대상체의 활성 부위에 치료적 또는 생물학적 활성을 나타내는 데 효과적인 양을 의미한다.
어구 "본 발명의 방법에 유용한 화합물(들)" 등은, 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 항상 상기 화합물의 모든 활성 형태 (예를 들어, 상기 화합물의 유리 형태 (예컨대, 유리 산 또는 유리 염기 형태), 및 모든 전구약물, 다형체, 수화물, 용매화물, 토토머, 입체이성질체 (예를 들어, 부분입체이성질체 및 에난티오머 등), 및 상기 기재된 제약상 허용되는 염)를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 임의의 적합한 형태인 상기 화합물의 적합한 활성 대사산물도 본원에 포함되는 것으로 인정될 것이다.
대사증후군 (X 증후군으로도 공지되어 있음)은 불완전한 비만, 고지혈증, 이상지질혈증, 과혈당증, 고혈압, 및 잠재적인 과요산혈증 및 신장 기능부전을 비롯한 다른 장애와 관련하여 인슐린 농도 증가 발생으로 정의되는 공통적인 임상적 장애를 나타낸다.
표현 "전구약물"은 약물 투여 후에 일부 화학적 또는 생리학적 방법 (예를 들어, 생리학적 pH로 올리거나 또는 효소 작용을 통해 전구약물을 목적하는 약물 형태로 전환시킴)을 통해 약물을 생체내에 방출하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 절단시 상응하는 유리 산을 방출하는 전구약물, 및 상기 화학식 I 화합물의 가수분해가능한 에스테르-형성 잔기의 예로는, 유리 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노(C2-C3)알킬, 피롤리디노(C2-C3)알킬 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬에 의해 치환된 카르복실 잔기를 갖는 것이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
하기 단락은 본원에 함유된 일반적인 고리의 설명에 대한 예시 고리(들)을 기재하고 있다.
용어 "het"는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환될 수 있는 5-원, 6-원 또는 7-원 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 상기 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리 또는 다른 헤테로시클릭 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함하고, 여기서 상기 질소 원자는 산화된 상태로 존재하여 N-옥시드 형태를 제공할 수 있으며 0 내지 3개의 독립적인 치환기에 의해 치환될 수 있다.
산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 5-원 내지 6-원의 방향족 고리의 예로는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 있다.
산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5-원 내지 8-원 고리의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 페닐이 있다. 5-원 고리의 추가 예로는 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥사트리아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴이 있다.
6-원 고리의 추가 예로는 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-옥사티아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐 및 1,3,5,2-옥사디아지닐이 있다.
7-원 고리의 추가 예로는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐이 있다.
8-원 고리의 추가 예로는 시클로옥틸, 시클로옥테닐 및 시클로옥타디에닐이 있다.
질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는, 독립적인 채택된 2개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5-원 또는 6-원 고리로 이루어진 비시클릭 고리의 예로는 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-이소인돌릴, 인돌리닐, 시클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 7-비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐, 피리도(3,4-b)-피리디닐, 피리도(3,2-b)-피리디닐, 피리도(4,3-b)-피리디닐, 2H-1,3-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사지닐, 1H-2,3-벤즈옥사지닐, 4H-3,1-벤즈옥사지닐, 2H-1,2-벤즈옥사지닐 및 4H-1,4-벤즈옥사지닐이 있다.
알케닐은 직쇄 불포화된 탄화수소 또는 분지쇄 불포화된 탄화수소를 의미한다. 상기 기의 예 (지정된 길이가 특정 예를 포괄하도록 함)로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 및 헵테닐, 및 이들의 모든 이성질체 형태 및 직쇄 및 분지쇄 형태가 있다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
알킬은 직쇄 포화된 탄화수소 또는 분지쇄 포화된 탄화수소를 의미한다. 상기 알킬기의 예 (지정된 길이가 특정 예를 포괄하도록 함)로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이 있다. 이 용어는 또한 수소 원자가 각각의 말단 탄소들로부터 제거된 포화된 탄화수소 (직쇄 또는 분지쇄)를 포함한다.
알콕시는 직쇄 포화된 알킬 또는 옥시를 통해 결합된 분지쇄 포화된 알킬을 의미한다. 상기 알콕시기의 예 (지정된 길이가 특정 예를 포괄하도록 함)로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3급 펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시가 있다.
다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 개수는 잔기에 포함된 탄소 원자의 최소 및 최대 개수를 지시하는 접두부에 의해 나타낸다. 즉, 접두부 Ci-Cj는 포함된 탄소 원자의 수가 "i" 내지 "j"개인 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C1-C3알킬은 포함된 탄소 원자의 수가 1 내지 3개인 알킬을 나타내거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 및 이들의 모든 이성질체 형태 및 직쇄 및 분지쇄 형태를 나타낸다.
아릴은 폴리방향족 고리를 비롯하여 임의로 치환될 수 있는 6-원의 방향족 고리를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸 및 비페닐이 있다.
본원에 사용된 용어 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-Cx)알킬...은 디-N,N-(C1-Cx)알킬... (x는 정수를 나타냄)인 경우 독립적으로 채택된 (C1-Cx)알킬 잔기를 나타낸다.
본원에서는, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기가 특정 부착 지점을 나타내지 않고 상이한 고리 원자 (탄소 원자 또는, 예를 들어 3가 질소 원자)를 통해 지정된 기질에 결합 또는 부착되는 경우 모든 가능한 지점을 나타낸다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2-티에닐 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
어구 "독립적으로 할로에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 상기 탄소, 히드록시에 의해 임의로 일치환 될 수 있는 상기 탄소, 옥소에 의해 임의로 일치환될 수 있는 상기 탄소" 중 "상기 탄소"에 대한 언급 (예를 들어, 제1항)은 각각 연결 탄소를 포함하는 탄소쇄 중의 탄소를 나타낸다.
가변 잔기 "W"가 다른 가변 잔기 사이에서 나타날 수 있으며, 따라서 본원에서 화학식 I의 가변 잔기 "E"와 "A"를 연결하는 것과 같이, 본원에 사용된 화학식 중의 특정 가변 잔기는 다른 잔기 사이에서 나타날 수 있으며, 따라서 하나의 잔기를 다른 잔기에 연결시킨다. 상기 "W"와 같은 잔기는 특정 잔기에 의해 정의되며, 각각의 잔기 말단에 결합을 갖는다. 이들 잔기는 판독될 수 있으며, 따라서 좌에서 우로 또는 우에서 좌로 이동함으로써 화학식의 적절한 위치에 삽입될 수 있는 것으로 간주된다. 따라서, 이들 잔기의 두 가지 방위는 본 발명의 범주에 포함된다.
표현 "제약상-허용되는 염"은 음이온, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글로코네이트, 메탄술포네이트 및 4-톨루엔-술포네이트 등을 함유하는 비독성 음이온성 염을 나타낸다. 이 표현은 또한 비독성 양이온성 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양성자화된 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글라민 (N-메틸-글루카민), 브네타민 (N-벤질페네틸아민), 피페라진 또는 트로메타민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올)을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 목적하는 생성물의 수율에 악영향을 끼지는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
당업계의 화학자는 본 발명의 특정 화합물이 특정 입체화학 또는 기하학적 배열로 존재할 수 있어 입체 이성질체 및 배위 이성질체를 생성할 수 있는, 하나 이상의 원자를 함유할 것임을 인식할 것이다. 모든 그의 상기 이성질체 및 혼합물은 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명 화합물의 수화물 및 용매화물도 포함된다.
또한, 본 발명은 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 이 동위원소-표지된 화합물은 본원에 개시된 화합물과 구조적으로 동일하지만 실제로는 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 원자 질량수와 상이한 원자 질량 또는 원자 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 35S, 18F 및 36Cl이 있다. 상기 언급된 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주에 포함된다. 동위원소-표지된 본 발명의 특정 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사 활성인 동위원소가 혼입된 화합물)은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출이 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로 치환하면 보다 높은 대사 안정성 (예를 들어, 생체내 반감기가 증가되거나 필요한 투여량이 감소함)으로부터 생성된 특정 치료 이점을 얻을 수 있기 때문에 어떤 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 전구약물은 일반적으로, 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로서, 공지되거나 본원에 언급한 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
본원에 언급된 모든 특허 및 특허 출원은 본원에 참고로 포함된 것으로 간주한다.
DTT는 디티오트레이톨을 의미한다. DMSO는 디메틸 술폭시드를 의미한다. EDTA는 에틸렌디아민 테트라아세트산을 의미한다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명의 화합물은 일반적으로, 특히 본원에 포함된 기재 내용에 비추어, 화학 분야에 공지된 방법과 유사한 방법을 비롯한 여러 방법들에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 특정 방법은 본 발명의 추가의 측면으로 제공되며, 하기 반응식에 의해 도시되어 있다. 다른 방법들도 실험 섹션에 기재되어 있다.
전반부에 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 제조시, 본원에 기재된 화합물 제조에 유용한 제조 방법 중 일부는 멀리 떨어져 있는 관능기 (예를 들어, 화학식 I 화합물의 전구체 내의 1급 아민, 2급 아민, 카르복실기)를 보호해야 할 필요가 있음을 알게 되었다. 상기 보호 반응의 필요 여부는 멀리 떨어져 있는 관능기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 보호/탈보호 방법의 이용은 또한 당업계의 통상적인 기술에 속한다. 보호기 및 이들의 사용법에 대한 일반적인 설명은 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 하기 반응식에서, 특정 화학식 I의 화합물은 1급 아민 또는 카르복실산 관능기를 함유하며, 이는 보호되지 않은 상태로 남아있는 경우에 분자의 다른 부위에서 반응을 방해할 수 있다. 따라서, 상기 관능기는 적절한 보호기에 의해 보호될 수 있으며, 이는 이후의 단계에서 제거될 수 있다. 아민 및 카르복실산 보호 반응에 적합한 보호기로는, 일반적으로 기재된 반응 조건하에서는 화학적으로 반응하지 않으며 통상적으로는 화학식 I 화합물의 다른 관능기를 화학적으로 개질시키지 않으면서 제거될 수 있는, 펩티드 합성에 공통적으로 사용되는 보호기 (예컨대, N-t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 및 아민 및 저급 알킬용 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 또는 카르복실산용 벤질 에스테르)가 있다.
<반응식 I>
반응식 I에 따라, X가 -B-C(R1R2)-Z이고, m = n = 1이고, V가 메틸렌이고, Y가 메틸렌이며, F, G, R1, R2, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, B가 O이고, Z가 카르복실이며, 피페리디닐 고리가 페닐 고리에 의해 3-위치에서 치환된 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 II의 화합물로 나타냄)은, 상응하는 화학식 III의 화합물을 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트 또는 카르복실산으로 아실화시키거나; 또는 상응하는 화학식 III의 화합물을 알코올 및 카르보닐디이미다졸로 처리하거나; 또는 상응하는 화학식 III의 화합물을 알킬 할라이드로 알킬화시킨 다음 생성된 화학식 II 화합물 (식 중, Z는 C02P2이며, P2는 공지된 카르복실 보호기임)을 가수분해 (상기 인용된 "그린" 문헌 참조)하여 상응하는 카르복실산을 생성함으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 에스테르가 카르복실산에 적합한 전구약물인 경우에는 가수분해를 생략할 수 있다.
일반적으로, 목적하는 화학식 III의 화합물을 아민 염기 (예컨대, 트리에틸아민)의 존재하에 반응-불활성 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드) 중에서 적절한 아실 클로라이드 또는 적절한 술포닐 클로라이드로 약 10 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도 (통상적으로는, 상온)에서 약 6 내지 약 18시간 동안 아실화시키거나; 3급 아민 염기 (예컨대, 휴이그 (Hunig) 염기)의 존재하에 반응-불활성 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 적절한 이소시아네이트로 약 10 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도 (통상적으로는, 상온)에서 약 6 내지 약 18시간 동안 아실화시키거나; 또는 카르보디이미드 (예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)의 존재하에 반응-불활성 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드) 중에서 적절한 카르복실산으로 약 10 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도 (통상적으로는, 상온)에서, 약 6 내지 약 24시간 동안 아실화시킨다. 별법으로, 목적하는 화학식의 III 화합물을 촉매 (예컨대, 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 반응-불활성 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 적절한 알코올과 카르보닐디이미다졸의 반응 (반응-불활성 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 약 10 ℃ 내지 약 130 ℃의 온도 (통상적으로는, 상온)로 약 12 내지 약 24시간 동안 수행함)으로부터 유도된 활성화된 착제로 약 10 ℃ 내지 약 130 ℃의 온도 (통상적으로는, 상온)에서 약 12 내지 약 24시간 동안 아실화시킨다. 목적하는 화학식 III의 화합물을 염기 (예컨대, 리튬 디이소프로필아민)의 존재하에 극성 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드) 중에서 적절한 알킬 할라이드로 약 -80 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 약 6 내지 약 18시간 동안 알킬화시킨다. 이어서, 에스테르 잔기를 수성 알코올성 용매 (예컨대, 메탄올/물) 중에서 염기 (예컨대, 탄산칼륨)로 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도 (바람직하게는, 환류 온도)에서 약 2 내지 약 18시간 동안 가수분해하여 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다. 별법으로, 몇몇 경우에는 극성 용매 (예컨대, 메탄올) 중 촉매 (예컨대, 탄소상 10％ 팔라듐) 상에서 바람직하게는 대기압 및 상온에서 1 내지 24시간 동안 수소화 (전달 수소화)함으로써 보호기 P를 제거할 수 있다.
F, G, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같으며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 III의 화합물은, 상응하는 화학식 IV의 화합물을 알킬화시킨 후에 필요하다면 생성된 카르복실기를 보호하고, 이어서 아민 보호기 P1을 제거함으로써 제조한다. 일반적으로, 화학식 IV의 화합물은 염기 (예컨대, 세슘 카르보네이트)의 존재하에 극성 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드) 중에서 약 10 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도 (통상적으로는, 상온)에서 약 2 내지 약 18시간 동안 적절한 알킬할로알킬카르복실레이트와 합한다. 별법으로, 화학식 IV의 화합물을 강염기 (예컨대, 수산화나트륨)의 존재하에 상응하는 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤) 중에서 약 -20 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도 (통상적으로는, 상온)에서 약 6 내지 약 24시간 동안 적절한 트리클로로알킬카르비놀 (예를 들어, 클로레톤)과 합할 수 있다. 생성된 카르복실기를 갖는 화합물을 염기 (예컨대, 탄산칼륨)의 존재하에 불활성 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드) 중에서 약 15 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 적절한 알킬 할라이드와 혼합하거나; 또는 촉매량의 산 (예컨대, 농축된 황산)의 존재하에 약 20 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도 (바람직하게는, 환류 온도)에서 약 1 내지 약 24시간 동안 용매로서 적절한 알코올과 혼합함으로써 (예를 들어, P2 보호기를 사용하여) 보호할 수 있다. 이어서, 예를 들어 보호기 P1이 tert-부틸 카르보네이트인 경우에는 반응-불활성 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드) 중에서 산 (예컨대, 트리플루오로아세트산)으로 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도 (바람직하게는, 상온)에서 1시간 미만 (바람직하게는, 30분) 동안 처리함으로써 아민 보호기 (P1)를 제거할 수 있다.
F 및 G가 상기 기재된 바와 같으며, P1이 공지된 아민 보호기인 목적하는 화학식 IV의 화합물, 탈메틸화시킨 후에 필요하다면 생성된 상응하는 화학식 V 화합물의 아민을 보호함으로써 제조한다. 일반적으로, 화학식 V의 화합물을 약 20 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도 (바람직하게는, 환류 온도)에서 약 1 내지 약 6 시간 (바람직하게는, 3시간) 동안 강한 양성자성 산 (예컨대, 48％ 히드로브롬산)과 합한다. 생성된 아민기를 갖는 화합물은, 염기 (예컨대, 중탄산나트륨)의 존재하에 극성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란/물) 중에서 약 15 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도 (바람직하게는, 환류 온도)에서 약 30 분 내지 약 6시간 동안 디-tert-부틸 카르보네이트와 혼합함으로써 제거할 수 있다.
F 및 G가 상기 기재된 바와 같은 목적하는 화학식 V의 화합물은, 상응하는 화학식 VI의 화합물을 스즈끼 (Suzuki) 커플링 반응시킨 후에 환원시킴으로써 제조한다. 일반적으로, 화학식 VI의 화합물을 반응-불활성 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 수성 염기 (예컨대, 탄산나트륨) 및 촉매 (예컨대, 에탄올 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재하에 약 10 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도 (통상적으로는, 환류 온도)에서 약 3 내지 약 18시간 동안 적절한 디에틸피리딜 보란과 합한다. 이어서, 바람직하게는 55 psi의 압력하에 촉매 (예를 들어, 극성 양성자성 용매 (예컨대, 아세트산) 중 산화백금 (IV)) 상에서 1 시간 내지 18 시간 (바람직하게는, 6시간) 동안 상온에서 수소화시킴으로써 생성된 메톡시-치환된-3-페닐-피리딘을 환원시킨다. 화학식 VI의 화합물은 시판되고(되거나) 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있어 용이하게 이용가능한 문헌 절차에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 II>
반응식 II에 따라, X가 -B-C(R1R2)-Z이고, m = n = 1이고, V 및 Y 중 하나가 메틸렌이며 다른 하나가 카르보닐이고, F, G, R1, R2, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, B가 O이고, Z가 카르복실이며, 피페리디닐 고리가 3-위치에서 페닐 고리에 의해 치환된 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 VII의 화합물로 나타냄)은, 상응하는 화학식 VIII의 화합물을 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 이소시아네이트로 아실화 시키거나; 상응하는 화학식 VIII의 화합물을 알코올 및 카르보닐디이미다졸로 처리하거나; 또는 상응하는 화학식 VIII의 화합물을 알킬 할라이드로 알킬화시킨 다음 카르복실 보호기 P2를 제거하기 위해 임의로 가수분해 (상기 인용된 "그린" 문헌 참조)하여 상응하는 카르복실산을 생성함으로써 제조된다. 별법으로, 에스테르가 카르복실산에 적합한 전구약물인 경우에는 가수분해를 생략할 수 있다. 일반적으로, 상기 반응 중에서 보다 강한 염기 (예를 들어, 리튬 디이소프로필아민)가 아실화 반응에 필요할 수도 있지만 상기 반응식 I에 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
F, G, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같으며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 VIII의 화합물은, 상응하는 화학식 IX의 화합물을 탈메틸화시킨 후에 생성된 페놀을 알킬화시키고, 필요하다면 카르복실기를 보호함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기 반응에서 아미드 관능기를 보호할 필요는 없지만, 화학식 IV 및 III 화합물의 제조에 대해 상기 반응식 I에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
5-페닐-2-피페리딘 코어을 갖는 목적하는 화학식 IX의 화합물 (식 중, F 및 G는 상기 기재된 바와 같음)은, 상응하는 화학식 X의 화합물을 환원시키는 동시에 이 때 생성된 아미노카르복실레이트 잔기를 분자내에서 고리화시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 X의 화합물을 바람직하게는 55 psi의 압력하에 극성 용매 (예컨대, 메탄올/암모니아) 중에서 약 10 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도 (통상적으로는, 상온)에서 약 6 내지 약 18시간 동안 환원제 (예컨대, 수소) 및 촉매 (예컨대, 라니 니켈 (Raney Nickel))와 반응시킨다. 화학식 IX의 화합물과 유사하지만 3-페닐-2-피페리돈 코어를 갖는 화합물은, 화학식 X 화합물의 니트릴 및 에스테르 잔기를 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 교환시키는 것을 제외하고 상기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
F 및 G가 상기 기재된 바와 같은 목적하는 화학식 X의 화합물은, 상응하는 메톡시벤질 니트릴 (F 및 G가 상기 기재된 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 나타냄)과 아크릴레이트 유도체의 마이클 (Michel) 반응에 의해 제조된다. 일반적으로, 화학식 XI의 화합물은 메틸 아크릴레이트와 반응시키고, 외부 냉각에 의해 온도를 약 -10 ℃ 내지 약 50 ℃로 유지하면서 염기성 촉매 용액 (예컨대, 나트륨 메톡시드)로 처리한다. 화학식 VI의 화합물은 시판되고(되거나) 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 용이하게 이용가능한 문헌 절차에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 III>
X가 -B-C(R1R2)-Z이고, m = n = 1이고, V가 메틸렌이고, Y가 메틸렌이며, F, G, R1, R2, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, B가 O이고, Z가 카르복실이며, 피페리디닐 고리가 페닐 고리에 의해 3-위치에서 치환된 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 II의 화합물로 나타냄)은, 반응식 III에 나타낸 바와 같이 반응식 I에 기재된 경로보다 짧은 경로에 의해 광학적으로 순수한 형태로 제조할 수 있다.
바람직하다면, 반응식 III에서 F, G, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같으며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 화학식 III 화합물은, 광학적으로 순수한 산으로 염을 형성하여 결정화시킴으로써 광학적으로 순수한 형태로 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 III의 화합물을 용매 (예컨대, 에탄올 또는 테트라히드로푸란/물)의 존재하에 L-타르타르산과 반응시키고, 분별 결정화에 의해 부분입체이성질체로 분리하고, 이어서 중화시켜 염을 붕괴시킴으로써 반응식 III의 화학식 III 화합물에 상응하는 순수한 에난티오머 중 하나를 수득한다. 별법으로, D-타르타르산 이성질체는 반응식 III에서 화학식 III 화합물의 다른 에난티오머를 수득하는 데 사용될 수 있다. 바람직한 P2기는 메틸이다. 별법으로, 화학식 III (S) 및 III (R)의 화합물은 당업계에 공지된 키랄 크로마토그래피 방법을 이용하여 분리함으로써 화학식 III의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 III (S) 및 III (R)의 화합물은 모의 이동 베드 크로마토그래피를 이용하여 분리함으로써 화학식 III의 화합물로부터 제조할 수 있다.
F, G, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같으며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 III의 화합물은, 상응하는 화학식 XIX의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XIX의 화합물은 바람직하게는 55 psi의 압력하에 촉매 (예를 들어, 산성 매질 (예컨대, 아세트산) 또는 산 (예컨대, HCl 또는 H2S04) 중 산화백금(IV) 또는 Pt/C) 상에서 약 20 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도로 약 1 내지 약 18시간 동안 알코올성 용매 중에서 수소화함으로써 환원시키며; 이 환원 반응은 수성 HCl 중 Pt/C 상에서 50 ℃로 2시간 동안 메탄올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
F, G, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같으며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 XIX의 화합물은, 상응하는 화학식 XX의 화합물을 알킬화시킨 후에 필요하다면 생성된 카르복실기를 보호함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XX의 화합물은 염기 (예컨대, 탄산칼륨)의 존재하에 극성 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드) 중에서 약 10 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도 (통상적으로는, 95 ℃)에서 약 2 내지 약 18시간 동안 적절한 알킬 할로알킬카르복실레이트와 합한다. 바람직한 P2 보호기는 메틸이다. 별법으로, 화학식 XX의 화합물을 강염기 (예컨대, 수산화나트륨)의 존재하에 상응하는 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤) 중에서 약 -20 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도 (통상적으로는, 상온)에서 약 6 내지 약 24시간 동안 적절한 트리클로로알킬카르비놀 (예를 들어, 클로레톤)과 합할 수 있다. 카르복실기를 갖는 생성된 화합물을 불활성 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드) 중에서 약 15 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 염기 (예컨대, 탄산칼륨)의 존재하에 적절한 알킬 할라이드와 혼합하거나, 또는 촉매량의 산 (예컨대, 농축된 황산)의 존재하에 약 20 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도 (바람직하게는, 환류 온도)에서 약 1시간 내지 약 24시간 동안 용매로서 적절한 알코올과 혼합함으로써 보호할 수 있다.
목적하는 화학식 XX의 화합물 (식 중, F 및 G는 상기 기재된 바와 같음)은 상응하는 화학식 XXI의 화합물과 화학식 XXII의 화합물 (이 화합물들은 시판되거나 또는 문헌 절차에 의해 제조될 수 있음)의 스즈끼 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXI의 화합물을 반응-불활성 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 수성 염기 (예컨대, 탄산나트륨) 및 촉매 (예를 들어, 에탄올 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재하에 약 10 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도 (통상적으로는, 환류 온도)에서 약 3 내지 약 18시간 동안 적절한 디에틸피리딜 보란 (화학식 XXII의 화합물로 나타냄)와 합한다.
