RS20050395A

RS20050395A - Ppar aktivatori

Info

Publication number: RS20050395A
Application number: YUP-2005/0395A
Authority: RS
Inventors: Scott Wiliam Bagley; Thomas Andrew Brandt; Robert Wayne Dugger; William Andrew Hada; Cheryl Myers Hayward; Zhengyu Liu
Original assignee: Pfizer Products Inc.,
Priority date: 2002-10-28
Filing date: 2003-11-14
Publication date: 2007-04-10
Also published as: NL1024643A1; CA2503900C; ATE371658T1; JP2007099779A; EP1558615A1; EP1558615B8; CN1955181A; ZA200503378B; CA2503900A1; AP2005003290A0; JP2006505581A; CY1107505T1; AP1916A; TW200424202A; NO20052512L; RS20050306A; PE20040781A1; DE60316012D1; CN1708499A; NL1024643C2

Abstract

PPAR alfa aktivatori, farmaceutski preparati koji sadrže takva jedinjenja i korišćenje takvih jedinjenja da se podigne nivo nekih lipida plazme, uključujući lipoprotein-holesterol velike gustine i smanji nivo nekih drugih lipida plazme, kao što je LDL-holesterol i trigliceridi i prema tome leče oboljenja koja su pogoršana niskim nivoom HDL i/ili visokim nivoom HDL-holesterola i triglicerida, kao što su ateroskleroza i kardiovaskularna oboljenja, kod sisara, uključujući ljude.

Description

PPAR AKTIVATORI

STANJE TEHNIKE

Ovaj pronalazak se odnoi na aktivatore receptora proliferatora periksozom (PPAR) agonista, posebno, PPARa agoniste, farmaceutske preparate koji sadrže takve agoniste i korišćenje takvih agonista za lečenje ateroskleroze, hiperholesterolemije, hipregliceridemije, dijabetesa, gojaznosti, osteoporoze i Sindroma X (takođe poznatog kao metaboliski sindrom) kod sisara, uključujući ljude.

Poznato je daje ateroskleroza, oboljenje arterija, vodeći uzrok amrti i Sjedinjenim Državama i Evropi. Patološka sekvenca koja dovodi do ateroskleroze i okluzivnog oboljenja srca je dobro poznata. Najranija etapa ove sekvence je stvaranje "masnih žila" u karotidnim, koronarnim i cerebralnim arterijama i u aorti. Ove lezije su žute boje usled prisustva depozita lipida nađenih uglavnom u ćelijama glatkih mišića i u makrofagu najdubljeg sloja arterija i aorte. Dalje, pretpostavlja se da većina holesterola koji se nalazi unutar masnih žila, zauzvrat, dovodi do povećanja razvoja "fibroznih pločica " , koje se sastoje od akumuliranih ćelija nadubljeg sloja glatkih mišića opterećenih lipidom i okruženih ekstra-celularnim lipidom, kolagenom,

elastinom i proteoglikanima. Ove ćelije plus matriks grade fibroznu kapu (cap) koja pokriva dublji depozit ćelijskih otpadaka i ekstracelularnog lipida. Lipid je prvenstveno slobodni i esterifikovani holesterol. Fibrozne ploče se stvaraju polako, i postoji verovatnoća da vremenom postanu kalcifikovane i nekrotične, napredujući ka " komplikovanim lezijama", koje su odgovorne za arteriske okluzije i tendenciju ka muralnoj trombozi i spazmu arterijskog mišića koji karakteriše uznapredovanu aterosklerozu.

Epdemilološka evidencija je čvrsto ustanovila hiperlipidemiju kao primarni

faktor rizika koji izaziva kardiovaskularno oboljenje (CVD) usled ateroskleroze. Poslednjih godina, lideri u medicinskoj profesiji su ponovo stavili naglasak na

smanjenje nivoa holesterola plazme, i naročito lipoporoteina holesterola male gustine, kao bitni stupanj u prevenciji CVD. Sada se zna da su gornje granice "normalnog" znatno niže od onih koje su do sada prihvaćane. Kao rezultat, sada se predočava daje veliki deo populacije Zapada podvrgnut visokom riziku. Dodatni nezavisni faktori rizika obuhvataju netoleranciju glukoze, levu ventrikularnu hipertrofiju, hipertenziju, i pripadnost muškom polu. Kardiovaskularne bolesti naročito preovlađuju kod subjekata sa dijabetesom, delimično i zbog pojave višestrukih nezavisnih faktora rizika kod ove populacije. Uspešno lečenje hiperlipidemije u opštoj populaciji, i kod dijabetičnih subjekata naročito, je prema tome, od izuzetnog medicinskog značaja.

Uprkos ranom otkrivanju insulina i njegovoj široko rasporostranjenoj upotrebi u lečenju dijabetesa, i kasnijem otkriću i korišćenju sulfonilurea, bigvanida i tiazolidendiona, kao što je troglitazon, roziglitazon ili pioglitazon, kao oralnih hipoglikemskih agenasa, lečenje dijabetesa treba da bude poboljšano. Upotreba insulina tipično zahteva više dnevnih doza. Određivanje prave doze insulina zahteva često merenje šećera u urinu ili krvi. Administracija viška doze insulina izaziva hipoglikemiju, sa efektima koji su u oblasti od srednjih abnormaliteta glukoze u krvi do kome, ili čak smrti. Lečenje diabetesa melitusa koji ne zavisi od insulina (Tip II dijabetesa , NIDDM) obično se sastoji od kombinacije dijete, vežbi, oralnih hipoglikemiskih agenasa, naprimer, tiazolidendiona, i u težim slučajevima, insulina. Međutim, klinički dostupni hipoglikemiski agensi mogu da imaju nuzpojave koje ograničavaju njihovu upotrebu. U slučaju dijabetes melitusa koji zavisi od insulina (Tip I), insulin je primarni izvor terapije.

S..A.D 5,658,944, V/O92/10468, W097/36579, WO98/05331 i WO00/23407 otkrivaju agense za lečenje ateroskleroze, gojaznosti i dijabetesa.

T. Komoto et al.,Chem. Pharm. Buli,48 (12) 1978-1985 (2000), i JP14173426A otkrivaju neka fibratna jedinjenja koja sadrže piperidin grupe. Međunarodna publikacija br. WO 93/12086 otkriva derivate arilamida koji su korisni za lečenje i prevenciju različitih tromboza, embolizama, ateroskleroza, hipertenzija i tako dalje. Međunarodna publikacija br. WO 02/30896 opisuje derivate 2,2-difenilbutanamida koji su korisni kao analgetici koji deluju periferno i neurogenske kontrolore bola. SAD Patent br. 5,411,972 opisuje derivate arilamida za lečenje hiperlipemije. SAD Patent br. 6,362,203 opisuje derivate 4-hidroksi-4-fenilpiperidina koji imaju periferno analgetsko dejstvo. SAD Patent br. 5.994,356 otkriva derivate karboksilne kiseline koji imaju aktivnost imhibicije agregacije.

Međunarodne publikacije br. WO 02/064549 i 02/064139 opisuju neka jedinjenja koja su PPARa aktivatori.

S.A.D Paten br 3,8ol,581 otkriva neke a-fenil masne kiseline suptituisane sa ostacima azacikloalkila i njihove derivate koji su korisni kao anti-inflamatorni i antiflogistički agensi. Međunarodna publikacija br. WO 01/81310 otkriva neke 1-aroil-piperidinil benzamidine koji inhibiraju Faktor Xa ili triptazu.

Međunarodna publikacija br. WO 01/90101 opisuje derivate arilmetilamina za korišćenje kao inhibitore triptaze. Međunarodna publikacija br. WO 01/85716 opisuje jedinjenja nitro-supstituisanog 2-piperidona za lečenje kancera. Međunarodna publikacija br. WO 00/14066 opisuje derivate 4,4-biarilpiperidina sa aktivnošću receptora opiođa. SAD Patent br. 6,153,755 opisuje postupak za dobijanje jedinjenja piperidina i njihovih intermedijara.

Međunarodna publikacija br. WO 96/02250A1 otkriva analoge haloperidola i njihovu upotrebu. Međunarodna publikacija br. WO 02/28834 opisuje postupke za dobijanje aril-piperidin karbinola i njihove intermedijare.

SAD Patent br 6,376,494 opisuje cikloalkil-supstituisane aril-piperazine, piperidine i tetrahidropiridine kao serotonergiske agense, koji mogu biti korisni za lečenje iznemirenosti, depresije, kognitivnih deficita i kancera prostate. SAD Patent br. 6,306,637 opisuje heterociklične inhibitore kalijumovih kanala za lečenje autoimunih poremećaja, kardijalne aritmije i si. SAD Patent br 6,323,229 opisuje N-acil i N-aroil aralkilamide koji su korisni u lečenje ili prevenciji migrene, depresije i drugih poremećaja za koje su indicirani 5-HTiagonisti ili antagonisti. SAD Patent br. 6,153,758 opisuje heteroarilne-arilne difosfine kao hiralne katalizatore za stereokontrolisane reakcije.

Publikovana Evropska patentna prijava 0 548 798 opisuje razne antiviralne agense koji sadrže heterocikle

Međunarodna publikacija br. WO 93/07141 opisuje heterociklične 3-fenilpirolidin-2-one koji su korisni za inhibiranje faktora proizvodnje nekroze tumora (TNF). Međunarodna publikacija br. WO 92/19594 opisuje derivate pirolidinona koji inhibiraju fosfodiesterazu IV i faktor nekroze tumora (TNF). SAD Patent br. 5,420,154 se odnosi na derivate 4-(supstituisani fenil)-2-pirolidinona koji inhibiraju faktor proizvodnje nekroze tumora. (TNF). SAD Patent br 4,476,311 obezbeđuje analgetska i anti-inflamatorna 4-karboksi-pirolidin-2-on jedinjenja.

Prema tome, iako postoje razne terapije protiv ateroskleroze i dijabetesa, postoji stalna potreba i stalno istraživanje u ovoj oblasti za alternativnim terapijama

KRATAK OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule I

njegove izomere, prolekove pomenutih jedinjenja ili izomere, ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja, izomera ili prolekova;

gde su m i n svaki nezavisno jedan ili dva;

V i Y su svaki nezavisno a) metilen, ili b) karbonil;

F i G su svaki nezavisno a) vodonik,, b) halogen, c) (C|-C4)alkil po iszboru supstituisan sa jednim do devet fluora d) (C3-C6)cikloalkil, e) hidroksi, f) (Cj-C4)alkoksi ili g) (Ci-C4)alkiltio;

Xje a) -Žili b) -B-CCR'R^-Z;

B je a) oksi, b) tio, c) sulfinil, d) sulfonil, e) metilen, ili f) -N(H)-;

Z je a) -C(0)OH, b) -C(0)0-(Ci-C4)alkil, c) -C(O)O-(C0-C4)alkil-aril, d) - C(0)-NFi2, e) hidroksiaminokarbonil, f) tetrazol, g) tetrazolilaminokarbonil, h) 4,5-dihidro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-il, i) 3-oksoizoksazolidin-4-ilaminokarbonil, j) - C(0)N(H)S02R<4>, ili k) -NHS02R<4>; gde je R<4>a) (CrC6)alkil, b) amino ili c) mono.N-ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino, gde su (Ci-Cćjalkil supstituenti u R<4>po izboru nezavisno supstituisani sa jedinjm do devet fluora;

R<1>je a) H, b) (C,-C4)alkil, ili c) (C3-C6)cikloalkil;

