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MX2007006137A - Compuestos y derivados de dibencil amina. - Google Patents

Compuestos y derivados de dibencil amina.

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Publication number
MX2007006137A
MX2007006137A MX2007006137A MX2007006137A MX2007006137A MX 2007006137 A MX2007006137 A MX 2007006137A MX 2007006137 A MX2007006137 A MX 2007006137A MX 2007006137 A MX2007006137 A MX 2007006137A MX 2007006137 A MX2007006137 A MX 2007006137A
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MX
Mexico
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alkyl
methyl
trifluoromethyl
prepared
benzyl
Prior art date
Application number
MX2007006137A
Other languages
English (en)
Inventor
George Chang
Wenhua Jiao
Roger Benjamin Ruggeri
Bruce Allen Lefker
Mary Theresa Didiuk
Peter Hans Dorff
Ravi Shanker Garigipati
David Austen Perry
Toby James Underwood
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MX2007006137A publication Critical patent/MX2007006137A/es

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Abstract

Compuestos y derivados de bencil amina, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para elevar ciertos niveles de lipidos en plasma, incluyendo el colesterol de las lipoproteinas de alta densidad, y para reducir otros niveles de lipidos en plasma, tales como el colesterol de las LDL y los trigliceridos y, por consiguiente, tratar enfermedades exacerbadas por los niveles reducidos de colesterol de las HDL y/o niveles elevados de colesterol de las LDL y trigliceridos, como la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares en algunos mamiferos, incluyendo seres humanos.

Description

COMPUESTOS Y DERIVADOS DE DIBENCIL AMINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos y derivados de dibencil amina, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su uso para elevar ciertos niveles de lípidos en plasma, incluyendo el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL por sus siglas en inglés), y para reducir otros niveles de lípidos en plasma, como el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL por sus siglas en inglés) y los triglicéridos y, por consiguiente, tratar enfermedades afectadas por niveles reducidos de colesterol de las HDL y/o niveles elevados de colesterol de las LDL y triglicéridos, como la aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en determina-dos mamíferos (es decir, aquellos que poseen la CETP en el plasma), incluyendo seres humanos. La aterosclerosis y la cardiopatía coronaria (CAD por sus siglas en inglés) asociada son la causa principal de mortalidad en el mundo industrializado. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo secundarios (tabaquismo, obesidad, falta de ejercicio) y del tratamiento de la dislipidemia con modificación dietaria y terapia con fármacos, la cardiopatía coronaria (CHD por sus siglas en inglés) sigue siendo la causa más común de muerte en los Estados Unidos, mientras que la enfermedad cardiovascular es responsable del 44% de todas las muertes y el 53% de estas muertes se asocia a la cardiopatía coronaria aterosclerótica. Se ha demostrado que el riesgo de padecer esta afección está fuertemente asociado con determinados niveles de lípidos en el plasma. Si bien el colesterol de las LDL elevado puede ser la forma más reconocida de dislipidemia, bajo ningún punto de vista es el único contribuyente a la CHD significativo asociado con los lípidos. El colesterol de las HDL reducido es también un factor de riesgo conocido para la CHD (Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15). Los niveles elevados de colesterol de las LDL y triglicéridos están positivamente correlacionados, mientras que los niveles elevados de colesterol de las HDL están negativamente correlacionados con el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, la dislipidemia no es un perfil de riesgo unitario para la CHD sino que puede estar comprendida por una o más aberraciones de lípidos. Entre los muchos factores que controlan los niveles en plasma de estos principios dependientes de enfermedades, la actividad de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP por sus siglas en inglés) los afecta a los tres. La función de esta glucoproteína de 70.000 dalton en plasma que se halla en una cantidad de especies animales, incluyendo seres humanos, consiste en transferir colesteril éster y triglicéridos entre las partículas de lipoproteína, incluyendo lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL por sus siglas en inglés) y quilomicrones. El resultado neto de la actividad de la CETP es una reducción del colesterol de las HDL y un aumento del colesterol de las LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de las lipoproteínas es pro-aterogénico, especialmente en sujetos cuyo perfil de lípidos constituye un mayor riesgo de la CHD. En la actualidad, existen en el mercado terapias que elevan las HDL, las cuales no son totalmente satisfactorias. La niacina puede aumentar significativamente el HDL, pero provoca problemas graves de tolerancia que reducen su cumplimiento. Los inhibidores de HMG CoA reductasa y fibratos aumentan el colesterol de las HDL pero, en algunos pacientes, el resultado es un incremento en pequeñas proporciones (-10-12%). Como consecuencia, existe una necesidad médica no satisfecha de un agente terapéutico aprobado que eleve los niveles de HDL en plasma, revirtiendo o demorando de este modo la progresión de la aterosclerosis. Por lo tanto, si bien existen varias terapias anti-aterosclerosis, existe una necesidad continua y una búsqueda continua de terapias alternativas en este campo técnico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I Fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que A es -COO alquilo (C1-C4), ciano, -CHO, -CONH2, -CO alquilo (C?-C4), thazoli-lo, tetrazolilo, oxadiazolilo, ¡soxazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo y A está opcionalmente mono, di o trisustituido con R°; X es C o N, en los que sí X es N, R4 está ausente; Y es un enlace, -O-, -CR11R12-, -CR11R12-0-, o -O-CR11R12-, en los que R1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (Ci-C6), en los que dicho alquilo (C C6) está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos, o R11 y R 2 se pueden tomar juntos para formar un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; B es arilo o heteroarilo en el que B está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con alquil (C0-C6)-NR8R9, alquil (C0-C6)-CO- NR8R9, alquil (C0-C6)-CO-OR10, alquil (C0-C6)-NR13-CO-O-R10, alquil (C C6)-O-CO-NR8R9, alquil (C0-C6)-CO-O-R10, alquil (C0-Ce)-ahlo, alquil (C0-C6)-heteroarilo, O-alquil (C0-C6)-arilo, O-alquil (Co-C6)-heteroahlo, alquil (C0-C6)-O-arilo, alquil (Co-C6)-O-heteroarilo, halo, alquenilo (C2-C6), hidroxi, alcoxi (C Ce), alquiltio (CrC4), nitro, ciano, oxo, alquil (CrC6) carbonilo o alquiloxi (Cr Ce) carbonilo en los que dichos sustituyentes de alquilo (CrCß) y alcoxi (d-C6) están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve halos, uno a dos hidroxis, uno o dos alcoxis (C C6), uno o dos aminos, uno o dos nitros, ciano, oxo o carboxi, en los que R8 y R9 son cada uno independientemente hidróge-no, alquilo (CrC6), carboxi o alcoxi (CrC6), R10 es hidrógeno, alquilo (CrC6) o alcoxi (CrC6), y R13 es hidrógeno o alquilo (d-Ce), en el que dicho alquilo (CrCe) está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; cada R° es independientemente hidrógeno, halo, alquilo (CrC6), hidroxi, alcoxi (CrC6), amino, amido, ciano, oxo, carboxamoilo, carboxi o alquiloxi (CrC6) carbonilo, en los que dicho sustituyente de alquilo (CrC6) está opcional e independientemente sustituido con uno o dos oxos, uno o dos hidroxis, o uno a nueve halos; y R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (C C6) o alquiltio (Cr C6), en los que dichos sustituyentes de alquilo (CrC6), alcoxi (C C6) y alquiltio (CrC6) están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve halos, uno o dos cíanos o uno o dos hidroxis.
La presente invención también se refiere a compuestos de la Fórmula I en la que A es -COO alquilo (C C4), ciano, -CHO, -CONH2, -CO alquilo (d-d), triazoli-lo, tetrazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo y A está mono, di o trisustituido con R°; X es C o N, en los que si X es N, R4 está ausente; Y es un enlace, -O-, -CR1 1R12-, -CR11R12-O- o-O-CR1 R12-, en los que R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (d-Cß), en el que dicho alquilo (CrC6) está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos, o R11 y R12 pueden tomarse juntos para formar un cicloalquilo (C3-C6) opcional-mente sustituido con uno a nueve halos; B es arilo o heteroarilo, en los que B está opcionalmente mono, di o trisustitui-do independientemente con -alquil (C0-C6)-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-NR8R9,-alquil (C0-C6)-CO-OR10, -alquil (C0-C6)-NR13-alquil (C0-C6)-CO-0-R10, -alquil (C0-C6)-NR13-alquil (C0-C6)-CO-R14, -alquil (C0-C6)-NR13-alquil (Co-C6)-S02-R10, -alquil (d-C6)-O-CO-NR8R9, -O-alquil (CrC6)-CO-O-R10, -alquenil (C2-C6)-CO-O-R10, -alquil (C0-C6)-arilo, -alquil (C0-C6)-heteroarilo, -O-alquil (C0-C6)-arilo, -O-alquil (Co-C6)-heteroarilo, -alquil (Co-C6)-O-arilo, -alquil (Co-C6)-0-heteroah-lo, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -O-alquil (C0-C6)-heteroc¡clo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), -O-alquil (C0-C6)-cícloalqu¡lo (d-Cß), -alquil (C0-C6)-ciclo-alquenilo (C3-C6), halo, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo (CrC6), hidroxi, alcoxi (d-C6), alquiltio (C C6), nitro, ciano, oxo, -CO-alquilo (CrCe) o-CO-O-alquilo (CrC6), en los que dichos sustituyentes de arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquenilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo (CrC6) y alcoxi (CrCe) están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve halos, uno o dos hidroxis, uno o dos alcoxis (d-C6), uno o dos aminos, uno o dos nitros, ciano, oxo o carboxi, en los que R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (d-Cß) o alcoxi (CrC6), en los que dicho alquilo (CrC6) está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; R10 es hidrógeno, alquilo (d-C6) o alquilo (C C6), en los que dicho alquilo (C C6) está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; R13 es hidrógeno o alquilo (CrC6), en los que dicho alquilo (d-C6) está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; y R14 es hidrógeno, arilo, alquilo (d-C6) o alcoxi (CrC6), en los que dicho alquilo (d-Cß) está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; cada R° es independientemente hidrógeno, halo, alquilo (CrC6), hidroxi, alcoxi alquilo (d-Cß), amino, amido, ciano, oxo, carboxamoilo, carboxi o alquiloxi (d-C6) carbonilo, en los que dicho sustituyente de alquilo (CrC6) está opcional e independientemente sustituido con uno o dos oxos, uno o dos hidroxis o uno a nueve halos; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi alquilo (d-Cß) o alquiltio (CrC6), en los que dichos sustituyentes de alquilo (CrC6), alcoxi (d-Cß) y alquiltio (d-C6) están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve halos, uno o dos cíanos o uno o dos hidroxis.
La presente invención también se refiere a los compuestos de la Fórmula V Fórmula V o la sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; en la que X es C o N, en los que si X es N, R4 está ausente; B es arilo o heteroarilo, en los que B está opcionalmente mono, di o trisustitui-do independientemente con alquil (C0-C6)-NR8R9, alquil (C0-C6)-CO-NR8R9, alquil (C0-C6)-CO-OR10, alquil (C0-C6)-NR13-CO-O-R10, alquil (C C6)-O-CO-NR8R9, O-alquil (C C6)-CO-O-R10, alquil (C0-C6)-arilo, alquil (C0-C6)-heteroarilo, O-alquil (Co-C6)-ahlo, O-alquil (Co-C6)-heteroahlo, alquil (C0-C6)-O-arilo, alquil (Co-C6)-O-heteroarilo, halo, alquenilo (C2-C6), alquilo (C C6), hidroxi, alcoxi (CrC6), alquiltio (C C4), nitro, cíano, oxo, alquil (d-C6) carbonilo o alquiloxi (CrC6) carbonilo, en los que dichos sustituyentes de alquilo (d-C6) y alcoxi alquilo (C C6) están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve halos, uno o dos hidroxis, uno o dos alcoxis (d-C6), uno o dos aminos, uno o dos nitros, ciano, oxo o carboxi, en los que R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (d-Cß), alcoxi (C C6) o carboxi, R10 es hidrógeno, alquilo (CrC6) o alcoxi (CrC6), y R13 es hidrógeno o alquilo (C C6), en los que dicho alquilo (CrCe) está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; cada R° es independientemente hidrógeno, halo, alquilo (CrC6), hidroxi, alcoxi (CrCe), amino, amido, ciano, oxo, carboxamoilo, carboxi o alquiloxí (C C6) carbonilo, en los que dicho sustituyente de alquilo (CrC6) está opcional e independientemente sustituido con uno o dos oxos, uno o dos hidroxis o uno a nueve halos; y R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-C6) o alquiltio (d- Ce), en los que dichos sustituyentes de alquilo (d-C6), alcoxi (d-C6) y alquiltio (CrC6) están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve halos, uno o dos cíanos o uno o dos hidroxis. La presente invención se refiere también a compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en: N-[3,5-bis(tr¡fluorometil)bencil]-N-{[5'-isopropil-2'-metoxi-4-(trifluorometil)b¡fenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-{[2'-metoxi-5'-metil-4-{trifluorometil)bifenil-2-il] metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; Metil-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]{[5'-isopropil-2'-metoxi-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]metil}carbamato; 2,-{[[3,5-bis(thfluorometil)bencil](2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-6-metoxi-4'-(thfluorometil)bifenil-3-carbaldehído; N-[3,5-bis(tpfluorometil)bencil]-N-{[2'-cloro-5'-metil-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]- metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; [2'-{[[3,5-bis(trifluorometil)bencil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-6-metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]acetonitrilo; N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-{[2',5'-dimetoxi-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]me-til}-2-metil-2H-tetrazol-5-amína; 2'-{[[3,5-bis(trifluorometil)bencil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-6-metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-carbonitrilo; N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-{[5,-isopropil-2'-metoxi-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]metil}acetamida; N-p.S-bisítrifluorometilJbencill-N-ííd'-fluoro^'-metoxi-^ (trifluorometil)bifenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-bis(thfluorometil)bencil]-N-{[3'-isopropil-4- (trifluorometil)bifenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-bis(tpfluorometil)benc¡l]-N-{[2'-metoxi-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-bis(thfluorometil)bencil]-N-{[2'-(metiltio)-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-bis(thfluorometil)bencil]-N-{[2'-(trifluorometoxi)-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-{[2'-fluoro-5'-metil-4- (trifluorometil)bifenil-2-il]- metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-{[2'-metoxi-5,-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[(5'-isopropil-2'-metoxibifenil-2-il)metil]-2-me-til-2H-tetrazol-5-amina; N-tS.d-bisítrifluorometi bencilJ-N-ítS'-fídimetilaminoJmetil]^'-metoxi-4-(trifluoro-metil)bifenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; Met¡l-N-{[2'-{[[3,5-bis(trifluorometil)bencil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amíno]metil}-6-metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]metíl}-N-metilglicinato; N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-{[2'-etoxi-4-(thfluorometil)bifenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; 1-[2,-{[[3,5-bis(thfluorometil)bencil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amíno]metil}-6-fluo-ro-4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]etanona; y 4-{1 -[2-{[[3,5-bis(trifluorometil)bencil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-(th-fluorometil)fenil]propoxi}benzamida; o su profármaco, o una sal farmacéutíca-mente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. A su vez, la presente invención provee composiciones farmacéu-ticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una forma farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. A su vez, la presente invención provee composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la aterosclerosis, arte opatía coronaria, cardiopatía coronaria, vasculopatía coronaria, vasculopatía periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar o infarto de miocardio en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una forma farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Asimismo, la presente invención provee composiciones farmacéuticas combinadas que comprenden: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la presente invención o una forma farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor de secreción de MTP/Apo B, un modulador del PPAR, un inhibidor de recaptación de ácido biliar, un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, un antihipertensor, niacina de liberación lenta, una combinación de niacina y lovastatina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácido biliar (preferentemente un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un modulador de PPAR, fenofibrato, gemfíbrozil, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina o pitavastatina); y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico. Esta composición se puede utilizar para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas, incluyendo la aterosclerosis. Además, la presente invención provee un estuche para lograr un efecto terapéutico en un mamífero, que comprende, un primer agente terapéutico envasado que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, su profármaco o una sal farmacéutica-mente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un excipiente farmacéuticamente aceptable, un segundo agente terapéutico que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HMG CoA reductasa, un modulador del PPAR, un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, niacina de liberación lenta, una combinación de niacina y lovastatina, una resina de intercambio iónico, un antioxídante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácido biliar y un excipiente farmacéuticamente aceptable, e instrucciones para la administración de dichos primero y segundo agentes para lograr el efecto terapéutico. Se ha de entender que tanto la descripción general anteriormente expuesta como la siguiente descripción detallada son ilustrativas y explicativas únicamente y no son restrictivas de la invención, según se reivindica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención puede interpretarse con mayor facilidad por referencia a la siguiente descripción detallada de las modalidades ilustrativas de la invención y los ejemplos allí incluidos. Antes de describir los presentes compuestos, composiciones y métodos, se ha de entender que la presente invención no está limitada a métodos sintéticos específicos de elaboración, los cuales obviamente pueden variarse. Se ha de entender también que la terminología empleada en la presente tiene como propósito describir las modalidades particulares únicamente y no tiene como fin ser limitativa. La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base anteriormente mencionados de la presente invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, (es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, cítrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluco-nato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La invención también se refiere a las sales de adición de base de los compuestos de la presente invención. Las bases químicas que se pueden utilizar como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de la presente invención que son ácidos por naturaleza son aquellas que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas incluyen, aunque sin limitarse a ello, aquellos derivados de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metal alcalino (p. ej., potasio y sodio) y cationes de metal alcalino terreo (p. ej., calcio y magnesio), amonio o sales de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina) y las sales de alcanolamonio y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. El químico con experiencia ordinaria reconocerá que ciertos compuestos de la presente invención contendrán uno o más átomos que pueden tener una configuración estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros configuracionales. Todos esos isómeros y sus mezclas se incluyen en la presente invención. También se incluyen los hidratos y solvatos de los compuestos de la presente invención. Si los compuestos de la presente invención poseen dos o más centros estereogénicos y se da la estereoquímica relativa o absoluta en el nombre, las designaciones de R y S hacen referencia respectivamente a cada centro estereogénico en orden numérico ascendente (1 , 2, 3, etc.) de acuerdo con los esquemas numéricos convencionales de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada lUPAC (por sus siglas en inglés) para cada molécula. Si los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros estereogénicos y no se da la estereoquímica en el nombre o la estructura, se ha de entender que el nombre o la estructura tiene como fin abarcar todas las formas del compuesto, incluyendo la forma racémica. Los compuestos de la presente invención pueden contener dobles enlaces del tipo olefínico. Cuando estén presentes dichos enlaces, los compuestos de la invención existirán como configuraciones cis y trans y como sus mezclas. El término "cis" se refiere a la orientación de dos sustituyentes con referencia mutua y al plano del anillo (ya sea ambos "ascendentes" o ambos "descendentes"). Análogamente, el término "trans" se refiere a la orientación de dos sustituyentes con referencia mutua y al plano del anillo (estando los sustituyentes en lados opuestos del anillo). Alfa y Beta se refieren a la orientación de un sustituyente con referencia al plano del anillo. Beta está por encima del plano del anillo y Alfa está por debajo del plano del anillo. La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos descritos por las fórmulas I y II, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con uno o más átomos que tienen una masa atómica o un número de masa específico. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O,17O,18F y 36CI respectiva- mente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o los profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos a los cuales se les incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o fármacos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H), y carbono 14 (es decir, 1 C), se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H), puede provocar ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de semívida in vivo o disminución de los requerimientos de dosis y, en consecuencia, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópíca-mente de la presente invención y sus profármacos en general pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los Ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópica-mente, fácilmente disponible con un reactivo no marcado isotópicamente. En la presente memoria y en las reivindicaciones siguientes, se hará referencia a una cantidad de términos que tendrán los siguientes significados: Tal como se emplea en la presente, el término mamíferos tiene como fin referirse a todos los mamíferos que contienen CETP en el plasma, por ejemplo, conejos y primates tales como monos y seres humanos, incluyendo mujeres y hombres. Algunos otros mamíferos, p. ej., perros, gatos, ganado, cabras, ovejas y caballos no contienen CETP en el plasma y entonces no se incluyen en la presente. El término "que trata" y las expresiones "tratar" o "tratamiento", tal como se emplean en la presente, incluyen el tratamiento preventivo (p. ej., profiláctico) y paliativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y/o sal deben ser compatibles con otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para su receptor. "Compuestos", cuando se utiliza en la presente, incluye cualquier derivado o desviación farmacéuticamente aceptable, que incluya isómeros conformacionales (p. ej., isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos (p. ej., enantiómeros y diastereómeros), mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de dichos isómeros, como así también solvatos, hidratos, iso-morfismos, polimorfismos, tautómeros, esteres, formas de sal y profármacos. Por "tautómeros" se entiende compuestos químicos que pueden existir en dos o más formas de estructura diferente (isómeros) en equilibrio, variando las formas, usualmente, en la posición de un átomo de hidrógeno. Pueden ocurrir distintos tipos de tautomerismos, incluyendo tautomerismo ceto-enol, de cadena de anillo y de anillo y anillo. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos, los cuales después de la administración, liberan el fármaco in vivo vía algún proceso químico o fisiológico (p. ej., un profármaco llevado hasta pH fisiológico o a través de la acción enzimática se convierte a la forma de profármaco deseada). Los profármacos ilustrativos tras la escisión liberan el ácido libre correspondiente, y dichos residuos formadores de éster hidrolizable de los compuestos de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello, aquellos que tienen un resto carboxilo en el que el hidrógeno libre se reemplaza con alquilo (d-C ), alcanoiloxi (C2-C7) metilo, 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene entre 4 y 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene entre 5 y 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloxi-metilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxícarboniloxi)etilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 5 y 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene entre 3 y 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene entre 4 y 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (d-C2) alquilo (C2-C3) (como ß-dimetilaminoetilo), car-bamoil-alquilo (C1-C2), N,N-dialquilcarbamoil (CrC2)-alquilo (C C2) y piperídi-no, pirrolidino o morfolin alquilo(C2-C3). Los siguientes párrafos describen anillo(s) ¡lustrativo(s) para las descripciones genéricas de anillos de la presente. Por "halo" o "halógeno" se entiende cloro, bromo, yodo o fluoro. Por "alquilo" se entiende hidrocarburo saturado de cadena ramificada o hidrocarburo saturado de cadena recta. Los ejemplos de dichos grupos alquilo (suponiendo que la longitud designada abarca el ejemplo parti- cular) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo. El "alquenilo" al que se hace referencia en la presente, puede ser lineal o ramificado y puede ser también cíclico (p. ej., ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo) o bicíclíco o contener grupos cíclicos. Contiene dobles enlaces 1 -3 carbono-carbono, que pueden ser cis o trans. Por "alcoxi" se entiende un alquilo saturado de cadena recta o un alquilo saturado de cadena ramificada unido a través de un oxí. Los ejemplos de dichos grupos alcoxi (suponiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular) son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi. El término "arilo" significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en los que dichos anillos pueden estar condensados. El término "condensado" significa que está presente un segundo anillo (es decir, unido o formado) que tiene dos átomos adyacentes en común (es decir, compartidos) con el primer anillo. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El término "heteroa lo" significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y que tiene uno, dos o tres anillos en los que dichos anillos pueden estar condensados. El término "condensado" significa que está presente un segundo anillo (es decir, unido o formado) que tiene dos átomos adyacentes en común (es decir, compartidos) con el primer anillo. El término "heteroarilo" abarca radicales aromáticos tales como quinolinilo benzofuranilo, benzodíoxanilo, piprazinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolílo, pirazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo. El término "heterociclo" significa un sistema carbocíclico no aromático que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y que tiene uno, dos o tres anillos, en el que dichos anillos pueden estar condensados, en los que condensados significa lo anteriormente definido. El término "heterociclo" incluye, aunque sin limitarse a ello, lactonas, lactamas, éteres cíclicos y aminas cíclicas, incluyendo los siguientes sistemas de anillos ilustrativos: epóxido, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano, aziridinas, pirrolidina, piperidina y morfolina. Se ha de entender que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede estar unido o acoplado a un sustrato designado a través de átomos de anillo diferentes sin denotar un punto específico de unión, en todos se tienen como fin todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2, 3 ó 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2 ó 3-tienilo, etc. Tal como se emplean en la presente, las expresiones "disolvente inerte en la reacción" y "disolvente inerte" se refieren a un disolvente o una mezcla del mismo, que no interactúa con los materiales de inicio, reactivos, intermedios o productos en un modo que afecta adversamente el rendimiento del producto deseado En una modalidad de los compuestos de la presente invención, X es C En otra modalidad, A es en la que cada R° es independientemente hidrógeno, alquilo (d-C3), alcoxi (d-C3), hidroxi o halo, en los que el alquilo o alcoxi está opcional e independientemente sustituido con uno a nueve halos o hidroxi. En otra modalidad, A es en otra modalidad, A es En otra modalidad, A es -COOCH2CH3, -COOCH3, ciano, -CHO, -CONH2?-COCH2CH3 o -COCH3. En otra modalidad, R° es independientemente hidrógeno, alquilo (C C3) o alcoxi (CrC3), en los que el alquilo o el alcoxi está opcional e independientemente sustituido con uno a nueve halos o hidroxilo. En otra modalidad, R° es hidrógeno, CH3 o CF3. en la que R > 1 es halo, ciano, alquilo (d.C6) o -O-alquilo (d-C6), en los que dicho sustituyente está opcíonalmente sustituido con uno a cuatro flúores; R15 es -alquil (C0-C6)-NR8R9, -alquil (Co-C6)-CO-OR10, -alquil (C0-C6)-NR13-alquil (C0-C6)-CO-O-R10, -alquil (C?.C6)-O-CO-NR8R9, -O-alquil (C0-C6)-CO-O-R10, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-1 -tetrazolilo, halo, alquil alquilo (d. C6), alcoxi (d-C6), ciano, -CO-alquilo (CrC6) o -CO-O-alquilo (Co-C6), en los que dichos sustituyentes de alquilo y alcoxi pueden estar cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a cuatro flúores o uno o dos hidroxilos; y R16 es -alquil (C0-C6)-CO-OR10, -alquil (C2-C6)-NR13-CO-0-R10, -alquil (C2-C6)-O-CO-NR8R9, -alquil (C0-C6)-1 -tetrazolilo, alquilo (d-C6) o -COalquilo (d-C6), en los que dicho sustituyente de alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro flúores o uno o dos hidroxilos. En otra modalidad, B es fenílo o piridilo opcionalmente mono o disustituido independientemente con -alquil (C0-C6)-NR8R9, -alquil (Co-C6)-CO-OR10,-alquíl (C0-C6)-NR13-alquil (C0-C6)-CO-O-R10, -alquil (C C6)-O-CO-NR8-R9, -O-alquilo (C Ce)-CO-O-R10, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-1 -tetrazolilo, halo, alquilo (d,C6), alcoxi (C-i-Cß), ciano, -CO-alquilo (C?.C6) o -CO-O-alquilo (Co-Cß), en los que dichos sustituyentes de alquilo y alcoxi están opcional e independientemente sustituidos con uno a cuatro flúores o uno o dos hidroxilos. En otra modalidad, Y es un enlace. En otra modalidad, R y R6 son cada uno hidrógeno; R4 está ausente o es hidrógeno; y R2, R3, R5 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, alquilo (CrC6) o alcoxi (C?.C6), en los que dichos sustituyen-tes de alquilo (CrC6) y alcoxi (C C6) están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve flúores.