광학적으로 순수한 화학식 I의 화합물을 상기 기재된 방법은 아니지만 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있음을 알아야 한다. 일부 본 발명의 화학식 I 화합물 또는 그의 합성시 생성되는 중간체는 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서 이들은 에난티오머 또는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체성 혼합물은 그 자체를 물리적 화학적 차이에 기초하여 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화)에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 에난티오머는, 예를 들어 키랄 HPLC 방법에 의해 분리할 수 있거나, 또는 에난티오머 혼합물을 적절한 광학적으로 활성인 화합물 (예를 들어, 알코올)과 반응시켜 부분입체이성질체성 혼합물로 전환시키거나, 부분입체이성질체를 분리하여 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 에난티오머로 전환 (예를 들어 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 중간체의 에난티오머 혼합물은 광학적으로 순수한 키랄 염기 또는 산 (예를 들어, 1-페닐-에틸 아민 또는 타르트산)과 함께 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정화에 의해 부분입체이성질체를 분리한 후에 중화시켜 염을 붕괴시켜 상응하는 순수한 에난티오머를 수득함으로써 이들의 상응하는 순수한 에난티오머로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체, 에난티오머 및 이들의 혼합물을 비롯한 상기 모든 이성질체는 본 발명의 일부로 간주된다. 또한, 본 발명의 화합물 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)이며, 본 발명의 일부로 간주된다.
m, n, V 및 Y가 다르게 치환된 화학식 I 화합물 (식 중, X는 -B-C(R1R2)-이고, Z, F, G, R1, R2, A, W 및 E는 상기 기재된 바와 같고, B는 O이며, Z는 카르복실임)은 상기 반응식에 기재된 절차에 유사한 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
<반응식 IV>
반응식 IV에 따라, X가 -B-C(R1R2)-이고, Z, m, n, V, Y, F, G, R1, R2, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, B는 S이며, Z는 카르복실인 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 XXIII의 화합물로 나타냄)은, 아민 보호기 P1을 제거한 후에 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 이소시아네이트로 아실화시키거나; 알코올 및 카르보닐디이미다졸로 처리하거나; 또는 알킬 할라이드로 알킬화시킨 다음 카르복실 보호기 P2를 제거하기 위해 생성된 화합물을 임의로 가수분해 (상기 인용된 "그린" 문헌 참조)하여 상응하는 카르복실산을 생성함으로써 상응하는 화학식 XXIV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 별법으로, 에스테르가 카르복실산에 적합한 전구약물인 경우에는 가수분해를 생략할 수 있다. 일반적으로, 이들 반응은 상기 반응식 I에 화학식 II의 화합물 제조에 대해 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
m, n, Y, V, F, G, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같으며, P1 및 P2가 공지된 보호기인 목적하는 화학식 XXIV의 화합물은, 티오페놀을 탈호보시킨 후에 알킬화시킴으로써 상응하는 화학식 XXV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXV의 화합물을 극성 양성자성 용매 (예컨대, 메탄올) 중에서 약 20 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도 (바람직하게는, 환류 온도)에서 통상적으로는 약 12 내지 약 24시간 동안 염기 (예컨대, 수산화나트륨)와 합할 수 있다. 이어서, 생성된 티오페놀은 상기 반응식 I에 화학식 III의 화합물 제조에 대해 기재된 바와 같이 알킬화시킨다.
m, n, Y, V, F 및 G가 상기 기재된 바와 같고, P1이 공지된 아민 보호기이며, Ac가 아세틸인 목적하는 화학식 XXV의 화합물은, 상 전이에 의해 촉매된 방향족 구핵성 치환 반응에 의해 상응하는 화학식 XXVI 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXVI의 화합물을 비극성 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 약 20 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도 (바람직하게는, 환류 온도)에서 통상적으로는 약 12 내지 약 24시간 동안 상 전이 촉매 (예컨대, 트리스[2-(2-메톡스에톡시)에틸]아민 (TDA-1)) 및 구핵분자 (예컨대, 칼륨 티오아세테이트)와 반응시킨다.
m, n, Y, V, F 및 G가 상기 기재된 바와 같고, P1이 공지된 아민 보호기이며, TfO이 트리플레이트인 목적하는 화학식 XXVI의 화합물은, 트리플레이트화에 의해 상응하는 화학식 XXVII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXVII의 화합물 (예를 들어, 반응식 I의 화학식 IV의 화합물과 같이 제조됨)은 비극성 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드) 중에서 약 -80 ℃ 내지 약 상온 (바람직하게는, 0 ℃)에서, 통상적으로는 약 1 내지 약 5시간 동안 트리플레이트성 무수물 및 염기 (예컨대, 피리딘)와 합한다.
바람직하다면, 화학식 XXIII의 페닐술파닐 화합물은 반응-불활성 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 산화제 (예컨대, 메타-클로로퍼록시벤조산)로 술폭시드 제조를 위한 온도인 약 -78 ℃, 및 술폰 제조를 위한 온도인 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃에서 약 1 내지 약 6시간 동안 처리함으로써 상응하는 페닐술피닐 또는 페닐술포닐 화합물로 산화될 수 있다.
<반응식 V>
반응식 V에 따라, X가 Z이고, m = n = 1이고, V가 메틸렌이고, Y가 메틸렌이고, F, G, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, Z가 카르복실이며, 피페리디닐 고리가 페닐 고리에 의해 3-위치에서 치환된 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 XXVIII의 화합물로 나타냄)은, 상응하는 화학식 XXIX의 화합물을 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트 또는 카르복실산으로 아실화시키거나; 상응하는 화학식 XXIX의 화합물을 알코올 및 카르보닐디이미다졸로 처리하거나; 또는 상응하는 화학식 XXIX의 화합물을 알킬 할라이드로 알킬화시킨 다음 카르복실기가 공지된 카르복실 보호기로 보호된 생성된 화학식 XXVIII의 화합물을 가수분해 (상기 인용된 "그린" 문헌 참조)하여 상응하는 카르복실산을 생성함으로써 제조한다. 별법으로, 에스테르가 카르복실산에 적합한 전구약물인 경우에는 가수분해를 생략할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 상기 반응식 I에 화학식 II의 화합물 제조에 대해 기재된 바와 같이 수행한다.
F 및 G가 상기 기재된 바와 같으며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 XXIX의 화합물은, 상응하는 화학식 XXX의 화합물을 환원시킨 후에 분할하여 에난티오머적으로 순수한 물질을 수득함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 환원 및 분할 반응은 화학식 III의 화합물 제조에 대해 상기 반응식 III에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
F 및 G가 상기 기재된 바와 같으며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 XXX의 화합물은, 상응하는 화학식 XXXI의 화합물 (식 중, F 및 G는 상기 기재된 바와 같으며, P2는 공지된 카르복실 보호기임)과 화학식 XXXII의 화합물 (이 화합물들은 시판되거나 또는 문헌 방법에 의해 제조될 수 있음)의 스즈끼 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 반응식 III에 화학식 XX의 화합물 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
<반응식 VI>
반응식 VI에 따라, X가 -B-C(R1R2)-Z이고, m, n, V, Y, F, G, R1, R2, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, B가 메틸렌이며, Z가 카르복실인 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 XXXIII의 화합물로 나타냄)을 아민 보호기 P1을 제거한 후에 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 이소시아네이트로 아실화시키거나; 알코올 및 카르보닐디이미다졸로 처리하거나; 또는 알킬 할라이드로 알킬화시킨 다음 카르복실 보호기 P2를 제거하기 위해 생성된 화합물을 임의로 가수분해 (상기 인용된 "그린" 문헌 참조)하여 상응하는 카르복실산을 생성함으로써 상응하는 화학식 XXXIV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 별법으로, 에스테르가 카르복실산에 적합한 전구약물인 경우에는 가수분해를 생략할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 상기 반응식 I에 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 기재한 바와 같이 수행할 수 있다.
m, n, Y, V, F, G 및 R2가 상기 기재된 바와 같고, R1이 -(C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이며, P1 및 P2가 공지된 보호기인 목적하는 화학식 XXXIV의 화합물을 알킬화에 의해 상응하는 화학식 XXXV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXV의 화합물을 불활성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중에서 강염기 (예컨대, 리튬 헥사메틸디실라지드)로 바람직하게는 약 -78 ℃에서 약 30분 내지 약 3시간 동안 처리한다. 이어서 적절한 알킬화제 (예컨대, 알킬 또는 시클로알킬 브로마이드 또는 요오다이드)를 첨가하고 약 -78 ℃ 내지 약 25 ℃의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안 반응하게 한다.
별법으로, X가 -B-C(R1R2)Z이고, m, n, V, Y, F, G, R2, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, R1이 수소이고, B가 메틸렌이며, Z가 카르복실인 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 XXXIII의 화합물로 나타냄)을 아민 보호기 P1을 제거한 다음 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 이소시아네이트로 아실화시키거나; 알코올 및 카르보닐디이미다졸로 처리하거나; 또는 알킬 할라이드로 처리한 다음 카르복실 보호기 P2를 제거하기 위해 생성된 화합물을 임의로 가수분해 (상기 인용된 "그린" 문헌 참조)하여 상응하는 카르복실산을 생성함으로써 상응하는 화학식 XXXV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 별법으로, 에스테르가 카르복실산에 적합한 전구약물인 경우에는 가수분해를 생략할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 상기 반응식 I에 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 기재한 바와 같이 수행할 수 있다.
m, n, Y, V, F, G 및 R2가 상기 기재된 바와 같고, P1이 공지된 아민 보호기이며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 XXXV의 화합물을 환원에 의해 상응하는 화학식 XXXVI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXVI의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상에 지지된 팔라듐 5-10％ (중량/중량)의 존재하에 15 내지 55 psi, 바람직하게는 55 psi의 수소 압력하에서, 약 2 내지 약 24시간 동안 수소화시킨다. 별법으로, 반응 과정 중에 용해된 마그네슘 금속의 존재하에 적합한 알코올 용매, 바람직하게는 메탄올 중에서 환원을 수행할 수 있다. 이러한 조건하에서, 환원은 알코올 용매로의 트랜스에스테르화를 수반할 수 있다. 후속 반응의 결과는 통상적으로 이 변화에 의해 영향을 받지 않는다.
m, n, Y, V, F, G 및 R2가 상기 기재된 바와 같고, P1이 공지된 아민 보호기이며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 XXXVI의 화합물을 위티그-호르너 (Wittig-Horner) 반응에 의해 상응하는 화학식 XXXVII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXVII의 화합물을 약 -78 ℃ 내지 실온의 온도에서 반응-불활성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중에서 염기 (예컨대, 수소화나트륨)과 함께 2-디페닐포스피노일-2-알콕시아세트산 에스테르 및 클로로디페닐포스핀을 가열함으로써 생성된, 위티그-호르너 시약에 첨가하고, 생성된 혼합물을 필요한 경우 약 10-60분 동안 환류시킨다.
m, n, Y, V, F 및 G가 상기 기재된 바와 같고, P1이 공지된 아민 보호기인 목적하는 화학식 XXXVII의 화합물을 환원에 의해 상응하는 화학식 XXXVIII의 화합물 (선행 반응식, 예를 들면 화학식 XXIX의 화합물이 제조되는 반응식 V에 기재되어 있고 본원에 기재된 방법에 의해 보호될 수 있는 제조법)로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXVIII의 화합물을 -78 ℃ 내지 상온 (바람직하게는, -78 ℃)의 온도에서 비-양성자성 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 환원제 (예컨대, 디이소부틸알루미늄 히드라이드)와 반응시킨다. 몇몇 경우에는, 화학식 XXXVIII의 화합물은 상응하는 알코올로 과환원될 수 있고, 이것은 약 1 내지 약 12시간 동안 실온에서 적합한 불활성 용매 (예컨대, 에테르) 중에서 적절한 산화제 (예컨대, 이산화망간)로 처리하거나 통상적인 스원 (Swern) 산화 조건하에서 옥살릴 클로라이드와 디메틸술폭시드의 조합물로 처리함으로써 상응하는 화학식 XXXVII의 화합물로 산화시킬 수 있다.
<반응식 VII>
반응식 VII은 X가 -B-C(R1R2)-Z이고, m, n, V, Y, F, G, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, R1이 H이고, R2가 상기 기재된 바와 같고 (여기서, 쇄의 첫번째 탄소 원자는 산소 원자에 의해 치환됨), B가 메틸렌이며, Z가 카르복실인 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 XXXIX의 화합물로 나타냄)을 아미드의 가수분해에 의해 상응하는 카르복실산을 생성함으로써 상응하는 화학식 XXXX의 화합물로부터 제조하는 별법을 제공한다. 임의로, 아미드가 카르복실산에 적합한 전구약물인 경우에는 가수분해를 생략할 수 있다.
m, n, V, Y, F, G, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, R1이 H이며, R2가 상기 기재된 바와 같으며 (여기서, 쇄의 첫번째 탄소 원자는 산소 원자에 의해 치환됨), Ph가 페닐인 목적하는 화학식 XXXX의 화합물을 아민 보호기 P1을 제거한 다음 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 이소시아네이트로 아실화시키거나; 알코올 및 카르보닐디이미다졸로 처리하거나; 또는 알킬 할라이드로 알킬화함으로써 상응하는 화학식 XXXXI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 상기 반응식 I에 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
m, n, V, Y, F 및 G가 상기 기재된 바와 같고, R1이 H이고, R2가 상기 기재된 바와 같고 (여기서, 쇄의 첫번째 탄소 원자는 산소 원자에 의해 치환됨), P1이 아민 보호기이며, Ph가 페닐인 목적하는 화학식 XXXXI의 화합물을 환원에 의해 상응하는 화학식 XXXXII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXXII의 화합물을 염기 (예컨대, 피리딘)의 존재하에 예를 들면, 아세트산 무수물로 아실화한 다음, 촉매 (예컨대, 탄소상 팔라듐)로 반응-불활성 용매 중에서 수소화시키거나, 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃, 통상적으로 약 25 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 반응-불활성 용매 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 촉매 (예컨대, 탄소상 팔라듐)의 존재하에 환류 메탄올 중의 암모늄 포르메이트를 사용하여 전달 수소화시킨다.
별법으로, 상응하는 티오노카르보네이트를 염기 (예컨대, 피리딘)의 존재하에 아릴 클로로티오노포르메이트를 사용하여 제조한 다음 승온에서, 통상적으로 약 80 ℃ 내지 약 110 ℃에서 라디칼 개시제 (예컨대, 아조비스이소부티로니트릴)의 존재하에 반응-불활성 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 트리-n-부틸주석 히드라이드로 환원시킬 수 있다.
m, n, V, Y, F 및 G가 상기 기재된 바와 같고, R1이 H이며, R2가 상기 기재된 바와 같으며 (여기서, 쇄의 첫번째 탄소 원자는 산소 원자에 의해 치환됨), P1이 아민 보호기이며, Ph가 페닐인 목적하는 화학식 XXXXII의 화합물을 알돌 축합에 의해 상응하는 화학식 XXXVII의 화합물 (반응식 VI에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXVII의 화합물을 훌린 (Hulin) 등 [문헌 (J. Med. Chem., 1996, 39, 3897)]에 의해 기재된 조건하에서 디-n-부틸붕소 트리플레이트의 존재하에 목적하는 4-벤질-3-알콕시아세틸옥사졸리딘-2-온으로 처리한다. 에난티오머적으로 순수한 키랄 보조제를 적절하게 선택하여, 두 개의 새로운 키랄 중심의 절대 배열을 조절할 수 있다.
반응식 VII의 또다른 측면에서, X가 -B-C(R1R2)-Z이고, m, n, V, Y, F, G, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, R1이 H이고, R2가 상기 기재된 바와 같고 (여기서, 쇄의 첫번째 탄소 원자는 황 원자에 의해 치환됨), B가 메틸렌이며, Z가 카르복실인 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 XXXIX의 화합물로 나타냄)은, 아민 보호기 P1을 제거한 후에 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 이소시아네이트로 아실화시키거나; 알코올 및 카르보닐디이미다졸로 처리하거나; 또는 알킬 할라이드로 알킬화시킨 다음 카르복실 보호기 P2를 제거하기 위해 생성된 화합물을 임의로 가수분해 (상기 인용된 "그린" 문헌 참조)하여 상응하는 카르복실산을 생성함으로써 화학식 XXXXIII의 화합물의 탈보호에 의해 제조할 수 있다. 별법으로, 에스테르가 카르복실산에 적합한 전구약물인 경우에는 가수분해를 생략할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 상기 반응식 I에 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
m, n, V, Y, F 및 G가 상기 기재된 바와 같고, R1이 H이고, R2가 상기 기재된 바와 같고 (여기서, 쇄의 첫번째 탄소 원자는 황 원자에 의해 치환됨), P1이 공지된 아민 보호기이며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 XXXXIII의 화합물을 메실옥시기 상에서의 티올레이트 음이온으로의 SN2 치환에 의해 상응하는 화학식 XXXXIV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXXIV의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ (통상적으로, 약 25 ℃)의 온도에서 반응-불활성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드) 중에서 적합한 염기 (예컨대, 칼륨 히드록시드 또는 t-부톡시드)의 존재하에 알킬 또는 아릴 머캅탄으로 처리한다.
m, n, V, Y, F 및 G가 상기 기재된 바와 같고, P1이 공지된 아민 보호기이며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 XXXXIV의 화합물을 메실화에 의해 상응하는 화학식 XXXXV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXXV의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ (통상적으로, 약 25 ℃)의 온도에서 반응-불활성 용매 (예컨대, 피리딘, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드) 중에서 적합한 염기 (예컨대, 피리딘)의 존재하에 적합한 메실화제 (예컨대, 메탄술폰산 무수물 또는 메탄술포닐 클로라이드)로 처리한다.
m, n, V, Y, F 및 G가 상기 기재된 바와 같고, P1이 공지된 아민 보호기이며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 XXXXV의 화합물을 환원에 의해 상응하는 화학식 XXXXVI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXXVI의 화합물을 반응-불활성 용매 중에서 촉매 (예컨대, 탄소상 팔라듐)로 수소화시키거나 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃ (통상적으로, 약 25 ℃ 내지 약 50 ℃)의 온도에서 반응-불활성 용매 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 촉매 (예컨대, 탄소상 팔라듐)의 존재하에 환류 메탄올 중의 암모늄 포르메이트를 사용하여 전달 수소화시킨다.
m, n, V, Y, F 및 G가 상기 기재된 바와 같고, P1이 공지된 아민 보호기이며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 XXXXVI의 화합물을 다즌스 (Darzens) 축합에 의해 상응하는 화학식 XXXVII의 화합물 (반응식 VI에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXVII의 화합물을 약 25 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 (통상적으로, 환류 온도)에서 반응-불활성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중에서 적합한 염기 (예컨대, 수소화나트륨)의 존재하에 적합한 α-할로에스테르 (예컨대, 에틸 2-클로로아세테이트)와 반응시킨다.
반응식 VII의 또다른 측면에서, X가 -B-C(R1R2)-Z이고, m, n, V, Y, F, G, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, R1이 H이고, R2가 상기 기재된 바와 같고 (여기서, 쇄의 첫번째 탄소 원자는 산소 원자에 의해 치환됨), B는 메틸렌이며, Z는 카르복실인 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 XXXIX의 화합물로 나타냄)을 알킬화에 의해 상응하는 화학식 XXXXV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXXV의 화합물을 듀노 (Dueno) 등 (문헌 [Tetrahedron Letters 1999, 40, 1843])에 의해 기재된 바와 같이 세슘 히드록시드 또는 세슘 카르보네이트, 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 분자체의 존재하에 알킬, 시클로알킬 또는 벤질 브로마이드 또는 요오다이드로 처리한다.
<반응식 VIII>
반응식 VIII에 따라, X가 -B-C(R1R2)-Z이고, m = n = 1이고, V는 메틸렌이고 Y는 메틸렌이고 F, G, R1, R2, A, W 및 E는 상기 기재된 바와 같고, B는 NH이고, Z는 카르복실이며 피페리디닐 고리가 페닐 고리에 의해 3-위치에서 치환된 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 XXXXVII의 화합물로 나타냄)을 아민 보호기 P1을 제거한 후에 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 이소시아네이트로 아실화시키거나; 알코올 및 카르보닐디이미다졸로 처리하거나; 또는 알킬 할라이드로 알킬화시킨 다음 카르복실 보호기 P2를 제거하기 위해 생성된 화합물을 임의로 가수분해 (상기 인용된 "그린" 문헌 참조)하여 상응하는 카르복실산을 생성함으로써 상응하는 화학식 XXXXVIII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 별법으로, 에스테르가 카르복실산에 적합한 전구약물인 경우에는 가수분해를 생략할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응을 상기 반응식 I에 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
F, G, R1 및 R2가 상기 기재된 바와 같고, P1이 아민 보호기이며, P2가 공지된 카르복실 보호기인 목적하는 화학식 XXXXVIII의 화합물을 피페리딘 질소 (P1)를 선택적으로 보호한 다음 알킬화하고, 필요하다면 생성된 카르복실기를 보호 (P2)함으로써 상응하는 화학식 XXXXIX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 XXXXIX의 화합물을 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ (바람직하게는, 상온)에서, 1 내지 6시간 (바람직하게는, 2시간) 동안 수성 염기 (예컨대, 수성 나트륨 히드록시드)와 극성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란)의 2상 혼합물 중에서 적합한 보호기 무수물과 합한다. 그 후 상기 반응식 I에 화학식 III의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 생성된 아닐린을 알킬화하고 임의로 보호한다.
F 및 G가 상기 기재된 바와 같은 목적하는 화학식 XXXXIX의 화합물을 니트로 관능기와 피리딘 고리의 동시 환원에 의해 상응하는 화학식 L의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 이 환원은 상기 반응식 I에 화학식 V의 화합물의 제조에 대해 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
F 및 G가 상기 기재된 바와 같은 목적하는 화학식 L의 화합물을 반응식 I에서 화학식 V의 화합물의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 스즈끼 커플링 (Suzuki coupling)에 의해 상응하는 화학식 LI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
반응식 VIII의 또다른 측면에서, X = Z = -NHSO2R4이고, m = n = 1이고, V는 메틸렌이고, Y는 메틸렌이고, F, G, A, W 및 E는 상기 기재된 바와 같으며, 피페리디닐 고리가 페닐 고리에 의해 3-위치에서 치환된 목적하는 화학식 I의 화합물 (화학식 LII의 화합물로 나타냄)은, 아민 보호기 P1을 제거한 다음 아실 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 이소시아네이트로 아실화시키거나; 알코올 및 카르보닐디이미다졸로 처리하거나; 또는 알킬 할라이드로 알킬화함으로써 상응하는 화학식 LIII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 화학식 XXXXVII의 화합물의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
P1이 아민 보호기이고, F 및 G가 상기 기재된 바와 같은 목적하는 화학식 LIII의 화합물을 피페리딘 질소를 선택적으로 보호한 (P1) 다음 생성된 아닐린기를 아실화함으로써 상응하는 화학식 XXXXIX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 XXXXIX의 화합물의 선택적 보호는 화학식 XXXXVIII의 화합물의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행한다. 그 후 생성된 아닐린을 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃ (통상적으로, 0 ℃)의 온도에서 약 0.5 내지 약 2시간 동안 아민 염기 (예컨대, 트리에틸아민)의 존재하에 반응-불활성 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드) 중에서 트리플루오로메탄 술폰산 무수물로 아실화시킨다.
X가 -B-C(R1R2)-Z이고, F, G, R1, R2, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같고, B가 NH이거, Z가 카르복실이며, m, n, V 및 Y가 다르게 치환된 화학식 I의 화합물을 상기 반응식에서 기재한 바와 유사한 절차를 사용하여 제조할 수 있다. X = Z = -NHSO2R4이고, F, G, A, W 및 E가 상기 기재된 바와 같으며, m, n, V 및 Y가 다르게 치환된 화학식 I의 화합물을 상기 반응식에서 기재한 바와 유사한 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
상기 기재된 반응식의 출발 물질 및 시약 (예를 들어, 3-브로모 아니솔, 디에틸-(3-피리딜)보란, 3-브로모피리딘, 3-메톡시벤젠 보론산, 3-브로모페놀, 5-클로로-2-메틸벤조산, 2-니트로-4-브로모톨루엔, 전구약물 잔기, 보호된 형태 등)은 용이하게 입수가능하거나 통상적인 유기합성 방법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 본원에 기재된 일부 제조 방법은 멀리 떨어져 있는 관능기 (즉, 카르복실)의 보호를 필요로 할 것이다. 이러한 보호기의 필요 여부는 멀리 떨어져 있는 관능기 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이며 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기 (예를 들어, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시메틸, 아릴메틸 및 트리(C1-C4)알킬실릴)와 이들의 사용법에 대한 일반적인 설명은 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 부가의 제조 방법은 유기화학 분야의 당업자들에게 널리 공지되어 있고 문헌 및 하기 제조법 및 실시예에서 더욱 자세히 예시될 것이다.