R2 je a)H, b) (C3-Cć)cikloalkil ili c) potpuno ili delimično zasićen ili potpuno nezasićen 1 do 4 - člani pravi ili razgranati ugljenikov lanac; gde ugljenik (ugljenici) u ugljenikovom lancu mogu po izbotu biti zamenjeni sa jedinim ili više heteroatoma koji su nezavisno odabrani od kiseonika i sumpora; i gde je sumpor po izboru mono-ili di-supstituisan sa okso;

gde je jedan ili više ugljenikovih atoma u ugljenikovom lancu R po izboru

nezavisno supstituisan kako sledi: a) ugljenik (ugljenici) je po izboru mono- di-ili tri-supstituisan nezavisno sa halo, b) ugljenik (ugljenici) je po izboru mono-supstituisan sa hidroksi ili (Ci-C4)alkoksi, i c) ugljenik (ugljenici) je po izboru mono-supstituisan sa okso; i

gde je ugljenik (ugljenici) u ugljenikovom lancu u R<2>po izboru nezavisno supstituisan kako sledi: a) ugljenik (ugljenici) je po izboru mono-, di- ili trifluorometil-supstituisan nezavisno sa halo, b) ugljenik (ugljenici) je po izboru mono-supstituisan sa hidroksi ili (C C)-C4)alkoksi, i ugljenik (ugljenici) je po izboru mono-supstituisan sa okso; i

gde je ugljenik (ugljenici) u ugljenikovom lancu u R<2>po izboru mono-supstituisan sa Q;

gde je Q delimično ili potpuno zasićen ili potpuno nezasićen tri- do osmo-člani prsten koji po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora i azota, ili je diciklični prsten koji se sastoji od dva kondenzovana delimično ili potpuno zasićena ili potpuno nezasićena tri- do šesto- člana prstena, uzetih nezavisno; gde diciklični prsten po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora i azota;

gde je Q prsten po izboru mono-di- ili tri-supstituisan nezavisno sa a) halo, b)

(C2-C6)alkenil, c) (C,-C6)alkil, d) hidroksi, e) (C,-C6)alkoksi, f) (C,-C4)alkiltio. gjamino, h) nitro i) cijano, j) okso, k) karboksi, 1) (Ci-Cejalkoksikarbonil, ili m) mono-N- ili di-N,N- (Ci-C6)alkilamino; gde su (Ci-C6)alkil i (Ci-C6)alkoksi supstituenti na Q prstenu po izboru mono-, di- ili tri-supstituisani nezavisno sa a) halo, b) hidroksi, c) (Ci-C6)alkoksi, d) (Ci-C4)alkiltio, ejamino, f) nitro g) cijano, h) okso, i) karboksi, j) (Ci-Cćjalkoksikarbonil, ili k) mono-N- ili di-N,N- (Cp C^jalkilamino; gde je (Ci-Cćjalkil supstituenti na Q prstenu po izboru takođe supstituisan sa jedan do devet fluora;

ili gde su R<1>i R<2>zajedno vezani da grade tri- do šestočlani potpuno zasićeni karbociklični prsten, koji po izboru ima jedan heteroatom izabran od kiseonika, sumpora i azota da gradi heterociklični prsten;

E je a) karbonil, b) sulfonil, ili c) metilen;.

W je a) veza, b) karbonil, c) -N(H)-, d) -N((C,-C4)alkil)-, e) (C2-C8)alkenil, f) oksi, g) - (C,-C4)alkil-0, h) -NH- (CrC4)alkil-, ili i) -(Ci-C6)alkil-; gde (C,-C6)alkil i (C2-C8)alkenil grupe u W mogu po izboru biti mono- ili di-supstituisane nezavisno sa

a) okso, b) halo, c) (Ci-C6)alkoksikarbonil, d) (C,-C6)alkil, e) (C2-C6)alkenil, f) (C3-C7)cikloalkil, g) hidroksi, h) (Ci-C6)alkoksi, i) (Ci-C4)alkiltio, j) amino, k) cijano, 1)

nitro, m) mono-N- ili di-N,N-(C|-C6)alkilamino, ili n) -NH-(C]-C)alkilamino;

ili gde W je CR 7 R 8 gde su R 7 i • R 8 vezani zajedno da grade tri- do šesto-člani potpuno zasićeni karbociklični prsten;

A je a) mono N- ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino, b) (C2-C6)alkanoilamino, c)

(CpCćjakoksi, d) delimično ili potpuno zasićeni ili potpuno nezasićeni tri- do osmo-člani prsten koji po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora i azota, ili e) diciklični prsten koji se sastoji od dva kondenzovana delimično ili potpuno zasićena ili potpuno nezasićena tri- do šestočlana prste, uzetih nezavisno; gde diciklični prsten po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora i azota; i

gde je A prsten po izboru mono-, di-ili tri-supstituisan nezavisno sa a) okso,

b) karboksi, c) halo, d) (C|-C6)alkoksikarbonil, e) (Ci-C6)alkil, f) (C2-C6)alkenil, g)

(C3-C7)cikloalkil, h) (C3-C7)eikloalkil(C,-C6)alkil, i) hidroksi, j) (Ci-C6)alkoksi, k)

(C|-C4)alkiltio, 1) (Ci-C4)alkilsulfonil, m) amino, n) cijano, o) nitro, ili p)) mono N-ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino; gde su (Ci-C6)alkil i (Ci-C6)alkoksi supstituenti na A prstenu po izboru mono-, di- ili tri-supstituisani nezavisno sa a) halo, b) hidroksi, c)

(C i -C^alkil po izboru nezavisno supstituisan sa jedan do devet fluora, d) (C3-C6)cikloalkil, e (Cj-Cćjalkoksi, fjamino, ili g) mono-N- ili di-N,N- (Ci-C6)alkilamino;

ili gde je A prsten po izboru mono-supstituisan sa delimično ili potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim tri- do osmo-članim prestenom, koji po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora ili azota; takođe gde je taj tri- do osmo-člani prsten po izboru mono-, di- ili tri-supstiluisan nezavisno sa a) halo, b) hidroksi, c) (Ci-C4)alkil koji je po izboru supstituisan sa jednim do devet fluora, d) (C3-C6)cikloalkil, e) (C|-C6)alkoksi, f) amino, g) mono N- ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino, ili h) (C|-C4)alkiltio;

uz uslov da:

1. kad je svaki od V iY metilen i svaki od m i n gradi šestočlani piperidinil prsten, ovaj prsten j supstituisan fenil prstenom (označenim sa .1) na položaju koji nije 4-položaj; 2. kad je E karbonil, W je veza i X je ^^(R'rVz gde je svaki od R<1>i R<2>vodonik, Bje -O- ili .N(H)-, i Zje -C(0)OH ili -C(0)0-(C,-C4)alkil, tada jedan od F ili G mora biti a) (Ci-C4)alkil, b) (C3-C6)cikloalil, c) (Ci-C4)alkoksi ili d) (C,-C4)alkiltio.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa daljim uslovom da:

3. Kad je E karbonil, Wje veza, X je -Z, i Z je -C(0)OH, -C(0)0- (C,-C4)alkil, - C(0)NH2, tada jedan od F ili G mora biti a)- (C,-C4)alkil, b) (C3-C6)cikloalkil,

c) (C,-C4)alkqksi ili d) (C,-C4)alkiltio.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja gde je svaki od V i Y metilen; ili

gde je jedan od V ili Y karbonil a drugi je metilen.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja gde

E je karbonil;

W je a) veza, b) oksi, c) -N(H)-, d) -N((C,-C4)alkil)-, e) (C,-C4)alkil, f) -(C,-C4)alkil-0- ili g) -CR<7>R<8->gde su R<7>i R<8>vezani zajedno da grade tročlani potpuno zasićeni karbociklični prsten; i

A je delimično ili potpuno zasićeni ili potpuno nezasićeni tri- do osmočlani prsten koji ima jedan do četiri hetaro atoma nezavisno izabranih od kiseonika, sumpora i azota;

gde je A prstenje po izboru mono, di ili tri-supstituisan nezavisno sa a) okso,

b) karboksi, c) halo, d) (CrC6)alkoksikarbonil, e) (C,-C6)alkil, f) (C2-C6)alkenil, g)

(C3-C7)cikloalkil, h) (C3-C7)cikloalkil(CrC6)alkil, i) hidroksi, j) (C,-C6)alkoksi, k)

(Ci-C4)alkiltio, 1) (Ci-C4)alkilsulfonil, m) amino, n) cijano, o) nitro, ili p) mono N- ili di-N,N-(Ci-Cć)alkilamino; gde su (Ci-Cćjalkil i (Ci-C6)alkoksi supstituenti na A prstenu takođe po izboru mono-, di- ili tri-supstituisani nezavisno sa a) halo, b) hidroksi, c) (Ci-C4)alkil po izboru nezavisno supstituisan sajedan do devet fluora, d)

(C3-C6)cikloalkil, e (Cj-C6)alkoksi, fjamino, ili g) mono-N- ili di-N,N- (C,-C6)alkilamino;

ili gde je A prsten po izboru mono-supstituisan sa delimično ili potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim tri- do osmo-članim prestenom, koji po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora ili azota; takođe gde je taj tri- do osmo-člani prsten po izboru mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa a) halo, b) hidroksi, c) (Ci-C6)alkil koji je po izboru supstotuisan sa jednim do devet fluora, d) (C3-C7)cikloalkil, e) (C]-C6)alkoksi koji je po izboru supstitusan sajedan do devet fluora, f) amino, g) mono N- ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino, ili h) (Ci-C4)alkiltio;

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja gde

A je a) fenil po izboru nezavisno supstituisan sajedan ili dva 1) (Ci-C6)alkil, 2) - CF3, 3) -OCF3, 4) -(C,-C6) alkoksi, 5) (C3-C7)cikloalkil, 6) halo ili 7) hidroksi; ili b) tiazol po izboru nezavisno supstituisan sa 1) jedan ili dva metil ili 2) fenil po izboru supstituisan sajedan ili dva a) (Ci-C6)alkil, b) -CF3, c) -OCF3, c) -( C\- Ce) alkoksi, e)

(C3-C7)cikloalkil, f) halo, g) -(Ci-C4)alkiltio ili h) hidroksi.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja gde

F i G je svaki nezavisno a) vodonik, b) halo, c) (Ci-C4)alkil ili d) (C1-C4) alkoksi;

Xjea) -Z ili b) -B-CtR'RVZ;

B je a) oksi, b) tio ili c) -N(H)-;

Z je a) -C(0)OH. b) -C(0)-(Ci-C4)alkil, c) -C(0)NH2ili d) tetrazolil;

R<1>je a) vodonik, ili b) metil: i

R2 je a) vodonik ili b) potpuno ili delimično zasićeni ili potpuno nezasićeni jedan do četvoročlani pravi ili razgranati ugljenikov lanac; gde ugljenik (ugljenici) u ugljenikovom lancu mogu po izbori biti zamenjeni sa jednim ili više hetero atoma izabranih nezavisno od kiseonika i sumpora;

gde je ugljenik (ugljenici) u ugljenikovom lancu u R<2>je po iboru mono-supstituisan sa Q

gde je Q potpuno ili delimično zasićeni ili potpuno nezasićeni tri do osmočlani lanac; koji po izboru ima jedan do četiri atoma izabranih nezavisno od kiseonika, sumpora i azota.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja gde

R<1>je a) vodonik, ili b) metil: i

R2 je a) vodonik, b) metil ili c) -O-CFL-fenil.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja gde

m je jedan, nje jedan i V i Y su svaki metilen da grade piperidiml prsten;

Xje-B-C(R'R<2>)-Z;

Bje oksi; i

fenil prsten (označen sa J) je pripojen na položaju 3 piperidinil prstena. Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule I-A

gde je svaki od R<1>i R<2>nezavisno a) vodonik ili b) metil;

F i G je svaki nezavisno a) vodonik ili b) metil; i

Zje -C(0)OH.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje takva jedinjenja Formule I-A gde

W je a) oksi b) -N(H)-, c) -NH-(C,-C4)alkil-,d) (C,-C4)alkil ili e) -(C,-C4)alkil-0-; i

A je fenil po izboru supstituisan a) (Ci-C4)alkil, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(Ci-C4) alkoksi, e) ciklopropil, f) halo ili g) -(Ci-C4) alkiltio ili h) hidroksi.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje takva jedinjenja Formule I-A gde

W je veza; i

A je tiazol koji je po izboru supstituisan sa a) jednim ili dva metila, ili b) -fenil po izboru supstituisan sa 1) (Ci-C4)alkil, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(C1-C4) alkoksi, 5) ciklopropil, 6) halo ili 7) -(C1-C4) alkiltio.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja gde

m je jedan, nje jedan i V i Y su svaki metilen da grade piperidinil prsten;

Xje-Z;

i

fenil prsten (označen sa J) je pripojen na položaju 3 piperidinil prstena. Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule I-B

gde svaki od F . i G je a) vodonik, b) metil, c) fluoro ili d) metoksi;

i

Zje a) -C(0)OH, b)-C(0)0-(C,-C4)alkil ili -C(0)NH2.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule I-B gde

W je a) -(C,-C4)alkil-,ili b) -(C,-C4)alkil-0-; i

A je fenil po izboru supstituisan sa a) (C|-C4)alkil, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(CrC4) alkoksi, e) ciklopropil, f) halo ili g) hidroksi.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje takva jedinjenja Formule I-A gde

W je veza; i

A je tiazol koji je po izboru supstituisan sa a) jednim ili dva metila, ili b) -fenil po izboru supstituisan sa 1) (CrC4)alkil, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(CrC4) alkoksi, 5) ciklopropil, ili 6) halo.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule I-C.

gde je svaki od R 1 i• R 2 nezavisno a) vodonik ili b) metil;

F i G je svaki nezavisno a) vodonik ili b) metil; i

Z je -C(0)OH.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule I-C gde

W je a) oksi b) -N(H)-, c) -NH-(C,-C4)alkil-, d) (C,-C4)alkil- ili e) -(C,-C4)alkil-0-;i

A je fenil po izboru supstituisan a) (Ci-C4)alkil, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(C]-C4) alkoksi, e) ciklopropil, f) halo ili g) -(Ci-C4) alkiltio ili h) hidroksi.