En otra modalidad, R2, R3, R5 y R7 son cada uno hidrógeno, metilo, ciano o CF3 En otra modalidad, X es C; R1, R4 y R6 son cada uno hidrógeno; R2, R3, R5 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, alquilo (CrC6) o alcoxi (CrC6), en los que dichos sustituyentes de alquilo (C C6) y alcoxi (d-C6) están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve flúores; y A es -COOCH2CH3, -COOCH3, ciano, -CHO, -CONH2)-COCH2CH3, -COCH2, en los que R° es independientemente hidrógeno, alquilo (CrC3), alcoxi (C C3), hidroxi o halo, en los que el alquilo o el alcoxi está opcional e independientemente sustituido con uno a nueve halos o hidroxis. En otra modalidad, B es fenilo opcional e independientemente disustituido con NR8R9, alquil (C0-C6)-CO-OR10, alquil (C0-C6)-NR13-CO-0-R10, alquil (C0-C6)-O-CO-NR8R9, O-alquil (C0-C6)-CO-O-R10, alquil (C0-C6)-1 -tetrazolilo, halo, alquilo (CrCe), alcoxi (d-C6), ciano, alquil (CrC6) carbonilo o alquiloxi (CrC6) carbonilo, en los que dichos sustituyentes de alquilo (CrC6) y alcoxi (CrC6) están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a cuatro flúores o uno o dos hidroxis; y A es -COOCH2CH3, -COOCH3, ciano, -CHO, -CONH2,-COCH2CH3, -COCH3. En una modalidad del método de la presente invención se trata la aterosclerosis. En otra modalidad del método de la presente invención se trata la vasculopatía periférica. En otra modalidad del método de la presente invención se trata la dislipidemia. En otra modalidad del método de la presente invención se trata la hiperbetalipoproteinemía. En otra modalidad del método de la presente invención se trata la hipoalfalipoproteinemia. En otra modalidad del método de la presente invención se trata la hipercolesterolemia familiar. En otra modalidad del método de la presente invención se trata la arteriopatía coronaria. En otra modalidad del método de la presente invención se trata el infarto de miocardio. En una modalidad de la combinación o estuche de la presente invención, el segundo compuesto es un inhibidor de HMG-CoA reductasa o un modulador de PPAR. En otra modalidad de la combinación o estuche de la presente invención, el segundo compuesto es fenofibrato, gemfibrozil, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina o pitavastatina. En otra modalidad de la combinación o estuche de la presente invención, la combinación comprende además un inhibidor de absorción de colesterol, en la que el inhibidor de absorción de colesterol puede ser ezetímiba. En general, los compuestos de la presente invención se pueden elaborar mediante procedimientos que incluyen procedimientos análogos a aquellos conocidos en la técnica química, particularmente en vista de la descripción contenida en la presente. Ciertos procedimientos para la elaboración de los compuestos de la presente invención se proveen como caracterís-ticas adicionales de la invención, tal como se ilustra en los siguientes esquemas de reacción. Se pueden describir otros procedimientos en la sección experimental. Los procedimientos análogos se describen en las siguientes patentes estadounidenses, que se incorporan a la presente por referencia en su totalidad: patente estadounidense 6,140,342; patente estadounidense 6,362,198; patente estadounidense 6,147,090; patente estadounidense 6. 395,751 ; patente estadounidense 6,147,089; patente estadounidense 6,310,075; patente estadounidense No. 6,197,786; patente estadounidense 6,140,343; patente estadounidense 6,489,478; y publicación internacional No. WO 00/17164. Los Esquemas de reacción descritos en la presente tienen como fin proveer una descripción general de la metodología empleada en la preparación de muchos de los Ejemplos expuestos. No obstante, será obvio a partir de las descripciones detalladas expuestas en la sección Experimental que los modos de preparación empleados se extienden más que los procedimientos generales descritos en la presente. En particular, se ha de observar que los compuestos preparados de acuerdo con estos Esquemas se pueden modificar adicionalmente para proveer nuevos Ejemplos dentro del alcance de la presente invención Por ejemplo, una funcionalidad éster se puede hacer reaccionar adicionalmente usando procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica para producir otro éster, una amida, un carbinol o una cetona R' Fo*p?,ia ' Esquema 1 De acuerdo con el Esquema de reacción 1 , los compuestos del intermedio deseado en el Esquema 1 , en el que Hal es un halógeno y B, X, R1, R2, R3 y R4 son tal como se describió anteriormente, se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula 2 y la Fórmula 6, existentes en el mercado. Los compuestos de las Fórmulas 2 y 6 se pueden preparar por métodos conocidos por aquellos experimentados en la técnica, como por química de metalación directa y retención con un electrófilo adecuado tal como dióxido de carbono, dimetil formamida (DMF) o N-formilmorfolina. Más específicamente, el tratamiento de los compuestos de Fórmula 1 con 1 -litio-2,2,6,6-tetrametilpiperdina y enfriamiento rápido con dióxido de carbono (F.Mongin, O.Desponds, M.Schlosser* (Tetrahedron Letters, Vol. 37, No 16, pp2767-2770,1996) a baja temperatura, preferentemente entre -100°C y -78°C, en un disolvente aprótico polar tal como éter o tetrahidrofurano (THF), preferentemente THF a -100°C produce los compuestos de las Fórmulas 2 y 6. Alternativamente, los compuestos de las Fórmulas 2 y 6 se pueden preparar por hidrólisis de los compuestos de la Fórmula 5, existentes en el mercado, o se pueden preparar por métodos conocidos por aquellas personas con experiencia en la técnica, con un ácido adecuado tal como ácido sulfúrico. Como se muestra en el esquema 1 , los compuestos de la Fórmula 7 se pueden preparar por el acoplamiento cruzado con metales de transición de los compuestos con Fórmula 5 y Fórmula 12, usando una variedad de condiciones, en las que M de la Fórmula 12 se refiere a especies tales como -B(OH)2, -B(OR)2, Zn-haluros y -SnR3. Se prefiere el acoplamiento cruzado de Suzuki con ácidos aril bóricos. Para referencia general, véase A. Suzuki, H.C. Brown. Organic Syntheses via Boranes. Vol 3, Suzuki Coupling.; Aldrich Chemical Company ©2003. Cuando Hal=CI, es preferible utilizar condiciones Suzuki modificadas (véase Fu et al. J. Am. Chem. Soc, 2000, 722, 4020-4028). El catalizador preferido es tris(dibencílidenaceton)di-paladio(O) con aducto de terc-butilfosfina.tetrafluoroborato. El disolvente preferido es dioxano con fluoruro de potasio como la base preferida a una temperatura entre 20°C y 120°C, preferentemente entre 60°C y 110°C. Tal como se muestra en el esquema 1 , los compuestos de la Fórmula se pueden preparar por reducción de los compuestos de la Fórmula 7 con un agente reductor de hidruro adecuado, preferentemente hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente adecuado tal como THF, dioxano, cloruro de metileno. El disolvente preferido es THF a una temperatura entre -78°C y 68°C, preferentemente -10-20°C. Tal como se muestra en el esquema 1 , los compuestos de las Fórmulas 3 y 9 se pueden preparar por reducción de los compuestos de la Fórmula 2, Fórmula 6 o los compuestos de la Fórmula 8 con un agente reductor adecuado tal como hidruro de aluminio y litio (LAH), borohidruro de sodio o complejo de borano y tetrahidrofurano en un disolvente tal como dioxano, cloruro de metileno, etanol o THF. El agente de reducción preferido para la reducción de los compuestos de la Fórmula 2 fue el complejo de borano y tetrahidrofurano, y el disolvente preferido fue THF a una temperatura entre -78 y 100°C, preferentemente a 0-50°C. El agente reductor preferido de los compuestos de las Fórmulas 6 y 8 es borohidruro de sodio, y el disolvente preferido es etanol a una temperatura entre -78 y 100°C, preferentemente 0-50°C. Tal como se muestra en el esquema 1 , los compuestos de las Fórmulas 4 y 10 se pueden preparar bromando los compuestos de las Fórmulas 3 ó 9 respectivamente, usando un agente de bromación adecuado, tal como tribromofosfina o una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, THF o dioxano. El agente de bromacíón preferido es una combinación de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, y el disolvente preferido es cloruro de metileno a una temperatura entre -78°C y 100°C, preferentemente -10°C-20°C. Tal como se muestra en el esquema 1 , los compuestos de las Fórmulas 13 y 11 se pueden preparar por reducción o hidrogenación de los compuestos de las Fórmulas 5 ó 7 respectivamente, usando un agente reductor adecuado tal como LAH o un catalizador de hidrogenación adecuado tal como paladio sobre carbono o hidróxido de paladio. El agente reductor de elección es LAH en un disolvente adecuado tal como THF, cloruro de metileno o dioxano. El disolvente de elección es THF a una temperatura entre -J8°C y 68°C, preferentemente -78°C-40°C. 4 R' KH, ' N X " H.?l Fc k'rmula *> 3 Esquema 2 De acuerdo con el Esquema 2, los compuestos deseados representados como Fórmula 23 en el Esquema 2, en el que Hal es un halógeno y A, X, R\ R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se describió anteriormente, se pueden preparar por alquilación de los compuestos de la Fórmula 16 y los compuestos de la Fórmula 4 con una base adecuada tal como hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio o hexametildísilazina metalada en un disolvente polar adecuado tal como THF, dimetilformamida o N-metilpirrolidinona. La base de elección es terc-butóxido de potasio y el disolvente preferido es THF a una temperatura entre 0°C y 67°C, preferentemente 20°C-67°C.
Los compuestos de la Formula 16 se pueden preparar por aminacion reductiva de los compuestos de aldehidos de la Fórmula 14 con aminas de la Fórmula 15 y un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como THF, cloruro de metileno, dioxano o tolueno El método de elección es la formación de imina en presencia de Tamices Moleculares 4Á en tolueno a una temperatura entre 20°C y 111°C, preferentemente 100°C-1 11 °C, seguido de eliminación del disolvente, disolución del residuo en un disolvente polar, preferentemente etanol, luego reducción con un agente reductor de hidruro adecuado, preferentemente borohidruro de sodio, a una temperatura entre 0°C y 78°C, preferentemente 20°C-50°C Alternativamente, los compuestos de la Fórmula 23 se pueden preparar por alquilación o acilacion de los compuestos de la Fórmula 21 con los compuestos de la Fórmula 22, usando una base adecuada tal como tpetilamina, dusopropiletilamina, carbonato de potasio o carbonato de sodio La base preferida es dnsopropiletilamina en un disolvente inerte adecuado, tal como THF, cloruro de metileno o dioxano El disolvente preferido es cloruro de metileno a una temperatura entre -40°C y 40°C, preferentemente 0-20°C Los compuestos de la Fórmula 21 se pueden preparar por aminacion reductiva de los compuestos de la Fórmula 6 y los compuestos de la Formula 18 con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, tpacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio El agente reductor preferido es borohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como etanol, THF, cloruro de metileno, dioxano o tolueno. El disolvente preferido es etanol a una temperatura de -78°C a 67°C, preferentemente 0-50°C. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula 21 se pueden preparar por alquilación de los compuestos de la Fórmula 13 y de los compuestos de la Fórmula 20, usando una base adecuada tal como trietilamina, díisopropiletilamina, carbonato de potasio o carbonato de sodio. La base preferida es diisopropiletilamina en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metíleno o dioxano. El disolvente preferido es cloruro de metileno a una temperatura entre -40°C y 40°C, preferentemente 0-20°C. ft* Furnyls 24 Esquema 3 De acuerdo con el Esquema de reacción 3, los compuestos deseados representados como Fórmula 24, en la que A, B, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se describió antepormente, R22 es R11 o R12 tal como se describió anteriormente y R17, R 8, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 y R27 son los sustituyentes opcionales de B, tal como se describió anteriormen-te, pueden ser preparados por personas experimentadas en la técnica, a partir de los compuestos de la Fórmula 23 mediante una gama de metalaciones, como intercambio de litio y halógeno con 'BuLi, "BuLi o 'PrMgCI con posterior enfriamiento rápido con trimetilborato e hidrólisis acida al ácido bórico. Alternativamente, se puede emplear el acoplamiento asistido por metales de transición. El método de elección es el acoplamiento de bis(pinacolato)di-boro, usando un catalizador adecuado tal como Pd(OAc)2, Pd2dba3 o PdCI2(dppf)2, preferentemente PdCI2(dppf)2 en un disolvente adecuado tal como dioxano, dimetil sulfóxido, DMF, NMP, preferentemente dimetil sulfóxido con una base adecuada tal como KOAc, Na2CO3 o K2CO3, preferentemente KOAc, tal como se describe en Miyaura et al, JOC, 1995, 60, p7508. Los compuestos de la Fórmula 27 se pueden preparar por acoplamiento cruzado con metales de transición de los compuestos de la Fórmula 23 y la Fórmula 24 con los compuestos de la Fórmula 25 y la Fórmula 26 respectivamente, usando una variedad de condiciones de B en los compuestos de la Fórmula 25 y la Fórmula 26, en las que Hal es un halógeno y M se refiere a especies tales como -B(OH)2, -B(OR)2, Zn-haluros, -SnR3. Se prefiere el acoplamiento cruzado de Suzuki con ácidos aril bóricos, tal como se describe en A. Suzuki, H.C. Brown. Organic Syntheses via Boranes. Vol 3, Suzuki Coupling.; Aldrich Chemical Company ©2003. El catalizador preferido es tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). El disolvente preferido es dioxano/etanol 2:1 con carbonato sódico en agua como la base preferida a una temperatura entre 20°C y 102°C, preferentemente entre 60°C y 102°C. Tal como se muestra en el esquema 3, los compuestos de la Fórmula 29 se pueden preparar por la síntesis a partir de los compuestos de la Fórmula 23 y los compuestos de la Fórmula 28 con una base adecuada tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesío. La base preferida en la que Y es un enlazador de oxígeno es carbonato de cesio en un disolvente adecuado tal como dímetilformamida o N-metilpirrolidinona. El disolvente de elección es dimetilformamida a una temperatura entre 20°C y 153°C, preferentemente 40-110°C. Tal como se muestra en el esquema 3, los compuestos de la Fórmula 30 se pueden preparar por intercambio de halógeno de los compuestos de la Fórmula 23, usando un agente de metalación adecuado tal como butil-litio, magnesio o cloruro de isopropil magnesio. El agente de metalación de elección es el cloruro de isopropil magnesio en un disolvente inerte adecuado tal como THF, éter o dioxano. El disolvente preferido es THF a una temperatura de -78°C a 67°C, preferentemente 0-20°C, tal como se descpbe en Garst et al Coordination Chemistry Reviews 248 (2004) 623-652. Como se muestra en el esquema 3, los compuestos de la Fórmula 32 se pueden preparar por formación de éter de los compuestos de la Fórmula 30 y la Fórmula 31 , usando condiciones Mitsunobu, tal como se describe en O.Mitsunobo Synthesis vol 1 , (1981 ) 1 -29. Los reactivos preferidos son una combinación de trifenilfosfina y diisopropilcarbodiimida en un disolvente adecuado tal como éter, THF o dioxano. El disolvente preferido es THF a una temperatura entre -10°C y 67°C, preferentemente 0-20°C.
Formula 8 Formula 33 1 Esquema 4 De acuerdo con el Esquema de reacción 4, los compuestos deseados de la Fórmula 35, en la que A, B, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se describió anteriormente, se pueden preparar por aminaciones reductivas de los compuestos de la Fórmula 8 y la Fórmula 33, usando un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio El agente reductor preferido es borohi-druro de sodio en un disolvente adecuado tal como etanol, THF, cloruro de metileno, dioxano o tolueno El disolvente preferido es etanol a una temperatura de -78°C y 67°C, preferentemente 0-50°C Alternativamente, los compuestos de la Fórmula 35 se pueden preparar por alquilación de los compuestos de la Fórmula 11 con los compuestos de la Fórmula 20, usando una base adecuada tal como tpetilami-na, diisopropiletilamina, carbonato de potasio o carbonato de sodio La base preferida es dnsopropiletilamina en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metileno o dioxano El disolvente preferido es cloruro de metileno a una temperatura entre -40°C y 40°C, preferentemente 0-20°C Los compuestos de la Fórmula 27 se pueden preparar por alquilación de los compuestos de la Fórmula 10 con los compuestos de la Formula 16, usando una base adecuada tal como hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio o hexametildisilazina metalada en un disolvente polar adecuado tal como THF, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona La base de elección es terc-butóxido de potasio y el disolvente preferido es THF a una temperatura entre 0°C y 67°C, preferentemente 20°C-67°C Alternativamente, los compuestos de la Fórmula 27 se pueden preparar por alquilación o acilación de los compuestos de la Fórmula 35 y los compuestos de la Fórmula 22, usando una base adecuada tal como tpetilamina, dnsopropiletilamina, carbonato de potasio o carbonato de sodio La base preferida es dnsopropiletilamina en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metileno o dioxano El disolvente preferido es cloruro de metileno a una temperatura entre -40°C y 40°C, preferentemente 0-20°C I \ / -'- I x e l i i )t> l , R - R" Esquema 5 De acuerdo con el Esquema de reacción 5, los compuestos deseados de la Fórmula 41 , en la que A, X, R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se describió anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula 23 y cianuro de cobre (I) en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida o N-metilpirrohdinona para producir los compuestos de la Fórmula 36 El disolvente de elección es DMF a una temperatura entre 100°C y 170°C, preferentemente 170°C El nitplo de la Fórmula 36 se puede convertir en la cetona de la Fórmula 36a y posteriormente en la cetona de la Fórmula 39 por la adición de un reactivo de Gpgnard tal como etilo, n-propilo o cloruro de butil magnesio en un disolvente inerte adecuado tal como THF o éter En un reactor de microondas, el disolvente preferido es THF a una temperatura entre 40°C y 60°C, preferentemente 60°C La cetona correspondiente de la Fórmula 39 se puede tratar con dimetilformamida-dimetilacetal (DMF-DMA) a una temperatura entre 40-1 10°C, preferentemente 110°C durante 1 a 12 horas para formar los compues-tos de la Fórmula 40 Hacer reaccionar los compuestos de la Fórmula 40 con alquil o apl hidrazina en un disolvente polar tal como metanol o etanol a una temperatura de 55-95°C, preferentemente 95°C, durante 1 a 3.5 horas produce los compuestos de la Fórmula 41 en la que R22 y R28 son sustituyen-tes opcionales de B, tal como se describe en la presente Alternativamente, la cetona de la Fórmula 36a se puede convertir a los compuestos de la Fórmula 38 por adición de un disolvente tal como cloruro de metileno o cloroformo a una disolución de CuBr2 a reflujo en un disolvente tal como acetato de etilo durante 1 a 6 horas, preferentemente 2 horas parar producir la alfa bromo cetona de la Fórmula 37 La alfa bromo cetona de la Formula 37 se disuelve luego en metanol o etanol, preferente-mente etanol, y luego se añade a la tioacetamida correspondiente La mezcla de reacción se puede calentar hasta 50-90°C, preferentemente 90°C durante 6-12 horas, preferentemente 12 horas, para producir los compuestos de la Formula 38 en la que R22 y R28 son sustituyentes opcionales de B, tal como se describe en la presente Como observación inicial, en la preparación de los compuestos, se ha de observar que algunos de los métodos de preparación útiles para la preparación de los compuestos descritos en la presente pueden requerir la protección de la funcionalidad remota (p ej , amina primaria, amina secundaria, carboxilo en intermedios) La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los métodos de preparación La persona con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de dicha protección El uso de dichos métodos de protección/desprotección está también dentro de la experiencia en la técnica Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T W Greene, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991 Por ejemplo, en los esquemas de reacción, ciertos compuestos contienen aminas primarias o funcionalidades de ácido carboxílico que pueden interferir con las reacciones en otros sitios de la molécula, si se dejan sin proteger. Por consiguiente, dichas funcionalidades se pueden proteger con un grupo protector apropiado que se puede eliminar en una etapa subsiguiente. Los grupos protectores adecuados para protección de amina y ácido carboxílico incluyen aquellos grupos protectores comúnmente utilizados en la síntesis de péptidos (como N-t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo para aminas y alquilo inferior o esteres bencílicos para ácidos carboxílicos) que en general no son químicamente reactivos bajo las condiciones de reacción descritas y típicamente pueden eliminarse sin alterar químicamente otra funcionalidad en el compuesto. Los profármacos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos experimentados en la técnica. Los procedimientos ilustrativos se describen a continuación. Los profármacos de la presente invención, en donde un grupo carboxilo en un ácido carboxílico de los compuestos se reemplaza con un éster, se pueden preparar combinando el ácido carboxílico con el alquil haluro apropiado en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de aproximada-mente 0 a 100°C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Alternativamente, el ácido se combina con un alcohol apropiado como disolvente en presencia de una cantidad catalítica de ácido tal como ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de aproximadamente 20 a 100°C, preferentemente a reflujo, durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas. Otro método es la reacción del ácido con una cantidad estequiométrica del alcohol en presencia de una cantidad catalítica de ácido en un disolvente inerte tal como tolueno o tetrahidrofurano, con la eliminación concomitante del agua que se está produciendo por medios físicos (p. ej., retención con el método Dean-Stark) o químicos (p. ej., tamices moleculares). Los profármacos de la presente invención en los que se ha derivado una función de alcohol como un éter, se pueden preparar combinando el alcohol con el alquil bromuro o yoduro apropiado en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0 a 100°C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Los éteres alcanoilamino-metílicos se pueden obtener por reacción del alcohol con un bis-(alcanoilami-no)metano en presencia de una cantidad catalítica de ácido en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, de acuerdo con un método descrito en la publicación US 4.997.984. Alternativamente, estos compuestos se pueden preparar por los métodos descritos por Hoffman et al. en J. Org. Chem. 1994, 59, 3530. Los glucósidos se preparan por reacción del alcohol y un carbohidrato en un disolvente inerte tal como tolueno en presencia de ácido. Típicamente, el agua formada en la reacción se elimina a medida que se va formando, tal como se describió anteriormente. Un procedimiento alternativo es la reacción del alcohol con un glucosil haluro adecuadamente protegido en presencia de base con posterior desprotección. Las N-(l -hidroxialquil) amidas, N-(1 -hidroxi-1 -(alcoxicarbonil)me-til) amidas se pueden preparar por la reacción de la amida principal con el aldehido apropiado bajo condiciones neutras o básicas (p. ej., etóxido de sodio en etanol) a temperaturas entre 25 y 70°C. Los derivados de N-alcoxi-metilo o N-1 -(alcoxi)alquilo se pueden obtener por reacción del compuesto sustituido con N con el alquil haluro necesario en presencia de una base en un disolvente inerte. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar junto con otros agentes farmacéuticos (p. ej., agentes reductores de colesterol de las LDL, agentes reductores de triglicéridos) para el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en la presente. Por ejemplo, se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de síntesis de colesterol, un inhibidor de absorción de colesterol, otro inhibidor de CETP, un inhibidor de secreción MTP/Apo B, un modulador del PPAR y otros agentes reductores de colesterol tales como fibrato, níacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT y un secuestrante de ácido biliar. Otros agentes farmacéuticos también incluirían lo siguiente: un inhibidor de recaptación de ácido biliar, un inhibidor del transportador de ácido biliar ileal, un inhibidor de ACC, un antihipertensor (tal como NORVASC®), un modulador del receptor de estrógeno selectivo, un modulador del receptor de andrógeno selectivo, un antibiótico, un antidiabético (como metformina, un activador de PPARy, una sulfonilurea, insulina, un inhibidor de aldosa reductasa (ARI) y un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa (SDI)), y aspirina (ácido acetilsalicílico o una aspirina liberadora de óxido nítrico). Existe una forma de liberación lenta de niacina y se conoce como Niaspan. La niacina también se puede combinar con otros agentes terapéu-ticos tales como estatinas, es decir, lovastatina, que es un inhibidor de HMGCoA reductasa y se describe en más detalle a continuación. Esta terapia de combinación se conoce como ADVICOR® (Kos Pharmaceuticals Inc.). En el tratamiento de terapias de combinación, tanto los compuestos de la presente invención como las terapias con fármacos se administran a mamíferos (p. ej., seres humanos de sexo femenino o masculino) por métodos convencionales. Se puede usar cualquier inhibidor de HMG-CoA reductasa en el aspecto de combinación de la presente invención. La expresión inhibidor de HMG-CoA reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de hidroximetilglutaril-coenzima A a ácido mevalónico catalizado por la enzima HMG-CoA reductasa. Las personas experimentadas en la técnica pueden determinar fácilmente dicha inhibición de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., Meth. Enzymol. 1981 ; 71 :455-509 y referencias allí citadas). Una variedad de estos compuestos se describen y mencionan a continuación, no obstante, las personas con experiencia en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. La patente estadounidense No. 4,231 ,938 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe ciertos compuestos aislados después del cultivo de un microorganismo perteneciente al género Aspergillus, como lovastatína. Además, la patente estadounidense No 4,444,784 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe derivados sintéticos de los compuestos anteriormente mencionados, como simvastatina Ademas, la patente estadounidense No 4,739,073 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe ciertos índoles sustituidos, como fluvastatina Ademas, la patente estadounidense No 4,346,227 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe derivados de ML-236B, como pravastatina Ademas, la publicación internacional EP-491226A (cuya descripción se incorpora por referencia) describe ciertos ácidos pipdildihidroxiheptenoicos, como cepvastatina A su vez, la patente estadounidense No 5,273,995 (cuya descripción se incorpora por referencia) describe ciertas 6-[2-(p?rrol-1-?l-sust?tu?do)alqu?l]p?ran-2-onas como atorvastatina y cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables (es decir, LIPITOR®) Los inhibidores adicionales de HMG-CoA reductasa incluyen rosuvastatina y pitavastatina Las estatinas también incluyen com-puestos tales como rosuvastatina descrita en la patente estadounidense RE37 314E, pitivastatina, descrita en la publicación internacional EP 304063 B1 y en la US 5,011 ,930, mevastatma, descrita en la publicación U S 3,983,140, que se incorpora a la presente por referencia, velostatina, descrita en la publicación U S 4,448,784 y en la 4,450,171 , ambas incorporadas a la presente por referencia, compactina, descrita en la publicación 4 804 770, incorporada a la presente por referencia, dalvastatina, descrita en la publicación de solicitud de patente europea No 738510 A2, fluindostatina, descrita en la publicación de solicitud de patente europea No 363934 A1 , y dihidrocom- pactina, descrita en la publicación U.S. 4.450.1 71 , incorporada a la presente por referencia. Se puede emplear cualquier modulador de PPAR en el aspecto de combinación de la presente invención. La expresión modulador de PPAR se refiere a compuestos que modulan la actividad del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) en mamíferos, particularmente en seres humanos. Las personas con experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente dicha modulación de acuerdo con ensayos estándar conocidos en la bibliografía. Se cree que dichos compuestos, al modular el receptor PPAR, regulan la transcripción de genes clave implicados en el metabolismo de lípido y glucosa, tales como aquellos en la oxidación de ácido graso y también aquellos implicados en el montaje de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (por ejemplo, la transcripción del gen apolipoproteína Al) reduciendo, por consiguiente, la grasa corporal total y aumentando el colesterol de las HDL. En virtud de su actividad, estos compuestos también reducen los niveles en plasma de triglicéridos, colesterol de las VLDL, colesterol de las LDL y sus componentes asociados tales como apolipoproteína B en mamíferos, particularmente seres humanos, como también aumentan el colesterol de las HDL y la apolipoproteína Al. En consecuencia, estos compuestos son útiles para el tratamiento y la corrección de varias dislipidemias que se observa están asociadas con el desarrollo y la incidencia de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular, incluyendo hípoalfalipoproteinemia e hipertrigliceridemia. Una variedad de estos compuestos se describen y mencionan a continuación, no obstante, las personas experimentadas en la técnica conocerán otros. Las publicaciones internacionales Nos. WO 02/064549 y 02/064130 y la solicitud de patente estadounidense 10/720942, presentada el 24 de noviembre de 2003, la solicitud de patente estadounidense 60/552114 presentada el 10 de marzo de 2004 y la solicitud de patente estadounidense 60/583721 presentada el 29 de junio de 2004 (cuyas descripciones se incorporan a la presente por referencia) describen ciertos compuestos que son activadores de PPARa. Se puede utilizar cualquier otro modulador de PPAR en el aspecto de combinación de la presente invención. En particular, los moduladores de PPARß y/o PPARy pueden ser útiles en combinación con los compuestos de la presente invención. Un ejemplo de un inhibidor de PPAR se describe en la publicación internacional US2003/0225158 como ácido {5-Metoxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-bencilsulfani]-fenoxi}-acético. Se puede usar cualquier tipo de inhibidor de secreción de MTP/Apo B (proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos y/o apolipoproteína B) en el aspecto de combinación de la presente invención. La expresión inhibidor de secreción de MTP/Apo B se refiere a los compuestos que inhiben la secreción de triglicéridos, colesteril éster y fosfolípidos. Las personas con experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente dicha inhibición de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Una variedad de estos compuestos se describen y mencionan a continuación, no obstante, otros inhibidores de secreción de MTP/Apo B serán conocidos para aquellos experimentados en la técnica, incluyendo imputaprida (Bayer) y compuestos adicionales tales como aquellos descritos en la publicación internacional WO 96/40640 y en la WO 98/23593, (dos publicaciones ilustrativas). Por ejemplo, los siguientes inhibidores de secreción de MTP/Apo B son particularmente útiles: [2-(1 H-[1 ,2,4,]triazol-3-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-6-il]-amida del áci-do 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; [2-(2-acetilamino-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-tri-fluorometil-bifenil-2-carboxílico; éster metílico del ácido (2-{6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-3,4-dí-hidro-1 H-isoquinolín-2-il}-etil)-carbámico; [2-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-6-il]-amida del ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico; [2-(2,2-difenil-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-íl]-amida del ácido 4'-tr¡fluo-rometil-bifenil-2-carboxílico; [2-(2-etoxi-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il]-amida del ácido 4'-trifluoro-metil-bifenil-2-carboxílico; (S)-N-{2-[bencil(metil)amino]-2-oxo-1 -feniletil}-1-metil-5-[4'-(trifluorometil)[1 ,1 '-bifenil]-2-carboxamido]-1 H-indol-2-carboxamida; (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amída del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico ; 1 H-indol-2-carboxamida,1-metil-N-[(1S)-2-[metil(fenilmetil)amino]- 2-oxo-1 -fe-niletil]-5-[[[4'-(trifluorometil)[1 ,1 '-bifenil]-2-il]carbonil]amino]; y N-[(1s)-2-(bencilmetilamino)-2-oxo-1-feniletíl]-1-metil-5-[[[4'-(trifluorometil)bifenil-2-il]carbonil]amino]-1 H-indol-2-carboxamida. Se puede utilizar cualquier inhibidor de HMG-CoA sintasa en el aspecto de combinación de la presente invención. La expresión inhibidor de HMG-CoA sintasa se refiere a los compuestos que inhiben la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizados por la enzima HMG-CoA sintasa. Las personas con experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente dicha inhibición de acuerdo con ensayos estándar (Meth Enzymol. 1975; 35:155-160: Meth. Enzymol. 1985; 1 10:19-26 y referencias allí citadas). Una variedad de estos compuestos se describen y mencionan a continuación, no obstante, otros inhibidores de HMG-CoA sintasa serán conocidos para aquellos experimentados en la técnica. La patente estadounidense No. 5,120,729 (cuya descripción se incor-pora a la presente por referencia) describe ciertos derivados de beta-lactama. La patente estadounidense No. 5,064,856 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe ciertos derivados de espíro-lactona preparados cultivando un microorganismo (MF5253). La patente estadounidense No. 4,847,271 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe ciertos compuestos de oxetano, tales como derivados de ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetaíl)-3,5J-trimetil-2,4-undeca-dienoico. Se puede utilizar cualquier compuesto que disminuya la expresión del gen HMG-CoA reductasa en el aspecto de combinación de la presente invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de transcripción de HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción de ADN o inhibidores de traducción que evitan o disminuyen la traducción de la codificación de ARNm para HMG-CoA reductasa a proteína. Dichos compuestos pueden bien afectar la transcripción o traducción directamente, o pueden biotransformarse en compuestos que tienen las actividades previamente mencionadas por una o más enzimas en la cascada biosintética de colesterol, o pueden conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tiene las actividades previamente mencionadas. Dichos compuestos pueden causar este efecto disminuyendo los niveles de SREBP (proteína de unión al receptor de esterol) inhibiendo la actividad de la proteasa del sitio 1 (S1 P) o agonizando el receptor oxzgenal o SCAP. Las personas con experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente dicha regulación de acuerdo con ensayos estándar (Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19). Varios compuestos se describen y mencionan a continua-ción, no obstante, las personas con experiencia en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión géníca de HMG-CoA reductasa. La patente estadounidense No. 5,041 ,432 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe ciertos derivados de lanosterol 15-sustituidos. Otros esteróles oxigenados que suprimen la síntesis de HMG-CoA reductasa son analizados por E.l. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993,32:357-416). Cualquier compuesto adicional que tenga actividad como inhibidor de CETP puede servir como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. La expresión inhibidor de CETP se refiere a los compuestos que inhiben el transporte mediado por la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) de distintos colesteril esteres y triglicéridos de HDL a LDL y VLDL. Las personas experimentadas en la técnica pueden determinar fácilmente dicha actividad de inhibición de CETP de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., la patente estadounidense No. 6,140,343). Las personas con experiencia en la técnica conocerán una variedad de inhibidores de CETP, por ejemplo, aquellos descritos en la patente estadounidense comúnmente cedida No 6,140,343 y en la patente estadounidense comúnmente cedida No 6,197,786. Los inhibidores de CETP descritos en estas patentes incluyen compuestos tales como éster etílico del ácido [2R.4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-tri-fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico, también conocido como tor-cetrapib. Los inhibidores de CETP se describen también en la patente estadounidense No 6,723,752, que incluye una cantidad de inhibidores de CETP tales como (2R)-3-{[3-(4-Cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[[3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi)-fenil]-metil]-amino}-1 ,1 ,1-trifluoro-2-propanol. Asimismo, los inhibidores de CETP incluidos en la presente también se describen en la solicitud de patente estadounidense No 10/807838, presentada el 23 de marzo de 2004. La patente estadounidense No 5,512,548 describe ciertos derivados de polipép-tidos que tienen actividad como inhibidores de CETP, mientras que ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de CETP y análogos de colesteril éster que contienen fosfato se describen en J. Antibiot, 49(8): 815-816 (1996), y en Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respectivamente.