Z가 테트라졸-5-일인 목적하는 화학식 I의 화합물은, 카르복실기를 카르복사미드기로 전환시키고 (Z = CONH2), 카르복사미드를 니트릴로 탈수시키며 (Z = CN), 니트릴을 적절한 아지드와 반응시켜 테트라졸기를 형성함으로써 Z가 카르복실인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 산을 약 15 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 약 30분 내지 약 4시간 동안, 편리하게는 실온에서 1시간 동안 비양성자성 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드) 중에서 카르보닐디이미다졸과 반응시킴으로써 이미다졸리드로 전환시킨다. 생성된 이미다졸리드를 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 약 3분 내지 약 30분 동안, 바람직하게는 실온에서 약 5분 동안 또는 TLC로 분석하였을 때 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물에 암모니아 기체를 버블링시켜 상응하는 아미드로 전환시킨다. 아미드를 약 0 ℃에서 약 25분 내지 약 2시간 동안, 바람직하게는 30분 동안 불활성 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드) 중에서 트리플루오로아세트산 무수물 및 트리에틸아민으로 처리하여 니트릴로 전환시킨다. 약 90 ℃ 내지 약 130 ℃의 온도에서 약 7시간 내지 약 60시간 동안, 바람직하게는 120 ℃의 온도에서 24시간 동안 디메틸포름아미드 중에서 니트릴을 나트륨 아지드 및 암모늄 클로라이드로 처리하면 목적하는 테트라졸기를 산출한다.
Z가 4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일인 목적하는 화학식 I의 화합물을 니트릴을 아미드 옥심으로 전환시키고 아미드 옥심을 카르보닐화제와 반응시켜 상응하는 4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸 유도체를 형성함으로써 Z가 CN인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 니트릴을 약 60 ℃ 내지 약 110 ℃의 온도에서 약 5시간 내지 약 24시간 동안 알콜 용매 중에서 바람직하게는 환류 중인 에탄올 중에서 약 18시간 동안 염기 (예컨대, 탄산칼륨)의 존재하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시킴으로써 아미드 옥심으로 전환시킨다. 아미드 옥심을 환류 중인 에틸 아세테이트 중에서 약 24시간 동안 카르보닐디이미다졸 및 트리에틸아민과 반응시킴으로써 상응하는 4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸 유도체로 전환시킨다.
화학식 I의 화합물의 전구약물을 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 예시 방법이 하기에 기재되어 있다.
화학식 I의 카르복실산의 카르복실기가 에스테르에 의해 치환된 본 발명의 전구약물을 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 불활성 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드) 중에서 염기 (예컨대, 탄산칼륨)의 존재하에 카르복실산을 적절한 알킬 할라이드와 합하여 제조할 수 있다. 별법으로, 산을 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 (바람직하게는, 환류 온도)에서 약 1시간 내지 약 24시간 동안 촉매량의 산 (예컨대, 진한 황산)의 존재하에 용매로서 적절한 알코올과 합한다. 또다른 방법은 불활성 용매 (예컨대, 톨루엔) 또는 테트라히드로푸란 중에서 촉매량의 산의 존재하에 산을 화학량론적 양의 알코올과 반응시키는 것이고, 동시에 물리적 (예를 들어, 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap)) 또는 화학적 (예를 들어, 분자체) 수단에 의해 생성된 물을 제거한다.
알코올 관능기가 에테르로 유도된 본 발명의 전구약물은 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 24시간 동안 불활성 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드) 중에서 염기 (예컨대, 탄산칼륨)의 존재하에 알코올을 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드와 합하여 제조할 수 있다. US 4,997,984에 기재되어 있는 방법에 따라서, 불활성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중에서 촉매량의 산의 존재하에 알코올을 비스-(알카노일아미노)메탄과 반응시켜 알카노일아미노메틸 에테르를 얻을 수 있다. 별법으로, 상기 화합물을 호프만 (Hoffman) 등의 문헌 [J. Org. Chem. 1994, 59, 3530]에 기재되어 있는 방법으로도 제조할 수 있다.
산의 존재하에 불활성 용매 (예컨대, 톨루엔) 중에서 알코올을 탄수화물과 반응시켜 글리코시드를 제조한다. 통상적으로 이 반응에서 형성된 물은 상기 기재된 바와 같이 즉시 제거한다. 별법의 절차는 염기의 존재하에 알코올을 적합하게 보호된 글리코실 할라이드와 반응시키고 탈보호하는 것이다.
25 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 중성 또는 염기성 조건 (예를 들어, 에탄올 중의 나트륨 에톡시드)하에서 원래 (parent) 아미드를 적절한 알데히드와 반응시켜 N-(1-히드록시알킬)아미드 및 N-(1-히드록시-1-(알콕시카르보닐)메틸)아미드를 제조할 수 있다. 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 N-비치환된 화합물을 필요한 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 N-알콕시메틸 또는 N-1-(알콕시)알킬 유도체를 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 바와 같이 질환/증상의 치료를 위한 기타 약제와 함께 사용할 수도 있다.
조합 치료법에서, 본 발명의 화합물과 기타 약물을 통상적인 방법으로 포유동물 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷)에게 투여한다. 본 발명의 화합물은 또한 혈장의 콜레스테롤 농도를 감소시키는 작용을 하는 자연 발생 화합물과 함께 투여할 수도 있다. 이러한 자연 발생 화합물은 통상적으로 기능식품이라고 지칭하고, 예를 들면 마늘 추출물 및 니아신이 포함된다. 저속-방출 형태의 니아신이 입수가능하고, 니아스판 (Niaspan)으로 공지되어 있다. 또한 니아신을 기타 치료제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제이고 하기에 자세히 기재되어 있는 로바스타틴과 조합할 수도 있다. 이 조합 치료제는 애드비코어 (상표명) (ADVICOR™, 코스 파마수티컬즈 인크. (Kos Pharmaceuticals Inc.))라고 공지되어 있다.
임의의 콜레스테롤 흡수 억제제를 본 발명의 조합 치료법 측면에서 제2 화합물로 사용할 수 있다. 콜레스테롤 흡수 억제라는 용어는 장의 내강에 함유되어 있는 콜레스테롤이 장 세포로 유입되는 것을 방지하고(하나) 장 세포 내로부터 혈류로 흐르는 것을 방지하는 화합물의 능력을 나타낸다. 이러한 콜레스테를 흡수 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395])에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 콜레스테를 흡수 억제제는 당업자에게 공지되어 있고 예를 들어, PCT WO 94/00480에 기재되어 있다. 최근 승인받은 콜레스테롤 흡수 억제제의 예로는 제티아 (상표명) (ZETIA™, 머크/쉐링-플라우 (Merck/Schering-Plough)) (이제티마이브 (ezetimibe))가 있다.
임의의 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 본 발명의 조합 치료법 측면에서 제2 화합물로 사용할 수 있다. HMG-CoA 리덕타제 억제제라는 용어는 효소 HMG-CoA 리덕타제에 의해 촉매되는 히드록시메틸글루타릴-조효소 A의 메발론산으로의 생체전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509] 및 그의 인용문헌)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 상기 화합물이 기재되어 있고 하기를 참조로 하지만; 기타 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제4,231,938호에 아스퍼질루스 (Aspergillus) 속에 속하는 미생물의 배양 후에 분리되는 특정 화합물, 예컨대 로바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,444,784호에는 상기 언급한 화합물의 합성 유도체, 예컨대 심바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,739,073호에는 특정 치환된 인돌, 예컨대 플루바스타틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제4,346,227호에는 ML-236B 유도체, 예컨대 프라바스타틴이 개시되어 있다. 또한, EP-491226A에는 특정 피리딜디히드록시헵테노산, 예컨대 세리바스사틴이 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제5,273,995호에는 특정 6-[2-(치환된-피롤-1-일)알킬]피란-2-온, 예컨대 아토바스타틴 및 그의 헤미칼슘염 (리피토 (등록상표; Lipitor®))이 개시되어 있다. 부가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제로는 로수바스타틴 및 피타보스타틴이 포함된다.
임의의 MTP/Apo B 분비 (미소체 트리글리세리드 수송 단백질 및(또는) 아포지단백질 B 분비) 억제제를 본 발명의 조합 치료법 측면에서 제2 화합물로 사용할 수 있다. MTP/Apo B 분비 억제제라는 용어는 트리글리세리드, 콜레스테릴 에스테르 및 인지질의 분비를 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999])에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 상기 화합물이 당업자에게 공지되어 있고, 임푸타프리드 (imputapride, 바이엘 (Bayer)) 및 부가의 화합물, 예컨대 WO 96/40640 및 WO 98/23593에 개시된 화합물이 포함된다.
임의의 HMG-CoA 신타제 억제제를 본 발명의 조합 치료법 측면에서 제2 화합물로 사용할 수 있다. HMG-CoA 신타제 억제제라는 용어는 효소 HMG-CoA 신타제에 의해 촉매되는, 아세틸-조효소 A 및 아세토아세틸-조효소 A로부터 히드록시메틸글루타릴-조효소 A의 생합성을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Meth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110:19-26] 및 그의 인용문헌)에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 상기 화합물이 기재되어 있고 하기를 참조로 하지만, 기타 HMG-CoA 신타제 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 미국 특허 제5,120,729호에는 특정 베타-락탐 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,064,856호에는 미생물 (MF5253)을 배양함으로써 제조되는 특정 스피로-락톤 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제4,847,271호에는 특정 옥세탄 화합물, 예컨대 11-(3-히드록시메틸-4-옥소-2-옥세타일)-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카-디엔산 유도체가 개시되어 있다.
HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현을 감소시키는 임의의 화합물을 본 발명의 조합 치료법 측면에서 제2 화합물로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 DNA의 전사를 차단하거나 감소시키는 HMG-CoA 리덕타제 전사 억제제 또는 HMG-CoA 리덕타제를 암호화하는 mRNA의 단백질로의 번역을 방해하거나 감소시키는 번역 억제제일 수 있다. 상기 화합물은 전사 또는 번역에 직접적으로 영향을 미칠 수 있거나, 콜레스테롤 생합성 케스케이드에서 하나 이상의 효소에 의해 상기 언급한 활성을 갖는 화합물로 생체변형될 수 있거나 상기 언급한 활성을 갖는 이소프렌 대사산물의 축적을 유도할 수 있다. 이러한 조절은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19])에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다. HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현의 억제제는 당업자에게 공지되어 있을 것이고, 예를 들면 미국 특허 제5,041,432호에 특정 15-치환된 라노스테롤 유도체가 개시되어 있다. HMG-CoA 리덕타제의 합성을 억제하는 기타 산소처리된 스테롤이 이. 아이. 머서 (E. I. Mercer)의 문헌 [Prog. Lip. Res. 1993; 32:357-416]에 기재되어 있다.
CETP 억제제로서의 활성을 갖는 임의의 화합물이 본 발명의 조합 치료법 측면에서 제2 화합물로 작용할 수 있다. CETP 억제제라는 용어는 HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 다양한 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세리드의 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 매개되는 수송을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 미국 특허 제6,140,343호)에 따라서 당업자에 의해서 용이하게 측정된다. 다양한 CETP 억제제, 예를 들면 공동 양도된 미국 특허 제6,140,343호 및 공동 양도된 미국 특허 제6,197,786호에 개시된 억제제가 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 이들 특허에 개시된 CETP 억제제에는 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (토르세트라피브 (torcetrapib)라고도 공지)를 비롯한 화합물이 포함된다. 미국 특허 제5,512,548호에는 CETP 억제제로서의 활성을 갖는 특정 폴리펩티드 유도체가 개시되어 있고, 반면 특정 CETP-억제성 로세노놀락톤 유도체 및 콜레스테릴 에스테르의 포스페이트-함유 유사체가 각각 문헌 [J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 개시되어 있다.
임의의 스쿠알렌 신타제 억제제를 본 발명의 제2 화합물로 사용할 수 있다. 스쿠알렌 신타제 억제제라는 용어는 스쿠알렌을 형성하기 위한 파르네실피로포스페이트 2 분자의 축합 (효소 스쿠알렌 신타제에 의해 촉매됨)을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454] 및 [Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373]과 이들의 참조문헌)에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 상기 화합물이 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 제5,026,554호에는 자라고지산을 비롯한 미생물 MF5465 (ATCC 74011)의 발효 생성물이 개시되어 있다. 기타 스쿠알렌 신타제 억제제의 요약서가 편집되었다 (예를 들어, 문헌 [Curr. Op. ther. Patents (1993) 861-4] 참조).
임의의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제를 본 발명의 조합 치료법 측면에서 제2 화합물로 사용할 수 있다. 스쿠알렌 에폭시다제 억제제라는 용어는 효소 스쿠알렌 에폭시다제에 의해 촉매되는, 스쿠알렌 및 산소 분자의 스쿠알렌-2,3-에폭시드로의 생체전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471])에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 상기 화합물이 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 제5,011,859호 및 제5,064,864호에는 스쿠알렌의 특정 플루오로 유사체가 개시되어 있다. EP 공개공보 395,768 A에는 특정 치환된 알릴아민 유도체가 개시되어 있다. PCT 공개공보 WO 9312069 A에는 특정 아미노 알코올 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,051,534호에는 특정 시클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체가 개시되어 있다.
임의의 스쿠알렌 시클라제 억제제를 본 발명의 조합 치료법의 측면에서 제2 성분으로 사용할 수 있다. 스쿠알렌 시클라제 억제제라는 용어는 효소 스쿠알렌 시클라제에 의해 촉매되는 스쿠알렌-2,3-에폭시드의 라노스테롤로의 생체전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [FEBS Lett. 1989; 244:347-350])에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 스쿠알렌 시클라제 억제제는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, PCT 공개공보 WO9410150 및 프랑스 특허 공개공보 2697250에 스쿠알렌 시클라제 억제제가 개시되어 있다.
임의의 배합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제를 본 발명의 조합 치료법 측면에서 제2 성분으로 사용할 수 있다. 배합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제라는 용어는 스쿠알렌-2,3-에폭시드 중간체를 통한 스쿠알렌의 라노스테롤로의 생체전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 일부 분석법에서는, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 스쿠알렌 시클라제 억제제를 구분하는 것이 불가능하다. 그러나, 이러한 분석법은 당업자에 의해 이해되고 있다. 따라서, 배합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제에 의한 억제는 스쿠알렌 시클라제 또는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제를 위한 상기 기재된 표준 분석법에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다. 미국 특허 제5,084,461호 및 제5,278,171호에 특정 아자데칼린 유도체가 개시되어 있다. EP 공개공보 468,434에 특정 피페리딜 에테르 및 티오-에테르 유도체, 예컨대 2-(1-피페리딜)펜틸 이소펜틸 술폭시드 및 2-(1-피페리딜)에틸 에틸 술피드가 개시되어 있다. PCT 공개공보 WO 9401404에 특정 아실-피페리딘, 예컨대 1-(1-옥소펜틸-5-페닐티오)-4-(2-히드록시-1-메틸)-에틸)피페리딘이 개시되어 있다. 미국 특허 제5,102,915호에 특정 시클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체가 개시되어 있다.
임의의 ACAT 억제제가 본 발명의 조합 치료법 측면에서 제2 화합물로 작용할 수 있다. ACAT 억제제라는 용어는 효소 아실 CoA:콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제에 의한 식이 콜레스테롤의 세포내 에스테르화를 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 억제는 표준 분석법, 예컨대 헤이더 (Heider) 등의 문헌 [Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983)]에 기재된 방법에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 다양한 상기 화합물이 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면 미국 특허 제5,510,379호에 특정 카르복시술포네이트가 개시되어 있고, 반면 WO 96/26948과 WO 96/10559 모두 ACAT 억제 활성을 갖는 우레아 유도체가 개시되어 있다. ACAT 억제제의 예로는 아바시마이브 (Avasimibe, 파이자 (Pfizer)), CS-505 (산쿄 (Sankyo)) 및 에플루시마이브 (Eflucimibe) (엘리 릴리 (Eli Lilly) 및 피에르 파브레 (Pierre Fabre))를 비롯한 화합물이 포함된다.
리파제 억제제가 본 발명의 조합 치료법 측면에서 제2 화합물로 작용할 수 있다. 리파제 억제제는 식이 트리글리세리드가 유리 지방산 및 모노글리세리드로 물질대사에 의해 절단되는 것을 억제하는 화합물이다. 생리적으로 정상인 상태에서, 지방분해는 리파제 효소의 활성화된 세린 잔기의 아실화를 포함하는 2-단계 과정을 통해 일어난다. 그 결과 후에 절단되어 디글리세리드를 방출하는 지방산-리파제 헤미아세탈 중간체를 생성한다. 추가의 탈아실화 후에, 리파제-지방산 중간체가 절단되어 유리 리파제, 모노글리세리드 및 지방산을 생성한다. 생성된 유리 지방산 및 모노글리세리드는 후에 소장의 솔가장자리 농도에서 흡수되는 담즙산-인지질 교질입자에 도입된다. 교질입자는 결국 카일로마이크론으로서 말초 순환하게 된다. 이러한 리파제 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Methods Enzymol. 286: 190-231])에 따라 당업자에 의해 용이하게 측정된다.
이자의 리파제는 1-탄소 및 3-탄소 위치에서 트리글리세리드로부터 지방산의 물질대사에 의한 절단을 매개한다. 소장 상단에서 지방의 파괴를 위해 필요한 과량으로 통상 분비되는, 이자의 라피제에 의한 섭취한 지방의 물질대사가 일어나는 주요 부위는 십이지장 및 인접한 공장이다. 이자의 리파제가 식이 트리글리세리드의 흡수를 위해 필요한 주요 효소이기 때문에, 이 억제제가 비만 및 기타 관련 증상의 치료에 이용된다. 이러한 이자 리파제 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Methods Enzymol. 286: 190-231])에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다.
위의 리파제는 식이 지방 분해의 대략 10 내지 40％를 책임지는 면역학적으로 특이한 리파제이다. 위의 리파제는 기계적 자극, 음식물 섭취, 지방질 식사 또는 교감 제제에 반응하여 분비된다. 섭취한 지방의 위에서의 지방 분해는 장에서의 이자 리파제 활성을 유인하기 위해 필요한 지방산의 제공에서 생리학적으로 중요하고 또한 이자 기능부전과 관련있는 다양한 생리학적 및 병리학적 증상에 있어서 지방 흡수를 위해 중요하다. 예를 들어, 문헌 [C. K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92, 125 (1987)]을 참조로 한다. 이러한 위 리파제 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Methods Enzymol. 286: 190-231])에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다.
다양한 위 및(또는) 이자 리파제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 리파제 억제제로는 립스타틴, 테트라히드로립스타틴 (오를리스타트), 발리락톤, 에스테라스틴, 에베락톤 A, 및 에베락톤 B가 있다. 화합물 테트라히드로립스타틴이 특히 바람직하다. 리파제 억제제, N-3-트리플루오로메틸페닐-N'-3-클로로-4'-트리플루오로메틸페닐우레아, 및 그와 관련있는 다양한 우레아 유도체가 미국 특허 제4,405,644호에 개시되어 있다. 리파제 억제제, 에스테라신이 미국 특허 제4,189,438호 및 제4,242,453호에 개시되어 있다. 리파제 억제제, 시클로-O,O'-[(1,6-헥산디일)-비스-(이미노카르보닐)]디옥심, 및 그와 관련있는 다양한 비스(이미노카르보닐)디옥심을 문헌 [Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
다양한 이자 리파제 억제제가 하기에 기술되어 있다. 이자 리파제 억제제인 립스타틴, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-히드록시-7,10-헥사데카노산 락톤, 및 테트라히드로립스타틴 (오를리스타트), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-히드록시-헥사데카노-1,3-산 락톤, 및 다양하게 치환된 N-포르밀류신 유도체 및 그의 입체이성질체가 미국 특허 제4,598,089호에 개시되어 있다. 예를 들면, 테트라히드로립스타틴을 예를 들어, 미국 특허 제5,274,143호; 제5,420,305호; 제5,540,917호; 및 제5,643,874호에 기재된 바와 같이 제조한다. 이자 리파제 억제제인 FL-386, 1-[4-(2-메틸프로필)시클로헥실]-2-[(페닐술포닐)옥시]-에타논, 및 그와 관련있는 다양하게 치환된 술포네이트 유도체가 미국 특허 제4,452,813호에 개시되어 있다. 이자 리파제 억제제인 WAY-121898, 4-페녹시페닐-4-메틸피페리딘-1-일-카르복실레이트, 및 다양한 카르바메이트 에스테르와 그와 관련있는 제약상 허용되는 염이 미국 특허 제5,512,565호; 제5,391,571호; 및 제5,602,151호에 개시되어 있다. 이자 리파제 억제제인 발리락톤, 및 악티노마이세트 (Actinomycetes) 균주 MG147-CF2의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법이 문헌 [Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11), 1647-1650 (1987)]에 개시되어 있다. 이자 리파제 억제제인 에베락톤 A 및 에베락톤 B와 악티노마이세트 (Actinomycetes) 균주 MG7-G1의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법이 문헌 [Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980)]에 개시되어 있다. 모노글리세리드 형성의 억제에서 에베락톤 A 및 B의 사용은 1996년 6월 4일자로 공개된 일본 특허 08-143457에 개시되어 있다.
과콜레스테롤혈증을 비롯한 고지혈증을 위해 시판되고 있고 아테롬성 동맥경화증을 예방하거나 치료하기 위한 기타 화합물로는 담즙산 교환수지, 예컨대 웰콜 (등록상표; Welchol®), 콜레스티드 (등록상표; Colestid®), 로콜레스트 (등록상표; LoCholest®) 및 퀘스트란 (등록상표; Questran®); 및 피브린산 유도체, 예컨대 아트로미드 (등록상표; Atromid®), 로피드 (등록상표; Lopid®) 및 트리코어 (등록상표; Tricor®)가 포함된다.
당뇨병 (특히, II형), 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성 등을 앓고 있거나 당뇨병 합병증, 예컨대 신경병, 신장병, 망막증 또는 백내장을 앓고 있는 환자에게 당뇨병을 치료하는 데 사용할 수 있는 기타 제제 (예를 들어, 인슐린)와 함께 화학식 I의 화합물 치료 유효량을 투여함으로써 당뇨병을 치료할 수 있다. 그 예로 본원에 기재되어 있는 당뇨병약 (및 특정 제제) 부류가 포함된다.
임의의 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 제2 제제로 사용할 수 있다. 글리코겐 포스포릴라제 억제제라는 용어는 효소 글리코겐 포스포릴라제에 의해 촉매되는 글리코겐의 글루코스-1-포스페이트로의 생체전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938])에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다. WO 96/39384 및 WO 96/39385에 기재되어 있는 것들을 비롯한 다양한 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다.
임의의 알도스 리덕타제 억제제를 본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 알도스 리덕타제 억제제라는 용어는 효소 알도스 리덕타제에 의해 촉매되는, 글루코스의 소르비톨로의 생체전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 알도스 리덕타제 억제는 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"])에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 알도스 리덕타제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다.
임의의 소르비톨 데히드로게나제 억제제를 본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 소르비톨 데히드로게나제 억제제라는 용어는 효소 소르비톨 데히드로게나제에 의해 촉매되는 소르비톨의 프룩토스로의 생체전환을 억제하는 화합물을 나타낸다. 이러한 소르비톨 데히드로게나제 억제제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Analyt. Biochem (2000) 280:329-331])에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 소르비톨 데히드로게나제 억제제가 공지되어 있고, 예를 들면 미국 특허 제5,728,704호 및 제5,866,578호에 효소 소르비톨 데히드로게나제를 억제함으로써 당뇨병 합병증을 치료하거나 예방하는 화합물 및 그 방법이 개시되어 있다.