Posebno, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje edinjenja Formule I-C gde W je veza; i

A je tiazol koji je po izboru supstituisan sa a) jednim ili dva metila, ili b) -fenil po izboru supstituisan sa 1) -(Ci-C4)alkil, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(C,-C4) alkoksi, 5) ciklopropil, 6) halo ili 7) -(Ci-C4) alkiltio.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule I-D

gde svaki od F i G je nezavisno a) vodonik, b) metil, c) fluoro ili d) metoksi;

i

Zje a) -C(0)OH, b)-C(0)0-(C,-C4)alkil ili -C(0)NH2.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje takva jedinjenja Formule I-D gde

W je a) -(Ci-C4)alkil-,ili b) -(Ci-C4)alkil-0-; i

A je fenil po izboru supstituisan sa a) (Ci-C4)alkil, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(CpC4) alkoksi, e) ciklopropil, f) halo, g) -(Ci-C4)alkiltio ili h) hidroksi.

Posebno, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje takva jedinjenja Formule I-D gde W je veza; i

A je tiazol koji je po izboru supstituisan sa a) jednim ili dva metila, ili b) -fenil po izboru supstituisan sa i) (C[-C4)alkil, ii) -CF3, iii) -OCF3, iv) -(C|-C4) alkoksi, v) ciklopropil, ili vi) halo; ili b) fenil po izboru supstituisan sa 1) (Ci-C4)alkil, 2) -CF3, 3)

-OCF3, 4) -(C1-C4) alkoksi, 5) ciklopropil, 6) halo, 7) -(Cj-C4)alkiltio.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, kao što su sledeća: 2-{3-[l-(4-izopropil-fenilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina

(S)-2-{3-[l-(4-izopropil-fenilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina;

(R)-2-{3-[l-(4-izopropil-fenilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina

2-metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

(S)-2-metil-2-(3-{ l-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

(R)-2-metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

2-(3{l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

(S)-2-(3-{l-f(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

(R)-2-(3{l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

2-(3-{l-[3-(4-izopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

(S)-2-(3 - {1 - [3 -(4-izopropil-fenil)-propionil] -piperidin-3 -il} -fenoksi)-2 -metil-propionska kiselina;

(R)-2-(3 - {1 - [3 -(4-izopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3 -il} -fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

2-(3-{l-[(4-izopropil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

(S)-2-(3 - {1 -[(4-izopropil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3 -il} -fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

(R)-2-(3-{l-[(4-izopropil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

2-(3-{ l-[2-(4-izopropil-fenoksi)-2-metil-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

(S)-2-(3-{l-[2-(4-izopropil-fenoksi)-2-metil-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

(R)-2-(3-{l-[2-(4-izopropil-fenoksi)-2-metil-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

2-Metil-2-(3-{l-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

(S)-2-Metil-2-(3-{l-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

(R)-2-Metil-2-(3-{ l-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

2- Metil-2-(3-{ l-[(4-trifluorometil-fenoksi)-acetil]-pipeirdin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

(S)-2-Metil-2-(3-{ l-[(4-trifluorometil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

(R)-2-Metil-2-(3-{ l-[(4-trifluorometil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

3- {l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina (S)-3-{ l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;

(R)-(3{l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;

4- Izopropil-fenil estar 3-[3-(1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline;

4-Izopropil-fenil estar (S)-3-[3-(l-karboksi4-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline;

4-Izopropil-fenil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l - karboksilne kiseline;

(S)-2-(3 - {1 -[(4-terc-butil-fenil)-acetil]-piperidin-3 -il} -fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

(R)-2-(3-{l-[(4-terc-butil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

2-(3-{l-[(4-terc-butil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina;

(S)-2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

(R)-2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

4-Izopropil-benzil estar (S)-3-[3-(1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-fcnil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline;

4-Izopropil-benzil estar (R)-3-[3-(1-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline;

4-Izopropil-benzil estar 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline;

4-Izopropil-fenil estar (S)-3-[3-(l -karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline;

4-Izopropil-fenil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline;

4-Izopropil-fenil estar 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline;

2-{3-[l-(4-izopropil-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina;

(S)-2- {3-[ 1 -(4-izopropil-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina

(R)-2-{3-[l-(4-izopropil-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina

4-trifluorometil-benzil estar 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline;

4-trifiuorometil-benzil estar (S)-3-[3-( 1-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline;

4-trifluorometil-benzil estar (R)-3-[3-(l -karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline;

(S)-2-Metil-2-(3 - {1 - [(4-trifluorometoksi-benzilkarbamoil)-piperidin-3 -il] - fenoksi} -propionska kiselina;

(R)-2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi} -propionska kiselina;

2-Metil-2-(3-{ l-[(4-trifluorometoksi-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi }-propionska kiselina;

(S)-2-Metil-2-(3-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-feml)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi-propionska kiselina;

(R)-2-Metil-2-(3-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3 -il} -fenoksi-propionska kiselina;

2-Metil-2-(3-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il) -fenoksi-propionska kiselina;

4-ciklopropil-benzil estar 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline;

4-ciklopropil-benzil estar (S)—3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline;

4-ciklopropil-benzil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline;

(S)-2-Metil-5-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-liazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;

(R)-2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il} -fenoksi)-sirćetna kiselina;

2-Metil-5-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;

(S)-2-Metil-2-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina;

(R)-2-Metil-2-(2-metil-5-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5 -karbonil] - piperidin-3-il} -fenoksi)-propionska kiselina;

2-Metil-2-(-2-Metil-5-{l-[4-meitl-2-(4-ri piperidin-3 -il} -fenoksi)-propionska kiselina;

4-trifluorometil-benzil estar (S)-3-(3-karboksimetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-l - karboksilne kiseline;

4-trifluorometil-benzil estar (R)-3-(3-karboksimetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-l - karboksilne kiseline;

4-trifluorometil-benzil estar 3-(3-karboksimetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline;

4-trifluorometil-benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline;

4-trifluorometil-benzil estar (R)-3-[3-( 1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline;

4-trifluorometil-benzil estar 3-[3-(1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline;

2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina;

(S)-2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il} -benzoeva kiselina;

(R)-2-metil-5-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina;

4-trifluorometil-benzil estar 3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline;

4-trifluorometil-benzil estar (S)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline;

4-trifluorometil-benzil estar (R)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline;

(S)-2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina;

(R)-2-metil-5-{l-[4-metil-2-(44rifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina;

4-trifluorometil-benzil estar (R)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l - karboksilne kiseline;

4-trifluorometil-benzil estar 3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l -karboksilne kiseline;

2-Metoksi-5-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina;

(S)-2-Metoksi-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina;

(R)-2-Metoksi-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina;

2-Fluoro-5-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina;

(S)-2-Fluoro-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina;

(R)-2-Fluoro-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina;

2-Metil-5-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzamid;

(S)-2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonilJ-piperidin-3-il}-benzamid;

(R)-2-Metil-5-{ 1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5 -karbonil] -piperidin-3-il}-benzamid;

2-(4-trifluorometil-fenil)-etil estar (S)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l - karboksilne kiseline;

2-(4-trifluorometil-fenil)-etil estar (R)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline;

2-(4-trifluorometil-fenil)-etil estar 3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-1 - karboksilne kiseline;

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja Formule III

koja su njihov racemat ili enantiomer,

ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutih jedinjenja,

gde je P2 metil, etil ili benzil;

svaki od F i G je nezavisno a) vodonik, b) halo i c) (Ci-C4)alkil koji je po izboru supstituisan sa jednim do devet fluora, d) (C3-C.6)cikloalkil, e) hidroksi, f) (C i - C4)alkoksi ili g) (Ci-C4)alkiltio;

R<1>je a) H, b) (Ct-C4)alkil, ili c) (C3-C6)cikloalkil;

R<2>je a) H, b) (C3-C6)cikloalkil, ili c) potpuno ili delimično zasićen ili potpuno nezasićeni jedan do četvoro-člani pravi ili razgranati ugljenikov lanac; gde jedan ili više ugljenika u ugljenikovom lancu može po izboru biti zamenjeno sa jednim ili dva hetero atoma koji su nezavisno iuabrani od kiseonika i sumpora; i gde je sumpor po izboru mono- ili di-supstituisan sa okso;

gde je jedan ili više ugljenikovih atoma u ugljenikovom lancuR"po izboru supstituisano kako sledi: a) ugljenik (ugljenici) je po izboru mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa halo, b) ugljenik (ugljenici) je po izboru mono-supstituisan sa hidroksi ili (Ci-C4)alkoksi, i c) ugljenik (ugljenici) je po izboru mono-supstituisan sa okso; i

gde je jedan ili više ugljenikovih atoma u ugljenikovom lancu R po izboru supstituisano sa Q;

gde je Q potpuno ili delimično zasićen ili potpuno nezasićeni tri- do osmo-člani lanac koji po uzboru ima jedan do četiri heteroatoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora i azota, ili je diciklični prsten koji se sastoji od dva konjugovana delimično ili potpuno zasićena ili potpuno nezasićena tri- do šesto-člana prstena, uzetih nezavisno; gde diciklični prsten ima po izboru jedan do četiri heteroatomea koji se nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora ili azota;

gde je Q prsten po izboru mono-, di- ili tri-suostituisan nezavisno sa a) halo, b)

(C2-C6)alkenil, c) (C,-C6)alkil, d) hidroksi, e) (CrC6)alkoksi. f) (CrC4)alkiltio. g)

amino, h) nitro i) cijano, j) okso, k) karboksi, 1) (Ci-Cćjalkoksikarbonil, ili m) mono-N- ili di-N,N- (Ci-C6)alkilamino; gde su (C(-C6)alkil i (Ci-C6)alkoksi supstituenti na Q prstenu po izboru mono-, di- ili tri-supstituisani nezavisno sa a) halo, b) hidroksi, c)

(Ci-C6)alkoksi, d) (Ci-C4)alkiltio, ejamino, f) nitro g) cijano, h) okso, i) karboksi, j)

(Ci-C6)alkoksikarbonil, ili k) mono-N- ili di-N,N- (Ci-Cćjallđlamino; gde je (Ci-Cćjalkil supstituent na Q prstenu po izboru takođe supstituisan sajedan do devet fluora;

i* h * gde su R i i R 2 zajedno vezani da grade tri- do šestočlani potpuno zasićeni karbociklični prsten, koji po izboru ima jedan hetero atom izabran od kiseonika, sumpora i azota da grade heterociklični prsten

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formula

gde je svaki od R<1>i R<2>a) halo ili b) metil;

svaki od F i G je a) vodonik, b) metil ili c) halo;

P je metil, etil ili benzil;

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Još posebnije, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, kao što su sledeća: Metil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline;

Metil estar (3S)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline;

Metil estar (3R)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline;

Etil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline;

Etil estar (3S)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline;

Etil estar (3R)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline;

Benzil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline;

Benzil estar (3S)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline;

Benzil estar (3R)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline;

Ili njihove D-ili L-tartaratne soli

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke za dobijanje jedinjenja formule III (S) ili formule III (R)

gde je svaki od R 1 i R 2 a) vodonik ili b) metil; svaki od F i G a) vodonik, b) metil ili c) halo; P2 je metil, etil ili benzil; koji obuhvata hiralnu hromatografiju jedinjenja formule III

da bi se dobila jedinjenja formula III (S) i III (R)