Se puede utilizar cualquier inhibidor de escualeno sintasa en el aspecto de combinación de la presente invención. La expresión inhibidor de escualeno sintasa se refiere a compuestos que inhiben la condensación de 2 moléculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, catalizadas por la enzima escualeno sintasa. La persona con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente dicha inhibición de acuerdo con ensayos estándar (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 y Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373 y referencias allí contenidas). A continuación se describe y hace referencia a una variedad de estos compuestos, no obstante, aquellos experimentados en la técnica conocerán otros inhibidores de escualeno sintasa. La patente estadounidense No. 5,026,554 (cuya descripción se incorpora por referencia) describe productos de fermentación del microorganismo MF5465 (ATCC 74011 ), incluyendo ácido zaragózico. Se ha compilado un resumen de otros inhibidores de escualeno sintasa patentados (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861 -4). Se puede emplear cualquier inhibidor de escualeno epoxidasa en el aspecto de combinación de la presente invención. La expresión inhibidor de escualeno epoxidasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno y oxígeno molecular a escualeno-2,3-epóxído, catalizado por la enzima escualeno epoxidasa. Las personas con experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente dicha inhibición de acuerdo con ensayos estándar (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794:466-471 ). A continuación se describe y hace referencia a una variedad de estos compuestos, no obstante, las perso- ñas con experiencia en la técnica conocerán otros inhibidores de escualeno epoxidasa Las patentes estadounidenses Nos 5,011 ,859 y 5,064,864 (cuyas descripciones se incorporan por referencia) describen análogos de escualeno con flúor La publicación EP 395,768 A (cuya descripción se incorpora por referencia) describe ciertos derivados de alilamina sustituidos La publicación PCT WO 9312069 A (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe ciertos derivados de alcohol de amino La patente estadounidense No 5,051 ,534 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe ciertos derivados de ciclopropiloxi-escualeno Se puede utilizar cualquier inhibidor de escualeno ciclasa como el segundo componente en el aspecto de combinación de la presente invención La expresión inhibidor de escualeno ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno-2,3-epox?do a lanosterol, catalizada por la enzima escualeno ciclasa Aquellos con experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente dicha inhibición de acuerdo con ensayos estándar (FEBS Lett 1989, 244 347-350 ) Además, los compuestos descritos y mencionados a continuación son inhibidores de escualeno ciclasa, no obstante, las personas con experiencia en la técnica conocerán otros inhibidores de escualeno ciclasa La publicación PCT WO9410150 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe ciertos derivados de 1 ,2,3,5,6J,8,8a-octah?dro-5,5,8(beta)-tpmet?l-6-?soqu?nol?nam?na, como N-tpfluoroacet?l-1 ,2,3,5,6J,8,8a-octah?dro-2-al?l-5,5,8(beta)-tpmet?l-6(be-ta)-?soqu?nol?nam?na La publicación de patente francesa 2697250 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe ciertos derivados de beta, beta-dimetil-4-piperidina etanol tales como 1-(1 ,5,9-trime-tildecil)-beta,beta-dimetil-4-píperidinetanol. Se puede emplear cualquier inhibidor de escualeno epoxída-sa/escualeno ciclasa combinado como el segundo componente en el aspecto de combinación de la presente invención. La expresión inhibidor de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa combinado se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de escualeno a lanosterol vía un intermedio de escualeno-2,3-epóxido. En algunos ensayos, no es posible distinguir entre los inhibidores de escualeno epoxidasa y escualeno ciclasa, no obstante, las personas con experiencia en la técnica reconocerán estos ensayos. Por lo tanto, la inhibición con inhibidores de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa combí-nados será fácilmente determinada por aquellos con experiencia en la técnica de acuerdo con los ensayos estándar previamente mencionados para inhibi-dores de escualeno ciclasa o escualeno epoxidasa. A continuación se des-criben y mencionan una variedad de estos compuestos, no obstante, las personas experimentadas en la técnica conocerán otros inhibidores de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa. Las patentes estadounidenses Nos. 5,084,461 y 5,278,171 (cuyas descripciones se incorporan por referencia) describen ciertos derivados de azadecalín. La publicación EP 468.434 (cuya descripción se incorpora por referencia) describe ciertos derivados de piperidil éter y tioéter, tales como sulfóxido de 2-(1 -piperidil)pentil isopentílo y sulfuro de 2-(1 -piperídil)etil etilo. La publicación PCT WO 9401404 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) describe ciertas acil-piperidinas tales como 1 -( 1 -oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroxi-1 -metil)-etil)piperidina. La pa-tente estadounidense No. 5.102.915 (cuya descripción se incorpora a la pre-sente por referencia) describe ciertos derivados de ciclopropiloxi-escualeno. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con compuestos naturales que actúan para reducir los niveles de colesterol en plasma. Estos compuestos naturales comúnmente se denominan nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo y niacina. Existe una forma de liberación lenta de niacina conocida como Niaspan. La niacina también se puede combinar con otros agentes terapéuticos tales como lovastatina u otro inhibidor de HMG-CoA reductasa. Esta terapia de combinación con lovastatina se conoce como ADVICOR™ (Kos Pharmaceuticals Inc.). Se puede utilizar cualquier inhibidor de absorción de colesterol como un adicional en el aspecto de combinación de la presente invención. La expresión inhibición de absorción de colesterol se refiere a la capacidad de un compuesto para prevenir que el colesterol contenido dentro del lumen del intestino ingrese a las células intestinales y/o pase de las células intestinales al sistema linfático y/o al torrente circulatorio. La persona con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente dicha actividad inhibidora de la absorción de colesterol de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395). Las personas con experiencia en la técnica conocerán los inhibidores de absorción de colesterol y se describen, por ejemplo, en la publicación internacional PCT WO 94/00480. Un ejemplo de un inhibidor de absorción de colesterol recientemente aprobado es ZETIA ™ (ezetimiba) (Schering-Plough/Merck). Se puede emplear cualquier inhibidor de ACAT en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. La expresión inhibidor de ACAT se refiere a los compuestos que inhiben la esterificación intracelular de colesterol dietario por la enzima acil CoA: colesterol aciltransferasa. Las personas experimentadas en la técnica pueden determinar fácilmente dicha inhibición de acuerdo con ensayos estándar, tales como el método de Heider et al. descrito en Journal of Lipid Research., 24:1 127 (1983). Aquellos con experiencia en la técnica conocen una variedad de estos compuestos, por ejemplo, la patente estadounidense No. 5,510,379 describe ciertos carboxisul-fonatos, mientras que la publicación WO 96/26948 y la publicación WO 96/10559 describen ambas derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT. Los ejemplos de inhibidores de ACAT incluyen compuestos tales como Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) y Eflucimibe (Eli Lilly y Pierre Fabre). Se puede utilizar un inhibidor de lipasa en el aspecto de terapia de combinación de la presente invención. Un inhibidor de lipasa es un compuesto que inhibe la escisión metabólica de triglicéridos dietarios o fosfolípidos del plasma en ácidos grasos libres y los glicéridos correspondientes (p. ej., El, hl, etc.). Bajo condiciones fisiológicas normales ocurre la lipólisis vía un procedimiento de dos pasos que implica la acilación de un resto de serina activada de la enzima lipasa. Esto conduce a la producción de un intermedio hemiacetal de lipasa y ácido graso, que luego se escinde para liberar un diglicérido. Después de la desacilación posterior, el intermedio de lipasa y ácido graso se escinde, lo que produce una lipasa libre, un glícérido y un ácido graso. Además, el intestino, los ácidos grasos libres resultantes y los monoglicéridos se incorporan a micelas de fosfolípidos y ácido biliar, que son posteriormente absorbidas a nivel del borde en cepillo del intestino delgado. Las micelas eventualmente ingresan en la circulación periférica como quilomícrones. Las personas con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente dicha actividad de inhibición de la lipasa de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., Methods Enzymol. 286:190-231 ). La lípasa pancreática media la escisión metabólica de ácidos grasos de triglicéridos en las posiciones de carbono 1 y 3. El sitio primario del metabolismo de grasas ingeridas es el duodeno y el yeyuno proximal por la lipasa pancreática, que usualmente se segrega en un exceso de las cantidades necesarias para la descomposición de grasas en la parte superior del intestino delgado. Ya que la lipasa pancreática es la enzima principal requerida para la absorción de triglicéridos dietarios, los inhibidores son útiles en el tratamiento de la obesidad y otras afecciones relacionadas. La persona con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente dicha actividad de inhibición de la lipasa pancreática de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., Methods Enzymol. 286:190-231 ). La lipasa gástrica es una lipasa inmunológicamente diferenciada responsable de aproximadamente 10 a 40% de la digestión de las grasas dietarias. La lipasa gástrica se segrega en respuesta a la estimulación mecánica, la ingesta de alimentos, la presencia de comida grasa o agentes simpáticos. La lipólisis gástrica de grasas ingeridas es de importancia fisioló-gica en la provisión de ácidos grasos necesarios para desencadenar la actividad de la lipasa pancreática en el intestino y también tiene importancia en la absorción de grasas en una variedad de condiciones fisiopatológicas asociadas con la insuficiencia pancreática. Véase, por ejemplo, C.K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92,125 (1987). Aquellos con experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente dicha actividad inhibidora de la lipasa gástrica de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., Methods Enzymol. 286:190-231 ). Las personas experimentadas en la técnica conocen una variedad de inhibidores de lipasa gástrica y/o pancreática. Los inhibidores de lipasa preferidos son aquellos inhibidores que se seleccionan entre el grupo que consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), valilactona, esterastina, ebelactona A y ebelactona B. Se prefiere especialmente el compuesto tetrahidrolipstatina. El inhibidor de lipasa, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenílurea y los distintos derivados de urea relacionados se describen en la patente estadounidense No 4,405,644. El inhibidor de lipasa, esteracina, se describe en las patentes estadounidenses Nos. 4,189,438 y 4,242,453. El inhibidor de lipasa, ciclo-O,O'-[(1 ,6-hexandiil)-bís-(iminocarbo-nil)]dioxima, y las distintas bis(iminocarbonil)dioximas relacionadas se pueden preparar según se describe en Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949). A continuación se describe una variedad de inhibidores de lipasa pancreática. Los inhibidores de lipasa pancreática lipstatina, lactona de ácido (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadecanoico y tetrahidrolipstatina (orlistat), lactona de 1 ,3 ácido (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico, y los distintos derivados de N-formil-leucina sustituida y sus estereoisómeros, se describen en la patente estadounidense No. 4,598,089. Por ejemplo, la tetrahidrolipstatina se prepara tal como se describe en, p. ej., las patentes estadounidenses Nos. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; y 5,643,874. El inhibidor de lipasa pancreática, FL-386, 1 -[4-(2-metilpropil)ciclohexil]-2-[(fenil-sulfonil)oxi]-etanona, y los distintos derivados de sulfonato sustituido relacionados, se describen en la patente estadounidense No. 4,452,813. El inhibidor de lipasa pancreática, WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1 -il-carboxilato, y los distintos esteres de carbamato y sus sales farmacéuticamente aceptables relacionadas, se describen en las patentes estadounidenses Nos. 5,512,565; 5,391 ,571 y 5,602,151. El inhibidor de lipasa pancreática, valilactona, y un procedimiento para su preparación por cultivo microbiano de la cepa Actinomycetes MG147-CF2, se describen en Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11 ), 1647-1650 (1987). Los inhibidores de lipasa pancreática, ebelactona A y ebelactona B, y un procedimiento para su preparación por cultivo microbiano de la cepa Actinomycetes MG7-G1 , se describen en Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). El uso de las ebelactonas A y B en la supresión de la formación de monoglicéridos se describe en Japanese Kokai 08-143457, publicación del 4 de junio de 1996. Otros compuestos que se comercializan para la hiperlipidemia, incluyendo la hipercolesterolemia, y que tienen como fin ayudar a prevenir o tratar la aterosclerosis incluyen secuestrantes de ácido biliar, tales como Welchol®, Colestid®, LoCholest® y Questran®; y derivados de ácido fíbrico, tales como Atromid®, Lopid® y Tricor®. La diabetes se puede tratar administrando a un paciente que padece diabetes (especialmente del tipo II), resistencia a insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, síndrome metabólico o similar, o cualquier otra complicación diabética tal como neuropatía, nefropatía, retínopatía o cataratas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con otros agentes (p. ej., insulina) que se puedan utilizar para tratar la diabetes. Esto incluye las clases de agentes antidiabéticos (y agentes específicos) descritas en la presente. Se puede utilizar cualquier inhibidor de glucógeno fosforilasa como agente secundario en combinación con un compuesto de la presente invención. La expresión inhibidor de glucógeno fosforilasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de glucógeno a glucosa-1 -fosfato que es catalizada por la enzima glucógeno fosforilasa. Las personas con experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente dicha actividad de inhibición de la glucógeno fosforilasa de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Se conocen en la técnica una variedad de inhibidores de glucógeno fosfoplasa, incluyendo aquellos descritos en las publicaciones WO 96/39384 y WO 96/39385 Se puede emplear cualquier inhibidor de aldosa reductasa en combinación con un compuesto de la presente invención La expresión inhibidor de aldosa reductasa se refiere a los compuestos que inhiben la bioconversion de glucosa a sorbitol, catalizada por la enzima aldosa reductasa Las personas experimentadas en la técnica pueden determinar fácilmente la inhibición de la aldosa reductasa de acuerdo con ensayos estándar (p ej , J Malone, Diabetes, 29 861-864 (1980) "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control") Se conocen en la técnica una variedad de inhibidores de aldosa reductasa Se puede utilizar cualquier inhibidor de sorbitol deshidrogenasa en combinación con un compuesto de la presente invención La expresión inhibidor de sorbitol deshidrogenasa se refiere a los compuestos que inhiben la bioconversión de sorbitol a fructosa que es catalizada por la enzima sorbitol deshidrogenasa La persona con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente dicha actividad inhibidora de sorbitol deshidrogenasa de acuerdo con ensayos estándar (p ej , Analyt Biochem (2000) 280 329-331 ) Se conoce una variedad de inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, por ejemplo, las patentes estadounidenses Nos 5,728,704 y 5,866,578 describen compuestos y un método para tratar o prevenir complicaciones diabéticas, inhibiendo la enzima sorbitol deshidrogenasa Se puede utilizar cualquier inhibidor de glucosidasa en combinación con un compuesto de la presente invención Un inhibidor de glucosidasa inhibe la hidrólisis enzimatica de carbohidratos complejos mediante las glucósido hidrolasas, por ejemplo amilasa o maltasa, en azucares simples biodisponibles, por ejemplo, glucosa La rápida acción metabólica de las glucosidasas, particularmente después de la ingesta de altos niveles de carbohidratos, produce un estado de hiperglucemia alimentaria que, en sujetos adiposos o diabéticos, conduce a una mayor secreción de insulina, mayor síntesis de grasa y a una reducción en la degradación de las grasas Después de dichas hiperglucemias, frecuentemente tiene lugar la hipogluce-mía, debido al incremento de los niveles de insulina presente Asimismo, se sabe que la quimo que permanece en el estomago promueve la producción de jugo gástrico, que inicia o favorece el desarrollo de gastritis o úlceras duodenales Por consiguiente, se sabe que los inhibidores de glucosidasa tienen utilidad en acelerar el pasaje de carbohidratos a través del estomago e inhibir la absorción de glucosa del intestino Asimismo, la conversión de los carbohidratos en lipidos del tejido adiposo y la subsiguiente incorporación de grasa alimentaria a los depósitos de tejido adiposo por lo tanto se reduce o demora, con el beneficio concomitante de reducir o prevenir las anormalidades perjudiciales que éstas provocan Las personas experimentadas en la técnica pueden determinar fácilmente dicha actividad de inhibición de glucosi-dasa de acuerdo con ensayos estándar (p ej , Biochemistry (1969) 8 4214) Un inhibidor de glucosidasa generalmente preferido incluye un inhibidor de amilasa Un inhibidor de amilasa es un inhibidor de glucosidasa que inhibe la degradación enzimatica de almidón o glucógeno en maltosa Las personas experimentadas en la técnica pueden determinar fácilmente dicha actividad inhibidora de la amilasa de acuerdo con ensayos estándar (p ej , Methods Enzymol (1955) 1 149) La inhibición de dicha degradación enzimá-tica es beneficiosa para reducir cantidades de azúcar biodisponible, incluyendo glucosa y maltosa, y las afecciones perjudiciales concomitantes que estas provocan Se conocen en la técnica una variedad de inhibidores de gluco-sidasa y los ejemplos se proveen a continuación Los inhibidores de glucosi-dasa preferidos son aquellos inhibidores que se seleccionan entre el grupo que consiste en acarbosa, adiposina, voghbosa, miglitol, emiglitato, camiglibo-sa, tendamistato, trestatina, pradimicina Q y salbostatina El inhibidor de glu-cosidasa acarbosa y los distintos derivados de amino azúcar relaciona-dos se describen en las patentes estadounidenses Nos 4,062,950 y 4,174,439 res-pectivamente El inhibidor de glucosidasa adiposina se describe en la patente estadounidense No 4,254,256 El inhibidor de glucosidasa voglibosa, 3,4-d?desox?-4-[[2-h?drox?-1-(h?drox?met?l)et?l]am?no]-2-C-(h?drox?me-t?l)-D-ep?-?nos?-tol y los distintos seudoaminoazucares sustituidos con N relacio-nados se describen en la patente estadounidense No 4,701 ,559 El inhibidor de glucosi-dasa miglitol, (2R,3R,4R5S)-1-(2-h?drox?et?l)-2-(h?drox?met?l)-3,4,5-p?-pepd?n-tpol, y las distintas 3,4,5-tph?drox?p?pepd?nas relacionadas se descp-ben en la patente estadounidense No 4,639,436 El inhibidor de glucosidasa emi-glitato, etil p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-tph?drox?-2-(h?drox?met?l)p?pepd?no]etox?]-benzoa- to, sus distintos derivados relacionados y sus sales de adición farmacéuticamente aceptable se describen en la patente estadounidense No. 5,192,772. El inhibidor de glucosidasa MDL-25637, 2,6-didesoxí-7-O-ß-D-glu-copirano-syl-2,6-ímino-D-glycero-L-gluco-heptitol, los distintos homodisacári-dos relacionados y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se describen en la patente estadounidense No. 4,634,765. El inhibidor de glucosidasa camiglibosa, metil 6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]-a-D-glucopiranosido sesquihidrato, sus derivados de desoxí-nojirimicína relacionados, sus distintas sales farmacéuticamente acep-tables y los métodos sintéticos para su preparación se describen en las patentes estadounidenses Nos. 5.157.116 y 5.504.078. El inhibidor de glucosidasa salbostatina y los distintos seudopolisacáridos relacionados se describen en la patente estadounidense No. 5,091 ,524. La persona con experiencia en la técnica conoce una variedad de inhibidores de amilasa. El inhibidor de amilasa tendamistat y los distintos péptidos cíclicos relacionados se describen en la patente estadounidense No. 4,451 ,455. El inhibidor de amilasa AI-3688 y los distintos péptidos cíclicos relacionados se describen en la patente estadounidense No. 4,623,714. El inhibidor de amilasa trestatina, que consiste en una mezcla de trestatina A, trestatina B y trestatina C, y los distintos aminoazúcares relacionados que contienen trehalosa se describen en la patente estadounidense No. 4,273,765. Los compuestos antidíabéticos adicionales, que se pueden utilizar como el segundo agente en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen, por ejemplo, los siguientes biguanidas (p ej , metformma), secretagogos de insulina (p ej , sulfonilureas y ghnidas), ghtazo-nas, antagonistas de PPARy sin ghtazona, agonistas de PPARß, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de PDE5, inhibidores de GSK-3, agonistas de gluca-gon, inhibidores de f-1 6-BPase (Metabasis/Sankyo), GLP-1/análogos (AC 2993, también conocido como exendina 4), insulina y miméticos de insulina (Merck natural products) Otros ejemplos incluirían inhibidores de PKC-ß y ruptores de productos finales de glucosilación avanzada (AGE breakers) Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con agentes antiobesidad Se puede utilizar cualquier agente antiobesidad como el segundo agente en dichas combinaciones y se proveen ejemplos a continuación Las personas con experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente dicha actividad antiobesidad de acuerdo con ensayos estándar conocidos en el campo técnico Los agentes antiobesidad adecuados incluyen fenilpropanolami-na, efedrina, seudoefedpna, fentermina, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, inhibidores de la proteína de transferencia de tpglicepdos microsómicos/se-creción de apolipoproteína B (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina A (CCK-A), inhibidores de recaptación de monoamina (p ej , sibutramina), agentes simpatomimeticos, agentes serotoninérgicos, antagonistas del receptor canabinoide (CB-1 ) (p ej , pmonabant descrito en la patente estadounidense No 5,624,941 (SR-141 716A), compuestos de pupna, tales como aquellos descritos en la patente estadounidense No 2004/0092520, compuestos de pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazina, tales como aquellos descritos en la solicitud de patente estadounidense no provisional No. 10/763105 presentada el 21 de enero de 2004; y compuestos bicíclicos de pirazolilo e imidazolilo, tales como aquellos descritos en la solicitud estadounidense provisional No. 60/518280 presentada el 7 de noviembre de 2003), agonistas de dopamina (p. ej., bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (p. ej., te-trahidrolipstatina, es decir, orlistat), agonistas de bombesina, agentes anoréxicos (p. ej., agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido Y, tiroxina, agentes tiromíméticos, deshidroepiandrosteronas o sus análogos, agonistas o antagonistas del receptor de glucocortícoides, agonistas del receptor de orexi-na, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 del tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares (p. ej., Axokine™), proteínas relacionadas con la agutí humana (AGRP por sus siglas en inglés), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas del receptor de histamina 3 o agonistas inversos, agonistas del receptor de neuromedína U y similares. Se puede utilizar cualquier tiromimético como el segundo agente en combinación con un compuesto de la presente invención. La persona con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente dicha actividad tiromi-mética de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., Atherosclerosis (1996) 126: 53-63). Se conocen en la técnica una variedad de agentes tiromiméticos, por ejemplo aquellos descritos en las patentes estadounidenses Nos. 4,766,121 ; 4,826,876; 4,910,305; 5,061 ,798; 5,284,971 ; 5,401 ,772; 5,654,468; y 5,569,674. Otros agentes antiobesidad incluyen sibutramina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,929,629, y bromocriptina, que se puede preparar tal como se describe en las patentes estadounidenses Nos. 3,752,814 y 3,752,888. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con otros agentes antihipertensivos. Se puede utilizar cualquier agente antihipertensivo como el segundo agente en dichas combinaciones, y se proveen ejemplos en la presente. La persona con experiencia en la técnica puede determinar fácilmente dicha actividad antihipertensiva de acuerdo con ensayos estándar (p. ej., mediciones de la presión arterial). Los ejemplos de productos actualmente comercializados que contienen agentes antihipertensivos incluyen antagonistas del calcio tales como Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc® y Plendíl®; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® y Zestril®. La amlodipina y los compuestos de dihidropiridina relacionados se describen en la patente estadounidense No. 4,572,909, incorporada a la presente por referencia, como agentes anti-isquémícos y antihipertensivos potentes. La patente estadounidense No.4, 879, 303, incorporada a la presente por referencia, describe la sal de bencensulfonato de amlodipina (también denominada bencilato de amlodipina). La amlodipina y el besilato de amlodi-pina son antagonistas del calcio potentes y de larga duración. Como tales, la amlodipina, el besilato de amlodipina, el maleato de amlodipina y otras sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de amlodipina tienen utilidad como antihipertensores y como agentes anti-isquémicos. El besilato de amlodipina actualmente se comercializa como Norvasc®. La amlodipina tiene la fórmula Los antagonistas del calcio que están dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello: bepridilo, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,962,238 o en la patente estadounidense re-expedida No. 30577; clentiazem, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,567, 175; diltíazem, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,562, fendilina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,262,977; galopamil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 3,261 ,859, mibefradil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,808,605, prenilamina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 3,152,173, semotiadil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,786,635, terodi na, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 3,371 ,014, verapamil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 3,261 ,859, aranipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,572,909, bamidipma, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,220,649, benidipina, que se puede preparar tal como se describe en la publicación de solicitud de patente europea No 106,275, cilnidipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,672,068, efonidipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,885,284, elgodipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,952,592, felodipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,264,611 , isradipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,466,972, lacidipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,801 ,599, lercanidipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,705,797, manidipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 4,892,875, nicardipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,985,758; nifedipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,485,847; nilvadipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,338,322; nimodipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,799,934; nisoldipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,154,839; nitrendipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,799,934; cinarizina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 2,882,271 ; flunarizina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,773,939; lidoflazína, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,267,104; lomerizina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,663,325; benciclano, que se puede preparar tal como se describe en la patente húngara No. 151 ,865; etafenona, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 1 ,265,758; y perhexilina, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 1 ,025,578. Las descripciones de todas las patentes estadounidenses mencionadas se incorporan a la presente por referencia. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores ACE) que están dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello: alacepril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,248,883; benazepril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,410,520; captopril, que se puede preparar tal como se describe en las patentes estadounidenses Nos. 4,046,889 y 4,105,776; ceronapril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,452,790; delapril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,385,051 ; enalapril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,374,829; fosinopril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,337,201 ; imadapril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,508,727; lisinopril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,555,502; moveltopril, que se puede preparar tal como se describe en la patente belga No. 893,553; perindopril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,508,729; quinapril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,344,949; ramipril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,587,258; spirapril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,470,972; temocapril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,699,905; y trandolapril, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,933,361 . Las descripciones de todas las patentes estadounidenses mencionadas se incorporan a la presente por referencia. Los antagonistas del receptor de angíotensina II (antagonistas A- II) que están dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello: candesartan, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 5,196,444; eprosartan, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 5,185,351 ; irbesartan, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 5,270,317; losartan, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 5,138,069; y valsartan, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 5,399,578. Las descripciones de todas las patentes estadounidenses mencionadas se incorporan a la presente por referencia. Los bloqueantes del receptor beta-adrenérgico (betabloqueantes o bloqueantes ß) que están dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello: acebutolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,857,952; alprenolol, que se puede preparar tal como se describe en la solicitud de patente holandesa No. 6,605,692; amosulalol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,217,305; arotinolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,932,400; atenolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,663,607 ó 3,836,671 ; befunolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,853,923; betaxolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,252,984; bevantolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,857,981 ; bisoprolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,171 ,370; bopindolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,340,541 ; bucumolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,663,570; bufetolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,723,476; bufuralol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,929,836; bunitrolol, que se puede preparar tal como se describe en las patentes estadounidenses Nos. 3,940,489 y 3,961 ,071 ; buprandolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,309,406; hidrocloruro de butiridina, que se puede preparar tal como se describe en la patente francesa No. 1 ,390,056; butofilolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,252,825; carazolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 2,240,599; carteolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,910,924; carvedílol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,503,067; celiprolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,034,009; cetamolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,059,622; cloranolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 2,213,044; dilevalol, que se puede preparar tal como se describe en Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, que se puede preparar tal como se describe en la solicitud de publicación de patente europea No. 41 ,491 ; indenolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,045,482; labetalol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,012,444; levobunolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,463,176; mepindolol, que se puede preparar tal como se describe en Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971 , 54, 241 ; metipranolol, que se puede preparar tal como se describe en la solicitud de patente checa No. 128,471 ; metoprolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,873,600; moprolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,501 ,7691 ; nadolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,935,267; nadoxolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,819,702; nebivalol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,654,362; nipradilol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,394,382; oxprenolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 1 ,077,603; perbutolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,551 ,493; pindolol, que se puede preparar tal como se describe en las patentes suizas Nos. 469,002 y 472,404; practolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,408,387; pronetalol, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 909,357; propranolol, que se puede preparar tal como se describe en las patentes estadounidenses Nos. 3,337,628 y 3,520,919; sotalol, que se puede preparar tal como se describe en Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; sufinalol, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 2,728,641 ; talindol, que se puede preparar tal como se describe en las patentes estadounidenses Nos. 3,935,259 y 4,038,313; tertatolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,960,891 ; tilisolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,129,565; timolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,655,663; toliprolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,432,545; y xibenolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,018,824. Las descripciones de todas las patentes estadounidenses mencionadas se incorporan a la presente por referencia. Los bloqueantes del receptor alfa-adrenérgico (alfa-bloqueantes o bloqueantes a) que están dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello: amosulalol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,217,307; arotinolol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,932,400; dapiprazol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,252,721 ; doxazosin, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,188,390; fenspirida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,399,192; indoramin, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,527,761 ; labetolol; naftopidil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,997,666; nicergolína, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,228,943; prazosin, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,51 1 ,836; tamsulosin, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,703,063; tolazolina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 2,161 ,938; trimazosin, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,669,968; y yohimbina, que se puede aislar de fuentes naturales de acuerdo con métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Las descripciones de todas las patentes estadounidenses mencionadas se incorporan a la presente por referencia. El término "vasodilatador", si se utiliza en la presente, tiene como fin incluir vasodilatadores cerebrales, vasodilatadores coronarios y vasodilatadores periféricos. Los vasodilatadores cerebrales dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello: benciclano; cinarizina; citicolina, que se pueden aislar de fuentes naturales tal como se describe en Kennedy et al., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77. 250 o sintetizar tal como se describe en Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185; ciclandelato, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,663,597; ciclonicato, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 1 ,910,481 ; dicloroacetato de diisopropilamina, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 862,248; eburnarnonina, que se puede preparar tal como se describe en Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979. 101,1540; fasudil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,678,783; fenoxedil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,818,021 ; flunarizina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,773,939; ibudilast, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,850,941 ; ifenprodil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,509,164; lomerizina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,663,325; nafronil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,334,096; nicametato, que se puede preparar tal como se describe en Blicke et al., Journal of the American Chemical Socíety, 1942, 64, 1722; nicergolína, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; nimodipina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,799,934; papaverina, que se puede preparar tal como se revisa en Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954.17, 371 ; pentifílina, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 860,217; tinofedrina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,563,997; vincamina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,770,724; vinpocetina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,035,750, y viquidil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 2,500,444. Las descripciones de todas las patentes estadounidenses mencionadas se incorporan a la presente por referencia. Los vasodilatadores coronarios dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello amotpfeno, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 3 010.965, bendazol, que se puede preparar tal como se describe en J. Chem. Soc 1958, 2426, benfurodil hemisuccinato, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,355,463; benziodarona, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No 3,012,042; cloracizina, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No 740.932; cromonar, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,282,938; clobenfural, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 1 ,160,925; clonitrato, que se puede preparar a partir de propandiol de acuerdo con métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, p. ej , véase Annalen, 1870, 155, 165; clopcromen, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,452,811 ; dilazep, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,532,685, dipiridamol, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 807,826, droprenilamma, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 2,521 ,113, efloxato, que se puede preparar tal como se describe en las patentes británicas Nos 803,372 y 824,547; eritptil tetranitrato, que se puede preparar por nitración de eritritol de acuerdo con métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica; etafenona, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 1 ,265,758; fe-ndilina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadouni-dense No. 3,262,977; floredil, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 2,020,464; ganglefeno, que se puede preparar tal como se describe en la patente rusa No. 115,905; hexestrol, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 2,357,985; hexobendina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,267,103; itramin tosilato, que se puede preparar tal como se describe en la patente sueca No. 168.308; khellina, que se puede preparar tal como se describe en Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949. S 30; lidoflazina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,267,104; manitol hexanitrato, que se puede preparar por nitración de manitol de acuerdo con métodos conocidos por aquellos experimentados en la técnica; medibazina, que se puede prepa-rar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,119,826; nitrogli-cerina; pentaeritritol tetranitrato, que se puede preparar por nitración de pentaeritritol de acuerdo con métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica; pentrinitrol, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 638,422-3; perhexílina, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; pimefilina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,350,400; prenilamina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,152,173; propatil nitrato, que se puede preparar tal como se describe en la patente francesa No. 1 ,103,113; trapidil, que se puede preparar tal como se describe en la patente de Alemania Oriental No. 55,956; tricromilo, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 2,769,015; trimetazidina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,262,852; trolnitrato fosfato, que se puede preparar por nitración de trietanolamina seguida de precipitación con ácido fosfórico de acuerdo con métodos conocidos por aquellos experimentados en la técnica; visnadina, que se puede preparar tal como se describe en las patentes estadounidenses Nos. 2,816,118 y 2,980,699. Las descripciones de todas las patentes estadounidenses mencionadas se incorporan a la presente por referencia. Los vasodilatadores periféricos dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello: nicotinato de aluminio, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 2,970,082; bametano, que se puede preparar tal como se describe en Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945. 67, 1894; benciclano, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; betahistina, que se puede preparar tal como se describe en Walter et al.; Journal of the American Chemical Society, 1941. 63. 2771 ; bradiquinina, que se puede preparar tal como se describe en Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958. 76. 252; brovincamina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,146,643; bufeníode, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,542,870; buflomedil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,895,030; butalamina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,338,899; cetiedíl, que se puede preparar tal como se describe en la patente francesa No. 1 ,460,571 ; ciclonicato, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 1 ,910,481 ; cinepazida, que se puede preparar tal como se describe en la patente belga No. 730,345; cinarizina, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; ciclandelato, que se puede preparar tal como se des-cribió anteriormente; dicloroacetato de diisopropílamina, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; eledoisína, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 984,810; fenoxedil, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; flunarizina, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; hepronicato, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,384,642; ifenprodil, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; iloprost, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4.692.464; ¡nositol níacinato, que se puede preparar tal como se describe en Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907; isoxsuprina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3.056.836; kalidina, que se puede preparar tal como se describe en Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961 , 6, 210; calicreína, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 1 ,102,973; moxisilito, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 905,738; nafronil, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; nícametato, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; nicergolina, que se puede preparar tal como se describió anterior-mente; nicofuranosa, que se puede preparar tal como se describe en la patente suiza No. 366,523; nilidrin, que se puede preparar tal como se describe en las patentes estadounidenses Nos. 2,661 ,372 y 2,661 ,373; penti-filina, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; pentoxifili-na, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,422,107; piribedil, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,299,067; prostaglandina E^ que se puede preparar por cualquiera de los métodos a los que se hace referencia en Merck Index, 12a Edición, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p. 1353; suloctidil, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 2,334,404; tolazolina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 2,161 ,938; y xantínol niacinato, que se puede preparar tal como se describe en la patente alemana No. 1 ,102,750 o Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98. Las descripciones de todas las patentes estadounidenses mencionadas se incorporan a la presente por referencia. El término "diurético", dentro del alcance de la presente invención, tiene como fin incluir derivados de benzotiadiazina diurética, sales organomercurianas diuréticas, purinas diuréticas, esteroides diuréticos, derivados de sulfonamida diurética, uracilos diuréticos y otros diuréticos tales como amanozina, que se puede preparar tal como se describe en la patente austríaca No. 168,063; amilorida, que se puede preparar tal como se describe en la patente belga No. 639,386; arbutin, que se puede preparar tal como se describe en Tschitschíbabin, Annalen, 1930, 479, 303; clorazanil, que se puede preparar tal como se describe en la patente austríaca No. 168,063; ácido etacríníco, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,255,241 ; etozolin, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,072,653; hidracarbazina, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 856,409; isosorbida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,160,641 ; manitol; metocalcona, que se puede preparar tal como se describe en Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957; muzolimina, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,018,890; perhexilína, que se puede preparar tal como se describió anteriormente; ticrinafen, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,758,506; triamtereno, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,081 ,230; y urea. Las descripciones de todas las patentes estadounidenses mencionadas se incorporan a la presente por referencia. Los derivados de benzotiadiazina diurética dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello: altiazida, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 902,658; bendroflumetiazida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,265,573; benztiazida, McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, Septiembre 1959), Abstract of papers, pp 13-0; bencilhidroclorotiazida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,108,097; butiazida, que se puede preparar tal como se describe en las patentes británicas Nos. 861 ,367 y 885,078; clorotiazida, que se puede preparar tal como se describe en las patentes estadounidenses Nos. 2,809,194 y 2,937,169; clortalidona, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,055,904; ciclopentiazida, que se puede preparar tal como se describe en la patente belga No. 587,225; ciclotiazida, que se puede preparar tal como se describe en Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961 , 26, 2814; epitiazida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,009,911 ; etiazida, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 861 ,367; fenquizona, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,870,720; indapamida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,565,911 ; hidroclorotiazida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,164,588; hidroflumetiazida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,254,076; meticlotiazida, que se puede preparar tal como se describe en Cióse et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82,1132; meticrano, que se puede preparar tal como se describe en las patentes francesas Nos. M2790 y 1 ,365,504; metolazona, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,360,518; paraflutizida, que se puede preparar tal como se describe en la patente belga No. 620,829; politiazida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,009,911 ; quinetazona, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 2,976,289; teclotiazida, que se puede preparar tal como se describe en Cióse et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; y triclormetiazida, que se puede preparar tal como se describe en deStevens et al., Experientia, 1960,16, 113. Las descripciones de todas las patentes estadounidenses mencionadas se incorporan a la presente por referencia. Los derivados de sulfonamida diurética dentro del alcance de la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a ello: acetazolamida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 2,980,679; ambusida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,188,329; azosemída, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,665,002; bumetanida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,634,583; butazolamida, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 769,757; cloraminofenamída, que se puede preparar tal como se describe en las patentes estadounidenses Nos. 2,809,194, 2,965,655 y 2,965,656; clofenamida, que se puede preparar tal como se describe en Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307; clopamida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,459,756; clorexolona, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,183,243; disulfamída, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 851 ,287; etoxolamida, que se puede preparar tal como se describe en la patente británica No. 795,174; furosemida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,058,882; mefrusida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,356,692; metazolamida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 2,783,241 ; piretanida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,010,273; torasemida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 4,018,929; tripamida, que se puede preparar tal como se describe en la patente japonesa No. 7 305,585; y xipamida, que se puede preparar tal como se describe en la patente estadounidense No. 3,567,777. Las descripciones de todas las patentes estadounidense mencionadas se incorporan a la presente por referencia. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por una baja masa ósea y por un deterioro del tejido óseo, con un consecuente aumento en la fragilidad y susceptibilidad ósea a las fracturas. En los Estados Unidos, la enfermedad afecta a más de 25 millones de perso-ñas y causa más de 1.3 millones de fracturas cada año, incluyendo 500.000 fracturas de columna vertebral, 250.000 de cadera y 240.000 de muñeca anualmente. Las fracturas de cadera son la consecuencia más grave de la osteoporosis, por la que el 5-20% de los pacientes muere dentro de un año, y más de 50% de los sobrevivientes queda incapacitado. Las personas de edad avanzada son las que sufren el riesgo más alto de osteoporosis, y se pronostica entonces que el problema aumenta significativamente con el envejecimiento de la población. Se pronostica que la incidencia de fracturas en todo el mundo aumentará al triple en los próximos 60 años, y un estudio ha estimado que habrá 4.5 millones de fracturas de cadera en todo el mundo en el año 2050. Las mujeres tienen mayor riesgo de osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una aguda aceleración de la pérdida ósea durante los cinco años posteriores a la menopausia. Otros factores que aumentan el riesgo incluyen el tabaquismo, el abuso de alcohol, un estilo de vida sedentario y una ingesta de calcio reducida. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que los agentes anti-resorcíón (por ejemplo las progestinas, polifosfonatos, bisfosfo-nato(s), agonistas/antagonistas de estrógeno, estrógeno, combinaciones de estrógeno/progestina, Premarin®, estrona, estriol o 17a- o 17ß-etinil estradiol) se pueden utilizar junto con los compuestos de la presente invención. Las progestinas ilustrativas se comercializan e incluyen: algestona acetofenida, altrenogest, acetato de amadinona, acetato de anages-tona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de clogestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel, dimetisterona, didroges-terona, etinerona, diacetato de etinodiol, etonogestrel, acetato de flurogestona, gestaclona, gestodena, caproato de gestonorona, gestrinona, haloprogestero- na, hidroxiprogesterona caproato, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de melengestrol, diacetato de meti-nodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestímato, nor-gestomet, norgestrel, oxogestona fenpropionato, progesterona, acetato de quíngestanol, quingestrona y tigestol. Las progestinas preferidas son medroxiprogestrona, noretindrona y noretinodrel. Los polifosfonatos inhibidores de resorción ósea ilustrativos incluyen polifosfonatos del tipo descrito en la patente estadounidense 3.683.080, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia. Los polifosfonatos preferidos son los difosfonatos gemínales (también denominados bis-fosfona-tos). El tiludronato disódíco es un polifosfonato especialmente preferido. El ácido ibandrónico es un polifosfonato especialmente preferido. El alendronato y el resindronato son polifosfonatos especialmente preferidos. El ácido zole-drónico es un polifosfonato especialmente preferido. Otros polífosfonatos preferidos son ácido 6-amino-1-h¡droxi-hexil¡deno-bisfosfón¡co y ácido 1 -hidroxi-3(metilpentilamíno)-propil¡deno-bisfosfón¡co. Los polifosfonatos se pueden administrar en la forma del ácido o de una sal de metal alcalino soluble o sal de metal alcalino terreo. Asimismo, se incluyen los esteres hídrolizables de los polífosfonatos. Los ejemplos específicos incluyen ácido 1 ,1 -d ¡fosfónico de eta-no-1 -hídroxi, ácido metano difosfónico, ácido pentano-1-hidroxí-1 ,1-difosfón¡-co, ácido metano dicloro difosfónico, ácido metano hidroxí difosfónico, ácido etano-1 -amino-1 ,1 -difosfónico, ácido etano-2-amino-1 ,1 -difosfóníco, ácido pro- pano-3-amino-1-hidroxi-1 ,1-difosfónico, ácido propano-N,N-dimetil-3-amino-1 -hidroxi-1 , 1 -difosfónico, ácido propano-3,3-dimetil-3-amino-1 -hidroxí- 1 , 1 -dífos-fónico, ácido fenil amino metano difosfónico, ácido N, N-dimetilamino metano difosfóníco, ácido N(2-hidroxietil) amino metano difosfónico, ácido butano-4-amino-1-hidroxi-1 ,1-difosfónico, ácido pentano-5-amíno-1-hidroxi-1 ,1-difosfóni-co, ácido hexano-6-amino-1-hidrox¡-1 ,1 -difosfónico y sus esteres y sales farmacéuticamente aceptables. En particular, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con un agonista/antagonista de estrógeno de mamífero. Se puede emplear cualquier agonista/antagonista de estrógeno en el aspecto de combinación de la presente invención. La expresión agonista/antagonista de estrógeno se refiere a los compuestos que se unen al receptor de estrógeno, inhiben el recambio óseo y/o previenen la pérdida ósea. En particular, los agonistas de estrógeno se definen en la presente como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios receptores de estrógeno en el tejido de mamíferos e imitar las acciones del estrógeno en uno o más tejidos. Los antagonistas de estrógeno se definen en la presente como compuestos químicos capaces de unirse a los sitios receptores de estrógeno en el tejido de mamíferos y bloquear las acciones del estrógeno en uno o más tejidos. La persona experimentada en la técnica puede determinar fácilmente dichas actividades de acuerdo con ensayos estándar, incluyendo ensayos de unión al receptor de estrógeno, métodos histomorfométricos y densitométrícos óseos, y Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas 1 -74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animáis, Inv. Radiol., 1996, 31(1 ):50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martín Dunitz Ltd., Londres 1994, páginas 1-296). A continuación se describe y menciona una variedad de estos compuestos. Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido es ácido 3-(4-(1 ,2-difenil-but-1 -enil)-fenil)-acrílico, que se describe en Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911. Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido es tamoxifen: (etanamina,2-(-4-(1 ,2-difenil-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil,(Z)-2-,2-hídroxi-1 ,2,3 -propanotricarboxilato (1 :1 )) y compuestos relacionados que se describen en la patente estadounidense 4,536,516, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia. Otro compuesto relacionado es 4-hidrox¡ tamoxifen, que se describe en la patente estadounidense 4,623,660, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia. Un agonista/antagonista de estrógeno preferido es raloxifeno: (metanona, (6-hidroxi-2-(4-hídroxifenil)benzo[b]tien-3-íl)(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)-fenil)-hidrocloruro) que se describe en la patente estadounidense 4,418,068, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia. Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido es toremifeno: (etanamina, 2-(4-(4-cloro-1 ,2-difeníl-1 -butenil)fenoxi)-N,N-dimetil-,(Z)-,2-hidroxi-1 ,2,3-propanotrícarboxílato (1 :1 ) que se describe en la patente estadouniden- se 4.996.225, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia. Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido es centcroman: 1-(2-((4-(-metox¡-2,2, dimetil-3-fenil-croman-4-íl)-fenoxi)-etil)-pirrolidina, que se describe en la patente estadounidense 3,822,287, cuya descripción se incor-pora a la presente por referencia. También se prefiere el levormeloxifeno. Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido es idoxifeno: (E)-1 -(2-(4-(1 -(4-yodo-fenil)-2-fenil-but-1 -enil)-fenoxi)-etíl)-pirrolidinona, que se describe en la patente estadounidense 4,839,155, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia. Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido es 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidín-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol que se describe en la patente estadounidense No. 5,488,058, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia. Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido es 6-(4-hidrox¡-fenil)-5-(4-(2-piper¡din-1-il-etoxí)-bencil)-naftalen-2-ol, que se describe en la patente estadounidense 5,484,795, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia. Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido es (4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi)-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-¡l)-metanona que se describe, junto con los métodos de preparación, en la publicación PCT No. WO 95/10513 cedida a Pfizer Inc. Otro agonista/antagonista de estrógeno preferido incluye los compuestos, TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) y arazoxifeno.