임의의 글루코시다제 억제제를 본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 글루코시다제 억제제는 글리코시드 가수분해효소, 예를 들면 아밀라제 또는 말타제에 의한 복합 탄수화물의 생체 이용가능한 간단한 당, 예를 들면 글루코스로의 효소에 의한 가수분해를 억제한다. 특히 높은 농도의 탄수화물을 흡수한 후에, 글루코시다제의 신속한 물질대사 작용에 의해 지방질 피험체 또는 당뇨병 환자에게 인슐린 분비를 증대시키고, 지방 합성을 증가시키며, 지방 분해를 감소시키는 식사성 고혈당 상태가 된다. 이러한 고혈당 상태 후에는, 존재하는 인슐린의 농도가 증가하였기 때문에 흔히 저혈당 상태가 된다. 아울러, 위에 잔류하는 유미즙이 위액의 생성을 촉진하여 위염 또는 십이지장 궤양의 진행을 개시하거나 촉진한다는 것이 공지되어 있다. 따라서, 위를 통해 탄수화물이 통과하는 것을 촉진하고 장으로부터 글루코스의 흡수를 억제하는 데 유용한 글루코시다제 억제제가 공지되어 있다. 또한, 탄수화물의 지방 조직의 지질로의 전환 및 식사성 지방의 지방 조직 침착물로의 후속 혼입이 그에 따라 감소하거나 지연되고, 이와 동시에 해로운 비정상 상태가 되는 것을 감소시키거나 예방하는 이점이 있다. 이러한 글루코시다제 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Biochemistry (1969) 8: 4214])에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다.
일반적으로 바람직한 글루코시다제 억제제로는 아밀라제 억제제가 포함된다. 아밀라제 억제제는 전분 또는 글리코겐의 말토스로의 효소에 의한 분해를 억제하는 글루코시다제 억제제이다. 이러한 아밀라제 억제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Methods Enzymol. (1955) 1: 149])에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 이러한 효소에 의한 분해의 억제는 글루코스 및 말토스를 비롯한 생체 이용가능한 당의 양을 감소시키는 데 있어서 이로울 뿐만 아니라, 그와 동시에 해로운 증상을 감소시키는 데도 유리하다.
다양한 글루코시다제 억제제가 당업자에게 공지되어 있고 그 예가 하기에 있다. 바람직한 글루코시다제 억제제로는 아카보스, 아디포신, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트, 카미글리보스, 텐다미스테이트, 트레스타틴, 프라디미신-Q 및 살보스타틴으로 이루어진 군 중에서 선택되는 억제제가 있다. 글루코시다제 억제제인 아카보스 및 그와 관련있는 다양한 아미노 당 유도체가 미국 특허 제4,062,950호 및 제4,174,439호에 각각 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 아디포신이 미국 특허 제4,254,256호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 보글리보스, (3,4-디데옥시-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(히드록시메틸)-D-에피-이노시톨), 및 그와 관련있는 다양한 N-치환된 슈도-아미노 당이 미국 특허 제4,701,559호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 미글리톨, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-3,4,5-피페리딘에트리올, 및 그와 관련있는 다양한 3,4,5-트리히드록시피페리딘이 미국 특허 제4,639,436호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 에미글리테이트, 에틸 p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트, 그와 관련있는 다양한 유도체 및 그의 제약상 허용되는 산 부가 염이 미국 특허 제5,192,772호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 MDL-25637, 2,6-디데옥시-7-O-β-D-글루코피라노-실-2,6-이미노-D-글리세로-1-글루코-헵티톨, 그와 관련있는 다양한 호모이당류 및 그의 제약상 허용되는 산 부가 염이 미국 특허 제4,634,765호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제인 카미글리보스, 메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]-α-D-글루코피라노시드 세스키수화물, 그와 관련있는 데옥시노지리마이신 유도체, 그의 다양한 제약상 허용되는 염 및 그의 제조를 위한 합성 방법이 미국 특허 제5,157,116호 및 제5,504,078호에 개시되어 있다. 글리코시다제 억제제인 살보스타틴 및 그와 관련있는 다양한 슈도-단당류가 미국 특허 제5,091,524호에 개시되어 있다.
다양한 아밀라제 억제제가 당업자에게 공지되어 있다. 아밀라제 억제제인 텐다미스타트 및 그와 관련있는 다양한 고리형 펩티드가 미국 특허 제4,451,455호에 개시되어 있다. 아밀라제 억제제인 AI-3688 및 그와 관련있는 다양한 고리형 폴리펩티드가 미국 특허 제4,623,714호에 개시되어 있다. 아밀라제 억제제이고 트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합물로 이루어진 트레스타틴 및 그와 관련있는 다양한 트레할로스-함유 아미노 당이 미국 특허 제4,273,765호에 개시되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 제2 제제로 사용할 수 있는 부가의 항당뇨 화합물로는, 예를 들어 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 술포닐우레아 및 글리니드), 글리타존, 비-글리타존 PPARγ 효능제, PPARβ 효능제, DPP-IV 억제제, PDE5 억제제, GSK-3 억제제, 글루카곤 길항제, f-1,6-BP아제의 억제제 (메타바시스/산쿄 (Metabasis/Sankyo)), GLP-1/유사체 (AC 2993, 엑센딘-4라고도 공지), 인슐린 및 인슐린 유사 물질 (머크 네이츄럴 프로덕츠 (Merck natural products)). 기타 예로는 PKC-β 억제제 및 AGE 브레이커 (breaker)가 포함될 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 기타 항비만제과 함께 사용할 수 있다. 임의의 항비만제를 이러한 조합에서 제2 제제로 사용할 수 있고 그 예가 본원에 제공된다. 이러한 항비만 활성은 당업계에 공지된 표준 분석법에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다.
적합한 항비만제로는 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜터민, β3 아드레날린 수용체 효능제, 아포지단백질-B 분비/미소체 트리글리세리드 전달 단백질 (Apo B/MTP) 억제제, MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민), 교감신경흥분제, 세로토닌성 제제, 카나비노이드 수용체 길항제 (예를 들어, 리모나반트 (SR-141, 716A)), 도파민 효능제 (예를 들어, 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 5HT2c 효능제, 멜라민 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어, 테트라히드로립스타틴, 즉 오를리스타트), 봄베신 효능제, 식욕저해제 (예를 들어, 봄베신 효능제), 뉴로펩티드-Y 길항제, 티록신, 갑상선유사제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카콘-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 섬모 신경영양성 인자 (예를 들어, 악소킨 (상표명; Axokine™)), 인간의 아고티-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역 효능제, 뉴로메딘 U 수용체 효능제 등이 포함된다.
임의의 갑상선유사제를 본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 제2 제제로 사용할 수 있다. 이러한 갑상선유사제 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 문헌 [Atherosclerosis (1996) 126: 53-63])에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 갑상선유사제, 예를 들면 미국 특허 제4,766,121호; 제4,826,876호; 제4,910,305호; 제5,061,798호; 제5,284,971호; 제5,401,772호; 제5,654,468호; 및 제5,569,674호에 개시된 제제가 당업자에게 공지되어 있다. 기타 항비만제로는 미국 특허 제4,929,629호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있는 시부트라민 및 미국 특허 제3,752,814호 및 제3,752,888호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있는 브로모크립틴이 포함된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 또한 기타 항고혈압제와 함께 사용할 수도 있다. 임의의 항고혈압제를 이러한 조합에서 제2 제제로 사용할 수 있고 그 예가 본원에 제공된다. 이러한 항고혈압 활성은 표준 분석법 (예를 들어, 혈압 측정법)에 따라서 당업자에 의해 용이하게 측정된다.
현재 시판되고 있는 항고혈압제 함유 제품의 예로는 칼슘 채널 차단제, 예컨대 카르디젬 (등록상표; Cardizem®), 아달라트 (등록상표; Adalat®), 칼란 (등록상표; Calan®), 카르덴 (등록상표; Cardene®), 코베라 (등록상표; Covera®), 딜라코어 (등록상표; Dilacor®), 디나서크 (등록상표; DynaCirc®), 프로카르디아 XL (등록상표; Procardia XL®), 술라르 (등록상표; Sular®), 티아자크 (등록상표; Tiazac®), 바스코어 (등록상표; Vascor®), 베렐란 (등록상표; Verelan®), 이솝틴 (등록상표; Isoptin®), 니모톱 (등록상표; Nimotop®), 노르바스크 (등록상표; Norvasc®), 및 플렌딜 (등록상표; Plendil®); 앤지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 아쿠프릴 (등록상표; Accupril®), 알타스 (등록상표; Altace®), 카프토프릴 (등록상표; Captopril®), 로텐신 (등록상표; Lotensin®), 마빅 (등록상표; Mavik®), 모노프릴 (등록상표; Monopril®), 프리니빌 (등록상표; Prinivil®), 유니바스크 (등록상표; Univas®), 바소텍 (등록상표; Vasotec®) 및 제스트릴 (등록상표; Zestril®)이 포함된다.
골다공증은 뼈 질량이 낮고 뼈 조직이 손상되어, 그 결과 뼈가 약해지고 골절되기 쉬워지는 것을 특징으로 하는 전신성 골격 질환이다. 미국에서는, 2500만명을 초과한 사람들이 이 증상을 앓고 있고 매년 500,000명의 척추 골절, 250,000명의 엉덩이 골절 및 240,000의 손목 골절을 비롯하여 매년 130만명을 초과한 사람들에게 골절을 앓게 한다. 엉덩이 골절이 골다공증의 가장 심각한 결과인데, 환자의 5-20％가 1년 내에 사망하고, 생존자의 50％ 이상이 무력해진다.
중장년층에게 골다공증의 위험성이 가장 높기 때문에, 인구의 고령화에 따라 문제가 상당히 심각해질 것이라고 예상된다. 전세계적으로 골절 발병률은 다음 60년에 걸쳐서 3배 증가할 것이라고 예측되고, 2050년에는 전세계적으로 엉덩이 골절 환자가 450만명에 이를 것이라고 한 연구에 의해 추정되었다.
남성보다 여성에게 골다공증의 위험성이 더 크다. 여성들은 폐경기 후 5년 동안 뼈의 손실이 급격하게 가속된다. 이 위험성을 증가시키는 기타 요인으로는 흡연, 알코올 남용, 좌식 생활습관 및 낮은 칼슘 섭취가 포함된다.
당업자는 항흡수제 (예를 들어, 프로게스테론, 폴리포스포네이트, 비스포스포네이트(들), 에스트로겐 효능제/길항제, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스테론 조합물, 프레마린 (등록상표; Premarin®), 에스트론, 에스트리올 또는 17α- 또는 17β-에티닐 에스트라디올)를 본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
예시 프로게스테론이 시판되고 있고 그 예로는: 알제스톤 아세토페니드, 알트레노제스트, 아마디논 아세테이트, 아나제스톤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 신제스톨, 클로제스톤 아세테이트, 클로메제스톤 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데소제스트렐, 디메티스테론, 디드로제스테론, 에티네론, 에티노디올 디아세테이트, 에토노제스트렐, 플루로제스톤 아세테이트, 제스타클론, 제스토덴, 제스토노론 카프로에이트, 제스트리논, 할로프로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르제스트렐, 리네스트레놀, 메드로제스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 멜렌제스트롤 아세테이트, 메티노디올 디아세테이트, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레티노드렐, 노르제스티메이트, 노르제스토메트, 노르제스트렐, 옥소제스톤 펜프로피오네이트, 프로게스테론, 퀸제스탄올 아세테이트, 퀸제스트론, 및 트제스톨이 포함된다.
바람직한 프로게스테론으로는 메드록시프로게스트론, 노르에틴드론 및 노르에티노드렐이 있다.
예시 뼈 흡수 억제 폴리포스포네이트로는 미국 특허 제3,683,080호 (본 특허기술은 본원에 참조로 인용됨)에 개시된 유형의 폴리포스포네이트가 포함된다. 바람직한 폴리포스포네이트로는 같은자리 디포스포네이트 (비스-포스포네이트라고도 지칭)가 있다. 틸루드로네이트 디나트륨이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 이반드론산이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 알렌드로네이트 및 레신드로네이트가 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 졸레드론산이 특히 바람직한 폴리포스포네이트이다. 기타 바람직한 폴리포스포네이트는 6-아미노-1-히드록시-헥실리덴-비스포스폰산 및 1-히드록시-3-(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산이 있다. 폴리포스포네이트를 산의 형태로, 또는 가용성 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염의 형태로 투여할 수 있다. 폴리포스포네이트의 가수분해성 에스테로도 마찬가지로 포함된다. 특정한 예로는 에탄-1-히드록시 1,1-디포스폰산, 메탄 디포스폰산, 펜탄-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 메탄 디클로로 디포스폰산, 메탄 히드록시 디포스폰산, 에탄-1-아미노-1,1-디포스폰산, 에탄-2-아미노-1,1-디포스폰산, 프로판-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-N,N-디메틸-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 프로판-3,3-디메틸-3-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 페닐 아미노 메탄 디포스폰산, N,N-디메틸아미노 메탄 디포스폰산, N(2-히드록시에틸) 아미노 메탄 디포스폰산, 부탄-4-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 펜탄-5-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산, 헥산-6-아미노-1-히드록시-1,1-디포스폰산 및 그의 제약상 허용되는 에스테르 및 염이 포함된다.
특히, 본 발명의 화합물을 포유류 에스트로겐 효능제/길항제와 조합할 수 있다. 임의의 에스트로겐 효능제/길항제를 본 발명의 제2 화합물로 사용할 수 있다. 에스트로겐 효능제/길항제라는 용어는 에스트로겐 수용체와 결합하여, 뼈 교체를 억제하고(거나) 뼈 손실을 예방하는 화합물을 나타낸다. 특히, 에스트로겐 효능제는 본원에서 포유류 조직에서 에스트로겐 수용체 부위에 결합하여, 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 모방할 수 있는 화학적 화합물이라고 정의된다. 에스트로겐 길항제는 본원에서 포유류 조직에서 에스트로겐 수용체 부위와 결합하여, 하나 이상의 조직에서 에스트로겐의 작용을 차단할 수 있는 화학적 화합물이라고 정의된다. 이러한 활성은 에스트로겐 수용체 결합 분석법, 표준 뼈 히스토모포메트릭 (histomorphometric) 및 밀도계 방법과, 문헌 [Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74], [Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62], [Wahner H. W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296]을 비롯한 표준 분석법으로 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 다양한 상기 화합물이 기재되어 있고 하기를 참조로 한다.
또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 문헌 [Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911]에 개시된, 3-(4-(1,2-디페닐-부트-1-에닐)-페닐)-아크릴산이다.
또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 미국 특허 제4,536,516호 (본 특허기술은 본원에 참조로 인용됨)에 개시된 타목시펜: (에탄아민,2-(4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1)) 및 관련 화합물이 있다.
또다른 관련 화합물로는 미국 특허 제4,623,660호 (본 특허기술은 본원에 참조로 인용됨)에 개시된 4-히드록시 타목시펜이 있다.
바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 미국 특허 제4,418,068호 (본 특허기술은 본원에 참조로 인용됨)에 개시된, 랄록시펜: (메타논, (6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일)(4-(2-(1-피페리디닐)에톡시)페닐)-히드로클로라이드)가 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 미국 특허 제4,996,225호 (본 특허기술은 본원에 참조로 인용됨)에 개시된 토레미펜: (에탄아민, 2-(4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시)-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1))가 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 미국 특허 제3,822,287호 (본 특허기술은 본원에 참조로 인용됨)에 개시된 센트크로만: 1-(2-((4-(-메톡시-2,2, 디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시)-에틸)-피롤리딘이 있다. 레보르멜록시펜 또한 바람직하다.
또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 미국 특허 제4,839,155호 (본 특허기술은 본원에 참조로 인용됨)에 개시된 아이독시펜: (E)-1-(2-(4-(1-(4-아이오도-페닐)-2-페닐-부트-1-에닐)-페녹시)-에틸)-피롤리디논이 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 미국 특허 제5,488,058호 (본 특허기술은 본원에 참조로 인용됨)에 개시된 2-(4-메톡시-페닐)-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조[b]티오펜-6-올이 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 미국 특허 제5,484,795호 (본 특허기술은 본원에 참조로 인용됨)에 개시된 6-(4-히드록시-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질)-나프탈렌-2-올이 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제는 PCT 공개공보 제WO 95/10513호 (파이자 인크.에 양도)에 그의 제조법과 함께 개시된 (4-(2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시)-페닐)-(6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일)-메타논이 있다.
기타 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 화합물, TSE-424 (웨이쓰-에이어스트 래보러토리즈 (Wyeth-Ayerst Laboratories)) 및 아라족시펜이 포함된다.
기타 바람직한 에스트로겐 효능제/길항제로는 공동으로 양도된 미국 특허 제5,552,412호 (본 특허기술은 본원에 참조로 인용됨)에 기술된 화합물이 포함된다. 이 특허기술에 기재된 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 (라소폭시펜으로도 공지);
시스-6-페닐-5-(4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-(6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-히드록시페닐)-5-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린.
기타 에스트로겐 효능제/길항제가 미국 특허 제4,133,814호 (본 특허 기술은 본원에 참조로 포함됨)에 기술되어 있다. 미국 특허 제4,133,814호에는 2-페닐-3-아로일-벤조티오펜 및 2-페닐-3-아로일벤조티오펜-1-옥시드의 유도체가 개시되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 제2 제제로 사용할 수 있는, 기타 항골다공증 제제로는 예를 들어: 파라티로이드 호르몬 (PTH) (뼈 동화 약물); 파라티로이드 호르몬 (PTH) 분비촉진제 (예를 들어, 미국 특허 제6,132,774호 참조), 특히 칼슘 수용체 길항제; 칼시토닌; 및 비타민 D와 비타민 D 유사체가 포함된다.
상기 기술된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 조합물을 위한 출발 물질 및 시약 또한 용이하게 입수가능하거나 통상적인 유기 합성 방법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 사용된 다수의 화합물이, 과학적으로 크게 주목받고 있고 상업적으로 필요한 화합물과 관련있거나, 상기 화합물로부터 유도되고, 그에 따라 다수의 상기 화합물이 시판되고 있거나 문헌에 기록되어 있거나 문헌에 기록된 방법에 의해 기타 시판되고 있는 물질로부터 용이하게 제조된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 일부 또는 그의 합성시 생성되는 중간체는 비대칭 탄소 원자를 가지며, 따라서 이들은 에난티오머 또는 부분입체이성질체이다. 부분입체이성질체 혼합물은, 그 자체를 그들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 공지된 방법 (예를 들면, 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화)에 의해 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 에난티오머는, 예를 들어 키랄 HPLC 방법에 의해 분리할 수 있거나, 또는 적절한 광학적으로 활성인 화합물 (예를 들어, 알코올)과 반응시켜 에난티오머 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하여 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 에난티오머로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 합성시 생성되는 중간체의 에난티오머 혼합물을 광학적으로 순수한 키랄 염기 또는 산 (예를 들어, 1-페닐-에틸 아민 또는 타르타르산)과 함께 부분입체이성질체 염을 형성하고 분별 결정화에 의해 부분입체이성질체를 분리한 후에 중화시켜 염을 붕괴시키고, 상응하는 순수한 에난티오머를 수득함으로써 순수한 에난티오머로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체, 에난티오머 및 이들의 혼합물을 상기 모든 이성질체는 본 발명의 일부로 간주한다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)이며, 본 발명의 일부로 간주한다.
보다 구체적으로, 부분입체이성질체 염을 형성하기 위해 광학적으로 순수한 키랄 산으로 염기성 중간체를 분별 결정화함으로써 본 발명의 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 염을 제거하고 에난티오머적으로 순수한 화합물을 제공하기 위해 중화 기술이 사용된다. 별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 비대칭 수지 (바람하게는 키랄셀 (상표명) AD 또는 OD (Chiralcel™ AD 또는 OD), 미국 펜실베니아주 엑스톤에 소재하는 키랄 테크놀러지즈 (Chiral Technologies)로부터 입수) 상에서 이소프로판올 0 내지 50％ (바람직하게는, 2 내지 20％) 및 알킬 아민 0 내지 5％ (바람직하게는, 디에틸아민 0.1％)를 함유하는 탄화수소 (바람직하게는, 헵탄 또는 헥산)로 이루어진 이동상을 사용하는 크로마토그래피 (바람직하게는, 고압 액체 크로마토그래피 [HPLC])를 이용하여 최종 화합물 또는 그의 합성시 생성되는 중간체 (바람직하게는, 최종 화합물)의 라세미 혼합물을 분해하여 에난티오머적으로 풍부한 형태로 얻을 수 있다. 생성물을 함유하는 분획의 농도는 목적하는 물질을 제공하기에 충분하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중 일부는 산성이며, 이들은 제약상 허용되는 양이온과 함께 염을 형성한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 중 일부는 염기성이고 이들은 제약상 허용되는 음이온과 함께 염을 형성한다. 상기 모든 염은 본 발명의 범주 내에 포함되고 이들은 통상적인 방법, 예컨대 통상적으로 화학량론적 비로, 적절하게 수성, 비-수성 또는 부분적으로 수성인 매질에서 산성 및 염기성 물질을 합하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 염을 적절하게 여과하거나, 비-용매로 침전시킨 다음 여과하거나, 용매를 증발시키거나, 수용액의 경우에는 동결건조시킴으로써 회수한다. 본 화합물을 적합한 용매(들), 예컨대 에탄올, 헥산 또는 물/에탄올 혼합물에 용해시킴으로써 결정질 형태로 얻을 수 있다.
당업자는 본원의 화합물 일부가 다수의 토토머 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 상기 모든 토토머 형태는 본 발명의 일부로 간주된다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 모든 에놀-케토 형태가 본 발명에 포함된다.
아울러, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성할 때 이들 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물의 염 및 전구약물 모두 포유동물, 특히 인간에게서 퍼록시좀 증식 활성화 인자 수용체 (PPAR) 활성을 촉진하는 치료용 제제로서 변형된다. 따라서, 본 발명의 화합물은, PPAR 수용체를 활성화시킴으로써, 지방산 산화에 관여하는 핵심 유전자의 전사를 자극하고 또한 고밀도 지단백질 (HDL) 조합체 (예를 들면, 아포지단백질 Al 유전자 전사)에 관여하는 유전자의 전사를 자극하여, 그 결과 전신의 지방을 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 생각된다. 이러한 제제의 활성에 의해, 이들은 또한 포유동물, 특히 인간에게서 트리글리세리드, VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 이들과 관련있는 성분의 혈장내 농도를 감소시킬 뿐만 아니라, HDL 콜레스테롤 및 아포지단백질 Al을 증가시킨다. 그에 따라, 상기 화합물은 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관질환, 예컨대 저알파지단백혈증 및 과트리글리세리드혈증의 진행 및 발병과 관련있는 것으로 관찰되는 다양한 이상지질혈증의 치료 및 교정을 위해 유용하다.
혈중의 트리글리세리드, LDL 콜레스테롤, 및 이들과 관련있는 아포지단백질의 양과 심혈관질환, 뇌혈관질환 및 말초혈관질환의 진행의 상관관계를 가정하면, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물의 염 및 전구약물이, 이들의 약리학적 작용에 의해, 아테롬성 동맥경화증 및 이와 관련있는 질환의 증상을 예방하고(거나) 저지하고(거나) 퇴행시키는 데 유용하다. 이러한 질환으로는 심혈관 장애 (예를 들어, 앙기나, 허혈성 심장질환 및 심근경색) 및 심혈관질환으로 인한 합병증이 포함된다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물의 염 및 전구약물이 혈장의 트리글리세리드 및 전체 혈장의 콜레스테롤을 감소시키고, 혈장의 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 능력이 있다고 가정하면, 이들은 상기 기재된 손상된 글루코스 내성, 당뇨병 합병증, 인슐린 내성 및 대사증후군을 비롯한 당뇨병의 치료에 유용하다. 아울러, 화학식 I의 화합물은 다낭성 난소 증후군의 치료에도 유용하다. 또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물의 염 및 전구약물이 간의 지방산 산화를 증가시키는 능력이 있다고 가정하면, 화학식 I의 화합물은 비만의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물의 염 및 전구약물을 포유동물 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷)에게서 상기 기재된 질환/증상을 치료하기 위한 약제로서의 유용성은 하나 이상의 통상적인 분석법 및 하기 생체내 분석법에서 본 발명의 화합물의 활성에 의해 입증된다. 생체내 분석법 (당업계 내에서 적절하게 변형됨)을 이용하여 지질 또는 트리글리세리드를 조절하는 제제 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 활성을 측정할 수 있다. 따라서, 하기 프로토콜은 또한 본원에 기재된 제제 (즉, 본 발명의 화합물)의 조합 제제의 유용성을 입증하는 데 사용할 수 있다. 또한, 이러한 분석법은 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물의 염 및 전구약물 (또는 본원에 기재된 기타 약물)의 활성을 서로 비교하고 기타 공지된 화합물의 활성과 비교하는 수단을 제공한다. 이러한 비교 결과는 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 질환을 치료하기 위한 투여량 농도를 결정하는 데 유용하다. 물론 하기 프로토콜은 당업자에 의해 변형될 수 있다.