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke za dobij anje jedinjenja formule III (S) ili formule III (R) gde je svaki od R 1 i ■ R 2 a) vodonik ili b) metil;

svaki od F i G a) vodonik, b) metil ili c) halo;

P<2>je metil, etil ili benzil;

koji obuhvata:

(a) reagovanje jedinjenja formule III

sa L-(+)-vinskom kiselinom ili D-(-)-vinskom kiselinom u prisustvu rastvarača;

(b) razdvajanje dobijenih jedinjenja frakcionom kristalizacijom; i (c) tretiranje razdvojenih jedinjenja bazom da bi se dobila jedinjenja formula III

(S) i III (R);

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje takve postupke gde je rastvarač u stupnju (a) etanol ili tetrahidrofuran.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje takve postupke gde je baza u stupnju (c) natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrij um hidroksid ili kalij um hidroksid.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje takve postupke, koji dalje obuhvataju:

(d) reagovanje alkohola čija je formula A-W-OH

gde je W a) -(Ci-C4)alkil- ili b) -(Ci-C4)alkil-0-, uz uslov daje prvi atom u W, koji je vezan za hidroksi grupu, atom ugljenika; i A je fenil koji je po izboru supstituisan sa a) -(Ci-C4)alkil, b) -CF3, c) -OCF3,d) --(Ci-C4)alkoksi, e) cikloptopil,

f) halo, g) -(Ci-C.4)alkiltio ili hidroksi; ili

gde je W veza; i A je tiazol po izboru supstituisan sa a) jednim ili dva metila ili b)

-fenil koji je po izboru supstituisan sa 1) -(C|-C4)alkil, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) —(d-C4)alkoksi, 5) cikloptopil, 6) halo, 7) -(Ci-C4)alkiltio ili 8) hidroksi

sa karbonilimidazolom (CDI) da bi se dobilo jedinjenje formule

(e) reagovanje jedinjenja dobijenog u stupnju (d) sa jedinjenjem formule III (S) ili III (R) iz stupnja (c) u reakciono inertnom rastvaraču na temperaturi od oko sobne temperature do oko 100°C da bi se dobilo jedinjenje formule

gde je svaki od R i R a) vodonik ili b) metil;

svaki od F i G je a) vodonik, b) metil ili c) halo;

P2 je metil, etil ili benzil; i druge promenjljive su kao što je gore definisano.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje takve postupke gde je reakciono-inertni rastvarač tetrahidrofuran, etil acetat. toluen ili metilen hlorid.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje takve postupke koji dalje sadrže: (f) hidrolizovanje dobij enog jedinjenja iz stupnja (e) sa bazom u vodenom rastvaraču da bi se dobilo jedinjenje formule

gde su promenljive kao što je gore definisano.

Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje takve postupke gde je u stupnju (f) baza natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid; i rastvarač je metanol, etanol ili tetrahidrofuran.

Drugi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje gojaznosti, stanja prekomerne težine, hipertrigliceridemije, hiperlipidemije, hipoalfalipoproteinemije, metaboličkog sindroma, dijabetes melitusa (naročito Tip II), hiperinsulinemije, intolerancija glucoze, rezistentnost na insulin, komplikacije dijabetesa, ateroskleroze, hipertenzije, koronatnog oboljenja srca, hiperholesterolemije, inflamacije, osteoporoze, tromboze ili kongestivno srčane insuficijencije kod sisara (uključujući ljudska bića), koje sadrže administraciju pomenutim sisarima terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje gojaznosti kod sisara (uključujući i ljudska boića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči gojaznost.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za indukovanje smanjenja težine kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje stanja prekomerne težine kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči stanje prekomerne težine..

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje hipertrigliceridemije kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči hipertriglicerdemiju

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje hiperlipidemije kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči hiperlipidemiju

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje hipoalfalipoproteinemije kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči hipoalfalipoproteinemij u

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje mataboličkog sindroma kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči metabolički sindrom.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje dijabetes melitusa (naročito Tip II) kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči dijabebetes melitus.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje hiperinsulinemije kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči hiperinsulinemiju

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje intolerancija glukoze kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči intolerancija glukoze.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje rezstentnosti na insulin kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule 1, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči rezistentnost na insulin.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje komplikacija dijabetesa (na primer, neuropatiju, nefropatiju, retinopatiju ili kataraktu) kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči komplikacije dijabetesa.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje ateroskleroze kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči aterosklerozu.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje hipertenzije kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči hipertenziju.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje koronarnog oboljenja srca kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči koronarno ooljenje srca.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje hiperholesterolemije kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči hiperholestrerolemiju.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje inflamacije kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči inflamaciju.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje osteoporoze kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja leči osteoporozu.

Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode za lečenje kongestivne insuficijencije srca kod sisara (uključujući i ljudska bića) administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno one količine jedinjenja Formule I, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka, koja lečikongestivnu insuficijenciju srca.

Opseg doza za jedinjenja ovog pronalaska je oko 0.001 do oko 100 mg po kg na dan jednjenja Formule I, njegovog proleka ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili pomenutog proleka. Posebno, dozni opseg za jedinjenja ovog pronalaska je oko 0.005 do oko 5 mg/kg/dan jedinjenja Formule I, njegovog proleka ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili pomenutog proleka.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje Formule I, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljivu so pomenutog leka ili pomenutog proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač. Prioritetno, preparat sadrži terapeutski efektivnu količinu Jedinjenja Formule I.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje gojaznosti, stanja prekomerne težine, hipertrigliceridemije, hiperlipidemije, hipoalfalipoproteinemije, metaboličkog sindroma, dijabetes melitusa (naročito Tip II), hiperinsulinemije, intolerancija glukoze, rezistentnost na insulin, komplikacija dijabetesa, ateroskleroze, hipertenzije, koronarnog oboljenja srca, hiperholesterolemije, inflmacije, osteoporoze, tromboze ili kongestivne insuficijencije srca kod sisara (uključujući ljudska bića), koji sadrže terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka i farmaceutski

prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje gojaznosti kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrži količinu koja leči gojaznost jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Sledeći aspekt ovog pronalaska obezbeđuje farmaceutske preparate za indukovanje gubljenja težine kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje stanja prekomerne težine kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči stanja prekomerne težine jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje hipertrigliceridemije kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči hipergliceridemiju jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje hiperlipiidemije kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči hiperlipiidemiju jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje hipoalfalipoproteinemije kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči hipoalfalipoproteinemiju jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje metaboličkog sindroma kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči metabolički sindrom jedinjenja Formule 1, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje dijabetes mellitusa kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči dijabetes mcllitus jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje hiperinsulinemije kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči hiperinsulinemiju jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje intolerancije glukoze kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči intoleranciju glukoze, jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje rezistencije na insulin kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči rezistenciju na insulin jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje komplikacija dijabetesa kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči komplikacije dijabetesa jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje ateroskleoze kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči aterosklerozu jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje hipertenzije kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči hipertenziju jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje koronarnog oboljenja srca kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči koronarno oboljenje srca jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje hiperholesterolemije kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči hiperholesterolemiju jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje inflamacije kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči inflamaciju jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje osteoporoze kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči osteoporozu jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate za lečenje kongestivne srčane insuficijencije kod sisara (uključujući i ljudska bića) koji sadrže količinu koja leči kongestivnu srčanu insuficijenciju jedinjenja Formule I, proleka ovog jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili proleka- i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kombinaciju farmaceutskog preparata koja sadrži: terapeutski efektivnu količinu preparata koji sadrži

prvo jedinjenje, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje, jedinjenje Formule I, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili pomenutog proleka.

drugo jedinjenje, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje inhibitor lipaze, inhibitor HMG-CoA reduktaze, inhibitor HMG-CoA sintaze, inhibitor ekspresionog gena HMG-CoA reduktaze, inhibitor ekspresionog gena HMG-CoA sintaze, inhibitor sektecije mikrozomalnog triglicerida transfera proteina (MTP)/Apo B, inhibitor holesterol estra transfera proteina (CETP), inhibitor apsorpcije žučne kiseline, inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor sinteze holesterola, inhibitor skvalen sintetaze, inhibitor skvalen epoksidaze, inhibitor skvalen ciklaze, kombinovani inhibitor skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze, fibrat, niacin, kombinacija niacina i lovastatina, jono-izmenjivačka smola, antioksidant, inhibitor acil CoA:holesterol acil transferaze (ACAT) ili sekvestrant žučne kiseline; i/ili po izboru

farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Specifični pristupi drugog jedinjenja su inhibitor HMG-CoA reduktaze i CETP inhibitor.

Specifični pristupi inhibitora HMG-CoA reduktaze su lovastatin, rozuvastatin, pitavastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin i cerivastatin, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Specifični pristupi CETP inhibitora obuhvataju, na primer, etil estar [2R,4S]-[(3,5-bis-trfluoro-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-1 -karboksilne kiseline.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metode za lečenje ateroskleroze kod sisara koji sadrži administraciju sisarima koji pate od ateroskleroze: prvo jedinjenje, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje, jedinjenje Formule I, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenje ili pomenutog proleka.

drugo jedinjenje, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje inhibitor lipaze, inhibitor HMG-CoA reduktaze, inhibitor HMG-CoA sintaze, inhibitor ekspresionog gena HMG-CoA reduktaze, inhibitor ekspresionog gena HMG-CoA sintaze, inhibitor

sekrecije mikrozomalnog triglicerida transfera proteina (MTP)/Apo B, inhibitor holesterol estra transfera proteina (CETP), inhibitor apsorpcije žučne kiseline, inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor sinteze holesterola, inhibitor skvalen sintetaze, inhibitor skvalen epoksidaze, inhibitor skvalen ciklaze, kombinovani inhibitor skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze, fibrat, niacin, kombinacija niacina i lovastatina, jono-izmenjivačka smola, antioksidant, inhibitor acil CoA:holesterol acil transferaze (ACAT) ili sekvestrant žučne kiseline gde količine prvog i drugog jedinejnja daju terapeutski efekat.

Jedan pristup gore opisanih metoda je onaj, gde je drugo jedinjenje inhibitor HMG-CoA reduktaze ili CETP inhibitor.

Sledeći pristup gore opisanih metoda je gde je inhibitor HMG-CoA reduktaze lovastatin, rozuvastatin, pitavastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin i cerivastatin, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

Specifični pristup CETP inhibtora ubuhvata, na primer, etil estar [2R,4S]-[(3,5-bis-trfluoro-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karboksilne kiseline.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži:

a. prvo jedinjenje, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje, jedinjenje Formule I, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenje ili pomenutog proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblažibač u prvom jediničnom doznom obliku; b. drugo jedinjenje, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje inhibitor lipaze. inhibitor HMG-CoA reduktaze, inhibitor HMG-CoA sintaze, inhibitor ekspresionog gena HMG-CoA reduktaze, inhibitor ekspresionog gena HMG-CoA sintaze, inhibitor sekrecije mikrozomalnog triglicerida transfera proteina (MTP)/Apo B, inhibitor holesterol estra transfera proteina (CETP), inhibitor apsorpcije žučne kiseline, inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor sinteze holesterola, inhibitor skvalen sintetaze, inhibitor skvalen epoksidaze, inhibitor skvalen ciklaze, kombinovani inhibitor skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze, fibrat, niacin, kombinacija niacina i lovastatina, jono-izmenjivačka smola, antioksidant, inhibitor acil CoA:holesterol acil transferaze (ACAT) ili sekvestrant žučne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u drugom jedininičnom doznom obliku; c. sredstva koja sadrže prvu i drugi dozni oblik, kde količina prvog i drugog jedinjenja ima terapeutski efekat.

Jedan pristup drugog jedinjenja je inhibitor HMG-CoA reduktaze ili CETP inhibitor.