Otro agonista/antagonista de estrogeno preferido incluye los compuestos descritos en la patente estadounidense comunmente cedida 5,552,412, cuya descripción se incorpora a la presente por referencia Los compuestos especialmente preferidos allí descritos son c?s-6-(4-fluoro-fen?l)-5-(4-(2-p?pepd?n-1-?l-etox?)-fen?l)-5, 6,7,8-tetrah?dro-naftale-no-2-ol, (-)-c?s-6-fen?l-5-(4-(2-p?rrol?d?n-1 -?l-etox?)-fen?l)-5,6J,8-tetrah?dro-naftaleno-2-ol (también conocido como lasofoxifeno), c?s-6-fen?l-5-(4-(2-p?rrol?d?n-1-?l-etox?)-fen?l)-5,6J,8-tetrah?dro-naftaleno-2-ol, c?s-1 -(6'-p?rrolod?noetox?-3'-p?pd?l-2-fen?l-6-h?drox?-1 , 2,3,4-tetrahidronaftaleno, 1 -(4'-p?rrol?d?noetox?fen?l)-2-(4"-fluorofen?l)-6-h?drox?-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lma, c?s-6-(4-h?drox?fen?l)-5-(4-(2-p?pepd?n-1 -?l-etox?)-fen?l)-5, 6,7,8-tetrah?dro-nafta-len-2-ol, y 1 -(4'-p?rrol?d?noletox?fen?l)-2-fen?l-6-h?drox?-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Otros agonistas/antagonistas de estrógeno se describen en la patente estadounidense 4,133,814 (cuya descripción se incorpora a la presente por referencia) La patente estadounidense 4,133,814 describe derivados de 2-fen?l-3-aro?l-benzot?ofeno y 2-fen?l-3-aro?lbenzot?ofeno-1 -óxido Otros agentes anti-osteoporosis, que se pueden utilizar como el segundo agente en la combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, por ejemplo, lo siguiente: hormona paratiroidea (PTH) (un agente anabólico óseo); secretagogos de la hormona paratiroidea (PTH) (véase, p. ej., la patente estadounidense No. 6,132,774), particularmente antagonistas del receptor de calcio; calcitonina; y vitamina D, y análogos de vitamina D. Se puede utilizar cualquier modulador del receptor de andrógeno selectivo (SARM) en combinación con un compuesto de la presente invención. Un modulador del receptor de andrógeno (SARM) es un compuesto que posee actividad androgénica y que ejerce efectos selectivos de tejido. Los compuestos SARM pueden funcionar como agonistas del receptor de andró-geno, agonistas parciales, antagonistas o antagonistas parciales. Los ejemplos de SARM adecuados incluyen los compuestos tales como acetato de ciproterona, clormadinona, flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamída, espironolactona, derivados de 4-(trifluorometil)-2(1 H)-pirrolidino[3,2-g] quinoli-na, 1 ,2-dihidropíridino derivados de [5,6-g]quinolína y derivados de piperidino-[3,2-g]quinolinona. La cipterona, también conocida como (1b,2b)-6-cloro-1 ,2-dihidro-17-hidroxi-3?-ciclopropa[1 ,2]pregna-1 ,4,6-trieno-3,20-diona, se describe en la patente estadounidense 3,234,093. La clormadinona, también conocida como 17-(acetiloxí)-6-cloropregna-4,6-dieno-3,20-diona, en su forma de acetato, actúa como un antiandrógeno y se describe en la patente estadounidense 3,485,852. La nilutamida, también conocida como 5,5-dímetil-3-[4-nitro-3-(tr¡-fluorometil)fenil]-2,4-imidazolidindiona y por la marca Nilandron®, se describe en la patente estadounidense 4,097,578. La flutamida, también conocida como 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] propanamida y por la marca Eulexin®, se describe en la patente estadounidense 3,847,988. La bicalutami-da, también conocida como 4'-cíano-a',a',a'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluidida y por la marca Casodex®, se descpbe en la publicación EP-100172. Los enantiómeros de biclutamida son analizados por Tucker y Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31 , 885-887. Se ha sugerido que la hídroxiflutamída, un antagonista conocido del receptor de andrógeno en la mayoría de los tejidos, funciona como un SARM por sus efectos sobre la producción de IL-6 por parte de los osteoblastos, según se describe en Hofbauer et al. J. Bone Miner. Res. 1999, 14,1330-1337. Se han descrito otros SARM en la patente estadounidense 6,017,924; en las publicaciones WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, en la publicación de solicitud de patente estadounidense No. US 2002/0099096, publicación de solicitud de patente estadounidense No. US 2003/0022868, y en las publicaciones WO 03/011302 y WO 03/011824. Todas las referencias anteriormente mencionadas se incorporan a la presente por referencia. Los materiales de inicio y reactivos para los compuestos previamente descritos también se comercializan o pueden ser sintetizados fácilmente por personas con experiencia en la técnica, usando métodos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos utilizados en la presente se relacionan o derivan de compuestos en los que existe un gran interés científico y una necesidad comercial, y por lo tanto, muchos de dichos compuestos existen en el mercado, se describen en la bibliografía o se pueden preparar fácilmente a partir de otras sustancias disponibles por los métodos que se indican en la bibliografía Algunos de los compuestos o intermedios de la presente invención tienen en su síntesis átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, son enantiomeros o diastereómeros Las mezclas diasteromépcas se pueden separar en diastereómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas por métodos conocidos per se, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada Los enantiómeros se pueden separar, por ejemplo, a través de métodos de HPLC quiral o convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomépca por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p ej , alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (p ej , hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes Además, una mezcla enantiomérica de los compues-tos o un intermedio en su síntesis que contiene un resto acido o básico se puede separar en los enantiómeros puros correspondientes formando una sal diastereomépca con una base o ácido quiral ópticamente puro (p ej , 1-fen?l-etil amina, dibencil tartrato o ácido tartárico) y separando los diastereómeros por cristalización fraccionada con posterior neutralización para romper la sal, proporcionando de este modo los enantiómeros puros correspondientes Todos los isómeros mencionados, incluyendo los diastereómeros, enanitome-ros y sus mezclas se consideran parte de la presente invención para todos los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de la presente invención. A su vez, algunos de los compuestos de esta invención son atropisómeros (p. ej., bíarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. Más específicamente, los compuestos de la presente invención se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida, resolviendo el racemato del compuesto final o un intermedio en su síntesis, empleando cromatografía (preferentemente cromatografía líquida de alta presión [HPLC]) en una resina asimétrica (preferentemente Chiralcel™ AD u OD (comercializadas por Chiral Technologies, Exton, Pennsilvania)) con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo (preferentemente heptano o hexano) que contiene entre 0 y 50% de isopropanol (preferentemente entre 2 y 20%) y entre O y 5% de una alquil amina (preferentemente 0.1 % de dietilamina). La concentración de las fracciones que contienen el producto produce los materiales deseados. Algunos de los compuestos de la presente invención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de la presente invención son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas las sales mencionadas están dentro del alcance de la presente invención y se pueden preparar por métodos convencionales, como combinando las entidades acidas y básicas, usualmen-te en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan bien por filtración, por precipitación con un no disolvente seguida de filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de disoluciones acuosas, por liofiliza- ción, según sea apropiado. Los compuestos se pueden obtener en forma cristalina por disolución en disolvente(s) apropiado(s) como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol. Asimismo, si los compuestos de la presente invención forman hidratos o solvatos, también están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos se adaptan todos al uso terapéutico como agentes que inhiben la actividad de la proteína de transferencia de colesterol éster en mamíferos, particularmente seres humanos. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención elevan el colesterol de las HDL en plasma, sus componentes asociados y las funciones efectuadas por éstos en mamíferos, particularmente seres humanos. En virtud de su actividad, estos agentes también reducen los niveles en plasma de triglicéridos, colesterol de las VLDL, Apo-B, colesterol de las LDL y sus componentes asociados en mamíferos, particularmente seres humanos. Asimismo, estos compuestos son útiles en compensar el colesterol de las LDL y el colesterol de las HDL. En consecuencia, estos compuestos son útiles para el tratamiento y la corrección de distintas dislipidemias que se observa están asociadas con el desarrollo y la incidencia de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular, incluyendo arte-riopatía coronaria, cardiopatía coronaria, vasculopatía coronaria, vasculopatía periférica, hípoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hípertrigliceride-mia, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, HDL reducidas y com- ponentes asociados, LDL elevadas y componentes asociados, Lp(a) elevada, LDL pequeñas-densas elevadas, VLDL elevadas y componentes asociados y lipemia post-prandial. Además, la introducción de un gen de CETP funcional a un animal que carece de CETP (ratón) produce niveles reducidos de HDL (Agellon, L.B., et al: J. Biol. Chem. (1991 ) 266: 10796-10801.) y mayor susceptibilidad a la aterosclerosís.(Marotti, K.R., et al: Nature (1993) 364: 73-75.). Además, la inhibición de la actividad de CETP con un anticuerpo inhibidor eleva el colesterol de las HDL en el hámster (Evans, G.F., et al: J. of Lipid Research (1994) 35:1634-1645.) y en el conejo (Whitlock, M.E., et al: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137). La supresión del aumento de CETP en plasma por inyección intravenosa con oligodesoxinucleótidos antisentido contra ARNm de CETP redujo la aterosclerosis en conejos alimentados con colesterol (Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036.). Cabe destacar que los seres humanos deficientes de CETP en plasma, debido a una mutación genética, poseen niveles destacadamente elevados de colesterol de las HDL y apolipoproteína A-l, el componente principal de apoproteína de HDL. A su vez, la mayoría demuestra una destacada disminución de los niveles en plasma de colesterol de las LDL y apolipoprotína B (el componente principal de apolipoproteína de LDL. (Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., et al.: N. Engl. J. Med. (1990) 323:1234-1238.) Dada la correlación negativa entre los niveles de colesterol de las HDL y las lipoproteínas de las HDL asociadas, y la correlación positiva entre los triglicéridos, el colesterol de las HDL y sus apoliproteínas asociadas en la sangre con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas, los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos, en función de su acción farmacológica, son útiles para la prevención, interrupción y/o regresión de la aterosclerosis y sus estados patológicos asociados. Éstos incluyen trastornos cardiovasculares (p. ej., angina, isquemia, isquemia cardíaca e infarto de miocardio), complicaciones debidas a terapias para la enfermedad cardiovascular (p. ej., lesión por reperfusión y restenosís angioplástica), hiper-tensión, riesgo cardiovascular elevado asociado con la hipertensión, apoplejía, aterosclerosis asociada con transplante de órganos, enfermedad cerebrovascular, disfunción cognitiva (que incluye, aunque sin limitarse a ello, demencia secundaria a aterosclerosis, ataques cerebrales isquémicos temporales, neurodegeneración, deficiencia neuronal y comienzo retrasado o procesión de la enfermedad de Alzheimer), niveles elevados de agresión oxidativa, niveles elevados de proteína reactiva C, síndrome metabólíco y niveles elevados de HbA1 C. Dados los efectos beneficiosos ampliamente asociados con los niveles elevados de las HDL, un agente que inhibe la actividad de la CETP en seres humanos, en función de su capacidad de aumentar las HDL, también proporciona una vía valiosa para la terapia en una cantidad de otras áreas de enfermedad. Por lo tanto, dada la capacidad de los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos para alterar la composición de la lipoproteína vía la inhibición de la transferencia de colesterol éster, son de uso en el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con la diabetes, anormalidades de las lipoproteínas asociadas con la diabetes y disfunción sexual asociadas con la diabetes y la enfermedad vascular. La hiperlípidemia está presente en la mayoría de los sujetos con diabetes mellitus (Howard, B.V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613). Incluso en presencia de niveles de lípidos normales, los sujetos diabéticos experimentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120). Se sabe que la transferencia de colesteril éster mediada por la CETP aumenta de manera anormal tanto en la diabetes insulinodependiente (Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. and Ritter, M.C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21 , 161 ) como en la diabetes no insulinodependiente (Bagdade. J.D., Ritter, M.C, Lañe, J. and Subbaíah. 1993. Atherosclerosis 104, 69). Se ha sugerido que el aumento anormal en la transferencia de coles-terol provoca cambios en la composición de la lipoproteína, particularmente para las VLDL y LDL, que son más aterogénicas (Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L., and Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759). Estos cambios no serían necesariamente observados durante la evaluación de lípídos de rutina. Por lo tanto, la presente invención será útil para reducir el riesgo de complicaciones vasculares como consecuencia de la diabetes. Los agentes descritos son útiles en el tratamiento de la obesidad y del riesgo cardiovascular elevado asociado con la obesidad. Tanto en seres humanos (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. and McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research. 36 (12):2552-61 ) como en primates no humanos (Quinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L, 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5):1559-66) el ARNm para la CETP se expresa en altos niveles en tejido adiposo. El mensaje adiposo aumenta con la alimentación grasa (Martin, L. J., Connelly, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A. R., Marcel, Y. L. and McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3):437-46), y se traduce a la proteína de transferencia funcional y a través de la secreción contribuye significativamente a los niveles de CETP en plasma. En adípocitos humanos, el volumen de colesterol es provisto por las LDL y las HDL del plasma (Fong, B. S., and Ángel, A, 1989. Biochimica et Biophysica Acta. 1004 (1 ):53-60). La absorción de colesteril éster de HDL depende en gran medida de la CETP (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. and McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry. 272 (38):23572-7). Esta capacidad de la CETP para estimular la absorción de colesterilo de las HDL, unida a la fijación mejorada de las HDL a los adipocitos en sujetos obesos (Jiménez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rotsteín, L., and Ángel, A., 1989. International Journal of Obesity. 13 (5):699-709), sugiere una función para la CETP, no solamente en generar el fenotipo reducido de las HDL para estos sujetos, sino también en el desarrollo de la obesidad propiamente dicha, promoviendo la acumulación de colesterol. Los inhibidores de la actividad de CETP que bloquean este proceso sirven, por lo tanto, como adyuvantes útiles para la terapia con dieta, causando una reducción de peso. Los inhibidores de CETP son útiles en el tratamiento de la inflamación, debido a la septicemia por gramnegativos y al choque septicémico. Por ejemplo, la toxicidad sistémica de la septicemia por gramnegativos se debe en gran parte a la endotoxina, un lipopolisacárido (LPS) liberado desde la superficie externa de la bacteria, que provoca una extensa respuesta inflamatoria. El lipopolisacárido puede formar complejos con las lipoproteínas (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., and Weinstein, D.B., 1981 . J. Clin. Invest. 67, 827-37). Los estudios in vitro han demostrado que la unión de LPS a HDL reduce sustancialmente la producción y liberación de mediadores de inflamación (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 131 3-24). Los estudios in vivo muestran que los ratones transgénicos que expresan apoAl humana y niveles elevados de HDL están protegidos contra el choque septicémico (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M., and Rubin, A.L. 1993. Proc. Nati. Acad. Sci. 90, 12040-44). Cabe destacar que la administración de HDL reconstituida a seres humanos a los que se los sometió a una prueba con endotoxina produjo una reducción en la respuesta inflamatoria (Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., van der Poli, T., ten Cate, J.W., and van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med . 184, 1601-08). Los inhibidores de CETP, en función del hecho que elevan los niveles de HDL, atenúan el desarrollo de la inflamación y el choque septicémico. Estos compuestos también serían útiles en el tratamiento de endotoxemia, enfermedades autoinmunes y otras indicaciones de enfermedad sistémica, rechazo a transplante de órganos o tejidos y cáncer. La utilidad de los compuestos de la invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos como agentes médicos en el tratamiento de las enfermedades/afecciones anteriormente descritas en mamí-feros (p. ej., seres humanos de sexo masculino o femenino) se demuestra mediante la actividad de los compuestos de la presente invención en ensayos convencionales y en el ensayo in vivo descrito a continuación. El ensayo in vivo (con las modificaciones apropiadas dentro de la experiencia en la técnica) se puede utilizar para determinar la actividad de otros agentes controladores de lipidos o triglicéridos, como así también de los compuestos de la presente invención. Dichos ensayos también proporcionan un medio a través del cual las actividades de los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales de dichos compuestos y profármacos (u otros agentes descritos en la presente) se pueden comparar entre sí y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosis en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de dichas enfermedades. Desde ya, las personas con experiencia en la técnica pueden modificar los siguientes protocolos. La actividad hiperalfacolesterolémica de los compuestos se puede determinar evaluando el efecto de estos compuestos sobre la acción de la proteína de transferencia de colesteril éster, midiendo la relación de transferencia relativa de los lípidos radiomarcados entre las fracciones de lipoproteína, esencialmente según lo descrito previamente por Morton en J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 y por Dias en Clin. Chem. 34. 2322, 1988.
Ensayo de cetp in vitro La siguiente es una breve descripción de ensayos de la transferencia de colesteril éster en plasma 97% entero o plasma humano diluido (in vitro) y plasma animal (ex vivo): la actividad de CETP en presencia o ausencia de fármaco se ensaya determinando la transferencia de colesteril oleato (CO) marcado con 3H de HDL o LDL de marcador exógeno a la fracción de lipoproteína HDL o sin HDL de plasma humano, respectivamente, o de LDL marcada con 3H a la fracción de HDL en plasma animal. Los sustratos de lipoproteína humana marcada se preparan de modo similar al método descrito por Morton en el que se emplea la actividad de CETP endógena para transferir 3H-CO de liposomas de fosfolípido a todas las fracciones de lipoproteína en plasma. Las LDL y HDL marcadas con 3H se aislan posteriormente por ultracentrifugación secuencial con cortes de densidad de 1.019-1.063 y 1.10-1.21 g/ml, respectivamente. Para el ensayo de actividad en plasma de 97% o entero, se añade HDL marcada con 3H al plasma a 10-25 nmoles CO/ml y las muestras se incuban a 37° C durante 2.5-3 h. Las lipoproteínas no HDL se precipitan luego por la adición de un volumen equivalente de 20% (p/vol) de polietilenglicol 8000 (Dias). Las muestras se centrifugan 750 g x 20 minutos y la radioactividad contenida en el sobrenadante que contiene HDL se determina por recuento de centelleos líquidos. La introducción de cantidades variables de los compuestos de la presente invención como una disolución en dimetiisulfóxido al plasma humano, antes de la adición de colesteril oleato radio-marcado, y la comparación de las cantidades de radiomarcardor transferido en comparación con las incubaciones que no contienen compuestos inhibidores permite determinar las actividades inhibidoras de la proteína de transferencia de colesteril éster. Cuando se desee un ensayo más sensible, se podrá utilizar un ensayo in vitro que utiliza plasma humano diluido. Para este ensayo, se añade LDL marcada con 3H al plasma a 50 nmoles CO/ml y las muestras se incuban a 37° C durante 7 h. Las lipoproteínas no HDL se precipitan luego por la adición de fosfato de potasio hasta una concentración final de 100 mM seguidas de cloruro de manganeso hasta una concentración final de 20 mM. Después de agitar en vórtex, las muestras se centrifugan 750 g x 20 minutos y la radioactividad contenida en el sobrenadante que contiene HDL se determina por recuento de centelleos líquidos. La introducción de cantidades variables de los compuestos de la presente invención como una disolución en dimetiisulfóxido al plasma humano diluido, antes de la adición del colesteril oleato radiomarcado, y la comparación de las cantidades de radíomarcador transferido con las incubaciones que no contienen compuestos inhibidores permiten determinar las actividades inhibidoras de la transferencia de colesteril éster. Este ensayo ha sido adaptado para realizarse en un formato de placa de microvaloración con recuento de centelleos líquidos, usando una lectora de placas Wallac. Alternativamente, la actividad inhibidora de CETP de los compuestos se puede determinar usando un ensayo de transferencia fluorescente basado en placas de microvaloración, en el que se vigila la trans-ferencia dependiente de CETP de un análogo de colesteril éster autoenfríado rápidamente (Bodipy-CE) de partículas de emulsión que contienen ApoAl humana a las lipoproteínas endógenas en plasma. Se preparan donantes de Bodipy-CE fluorescente secando 14 mg de PC, 1.6 mg de trioleína y 3.5 mg de BODIPY-CE a 60°C en una estufa de vacío y luego hidratando los lípidos a 80°C en 12 ml de PBS por sonicación con sonda (a 25% de la regulación de potencia máxima) durante 2 min bajo una corriente de N2. La mezcla de lípidos luego se enfría hasta 45°C y se añaden 5 mg (0.125 ?M) de apolipoproteína Al humana (de Biodesígn, Saco ME), y nuevamente se sónica (a 25% de la potencia máxima) durante 20 min a 45°C, pausando después de cada minuto para permitir que la sonda se enfríe. La emulsión resultante se hace girar durante 30 min a 3000 x g para eliminar los fragmentos metálicos de la sonda y luego se ajusta hasta 1.12 gm/ml con bromuro de sodio y se divide en capas debajo de una disolución de NaBr de 1.10 g/ml (16 ml) y se somete a ultracentrifugación con gradiente de densidad durante 24 horas a 50.000-x g para eliminar la apolipoproteína Al no incorporada y pequeñas partículas densas que permanecen en la parte ¡nferior del gradiente. Se recogen las partículas de emulsión más ligeras de la parte superior del gradiente y se dializan en 6 litros (2 cambios) de PBS/0.02% azida, y se diluyen hasta las concentraciones apropiadas antes del uso Se vigila la transferencia dependiente de CETP del análogo de CE fluorescente en incubaciones que contienen partículas donantes que contienen la apo poproteína humana Al fluorescente, y en estos casos están presentes una fuente de CETP y lipoproteínas aceptoras en plasma humano diluido La fluorescencia de Bodipy CE se enfría rápidamente en las partículas donantes no incubadas y la transferencia dependiente de CETP de Bodipy CE a las partículas aceptoras produce un aumento en la fluorescencia Cuando se desea un ensayo de alta sensibilidad, los compuestos se prueban en 100% dimetil sulfoxido en un ensayo de placas de microvaloración de 384 pocilios en 2 5% plasma Se añade un microlitro de compuesto en 100% dimetil sulfoxido a los pocilios que contienen 20 µl de 3 75% plasma humano (diluido con PBS) usando un dispositivo de transferencia de disolución clonemaster Se inicia la transferencia vía la adición de 10 µl de 7 5% donantes (también diluidos con PBS) Después de mezclar, a cada placa se le adhiere una cinta o se dispone en un casillero para placas Matppress a fin de evitar la evaporación y se incuba durante toda la noche a temperatura ambiente (16- 20 h) La fluorescencia se determina en una lectora de placas fluorescente, filtros de 485/530 nm, filtro dicroico de 505 nm Se ha de observar que dependiendo de las capacidades de manipuleo de líquido, se podrán ajustar las diluciones intermedias de plasma y donantes fluorescentes, y el tamaño de alícuota de esas diluciones, según sea necesario Cuando se desee un ensayo de sensibilidad inferior, los com- puestos se probarán en un ensayo de 20% plasma que sea conceptualmente similar al ensayo de 2.5%. Se añaden dos microlítros de compuesto a placas de microvaloración de área media de 96 pocilios, seguidos de 48 µl de 40% de plasma humano (diluido en PBS) y 50 µl de 40% de disolución donante. La intensidad fluorescente se vigila después de 3 h de incubación a temperatura ambiente. En el caso de un ensayo de 2.5% o de 20%, el porcentaje de inhibición de transferencia de CE por compuesto se calcula comparando con los pocilios que contienen donantes fluorescentes y plasma, pero no compuesto.
Ensayo de cetp in vivo La actividad de estos compuestos in vivo se puede determinar por la cantidad de agente requerida para administrar, en relación al control, para inhibir la actividad de la transferencia de colesteril éster por 50% en distintos puntos de tiempo ex vivo o para elevar el colesterol de las HDL por un porcentaje determinado en una especie animal que contiene CETP. Los ratones transgénícos que expresan tanto CETP humana como apolipoproteína Al humana (Charles River, Boston, MA) se pueden utilizar para evaluar los compuestos in vivo. A los compuestos a examinar se los alimenta oralmente con un vehículo de emulsión que contiene 20% (v:v) de aceite de oliva y 80% de taurocolato sódico (0.5%). Se extrae sangre de los ratones retroorbital-mente antes de la dosis, si se desea una muestra de sangre previa a la dosis. En distintos momentos después de la dosis, en el intervalo de 4 h a 24 h, se sacrifica a los animales, se obtiene la sangre por punción cardíaca y se miden los parámetros de lípidos, incluyendo el colesterol total, el colesterol de las HDL y el colesterol de las LDL, y los triglicéridos. La actividad de la CETP se determina por un método similar a aquel ya descrito, excepto que se utiliza LDL que contiene colesteril oleato 3H como la fuente donante, en oposición a HDL. Los valores obtenidos para la actividad de transferencia y lípidos se comparan con aquellos obtenidos antes de la dosis y/o con aquellos de ratones que reciben vehículo solo.
Ensayo de lipidos en plasma La actividad de estos compuestos también se puede demostrar determinando la cantidad de agente requerida para alterar los niveles de lípidos en plasma, por ejemplo niveles de colesterol de las HDL, niveles de colesterol de las LDL, niveles de colesterol de las VLDL o triglicéridos, en el plasma de ciertos mamíferos, por ejemplo titíes que poseen actividad de CETP y un perfil de lipoproteína en plasma similar a aquel de los seres humanos (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). A los titíes adultos se los asigna a grupos de tratamiento de modo que cada grupo tiene una ±SD promedio similar para concentraciones totales de colesterol de las HDL y/o LDL en plasma. Después de la asignación de los grupos, los titíes reciben una dosis diaria de compuesto como mezcla dietaria o por intubación intragástrica entre uno y ocho días. Los titíes de control reciben únicamente el vehículo con la dosis. Los valores totales en plasma de colesterol de las LDL, VLDL y HDL se pueden determinar en cualquier punto durante el estudio, obteniendo sangre de una vena antecubital y separando las lipoproteínas del plasma en sus subclases individuales por centrifugación de gradiente de densidad, y midiendo la concentración del colesterol tal como se describió previamente (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990).
Ensayo de aterosclerosis in vivo Los efectos anti-ateroscleróticos de los compuestos se pueden determinar por la cantidad de compuesto requerido para reducir la deposición de lípído en la aorta de conejo. Se alimentan conejos macho blancos de Nueva Zelanda con una dieta que contiene 0.2% de colesterol y 10% de aceite de coco durante 4 días (la alimentación se administra una vez al día). A los conejos se los sangra desde la vena marginal de la oreja y los valores totales de colesterol en plasma se determinan a partir de estas muestras. Los conejos se asignan luego a grupos de tratamiento, de modo que cada grupo tiene una ±SD promedio similar para concentración total en plasma de colesterol en plasma, concentración de colesterol de las HDL, concentración de triglicéridos y/o actividad de la proteína de transferencia de colesteril éster. Después de la asignación de los grupos, a los conejos se les administra una dosis diaria de compuesto como una mezcla dietaria o en una pequeña porción de repostería a base de gelatina. Los conejos del control reciben únicamente el vehículo de la dosis, ya sea el alimento o la gelatina. La dieta con colesterol/aceite de coco continúa junto con la administración del compuesto en todo el estudio. Los valores de colesterol en plasma y la actividad de la proteína de transferencia de colestepl éster se pueden determinar en cualquier punto durante el estudio, obteniendo sangre de la vena marginal de la oreja Después de 3-5 meses, se sacrifican los conejos y se extirpan las aortas desde el arco torácico hacia la rama de las arterias iliacas Se limpian las adventicias de las aortas, las cuales se abren longitudinalmente y luego se analizan sin tinte o con tinte con Sudan IV, tal como lo describen Holman et al (Lab Invest 1958, 7, 42-47) El porcentaje de área de superficie lesionada se cuantifica por densitometpa, usando un Sistema de Análisis de Imágenes Óptimas (Image Processing Systems) La reducción de la deposición de pido se indica mediante una reducción en el porcentaje de área de superficie lesionada en el grupo que recibió el compuesto, en comparación con los conejos del control Protocolo antiobesidad La capacidad de los inhibidores de CETP para provocar una pérdida de peso se puede determinar en sujetos humanos obesos con índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2. Las dosis del inhibidor se administran de modo suficiente para provocar un aumento de > 25% en los niveles de colesterol de las HDL El IMC y la distribución de la grasa corporal, definida como la relación de la cintura (W) a la cadera (H) (WHR), se vigilan durante el curso de los estudios de 3-6 meses, y los resultados para los grupos de tratamiento se comparan con los de aquellos que reciben placebo Ensayo de septicemia in vivo Los estudios in vivo demuestran que los ratones transgenicos que expresan apo-AI humana y niveles elevados de HDL están protegidos contra choque septicémico Por lo tanto, la capacidad de los inhibidores de CETP para proteger contra el choque septicémico se pueden demostrar en ratones transgenicos que expresan tanto la apo-AI humana como los transgenes de CETP humana (Levine, D M , Parker, T S , Donnelly, T M , Walsh, A M and Rubín, A L , 1993 Proc Nati Acad Sci 90, 12040-44) Se administra LPS que deriva de E coli a 30mg/kg por inyección i p a animales a los que se les ha administrado un inhibidor de CETP en una dosis adecuada para producir la elevación de las HDL La cantidad de ratones sobrevivientes se determina en tiempos hasta 48 h después de la inyección de LPS, y se comparan con aquellos ratones a los que se les administro vehículo (sin inhibidor de CETP) solamente Ensayo de presión arterial in vivo Modelo de coneio in vivo Métodos se anestesian conejos machos blancos de Nueva Zelanda (3-4 kg) con pentobarbital sódico (30 mg/kg, i v ) y se mantiene un plano quirúrgico de anestesia por infusión continua de pentobarbital sódico (16 mg/kg/h) vía un catéter en la vena de la oreja Se realiza una traqueotomía a través de una incisión cervical en la línea media ventral y los conejos se ventilan con 100% de oxígeno, usando un ventilador de presión positiva. La temperatura corporal se mantiene a 38.5°C usando una almohadilla de calor conectada a un modelo controlador de temperatura YSI 72 (Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, MD). Los catéteres llenos de fluido se disponen en la vena yugular derecha (para administración intravenosa del fármaco) y en la arteria carótida derecha para vigilar la presión arterial y para análisis de gas sanguíneo, usando un analizador de gas sanguíneo modelo 248 (Bayer Diagnostics, Norwood, MA). El ventilador se ajusta según sea necesario para mantener el pH de la sangre y pCO2 dentro de los intervalos fisiológicos normales para los conejos. Se mide la presión arterial usando un transductor indicador de tensión (Spectromed, Oxnard, CA), previamente calibrado usando un manómetro de mercurio, posicíonado al nivel del corazón y conectado al catéter arterial. Las señales de la presión arterial se digitalizan a 500 Hz y se analizan usando un Sistema de Adquisición de Datos Po-Ne-Mah (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) para obtener la presión arterial y los valores de frecuencia cardíaca promedio. Se recogen los valores básales cuando se estabilizan la presión arterial y la frecuencia cardíaca promedio. El compuesto de prueba se administra luego, bien como una inyección subcutánea (SC) rápida o como una infusión intravenosa (IV). Para la dosis subcutánea (SC), el compuesto de prueba se puede disolver en un vehículo apropiado tal como etanol al 5% en agua (5% EtOH: 95% H2O), mientras que para la dosis intravenosa, el compuesto de prueba se puede disolver en un vehículo apropiado, tal como disolución salina normal al 0.9%. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se controlan continuamente durante 4 horas después de la administración de la dosis del compuesto de prueba o durante la duración de una infusión continua de 4 horas del compuesto de prueba. Se toman muestras de sangre después de la administración de la dosis o durante la infusión del compuesto de prueba para determinar las concentraciones en plasma de los compuestos de prueba.
Modelo de primate in vivo Métodos: se utilizan primates M. fascicularis adultos (6-8 kg) a los que previamente se les han instrumentado puertos de acceso vasculares subcutáneos en la aorta torácica descendente y acondicionado para sentarse lentamente en sillas restrictivas especialmente diseñadas para primates. A todos los primates se los mantiene en ayunas durante 12-18 horas antes del experimento. El día del experimento, con los primates restringidos a sus sillas, se coloca un transductor medidor de presión (Spectromed, Oxnard, CA), previamente calibrado, usando un manómetro de mercurio a nivel del corazón y se conecta al puerto de acceso vascular para medir la presión arterial. Se deja que los primates se aclimaten a la silla durante al menos una hora. Las señales de presión arterial se dígitalízan a 500 Hz, se registran continuamente durante todo el experimento, y se analizan usando un Sistema de Adquisición de Datos Po-Ne-Mah (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) para obtener las mediciones de presión arterial y frecuencia cardíaca promedio. Los valores básales se recogen cuando los primates están sentados tranquilamente y cuando se han estabilizado la presión arterial y la frecuencia cardíaca promedio. El compuesto de prueba se administra luego como una inyección subcutánea (SC) rápida de una disolución del compuesto de prueba en un vehículo apropiado tal como etanol al 5% en agua (5% EtOH: 95% H2O). La disolución del compuesto de prueba o vehículo se filtra a través de un filtro de 0.22 micrómetros antes de la inyección y un volumen de dosis típico es 0.2 ml/kg. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se vigilan continuamente durante 4 horas después de la dosis del compuesto de prueba y se registran en intervalos de tiempo seleccionados para comparación de datos (vehículo versus compuesto de prueba). Se extraen muestras de sangre (1.5 ml) para determinar las concentraciones en plasma del compuesto de prueba y la sangre extraída se reemplaza inmediatamente con 0.9% de disolución salina estéril para mantener el volumen sanguíneo. La administración de los compuestos de la presente invención se puede efectuar vía cualquier método que suministre un compuesto de la presente invención sistemática y/o localmente. Estos métodos incluyen las rutas oral, parenteral, intraduodenal, etc. En general, los compuestos de la presente invención se administran oralmente, pero se puede emplear la administración parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular), por ejemplo, cuando la administración oral es inadecuada para la diana o el paciente es incapaz de ingerir el fármaco.
En general, se utiliza una cantidad de un compuesto de la presente invención que sea suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado (p. ej., elevación de las HDL). En general, una dosis eficaz para los compuestos de la presente invención es aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg/día del compuesto, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. Una dosis especialmente preferida es aproximadamente 0.01 a 10 mg/kg/día del compuesto, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. Se utiliza una dosis de los agentes farmacéuticos de combinación que se utilizarán junto con los inhibidores de CETP, que es eficaz para la indicación que se está tratando. Por ejemplo, típicamente, una dosis eficaz para los inhibidores de HMG-CoA reductasa está en el intervalo de 0.01 a 100 mg/kg/día. En general, una dosis eficaz para un modulador de PPAR está en el intervalo de 0.01 a 100 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención en general se administran en la forma de una composición farmacéutica que comprende por lo menos uno de los compuestos de la presente invención junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como se describe a continuación. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosis convencional oral, parenteral, rectal o transdérmica.