PPAR FRET 분석법
수용체-리간드 회합 후에 핵 수용체에 의해 보조활성화 인자가 보충되는 정도를 측정하는 것이 핵 수용체를 통해 관능성 반응을 도출하는 리간드의 능력을 평가하는 방법이다. PPAR FRET (형광 공명 에너지 전이) 분석법은 핵 수용체의 보조활성화 인자와의 리간드-의존성 상호작용을 측정한다. GST/PPAR (α, β 및 γ) 리간드 결합 도메인 (LBD)을 유로퓸-태깅된 항GST 항체로 표지하고, 반면 아미노 말단에 장쇄의 비오틴 분자를 함유하는 SRC-1 (스테롤 수용체 보조활성화 인자-1) 합성 펩티드를 스트렙타비딘-결합된 알로피코시아닌 (APC)으로 표지한다. 리간드가 PPAR LBD에 결합하면 SRC-1이 결합할 수 있도록 구조적 변화가 일어난다. SRC-1 결합 시에, 공여자 FRET 분자 (유로퓸)가 수용 분자 (APC)에 근접하게 되고, 그 결과 공여자 (337 nm에서 여기 및 620 nm에서 방출)와 수용자 (620 nm에서 여기 및 665 nm에서 방출) 사이에 형광 에너지 전이가 일어난다. 620 nm에서의 방출에 대한 665 nm에서의 방출의 비 증가가 리간드-PPAR LBD가 SRC-1 합성 펩티드를 보충하는 능력의 측정치이고, 그에 따라 리간드가 PPAR 수용체를 통해 관능성 반응을 도출하는 능력의 측정치이다.
[1] GST/PPAR LBD 발현. 인간의 PPARα LBD (아미노산 235-507)를 pGEX-6P-1 (미국 뉴저지주 피스카타웨이에 소재하는 파마시아 (Pharmacia))의 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST)의 카르복시 말단에 융합시킨다. GST/PPARα LBD 융합 단백질을 실온에서 16시간 동안 IPTG 유도물질 50 μM을 사용하여 BL21[DE3]pLysS 세포에서 발현시킨다 (약 0.6의 A600에서 유도된 세포). 융합 단백질을 글루타티온 세파로스 4B 비드 상에서 정제하고, 10 mM의 환원된 글루타티온으로 정제한 다음, 4 ℃에서 1×PBS로 투석한다. 융합 단백질을 브래드포드 (Bradford) 분석법 (문헌 [M. M. Bradford, Analst. Biochem. 72:248-254; 1976])으로 정량화하고, 40％의 글리세롤 및 5 mM의 DTT를 함유하는 1×PBS 중에서 -20 ℃에서 저장한다.
[2] FRET 분석법. FRET 분석법의 반응 혼합물은 20 nM의 GST/PPARα LBD, 40 nM의 SRC-1 펩티드 (아미노산 676-700, 5'-장쇄 비오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2, 미국 캘리포니아주 서니베일에 소재하는 아메리칸 펩티드 코포레이션 (American Peptide Co.)으로부터 구입), 2 nM의 유로퓸-공액화된 항GST 항체 (미국 메릴랜드주 개티스버그에 소재하는 왈락 (Wallac)), 40 nM의 스트렙타비딘-공액화된 APC (왈락)를 함유하는 1×FRET 완충액 (50 mM의 트리스-Cl pH 8.0, 50 mM KCl, 0.1 mg/ml BSA, 1 mM EDTA, 및 2 mM DTT)과 대조 화합물 및 시험 화합물로 이루어져 있다. 물을 이용하여 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 하고 블랙 96-웰 플레이트 (미국 버지니아주 챈틸리에 소재하는 마이크로퓨어 B, 다이넥스 (Microfuor B, Dynex))에 옮긴다. 반응 혼합물을 1시간 동안 4 ℃에서 배양하고 형광을 빅터 (Victor) 2 플레이트 판독기 (왈락)로 판독한다. 데이타를 615 nm에서의 방출에 대한 665 nm에서의 방출의 비로 나타낸다.
마우스에서 지질-변형 활성의 평가
[1] 트리글리세리드 저하. 본 발명의 화합물의 지질저하 치료 활성을 표준 절차를 기본으로 하는 방법으로 입증할 수 있다. 예를 들어, 혈장의 트리글리세리드 농도를 감소시키는 상기 화합물의 생체내 활성을 하이브리드 B6CBAF1/J 마우스에서 측정할 수 있다.
수컷 B6CVAF1/J 마우스 (생후 8-11주)를 잭슨 래보러토리 (Jackson Laboratory)로부터 입수하여 우리당 4 내지 5마리를 넣어 12시간의 광/12시간의 암 주기로 유지한다. 동물이 푸리나 (Purina) 설치류 먹이와 물을 맘껏 먹도록 한다. 동물에게 경구 위관영양법으로 비히클 (물 또는 0.5％의 메틸 셀룰로스, 0.05％의 트윈 80) 또는 목적하는 농도로 시험 화합물을 함유하는 비히클을 매일 (9 AM) 투여한다. 혈장의 트리글리세리드 농도를 최종 투여량 (3일 째)의 투여후 24시간에 헤파린처리한 헤마토크리트관으로 눈 뒤에서 채혈한 혈액으로 측정한다. 트리글리세리드를 와코 (Wako, 일본 오사카 소재)로부터 시판되고 있는 트리글리세리드 E 키트를 사용하여 측정한다.
[2] HDL 콜레스테롤 상승. 포유동물에서 혈장의 고밀도 지단백질 (HDL) 농도를 증가시키는 본 발명의 화합물의 활성을 인간 Apo Al 및 CETP 트랜스진 (HuAlCETPTg)을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서 입증할 수 있다. 이 연구에 사용하기 위한 트랜스제닉 마우스는 문헌 [Walsh et al., J. Lipid Res. 1993, 34: 617-623, Agellon et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 10796-10801]에서 이미 설명되었다. 인간 Apo Al 및 CETP 트랜스진을 발현하는 마우스는 인간 Apo Al 트랜스진 (HuAlTg)을 발현하는 트랜스제닉 마우스와 CETP 마우스 (HuCETPTg)를 교배함으로써 얻는다.
수컷 HuAlCETPTg 마우스 (생후 8-11주)를 이들의 인간 Apo Al 농도에 따라 나눠서 푸리나 설치류 먹이와 물을 맘껏 먹도록 한다. 동물에게 경구 위관영양법으로 비히클 (물 또는 0.5％ 메틸 셀룰로스, 0.05％ 트윈 80) 또는 목적하는 농도로 시험 화합물을 함유하는 비히클을 5일간 매일 투여한다. HDL-콜레스테롤 및 인간 Apo Al을 초기에 (0일 째) 그리고 투여후 (5일 째) 90분에 표준 절차를 기본으로 하는 방법을 이용하여 측정한다. 마우스 HDL을 Apo B-함유 지단백질로부터 다른 문헌 [Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37: 1268-1277]에 기재된 덱스트란 술페이트 침전에 의해 분리한다. 콜레스테롤을 시판되고 있는 콜레스테롤/HP 시약 키트 (미국 인디애나주 인디애나폴리스에 소재하는 베링거 만하임 (Boehringer MannHeim))를 사용하여 효소에 의해 측정하고 마이크로플레이트 판독기로 분광광도법으로 정량화한다. 인간 Apo Al은 이미 설명된 (문헌 [Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37: 1268-1277]) 샌드위치 효소면역분석법으로 측정한다.
비만 마우스에서 글루코스 저하의 측정
본 발명의 화합물의 혈당 저하 활성을 수컷 비만 마우스에서 시험 화합물 없는 비히클과 관련하여 글루코스 농도를 감소시키는 시험 화합물의 양으로 측정할 수 있다. 이 시험은 또한 이러한 시험 화합물로 이러한 마우스에서 혈장의 글루코스 농도를 생체내 감소시키기 위한 대략의 최소 유효량 (MED)을 측정하게 한다.
생후 5주 내지 8주된 수컷 C57BL/6J-비만 마우스 (미국 메인주 바 하버에 소재하는 잭슨 래보러토리로부터 입수)를 우리당 5마리씩 넣고 표준 동물 케어 방법하에 둔다. 1주일의 순응 기간 후에, 동물의 체중을 측정하고 혈액 25 마이크로리터를 임의의 처리 전에 눈 뒤의 누로부터 채혈한다. 혈액 샘플을 대사산물 분석을 위해 0.025 ％의 나트륨 헤파린을 함유하는 염수로 즉시 1:5 희석하고, 빙냉으로 유지한다. 각 군의 혈장 글루코스 농도의 평균이 유사하도록 동물을 처리 군으로 나눈다. 군을 나눈 후에, 동물에게 4일간 매일 (1) pH 조절하지 않은 수중의 0.25％ (중량/부피)의 메틸 셀룰로스; 또는 (2) pH 조절하지 않은 0.1％ 염수 중의 0.1％의 플루로닉 (등록상표) P105 블록 공중합체 계면활성제 (Pluronic® P105 Block Copolymer Surfactant, 미국 뉴저지주 파시패니에 소재하는 바스프 코포레이션 (BASF Corporation))로 이루어진 비히클을 경구로 투여한다. 5일 째에, 동물의 체중을 다시 측정하고 그 후 시험 화합물 또는 단독의 비히클을 경구로 투여한다. 모든 화합물은 (1) 수중의 0.25％ (중량/부피)의 메틸 셀룰로스; (2) pH 조절하지 않은 0.1％ 염수 중의 10％ DMSO/0.1％ 플루로닉 (등록상표); 또는 (3) pH 조절하지 않은 순수한 PEG 400으로 이루어진 비히클과 함께 투여한다. 이어서 동물을 혈중 대사산물의 농도를 측정하기 위해 3시간 후에 눈 뒤의 누에서 채혈한다. 신선하게 수집한 샘플을 2분간 실온에서 10,000 × g로 원심분리한다. 상등액을 예를 들어, 아보트 VP (상표명) (Abbott VP™, 미국 텍사스주 얼빙에 소재하는 아보트 래보러토리즈 (Abbott Laboratories), 진단부) 및 VP 수퍼 시스템 (등록상표) 자동분석기 (VP Super System® Autoanalyzer, 미국 텍사스주 얼빙에 소재하는 아보트 래보러토리즈)에 의해, 또는 아-젠트 (상표명) 글루코스-UV 시험 시약 시스템 (A-Gent™ Glucose-UV Test reagent system, 미국 텍사스주 얼빙에 소재하는 아보트 래보러토리즈)을 사용하는 아보트 스펙트럼 CCX (상표명) (Abbott Spectrum CCX™, 미국 텍사스주 얼빙에 소재하는 아보트 래보러토리즈) (문헌 [Richterich and Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101: 860 (1971)]의 방법의 변형) (헥소키나제 방법)에 의해 100 mg/dl 표준을 사용하여 글루코스에 대해 분석한다. 이어서 혈장 글루코스를 다음 방정식으로 계산한다: 혈장 글루코스 (mg/dl) = 샘플 값 ×8.14 (여기서, 8.14는 혈장 헤마토크리트에 대해 조정한 희석 계수임(헤마토크리트가 44％임을 가정)).
비히클을 투여한 동물은 고혈당의 글루코스 농도 (예를 들어, 250 mg/dl 이상)을 실질적으로 변화없이 유지하고, 적합한 투여량으로 혈당저하 활성을 갖는 화합물로 처리한 동물은 글루코스 농도가 상당히 감소한다. 시험 화합물의 혈당저하 활성을 5일 째에 시험 화합물 군과 비히클-처리된 군 간의 평균 혈장 글루코스 농도의 통계적 분석법 (독립 t-검정)에 의해 측정한다. 시험 화합물의 광범위한 투여량 범위로 수행한 상기 분석법은 혈장 글루코스 농도의 생체내 감소를 위한 대략의 최소 유효량 (MED) 값의 측정을 가능하게 한다.
비만 마우스에서 인슐린, 트리글리세리드 , 및 콜레스테롤 농도의 측정
본 발명의 화합물은 인슐린과다혈 전환제, 트리글리세리드 저하제 및 콜레스테롤 저하제로서 임상 용도로 용이하게 변형된다. 이러한 활성을 수컷 비만 마우스에서 시험 화합물 없는 대조 비히클과 관련하여 인슐린, 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 농도를 감소시키는 시험 화합물의 양으로 측정할 수 있다.
혈중 콜레스테롤의 농도가 심혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 장애의 진행과 밀접하게 관련있기 때문에, 본 발명의 화합물은, 이들의 콜레스테롤 저하 작용에 의해 아테롬성 동맥경화증을 예방하고(거나), 저지하고(거나), 퇴행시킨다.
혈중 인슐린의 농도는 혈관 세포 성장의 촉진 및 신장의 염 저류 증가 (그 외 기타 작용, 예를 들면 글루코스 이용의 촉진)와 관련있고, 이러한 작용이 고혈압의 공지된 원인이기 때문에, 본 발명의 화합물은, 이들의 인슐린 저하 작용에 의해, 고혈압을 예방하고(거나), 저지하고(거나), 퇴행시킨다.
혈중 트리글리세리드의 농도가 혈중 지질의 전체 농도에 기여하기 때문에, 본 발명의 화합물은, 이들의 트리글리세리드 저하 및(또는) 유리 지방산 저하 활성에 의해, 고지혈증을 예방하고(거나), 저지하고(거나), 퇴행시킨다.
유리 지방산이 혈중 지질의 전체 농도에 기여하고 독립적으로 다양한 생리학적 및 병리학적 상태에서 인슐린 감수성과 음의 상관관계가 있다.
생후 5주 내지 8주된 수컷 C57BL/6J-비만 마우스 (미국 메인주 바 하버에 소재하는 잭슨 래보러토리로부터 입수)를 우리당 5마리씩 넣고 표준 동물 케어 방법하에 두어 표준 설치류 먹이를 맘껏 먹게 한다. 1주일의 순응 기간 후에, 동물의 체중을 측정하고 혈액 25 마이크로리터를 임의의 처리 전에 눈 뒤의 누로부터 채혈한다. 혈액 샘플을 혈장 글루코스 분석을 위해 0.025％의 나트륨 헤파린을 함유하는 염수로 즉시 1:5 희석하고, 빙냉으로 유지한다. 각 군의 혈장 글루코스 농도의 평균이 유사하도록 동물을 처리 군으로 나눈다. 시험할 화합물을 경구 위관영양법으로 (1) pH 조절하지 않은 0.1％ 염수 중의 10％ DMSO/0.1％ 플루로닉(등록상표) P105 블록 공중합체 계면활성제 (미국 뉴저지주 파시패니에 소재하는 바스프 코포레이션) 또는 (2) pH 조절하지 않은 수중의 0.25％ (중량/부피)의 메틸 셀룰로스의 약 0.02％ 내지 2.0％ 용액 (중량/부피)으로 투여한다. 별법으로, 시험할 화합물을 순수한 PEG 400에 용해시키거나 순수한 PEG 400 중의 분산액으로 경구 위관영양법으로 투여할 수 있다. 단일 1일 투여량 (s.i.d.) 또는 2회 1일 투여량 (b.i.d.)을 1 내지 예를 들어 15일간 유지한다. 대조 마우스에 pH 조절하지 않은 0.1％ 염수 중의 10％ DMSO/0.1％ 플루로닉 (등록상표) P105 또는 pH 조절하지 않은 수중의 0.25％ (중량/부피)의 메틸 셀룰로스, 또는 pH 조절하지 않은 순수한 PEG 400을 투여한다.
최종 투여량을 투여한 후 3시간에, 동물을 참수하여 1:1 (중량/중량)의 나트륨 플루오라이드:칼륨 옥살레이트 혼합물 3.6 mg을 함유하는 0.5 ml의 혈청 분리관으로 채혈한다. 신선하게 수집한 샘플을 2분간 실온에서 10,000×g로 원심분리하고, 혈청 상등액을 옮겨서 pH 조절하지 않은 0.1％ 염수 중의 1 TIU/ml의 아프로티닌 용액으로 1:1 (부피/부피) 희석한다.
이어서 희석한 혈청 샘플을 분석할 때까지 -80 ℃에서 저장한다. 해동하고 희석한 혈청 샘플을 인슐린, 트리글리세리드, 유리 지방산 및 콜레스테롤 농도에 대해 분석한다. 혈청 인슐린 농도를 미국 메인주 사우쓰 포틀랜드에 소재하는 비낵스 (Binax)로부터 시판되고 있는 이퀘이트 (등록상표; Equate®) RIA INSULIN 키트 (이중 항체법: 제조업자에 의해 설명)를 사용하여 측정한다. 상호분석 변동계수는 10％ 이하이다. 혈청 트리글리세리드를 아보트 VP (상표명) 및 VP 수퍼 시스템 (등록상표) 자동분석기 (미국 텍사스주 얼빙에 소재하는 아보트 래보러토리즈), 또는 아-젠트 (상표명) 트리글리세리드 시험 시약 시스템 (미국 텍사스주 얼빙에 소재하는 아보트 래보러토리즈, 진단부)을 사용하는 아보트 스펙트럼 CCX (상표명) (미국 텍사스주 얼빙에 소재하는 아보트 래보러토리즈) (리파제-커플링 효소법: 문헌 [Sampson, et al., Clinical Chemistry 21: 1983 (1975)]의 방법의 변형)을 사용하여 측정한다. 혈청의 전체 콜레스테롤 농도를 100 내지 300 mg/dl 표준을 사용하여 아보트 VP (상표명) 및 VP 수퍼 시스템 (등록상표) 자동분석기 (미국 텍사스주 얼빙에 소재하는 아보트 래보러토리즈), 및 아-젠트 (상표명) 콜레스테롤 시험 시약 시스템 (콜레스테롤 에스테라제-커플링 효소법: 문헌 [Allain, et al. Clinical Chemistry 20: 470 (1974)]의 방법의 변형)을 사용하여 측정한다. 혈청 유리 지방산 농도를 아보트 VP (상표명) 및 VP 수퍼 시스템 (등록상표) 자동분석기 (미국 텍사스주 얼빙에 소재하는 아보트 래보러토리즈), 및 아보트 스펙트럼 CCX (상표명) (미국 텍사스주 얼빙에 소재하는 아보트 래보러토리즈)와 함께 사용하도록 개조한 와코 (일본 오사카 소재)로부터의 키트를 이용하여 측정한다. 이어서 혈청의 인슐린, 트리글리세리드, 유리 지방산 및 전체 콜레스테롤 농도를 다음 방정식으로 계산한다: 혈청 인슐린 (μU/ml) = 샘플 값 × 2; 혈청 트리글리세리드 (mg/dl) = 샘플 값 × 2; 혈청전체 콜레스테롤 (mg/dl) = 샘플 값 × 2; 혈청 유리 지방산 (μEq/l) = 샘플 값 × 2 (여기서, 2는 희석 계수임).
비히클을 투여한 동물은 상승한 혈청 인슐린 (예를 들어, 275 μU/ml), 혈청 트리글리세리드 (예를 들어, 235 mg/dl), 혈청 유리 지방산 (1500 mEq/ml) 및 혈청 전체 콜레스테롤 (예를 들어, 190 mg/dl) 농도를 실질적으로 변화없이 유지한다. 시험 화합물의 혈청 인슐린, 트리글리세리드, 유리 지방산 및 전체 콜레스테롤 저하 활성을 시험 화합물 군과 비히클-처리한 대조 군 간의 평균 혈청 인슐린, 트리글리세리드, 또는 전체 콜레스테롤 농도의 통계적 분석법 (독립 t-검정)으로 측정한다.
래트에서의 에너지 소비량 측정
당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 에너지 소비량이 증가된 동안 동물은 일반적으로 더 많은 산소를 소비한다. 또한, 예를 들어 글루코스 및 지방산과 같은 대사 연료는 당업계에서 통상적으로 열발생(thermogenesis)이라 언급되는 열의 방출을 수반하면서 CO2 및 H2O로 산화된다. 따라서, 인간 및 반려 동물을 비롯한 동물에서 산소 소비를 측정하는 것은 열발생의 간접 측정법이다. 당업자는 통상적으로 동물, 예를 들어 인간에서 간접 열량측정법을 이용하여 이러한 에너지 소비량을 측정한다.
당업자는 에너지 소비량의 증가 및 이에 수반되는 열 생산을 유발하는 대사 연료의 연소가 예를 들어 비만의 치료에 대해 효과적일 수 있음을 이해한다.
열발생 반응을 초래하는 본 발명의 화학식 I 화합물의 능력은 하기 프로토콜에 따라 입증할 수 있다: 상기 생체내 스크린은 총 체내 산소 소비의 효능 끝점 측정을 이용하여 PPAR 효능제인 화합물의 효능을 평가하기 위해 고안된다. 상기 프로토콜은 (a) 비만 주커(Zucker) 래트에게 약 6일 동안 투여하고, (b) 산소 소비를 측정하는 것을 포함한다. 연구를 개시하기 전, 체중이 약 400 g 내지 약 500 g 범위인 수컷의 비만 주커 래트를 표준 실험실 조건하의 개별 우리에서 약 3 내지 약 7일 동안 사육한다. 본 발명의 화합물 및 비히클을 약 6일 동안 약 3 p.m.과 약 6 p.m. 사이에 1일 1회의 투여량으로서 경구 위관영양법으로 투여한다. 본 발명의 화합물을 메틸 셀룰로스 약 0.25 ％를 함유하는 비히클에 용해시킨다. 투여 부피는 약 1 ml이다.
화합물의 마지막 투여량을 투여한 지 약 1일 후에, 개방 회로, 간접 열량계 (옥시맥스(Oxymax), 콜럼버스 인스트루먼츠(Columbus Instruments), 미국 43204 오하이오주 콜럼버스 소재)를 이용하여 산소 소비를 측정한다. 옥시맥스 기체 센서는 각 실험 전에 N2 기체 및 기체 혼합물 (CO2 약 0.5 ％, O2 약 20.5 ％, N2 약 79 ％)로 보정한다. 대상체 래트를 그들의 우리로부터 꺼내고, 래트의 체중을 기록한다. 래트를 옥시맥스의 밀봉 챔버 (43×43×10 cm)에 넣고, 챔버를 활성도 모니터에 위치시킨 후, 챔버를 통한 공기 유속을 약 1.6 L/분 내지 약 1.7 L/분으로 설정한다. 그 후, 옥시맥스 소프트웨어는 챔버를 통한 공기 유속 및 입구 및 출구에서의 산소 함량 차이를 기준으로 래트에 의한 산소 소비량 (mL/kg/시)을 계산한다. 활성도 모니터는 각 축에서 약 1인치 떨어진 15개의 적외선 광 빔을 가지며, 활동시(ambulatory) 활성은 2개의 연속 빔이 파괴될 때 기록되고, 그 결과는 갯수로서 기록된다.
산소 소비 및 활동시 활성은 약 5시간 내지 약 6.5시간 동안 약 10분 마다 측정한다. 휴식시의 산소 소비는 개개의 래트마다 처음 5개의 값 및 활동시 활성이 약 100개를 초과하는 동안 얻은 값을 제외한 값들을 평균내어 계산한다.
생체내 아테롬성 동맥경화증 분석
본 발명의 화합물의 항죽상경화 효과는 토끼 대동맥에서의 지질 침착을 감소시키는 데에 필요한 화합물의 양으로서 결정할 수 있다. 수컷의 뉴질랜드 백색 토끼에게 4일 동안 0.2％ 콜레스테롤 및 10％ 코코넛유를 함유하는 음식을 공급한다 (1일 1회 음식 공급). 토끼를 귀 가장자리 정맥에서 출혈시키고, 이 샘플로부터 총 혈장 콜레스테롤 값을 결정한다. 그 후, 각 치료군이 총 혈장 콜레스테롤 농도, HDL 콜레스테롤 농도 및 트리글리세리드 농도에 대해 유사한 평균 ±SD를 갖도록 하여 토끼를 치료군에 할당한다. 군 할당 후, 토끼에게 식이 혼합물로서 또는 소부분의 젤라틴 기재의 당제로 주어지는 화합물을 매일 투여한다. 대조군 토끼에게는 음식 또는 젤라틴 당제인 투여용 비히클만을 투여한다. 연구 전반에 걸쳐 화합물 투여와 함께 콜레스테롤/코코넛유 식이를 계속한다. 귀 가장자리 정맥으로부터 혈액을 얻음으로써 연구 중 어느 시점에서도 혈장 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드 값을 결정할 수 있다. 3 내지 5개월 후, 토끼를 희생시키고, 대동맥을 흉부 아치에서 장골 동맥의 지류로 제거하였다. 대동맥을 외막으로부터 세정해 내고, 세로로 개방시킨 후, 문헌 [Holman et. al. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47)]에 기재된 바와 같이 수단 (Sudan) IV로 염색한다. 염색된 표면적의 백분율을 옵티마스 이미지 분석 시스템(Optimas Image Analyzing System) (이미지 프로세싱 솔루션즈(Image Processing Solutions); 미국 매사추세츠주 노쓰 리딩 소재)을 이용하여 밀도계측기로 정량한다. 감소된 지질 침착은 대조군 토끼와 비교시 화합물-수용군에서의 염색된 백분율 표면적의 감소에 의해 시사된다.