Jedan pristup inhibitora HMG-CoA reduktaze je lovastatin, rozuvastatin, pitavastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin i cerivastatin, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so

Specifični pristupi CETP inhibitora uključuju, na primer, etil estar [2R,4S]-[(3,5-bis-trfluoro-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil,-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karboksilne kiseline.

prvo jedinjenje, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje, jedinjenje Formule I, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenje ili pomenutog proleka.

drugo jedinjenje, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje agens za lečenje dijabetesa koji je izabran od inhibitora reduktaze aldoze, antagonista receptora glukokortioida, inhibitora glukenolize, inhibitora glikogen fosforilaze, inhibitora sorbitol dehidrogenaze, insulina, analoga insulina, insulinotropina, sulfonilurea, analoga sulfonilurea, bigvanida, imidazolina, sekretagoga insulina, linoglirida, glitazona, ne-glitazon PPARy agonista, PPARp agonista, inhibitora glukozidaze, akarbose, moglitola, emiglitata, vogliboze, kamigliboze, P-agonista, inhibitora disfodiesteraze, vanadata, vanadijum kompleksa ( na primer Naglivana ®), peroksovanadijum kompleksa, amilin antagonista, glukagon antagonista, inhibitora glukoneogeneze, analoga somatostatina, antilipolitičkih agenasa, nikotinske kiseline, acipimoksa, pramlintida (Svmlin ™ ), i nateglinida; i/ili po izboru

farmaceutskog nosača ili razblaživača.

Posebni pristupi među drugim jedinjenjima su hlorpropamid, glibenklamid, tolbutamid, tolazamid, acetoheksamid, Glipizide ®, glimepirid, repaglinid, meglinitid, metformin, fenformin, buformin, midaglizol, izaglidol, deriglidol, idazoksan, efaroksan, fluproksan, ciglitazon, pioglitazon, roziglitazon, englitazon, darglitazon, klomoksir i etomoksir.

Još posebniji pristupi drugog jedinjenja su glibenklamid, Glipizid®, glimepirid, repaglidin, metformin i pioglitazon.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metode za lečenje dijabetesa kod sisara koje sadrže administraciju sisarima koji su oboleli od dijabetesa

drugo jedinjenje, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje agens za lečenje dijabetesa koji je izabran od inhibitora reduktaze aldoze, antagonista receptora glukokortioida, inhibitora glukenolize, inhibitora glikogen fosforilaze, inhibitora sorbitol dehidrogenaze, insulina, analoga insulina, insulinotropina, sulfoniluree i analoga, bigvanida, imidazolina, insulin sekretagoga, linoglirida, glitazona, ne-glitazon PPARy agonista, PPARp agonista, inhibitora a-glukozidaze, akarbose, moglitola, emiglitata, vogliboze, kamigliboze, P-agonista, inhibitora disfodiesteraze, vanadata, vanadijum kompleksa ( na primer Naglivana ®), peroksovanadijum kompleksa, amilin antagonista, glukagon antagonista, inhibitora glukoneogeneze, analoga somatostatina, antilipolitičkih agenasa, nikotinske kiseline, acipimoksa, pramlintida (Svmlin ™ ), i nateglinida gde količina prvog i drugog jedinjenja daje terapeutski efekat.

Poseban pristup ovih metoda su one gde je drugo jedinjenje hlorpropamid, glibenklamid, tolbutamid, tolazamid, acetoheksamid, Glipizide ®, glimepirid, repaglinid, meglitinid, metformin, fenformin, buformin, midaglizole, izaglidol, deriglidol, idazoksan, efaroksan, fluperoksan, ciglitazon, pioglitazon, englitazon, darglitazon, klomoksir ili etomoksir.

Posebni pristup ovih metoda su one gde je drugo jedinjenje glibenklamid, Glipizid®, glimepirid, repaglidin, metformin, pioglitazon ili roziglitazon.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži:

a. prvo jedinjenje, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje, jedinjenje Formule I, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili pomenutog proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u prvom jediničnom doznom obliku;

b. drugo jedinjenje, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje agens za lečenje dijabetesa izabran od inhibitora reduktaze aldoze, antagonista receptora glukokortikoida, inhibitora glukenolize, inhibitora glikogen fosforilaze, inhibitora sorbitol dehidrogenaze, insulina, analoga insulina, insulinotropina, sulfoniluree i analoga, bigvanida, imidazolina, insulin sekretagoga, linoglirida, glitazona, ne-glitazon PPARy agonista, PPARp agonista, inhibitora a-glukozidaze, akarbose, moglitola, emiglitata, vogliboze, kamigliboze, p-agonista, inhibitora disfodiesteraze,

vanadata, vanadijum kompleksa ( na primer Naglivana ®), peroksovanadijum kompleksa, amilin antagonista, glukagon antagonista, inhibitora glukoncogeneze, analoga somatostatina, antilipolitičkih agenasa, nikotinske kiseline, acipimoksa, pramlintida (Symlin ™ ), i nateglinida i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača u drugom jediničnom doznom obliku; i c. sredstva koja sadrže prvu i drugu jediničnu dozu prvog i drugog jedinjenja gde količina prvog i drugog jedinjenja daje terapeutski efekat.

Jedan pristup drugog jedinjenja je hlorpropamid, glibenklamid, tolbutamid, tolazamid, acetoheksamid, Glipizide ®, glimepirid, repaglinid, meglinitid, metformin, fenformin, buformin, midaglizole, izaglidol, deriglidol, idazoksan, efaroksan, fluperoksan, ciglitazon, pioglitazon, roziglitazon, englitazon, darglitazon, klomoksir i etomoksir.

Posebni pristup drugog jedinjenja je glibenklamid, Glipizid®, glimepirid, repaglidin, metformin, pioglitazon i roziglitazon.

drugo jedinjenje, pri čemu je drugo jedinjenje fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, antagonist Y neuropeptida, agonist bVadrenergiskog receptora, inhibitor apolipoprotein-B sekrecije /transfera proteina mikrozomalnih triglicerida (apo-B/MTP), agonist MCR-4, holecistokini-A agonist, inhibitor ponovne apsorpcije monoamina, simpatomimetički agens, serotoninergiski agens, agonist dopamina, agonist receptora melanocit stimulacionog hormona ili mimetičkog, 5HT2c agonist, analog receptora melanocit stimulacionog hormona, antagonist kanabinoidnog receptora, antagonist hormona koji koncentruje melanin, leptin, OB protein, analog leptina, agonist receptora leptina, antagonist galanina, inhibitor lipaze, anorektiski agens, agonist bombezina, antagonist neuropeptida-Y, tiroksin, tiromimetički agens, dehidroepiandrosteron ili njegov analog, modulator glukokortikoidnog receptora, antagonist receptora oreksina, antagonist proteina koji vezuje urokortin, agonist glukagonu-sličnom peptid-1 receptora, ciliarni neurotropični faktor, humani aguti-srodan protein, antagonist grelin-receptora, antagonist histamin 3 receptora ili inverzni agonist, ili agonist neuromedin U receptora; i/ili po izboru

farmaceutski nosač ili razblaživač.

Specifični pristupi drugih jedinjenja su orlistat, sibutramin i bromokriptin.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metode za lečenje gojaznosti kod sisara koje sadrže administraciju sisarima koji su oboleli od gojaznosti

prvog jedinjenja, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje, jedinjenje Formule I, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenje ili pomenutog proleka.

drugog jedinjenja, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, antagonist Y neuropeptida, agonist pV adrenergiskog receptora, inhibitor apolipoprotein-B sekrecije /transfera proteina mikrozozomalnih triglicerida (apo-B/MTP), agonist MCR-4, holecistokini-A agonisr, inhibitor ponovne apsorpcije monoamina, simpatomimetički agens, serotoninergiski agens, agonist dopamina, agonist receptora melanocit stimulacionog hormona ili mimetičkog, 5HT2c agonista, analog receptora melanocit stimulacionog hormona, antagonista kanabinoidnog receptora, antagonista hormona koji koncentruje melanin, leptin, leptin, OB protein, analog leptina, agonist receptora leptina, antagonist galanina, inhibitor lipaze, anorektiski agens, agonist bombezina, antagonist neuropeptida-Y, tiroksin, tiromimetički agens, dehidroepiandrosteron ili njegov analog, modulator glukokortikoidnog receptora, antagonist oreksin receptora,

antagonist proteina koji vezuje urokortin, agonist receptora glukagon-sličnom peptida, ciliarni neurotropični faktor, humani aguti-srodan protein (AGRP), antagonist grelin-receptora, antagonist histamin 3 receptora ili inverzni agonist, ili agonist neuromedin U receptora; gde količina prvog i drugog jedinjenja daje terapeutski efekat.

Jedan pristup ovih metoda su one gde je drugo jedinjenje orlistat, sibutramin i bromokriptin.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži:

a. prvo jedinjenje, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje, jedinjenje Formule I, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenje ili pomenutog proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u prvom jediničnom doznom obliku;

b. drugo jedinjenje, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje jedinjenje fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, antagonist Y neuropeptida, agonist pVadrenergiskog receptora, inhibitor transfera proteina apolipoprotein-B sekrecije /mikrozozomalnih triglicerida (apo-B/MTP), agonist MCR-4, holecistokini-

A agonist, inhibitor ponovne apsorpcije monoamina, simpatomimetički agens, serotoninergiski agens, agonist dopamina, agonist receptora melanocit stimulacionog hormona ili mimetičkog, 5HT2c agonista, analog receptora melanocit stimulacionog hormona, antagonista kanabinoidnog receptora, antagonista hormona koji koncentruje melanin, leptin, OB protein, analog leptina, agonist receptora leptina, antagonist galanina, inhibitor lipaze, anorektiski agens, agonist bombezina, antagonist neuropeptida-Y, tiroksin, tiromimetički agens, dehidroepiandrosteron ili njegov analog, modulator glukokortikoidnog receptora, antagonist oreksin receptora, antagonist proteina koji vezuje urokortinin, agonist receptora glukagon-sličnom peptida, ciliarnog neurotropičnog faktora, humani aguti-srodan protein (AGRP), antagonist grelin-receptora, antagonist histamin 3 receptora ili inverzni agonist, ili agonist neuromedin U receptora; ili farmaceutski prihvatljiv nosač ili razdlaživač u drugom jediničnom doznom obliku; i c. sredstva koja sadrže prvu i drugu jediničnu dozu prvog i drugog jedinjenja gde količina prvog i drugog jedinjenja daje terapeutski efekat.

Jedan pristup drugog jedinjenja je orlistat, sibutramin ili bromokriptin.

drugo jedinjenje, pri čemu je drugo jedinjenje anti-hipertenzioni agens; i/ili po izboru

farmaceutski nosač ili razblaživač.

Specifični pristupi anti-hipertenzionih agenasa su bloker kalcijumovih kanala, inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) i diuretik.

U drugom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje metode za lečenje hipertenzije kod sisara administracijom sisarima koji boluju od hipertenzije

drugog jedinjenja, pri čemu je drugo jedinjenje anti-hipertenzioni agens gde količine prvog jedinjenja i drugog jedinjenja imaju terapeutski efekat.

Pristupi anti-hipertenzionih agenasa su bloker kalcijumovih kanala, inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) i diuretik.

U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži:

a. prvo jedinjenje, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje, jedinjenje Formule I, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenje ili pomenutog proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u prvom jediničnom doznom obliku; b. drugo jedinjenje, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje jedinjenje anti-hipertenzioni agens i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u drugom jediničnom doznom obliku; i c. sredstva koja sadrže prvu i drugu jediničnu dozu prvog i drugog jedinjenja gde količina prvog i drugog jedinjenja daje terapeutski efekat.

Pristupi anti-osteoporoznih agenasa su selektivni agonisti/antagonisti estrogena, kao stoje lasofoksifen, ralofoksifen, TSE-424 i arazoksifen, i bifosfonati, kao što su alendronat i residronat.

Izrazi "lečenje" i "lek" kako su ovde korišćeni uključuju preventativno ( na primer, profilaktičko) i paliativno lečenje.

Sa "farmaceutski prihvatljiv" označava se da nosač, razblaživač, ekscipijent i/ili so mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije, i da nije štetan za primaoca.

Kako je ovde korišćen, izraz "terapeutski efektivna količina jedinjenja " označava količinu koja je efektivna da pokaže terapeutsku ili biološku aktivnost na mestu ili

mestima aktivnosti kod pacijenata, bez neželjenih nepovoljnih sprednih efekata ( kao stoje toksičnost, iritacija ili alergija), proporcionalno razumnom odnosu korist/rizik kad se koristi na način ovog pronalaska.