Para administración oral, una composición farmacéutica puede tener la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que contienen varios excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio se emplean junto con los distintos desintegrantes, tales como almidón y preferentemente almidón de papa o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes de unión tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatinas y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura; los materiales preferidos en este sentido también incluyen lactosa o azúcar de la leche, como así también polietilenglicoles de alto peso molecular. Una formulación preferida es una disolución o suspensión en un aceite, por ejemplo, un aceite vegetal, como aceite de oliva; triglicéridos tales como aquellos comercializados con el nombre Miglyol™ ; o mono o diglicéridos tales como aquellos comercializados con el nombre Capmul™ , por ejemplo, en una cápsula de gelatina blanda. Se pueden agregar antioxídantes para prevenir la degradación a largo plazo, según corresponda. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, los compuestos de la presente invención se podrán combinar con distintos agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, como así también diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones similares. Las composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión amorfa sólida de un inhibidor de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) y un polímero mejorador de concentración se describen en la publicación internacional No. WO 02/11710, que se incorpora a la presente por referencia. Las formulaciones autoemulsionantes de los inhibidores de la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) se describen en la publicación internacional No. WO 03/000295, incorporada a la presente por referencia. Los métodos para depositar pequeños cristales de fármacos en excipientes se describen en la bibliografía, como en J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:769-773, que se incorpora a la presente por referencia. Para propósitos de administración parenteral, se pueden emplear disoluciones en sésamo o aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso, como así también disoluciones acuosas estériles de las sales solubles en agua correspondientes. Dichas disoluciones acuosas se pueden tamponar adecuadamente, si es necesario, y el diluyente líquido se puede tornar primero isotónico con suficiente disolución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas son especialmente adecuadas para propósitos de inyección intrave-nosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, el medio acuoso estéril se puede obtener fácilmente por técnicas estándar conocidas por las personas experimentadas en la técnica. Para propósitos de administración transdérmica (p. ej., tópica), se preparan disoluciones diluidas estériles, acuosas o parcialmente acuosas (usualmente en aproximadamente 0.1 % a 5% de concentración), o similares a las disoluciones parenterales ya mencionadas. Se conocen los métodos para preparar varias composiciones far-macéuticas con una determinada cantidad de ingrediente activo, o serán obvios en función de la presente descripción, para aquellos con experiencia en la técnica. Para los ejemplos de métodos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishíng Company, Easter, Pa., 15a Edición (1975). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener 0.1 %-95% del compuesto(s) de la presente invención, preferentemente 1 %-70%. En cualquier caso, la composición o formulación que se ha de administrar contendrá una cantidad de un compuesto(s) de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/afección del sujeto que se esté tratando, p. ej., la aterosclerosis. Ya que la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de la enfermedad/afecciones descritas en la presente con una combinación de ingredientes activos que se pueden administrar separadamente, la invención también se refiere a combinar composiciones farmacéuti-cas separadas en forma de estuche. El estuche comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la presente invención, su profármaco o una sal de dicho compuesto o profármaco y un segundo compuesto tal como se describió anteriormente. El estuche comprende medios para contener las composiciones separadas como un recipiente, un frasco dividido o un envase de papel metalizado dividido. Típicamente, el estuche comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de estuche es particularmente útil cuando los componentes se-parados se administran preferentemente en formas de dosificación diferentes (p. ej., oral y parenteral), se administran en intervalos de administración diferentes o cuando el médico desea la valoración de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de dicho estuche es el conocido envase alveolado. Los envases alveolados se conocen en la industria de envasado y están siendo ampliamente utilizados para envasar las formas de administración farmacéutica unitaria (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases alveolados en general consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierto con una lámina de material plástico preferentemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman cavidades en el plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o las cápsulas que se envasarán. Luego, los comprimidos o cápsulas se disponen en las cavidades y la lámina de material relativamente rígido obtura contra el plástico en la cara de la lámina opuesta a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan obturados en las cavidades entre el plástico y la lámina. Preferentemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden retirar del envase alveolado aplicando presión manual a las cavidades en donde se forma una abertura en la lámina en el lugar de la cavidad. El comprimido o cápsula se puede luego retirar a través de dicha abertura. Puede ser conveniente proveer un auxiliar de memoria en el estuche, p. ej., en la forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas en donde los números corresponden a los dias del régimen en el que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas allí especificados. Otro ejem-plo de dicho auxiliar de memoria es un calendario impreso en la tarjeta, p. ej., de la siguiente manera: "Primera semana, lunes, martes, etc. Segunda sema-na, lunes, martes", etc. Otras variaciones de los auxiliares de memoria serán obvias. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varias pildoras o cápsulas para tomar en un día determinado. Además, una dosis diaria de los compuestos de la presente invención puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El auxiliar de memoria deberá reflejar esto. En otra modalidad específica de la invención, se provee un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de a una por vez en el orden que se han de utilizar. Preferentemente, el dispensador está equipado con un auxiliar de memoria, como para facilitar incluso más el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de dicho auxiliar de memoria es un contador mecánico que indica la cantidad de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho auxiliar de memoria es una memoria con microplaqueta a batería acoplada con un lector de cristal líquido, o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, lee la fecha en la que se ha tomado la última dosis y/o recuerda cuando debe tomarse la dosis siguiente. Los compuestos de la presente invención, bien solos o combinados entre sí o con otros compuestos, en general se administrarán en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación son solamente ilustrativos y no tienen como fin limitar el alcance de la presente invención. En las formulaciones siguientes, "ingrediente activo" significa un compuesto de la presente invención.
FORMULACIÓN 1 Cápsulas de gelatina Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 0.25-100 Almidón, NF 0-650 Polvo fluido de almidón 0-50 Fluido de silicona 350 centistokes 0-15 Se prepara una formulación en comprimidos usando los siguien-tes ingredientes: FORMULACIÓN 2 Comprimidos Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Ingrediente activo 0.25-100 Celulosa, microcristalina 200-650 Dióxido de sílice de combustión 10-650 Ácido esteárico 5-15 Los componentes se mezclan y comprimen para formar compri¬ midos.
Alternativamente, los comprimidos que contienen cada uno 0.25- 100 mg de los ingredientes activos están elaborados de la siguiente manera FORMULACIÓN 3 Comprimidos Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Ingrediente activo 0.25-100 Almidón 45 Celulosa microcristalina 35 Polivinilpirrolidona Carboximetilcelulosa sódica 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1 Se pasan los ingredientes activos, almidón y celulosa a través de un tamiz estadounidense de mesh No. 45 y se mezcla completamente. La disolución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que luego se pasan a través de un tamiz estadounidense de mesh No. 14. Los granulos así producidos se secan a 50° - 60°C y se pasan a través de un tamiz estadounidense de mesh No. 18. El almidón de carboximetilo sódico, estearato de magnesio y talco previamente pasados por el tamiz estadounidense No. 60 se añaden a los granulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina formadora de comprimidos para producir los comprimidos.
Las suspensiones que contienen cada una 0.25-100 mg del ingrediente activo por dosis de 5 ml se elaboran de la siguiente manera: FORMULACIÓN 4 Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Ingrediente activo 0.25-1 OOmg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 mg Disolución de ácido benzoico 0.10 ml Saporífero q.v. Color q.v. Agua purificada hasta 5 ml Se pasa el ingrediente activo a través de un tamiz estadouniden¬ se de No. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta uniforme. La disolución de ácido benzoico, agentes saporífe¬ ros y de color se diluyen con algo del agua y se añaden agitando. Se añade luego agua suficiente para producir el volumen requerido.
Se prepara una disolución en aerosol que contiene los siguientes ingredientes: FORMULACIÓN 5 Aerosol Ingrediente Cantidad (% en peso) Ingrediente activo 0.25 Etanol 25.75 Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70.00 El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría hasta 30°C y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se vierte luego a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el propulsor restante. Se ajustan luego unidades de válvula al recipiente Los supositorios se preparan de la siguiente manera: FORMULACIÓN 6 Supositorios Ingrediente Cantidad (mg/supositorio) Ingrediente activo 250 Glicéridos de ácido graso saturado 2.000 Se pasa el ingrediente activo a través de un tamiz estadouniden¬ se de mesh No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte luego a un molde para supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Se prepara una formulación intravenosa de la siguiente manera: FORMULACIÓN 7 Disolución intravenosa Ingrediente Cantidad Ingrediente activo disuelto en etanol al 1 % 20 mg Emulsión Intralipid I M 1 .000 ml La disolución de los ingredientes anteriormente expuestos se ad¬ ministra en forma intravenosa a un paciente, a una velocidad de aproximada¬ mente 1 ml por minuto.
Se preparan cápsulas de gelatina blanda usando lo siguiente: FORMULACIÓN 8 Cápsula de gelatina blanda con formulación oleosa Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 10-500 Aceite de oliva o aceite Miglyol TM 500-1000 El ingrediente activo anteriormente expuesto también puede ser una combinación de agentes.
Procedimientos experimentales qenerales Los siguientes ejemplos se exponen a fin de ofrecer a aquellos con experiencia ordinaria en la técnica una descripción de cómo se realizan y evalúan los compuestos, composiciones y métodos reivindicados, y tienen como fin ser exclusivamente ilustrativos de la invención y no limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. A menos que se especifique lo contrario, porcentaje es porcentaje en peso, dado el peso del componente y el peso total de la composición, la temperatura es en °C o es temperatura ambiente y presión es atmosférica o prácticamente atmosférica. Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Temperatura ambiente se refiere a 20-25 °C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno para conveniencia y maximización de rendimientos. Concentración in vacuo significa que se empleó un evaporador giratorio. Los nombres de los compuestos de la invención se crearon con Autonom, versión 2.0 PC-batch de Beilstein Informations systems GmbH (ISBN 3-89536-976-4). Las estructuras químicas representadas pueden ser únicamente ilustrativas de la estructura general o de los isómeros limitados y no incluyen estereoquímica específica, tal como se menciona en el nombre químico. Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro de RNM Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente. Las variaciones químicas se expresan en partes por millón (d) relativas a un estándar externo (tetrametilsilano). Las formas pico se denotan de la siguiente manera: s, sínglete; d, doblete, t, triplete, q, cuartete, m, multíplete con el prefijo br que indica una señal ensanchada Los datos de las constantes de acoplamiento (J) expuestos tienen un error máximo de ±0 41 Hz debido a la digitalización de los espectros que se adquieren Los espectros de masa se obtuvieron por (1 ) ionización química de presión atmosférica (APCI) alternan-do el modo de ion positivo y negativo, usando un Espectrómetro Fisons Platform II o un Espectrómetro Micromass MZD (Micromass, Manchester, Reino Unido) o (2) ionización por electropulvepzación alternando el modo de ion positivo y negativo, usando un Espectrómetro Micromass MZD (Micromass, Manchester, Reino Unido) con una interíaz LC-MS Gilson (Gilson Instruments, Middieton, Wl) o (3) un espectrómetro de masas QP-8000 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japón) que funciona en modo de monitoreo de iones positivos o negativos, utilizando ionización por electropulvepzación o ionización química por presión atmosférica. Si se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la relación de intensidad espe-rada (aproximadamente 3.1 para iones que contienen 35CI/37CI y 1 1 para iones que contienen 79Br/81Br) y solo se expone la posición del ion de masa inferior La cromatografía en columna se llevó a cabo con gel de sílice Baker (40 µm) (J T Baker, Philhpsburg, N.J.) o gel de sílice 60 (40-63 µm) (EM Sciences, Gibbstown, N J ) La cromatografía rápida se llevó a cabo usando una columna Flash 12 o Flash 40 (Bíotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA). La cromatografía radial se llevó a cabo usando un Chromatotron Modelo 7924T (Harpson Research, Palo Alto, CA). La purificación por HPLC preparativa se llevó a cabo en un sistema de HPLC preparativa Shimadzu 10A (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japón) usando un automuestreador modelo SIL-10A y bombas de HPLC modelos 8A. La purificación por HPLC preparativa se llevó a cabo en un sistema LC/MS/UV de Waters Fractionlynx (Waters Corporation; Milford, MA, EE. UU.) equipado con un inyector/colector modelo 2767, bomba binaria de alto flujo modelo 2525 modificada por una bomba de bajo flujo modelo 515, una bomba de bajo flujo modelo 515 para flujo de relleno, separador modelo GS, espectrómetro simple de masas modelo ZQ en el lateral de bajo flujo, detector de UV con sistema de fotodiodo modelo 996 del lado de alto flujo en configuración pre-colectora, y un detector de UV dual modelo 2487 en el lado de alto flujo en configuración post-colectora. La activación de fracciones es realizada por el detector ZQ en modo de ionización positiva (ESI+) con electropulverización que funciona en una sola activación de masas. Los méto-dos cromatográficos son gradientes de acetonitrilo-agua modificados con ácido trifluoracético al 0.05% o amoníaco al 0.1 %. En el caso de gradientes modificados con ácido, típicamente se utilizan Waters Symmetry C8 o C18 (19 x 50mm; 5um) en condiciones básicas Waters Xterra MS C8 o MS C18(19 x 50mm; 5um). Las rotaciones ópticas se determinaron usando un polarímetro Jasco P-1020, Jasco Inc., Easton, MD) Dimetilformamida ("DMF"), tetrahidrofurano ("THF"), tolueno y diclorometano ("DCM") fueron de grado anhidro provisto por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl). A menos que se especifique lo contrario, los reactivos se utilizaron tal como se obtuvieron de sus fuentes comerciales. Los términos "concentrado" y "evaporado" se refieren a la eliminación del disolvente a 1 -200 mm de presión de mercurio en un evaporador giratorio con una temperatura de baño ¡nferior a 45°C. La abreviatura "min" equivale a minutos y "h" equivale a hora u horas. La abreviatura "g" equivale a gramo o gramos. La abreviatura "µl" equivale a microlitros.
PREPARACIÓN 1 ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico A una disolución de n-BuL¡ (26.7 ml de disolución 2.5 M en Tetrahidrofurano (THF), 66.7 mmoles) en THF (130 ml) a -78°C se le añadió 2,2,6,6-Tetrametilpiperidina (22.5 ml, 133.4 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, y luego se redujo cuidadosamente hasta -100°C usando nitrógeno líquido. Se añadió 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno puro (15 g, 66.7 mmoles). La mezcla se mantuvo a -100°C durante 6 horas y se vertió en hielo seco triturado fresco. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente residual se eliminó por evaporación. Se añadió agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (tres veces a 50 ml). La capa acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico concentrado (HCl), se extrajo con cloruro de metileno (tres veces a 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (NaCI) (75 ml), se secaron con sulfato de magnesio (MgSO4), se filtraron y concentraron para producir el compuesto del título como un sólido blanco (5.41 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.7 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.0 Hz, 1 H); MS (ES+) Cale: 267.93, Experimental: 266.7 (M-1 ).
PREPARACIÓN 2 (2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol A una disolución enfriada con hielo de ácido 2-bromo-5-(trifluoro-metil)benzoico (5.16 g, 19 mmoles) en THF (50 ml) se le añadió com-plejo de borano-tetrahidrofurano (70 ml de disolución 1 M en THF, 70 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con metanol. Se eliminó el disolvente. El residuo se dividió entre acetato de etilo (tres veces a 40 ml) y bicarbonato de sodio 1 M (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para producir el compuesto del título como un aceite (4.85 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 4.8 (s, 2 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
PREPARACIÓN 3 1-bromo-2-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno A una disolución de (2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol (4Jg, 18 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) a -10°C se le añadió tetrabromuro de carbono (CBr4) (7.17 g, 21.6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a -10°C durante 15 minutos. Se añadió luego lentamente trifenilfosfina (5.61 g, 21.4 mmoles) en porciones. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se dividió entre cloruro de amonio saturado (NH4CI) (50 ml) y cloruro de metileno (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI (50 ml) saturado, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentra-ron. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (se eluyó con 3:1 hexanos-acetato de etilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (4.01 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFOMO D) d ppm 4.6 (s, 2 H) 7.5 (dd, j=8.3, 1.6 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H).
PREPARACIÓN 4 2-metil-2H-tetrazol-5-amina H N -N N ,N-.rM N C H3 A 2H-tetrazol-5-amina (50 g, 0.59 moles) en hídróxido de sodio (NaOH) (118 ml de disolución 5.125 M, 0.6 moles) se le añadió lentamente dimetil sulfato (38 g, 0.3 moles), sin permitir que la temperatura alcanzara más de 95°C. La mezcla resultante se agitó a 95°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta 5°C y se mantuvo a 5°C durante 16 horas. Se filtró el precipitado. El filtrado resultante se concentró, y el residuo se recristalizó en 85% tolueno/etanol (100 ml). El sólido que se formó se recogió y recristalizó a partir de tolueno (13 ml). Se recogió el precipitado subsiguiente y se recristalizó a partir de cloroformo. El sólido resultante se filtró para producir 5-metil-2H-tetrazol-5-amina, y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (15 g). H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 6.0 (s, 2H), 4.1 (s, 3H).
PREPARACIÓN 5 N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetra-zol-5-amina Se calentó una mezcla de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído (4 g, 16.5 mmoles), 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (1.96 g, 19.8 mmoles) y Tamices Moleculares (esferas 5-10Á) en tolueno (50 ml) a reflujo durante 4 horas, después de las cuales se eliminó el disolvente. Se añadieron etanol (50 ml) y borohidruro de sodio (1.25 g, 33 mmoles). La mezcla resultante se agitó a tem-peratura ambiente durante 30 minutos, y luego se dividió entre cloruro de amonio saturado (50 ml) y acetato de etilo (dos veces a 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título como un sólido blanco (4.7 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 4.2 (s, 3 H) 4.7 (s, 1 H) 4.7 (s, 1 H) 5.0 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 7.9 (s, 2 H); MS (ES+) Cale: 325.08, Experimental: 325.8 (M+1 ).
PREPARACIÓN 6 N-(2-bromo-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(tri-fluorometil)benc¡l)-2- metil-2H-tetrazol-5-amina A una disolución de N-(3,5-bis(trífluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (3.9 g, 12 mmoles) en THF (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió terc-butóxido de potasio (KOtBu) (13.2 ml de disolución 1 M, 13.2 mmoles) seguido de 1-bromo-2-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno (4 g, 12.6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió KOtBu adicional en THF (13.2 ml de disolución 1 M, 13.2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (tres veces a 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (se eluyó con 3:1 hexano-acetato de etilo) para producir el compuesto del título (4.72 g). 1H RMN (300 MHz, CHLOROFORMO D) d ppm 4.2 (s, 3 H) 4.8 (s, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 7.4 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.5 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.7 (m, 3 H) 7.8 (s, 1 H); MS (ES+) Cale: 561.02, Experimental: 561.7 (M+1 ).
PREPARACIÓN 7 N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-(5-(tr¡fluorome-til)-2-(4,4,5,5-tetra?m?et¡l- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina A un matraz secado al fuego cargado con N-(2-bromo-5-(trifluo-rometil)bencil)-N-(3,5-b¡s(trifluorometíl)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (561 mg, 1 mmoles) se le añadió dimetil sulfóxido (DMSO) (5 ml) seguido de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-díoxaborolan-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (304.8 mg, 1.2 mmoles) y acetato de potasio (KOAc) (294.5 mg, 3 mmoles). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno (N2). Se añadió [1 ,1'-Bis)difenilfosfi-no)ferroceno]dícloropaladio (II), complejo con diclorometano (163.33 mg, 0.2 mmoles). La mezcla se calentó a 80CC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (tres veces a 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, sulfato de sodio seco (Na2SO ) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (se eluyó con 1 - 5% acetato de etilo en tolueno) para producir el compuesto del título como una pasta (270 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1.2 (s, 12 H) 4.2 (s, 3 H) 4.7 (s, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 7.5 (d, J=7J Hz, 1 H) 7.5 (s, 1 H) 7.6 (s, 2 H) 7.7 (s, 1 H) 7.9 (d, J=7.7 Hz, 1 H); MS (ES+) Cale: 609.12, Experimental: 610.2 (M+1 ).
PREPARACIÓN 8 (2-Bromo-5-trifluorometil-piridin-3-il)-metanol A una disolución de metil 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina-3-carboxilato (7.5 g, 26.4 mmoles) en THF (100 ml) a -78°C se le añadió lentamente hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) (61 ml de disolución 1 M, 61 mmoles). La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre 10% p/v de ácido cítrico (50 ml) y acetato de etilo (dos veces a 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y concentraron para producir el compuesto del título como un sólido blanco (7.3 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 4.8 (s, 2 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.1 (dd, J=7.9, 0.7 Hz, 1 H); MS (ES+) Cale: 254.95, Experimental: 255.7 (M+1 ).
PREPARACIÓN 9 2-Bromo-3-bromometil-5-trifluorometil-piridina A una disolución de (2-Bromo-5-trifluorometil-p¡ridin-3-il)-metanol (6.53 g, 25.5 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) a -10°C se le añadió CBr4 (10.58 g, 31.9 mmoles). La mezcla se agitó a -10°C durante 15 minutos, y se añadió lentamente trifenilfosfina (8.02 g, 30.6 mmoles). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado (50 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (dos veces a 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado acuoso (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (se eluyó con 9:1 hexano-acetato de etilo para producir el compuesto del título como un sólido blanco (3.42 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 4.6 (s, 2 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
PREPARACIÓN 10 (3,5-Bis-trifluorometil-benc¡l)-(2-bromo-6-trifluo-rometil-piridin-3-¡lpr?etil)- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una disolución de N-(3,5-b?s(tpfluorometil)benc?l)-2-met?l-2H-tetrazol-5-amina (1 g, 3 08 mmoles) en THF (20 ml) se le añadió KOtBu (3 4 ml de disolución 1 M, 3 4 mmoles) seguido de 2-bromo-3-bromomet?l-5-tpfluorome-til-pipdina (1 08 g, 3 4 mmoles) La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (dos veces a 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (se eluyó con 3.1 hexano-acetato de etilo) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1 3 g) 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 4 2 (s, 3 H) 4.8 (s, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 7.6 (d, J=J 9 Hz, 1 H) 7 7 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.8 (s, 2 H) 7.8 (s, 1 H), MS (ES+) Cale: 562.02, Experimental. 562 7 (M+1 ) PREPARACIÓN 11 1-(2-(r(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-te- trazol-5-il)-amino1-metil}-4-trifluorometil-fenil)-propan-1-ol A una disolución de N-(2-bromo-5-(trifluorometíl)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amína (70 mg, 0.125 mmoles) en THF (0.5 ml) se le añadió disolución de cloruro de isopropilmagnesio (0.125 ml de disolución de 2 M en THF, 0.25 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se añadió propionaldehído (100 µl). La reacción se vigiló por TLC. Se añadió cloruro de isopropilmagnesio adicional (200 µl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se añadió propionaldehído (100 µl). La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio. Se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se filtró a través de sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida en una columna de gel de sílice de 12 g para producir el compuesto del título (21 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 0.9 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.4 (m, 2 H) 4.2 (s, 3 H) 4.8 (m, 4 H) 5.1 (m, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.6 (d , J=9.2 Hz, 1 H) 7.7 (m, 3 H) 7.8 (s, 1 H); MS (ES+) Cale: 541.15, Experimental: 542.1 (M+1 ).
PREPARACIÓN 12 5'-lsopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-car- bonitrilo Un matraz de 500 ml secado al fuego equipado con una vara agitadora magnética y un condensador, se cargó con 2-cloro-5-(trifluorometil)-benzonitrilo (15 g, 73 mmoles), ácido 5-isopropil-2-metoxífenilbórico (14.17 g, 73 mmoles), fluoruro de potasio (12.7 g, 219 mmoles) y 1 .4-dioxan (1 50 ml). La mez-cla resultante se purgó con nitrógeno (N2). Se añadieron aducto de tetrafluoro-borato de tri-terc-butilfosfína (2.12 g, 7.3 mmoles) y tris(d¡bencilidenacetona)di-palad¡o(0) (3.34 g, 3.65 mmoles) y la mezcla se purgó con N2 nuevamente. La mezcla se calentó luego y se agitó a 1 10°C durante toda la noche. El disolven-te se eliminó in vacuo. El residuo se dividió entre hidróxído de sodio 1 M (200 ml) y éter dietílico (200 ml). La capa orgánica se recogió y lavó con NaCI saturado, se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se concentró a presión reducida para producir el producto bruto como un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1 -5% acetato de etilo en hexano) produjo el compuesto del título (23.2 g, 92%) como un aceite claro.1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1.3 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 2.9 (m, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 7.0 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.3 (dd, J=8.5, 1 .9 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.9 (dd, J=8.2, 1 .3 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=2.1 Hz, 1 H). i PREPARACIÓN 13 5'-lsopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-car- baldehído A una disolución agitada de 5'-lsopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifeníl-2-carbonitrilo (10 g, 31.32 mmoles) en cloruro de metileno (200 ml) se le añadió DIBAL-H (78 ml de disolución 1 M en tolueno) lentamente a tempera¬ tura ambiente. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió hasta 0°C. Se añadió ácido clorhídrico 3N (100 ml) muy cuidadosamente hasta enfriar la reacción. La mezcla se agitó a 0°C y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió éter dietílico (50 ml) a la mezcla. Se recogió la capa orgánica, se lavó con NaCI saturado, agua, se secó (sulfato de sodio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-5% acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título (6.05 g, 60%) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1.3 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 2.9 (m, 1 H) 3.7 (s, 3 H) 6.9 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.2 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.3 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 7.5 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.9 (dd, J=8.1 , 1.5 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.8 (s, 1 H) PREPARACIÓN 14 (3,5-Bis-trifluorometil-bencíl)-5'-isopropil-2'-me- toxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina A una disolución de 5'-lsopropil-2'-metox¡-4-trifluorometil-bifenil-2-carbaldehído (200 mg, 0.62 mmoles) en etanol (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (151 mg, 0.62 mmoles). La disolu-ción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de añadir borohidruro de sodio (94.24 mg, 2.48 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se dividió entre disolución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio (Na2SO ) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10% acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto del título (324 mg, 95%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1.2 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 2.9 (m, 1 H) 3.7 (s, 3 H) 3.7 (m, 4 H) 6.9 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.0 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.2 (dd, J=8.1 , 1.9 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.6 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 7.7 (s, 1 H) 7.8 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 15 (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-bromo-bencil)-(2-metil-2H-tetrazoB-5-il)- amma Se preparó el compuesto del título usando procedimientos análogos a aquellos anteriormente descritos para la síntesis de N-(2-bromo-5-(tr¡fluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-ami-na (Preparación 6), usando 1-bromo-2-(bromometil)benceno como el material de inicio. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 4.2 (s, 3 H) 4.8 (s, 2 H) 4.8 (s, 2 H) 7.1 (m, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.5 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 7.7 (s, 1 H); MS (ES+) Cale: 493.03, Experimental: 493.9 (M+1 ).
PREPARACIÓN 16 (5'-lsopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-il)-metanol A una disolución de 5'-lsopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-carbaldehído (1.09 g, 3.39 mmoles) en etanol (10 ml), a 0°C, se le añadió lentamente borohidruro de sodio (142 mg, 3.73 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió rápidamente con cuidado con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, se secaron (sulfato de magnesio) y se eliminó el disolvente para producir el compuesto del título como un sólido/goma. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1.3 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 2.9 (m, 1 H) 3.8 (s, 3 H) 4.5 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 4.6 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 7.0 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.0 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.3 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 7.4 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.6 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.9 (s, 1 H); MS (ES+) Cale: 324.13, Experimental: 369.1 (M+45).
PREPARACIÓN 17 2-Bromometil-5'-isopropil-2'-metoxi-4-trifluorome- til-bifenilo A una disolución de (5'-lsoprop?l-2'-metox?-4-tpfluoromet?l-b?fen?l-2-?l)-metanol (700 mg, 2 16 mmoles) y CBr4 (861 mg, 2 6 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml), a -10°C, se le añadió tpfenilfosfina (676 mg, 2 57 mmoles) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de amonio saturado y cloruro de metileno (dos veces con 10 ml) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (10 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron El residuo se purificó por cromatografía en columna (se eluyó con 3.1 hexano-acetato de etilo) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (562 mg) 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1 3 (d, J=6 8 Hz, 6 H) 2 9 (m, 1 H) 3 8 (s, 3 H) 4 3 (d, J=10 3 Hz, 1 H) 4 5 (d, J=10 4 Hz, 1 H) 7 0 (d, J=8 6 Hz, 1 H) 7 1 (d, J=2 5 Hz, 1 H) 7 3 (dd, J=8 4, 3 O Hz, 1 H) 7 4 (d, J=7 9 Hz, 1 H) 7 6 (dd, J=8 0, 1 2 Hz, 1 H) 7 8 (d, J=0 8 Hz, 1 H) EJEMPLO 1 N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-((5-(trifluoromet¡l)-2-(naftalen-1 - il)fenil)metil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina A una disolución de ácido naftalen-1 -il-1 -bórico (43 mg, 0.27 mmoles) en etanol desoxigenado (0.8 ml) se le añadió el producto de la preparación 6 (100 mg, 0.18 mmoles) en 1 ,4-dioxano desoxigenado (0.7 ml) seguido de Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3) ) (21 mg, 0.18 mmoles) en 1 ,4-díoxano desoxigenado (0.9 ml) y carbonato de sodio acuoso 2 M (Na2C03) (0.72 ml, 1.44 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 95°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (se eluyó con 9:1 hexano-acetato de etilo) para producir el compuesto del título (54 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 4.1 (s, 3 H) 4.5 (m, 4 H) 7.2 (dd, J=7.2, 1 .2 Hz, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (m, 4 H) 7.7 (m, 3 H) 7.9 (t, J=9.2 Hz, 2 H); MS (ES+) Cale: 609.16, Experimental: 609.9 (M+1 ). Para los ejemplos 2-60, se llevó a cabo HPLC/MS analítica en un sistema Waters 2795 con Automuestreador, detección de UV (Waters DAD 996, Waters, Milford, MA) vigilando a 215 nm, detección ELSD (SEDEX 75, Sedere, Somerset, NJ) y la detección de masas se llevó a cabo usando un Espectrómetro Micromass ZQ (Micromass, Manchester, Reino Unido). La fase móvil utilizada fue acetonitrilo/agua; que contenía ácido trifluoroacético al 1 % usando un gradiente de 5 minutos 25% a 95% (% acetonitrilo) usando una columna Atlantis dC18 4.6x50mm, 5um (Waters, Milford, MA).