본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 전신적으로 및(또는) 국소적으로 전달하는 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 상기 방법은 경구 경로, 비경구, 십이지장내 경로 등을 포함한다. 일반적으로 본 발명의 화합물을 경구로 투여하나, 예를 들어 경구 투여가 부적당한 경우 또는 환자가 약물을 소화시킬 수 없는 경우에는 비경구 투여 (예컨대 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내)를 사용할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료적 효과 (예컨대, 지질 저하)를 달성하기에 충분한 양을 사용한다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I 화합물, 그의 전구약물 및 상기 화합물 및 전구약물의 염에 대한 유효 투여량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.005 내지 약 5 mg/kg/일 범위이다.
PPAR 효능제와 함께 사용할 조합 약제의 투여량은 치료할 징후에 대해 유효한 양으로 사용한다. 이러한 투여량은 상기 언급하고 본원에 제시한 것과 같은 표준 분석법으로 결정할 수 있다. 조합 제제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다.
예를 들면, HMG-CoA 리덕타제 억제제에 대한 유효 투여량은 통상적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일의 범위이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체와 함께 1종 이상의 본 발명의 화합물 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 투여할 수 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제 등의 형태를 취할 수 있다. 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 다양한 붕해제, 예를 들어 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 규산염 착제와 함께 사용한다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 윤활제는 정제화 목적에 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물을 연질-충전 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제에서 충전재로 사용하며; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 바람직한 제제는 연질 젤라틴 캡슐 내의 오일, 예를 들어 올리브유, 미글리올 (상표명; MiglyolTM) 또는 캡뮬(상표명; CapmulTM) 중의 용액제 또는 현탁액제이다. 적절하다면, 항산화제를 첨가하여 장기 분해를 막을 수 있다. 경구 투여용으로 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭서제를 원한다면, 본 발명의 화합물을 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및(또는) 현탁화제 뿐만 아니라 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합 제제와 함께 조합할 수 있다.
비경구 투여의 목적으로, 참기름 또는 땅콩기름 중의 용액 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액 뿐 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적합하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스로 등장화된다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사의 목적으로 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술로 용이하게 얻을 수 있다.
경피 (예를 들어, 국소) 투여의 목적으로, 희석된 멸균 수용액 또는 부분적 수용액 (보통 약 0.1％ 내지 5％ 농도로), 아니면 상기 비경구 용액과 유사한 용액을 제조한다.
소정량의 활성 성분을 포함하는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 본원의 설명을 통해 당업자에게 명백해질 것이다. 제약 조성물의 제조 방법에 대한 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 19th Edition (1995)]을 참조한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 본 발명의 화합물(들)을 0.1％ 내지 95％, 바람직하게는 1％ 내지 70％ 함유할 수 있다. 어떤 경우에, 투여할 조성물 또는 제제는 다량의 본 발명에 따른 화합물(들)을 치료할 대상체의 질환/상태, 예를 들어 아테롬성 동맥경화증을 치료하기에 유효한 양으로 함유할 것이다.
본 발명의 한 측면은 개별 투여할 수 있는 활성 성분들의 조합 제제로 본원에 기재된 질환/상태를 치료하는 방법에 관한 것이기 때문에, 본 발명은 또한 별개의 제약 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 별개의 제약 조성물: 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 염 및 상기 기재된 바와 같은 제2 화합물을 포함한다. 키트는 별개의 조성물을 함유하는 수단, 예를 들어 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 다발을 포함한다. 통상적으로, 키트는 별개의 성분의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분을 여러가지 투여 형태 (예컨대, 경구 및 비경구)로 또는 여러가지 투여 간격으로 투여하는 것이 바람직한 경우, 또는 처방 의사가 조합물의 개개의 성분을 적정할 것이 요구되는 경우에 특히 유리하다.
이러한 키트의 한 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업분야에 공지되어 있고, 제약상 단위 투여량 형태 (정제, 캡슐제 등)의 포장을 위해 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명 플라스틱 물질의 호일로 덮여진 비교적 딱딱한 물질의 시트로 이루어진다. 포장 과정 동안, 우묵한 곳이 플라스틱 호일내에 형성된다. 우묵한 곳은 포장될 정제 또는 캡슐제의 크기 및 모양을 가진다. 이어서, 정제 또는 캡슐제를 우묵한 곳에 놓고, 비교적 딱딱한 물질의 시트를 플라스틱 호일에 대고 우묵한 곳이 형성된 방향과 반대인 호일의 면에서 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐제는 플라스틱 호일과 시트 사이의 우묵한 곳에서 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 우묵한 곳에 압력을 가하여 우묵한 곳의 위치에 있는 시트에 구멍이 형성됨으로써 정제 또는 캡슐제를 블리스터 팩으로부터 손으로 꺼낼 수 있을 정도이다. 그 후, 정제 또는 캡슐제를 상기 구멍을 통해 꺼낼 수 있다.
키트상에는 예를 들어 지정된 정제 또는 캡슐제를 섭취해야 하는 섭생법의 날짜와 숫자를 상응하게 함으로써 정제 또는 캡슐제 옆에 숫자의 형태로 기억 보조기구를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조기구의 다른 예는 예컨대 "첫째주, 월요일, 화요일... 등... 둘째주, 월요일 화요일" 등과 같이 카드상에 인쇄된 달력이다. 기억 보조기구의 다른 변형은 용이하게 이해될 것이다. "1일 투여량"은 주어진 날에 복용해야 할 단일 정제 또는 캡슐제 또는 여러 개의 환제 또는 캡슐제일 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물의 1일 투여량이 하나의 정제 또는 캡슐제로 이루어질 수 있는 반면, 제2 화합물의 1일 투여량은 수개의 정제 또는 캡슐제로 이루어질 수 있고, 그 반대도 가능하다. 기억 보조기구는 이를 반영해야 한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태에서는, 의도된 사용 순서로 한 번에 하나씩 1일 투여량을 분배하기 위해 고안된 디스펜서가 제공된다. 바람직하게는, 디스펜서는 섭생법에 대한 순응도를 추가로 촉진시키기 위해 기억 보조기구가 장착되어 있다. 이러한 기억 보조기구의 예는 분배되어 있는 1일 투여량의 번호가 표시된 기계적 계수기이다. 이러한 기억 보조기구의 다른 예는 예를 들어, 마지막 1일 투여량을 복용한 날짜를 판독하고(하거나) 다음 투여량을 복용해야 하는 때를 알려주는 액체 결정 판독 또는 가청 암시 신호와 연결된 배터리-동력 마이크로칩 기억장치이다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 서로 또는 다른 화합물과 함께 편리한 제제로 투여될 것이다. 하기 제제의 예는 단지 설명을 위한 것일 뿐, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
하기 제제에서, "활성 성분"은 본 발명의 화합물을 의미한다.
제제 1: 젤라틴 캡슐제
하기를 이용하여 경질 젤라틴 캡슐제를 제조한다:
성분 양 (mg/캡슐제)
활성 성분 0.25-100
전분, NF 0-650
전분 유동성(flowable) 분말 0-50
실리콘 유체 350 센티스토크 0-15
하기 성분을 이용하여 정제를 제조한다:
제제 2: 정제
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 0.25-100
미정질 셀룰로스 200-650
열분해된 이산화규소 10-650
스테아레이트 산 5-15
성분들을 블렌딩하고 압착하여 정제를 형성한다.
별법으로, 각각 활성 성분 0.25 내지 100 mg을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
제제 3: 정제
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 0.25-100
전분 45
미정질 셀룰로스 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중 10％ 용액으로서) 4
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45번 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 45번 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 이와 같이 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고 18번 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 이어서, 이전에 60번 U.S. 체를 통해 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 첨가하고, 이를 혼합한 후 정제 기계 상에서 압착시켜 정제를 수득한다.
각각 투여량 5 ml 당 활성 성분 0.25 내지 100 mg을 함유하는 현탁액제을 하기와 같이 제조한다:
제제 4: 현탁액제
성분 양 (mg/5 ml)
활성 성분 0.25-100 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 mg
시럽 1.25 mg
벤조산 용액 0.10 mL
향미제 참조
착색제 참조
정제수 5 mL까지
활성 성분을 45번 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성한다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석시키고 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피가 되도록 한다.
하기 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다:
제제 5: 에어로졸
성분 양 (중량％)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
추진제 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 추진제 22의 일부에 첨가하고, 30℃로 냉각시키고, 충전 디바이스로 이동시킨다. 이어서, 요구량을 스테인레스 강철 용기에 공급하고, 남아있는 추진제로 희석한다. 이어서, 밸브 장치를 용기에 끼운다.
하기와 같이 좌약을 제조한다:
제제 6: 좌약
성분 양 (mg/좌약)
활성 성분 250
포화 지방산 글리세리드 2,000
활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 최소한의 필수적인 열을 이용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 명목상 2 g 용적의 좌약 주형에 붓고 냉각시킨다.
하기와 같이 정맥내 투여용 제제를 제조한다:
제제 7: 정맥내 투여용 용액
성분 양
에탄올 1 ％에 용해된 활성 성분 20 mg
인트라리피드 (상표명) 에멀젼 1,000 mL
상기 성분의 용액을 1분 당 약 1 mL의 속도로 환자에게 정맥내 투여한다.
하기를 이용하여 연질 젤라틴 캡슐제를 제조하였다:
제제 8: 오일 제형을 갖는 연질 젤라틴 캡슐제
성분 양 (mg/캡슐제)
활성 성분 10-500
올리브유 또는 미글리올 (상표명) 오일 500-1000
상기 활성 성분은 또한 치료제의 조합 제제일 수도 있다.
일반적 실험 절차
NMR 스펙트럼을 상온에서 배리안 XL-300 (배리안 캄파니(Varian Co.), 캘리포니아주 팔로 알토 소재), 브루커(Bruker) AM-300 분광계 (브루커 캄파니, 매사추세츠주 빌레리카 소재) 또는 배리안 유니티(Varian Unity) 400으로 기록하였다. 화학적 이동을 내부 참고물질로서 남아있는 용매에 대해 백만분의 일(δ)로 표현하였다. 피크 모양을 하기와 같이 표시하였다: s, 단일 피크; d, 이중 피크; dd, 이중 피크의 이중 피크, t, 삼중 피크, q, 사중 피크; m, 다중 피크; brs = 넓은 단일 피크; 2s, 2개의 단일 피크. 양이온 및 음이온 방식을 변경시킬 때의 대기압 화학적 이온화 (APCI) 질량 스펙트럼을 피손스 플랫폼(Fisons Platform) II 분광계 (피손스 인스트루먼츠(Fisons Instruments), 영국 맨체스터 소재)로 수득하였다. 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) 5989 기구 (휴렛-팩커드 캄파니, 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로 화학적 이온화 질량 스펙트럼을 수득하였다 (암모니아 이온화, PBMS). 염소 또는 브롬-함유 이온의 강도를 기재한 경우, 예상된 강도 비율이 관찰되었고 (35Cl/37Cl-함유 이온에 대해서 대략 3:1 및 79Br/81Br-함유 이온에 대해서 1:1), 보다 낮은 질량 이온만의 강도를 제시한다. 지시된 온도에서 나트륨 D선 (λ= 589 nm)을 이용하여 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 241 편광계 (퍼킨-엘머 인스트루먼츠, 코넥티커트주 노르워크 소재)로 광학 회전을 결정하고, [α] D 온도, 농도 (c = g/100 mL) 및 용매와 같이 보고하였다.
컬럼 크로마토그래피는 낮은 질소 압력하에 유리 컬럼 또는 플래쉬(Flash) 40 (바이오테이쥐(Biotage), 디아 코퍼레이션(Dyar Corp.) 버지니아주 샬롯스빌 소재) 컬럼에서 베이커(Baker) 실리카 겔 (40 ㎛) (제이.티. 베이커, 뉴저지주 필립스버그 소재) 또는 실리카 겔 50 (이엠 사이언시즈(EM Sciences), 뉴저지주 깁스타운 소재)로 수행하였다. 크로마트론(Chromatron) (모델 7924T, 해리슨 리서치(Harrison Research), 캘리포니아주 팔로 알토 소재)을 이용하여 방사상 크로마토그래피를 수행하였다. 달리 언급된지 않는 한, 시약은 상업적 공급원으로부터 입수한 것을 사용하였다. 반응 용매로서 사용한 디메틸포름아미드, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 디클로로메탄은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company) (위스콘신주 밀워키 소재)에서 생산하는 무수 등급이었다. 쉬와르쯔코프 미세분석 실험(Schwarzkopf Microanalytical Laboratory) (뉴욕주 우드사이드 소재)에 의해 미세분석을 수행하였다. 용어 "농축" 및 "증발"은 욕조 온도가 45℃ 미만인 회전 증발기에서 수은 압력 5 내지 200 mm에서의 용매 제거를 나타낸다. "0 내지 20℃" 또는 "0 내지 25℃"에서 수행되는 반응은 격리된 빙조에서 초기에 용기를 냉각시킨 후 실온으로 가온하여 수행한다. 약어 "min" 및 "h"는 각각 "분" 및 "시간"을 의미한다. 약어 "rt"는 "실온"을 의미한다. 하기와 같은 당업자가 용이하게 이해할 수 있는 다른 약어들을 사용하였다: "N2"는 질소를; "CH2Cl2"는 디클로로메탄을; "THF"는 테트라히드로푸란을; "NaHCO3"은 중탄산나트륨을 의미한다.
제조예 1
3-(3-메톡시페닐)-1H-피페리딘
방법 A: 3-(3-메톡시페닐)피리딘
3-브로모 아니솔 (17.4 g, 93.03 mmol)을 자기 교반기가 장착된 2 L 들이 둥근 바닥 플라스크 내의 테트라히드로푸란 650 mL 및 물 210 mL에 용해시켰다. 디에틸-(3-피리딜)보란 (15.73 g, 106.99 mmol), 탄산나트륨 (44.4 g, 418.64 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (9.8 g, 13.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열한 후에 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 300 mL로 희석하고 디에틸 에테르 (2×300 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압하에 농축하여 목적하는 화합물 17.75 g (99％)을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
3-(3-메톡시페닐)-1H-피페리딘
3-(3-메톡시페닐)피리딘 (17.75 g, 95.4 mmol)을 메탄올 200 mL에 용해시켰다. 12N HCl 30 mL 및 산화백금(II) 1.8 g을 첨가하고, 현탁액을 55 psi에서 6시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 플러그를 메탄올 200 mL로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 슬러리를 물 200 mL에 용해시키고, 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트 (3×300 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 200 mL에 용해시켰다. 무수 염화수소 기체를 에테르 용액으로 버블링하여 백색 침전물이 생성되었고 이를 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 고온의 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 목적하는 화합물 10.22 g (47％)을 백색 고체로서 수득하였다.
방법 B: 3-(3-메톡시페닐)피리딘
3-브로모피리딘 (37.49 g, 237.2 mmol) 및 3-메톡시벤젠 보론산 (36.06 g, 237.3 mmol)을 자기 교반기가 장착된 1 L 들이 둥근 바닥 플라스크 내의 디메톡시에탄 300 mL에 용해시켰다. 탄산나트륨 (50.3 g, 474.6 mmol)을 물 200 mL 중의 용액으로 첨가하였다.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6.85 g, 5.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열한 후에 상온으로 냉각시키고 물 400 mL로 희석하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (2×300 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 1N HCl (2×300 mL)로 추출하였다. 산성 추출물을 합하고 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기성 층을 디에틸 에테르 (2×500 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 목적하는 화합물 43.89 g (99％)을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
3-(3-메톡시페닐)-1H-피페리딘
2 L 들이 수소화 용기를 4.4 g 산화백금(II)으로 충전시키고, 질소로 퍼징하였다. 3-(3-메톡시페닐)피리딘 (43.89 g, 235.47 mmol)을 아세트산 500 mL 중의 용액으로서 첨가하였다. 현탁액을 45 psi에서 6시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 플러그를 아세트산 200 mL로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 물 500 mL에 용해시키고, 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기성 층을 디에틸 에테르 (2×500 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 200 mL에 용해시켰다. 무수 염화수소 기체를 에테르 용액으로 버블링하여 백색 침전물을 형성하였고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 고온의 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 목적하는 화합물 22.50 g (58％)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 2
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 알킬 에스테르의 제조
방법 C: 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르의 제조
3-히드록시페닐-1H-피페리딘
3-메톡시페닐-1H-피페리딘 (방법 A 및 B; 22.50 g, 98.8 mmol)을 브롬화수소산 (100 mL)에 서서히 용해시키고, 생성된 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 브롬화수소산 및 물을 증류해 내고, 생성된 갈색 오일을 톨루엔 (3×100 mL)과 공비 혼합하고, 고진공 하에 18시간 동안 건조하였다. 생성된 황갈색 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-히드록시페닐-1H-피페리딘 (15.85 g, 61.39 mmol)을 2:1 테트라히드로푸란/물 140 mL에 용해시켰다. 중탄산나트륨 (5.16 g, 61.39 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (13.40 g, 61.39 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열한 후에 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 300 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×250 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 황색 오일을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (17.03 g, 61.39 mmol)를 자기 교반기가 장착된 1 L 들이 3-목 둥근 바닥 플라스크 내의 아세톤 420 mL에 용해시켰다. 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올 수화물 (21.80 g, 122.78 mmol)을 첨가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨 펠렛 (19.65 g, 491.12 mmol)을 0℃에서 4시간 동안 4번에 걸쳐 용액에 첨가하였다. 첨가하는 사이에 반응 혼합물을 상온으로 가온한 후 다시 냉각시켰다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (500 mL)에 용해시키고, 6N 수성 염산으로 산성화시키고, 10분 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트 (3×300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
탄산세슘 (24.00 g, 73.67 mmol) 및 벤질 브로마이드 (8.03 mL, 67.53 mmol)를 상온에서 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (22.31 g, 61.39 mmol) 및 디메틸포름아미드 (100 mL)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하고 상온으로 냉각시키고 물 (600 mL)로 희석하였다. 수용액을 디에틸 에테르 (2×300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (7:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르
3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 20％ 트리플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드 125 mL에 용해시키고 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 물 400 mL에 용해시키고, 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트 (3×300 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르 11.72 g (54％, 3단계)를 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
방법 D: 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 L-타르트레이트 염의 제조
3-(3-히드록시페닐)피리딘
3-브로모페놀 (49.42 g, 285.66 mmol) 및 디에틸-(3-피리딜)보란 (40.00 g, 272.05 mmol)을 자기 교반기가 장착된 2 L 들이 둥근 바닥 플라스크 내의 THF/H2O/에탄올의 4:2:1 혼합물 945 mL에 용해시켰다. 탄산나트륨 (57.7 g, 544.11 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.14 g, 2.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한 후에 상온으로 냉각시키고, 추가의 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 400 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×500 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 1 L의 부피로 농축하였다. 유기 용액을 물 500 mL로 희석하고, 12N HCl로 산성화하였다. 층을 분리하고 유기상을 물 (2×300 mL)로 추출하였다. 산성 추출물을 합하고 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기성 층을 디에틸 에테르 (3×500 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고, 염수 500 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 3-(3-히드록시페닐)피리딘 40.91 g (88％)을 엷은 황색 오일로서 수득하였고, 이를 정치시켜 결정화하였다.
2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 500 mL 중 3-(3-히드록시페닐)피리딘 (40.91 g, 0.239 mol)의 용액에 탄산칼륨 (148.62 g, 1.075 mol) 및 에틸-2-브로모이소부티레이트 (157.8 mL, 1.075 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 N2 하에 환류 온도에서 가열하고, 상온으로 냉각시켰다. 생성된 갈색 현탁액을 물 1 L로 희석하고, 디에틸 에테르 (3×500 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 1 L의 부피로 농축시켰다. 유기 용액을 물 1 L로 희석하고, 6N HCl로 산성화하였다. 층을 분리하고 유기상을 물 500 mL로 추출하였다. 산성 추출물을 합하고 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기성 층을 디에틸 에테르 (4×500 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고, 염수 500 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조질의 2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르를 엷은 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 L-타르트레이트 염
2 L 들이 수소화 용기를 산화백금(II) 5.0 g으로 충전시키고, 질소로 퍼징하였다. 조 2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 (대략 68.20 g, 238.96 mmol)를 아세트산 800 mL 중의 용액으로서 첨가하였다. 현탁액을 45 psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 플러그를 아세트산 200 mL로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 물 500 mL에 용해시키고 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기성 층을 디에틸 에테르 (3×500 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 500 mL에 용해시켰다. L-(+)-타르타르산을 에테르 용액으로 첨가하고, 상온에서 48시간 동안 교반하여 백색 침전물을 형성하였고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 고온의 에탄올 (1.5 L)로부터 재결정화하여 목적하는 화합물 78.0 g (74％, 2 단계)을 백색 고체로서 수득하였다.
방법 E: (3S)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
3-피리딘-3-일-페놀
톨루엔/물/에탄올 (160/80/40 mL) 중 디에틸(3-피리딜)보란 (11.80 g, 80.0 mmol), 3-브로모페놀 (16.60 g, 96.0 mmol), Pd(PPh3)4 (0.92 g, 0.80 mmol) 및 Na2CO3 (17.0 g, 160.0 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징한 후, 질소하에 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트/염수 (400/250 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고 여과하고 농축하였다. 고체 잔류물을 3M HCl 130 mL에 용해시키고 15분 동안 교반하고, 염수 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×250 mL)로 추출하였다. 분리된 수성 층을 빙조/수조에서 냉각시키고, 고체 NaOH 및 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2×300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 3-피리딘-3-일-페놀 12.60 g (92％)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다:
2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
무수 DMF (60 mL) 중 3-피리딘-3-일-페놀 (5.14 g, 30.0 mmol), 에틸 2-브로모이소부티레이트 (26.3 g, 135.0 mmol) 및 K2CO3 (18.7 g, 135.0 mmol)의 혼합물을 질소하에 95℃에서 5시간 동안 가열하였다 냉각시킨 후, 염수 (200 mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고 여과하고 농축하였다. 오일 잔류물을 3M HCl 80 mL에 용해시키고 15분 동안 교반하고, 염수 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2×150 mL)로 추출하였다. 분리된 수성 층을 빙조/수조에서 냉각시키고, 고체 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 조정하고 에틸 아세테이트 (2×200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 6.70 g (78％)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다:
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르
2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 (6.0 g, 21.03 mmol)를 메탄올 (70 mL)에 용해시킨 후, 37％ HCl (5.3 mL) 및 10％ Pt/C (0.60 g)를 첨가하였다. 혼합물을 파르(Parr) 병에서 50 psi하에 50℃에서 5시간 동안 수소와 함께 진탕하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하였다. GC/MS는 완전한 수소화 및 오직 50％의 메틸 에스테르 전환을 나타내었다. 농축 H2SO4 (2.0 mL)를 여액에 첨가하고 생성된 용액을 질소하에 밤새 환류시켰다. 과량의 메탄올을 제거한 후, 잔류물을 포화 Na2CO3 (150 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2×200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 4.80 g (82％)을 황색 오일로서 수득하였다:
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 타르트레이트 염
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 (4.80 g, 17.31 mmol)를 THF (80 mL)에 용해시킨 후, L-(+)-타르타르산 (2.86 g, 19.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물이 따뜻한 상태인 동안 고체를 진공-여과에 의해 수집하고, THF로 세정하고 추가로 건조시켜 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 타르트레이트 염 7.13 g (96％)을 백색고체로서 수득하였다:
(3S)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 타르트레이트 염 (19.00 g)을 환류중인 무수 THF/H2O (475/22.3 mL)에 용해시켰다. 용액을 서서히 냉각시키고 실온에서 3일 동안 정치시켰다. 고체를 진공-여과에 의해 수집하고, 추가로 건조시켜 백색 고체 8.91 g (47％)을 수득하였다.