Izraz " jedinjenje (jedinjenja) korisna u postupcima ovog pronalaska" i slično, treba u svakom slučaju da podrazumeva da obuhvata sve aktivne oblike takvih jedinjenja, uključujući, na primer, njihove slobodne oblike, na pr., oblike slobodne kiseline ili baze, i takođe, sve prolekove, polimorfe, hidrate, solvate, tautomere, stereoizomere, na primer, dijasteromere ili enantiomere, i slično, i sve farmaceutski prihvatljive soli kao što je gore opisano, osim ako nije specifično naznačeno drugačije. Treba takođe razumeti da su pogodni aktivni metaboliti takvih jedinjenja, u bilo kome pogodnom obliku, takođe ovde uključeni.

Metabolički sindrom, takođe poznat kao Sindrom X, odnosi se na opšti klinički potremećaj koji je definisan kao prisustvo povećane koncentracije insulina zajedno sa drugim poremećajima uključujući viceralnu gojaznost, hiperlipidemiju, dislipidemiju, hiperglikemiju, hipertenziju, i potencijalnu hiperuricemiju i renalnu disfunkciju.

Izraz "prolek" odnosi se na jedinjenja koja su prekursori leka koji posle

administracije leka otpuštaju lekin vivoputem nekih hemijskih ili fizioloških procesa ( na primer, prolek se konvertuje u željeni oblik leka kad se dovede na biološki pH ili akcijom enzima). Primeri prolekova posle cepanja oslobađaju odgovarajuću slobodnu kiselinu, i takvi hidrolizujući ostaci koji grade estrc jedinjenja Formule I uključuju, ali nisu na njih ograničeni, one koji imaju karboksilnu grupu gde je slobodni vodonik zamenjen (C)-C4)alkilom, (C2-C7)alkanoiloksimetilom, l-(alkanoiloksi)etilom koji ima 4 do 9 ugljenikovih atoma, 1 -metil-1-(alkanoiloksi)-etilom koji ima 5 do 10 ugljenikovih atoma, alkoksikarboniloksimetilom koji ima 3 do 6 ugljenikovih atoma, l-(alkoksikarboniloksi)etilom koji ima 4 do 7 ugljenikovih atoma, 1-metil-l-(alkoksikarboniloksi)etilom koji ima 5 do 8 ugljenikovih atoma, N-(alkoksikarbonil)aminometilom koji ima 3 do 9 ugljenikovih atoma, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etilom koji ima 4 do 10 ugljenikovih atoma, 3-ftalidilom, 4-krotonolaktonilom, gama-butirolakton-4-ilom, di-N,N-(Ci-C2)alkilamino(C2-Csjalkilom (kao što je P-dimetilaminoetil), karbamoil-(Ci-C2)alkilom, N,N-di(C[-C2)alkilkarbamoil-(C|-C2)alkilom i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkilom.

Sledeći paragrafi opisuju primere prstena za opšte opise prstena (prstenova) koji su ovde sadržani: Izraz het se odnosi na po izboru supstituisani 5-, 6- ili 7-člane zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 1 do 3 hetero atoma koji se uizabrani iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora; i uključuje bilo koju dicilkičnu grupu u kojoj bilo koji od gore opisanih heterocikličnih prstenova je kondenzovan za benzenov prsten ili drugi heterociklični prsten; i atom azota može biti u oksidisanom stanju dajući oblik N-oksida; i supstituisan sa 0 do 3 nezavisnoh supstituenata.

Primeri peto- do šesto-članih aromatičnih prstenova, koji po izboru imaju jedan ili dva hetero atoma koji se nezavisno odabrani od kiseonika, azota i sumpora, uključuju fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazoilil, oiridinil, piradizinil, pirimidinil i pirazinil.

Primeri delimično zasićenih, potpuno zasićenih ili potpuno nezasićenih peto- do osmo-članih prstenova, koji po izboru imaju jedan do četiri hetero atoma koji se nezavisno odabrani od kiseonika, azota i sumpora, uključuju ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i fenil. Dalji primeri petočlanih prstenova obuhvataju 2H-pirolil, 3H-pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, izoksazolil,, izotiazolil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 3H-1,2-oksatiolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3,4-oksatriazolil, 1,2,3,5-oksatriazolil, 3H-l,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil,, 1,3,2-dioksazolil,, 1,3,4-dioksazolil, 5H-l,2,5-oksatiazolil i 1,3-oksatiolil.

Dalji primeri šesto-članih prstenova obuhvataju 2H-piranil, 4H-piranil, piridinil, piperidinil, 1,2-dioksinil, 1,3-dioksinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-trizinil, 1,3,5-tritianil, 4H-l,2-oksazinil, 2H-l,3-oksazinil, 6H-1,3-oksazinil, 6H-l,2-oksazinil, 1,4-oksazinil, 2H-l,2-oksazinil, 4H-l,4-oksazimil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,4-oksazinil, o.izoksazinil, p-izoksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,2,6-oksatiazinil, 1,4,2-oksadiazinil i 1,3,5,2-oksadiazinil.

Dalji primeri sedmo-članih prstenova obuhvataju azepinil, oksepinil, i tiepini.

Dalji primeri osmočlanih prstenova uključuju ciklooktil, ciklooktenil i ciklooktadienil.

Primeri dicikličnih prstenova koji se sastoje od dva kondenzovana delimično zasićena, potpuno zasićen ili potpuno nezasićen peto- ili šesto-člana prstena, uzetih nezavisno, koji po izboru imaju jedan do četiri hetero atoma koji se nezavisno odabrani od kiseonika, azota i sumpora, uključuju indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, lH-izoindolil, indolinil, ciklopenta(b)piridinil, pirano(3,4-b)pirolil, benzofuril, izobenzofuril, benzo(b)tienil, benzo(c)tienil, lH-indazolil, indoksazinil, benzoksazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-hinolizinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, 7-diciklo[4.2.0]-l ,3,5-trienil, indenil, izoindenil, naftil, tetralinil, dekalinil, 2H-1-benzopiralinil, pirido(3,4-b)-piridinil, pirido(3,2-b)-piridinil, pirido(4,3-b)-piridinil, 2H-l,3-benzoksazinil, 2H-l,4-benzoksazinil, lH-2,3-benzoksazinil, 4H-3,1-benzoksazinil, 2H-l,2-benzoksazinil i 4H-l,4-benzoksazinil.

Pod alkenil misli se na pravi lanac nezasićenog ugljovodonika ili razgranat lanac nezasićenog ugljovodonika. Primeri takvih grupa (predpostavljajući da označena dužina obuhvata pojedinačni primer) su etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil i heptenil, i svi izomerni oblici njihovih pravih ili razgranatih oblika.

Sa halo je označen fluoro, hloro, bromo ili jodo.

Sa alkil je označen pravi lanac zasićenog ugljovodonika ili razgranati lanac zasićenog ugljovodonika. Primeri takvih alkil grupa (predpostavljajući da označena dužina obuhvata pojedinačni primer) su metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, tercijarni butil, pentil, izopentil, neopentil, tercijarni pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, heksil, izoheksil, heptil i oktil. Ovaj naziv takođe obuhvata zasićeni ugljovodonik (pravog ili razgranatog lanca) gde je atom vodonika uklonjen sa svakog od terminalnih ugljenika.

Sa alkoksi je označen zasićeni alkil pravog lanca ili zasićeni alkil razgranatog lanca vezan preko oksi grupe. Primeri takvih alkoksi grupa (predpostavljajući da označena dužina obuhvata pojedinačni primer) su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijarni butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, tercijarni pentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi i oktoksi.

Sadržaj ugljenikovih atoma raznih skupina koje sadrže ugljovodonik je označen prefiksom koji označava minimalni i maksimalni broj ugljenikovih atoma u skupini, na primer, prefiks Cj-Cj označava skupinu celog broja "i" do celog broja "j" ugljenikovih atoma, zaključno. Prema tome, na primer, C1-C3se odnosi na alkil od jednog do tri ugljenikova atoma, zaključno, ili metil, etil, propil i izopropil, i sve izomerne oblike i njihove prave i razgranate oblike.

Sa aril se označava po izboru supstituisani šesto-člani aromatični prsten, uključujući poliaromatične prstenove. Primeri arila obuhvataju fenil, naftil i difenil.

Kako je ovde korušćeno, izraz mono-N- ili di N,N-(Ci-Cx)alkil...se odnosi na (C|-Cx)alkil grupu uzetu nezavisno kad je to di-N,N-(C|-Cx)alkil...(x se odnosi na cele brojeve).

Ovde se podrazumeva da ukoliko karbociklična ili heterociklična skupina može biti vezana ili na drugi način pripojena označenom supstratu preko različitih atoma u prstenu bez označavanja specifične tačke pripajanja, onda se misli na sve moguće tačke, bilo preko atoma ugljenika ili, na primer, tro valentnog atoma azota. Na primer, ime "piridil" označava 2-, 3-, ili 4-piridil, ime "tienil" označava 2-ili 3-tienil, itd.

Referenca ( na pr. Zahtev 1) na "pomenuti ugljenik" u frazi "pomenuti ugljenik je po izboru mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa halo, pomenuti ugljenik je po izboru mono-supstituisan sa hidroksi, pomenuti ugljenik je po izboru mono-supstituisan sa okso" odnosi se n svaki od ugljenika u ugljenikovom lancu uključujući i povezujući ugljenik.

Neke varijable u formulma koje su ovde korišćene mogu da se jave između drugih varijabli i prema tome vezuju jednu varijablu za drugu, prema tome varijabla "W" se javlja između i prema tome vezuje varijable "E" i "A" u formuli I ovde. Takve varijable kao "W" su definisane nekim grupama, koje imaju vezu na svakom kraju grupe. Namera je da se ove grupe mogu označiti i prema tome ubaciti u formulu na pogodno mesto, idući bilo s leva na desno ili s desna na levo. Prema tome, obe orijentacije ovih grupa su uključene u okvir ovog ponalaska.

Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na netoksične anjonske soli kao što su (bez ograničenja) hlorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, maleat, fumarat, oksalat, laktat, tartarat, citrat, glukonat, metansulfonat i 4-toluen.sulfonat. Izraz se takođe odnosi na netoksične katjonske soli kao što su (bez ograničenja) natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum ili protonovani benzatin (N,N'-dibenziletilendiamin), holin, etanolamin, dietanolamin, etilendiamin, meglamin (N-metilglukamin) benetamin (N-benzilfeniletilamin), piperazin ili trometamin (2-amino-2-hidroksimetil-1,3 -propandiol).

Kako je ovde korišćeno, izraz "reakciono inertni rastvarač" i "inertni rastvarač" se odnosi na rastvarač ili njegovu smešu koja ne reaguje sa početnim materijalima, reagensima, intermedijarima ili proizvodima na način koji će nepovoljno uticati na prinos željenog proizvoda.

Prosečni hemičar će razumeti da će neka jedinjenja ovog pronalaska sadržati jedan ili više atoma, koji mogu biti u posebnoj stereohemijskoj ili geometriskoj konfiguraciji, dovodeći do stereoizomera i konfiguracionih izomera. Svi takvi izomeri i njihove smeše su uključeni u ovaj pronalazak. Takođe su uključeni hidrati i solvati jedinjenja ovog pronalaska.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopski označena jedinjenja, koja su strukturno identična sa onima koja su ovde opisana, osim činjenice da je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili atomskog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani ujedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika,

azota, kiseonika, sumpora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,13C,l4C,<l5>N,<l8>0,<17>0,

S, F, i Cl. Jedinjenja ovog pronalaska, njihovi prolekovi, i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja i pomenutih prolekova koji sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su u okviru ovog pronalaska. Neka izotopski označena jedinjenja ovog pronalaska, na primer ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisni su u analizama distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Izotopi 3H i l4C su naročito prioritetni zbog njihove lake pripreme i detekcije. Dalje, supstitucija težim izotopima kao stoje deuterijum, t.j., 2H, može da dovede do nekih terapeutskih prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanja u in vivo poluživota ili redukovanja potrebne doze, i prema tome, mogu biti prioritetni u nekim okolnostima. Izotopski označena jedinjenja ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu u opštem slučaju da se dobiju izvođenjem poznatih ili referisanih postupaka i supstitucijom ne-izotopski označenih reagenasa lako dostupnim izotopski označenim reagensima

Svi patenti i prijave patenata koje su do sada referisane su ovde inkorporisane kao referenca.