EJEMPLO 2 N-r3,5-bis(tr¡fluorometil)bencil-N-{f4-(trifluorometil)bife-nil-2-¡nmetil>-2- metil-2H-tetrazol-5-amina A una disolución de ácido fenilbórico (43 mg, 0.27 mmoles) en etanol desoxigenado (0.8 ml) se le añadió el producto de la preparación 6 (100 mg, 0.18 mmoles) en 1 ,4-dioxano desoxigenado (0.7 ml) seguido de Tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4) (21 mg, 0.018 mmoles) en 1 ,4-dioxano desoxigenado (0.9 ml) y carbonato de sodio acuoso 2 M (Na2C03) (0.72 ml, 1.44 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 95°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua y acetato de etilo.
La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (9.145 mg) MS (ES+) Cale 589.15, Experimental 590 3 (M+1 ) Tiempo de retención 2.84 min Los compuestos mencionados en el cuadro 1 a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos anteriormente descritos para la síntesis de los Ejemplos 1 y 2, usando los materiales de inicio apropiados, existentes en el mercado, preparados usando preparaciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, o preparados en un modo análogo a las rutas anteriormente descritas para otros intermedios CUADRO 1 EJEMPLO 43 (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-f(5'-cloro-2'-metoxi-4-tri-fluorometil-bifenil- 2-il)metip2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una disolución del producto de la preparación 7 (45 mg, 0.075 mmoles) en etanol (0.2 ml) se le añadió 2-bromo-4-cloro-1 -metoxibenceno (11 mg, 0.05 mmoles) en 1 ,4-dioxano (0.2 ml) seguido de Pd(PPh3)4 (10 mg) y Na2CO3 acuoso 2M (0.2 ml, 0.4 mmoles). La mezcla se agitó a 95°C durante 2 horas, después de las cuales se eliminó el disolvente. El residuo se dividió entre agua (2 ml) y acetato de etilo (dos veces a 2 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (2 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC para producir el compuesto del título (9.7 mg). MS (ES+) Cale: 623.11 , Experimental: 623.9 (M+1 ). Los compuestos enumerados en el cuadro 2 a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos anteriormente descritos para la síntesis del ejemplo 43, usando los materiales de inicio apropiados existentes en el mercado, preparados usando preparaciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica o en un modo análogo a las rutas previamente descritas para otros intermedios CUADRO 2 EJEMPLO 46 (3,5-B¡s-tr¡fluorometil-bencil)-r2-(2-metoxi-5-metil-fenil)-6-tr¡fluoro?pp?etil- p¡r¡din-3-ilmet¡H-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una disolución de ácido 2-metoxi-5-metilfenílbórico (0.15 mmoles) en etanol (0.5 ml) se le añadió el producto de la preparación 10 (0.1 mmoles) en 1 ,4-dioxan (0.4 ml) seguido de Pd(PPh3)4 en etanol (0.5 ml) y Na2CO3 (0.8 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 95°C durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (2 ml) y se lavó con 10% p/v de Na2C03. La mezcla se purificó por HPLC Shimadzu, usando un método ácido no polar para producir el compuesto del título (43.2 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 2.3 (s, 3 H) 3.7 (s, 3 H) 4.2 (s, 3 H) 4.38 (d, J=17.0 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=17.0 Hz, 1 H) 4.6 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 4.8 (d, J=16.8 Hz, 1 H) 6.8 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.2 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.5 (s, 2 H) 7.6 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 7.8 (d, J=7.9 Hz, 1 H); MS (ES+) Cale: 604.16, Experimental: 605.2 (M+1 ). Los compuestos enumerados en el cuadro 3 a continuación se prepararon usando los procedimientos análogos a aquellos descritos para la síntesis del ejemplo 46, usando los materiales de inicio adecuados existentes en el mercado, preparados usando preparaciones conocidas para aquellos con experiencia en la técnica o preparados en un modo análogo a las rutas anteriormente descritas para otros intermedios CUADRO 3 EJEMPLO 49 4-p-(2-{r(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-metil-2H-te- trazol-5-¡l)-amino1-metil}-4-trifluorometil-fenil)-propoxil-benzamiida A una disolución del producto de la preparación 11 (21 mg, 0.038 mmoles) y 4-hidroxibenzamida (7.98 mg, 0.058 mmoles) en THF (1 ml) se le añadió trifenilfosfina (15 mg, 0.058 mmoles) y diisopropilcarbodiímida (24 mg, 0.116 mmoles). La mezcla se agitó durante toda la noche, se filtró a través de Celita, se lavó con acetato de etilo y se secó soplando con N2. El residuo se purificó en una columna Redisep de 12 g (gel de sílice) (se eluyó con 1 :1 hexano-acetato de etilo) para producir un aceite. El aceite se purificó en HPLC Shímadzu para producir el compuesto del título (5.3 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 0.9 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.7 (m, 1 H)1.9(m, 1 H) 3.5 (s, 2 H)4.2 (s, 3 H) 4.6 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 4.7 (d, J=15.8 Hz, 1 H)4.8(d, J=16.0 Hz, 1 H) 4.9 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 5.4 (dd, J=8.1 , 4.2 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=8.92, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.5 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.6 (m, 4 H) 7.8 (s, 1 H); MS (ES+) Cale: 660.19, Experimental: 661.2 (M+1 ).
EJEMPLO 50 (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-f2-(2,5-d¡metil-fenoxi)-6-trifluorometil- piridin-3-ilmet¡p-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una mezcla del producto de la preparación 10 (23.9 mg, 0.0424 mmoles) y 2,5-dimetilfenol (10.7 mg, 0.0875 mmoles) en DMF (1 ml) se le añadió carbonato de cesio (69.3 mg, 0.212 mmoles). La mezcla se calentó a 80-96°C durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo (2 ml) y se lavó con 10% p/v Na2CO3. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó en HPLC Shimadzu para producir el compuesto del título (25.6 mg). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 2.0 (s, 3 H) 2.3 (s, 3 H) 4.2 (s, 3 H) 4.8 (s, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 6.8 (s, 1 H) 6.9 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.1 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 7.8 (m, 2 H); MS (ES+) Cale: 604.16, Experimental: 605.2 (M+1 ).
EJEMPLO 51 N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(5'-isopropil-2'-me- toxi-4-trifluorometil-b¡fenil-2-ilmetil)-acetamida A una disolución de (3,5-B¡s-tr¡fluorometil-bencil)-(5,-isoprop¡l-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ílmet¡l)-amina (110 mg, 0.2 mmoles) en 3 ml de cloruro de metileno se le añadió Ac2O (28.3 µl, 30.6 mg, 0.3 mmoles), Diisopropiletilamina (56.6 µl, 39 mg, 0.3 mmoles). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se lavó con 20 ml de cloruro de amonio saturado acuoso, 20 ml de bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el producto bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (10-20% acetato de etilo en hexano) produjo el compuesto del título (106 mg, 90%) como una pasta transparente. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1.14, 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.15, 1.22 (J=6.7 Hz, 3 H) 2.01 , 2.09 (s, 3 H) 2.9 (m, 1 H) 3.61 , 3.69 (s, 3 H) 4.2, 4.32 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 4.5 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 4.5 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 4.7 (m, 1 H) 6.79-6.92 (m, 2 H) 7.25-7.36 (m, 3 H) 7.58-7.61 (m, 3 H) 7.7 (m, 1 H); MS (ES+) Cale: 591.18, Experimental: 591.9 (M+1 ).
EJEMPLO 52 Preparación de éster metílico del ácido (3,5-Bis-trifluorornetil-bencDl)-(5'- isopropil-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-carbámico A una disolución de (3,5-Bis-trifluoromet¡l-bencil)-(5'-¡soprop¡l-2'-metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil)-amina (110 mg, 0.2 mmoles) y Düsopropi-letilamina (51.7 mg, 0.4 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml), a temperatura ambiente, se le añadió metil cloroformato (28.3 mg, 0.3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (20 ml). La disolución se lavó con 40 ml de cloruro de amonio saturado acuoso, 40 ml de bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proveer el producto bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (10% acetato de etilo en hexano) produjo el compuesto del título (85 mg, 70%) como una pasta transparente. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1.2 (m, 6 H) 2.9 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.72, 3.76 (s, 3 H) 4.3 (m, 4 H) 6.9 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.3 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.4 (s, 2 H) 7.6 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H); MS (ES+) Cale: 607.18, Experimental: 608.0 (M+1 ).
EJEMPLO 53 Preparación de .d-Bis-trifluorometil-bencilMS'-iso-propil^'-metoxi- bifenil-2-ilmetil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una disolución de (3,5-B¡s-trifluorometil-bencil)-(2-bromo-ben-cil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-íl)-amina (100 mg, 0.2 mmoles) en 1 ,4-dioxano desoxigenado (1 ml) se le añadió ácido 5-isopropíl-2-metoxifenilbórico (58.8 mg, 0.3 mmoles) en etanol desoxigenado (1 ml) seguido de Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmoles) y. Na2CO3 acuoso 2 M (0.8 ml, 1.6 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 95°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (se eluyó con 3:1 hexano-acetato de etilo) para proveer el compuesto del título (54 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1 1 (d, J=6 8 Hz, 6 H) 2 7 (m, 1 H) 3 6 (s, 3 H) 4 0 (s, 3 H) 4 3 (s, 2 H) 4 5 (d, J=10 3 Hz, 2 H) 6 7 (d, J=8 4 Hz, 1 H) 6 8 (d, J=2 3 Hz, 1 H) 7 0 (dd, J=8 3, 2 3 Hz, 1 H) 7 2 (m, 4 H) 7 3 (s, 2 H) 7 6 (s, 1 H), MS (ES+) Cale 563 21 , Experimental 563 9 (M+1 ) Los compuestos enumerados en el cuadro 4 a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos anteriormente descritos para la síntesis del ejemplo 53, usando los materiales de inicio apropiados existentes en el mercado, preparados usando preparaciones conocidas por aquellos experimentados en la técnica o preparados en un modo análogo a las rutas anteriormente descritas CUADRO 4 EJEMPLO 57 2,-(f(3,5-bis(trifluorometil)benc¡n(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)am¡no1me1t¡l}-6- metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-3-carbaldehído El compuesto del título se preparó usando procedimientos análoos a aquellos anteriormente descritos para la síntesis del ejemplo 1 , usando ácido 3-formil-4-metoxifenilbórico como el material de inicio. Ms (es+) cale: 617.48, experimental: 618.30 (m+1 ); tiempo de retención 1.50.
EJEMPLO 58 N-[3,5-bis(trifluorometil)bencin-N-{[2'-metox¡-5'-4f(4-metilpiperazDn-1- il)metip-4-trifluorometil)bifenil-2-il1metil)-2-metil-2Htetrazol-5-arn?ina A una disolución del producto del Ejemplo 57 (27 mg, 44 umol) en cloruro de metileno (1 ml) se le añadió 4-metilpiperazina (5.3 ul, 48 umol), seguida de triacetoxiborohidruro de sodio (19 mg, 90 umol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre NaOH 2 M y cloruro de metileno. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó en HPLC Shimadzu para producir el compuesto del título. MS (ES+) Cale: 701.64, Experimental: 702.00 (M+1 ) Tiempo de retención 1.90. Los compuestos enumerados en el cuadro 5 a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a aquellos anteriormente descritos para la síntesis del ejemplo 58, usando los materiales de inicio apropiados existentes en plaza, preparados usando las preparaciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica o preparados en un modo análogo a las rutas anteriormente descritas CUADRO 5 PREPARACIÓN 18 2-fr((3,5-B¡s-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-te- trazol-5-il)-amino1-metil}-4-trifluorometil-benzonitrilo A una disolución de (3,5-bis-tr¡fluorometil-bencil)-(2-bromo-5-tri-fluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (4.0 g, 7.11 mmoles) en DMF (0.5 ml) se le añadió cianuro de cobre(l) (0.76 g, 8.54 mmoles). La mezcla se calentó a 170°C durante 12 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con cloruro de amonio. Se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se filtró a través de sulfato de magnesio y se eva-poró. El residuo se purificó por cromatografía rápida para producir el compuesto del título (3.2 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) D 4.2 (s, 3H) 4.9 (s, 2 H) 4.95 (s, 2H) 7.6 (d, 1 H) 7.65 (s, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 508.1 , Experimental: 509.1 (M+1 ).
PREPARACIÓN 19 1-(2-{f(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino1- metil}-4-trifluorometil-fenil)-butan-1-ona A una disolución de 2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metíl-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-benzonitrilo (1.0 g, 1.96 mmoles) en tolueno (18 ml) se le añadió n-propilMgBr (2.0 M en éter dietílico, 2.16 ml, 4.33 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 0.5 hora en un microondas. La reacción se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico 1 N y se agitó durante 0.5 hora. Se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se filtró a través de sulfato de magnesio y se evaporó para proveer un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0.79 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 0.95 (t, 3H), 1.70 (m, 2H) 2.85 (t, 2H) 42 (s, 3H) 4.9 (s, 2 H) 4.95 (s, 2H) 7.59 (s, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.70 (s, 2 H) 7.75 (s, 1 H). MS (ES+) Cale: 553.4, Experimental: 554 (M+1 ).
PREPARACIÓN 20 1-(2-{f(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-2-(metil-2H-tetrazol-5-il)-aminol- metil>-4-trifluorometil-fenil)-3-dimetilamino-2-etil-prop-2-en-1-o?na Se añadió dimetilformamida-dimetilacetal (5 ml) a 1-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amíno]-metil}-4-trifluorometil-fe-nil)-butan-1-ona (0.50 g, 0.903 mmoles). La mezcla se calentó a 110°C durante 12 horas. La reacción se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proveer un aceite que se utilizó sin purificación adicional (0.62 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 0.95 (t, 3H), 2.2 (s, 6H) 2.60 (m, 2H) 4.2 (s, 3H) 4.9 (s, 2 H) 4.95 (s, 2H) 7.25 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.55(8, 1 H) 7.75 (s, 2 H) 8.00 (d, 1 H); MS (ES+) Cale: 608.1 Experimental: 609 (M+1 ).
PREPARACIÓN 21 2-r3-(2-{f(3,5-Bis-trifluorometil-bencilH2-metil-2H-tetrazol-5-il)-appiDno1- metil}-4-trifluorometil-fenil)-4-etil-pirazol-1-in-etanol A una disolución de 1-(2-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-3-dimetilamino-2-etil-prop- 2-en-1-ona (0.62 g, 1.03 mmoles) en etanol (5 ml) se le añadió 2-hidroxietilhidrazina (0.12 g, 1.54 mmoles). La mezcla se calentó a 95°C durante 3.5 horas. La reacción se llevó hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proveer un aceite bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0.19 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1.02 (t, 3H), 2.3 (m, 2H) 4.0 (m, 2H) 4.2 (s, 3H) 4.25 (m, 2H) 4.6 (s, 3 H) 4.95 (s, 2H) 7.30 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H); MS (ES+) Cale: 621.1 Experimental: 622 (M+1 ).
PREPARACIÓN 22 Etil (3-r2-(r(3,5-bis(trifluorometil)bencil1(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino1metil}-4-(trifluorometil)fenin-4-etil-1H-pirazol-1-il)acel.al.o A una disolución de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-metil-N-[2- (4-etil-1 H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometíl)bencil]-2H-tetrazol-5-amina (0.025 g, 0.04 mmoles) en 0.5 ml de DMF se le añadió hidruro de sodio (0.008 g, 0.21 mmoles) y se permitió agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se calentó a 65°C durante 0.5 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió bromoacetato de etilo (0.036 g, 0.21 mmoles) y la reacción se calentó hasta 65°C durante 12 horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua. Se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se filtró a través de sulfato de magnesio y se evaporó para proveer un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0.028 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1.02 (t, 3H), 1.20 (t, 3H) 2.4 (m, 2H) 4.2 (s, 3H) 4.25 (m, 2H) 4.6 (s, 2 H) 4.85 (s, 2H) 4.95 (s, 2H) 7.30 (s, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.59 (s, 2 H) 7.75 (d, 2H); MS (ES+) Cale 663.1 : Experimental: 664.4 (M+1 ).
PREPARACIÓN 23 1-(2-{r(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-apnino1- metil}-4-trifluorometil-fenil)-2-bromo-butan-1-ona A una disolución de 1-(2-{[(3,5-B¡s-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amíno]-metil}-4-trifluoromet¡l-fenil)-butan-1-ona (1.08 g, 1.95 mmoles) en 12 ml de cloroformo se le añadió una disolución a reflujo de CuBr2 (0.88 g, 3.90 mmoles) en 20 ml de acetato de etilo. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proveer 1.23 g del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1.03 (t, 3H), 2.2 (m, 2H) 4.2 (s, 3H) 4.85 (m, 5H) 7.45 (s, 1 H) 7.5 (d, 1 H) 7.65 (d, 2 H) 7.7 (s, 2 H). MS (ES+) Cale Experimental: (M+1 ).
EJEMPLO 61 N-r3,5-bis(tr¡fluorometil)benc¡ll-N-r2r5-etil-2-(metoxi-metil -1 ,3-tiazol-4-¡n- 5-(trifluorometil)bencin-2-metil-2H-tetrazol-5-amina Se disolvieron 1-(2-{[(3,5-b¡s-trifluoromet¡l-benc¡l)-(2-met¡l-2H-te-trazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluorometil-fenil)-2-bromo-butan-1-ona (15.1 mg, 0.023 mmoles) y 2-Metoxi-tioacetamida (3.76 mg, 0.035 mmoles) en 0.05 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante 12 horas. La reacción se concentró y se purificó en TLC prep para producir el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 1.1 (t, 3H), 2.6 (q, 2H) 3.4 (s, 3H) 4.1 (s, 3H) 4.5 (s, 2H) 4.6 (s, 2 H) 4.7 (s, 2H) 7.30 (d, 1 H) 7.5 (m, 4 H) 7.70 (s, 1 H) MS (ES+) Cale 638.5 Experimental: 639.3 (M+1 ). Los compuestos mencionados en el cuadro 6 a continuación se prepararon usando los procedimientos análogos a aquellos anteriormente descritos para la síntesis del ejemplo 61 usando los materiales de inicio apropiados existentes en el mercado, preparados usando preparaciones conocidas por aquellos experimentados en la técnica, o preparados en un modo análogo a las rutas anteriormente descritas. CUADRO 6 PREPARACIÓN 24 éster metílico del ácido 3-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-acrílico XH, Br .
X- CM, O O 3 A una disolución de ácido (2E)-3-(3-bromo-4-metoxifenil)acrílico (1.6 g, 6.22 mmoles) en metanol al 20% en tolueno (30 ml) se le añadió trimetilsilildiazometano 2.0 M en éter etílico (6 ml, 12.4 mmoles). La disolución amarilla resultante se enfrió rápidamente con ácido acético glaciar hasta que la reacción se tornó incolora. El disolvente se evaporó para producir el compuesto del título como un sólido de color tostado (1.75 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.73 (d, J=2.3Hz, 1 H) 7.57 (d, J=16Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.5, 2.3Hz, 1 H)6.89(d, J=8.5Hz, 1 H)6.31 (d, J=16Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.79 (s, 3H) MS: Cale: 271.11. Experimental: (GC) 270 (M, isótopo 79Br).
PREPARACIÓN 25 Éster metílico del ácido 3-f4-metoxi-3-(4,4,5, 5-tetrametil- [1 ,3,2ld¡oxaborolan-2-il)-fenill-acrílico A un matraz cargado con éster metílico del ácido 3-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-acrilico (869 mg, 3.2 mmoles) se le añadió 1 ,4-díoxano (16 ml) seguido de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametíl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,3,2 -dioxaborolano (1.22 g, 4.8 mmoles), acetato de potasio (KOAc) (471 mg, 4.8 mmoles) y triciclohexil fosfina (PCy3) (180 mg, 0.64 mmoles). El aire se purgó con nitrógeno (N2) y se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (147 mg, 0.16 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y se filtró sobre una almohadilla de celita y gel de sílice. El licor principal se lavó con agua tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (eluyendo con 15-35% acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido amarronado (620 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.86 (d, J=2.5Hz, 1 H) 7 65 (d, J=16Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1 H) 6 85 (d, J=8.7Hz, 1 H), 6 34 (d, J=16Hz, 1 H) 3.85 (s, 3H) 3 77 (s, 3H) 1.35 (s, 12H). MS: Cale 318 17, Experimental: (GC) 318 (M).
EJEMPLO 144 Éster metílico del ácido 3-(2'-{f(3,5-bis-trifluorome-til-bencil)-2-metil-2H- tetrazol-5-il)-amino1-metil)-6-metoxi-4'-trifluorometil-bife-nil-3-il)-acrílico A una disolución de N-(2-bromo-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-am?na (147 mg, 0.261 mmoles) en dimetilformamida (1 ml) se le añadió éster metílico del ácido 3-[4-metox¡-3-(4,4,5)5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fen¡l]-acríl¡co (100 mg, 0.314 mmoles) seguido de fosfato de potasio (205 mg; 0.965 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (15 mg, 0.013 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 1 1 éter dietílico/acetato de etilo. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de cehta/gel de sílice y se enjuagó con éter dietílico. El licor principal se dividió entre agua y éter etílico tres veces. La capa orgánica se secó y se tornó sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (eluyendo con 20-40% acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (145 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.70 (s, 1 H) 7.60 (d, J=16Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.1 , 1.3Hz, 1 H) 7.50 (m, 1 H) 7.49 (m, 1 H) 7.48 (s, 2H) 7.31 (d, J=7.9Hz, 1 H) 7.23 (d, J=2.3Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.5, 1 H) 6.29 (d, J=16Hz, 1 H) 4.69 (d, J=16Hz, 1 H) 4.56 (d, J=16Hz, 1 H) 4.50 (d, J=16.0Hz, 1 H) 4.45 (d, J=16Hz, 1 H) 4.12 (s, 3H) 3.80 (s, 3H) 3.75 (s, 3H). MS (ES+) Cale: 673.53, Experimental: 674.0 (M+1 ).
EJEMPLO 145 Ácido 3-(2'-(r(3.5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- amino1-metil>-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acrílico A una disolución de éster metílico del ácido 3-(2'-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluo- rometil-bifenil-3-il)-acrílico (145 mg, 0.215 mmoles) en tetrahidrofurano (1.5 ml) se le añadió una disolución de hidróxido de sodio 1 N (0.43 ml). Se añadieron metanol (0.5 ml) e hidróxido de sodio 1 N (0.5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre éter etílico/acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2N y agua dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de éter/hexanos para producir el compuesto del título como un sólido blanco (121 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.71 (s, 1 H) 7.68 (d, J=16Hz, 1 H)7.58(m, 1 H)7.51 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.48 (s, 2H) 7.31 (d, J=7.9Hz, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 6.90 (d, J=8JHz, 1 H) 6.29 (d, J=16Hz, 1 H) 4.68 (d, J=15.6Hz, 1 H) 4.57 (d, J=15.4Hz, 1 H) 4.50 (d, J=15.6Hz, 1 H) 4.45 (d, J=15.4Hz, 1 H) 4.12 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) MS (ES+) Cale: 659.5, Experimental: 660.1 (M+1 ).
EJEMPLO 146 Ácido 3-(2'-(r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- amino1-metil)-6-metox¡-4'-trifluorometil-b¡fenil-3-il)-propiónico A una disolución de ácido 3-(2'-{[(3,5-bis-tr¡fluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-amino]-metil}-6-metox¡-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acrílico (17 mg; 0.025 mmoles) en etanol (10 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbón (8 mg). La mezcla resultante se agitó en un hidrogenador Parr bajo 40 psi de hidrógeno (H2) durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre celita y se enjuagó con metanol. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (eluyendo con 40-70% de acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto del título (3.3 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.69 (s, 1 H) 7.54 (d, J=7.9Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.47 (s, 2H) 7.30 (d, J=7.9Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.5, 2.3Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.3Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.5Hz, 1 H) 4.58 (s, 2H) 4.50 (d, J=16.2Hz, 1 H) 4.41 (d, J=16.2Hz, 1 H) 4.14 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 2.89 (m, 2H) 2.61 (m, 2H). MS (ES) Cale: 661.52, Experimental: 660.1 (M-1 ).
EJEMPLO 147 Éster metílico del ácido 3-(2'-{r(315-bis-trifluorome-til-bencil)-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-amino1-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bife-nil-3-il)- El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-(2'-{[(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)-amino]-metil}-6-metoxi-4'-tri-fluorometil-bifenil-3-il)-propiónico, usando trimetilsilildiazometano, empleando un método análogo a aquel previamente descrito para la síntesis de éster metílico del ácido 3-(3-bromo-4-metoxi-feníl)-acrílico. El producto bruto se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (eluyendo con 10-20% acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto del título como una goma. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.69 (s, 1 H) 7.53 (d, J=7.9Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.47 (s, 2H) 7.28 (d, J=7.9Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.4, 2.3Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.3Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.4Hz, 1 H) 4.65 (d, J=16Hz, 1 H) 4.53 (d, J=16Hz, 1 H) 4.49 (d, J=16Hz, 1 H) 4.43 (d, J=16Hz, 1 H) 4.13 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 3.64 (s, 3H) 2.87 (m, 2H) 2.57 (m, 2H). MS (ES+) Cale: 675.55, Experimental: 676.4 (M+1 ).
EJEMPLO 148 3-(2'-(í(3,5-Bis-trifluorometil-bencilH2-metil-2H-te-trazol-5-il)-amino1- metil>-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-propan-1-ol A una disolución de ácido 3-(2'-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-b¡fenil-3-il)-propió-nico (46 mg, 0.069 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) bajo nitrógeno (N2) se le añadió dimetilsulfuro de borano (13 DL, 0.139 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se enfrió rápidamente con hidróxido de sodio 1 N. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, luego se acidificó con ácido clorhídrico 2N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (eluyendo con 30%-55% acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto del título (37 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.69 (s, 1 H) 7.64 (d, J=8.0Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.48 (s, 2H) 7.30 (d, J=8.0Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.4, 2.3Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.3Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.4Hz, 1 H) 4.66 (d, J=15.8Hz, 1 H)4.57(d, J=15.8Hz, 1 H)4.51 (d, J=16Hz, 1 H) 4.45 (d, J=16Hz, 1 H) 4.14 (s, 3H) 3.65 (t, J=6.4Hz, 2H) 3.68 (s, 3H) 2.63 (m, 2H) 1.83 (m, 2H). MS (ES+) Cale: 647.54, Experimental: 648.4 (M+1 ).
PREPARACIÓN 26 Éster etílico del ácido 3-[4-metoxi-3-(4,4,5,5-te-trametil- ri,3,2ld¡oxaborolan-2-il)-fenill-but-2-eno¡co A un matraz cargado con etil (2E)-3-(3-bromo-4-metoxifenil)but-2-enoato (172 mg, 0.57 mmoles) se le añadió 1 ,4-dioxano (2.9 ml) seguido de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-díoxaborolan-2-il)-1 ,3,2-dioxaboro-lano (190 mg, 0.74 mmoles), acetato de potasio (KOAc) (85 mg, 0.861 mmoles) y triciclohexilfosfína (PCy3) (27 mg, 0.098 mmoles). El aire se purgó con nitrógeno (N2) y se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (21 mg, 0.023 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se en-frió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celita y gel de sílice, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (eluyen-do con 10-30% acetato de etilo en hexanos) para producir el compuesto del ti-tulo como un sólido amarillo (128 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.81 (d, J=2.6Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.7, 2.6Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8JHz, 1 H), 6.12 (q, J=1.2Hz, 1 H) 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2H) 3.85 (s, 3H) 2.56 (d, J=1.2Hz, 3H) 1.35 (s, 12H) 1.31 (t, J=7.1 Hz,3H). MS (ES+) Cale: 346.23, Experimental: 347.0 (M+1 ).
EJEMPLO 149 Éster etílico del ácido 3-(2'-{í(3,5-bis-trifluorometil-bencilH2-metiH-2H- tetrazol-5-il)-amino1-metil)-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-but-2- A una disolución de N-(2-bromo-5-(trifluorometil)bencil)-N-(3,5-bis(trifluorometil)bencíl)-2-met¡l-2H-tetrazol-5-amina (412 mg, 0.732 mmoles) en dimetilformamída (3.6 ml) se le añadió éster etílico del ácido 3-[4-metox¡-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-but-2-enoico (381 mg, 1.1 mmoles) seguido de fosfato de potasio (573 mg; 2.7 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfi-na)paladio (42 mg, 0.036 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico. La mezcla de reacción se filtró sobre un almohadilla de celita/gel de sílice y se enjuagó con éter dietílico. El licor principal se dividió entre agua y éter etílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (eluyendo con 10-30% acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título (529 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.70 (s, 1 H) 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.49 (s, 2H) 7.47 (dd, J=8.9, 2.5Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.9Hz, 1 H) 7.22 (d, J=2.3Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.72, 1 H) 6.07 (m, 1 H) 4.67 (d, J=15.8Hz, 1 H) 4.65 (m, 2H) 4.47 (d, J=16.0Hz, 1 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H) 4.12 (s, 3H) 3.74 (s, 3H) 2.53 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ES+) Cale: 701.58, Experimental: 702.1 (M+1 ).