상기 고체 8.84 g을 환류중인 무수 THF/H2O (221/13.3 mL)에 용해시켰다. 용액을 서서히 냉각시키고 실온에서 3일 동안 정치시켰다. 고체를 진공-여과에 의해 수집하고, 추가로 건조시켜 백색 결정질 고체 5.50 g (62％)을 93.1％ ee 및 29％의 총 수율로 수득하였다.
분할된 타르트레이트 염 (5.50 g)을 포화 수성 탄산나트륨 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (80 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 (3S)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 3.54 g (99％)을 무색의 오일로서 수득하였다:
HPLC 분석 조건: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AD, 4.6×250 mm; 헥산/2-프로판올/디에틸아민 (95/5/0.2); 1.5 mL/분; 270 nm.
방법 F: 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르
무수 DMF (10 mL) 중 3-피리딘-3-일-페놀 (0.86 g, 5.0 mmol), 메틸 2-브로모이소부티레이트 (3.60 g, 20.0 mmol), 및 K2CO3 (2.76 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 질소하에 93℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 염수 (40 mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 여과하고 농축하였다. 오일 잔류물을 3 M HCl 10 mL에 용해시키고 10분 동안 교반하고 염수 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2×30 mL)로 추출하였다. 분리된 수성 층을 빙조/수조에서 냉각시키고, 고체 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 조정하고 에틸 아세테이트 (2×40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 1.09 g (80％)을 황색 오일로서 수득하였다:
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르
2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 (4.07 g, 15.0 mmol)를 메탄올 (40 mL)에 용해시킨 후, 37％ HCl (3.8 mL) 및 10％ Pt/C (0.41 g)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 병 내에서 50 psi하에 50℃에서 2시간 동안 수소와 함께 진탕하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 수성 Na2CO3 (100 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 3.70 g (89％)을 황색 오일로서 수득하였다:
제조예 3
2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 알킬 에스테르의 분할
방법 E: 2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르의 분할
농축 황산 (25 mL)을 메탄올 500 mL 중 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 L-타르트레이트 염 (제조예 2, 방법 D; 110.0 g, 249.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하고 상온으로 냉각시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하고 생성된 오일을 물 1 L에 용해시키고, 5N 수성 NaOH로 염기성화하고 에틸 아세테이트 (2×500 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 에탄올 500 mL에 용해시키고, L-(+)-타르타르산 (37.4 g, 249.17 mmol)을 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 현탁액을 가열하였다. 고온의 용액을 상온으로 냉각시키고 18시간 동안 교반하였다. 백색 침전물 (2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르-(L)-타르트레이트 염)을 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 고온의 THF 중에서 재결정화하여 부분적으로 분할된 생성물 (1:3 R/S) 56.23 g을 수득하고, 이를 5.8％ 물/THF (1.52 L) 중에서 2차 재결정화시켜 (S)-2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르-(L)-타르트레이트 염 27.95 g을 백색 고체로서 수득하였다 (26.2％, 92.2％ ee; [α]D 25 = 12.3°(c 0.61, CH3OH); HPLC 분석: 키랄팩 AD 1.5 mL/분, 5％ 이소프로판올/헥산 w/0.5％ 디에틸아민, 체류 시간 = 6.15분 (R) 및 7.46분 (S)). D-타르타르산으로 유사한 결정화 절차를 수행하면 (R)-2-메틸-2-(3-피리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸에스테르-(D)-타르트레이트 염을 수득할 것이다.
방법 F: 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르의 분해
환류중인 2.5％ 물/2-부타논 (105 mL) 중 L-(+)-타르타르산의 용액에 2.5％ 물/2-부타논 (20 mL) 중의 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르 (제조예 2, 방법 C; 9.11 g, 25.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 상온으로 냉각시켰다. 혼합물이 냉각됨에 따라, 백색 고체가 침전되었다. 현탁액을 상온에서 64시간 동안 교반하였다. 침전물을 부흐너 깔때기로 수집하고, 2-부타논으로 세정하고, 진공하에 건조시켜 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르-1-(+)-타르트레이트 염 (87.5％ ee) 5.66 g (44％)을 수득하였다. 백색 고체를 2.5％ 물/2-부타논 (59.5 mL) 중에서 슬러리화하고, 환류 온도에서 가열하였다. 우유빛 현탁액이 맑아질 때까지 물을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 상온으로 냉각시켰다. 혼합물이 냉각됨에 따라, 백색 고체가 침전되었다. 현탁액을 상온에서 64시간 동안 교반하였다. 침전물을 부흐너 깔때기로 수집하고 2-부타논으로 세정하고, 진공하에 건조시켜 (S)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르-1-(+)-타르트레이트 염 4.86 g (전체 37％)을 수득하였다 (98％ ee; [α]D 25 = 11.2°(c 0.86, CH3OH); HPLC 분석: 키랄팩 AD 1.5 mL/분, 5％ 이소프로판올/헥산 w/0.5％ 디에틸아민, 체류 시간 = 6.65분 (R) 및 8.08분 (S)).
D-타르타르산으로 유사한 결정화 절차를 수행하면 (R)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르-(D)-타르트레이트 염을 수득할 것이다. (R)-풍부 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르 유리 염기를 L-(+)-타르타르산 분할의 모액으로부터 회수하고, 이를 0.5M 수성 NaOH와 Et2O 사이에 분배함으로써 분할된 (S) 거울상이성질체를 수득하였다. Et2O 상을 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였고, 이는 키랄 HPLC로 83:17 R:S의 거울상이성질체 비율을 나타내었다.
D-(-)-타르타르산 (3.80 g, 25.3 mmol)을 2.5％ 물을 함유하는 2-부타논 105 mL에 현탁시킨 후, 현탁액을 환류 온도로 가온하여 맑은 용액을 수득하였다. (R)-풍부 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르 (9.10 g, 25.7 mmol)를 2.5％ 물을 함유하는 2-부타논 15 mL에 용해시킨 후, 환류중인 D-(-)-타르타르산의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 환류 온도에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고 2-부타논으로 헹군 후, 진공중에 건조시켜 (R)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르-(D)-타르트레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (9.64 g, 89％, 93％ e.e.).
실시예 1
2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 벤질 에스테르
메틸렌 클로라이드 5 mL 중 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르 (제조예 2, 방법 C; 0.54 g, 1.52 mmol)의 용액에 4-이소프로필페닐 아세트산 (0.33 g, 1.83 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.58 g, 3.04 mmol)를 첨가하고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 생성된 오일을 30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피하여 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 벤질 에스테르 0.696 g (89％)을 맑은 오일로서 수득하였다.
2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
탄소상 10％ 팔라듐 (50 mg, 10 중량％)을 메탄올 (15 mL) 중 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일)-페녹시)-2-메틸-프로피온산 벤질 에스테르 (494 mg, 0.96 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 대기압에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트 플러그를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하여 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일)-페녹시)-2-메틸-프로피온산 319 mg (78％)을 맑은 오일로서 수득하였다.
실시예 1-1 내지 1-64는 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 1-1
2-(3-{1-[(3-메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-2
2-(3-{1-[(4-메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일)-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-3
2-(3-{1-[(4-플루오로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-4
2-(3-{1-[(4-히드록시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-5
2-{3-[1-(4-이소프로필-벤조일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1-6
2-(3-{1-[(2,4-디메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-7
2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일)-페녹시)-프로피온산
실시예 1-8
2-(3-{1-[3-(3-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-9
2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-프로피온산
실시예 1-10
2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-11
2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-12
2-[3-(1-시클로헥실아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1-13
(S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-14
(R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-15
2-[3-(1-이소부티릴-피페리딘-3-일)-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1-16
2-메틸-2-[3-(1-페닐아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산
실시예1-17
2-메틸-2-{3-[1-(3-페닐-프로피오닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-18
2-메틸-2-[3-(1-m-톨릴아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산
실시예 1-19
2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-20
2-메틸-2-{3-[1-(피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-21
2-[3-(1-벤조일-피페리딘-3-일)-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 1-22
2-(3-{1-[(3-플루오로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예1-23
2-(3-{1-[(3-클로로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-24
2-(3-{1-[(4-클로로-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-25
2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-26
2-메틸-2-{3-[1-(3-피페리딘-1-일-프로피오닐)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-27
2-메틸-2-{3-[1-(3-메틸-부티릴)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-28
2-(3-{1-[(4-에톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-29
2-(3-{1-[(2-메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-30
2-메틸-2-[3-(1-o-톨릴아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산
실시예 1-31
2-메틸-2-[3-(1-p-톨릴아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산
실시예 1-32
2-(3-{1-[(3,5-디메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-33
2-메틸-2-(3-{1-[(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-34
2-(3-{1-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-35
2-메틸-2-(3-{1-[(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-36
2-메틸-2-(3-{1-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-37
2-메틸-2-{3-[1-(피페리딘-1-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-38
2-메틸-2-{3-[1-(모르폴린-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-39
2-메틸-2-{3-[1-(피페라진-1-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-40
2-(3-{1-[(1H-벤조이미다졸-2-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-41
2-{3-[1-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1-42
2-(3-{1-[(2-히드록시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-43
2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-44
2-(3-{1-[(4-에틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-45
2-{3-[1-(4-이소부틸-벤조일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1-46
2-(3-{1-[(4-이소부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-47
2-메틸-2-(3-{1-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸-에틸)-벤조일]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-48
(S)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-49
(S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-50
(R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-51
(R)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-52
(S)-2-(3-{1-[(4-시클로헥실-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-53
(S)-2-(3-{1-[(4-메탄술포닐-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일)-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-54
(S)-2-{3-[1-(비페닐-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1-55
(S)-2-메틸-2-{3-[1-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-56
(S)-2-메틸-2-(3-(1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-57
(S)-2-메틸-2-{3-[1-(나프탈렌-1-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-58
(S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-59
2-(4-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-60
2-메틸-2-(4-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 1-61
2-{4-[1-(4-이소프로필-벤조일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 1-62
2-메틸-2-{4-[1-(피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 1-63
2-(4-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 1-64는 제조예 2, 방법 D에서의 적절한 알킬 할로알킬카르복실레이트를 이용하여 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 1-64
(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산
실시예 2
2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
디메틸포름아미드 15 mL 중 4-이소프로필페놀 (1.007 g, 7.39 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.04 g, 14.79 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (1.23 mL, 11.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 500 mL로 희석하고 디에틸 에테르 (2×200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 10％ 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피하여 에틸-(4-이소프로필페녹시)아세테이트 1.61 g (98％)을 맑은 오일로서 수득하였다.
메탄올 20 mL 중 에틸-(4-이소프로필페녹시)아세테이트 (1.61 g, 7.24 mmol) 및 2N NaOH (aq) (10.9 mL)의 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (100 mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 4-이소프로필페녹시아세트산 1.32 g (94％)을 백색 고체로서 수득하였다.
메틸렌 클로라이드 1 mL 중 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르 (제조예 2, 방법 C; 30 mg, 0.085 mmol)의 용액에 4-이소프로필페녹시아세트산 (33 mg, 0.17 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (33 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 생성된 오일을 30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피하여 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 벤질 에스테르 35 mg (78％)을 맑은 오일로서 수득하였다.
탄소상 10％ 팔라듐 (4 mg, 10 중량％)을 메탄올 (2 mL) 중 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 벤질 에스테르 (35 mg, 0.066 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 대기압에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 셀라이트 플러그를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하여 2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일]-페녹시)-2-메틸프로피온산 29 mg (99％)을 맑은 오일로서 수득하였다.
실시예 2-1 내지 2-11는 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 2-1
2-(3-{1-[2-(4-이소프로필-페녹시)-2-메틸-프로피오닐]-피페리딘-3-일)-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 2-2
2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 2-3
(S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 2-4
(R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 2-5
(S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 2-6
(R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 2-7
2-(3-{1-[(3-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 2-8
2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 2-9
2-메틸-2-[3-(1-m-톨릴옥시아세틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산
실시예 2-10
2-메틸-2-(3-{1-[(3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 2-11
(S)-2-(3-{1-[(3-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
실시예 3
2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산
메틸렌 클로라이드 2 mL 중의 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르 (제조 2, 방법 C; 99 mg, 0.28 mmol)의 용액에 4-이소프로필-트랜스-신남산 (59 mg, 0.31 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (81 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고 생성된 오일을 30％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 벤질 에스테르 89 mg (60％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
탄소상 10％ 팔라듐 (10 mg, 10 중량％)을 메탄올 (2 mL) 중의 2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 벤질 에스테르 (89 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 대기압에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 셀라이트 플러그를 에틸 아세테이트로 완전하게 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하여 2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산 73 mg (99％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 3-1 및 3-2를 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 3-1
2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 3-2
2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
실시예 4
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르
톨루엔 10 mL 중의 4-이소프로필페놀 (1.54 g, 11.32 mmol)의 용액에 1,1＇-카르보닐디이미다졸 (1.84 g, 11.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르 (제조 2, 방법 C; 2.0 g, 5.66 mmol)를 톨루엔 5 mL 중에 첨가하고 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 희석하고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르 (2×150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 10％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르 1.76 g (60％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
탄소상 10％ 팔라듐 (180 mg, 10 중량％)을 메탄올 (15 mL) 중의 3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르 (1.76 g, 3.41 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 대기압에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 셀라이트 플러그를 에틸 아세테이트로 완전하게 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하여 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르 1.26 g (87％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 4-1 내지 4-4를 실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 4-1
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-이소프로필-페닐 에스테르
실시예 4-2
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-tert-부틸-페닐 에스테르
실시예 4-3
(R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르
실시예 4-4
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-페닐 에스테르
실시예 5
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
톨루엔 10 mL 중 4-이소프로필벤질 알코올 (0.86 g, 5.75 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.87 g, 5.40 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르 (제조 2, 방법 C; 1.27 g, 3.59 mmol)를 톨루엔 5 mL 중에 첨가하고 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 희석하고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고, 디에틸 에테르 (2×150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 10％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르 1.07 g (56％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르 (1.07 g, 2.02 mmol), 탄산칼륨 (0.56 g, 4.04 mmol), 메탄올 (15 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (150 mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 메틸렌 클로라이드 300 mL에 이어 에틸 아세테이트 300 mL와 함께 실리카의 플러그 20 g을 통해 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에 농축하여 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르 835 mg (94％)을 투명한 유리질 고체로서 수득하였다.
실시예 5-1 내지 5-12를 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 5-1
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 5-2
(R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
실시예 5-3
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
실시예 5-4
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-시클로헥실-벤질 에스테르
실시예 5-5
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-에틸-벤질 에스테르
실시예 5-6
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 5-7
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메톡시-벤질 에스테르
실시예 5-8
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
실시예 5-9
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르
실시예 5-10
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 5-11
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 5-12
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메톡시-벤질 에스테르
실시예 6
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
톨루엔 50 mL 중의 4-이소프로필벤질 알코올 (4.51 g, 30.02 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (4.87 g, 30.02 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 15％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 이미다졸-1-카르복실산-(4-이소프로필)벤질 에스테르 6.41 g (87％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
톨루엔 20 mL 중의 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 (제조 2; 방법 D; 7.60 g, 17.21 mmol)의 용액에 이미다졸-1-카르복실산-(4-이소프로필)벤질 에스테르 (4.20 g, 17.21 mmol)를 첨가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (300 mL)로 희석하고, 1N HCl로 산성화시키고, 디에틸 에테르 (2×200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 10％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 3-[3-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르 6.23 g (77％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
3-[3-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르 (6.23 g, 13.32 mmol), 탄산칼륨 (3.68 g, 26.64 mmol), 메탄올 (100 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (250 mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르 5.86 g (99％)을 투명한 유리질 고체로서 수득하였다.
실시예 6-1 및 6-2를 실시예 6에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 6-1
(3S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
4-(트리플루오로메틸)벤질 알코올 (0.88 g, 5.0 mmol)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.89 g, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 톨루엔 (8 mL) 중의 (3S)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 (제조 2; 방법 E) (1.39 g, 5.0 mmol)의 용액을 도입하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고 1 M HCl (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 (3S)-3-[3-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 2.43 g (100％)을 연황색 오일로서 수득하였다.
MeOH/H20 (10/3 mL) 중의 (3S)-3-[3-(1-메톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 (2.43 g, 5.0 mmol) 및 탄산칼륨 (1.38 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 질소하에 1.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 (40 mL)에 용해시키고 조심스럽게 3 M HCl로 pH 2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 점성이 있는 연황색 오일 2.40 g을 수득하였다. 헥산 (24 mL)을 오일 잔류물에 첨가하고 혼합물을 교반하면서 환류 온도에서 가열하였다. 백색 고체가 형성되면, 에탄올 (1.6 mL)을 환류 중인 혼합물에 적가하여 고체를 다시 용해시켰다. 생성된 용액을 격렬하게 교반하면서 실온으로 냉각시켜 생성물이 오일로서 침전되는 것을 방지하였다. 백색 고체가 점차 형성되었으며, 밤새 계속 교반하였다. 첫번째 수확으로 99.5％ ee와 고체 1.78 g을 수득하였다. 두번째 수확으로 96.3％ ee와 고체 0.15 g을 수득하였다. 백색 결정성 고체로서 (3S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 총 1.93 g (83％)을 수득하였다.
HPLC 분석 조건: 다이셀 키랄팩 OJ, 4.6×250 mm; 헥산/2-프로판올/TFA (90/10/0.1); 1.5 mL/분; 210 nm.
실시예 6-2
3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-시클로프로필-벤질 에스테르
실시예 7
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
(S)-2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질에스테르-1-(+)-타르타르산 염 (제조 3, 방법 F; 119 mg, 0.24 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2 mL 및 물 1 mL에 용해시켰다. 중탄산나트륨 (79 mg, 0.95 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (37 mL, 0.47 mmol)를 첨가하고, 2상 혼합물 및 생성된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 (S)-3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 90 mg (93％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
탄소상 10％ 팔라듐 (18 mg, 10 중량％)을 메탄올 (3 mL) 중의 (S)-3-[3-(1-벤질옥시카르보닐-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (90 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 대기압에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 셀라이트 플러그를 에틸 아세테이트로 완전하게 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하여 (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 65 mg (92％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 7-1 내지 7-5를 실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 7-1
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르
실시예 7-2
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
실시예 7-3
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 7-4
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르
실시예 7-5
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 시클로헥실메틸 에스테르
실시예 8
2-메틸-2-{3-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
톨루엔 5 mL 중의 4-트리플루오로메틸벤질 아민 (170 mL, 1.19 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (193 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 2-메틸-2-(3-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 벤질 에스테르 (제조 2, 방법 C; 421 mg, 1.19 mmol)를 톨루엔 5 mL 중에 첨가하고 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 35％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 2-메틸-2-{3-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 벤질 에스테르 473 mg (72％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
탄소상 10％ 팔라듐 (53 mg, 50 중량％)을 메탄올 (5 mL) 중의 2-메틸-2-{3-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 벤질 에스테르 (111 mg, 0.226 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 50 psi에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 셀라이트 플러그를 에틸 아세테이트로 완전하게 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 2％ 메탄올/클로로포름을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 2-메틸-2-{3-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산 46.6 mg (51％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 8-1 내지 8-6를 실시예 8에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 8-1
2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 8-2
2-메틸-2-{3-[l-(4-트리플루오로메톡시-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 8-3
(S)-2-메틸-2-{3-[1-(4-트리플루오로메톡시-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-프로피온산
실시예 8-4
(S)-2-{3-[1-(4-이소프로필-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 8-5
(S)-2-{3-[1-(시클로헥실메틸-카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시}-2-메틸-프로피온산
실시예 8-6
2-{3-[1-(4-이소프로필-페닐카바모일)-피페리딘-3-일]-페녹시]-2-메틸-프로피온산
실시예 9
(R)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
5-클로로-2-메틸벤조산 (5.04 g, 29.5 mmol)을 물 응축기가 설치된 250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크 내 에탄올 100 mL에 용해시켰다. 진한 황산 0.5 mL를 첨가하고 용액을 환류 온도에서 가열하였다. 용액을 48시간 동안 가열하고 상온으로 냉각시켰다. 에탄올을 감압하에 제거하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르 300 mL에 용해시키고 포화 수성 중탄산나트륨 (2×300 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 에틸 5-클로로-2-메틸벤조에이트 5.12 (87％)를 투명한 오일로서 수득하였다.
에틸 5-클로로-2-메틸벤조에이트 (16.60 g, 83.56 mmol) 및 디에틸-(3-피리딜)보란 (13.52 g, 91.92 mmol)을 자기 교반기가 장착된 500 mL 들이 둥근 바닥 플라스크 내 테트라히드로푸란 100 mL에 용해시켰다. 탄산나트륨 (26.57 g, 250.69 mmol) 및 물 50 mL에 이어서 팔라듐 아세테이트 (0.38 g, 1.67 mmol), (2'-디시클로헥실포스파닐-비페닐-2-일)-디메틸-아민 (암포스(AmPhos), 0.92 g, 2.51 mmol) 및 에탄올 25 mL를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 6시간 동안 가열한 후 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 600 mL로 희석하고 디에틸 에테르 (2×300 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 1N HCl (3×200 mL)로 추출하였다. 산성 추출물을 합하고 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기층을 디에틸 에테르 (3×500 mL)로 추출하고 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 에틸 5-(3-피리딜)-2-메틸벤조에이트 19.57 g (97％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
500 mL 들이 수소화 용기를 산화백금(II) 2.0 g으로 충전하고 질소로 퍼징하였다. 에틸 5-(3-피리딜)-2-메틸벤조에이트 (19.57 g, 81.10 mmol)를 아세트산 200 mL에 용액으로서 첨가하였다. 현탁액을 45 psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 필터 플러그를 아세트산 200 mL로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 물 500 mL에 용해시키고 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기층을 에틸 아세테이트 (2×500 mL)로 추출하고 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 고온의 에탄올 200 mL에 용해시켰다. L-(+)-타르타르산 (12.17 g, 81.1 mmol)을 에탄올 용액 내에 첨가하고 상온에서 48시간 동안 교반하고, 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 고온의 5％ H2O/에탄올 300 mL에 이어 고온의 20％ H20/에탄올 350 mL로부터 재결정화하여 (S)-에틸 5-(3-피페리디닐)-2-메틸벤조에이트-1-타르타르산 염 11.25 g (35％, 95.8％ ee)을 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 합하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 물 300 mL에 용해시키고 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기층을 에틸 아세테이트 (2×300 mL)로 추출하고 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 고온의 에탄올 200 mL에 용해시켰다. D-(-)-타르타르산 (6.82 g, 45.4 mmol)을 에탄올 용액 내에 첨가하고 상온에서 48시간 동안 교반하고, 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 고온의 5％ H20/에탄올 300 mL에 이어 고온의 20％ H20/에탄올 350 mL로부터 재결정화하여 (R)-에틸 5-(3-피페리디닐)-2-메틸벤조에이트-D-타르타르산 염 13.51 g (42％, 100％ ee)을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC 분석: 키랄셀 (Chiralcel) AD, 1 mL/분, 10％ 에탄올/헵탄 0.025％ 디에틸아민, rt = 8.36 분, 9.00 분
(R)-에틸 5-(3-피페리디닐)-2-메틸벤조에이트-D-타르타르산 (2.02 g, 5.08 mmol)을 에틸 아세테이트 100 mL에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3 100 mL로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 톨루엔 10 mL에 용해시키고 이미다졸-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 (1.37 g, 5.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 희석하고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르 (2×150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 10％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 (R)-3-(3-에톡시카르보닐-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 2.12 g (93％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
(R)-3-(3-에톡시카르보닐-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 (2.12 g, 4.72 mmol), 탄산칼륨 (1.30 g, 9.43 mmol), 메탄올 (25 mL) 및 물 (6 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (150 mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (R)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 1.98 g (99％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 9-1
(R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
(R)-에틸 5-(3-피페리디닐)-2-메틸벤조에이트-D-타르타르산 (실시예 9; 2.13 g, 5.36 mmol)을 에틸 아세테이트 100 mL에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3 100 mL로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2 20 mL에 용해시키고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 (2.05 g, 10.72 mmol) 및 4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (1.69 g, 5.90 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 질소하에 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 200 mL로 희석하고 물 (100 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2×100 mL), 0.5 N HCl (2×100 mL), 물 (100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 (R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산 에틸 에스테르 (2.62 g, 95％)를 투명한 오일로서 수득하였다.