DTT označava ditiotreitol. DMSO znači dimetil sulfoksid. EDTA znači etilen diamin tetrasirćetna kiselina.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

U opštem slučaju jedinjenja ovog pronalaska mogu biti načinjena postupcima, koji obuhvataju procese koji su analognima onima poznatim u hemijskoj tehnici, naročito u svetlu opisa koji su tamo sadržani. Neki postupci za proizvodnju jedinjenja ovog pronalaska su obezbeđeni kao dalji oblici ovog pronalaska i ilustrovani su sledećim reakcionim šemama. Drugi postupci su opsani u eksperimentalnim delu.

Kao početna primedba, u dobijanju jedinjenja formule I, napomenuto je da neki od preparacionih postupaka koji su korisni za dobij anje jedinjenja ovde opisanih mogu da zahtevaju zaštitu udaljenih funkcionalnosti (na primer, primarni amin, sekundarni amin, karboksil u prekursorima Formule I). Potreba za ovakvom zaštitom će varirati u zavisnosti od prirode ove funkcionalnosti i uslova preparatuvnog postupka i prosečni stručnjak je može lako odrediti. Korišćenje takvih postupaka zaštite i uklanjanja zaštite ja takođe poznato prosečnom stručnjaku. Za generalni opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, vidi T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnfhesis, John Wiley & Sons, Nevv York, 1991.

Na primer, u reakcionoj šemi opisanoj u daljem tekstu, neka jedinjenja Formule I sadrže funkcionalnost primarnih amina ili karboksilnih kiselina, koje mogu interferirati sa reakcijama na drugim stranama molekula, ako ostanu nezaštićene. Prema tome, takve funkcionalnosti mogu biti zaštićene odgovarajućom zaštitnom grupom, koja može biti uklonjena u sledećem stupnju. Pogodne zaštitne grupe za zaštitu amina i karboksilne kiseline uključuju one zaštitne grupe koje se obično koriste u sintezi peptida (kao što je N-t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil za amine i niži alkil ili benzil estri za karboksilne kiseline) koji u opštem slučaju nisu hemijski reaktivni pod reakcionim uslovima koji su opisani i mogu da budu uklonjeni a da se hemijski ne promene druge funkcionalnosti ujedinjenjima Formule I:

Prema reakcionoj Šemi I, željena jedinjenja Formule I, gde je X -B-C(R'R<2>)-Z, m

- n = 1, V je metilen, Y je metilen, F, G, R<1>, R<2>, A, W i E su kao stoje gore opisano, B je O, Zje karboksil i piperidinil prstenje supstituisan na položaju 3 fenilnim prstenom (opisano kao jedinjenja Formule II),dobijena su acilacijom odgovarajućih jedinjenja Formule II sa acil hloridom, sulfonil hloridom, izocijanatom ili karboksilnom kiselinom, ili tretiranjem odgovarajućih jedinjenja Formule III alkoholom i karbonildiimidazolom; ili alkilacijom odgovarajućih jedinjenja Formule

III alkil halidom; stoje praćeno hidrolizom dobijenih jedinjenja Formule II, gde je Z CO2P<2>i P<2>je poznata zaštitna grupa karboksila (vidi Greene-a citiranog ranije), da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina. Alternativno, hidroliza može izostati kad je estar pogodni prolek za karboksilnu kiselinu.

U opštem slučaju, željena jedinjenja Formule III su acilirana sa pogodnim acil hloridom ili pogodnim sulfonil hloridom u reakciono inertnom rastvaraču kao što je metilen hlorid u prisustvu aminske baze kao što je trietilamin na temperaturi od oko 10°C do oko 50°C, tipičnom ambijentu za oko 6 do oko 18 sati; sa pogodnim izocijanatom u reakciono inertnom rastvaraču kao što je toluen u prisustvu baze tercijarnog amina kao što je Hunig-ova baza na temperaturi od oko 110°C do oko 150°C, tipičnom ambijentu za oko 6 do oko 18 sati; ili sa pogodnom karboksilnom kiselinom u reakciono inertnom rastvaraču kao što je metilen hlorid u prisustvu karbodiimida ( na primer, l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid) na temperaturi od oko 10°C do oko 50°C, tipičnom ambijentu za oko 6 do oko 24 sata. Alternativno, željena jedinjenja Formule III su acilirana sa aktiviranim kompleksom izvedenog iz reakcije pogodnog alkohola sa karbonildiimidazolom (dobijenog u reakciono inertnom rastvaraču kao što je toluen na temperaturi od oko 10°C do oko 130°C, tipičnom ambijentu, za oko 6 do oko 24 sata) u reakciono inertnom rastvaraču kao što je toluen u prisustvu katalizatora kao što je 4-dimetilaminopiridin na temperaturi od oko 10°C do oko 130°C, tipičnom ambijentu, za oko 12 do oko 24 sata. Željena jedinjenja Formule III su alkilirana pogodnim alkil halidom u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid u prisustvu baze kao što je litijum diizopropilamin na temperaturi od oko -80°C do oko 50°C za oko 6 do oko 18 sati. Estarska skupina može biti hidrolizovana u vodenom alkoholnom rastvaraču kao što je metanol/voda sa bazom koa što je kalijum karbonat na temperaturi od oko 40°C do oko 80°C, prioritetno na temperaturi refluksa, tokom oko 2 do oko 18 sati da bi se dobila jedinjenja Formule II. Alternativno, zaštitna grupa P u nekim slučajevima može biti uklonjena hidrogenacijom (ili transfer hidrogenacijom) prioritetno na atmosferskom pritisku preko katalizatora kao što je 10% paladijum na ugljeniku u polarnom rastvaraču kao što je metanol na sobnoj temperaturi tokom vremena od oko 1 do 24 sata.

Željena jedinjenja Formule III, gde su F, G, R<1>i R<2>kao što je ranije opisano i P2 je poznata zaštitna grupa karboksila, su dobijena alkilacijom odgovarajućih jedinjenja Formule IV, stoje praćeno zaštitom dobijene karboksilne grupe, ako je potrebno, i

zatim uklanjanjem aminske zaštitne grupe P<1.>U opštem slučaju, jedinjenje Formule IV je kombinovano sa pogodnim alkilhaloalkilkarboksilatom u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid na temperaturi od oko 10°C do oko 100°C, tipičnom ambijentu, za oko 2 do oko 18 sati. Alternativno, jedinjenje Formule IV može biti kombinovano sa pogodnim trihloroalkilkarbinolom ( na primer, hloretonom) u odgovarajućem ketonskom

rastvaraču ( na primer, acetonu) u prisustvu jake baze kao što je natrijum hidroksid na temperaturi od oko -20°C do oko 60°C, tipičnom ambijentu, za oko 6 do oko 24 sata. Dobijeno jedinjenje koje ima karboksilnu grupu može biti zaštićeno (na primer, sa P<2>zaštitnom grupom) mešanjem sa pogodnim alkil halidom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid na temperaturi od oko 15°C do oko 100°C, za oko 1 do oko 24 sata, ili mešanjem sa pogodnim alkoholom kao rastvaračem u prisustvu katalitičke količine kiseline kao što je koncentrovana sumporna kiselina na temperaturi od oko 20°C do oko 120°C, prioritetno na temperaturi refluksovanja, za oko 1 do oko 24 sata. Amino zaštitna grupa (P<1>) se tada može ukloniti tretiranjem kiseinom , kao što je trifluorosirćetna kiselina, na temperaturi od oko 0°C do oko 50°C, prioritetni ambijent, za manje od 1 sata, prioritetno 30 minuta, kad je zaštitna grupa P<1>terc-butil karbonat, na primer.

Željena jedinjenja Formule IV, gde su F i G kao što je ranije opisano i P<1>je poznata zaštitna grupa amina, su dobijena demetilacijom, što je praćeno zaštitom dobijenog amina, ako je potrebno, odgovarajućih jedinjenja Formule V. U opštem slučaju, jedinjenje Formule V je kombinovano sa jakom protičnom kiselinom kao što je 48% bromovodonična kiselina na temperaturi od oko 20°C do oko 150°C, prioritetno na temperaturi refluksovanja, za oko 1 sat do oko 6 sati, prioritetno 3. Dobijeno jedinjenje koje ima amino grupu može biti zaštićeno mešanjem sa di-terc-butil karbonatom u prisustvu baze kao što je natrijum bikarbonat u polarnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran/voda na temperaturi od oko 15°C do oko 100°C, prioritetno na temperaturi refluksovanja, za oko 30 minuta do oko 6 sati.

Željena jedinjenja Formule V, gde su F, i G kao što je ranije opisano, dobijena su Suzuki kuplovanjem odgovarajućih jedinjenja Formule IV, što je praćeno redukcijom. U opštem slučaju, jedinjenje Formule Vije kombinovano sa pogodnim dietilpiridil boranom u reakciono inertnom rastvaraču kao što je toluen u prisustvu vodene baze kao što je natrijum karbonat i katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(O) u etanolu na temperaturi od oko 10°C do oko 120°C, tipično na refluksu

za oko 3 do oko 18 sati. Dobijeni metoksi-supstituisani 3-fenil piridin je tada redukovan hidrogenacijom, prioritetno na pritisku od 55 psi, preko katalizatora kao što je platina (IV) oksid u polarnom protičnom rastvaraču kao što je sirćetna kiselina na sobnoj temperaturi za period od 1 sata do oko 18 sati, prioritetno 6 sati. Jedinjenja Formule VI su komercijalno dostupna i/ili mogu biti dobijena postupcima iz literature, koji su poznati i lako dostupni prosečnom stručnjaku organske sinteze.

ŠEMA II

Prema reakcionoj Šemi II, željena jedinjenja Formule I, gde je X -B-C^R'R^-Z, m = n = 1, jedan od V i Y je metilen a drugi je karbonil, F, G, R<1>, R<2>, A, W i E su kao što je gore opisano, B je O, Zje karboksil i piperidinil prstenje supstituisan na položaju 3 fenilnim prstenom (označena kao jedinjenja Formule VII), dobijena su acilacijom odgovarajućih jedinjenja Formule VIII sa acil hloridom, sulfonil hloridom ili izocijanatom, ili tretiranjem odgovarajućih jedinjenja Formule VIII alkoholom i karbonildiimidazolom; ili alkilacijom odgovarajućih jedinjenja Formule VIII alkil halidom; što je po izboru praćeno hidrolizom da bi se uklonila zaštitna grupa karboksila P<2>(vidi Greene-a citiranog ranije), da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina. Alternativno, hidroliza može izostati kad je estar pogodni prolek za karboksilnu kiselinu. U opštem slučaju, ova reakcija može biti izvedena kao što je ranije opisano u Semi I za dobij anje jedinjenja Formule II, mada može biti potrebna jača baza ( na primer litijum diizopropilamin) za reakcije acilacije.

v 1*2 2

Željena jedinjenja Formule VIII, gde su F, G, R i R kao što je ranije opisano i P je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena demetilacijom odgovarajućih jedinjenja Formule IX, što je praćeno alkilacijom dobijenog fenola i zaštitom

karboksil grupe, ako je potrebno. U opštem slučaju, ova reakcija može biti izvedena kao što je ranije opisano u Semi I za dobijanje jedinjenja Formule IV i III, iako nije potrebna zaštita fmkcionalnosri amida.

Željena jedinjenja Formule IX, gde su F i G kao što je ranije opisano a koja imaju 5-fenil-2-piperidon jezgro, mogu biti dobijena redukcijom odgovarajućeih jedinjenja Formule X, sa pratećom ciklizacijom dobijene aminokarboksilne skupine. U opštem slučaju, jedinjenje Formule X je kombinovano sa redukujućim agensom kao što je vodonik i katalizatorom kao što je Raney Nickel prioritetno pod pritiskom od 55 psi u polarnom rastvaraču kao što je metanol/amonijak na temperaturi od oko 10°C do oko 150°C, tipično na sobnoj tempearturi, za period od oko 6 sati do oko 18 sati. Jedinjenja koja su anlogna jedinjenjima Formule IX, ali koja imaju 3-fenil-2-piperidon jezgro, mogu biti dobijena kao što je gore opisano, izuzev što su nitril i estarske skupine ujedinjenju Formule X premeštene postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku organske sinteze.