EJEMPLO 150 Éster etílico del ácido 3-(2'-(f(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-2-metill-2H- tetrazol-5-il)-aminol-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-buli:írico A una disolución de éster etílico del ácido 3-(2'-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metíl-2H-tetrazol-5-¡l)-am¡no]-metil}-6-metox¡-4'-tr¡fluo- rometil-bifenil-3-il)-but-2-enoico (60 mg; 0.085 mmoles) en etanol (10 ml) se le añadió paladio al 10% en peso sobre carbono activado (20 mg). La mezcla resultante se agitó en un aparato de hidrogenación Parr bajo 40 psi de hidrógeno (H2). La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla y se enjuagó con etanol. Los compuestos orgánicos se concentraron para producir el compuesto del título (59 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.69 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.3Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.49 (s, 2H) 7.30 (m, 1 H)7.18(dd, J=8.5.2.3Hz, 1 H)6.94(m, 1 H) 6.84 (d, J=8.5Hz, 1 H)4.64(m, 1 H)4.58(m, 1 H) 4.48 (s, 2H) 4.14 (s, 3H) 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H) 3.68 (s, 3H) 3.22 (m, 1 H) 2.51 (m, 2H) 1.24 (m, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ES+) Cale: 703.6, Experimental: 704.4 (M+1 ).
EJEMPLO 151 Ácido 3-(2'-(r(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-¡n- am¡nol-metil}-6-metox¡-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-butír¡co El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido 3-(2'-{t(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metíl-2H-tetrazol-5-il)-am¡no]-me- til}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-butírico, usando un procedimiento de hidrólisis análogo a aquel previamente descrito para la síntesis de ácido 3-(2'-{[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-6-metoxi-4,-trifluorometil-bifenil-3-íl)-acrílico. El residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (eluyendo con 0-5% de metanol en cloruro de metileno) para producir el compuesto del título como una goma. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.70 (s, 1 H) 7.55 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.49 (m, 1 H) 7.48 (s, 2H)7.31 (m, 1 H)7.19(m, 1 H)6.95(m, 1 H)6.85(m, 1 H) 4.60 (m, 2H) 4.45 (m, 2H) 4.13 (s, 3H)3.69(s, 3H) 3.20 (m, 1 H) 2.54 (m, 2H) 1.27 (m, 3H). MS (ES+) Cale: 675.54, Experimental: 676.3 (M+1 ).
EJEMPLO 152 3-(2'-(r(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(2-metil-2H-te- trazol-5-il)-amino1-met¡l}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-butira?m?¡da A una disolución de ácido 3-(2'-{[(3,5-bis-tr¡fluoromet¡l-bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-6-metoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-butír¡- co (27 mg, 0.040 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) bajo nitrógeno, se le añadió cloruro de tionilo (2 ml). Después de agitar durante 1.5 hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y al residuo se le añadió cloruro de metileno. El disolvente se evaporó hasta secarse y este procedimiento se repitió dos veces más hasta completar la eliminación de cloruro de tionilo. Al residuo se le añadió una disolución de amoníaco 0.5M en 1 ,4-dioxano (6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice) (eluyendo con 0-2% de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (29 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO D) d ppm 7.71 (s, 1 H) 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.50 (s, 2H) 7.47 (s, 1 H) 7.31 (d, J=7.9Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.5, 2.3Hz, 1 H) 6.96 (bs, 1 H) 6.84 (d, J=8.5Hz, 1 H) 5.42 (bm, 2H) 4.59 (m, 2H) 4.49 (m, 2H) 4.13 (s, 3H) 3.69 (s, 3H) 3.25 (m, 1 H) 2.42 (m, 2H) 1 .28 (d, J=7.1 Hz, 3H). MS (ES+) Cale: 674.56, Experimental: 675.2 (M+1 ).
PREPARACIÓN 27 3-Bromo-4-cloro-N-metilbenzamida Se enfrió una disolución de ácido 3-bromo-4-clorobenzoíco (6.0 g, 25.48 mmoles) en 250 ml de cloruro de metileno hasta 0°C y se añadió 0.5 ml de dimetil formamida. Se añadió luego cloruro de oxalilo (2.667 ml, 30.58 mmoles) gota a gota a la disolución. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se calentó hasta temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió metil amina (disolución 2M en THF, 50 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadieron 250 ml de cloruro de metileno a la mezcla de reacción. La disolución se lavó dos veces con 300 ml de agua y 300 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó in vacuo para producir el compuesto del título (6.15 g) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.84 (d, 1 H, J=8Hz), 7.71(s, 1 H), 7.43 (d, 1 H, J=8Hz), 7.4(b, 1 H), 2.88(s, 3H).
PREPARACIÓN 28 Terc-butil (3-bromo-4-clorobencil)metilcarbamato A una disolución de 3-Bromo-4-cloro-N-metilbenzam¡da (6.1 g, 24.7 mmoles) en 125 ml de THF se le añadió 50 ml de una disolución en THF 1.0M de complejo de borano-THF. La disolución resultante se calentó hasta reflujo durante toda la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió rápidamente por la adición lenta de ácido clorhídrico 4N (20 ml). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 2 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió lentamente disolución de hidróxido de sodio (40 ml, 4N) a la mezcla de reacción seguida de la adición de 500 ml de cloruro de metileno. Se recogió la capa orgánica y se lavó dos veces con 500 ml de agua, 500 ml salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para producir la amina secundaria como un producto bruto (5.8 g). Este producto bruto se disolvió en 150 ml de cloruro de metileno. Se añadió luego di-terc-butil dicarbonato (6.48 g, 29.7 mmoles) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó tres veces con 150 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (40 g Isco RediSep, gradiente: 0% a 15% acetato de etilo en hexano) para producir 21.72 g del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.26 (s, 1 H), 7.11(m, 2H), 4.32 (m, 2H,), 2J3(s, 3H), 1.42(s.9H).
EJEMPLO 153 1-(2'-(r(3,5-Bis-trifluorometil-benc¡l)-(2-metil-2H-te- trazol-5-il)-amino1-metill-6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-etano?r.a A un vial de 10-20 ml Emrys™ Process se le añadió (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]diosa-borolan-2-il)-5-trifluorometil-bencil]-amina (2.2 g, 3.8 mmoles), 1-(3-bromo-4-metil-feníl)-etanona (0.988 g, 4.6 mmoles), polvo de tetrakis(trifenilfosfina)pala-dio(0) (0.438 g, 0.38 mmoles) seguido de dioxano (14 ml), etanol (7 ml) y carbonato de sodio acuoso (2M, 7 ml), los cuales se desoxigenaron burbujeando gas nitrógeno a través de disolvente agitado durante 20 minutos antes del uso. El vial de reacción se selló, luego se calentó hasta 150°C durante 10 minutos bajo irradiación de microondas (Emrys Optimizer™). La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre agua (75 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (NaCI) (100 ml), se secaron con sulfato de sodio (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proveer un residuo amarillo, que se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía rápida (120G, gradiente 5-20% acetato de etilo en hexanos, flujo de 40 ml/min) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (1.065 g, 44%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.83 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.51 (s, 2 H) 7.33 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8 Hz, 1 H) 4.56 (m, 2 H) 4.44 (q, J=16 Hz, 2 H) 4.10 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 2.09 (s, 3 H) ; MS (ES+) Cale: 615.168, Experimental: 616.0 (M+1 ). Para los ejemplos 154-160, se llevó a cabo HPLC/MS analítica en un sistema Waters 2795 con Automuestreador, detección UV (Waters DAD 996, Waters, Milford, MA) vigilando a 215 nm, detección ELSD (SEDEX 75, Sedere, Somerset, NJ) y detección de masas usando un Espectrómetro de masas Micromass ZQ (Micromass, Manchester, Reino Unido). La fase móvil utilizada fue acetonitrilo/agua; que contenía ácido trifluoroacético al 1 % usando un gradiente de 5 minutos 25% a 95% (% acetonitrilo), usando una columna Atlantis dC18 4.6x50mm, 5um (Waters, Milford, MA).
EJEMPLO 154 (3,5-Bis-trifluorometil-bencilH2'-metil-5'-(1-morfo-l¡n-4-il-etil)-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina A una disolución de 1-(2,-{[(3,5-Bis-tr¡fluorometil-bencil)-(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)-amino]-met¡l}-6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-etanona (23 mg, 0.037 mmoles) en isopropóxido de titanio(IV) (0.5 ml), a temperatura ambiente, se le añadió morfolina (6.5 mg, 0.74 mmoles) y se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con etanol (2.0 ml), luego se añadió borohidruro de sodio (2.8 mg, 0.074 mmoles) en una porción y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con díclorometano (20 ml). A esto se le añadió hidróxído de amonio acuoso (10 ml), que formó un precipitado blanco. La disolución se filtró a través de celita con enjuague de diclorometano (2 veces, 5 ml). El orgánico se extrajo con salmuera (20 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta producir un residuo blanco, que se disolvió en dimetil sulfóxido (1 ml) y se purificó en HPLC prep [columna HPLC preparativa Shimadzu xttera 30X50 C18, 30-95%, 0.1 % NaOH, 8 min gradiente, 220 UV] para proveer 3.0 mg (12%) del compuesto del título como un aceite claro. MS (ES+) Cale: 686.2, Experimental: 687.1 (M+1 ). Tiempo de retención LC-MS: 1.9 minutos.
EJEMPLO 155 (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[5'-(1-dimetilamino-etil)-2'-metil-4- trifluorometil-bifenil-2-ilmet¡n-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina El compuesto del título se preparó en el modo del Ejemplo 154, usando los materiales apropiados para producir 9.5 mg (30%) como un aceite claro. MS (ES+) Cale: 644.2, Experimental: 645.1 (M+1 ). Tiempo de retención LC-MS: 2.5 minutos.
EJEMPLO 156 Terc-butil {[2'-(f(3,5-bis(trifluorometil)bencil1(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino)metil)-6-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-3-¡nmetil}metilcar-bar?p?ato A una disolución de N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-(5-(trifluo-rometil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (305 mg, 0.5 mmoles) en etanol desoxigenado (5.0 ml) se le añadió una disolución de terc-butil 3-bromo-4-clorobencilmetilcarbamato (167 mg, 0.5 mmoles) en 1 ,4-dioxano desoxigenado (2.0 ml). Se añadieron luego tetrakis(trífe-nilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4) (29 mg, 0.025 mmoles) en 1 ,4-dioxano desoxigenado (2.0 ml) y carbonato de sodio acuoso 2 M (Na2CO3) (1.5 ml, 3.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 95°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para producir el compuesto del título (9.145 mg) como un sólido blanco (se eluyó con 5% a 30% acetato de etilo en hexano). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.69 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J=8Hz), 7.54 (s, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.36(d, 1 H, J=8Hz), 7.29 (d, 1 H, J=8Hz), 7.15(d, 1 H, J=7Hz), 6.99(d, 1 H, J=8Hz),4.60(d, 2H, J=15), 4.49(m, 2H), 4.34(s, 2H), 4.11(s, 3H), 2.78(t, 3H, J=15), 1.42(s, 9H). MS (ES+) Cale: 736.2, Experimental: 737 (M+1 ).
EJEMPLO 157 N-r3,5-bis(tr¡fluorometil)bencin-N-r(2'-cloro-5'r(me- tilamino)metin-4-(trifluorometil)bifenil-2-il}met¡l)-2-metil)-2H-tetrazol-5- A una disolución de terc-butil {[2'-({[3,5-bis(trifluorometil)bencíl](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-6-cloro-4'-(trifluorometil)b¡fen¡l-3-il]metil}metílcarbamato (134 mg, 0.18 mmoles), en 2 ml de cloruro de metileno, se le añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 horas. El disolvente y ácido trifluoroacétíco en exceso se eliminaron luego a presión reducida. El residuo se disolvió en 10 ml de cloruro de metíleno y se lavó con 20 ml de disolución de hidróxido de sodio 1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para producir 108 mg del producto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) d ppm 7.70 (s,1 H), 7.58 (d, 1 H, J=8Hz), 7.52 (m, 3H), 7.35(d, 1 H, J=8Hz), 7.29 (d, 1 H, J=8Hz), 7.24(m, 1 H), 7.10(d, 1 H, J=8Hz), 4.54(m, 4H), 4.12(s, 3H), 3J0(s, 2H), 2.43(s, 3H). MS (ES+) Cale: 636.2, Experimental: 637 (M+1 ).
EJEMPLO158 N-r3,5-bis(trifluorometil)bencin-N-((2'-cloro-5'-r(d¡me- tilamino)metin-4-(trifluorometil)b¡fenil-2-il}metil)-2-metil-2H-tetrazoi°5- amina A una disolución de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-({2'-cloro-5'- [(metilamino)met¡l]-4-(trifluorometil)b¡fen¡l-2-¡l}met¡l)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (10 mg, 0.016 mmoles) en 2 ml de cloroformo se le añadió formaldehído (disolución acuosa al 37%, 4.4 uL, 0.16 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio como un sólido (22.2 mg, 0.1 mmoles). La mezcla resultante se agitó a tempe-ratura ambiente durante toda la noche. Se añadieron 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción seguidos de 10 ml de cloroformo. Se recogió la capa orgánica, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó en TLC preparativa (desarrollada con acetato de etilo al 50% en hexano) para proveer 8.4 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. MS (ES+) Cale: 650.2, Experimental: 651.3 (M+1 ). LC-MS tiempo de retención: 1.1 mín.
EJEMPLO 159 Metil (r2,-({F3,5-bis(trifluorometil)bencill(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino>metil)-6-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-3-¡nmetil}metilca?rba?r?na- A una disolución de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-({2'-cloro-5'-[(metilamino)metil]-4-(trifluorometil)bífenil-2-il}met¡l)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (10 mg, 0.016 mmoles) en 4 ml de cloruro de metileno se le añadió trietil amina (22 uL, 0.16 mmoles) y metil cloroformato (6.2 uL, 0.08 mmoles). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico al residuo, seguidos de 10 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo se purificó sobre TLC preparativa (desarrollada con acetato de etilo al 50% en hexano) para proveer 8.0 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. MS (ES+) Cale: 694.2, Experimental: 695.3 (M+1 ). LC-MS tiempo de retención: 1.5 min.
EJEMPLO 160 N-{r2'-((r3,5-bis(tr¡fluorometil)benc¡n(2-metil-2H-te- trazol-5-il)amino}metil)-6-cloro-4'-(trifluorometil)bifenil-3-¡nmetil>-IN.- metilmetan- A una disolución de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-({2'-cloro-5'-[(metilamino)metil]-4-(trifluorometil)bifenil-2-il}met¡l)-2-met¡l-2H-tetrazol-5-amina (10 mg, 0.016 mmoles) en 4 ml de cloruro de metíleno se le añadió trietilamina (22 uL, 0.16 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (6.2 uL, 0.08 mmoles). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadie-ron 10 ml de disolución saturada de bicarbonato sódico al residuo, seguidos de 10 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó por TLC preparativa (desarrollada con acetato de etilo al 50% en hexano) para producir 10.0 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. MS (ES+) Cale: 714.3, Experimental: 715.3 (M+1 ). LC-MS tiempo de retención: 1.5 min. En toda la solicitud, se hace referencia a distintas publicaciones. Las descripciones de esas publicaciones se incorporan a la presente solicitud por referencia en su totalidad para todo fin. Será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que se pueden efectuar distintas variaciones y modificaciones a la presente invención, sin desviarse del alcance o espíritu de la invención. Otras modalidades de la invención serán obvias para aquellos con experiencia en la técnica a partir de la consideración de la memoria y práctica de la invención que se describe en la presente. Se tiene como fin que la memoria y los ejemplos se consideren ilustrativos únicamente, indicándose el verdadero espíritu y alcance de la invención mediante las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la Fórmula Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; en el que A es -COO alquilo (d-C4), ciano, -CHO, -CONH2, -CO alquilo (C?-C4), triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, ¡soxazolilo, pirazolilo o tiadiazolilo y A está opcionalmente mono, di o trisustituido con R°; X es C o N, en los que si X es N, R4 está ausente; Y es un enlace, -O-, -CR11R12-, -CR11R12-O- o -O-CR 1R12-, en los que R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (C C6), en los que dicho alquilo (C C6) está opcíonalmente sustituido con uno a nueve halo, o R11 y R12 pueden estar tomados juntos para formar un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; B es arilo o heteroarilo, en los que B está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con -alquil (C0-C6)-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-OR10, -alquil (C0-C6)-NR13-alquil (C0-C6)-CO-O-R10, -alquil (C0-C6)-NR13-alquil (C0-C6)-CO-R14, -(alquil C0-C6-NR13-alquil C0-C6SO2-R10, -alquil (C C6)-O-CO-NR8R9, -O-alquil ((CrC6)-CO-O-R10, -alquenil (C2-C6)-CO-O-R10, -alquil (C0-C6)-arilo, -alquil (Co-C6)-heteroarilo, -O-alquil (Co-C6)-ar¡lo, -O-alquil (Co-C6)-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-O-arilo, -alquil (C0-C6)-O-heteroarilo, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -O-alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), -O-alquil (C0-C6)-cicloalquilo (C3-C6), -alquil (C0-C6)-cicloalquenilo (C3-C6), halo, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquilo (C?-C6), hidroxi, alcoxi (CrC6), alquiltio (C C ), nitro, ciano, oxo, -CO-alquilo (C?-C6) o -CO-O-alquilo (d-C6), en los que dichos sustituyentes de arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquenilo, cicloalquilo, alquinilo, alquenilo, alquilo y alcoxi están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve halos, uno o dos hidroxis, uno o dos alcoxis (Ci-Cß), uno o dos aminos, uno o dos nitros, ciano, oxo o carboxi, en los que R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C C6) o alcoxí (CrCß), en los que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; R10 es hidrógeno, alquilo (C Ce) o alcoxi (C C6), en los que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; R13 es hidrógeno o alquilo (C?-C6) en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; y R14 es hidrógeno, arilo, alquilo (CrC6) o alcoxi (C-?-C6), en los que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; cada R° es independientemente hidrógeno, halo, alquilo (C?-C6), hidroxi, alcoxi (C Ce), amino, amido, ciano, oxo, carboxamoilo, carboxi o alquiloxí (CrCß) carbonílo, en los que dicho sustituyente de alquilo alcoxi está opcional e independientemente sustituido con uno o dos oxos, uno o dos hidroxis o uno a nueve halos; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo (CrCß), alcoxi (CrC6) o alquiltio (d-C6), en los que dichos sustituyentes de alquilo, alcoxi y alquiltio están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve halos, uno o dos cíanos o uno o dos hidroxis.
2.- Un compuesto de la Fórmula I Fórmula I su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco; en el que A es -COO alquilo (C C4), ciano, -CHO, -CONH2, -CO alquilo (CrC4), triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolílo, isoxazolílo, pirazolílo o tíadiazolílo y A está mono, di o trisustituido con R°; X es C o N, en los que sí X es N, R está ausente; Y es un enlace, -O-, -CR 1"1 DR12 -, -CR > 1"1 DR12 -O- o -O-CR11R12-, en los que R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo (CrC6), en los que dicho alquilo (CrC6) está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos, o R11 y R12 pueden estar tomados juntos para formar un cicloalquilo (C3-C6) opcíonalmente sustituido con uno a nueve halos; B es arilo o heteroarilo en los que B está opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con alquil (C0-C6)-NR8R9, alquil (C0-C6)-CO-NR8R9, alquil (Co-Ce)-CO-OR10, alquil (C0-C6)-NR13-CO-O-R10, alquil (CrC6)-O-CO-NR8R9, O-alquil (CrC6)-CO-O-R10, alquil (Co-C6)-arilo, alquil (C0-C6)-heteroahlo, O-alquil (C0-C6)-arilo, O-alquil (Co-C6)-heteroarilo, alquil (C0-C6)-O-arilo, alquil (Co-C6)-0-heteroar¡lo, halo, alquenilo (C2-C6), alquilo (CrC6), hidroxi, alcoxi (CrCe), alquiltio (CrC4), nitro, ciano, oxo, alquil (CrC6) carbonilo o alquiloxi (CrCß) carbonilo, en los que dichos sustituyentes de alquilo (CrC6) y alcoxi (CrCe) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a nueve halos, uno o dos hidroxis, uno o dos alcoxis (CrCß), uno o dos aminos, uno o dos nitros, ciano, oxo o carboxi, en los que R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6) o carboxi, R10 es hidrógeno, alquilo (d-Cß) o alcoxi (CrC6), y R13 es hidrógeno o alquilo (CrC6), en los que dicho alquilo (CrC6) está opcionalmente sustituido con uno a nueve halos; cada R° es independientemente hidrógeno, halo, alquilo (CrC6), hidroxi, alcoxi (CrC6), amíno, amido, ciano, oxo, carboxamoilo, carboxi o alquíloxi (CrC6) carbonilo, en los que dicho sustituyente de alquilo (CrC6) está opcional e independientemente sustituido con uno o dos oxos, uno o dos hídroxis o uno a nueve halos; y R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hídroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (CrCß) o alquiltio (C C6), en los que dichos sustituyentes de alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6) y alquiltio (CrC6) están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve halos, uno o dos cíanos o uno o dos hidroxis.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es un enlace.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y es un enlace.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado además porque R1 y R6 son cada uno hidrógeno; R4 está ausente o es hidrógeno; y R2, R3, R5 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, alquilo (CrCß) o alcoxi (CrC6), en los que dichos sustituyentes de alquilo y alcoxi están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a nueve fluoros.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque X es C; y R2, R3, R5 y R7 son cada uno hidrógeno, metilo, ciano o CF3.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizado además porque X es C; R1, R4 y R6 son cada uno hidrógeno; R2, R3, R5 y R7 son cada uno hidrógeno, metilo, ciano o CF3; y A es -COOCH2CH3, -COOCH3, ciano, -CHO, -CONH2,-COCH2CH3, -COCH3, en los que cada R° es independientemente hidrógeno, alquilo (C C3) o alcoxi (C-?-C3), en los que el alquilo o el alcoxi está opcional e independientemente sustituido con uno a nueve halos o hidroxilos.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque B es fenilo o piridilo opcionalmente mono o disustituido con -alquil (C0-C6)-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-OR10, -alquil (C0-C6)- NR13-alquil (C0-C6)-CO-O-R10, -alquil (CrC6)-O-CO-NR8R9, -O-alquil (d-C6)- CO-O-R10, -alquil (C0-C6)-1 -tetrazolilo, halo, alquilo (C C6), -alquil (C0-C6)-heterociclo, alcoxí (CrCe), ciano, -CO-alquilo (d-Cß) o -CO-O-alquilo (d-d.), en los que dichos sustituyentes de alquilo y alcoxí están opcional e independientemente sustituidos con uno a cuatro flúores o uno o dos hidroxis.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque cada R° es independientemente hidrógeno, CH3 en la que R14 es halo, ciano, alquilo (CrC6) o -O-alquilo (CrC6), en los que dicho sustituyente de alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro flúores; R15 es -alquil (C0-C6)-NR8R9, -alquil (C0-C6)-CO-OR10, -alquil (C0-C6)-NR13-alquil (C0-C6)-CO-O-R10, -alquil (CrC6)-O-CO-NR8R9, -O-alquil (d-C6)-CO-O-R10, -alquil (C0-C6)-heterociclo, -alquil (C0-C6)-1 -tetrazolilo, halo, alquilo (d-Ce), alcoxi (C C6), ciano, -CO-alquilo (C C6) o -CO-O-alquilo (C0-C6), en los que dichos sustituyentes de alquilo y alcoxi están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno a cuatro flúores o uno o dos hidroxilo; y R16 es -alquil (C0-C6)-CO-OR10, -alquil (C2-C6)-NR13-CO-O-R10, -alquil (C2-C6)-O-CO-NR8R9, -alquil (C0-C6)-1 -tetrazolilo, alquilo (d-C6) o -CO-alquilo (C C6), en los que dicho sustituyente de alquilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro flúores o uno o dos hidroxilos.
10.- Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: N-[3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-N-{[5'-isopropil-2'-metoxi-4-(tr¡fluorometil)bifenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-b¡s(trifluorometil)benc¡l]-N-{[2'-metoxi-5,-met¡l-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; Metil-[3,5-bis(tr¡fluorometil)bencil]{[5,-isopropil-2'-metoxi-4-(trifluorometil)bifenil-2-¡l]metil}carbamato; 2'-{[[3,5-bis(trifluorometil)bencil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-6-metoxi-4'-(trifluorometil)bifen¡l-3-carbaldehído; N-[3,5-bisítrifluorometi bencilj-N- '-cloro-d'-metil^trifluorometi bifenil^-ilj-metil}^-metil-2H-tetrazol-5-amina; [2'-{[[3,5-bis(trífluoromet¡l)benc¡l](2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)amino]met¡l}-6-metox¡-4 trifluoromet¡l)bifen¡l-3-¡l]aceton¡trilo^ N-[3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-N-{[2',5'-dimetox¡-4-(trifluorometíl)bifenil-2-il]me-til}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; 2'-{[[3,5-bis(trífluorometil)bencil](2-met¡l-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-6-metox¡-4'-(trifluorometíl)b¡fenil-3-carbon¡trilo; N-[3,5-bis(trifluoromet¡l)bencil]-N-{[5'-¡sopropil-2'-metoxi-4-(trifluorometil)bifenil-2-¡l]metil}acetamída; N-[3,5-bis(trífluoromet¡l)bencil]-N-{[5'-fluoro-2'-metoxi-4- (trifluorometíl)b¡fen¡l-2-il]met¡l}-2-metil-2H-tetrazol-5-am¡na; N-[3,5-bis(trifluorometil)benc¡l]-N-{[3,-¡sopropil-4-(trifluorometil)bifenil-2-¡l]metil}-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-b¡s(trifluorometil)bencil]-N-{[2'-metoxi-4- (trifluorometil)bifenil-2-il]metil}-2-met¡l-2H-tetrazol-5-am¡na; N-[3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)bencil]-N-{[2,-(metilt¡o)-4-(trífluorometil)bifen¡l-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-b¡s(trifluorometil)benc¡l]-N-{[2'- (trifluorometoxi)-4-(trifluorometil)bifenil-2-íl]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-^.d-bisítrifluorometi bencilj-NY^'-fluoro-d'-metil^-ítrifluorometi bifenil^-il]- metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-{[2'- metox¡-5'-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]met¡l}-2-metil-5 2H-tetrazol-5-amina; N- .d-bisítrifluorometi bencílj-N-ftd'-isopropil^'- metoxibifenil-2-il)metil]-2-me-til-2H-tetrazol-5-amina; N-[3,5- bis(trifluorometil)bencil]-N-{[5'-[(dimet¡lamino)metil]-2'-metoxi-4-(trifluoro- metil)bífenil-2-il]metil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amina; Metil-N-{[2'-{[[3,5- bis(trifluorometil)bencil](2-metil-2H-tetrazol-5-¡l)amino]met¡l}-6-metoxi-4'-0 (trifluorometil)bifenil-3-il]metil}-N-metilglicinato; N-[3,5-bis(trífluorometil)bencil]- N-í^'-etoxi^trifluorometi bifenil^-iljmetil^-metil^H-tetrazol-d-amina; 1-[2'- {[[3,d-bis(trifluoromet¡l)bencil](2-metil-2H-tetrazol-d-il)amino]metil}-6-fluo-ro-4,- (trífluorometil)bifenil-3-il]etanona; y 4-{1 -[2-{[[3,d-b¡s(trifluorometil)benc¡l](2- metil-2H-tetrazol-d-il)amino]met¡l}-4-(tri-fluorometil)fenil]propoxi}benzamida; o d una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
11.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , 2 ó 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la fabricación de medicamento útil para tratar la aterosclerosis, arteriopatía coronaria, cardiopatía coronaria, vasculopatía coronaria, vasculopatía periférica, 0 dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemía, hípercolesterolemia familiar o infarto de miocardio en un mamífero.
12.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 ó 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13.- Una composición de combinación farmacéutica que d comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un prímer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 ó 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de HMG CoA reductasa, un 0 inhibidor de secreción de MTP/Apo B, un modulador de PPAR, un inhibidor de recaptación de ácido biliar, un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, niacina, niacina de liberación lenta, una combinación de niacina y lovastatina, una combinación de niacina y simvastatina, una combinación de niacina y atorvastatina, una combinación de d amlodipina y atorvastatina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácido biliar; y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico.
14.- La composición de combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el 0 segundo compuesto es un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un modulador de PPAR o niacina. 1 d.- La composición de combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el segundo compuesto es fenofibrato, gemfibrozil, lovastatina, simvastatina, pravastatína, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
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