(R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산 에틸 에스테르 (3.31 g, 6.41 mmol), 탄산칼륨 (1.77 g, 12.82 mmol), 메탄올 (25 mL) 및 물 (6 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (150 mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산 2.95 g (94％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 9-2 내지 9-31을 실시예 9 및 9-1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 9-2
(S)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-3
2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-4
(S)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 9-5
3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 9-6
2-메틸-5-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-7
5-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-8
2-메틸-5-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-9
2-메틸-5-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-10
5-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-11
2-메틸-5-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-12
5-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-13
3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
실시예 9-14
(R)-2-메틸-5-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-벤조산
실시예 9-15
(S)-2-메틸-5-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질카바모일)-피페리딘-3-일]-벤조산
실시예 9-16
(R)-3-(3-카르복시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
실시예 9-17
2-메틸-4-[1-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-3-일]-벤조산
실시예 9-18
2-메틸-4-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-19
2-메틸-4-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-20
2-메틸-4-(1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-21
3-(4-카르복시-3-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 9-22
4-[1-(4-이소프로필-벤조일)-피페리딘-3-일]-2-메틸-벤조산
실시예 9-23
4-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-24
4-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-25
3-(4-카르복시-3-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르
실시예 9-26
2-메틸-4-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-27
4-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-2-메틸-벤조산
실시예 9-28
L-타르타르산으로부터의 2-메톡시-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산의 이성질체
광학적으로 순수한 출발 물질을 사용함:
L-(+)-타르타르산: 메틸 5-(3-피페리디닐)-2-메톡실벤조에이트-1-타르타르산 염의 97.5％ ee.
HPLC 분석: 키로바이오틱 (Chirobiotic) V, 1 mL/분, 100％ 메탄올, 0.1％ 트리에틸아민, 0.1％ 아세트산; rt = 6.29 분, 8.53 분.
실시예 9-29
D-타르타르산으로부터의 2-메톡시-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산의 이성질체
광학적으로 순수한 출발 물질을 사용함:
D-(-)-타르타르산: 메틸 5-(3-피페리디닐)-2-메톡실벤조에이트-D-타르타르산 염의 91.8％ ee.
HPLC 분석: 키로바이오틱 V, 1 mL/분, 100％ 메탄올, 0.1％ 트리에틸아민, 0.1％ 아세트산; rt = 6.29 분, 8.53 분.
실시예 9-30
2-플루오로-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산
실시예 9-31
3-(3-카르복시-4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 10
{3-[4-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피페리딘-1-일}-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄온
(R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조산 (실시예 9-1; 1.026 g, 2.10 mmol)을 CH2Cl2 20 mL에 용해시키고 옥살릴 클로라이드 (0.22 mL, 2.52 mmol) 및 디메틸 포름아미드 10 mL로 처리하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 1시간 동안 교반하였다. 암모니아로 포화된 THF 10 mL를 서서히 첨가하였다. 농후한 백색 침전물이 형성되었다. 슬러리를 20분 동안 교반한 후에 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, H20, 0.2 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수 각 100 mL로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 50％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤즈아미드 740 mg (72％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
(R)-2-메틸-5-(1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤즈아미드 (230 mg, 0.47 mmol)를 피리딘 (5 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트 무수물 (0.67 mL, 4.72 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고 1N HCl (2×100 mL) 및 포화 NaHCO3 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 33％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조니트릴 262 mg (97％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
(R)-2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-벤조니트릴 (262 mg, 0.56 mmol)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시켰다. 트리메틸틴 아지드 (230 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고 0.1 N HCl (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 7.5％ 메탄올/클로로포름 (0.5％ 수산화암모늄 변형제)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 100 mL에 용해시키고 0.1 N HCl (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 목적하는 {3-[4-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피페리딘-1-일}-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일]-메탄온 132 mg (46％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 11
(S)-2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
500 mL 들이 파르 병을 탄소상 10％ 팔라듐 (50％ 물) 2.0 g으로 충전하고 에탄올 50 mL로 덮었다. 2-메틸-5-니트로아니솔 (10.0 g, 59.8 mmol)을 에탄올 100 mL에 용해시키고 촉매 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 150 mL으로 세척하고 여액을 감압하에 농축하여 5-아미노-2-메틸아니솔 8.05 g (98％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
5-아미노-2-메틸아니솔 (8.05 g, 58.7 mmol)을 물 244 mL 및 진한 H2SO4 8.1 mL에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 물 61 mL 중의 NaN02 (4.86 g, 70.4 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 우레아 (0.70 g, 11.7 mmol)를 첨가하고 교반을 추가 30분 동안 계속하였다. 엷은 황색 용액을 적하 깔때기로 옮기고 물 122 mL 중의 요오드화칼륨 (19.48 g, 117.4 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 (3×300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 1 M Na2S203 (2×200 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 5-요오도-2-메틸 아니솔 9.60 g (66％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
5-요오도-2-메틸 아니솔 (9.60 g, 38.70 mmol) 및 디에틸-(3-피리딜)보란 (5.70 g, 38.70 mmol)을 자기 교반기가 장착된 250 mL 들이 둥근 바닥 플라스크 내 테트라히드로푸란 60 mL에 용해시켰다. 탄산나트륨 (8.20 g, 77.40 mmol) 및 물 30 mL에 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.90 g, 0.77 mmol) 및 에탄올 15 mL를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 24시간 동안 가열한 후 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 200 mL로 희석하고 디에틸 에테르 (2×200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 1N HCl (3×150 mL)으로 추출하였다. 산성 추출물을 합하고 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기층을 디에틸 에테르 (3×150 mL)로 추출하고 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 2-메틸-5-(3-피리딜)-아니솔 7.71 g (99％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
500 mL 들이 L 수소화 용기를 산화백금(II) 0.77 g으로 충전하고 질소로 퍼징하였다. 2-메틸-5-(3-피리딜)-아니솔 (7.71 g, 38.7 mmol)을 아세트산 150 mL 중의 용액으로서 첨가하였다. 현탁액을 45 psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 필터 플러그를 아세트산 200 mL로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 물 300 mL에 용해시키고 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기층을 에틸 아세테이트 (2×300 mL)로 추출하고 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 고온의 에탄올 300 mL에 용해시켰다. 고온의 에탄올 50 mL 중의 L-(+)-타르타르산 (5.81 g, 38.7 mmol)을 에탄올 용액 내에 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하고, 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 고온의 5％ H2O/에탄올 (200 mL)로부터 재결정화하여 5-(3-피페리디닐)-2-메틸아니솔-1-타르타르산 염 4.88 g (35％)을 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 합하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르 500 mL에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3 300 mL로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 고온의 에탄올 200 mL에 용해시켰다. 고온의 에탄올 50 mL 중의 D-(-)-타르타르산 (3.75 g, 25.0 mmol)을 첨가하고 상온에서 48시간 동안 교반하고, 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 고온의 5％ H20/에탄올 (300 mL)로부터 재결정화하여 5-(3-피페리디닐)-2-메틸아니솔-D-타르타르산 염 5.36 g (39％)을 백색 고체로서 수득하였다.
3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1H-피페리딘-1-타르타르산 염 (4.88 g, 13.73 mmol)을 브롬화수소산 (50 mL)에 서서히 용해시키고 생성된 혼합물을 140 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 브롬화수소산 및 물을 증류시키고 생성된 갈색 오일을 톨루엔 (3×100 mL)과 공비 혼합하고 고진공 하에 18시간 동안 건조시켰다. 생성된 황갈색 고체 (3-(3-히드록시-4-메틸페닐)-1H-피페리딘 히드로브로마이드 염 (3.74 g, 13.73 mmol))을 물 25 mL 및 테트라히드로푸란 50 mL에 용해시켰다. 중탄산나트륨 (2.31 g, 27.46 mmol)에 이어서 디벤질-디카르보네이트 (3.93 g, 13.73 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 상온에서 교반한 후에 디에틸 에테르 300 mL로 희석하고 0.5 N HCl 200 mL로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 33％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 3.41 g (76％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
HPLC 분석 : 키랄셀 OJ, 1 mL/분, 40％ 에탄올/헵탄 0.2％ 디에틸아민, rt = 10.22 분.
ee = 90.4％.
디메틸포름아미드 15 mL 중의 3-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.02 g, 6.21 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (4.05 g, 12.42 mmol) 및 에틸-2-브로모이소부티레이트 (3.64 mL, 24.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 60 ℃로 N2 하에 가열하고 상온으로 냉각시켰다. 생성된 갈색 현탁액을 물 300 mL로 희석하고 디에틸 에테르 (2×200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 20％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-[3-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 1.36 g (50％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
250 mL 들이 파르 병을 탄소상 10％ 팔라듐 (50％ 물) 0.27 g으로 충전하고 에탄올 20 mL로 덮었다. 3-[3-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.36 g, 3.09 mmol)를 에탄올 50 mL에 용해시키고 촉매 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 150 mL으로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 고온의 에탄올 20 mL에 용해시키고, 여기에 고온의 에탄올 10 mL 중의 L-타르타르산 (464 mg, 3.09 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 백색 결정성 침전물을 여과에 의해 수집하여 2-메틸-2-(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 L-타르타르산 염 805 mg (57％)을 백색 결정성 고체로서 수득하였디.
HPLC 분석: 키랄팩 AD, 1 mL/분, 5％ 이소프로판올/헵탄 0.2％ 디에틸아민, rt = 9.75 분.
ee = 100％.
2-메틸-2-(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 L-타르타르산 염 (155 mg, 0.34 mmol)을 에틸 아세테이트 50 mL에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3 50 mL로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2 2 mL에 용해시키고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 (130 mg, 0.68 mmol) 및 4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (98 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 질소하에 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 100 mL로 희석하고 물 (100 mL), 0.5 N HCl (2×100 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2×100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 (179 mg, 91％)를 투명한 오일로서 수득하였다.
2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 (179 mg, 0.31 mmol), 탄산칼륨 (86 mg, 0.62 mmol), 메탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산 151 mg (89％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 11-1
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
2-메틸-2-(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 L-타르타르산 염 (실시예 11; 155 mg, 0.34 mmol)을 에틸 아세테이트 50 mL에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3 50 mL으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 톨루엔 3 mL에 용해시키고 이미다졸-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 (92 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응물을 15％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-[3-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 157 mg (91％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
3-[3-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 (156 mg, 0.31 mmol), 탄산칼륨 (85 mg, 0.62 mmol), 메탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 139 mg (94％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 11-2 및 11-3을 실시예 11 및 11-1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 11-2
(R)-2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산
3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-1H-피페리딘-D-타르타르산 염 (실시예 11; 5.36 g, 15.08 mmol)을 브롬화수소산 (50 mL)에 서서히 용해시키고 생성된 혼합물을 140 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 브롬화수소산 및 물을 증류시키고 생성된 갈색 오일을 톨루엔 (3×100 mL)과 공비 혼합하고 고진공 하에 18시간 동안 건조시켰다. 생성된 황갈색 고체 (3-(3-히드록시-4-메틸페닐)-1H-피페리딘 히드로브로마이드 염 (4.11 g, 15.08 mmol))을 물 25 mL 및 테트라히드로푸란 50 mL에 용해시켰다. 중탄산나트륨 (2.54 g, 30.16 mmol)에 이어서 디벤질-디카르보네이트 (4.32 g, 15.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후에 디에틸 에테르 300 mL로 희석하고 0.5 N HCl 200 mL로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 33％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 3.82 g (78％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
HPLC 분석 : 키랄셀 OJ, 1 mL/분, 40％ 에탄올/헵탄 0.2％ 디에틸아민, rt = 8.55 분.
ee = 85.8％.
디메틸포름아미드 15 mL 중의 3-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.24 g, 6.88 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (4.49 g, 13.77 mmol) 및 에틸-2-브로모이소부티레이트 (4.04 mL, 27.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 60 ℃로 N2 하에 가열하고 상온으로 냉각시켰다. 생성된 갈색 현탁액을 물 300 mL로 희석하고 디에틸 에테르 (2×200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 20％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-[3-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 1.36 g (45％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
250 mL 들이 파르 병을 탄소상 10％ 팔라듐 (50％ 물) 0.27 g으로 충전하고 에탄올 20 mL로 덮었다. 3-[3-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.36 g, 3.09 mmol)를 에탄올 50 mL에 용해시키고 촉매 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 150 mL로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 고온의 에탄올 20 mL에 용해시키고, 여기에 고온의 에탄올 10 mL 중의 D-타르타르산 (464 mg, 3.09 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 백색 결정성 침전물을 여과에 의해 수집하여 2-메틸-2-(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 D-타르타르산 염 978 mg (69％)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
HPLC 분석 : 키랄팩 AD, 1 mL/분, 5％ 이소프로판올/헵탄 0.2％ 디에틸아민, rt = 8.90 분.
ee = 98％.
2-메틸-2-(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 D-타르타르산 염에 실시예 11에 기재된 바와 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물, (R)-2-메틸-2-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산을 수득하였다.
실시예 11-3
(R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 11-2에서 제조한 출발 물질 및 실시예 11-1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 11-4, 11-5 및 11-6을 실시예 11 및 11-1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 11-4
2-메틸-2-(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일)-페녹시)-프로피온산
실시예 11-5
3-[4-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-3-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 11-6
(S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 및 (R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
실시예 12
(S)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산
디메틸포름아미드 15 mL 중의 3-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (실시예 11; 2.08 g, 6.39 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (4.17 g, 12.78 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (1.42 mL, 12.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 60 ℃로 N2 하에 가열하고 상온으로 냉각시켰다. 생성된 갈색 현탁액을 물 300 mL로 희석하고 디에틸 에테르 (2×200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 15％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-(3-에톡시카르보닐메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 1.42 g (54％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
250 mL 들이 파르 병을 탄소상 10％ 팔라듐 (50％ 물) 0.14 g으로 충전하고 에탄올 20 mL로 덮었다. 3-(3-에톡시카르보닐메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.42 g, 3.45 mmol)를 에탄올 50 mL에 용해시키고 촉매 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 150 mL로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 고온의 에탄올 20 mL에 용해시키고, 여기에 고온의 에탄올 10 mL 중의 L-타르타르산 (518 mg, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 백색 결정성 침전물을 여과에 의해 수집하여 (2-메틸-5-피페리딘-3-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 L-타르타르산 염 730 mg (50％)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
HPLC 분석: 키랄팩 AD, 1 mL/분, 5％ 이소프로판올/헵탄 0.2％ 디에틸아민, rt = 4.01 분.
ee = 99.3％.
(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 L-타르타르산 염 (147 mg, 0.34 mmol)을 에틸 아세테이트 50 mL에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3 50 mL으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2 2 mL에 용해시키고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 (132 mg, 0.69 mmol) 및 4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (99 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 질소하에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 100 mL로 희석하고 물 (100 mL), 0.5 N HCl (2×100 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2×100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 (2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일)-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 (146 mg, 76％)를 투명한 오일로서 수득하였다.
(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 (146 mg, 0.26 mmol), 탄산칼륨 (71 mg, 0.52 mmol), 메탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (S)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산 130 mg (94％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12-1
(S)-3-(3-카르복시메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 L-타르타르산 염 (실시예 12; 147 mg, 0.34 mmol)을 에틸 아세테이트 50 mL에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3 50 mL로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 톨루엔 3 mL에 용해시키고 이미다졸-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 (93 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 반응물을 15％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-(3-에톡시카르보닐메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 118 mg (74％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
3-(3-에톡시카르보닐메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 (118 mg, 0.25 mmol), 탄산칼륨 (68 mg, 0.49 mmol), 메탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (S)-3-(3-카르복시메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 110 mg (97％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12-2
(R)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산
디메틸포름아미드 15 mL 중의 3-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (실시예 11-2; 2.34 g, 7.19 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (4.69 g, 14.38 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (1.60 mL, 14.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 60 ℃로 N2 하에서 가열하고 상온으로 냉각시켰다. 생성된 갈색 현탁액을 물 300 mL로 희석하고 디에틸 에테르 (2×200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 15％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-(3-에톡시카르보닐메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 1.78 g (60％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
250 mL 들이 파르 병을 탄소상 10％ 팔라듐 (50％ 물) 0.18 g으로 충전하고 에탄올 20 mL로 덮었다. 3-(3-에톡시카르보닐메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.78 g, 4.33 mmol)을 에탄올 50 mL에 용해시키고 촉매 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 150 mL로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 고온의 에탄올 20 mL에 용해시키고, 여기에 고온의 에탄올 10 mL 중의 D-타르타르산 (650 mg, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 백색 결정성 침전물을 여과에 의해 수집하여 (2-메틸-5-피페리딘-3-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 D-타르타르산 염 1.014 g (55％)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
HPLC 분석 : 키랄팩 AD, 1 mL/분, 5％ 이소프로판올/헵탄 0.2％ 디에틸아민, rt = 3.18.
ee = 98.9％.
(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 D-타르타르산 염에 실시예 12에 기재된 바와 유사한 방법을 수행하여 표제 화합물, (R)-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산을 수득하였다.
실시예 12-3
(R)-3-(3-카르복시메톡시-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 12-2에서 제조한 출발 물질 및 실시예 12-1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 12-4 및 12-5를 실시예 12 및 12-1에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 유사한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 12-4
(2-메틸-4-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-아세트산
실시예 12-5
3-(4-카르복시메톡시-3-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
실시예 13
C,C,C-트리플루오로-N-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페닐)-메탄술폰아미드
2-니트로-4-브로모톨루엔 (8.74 g, 40.46 mmol)을 디옥산 75 mL 및 물 25 mL에 용해시키고, 여기에 디에틸-(3-피리딜)보란 (5.95 g, 40.46 mmol), 탄산나트륨 (8.58 g, 80.91 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.94 g, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 가열한 후 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 600 mL로 희석하고 디에틸 에테르 (2×300 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 0.3 N HCl (3×200 mL)로 추출하였다. 산성 추출물을 합하고 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기층을 디에틸 에테르 (2×300 mL)로 추출하고 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 2-니트로-4-(3-피리딜)톨루엔 6.39 g (74％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
500 mL 들이 수소화 용기를 산화백금(II) 0.64 g으로 충전하고 질소로 퍼징하였다. 2-니트로-4-(3-피리딜)톨루엔 (19.57 g, 81.10 mmol)을 아세트산 150 mL 중의 용액으로서 첨가하였다. 현탁액을 45 psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 필터 플러그를 에틸 아세테이트 300 mL로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 물 300 mL에 용해시키고 5N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상기 염기층을 에틸 아세테이트 (2×300 mL)로 추출하고 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 2-아미노-4-(3-피페리디닐)톨루엔 5.38 g (95％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
2-아미노-4-(3-피페리디닐)톨루엔 (1.25 g, 6.57 mmol)을 테트라히드로푸란 25 mL에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 (13.14 mL, 13.14 mmol)에 이어서 디벤질-디카르보네이트 (1.88 g, 6.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후에 디에틸 에테르 200 mL로 희석하고 물 200 mL로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 20％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-(3-아미노-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 1.414 g (66％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
3-(3-아미노-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (470 mg, 1.45 mmol)을 CH2Cl2 10 mL에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.90 mmol)을 첨가한 후 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (0.24 mL, 1.45 mmol)을 적가하고 반응물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 물 50 mL에 용해시켰다. 수성 현탁액을 1N HCl로 산성으로 만들고 에틸 아세테이트 50 mL로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 15％ 메탄올/클로로포름 (1％ 수산화암모늄 변형제)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 물 50 mL에 용해시키고, 1N HCl로 산성으로 만들고 에틸 아세테이트 50 mL를 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 목적하는 3-[4-메틸-3-(트리플루오로-메탄술포닐아미노)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 403 mg (61％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
250 mL 들이 파르 병을 탄소상 10％ 팔라듐 (50％ 물) 80 mg으로 충전하고 에탄올 10 mL로 덮었다. 3-[4-메틸-3-(트리플루오로메탄술포닐아미노)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (403 mg, 0.88 mmol)을 에탄올 20 mL에 용해시키고 촉매 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 45 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하여 백색 침전물을 용해시키고 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 25％ 물/에탄올 200 mL로 세척하고 여액을 감압하에 농축하여 c,c,c-트리플루오로-N-(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페닐)-메탄술폰아미드 275 mg (97％)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
10 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 c,c,c-트리플루오로-N-(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페닐)-메탄술폰아미드 (64 mg, 0.20 mmol), CH2Cl2 3 mL, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 (76 mg, 0.40 mmol), 및 4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (57 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 상온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여액을 10％ 메탄올/클로로포름 (1％ 수산화암모늄 변형제)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 물 50 mL에 용해시키고, 1N HCl로 산성으로 만들고 에틸 아세테이트 50 mL로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 c,c,c-트리플루오로-N-(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페닐)-메탄술폰아미드 28 mg (24％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 13-1
3-[3-(카르복시메틸-아미노)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르
3-(3-아미노-4-메틸-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (실시예 13; 230 mg, 0.71 mmol)을 디메틸포름아미드 5 mL에 용해시켰다. 세슘 카르보네이트 (462 mg, 1.42 mol) 및 에틸 브로모아세테이트 (86 μL, 0.78 mmol)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 질소 대기하에 72시간 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 86 μL를 추가로 첨가하고 반응물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL로 희석하고 디에틸 에테르 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 20％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 3-[3-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 152 mg (52％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
100 mL 들이 파르 병을 탄소상 10％ 팔라듐 (50％ 물) 30 mg으로 충전하고 에탄올 10 mL로 덮었다. 3-[3-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (152 mg, 0.37 mmol)을 에탄올 10 mL에 용해시키고 촉매 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 45 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 30 mL로 세척하고 여액을 감압하에 농축하여 (2-메틸-5-피페리딘-3-일-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르 126 mg (100％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (63 mg, 0.23 mmol)을 톨루엔 3 mL에 용해시키고 이미다졸-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 (93 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 반응물을 15％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 3-[3-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 40 mg (37％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
3-[3-(에톡시카르보닐메틸-아미노)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 (40 mg, 0.084 mmol), 탄산칼륨 (23 mg, 0.167 mmol), 메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 3-[3-(카르복시메틸-아미노)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 40 mg (99％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 13-2
(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페닐아미노)-아세트산
(2-메틸-5-피페리딘-3-일-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 13-1; 63 mg, 0.23 mmol)를 CH2Cl2 2 mL에 용해시키고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 (87 mg, 0.46 mmol) 및 4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (65 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 질소하에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 30％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적하는 (2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일)-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르 19 mg (15％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
(2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일}-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (19 mg, 0.035 mmol), 탄산칼륨 (10 mg, 0.07 mmol), 메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 1N 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (2-메틸-5-{1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-카르보닐]-피페리딘-3-일)-페닐아미노)-아세트산 20 mg (99％)을 백색 고체로서 수득하였다.
본원의 화합물은 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관질환, 예컨대 저알파지단백혈증 및 과트리글리세리드혈증의 진행 및 발병과 관련있는 것으로 관찰되는 다양한 이상지질혈증의 치료 및 교정에 유용하다.

Claims (2)

  1. 화학식 I-A의 화합물, 그의 광학 이성질체, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I-A>
    (상기 식에서,
    R1 및 R2는 메틸이고;
    F 및 G는 서로 독립적으로 a) 수소 또는 b) 메틸이고;
    Z는 -C(O)OH이고;
    W는 a) -(C1-C2)알킬- 또는 b) -(C1-C2)알킬-O-이고,
    A는 a) -(C1-C4)알킬, b) -CF3, c) -OCF3 또는 d) 시클로프로필에 의해 치환될 수 있는 페닐이나,
    단, 화학식 I-A의 화합물은 3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르 또는 (3S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르가 아님)
  2. 제1항에 있어서,
    2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    (R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    (S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    (R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    (S)-2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    (R)-2-(3-{1-[3-(4-이소프로필-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    (S)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    (R)-2-(3-{1-[(4-이소프로필-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    (S)-2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    (R)-2-메틸-2-(3-{1-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    (R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    (S)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    (R)-2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    2-(3-{1-[(4-tert-부틸-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-2-메틸-프로피온산;
    (S)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    (R)-2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    2-메틸-2-(3-{1-[(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸]-피페리딘-3-일}-페녹시)-프로피온산;
    (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르;
    (R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르;
    3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-이소프로필-벤질 에스테르;
    3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-시클로프로필-벤질 에스테르;
    (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-시클로프로필-벤질 에스테르;
    (R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-시클로프로필-벤질 에스테르;
    (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
    (R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
    3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
    (R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
    (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
    3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
    (S)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르;
    (R)-3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르; 및
    3-[3-(1-카르복시-1-메틸-에톡시)-4-메틸-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
    로부터 선택된 화합물.
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