Željena jedinjenja Formule X, gde su F i G kao što je ranije opisano, dobijena su Michael-ovom reakcijom odgovarajućeg metoksibenzil nitrila ( označenih kao

jedinjenja Formule X, gde su F i G kao što ie gore opisano) sa derivatom akrilata. U opštem slučaju, jedinjenje Formule X je kombinovano sa metil akrilatom i tretirano baznim katalitičkim rastvorom, kao što je natrijum metoksid, na temperaturi od oko - 10°C do oko 50°C, što je održavano spoljašnim hlađenjem. Jedinjenja Formule VI su komercijalno dostupna i/ili mogu biti dobijena postupcima iz literature, koji su poznati i lako dostupni prosečnom stručnjaku organske sinteze.,

ŠEMA III

Željena jedinjenja Formule I, gde je X -B-C^R'R^-Z, m = n = 1, V je metilen, Y je metilen, F, G, R 1 , R 2, A, W i E su kao stoje gore opisano, B je O, Zje karboksil i piperidinil prstenje supstituisan na položaju 3 fenilnim prstenom (opisano kao jedinjenja Formule II u Šemi I), mogi biti dobijena kraćim putem nego što je onaj opisan i Semi I i u optički čistom obliku, kao što je opisano u Šemi III.

Ako se želi, u Šemi III, jedinjenja Formule III, gde su F, G, R<1>i R<2>kao što je ranije opisano i P je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena u optički čistom obliku kristalizacijom preko stvaranja soli sa optički čistom kiselinom. U opštem slučaju, Jedinjenje Formule Ilije kombinovano sa L-vinskom kiselinom u prisustvu rastvarača kao što je etanol ili tetrahidrofuran/voda, razdvajajući diastereomere frakcionom kristalizacijom, što je praćeno neutralizacijom da se razloži so, da bi se obezbedio jedan od odgovarajućih čistih enantiomera jedinjenja Formule III u Šemi III. Alternativno, izomer D-vinske kiseline može biti korišćen da se dobije

.... v . 2

drugi enantiomer jedinjenja Formule III u Semi III. Prioritetna P grupa je metil. Alternativno, jedinjenja Formule III (S) i III (R) mogu biti dobijena iz jedinjenja Formule III korišćenjem metoda hiralne hromatografije koje su poznate u struci. Na primer, jedinjenja Formule III (S) i III (R) mogu biti dobijena iz jedinjenja Formule III separacijom koristeći "simulating bed "hromatografiju.

v 12 2 Željena jedinjenja Formule III, gde su F, G, R i R kao što je ranije opisano i P je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena redukcijom odgovarajućih jedinjenja Formule XIX. U opštem slučaju, jedinjenje Formule XIX je redukovano hidrogenacijom prioritetno na pritisku od 55 psi preko katalizatora kao što je platina (IV) oksid ili Pt/C u kiseloj sredini kao što je sirćetna kiselina ili kiselina (kao što je HC1 ili H2SO4) u alkoholnom rastvaraču na temperaturama pd oko 20°C do oko 60°C za period od oko 1 sata do oko 18 sati; prioritetno, ova redukcija se izvodi korišćenjem Pt/C u vodenoj HC1 u metanolu na 50°C tokom 2 sata.

Željena jedinjenja Formule XIX, gde su F, G, R<1>i R<2>kao što je ranije opisano i P<2>je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena alkilacijom odgovarajućih jedinjenja Formule XX, što je praćeno zaštitom dobijene karboksilne grupe, ako je potrebno. U opštem slučaju, jedinjenje Formule XX je kombinovano sa pogodnim alkil haloalkilkarboksilatom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid na temperaturi od oko 10°C do oko 120°C,

tipično 95C, za oko2 do oko 18 sati.. Prioritetna P zaštitna grupaje metil. Alternativno, jedinjenje Formule XX može biti kombinovano sa pogodnim trihloroalkilkarbinolom ( na primer, hloretonom) u odgovarajućem ketonskom rastvaraču ( na primer, acetonu) u prisustvu jake baze kao što je natrijum hidroksid na temperaturi od oko -20°C do oko 60°C, tipičnom ambijentu, za oko 6 do oko 24 sata. Dobijeno jedinjenje koje ima karboksilnu grupu može biti zaštićeno mešanjem sa pogodnim alkil halidom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid na temperaturi od oko 15°C do oko 100°C, za oko 1 do oko 24 sata, ili mešanjem sa pogodnim alkoholom kao rastvaračem u prisustvu katalitičke količine kiseline kao što je koncenlrovana sumporna kiselina na temperaturi od oko 20°C do oko 120°C, prioritetna na temperaturi refluksovanja, za oko 1 sat do oko 24 sata.

Željena jedinjenja Formule XX, gde su F i G kao što je ranije opisano, mogi biti dobijena Suzuki kuplovanjemodgovarajućih jedinjenja Formule XXI i Formule XXII, koja su komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena postupcima iz literature. U opštem slučaju, jedinjenje Formule XXI je kombinovano sa pogodnim dietilpiridil boranom (opisanim kao Formula XXII) u reakciono inertnom rastvaraču kao što je toluen u prisustvu vodene baze kao što je natrijum karbonat i katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfm)paladijum (0) u etanolu na temperaturi od oko 10°C do oko 120°C, tipično na temperaturi refluksovanja za oko 3 do oko 18 sati.

Treba napomenuti da optički čista jedinjenja Formule I mogu biti dobijena metodama drugačijim nego što su one koje su gore opisane i one su poznate prosečnom stručnjaku. Neka jedinjenja Formule I ovog pronalaska ili intermedijari u njihovoj sintezi imaju asimetrični ugljenikov atom i prema tome su enantiomeri ili diastereizomeri. Diastereizomerne smeše mogu biti razvojene u pojedinačne diastereizomere na osnovu njihovih fizičko-hemijskih osobina metodama koje su poznate u tehnici, na primer hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri mogu biti razdvojeni, na primer, metodama hiralne HPLC ili pretvaranjem enantiomerne smeše u diastereoizomernu smešu reakcijom sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem (na primer, alkoholom), razdvajajući diastereoizomere i pretvarajući (na primer, hidrolizom) pojedinačne diastereoizomere u odgovarajuće

čiste enantiomere. Takođe, enantiomerna smeša jedinjenja Formule I ili intermedijar u njihovoj sintezi, koji sadrži kiselinsku ili baznu skupinu, može bitit razdvojena u svoje odgovarajuće čiste enantiomere stvaranjem diastereoizomerne soli sa optički čistom

hiralnom bazom ili kiselinom, ( na primer, 1-fenil-etil amin ili vinska kiselina) i razvajanjem diasteroizomera frakcionom kristalizacijom praćenom neutralizacijom da se razloži so, i na taj način dobiju odgovarajući čisti enantiomeri. Svi takvi izomeri, uključujući diastereoizomere, enantiomere i njihove smeše smatraju se delom ovog pronalaska. Takođe, neka jedinjenja ovog pronalaska su atropoizomeri ( na primer, supstituisani diarili) i smatraju se delom ovog pronalaska.

Dobijanje jedinjenja Formule I, gde je X -B-CCR'rVz, F, G, R<1>, R<2>, A, W i E su kao što je gore opisano, B je O, Zje karboksil, sa drugačijim permutacijama m, n, V i Y, mogu biti dobijena koristeći postupke koji su slični onima koji su opisani u gore datim šemama.

Prema reakcionoj Šemi IV, željena jedinjenja Formule I, gde je X -B-C(R'R<2>)-Z, m, n, V, Y, F, G, R<1>, R<2>, A, W i E su kao stoje gore opisano, Bje S, Zje karboksil (označena kao jedinjenja Formule XXIII), mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenje Formule XXIV uklanjanjem zaštitne grupe amina P<1>, praćeno acilacijom sa acil hloridom, sulfonil hloridom ili izocijanatom ; ili tretiranjem alkoholom i karbonildiimidazolom; ili alkilacijom alkil halidom; što je praćeno hidrolizom dobij enog jedinjenja da bi se uklonila zaštitna grupa karboksila P<2>(vidi Greene-a citiranog ranije), da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina. Alternativno, hidroliza može izostati kad je estar pogodni prolek za karboksilnu kiselinu. U opštem slučaju, ove reakcije mogu biti izvedene kao što je ranije opisano u Šemi I za dobij anje jedinjenja Formule II.

Željena jedinjenja Formule XXIV, gde su m, n, Y, V, F, G, R<1>i R<2>kao što je

• *12

ranije opisano i P i P je poznate zaštitne grupe, mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule XXV uklanjanjem zaštite sa tiofenola, praćeno alkilacijom. U opštem slučaju, jedinjenje Formule XXV je kombinovano sa bazom kao što je natrijum hidroksid u polarnom protičnom rastvaraču kao što je metanol na temperaturi od oko 20°C do oko 150°C, prioritetno na temperaturi refluksovanja, tipično za period od oko 12 sati do oko 24 sata. Dobijeni tiofenol je tada alkiliran kao što je ranije opisano u Šemi I za dobij anje jedinjenja Formule III.

Željena jedinjenja Formule XXV, gde su m, n, Y, V, F i G kao što je ranije opisano, P<!>je poznata zaštitna grupa amina i Ac je acetil, mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule XXVI aromatičnom nukleofilnom supstitucijom katalizovanom transferom faze. U opštem slučaju, Jedinjenje Formule XXVI je kombinovano sa katalizatorom transferom faze, kao što je tris [2-(2-metoksietoksi)etil]amin (TDA-1) i nukleofilom kao stoje kalijum tioacetat u nepolarnom rastvaraču kao što je toluen na temperaturi od oko 20°C do oko 150°C, prioritetno na temperaturi refluksovanja, tipično za period od oko 12 sati do oko 24 sata.

Željena jedinjenja Formule XXVI, gde su m, n, Y, V, F i G kao što je ranije opisano, P<1>je poznata zaštitna grupa amina i TfO je triflat, mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule XXVII triflatacijom. U opštem slučaju, jedinjenje Formule XXVII (koje je pripremljeno, na primer, kao jedinjenje Formule IV u Šemi I) je kombinovano sa triflik anhidridom i bazom kao što je piridin u nepolarnom rastvaraču kao što je metilen hlorid na temperaturi od oko~80°C do oko sobne temperature, prioritetno na 0°C, tipično za period od oko 1 sata do oko 5 sati.

Ako se želi, fenilsulfenil jedinjenja Formule XXIII mogu biti oksidisana do odgovarajućih fenilsulfinil ili fenilsulfonil jedinjenja tretiranjem sa oksidacionim sredstvom kao što je meta-hloroperoksibenzoeva kiselina u reakciono inertnom rastvaraču kao što je dihlorometan na temperaturi od oko -78°C za pripremu sulfoksida i na temperaturi između oko 0°C i oko 25°C za pripremu sulfona, za period od oko 1 do oko 6 sati.

Prema reakcionoj Šemi V, željena jedinjenja Formule I, gde je X, Z, m = n = 1, V je metilen, Y je metilen, F, G, A, W i E su kao stoje gore opisano, Zje karboksil i piperidinil prstenje supstituisan na položaju 3 fenilnim prstenom (označena kao jedinjenja Formule XXVIII), mogu biti dobijena acilacijom odgovarajućih jedinjenja Formule XXIX sa acil hloridom, sulfonil hloridom, izocijanatomili karboksilnom kiselinom; ili tretiranjem odgovarajućih jedinjenja Formule XXIX alkoholom i karbonildiimidazolom; ili alkilacijom odgovarajućih jedinjenja Formule XXIX alkil halidom; što je praćeno hidrolizom dobijenog jedinjenja Formule XXVII gde je karboksilna grupa zaštićena poznatom zaštitnom grupom karboksila (vidi Greene-a citiranog ranije), da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina. Alternativno, hidroliza može izostati kad je estar pogodni prolek za karboksilnu kiselinu. U opštem slučaju, ova reakcija može biti izvedena kao što je ranije opisano za dobijanje jedinjenja Formule II u Šemi I

Željena jedinjenja Formule XXIX, gde su F i G, kao što je ranije opisano i P je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena redukcijom odgovarajućih jedinjenja Formule XXX, praćeno razlaganjem da bi se dobio enantimerno čisti materijal. U opštem slučaju redukcija i razlaganje mogu biti izvedeni kao što je gore opisano za dobij anje jedinjenja Formule III, kao što je opisano u Šemi III.

Željena jedinjenja Formule XXX, gde su F i G kao što je ranije opisano i P<2>je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena Suzuki kuplovanjem odgovarajućih jedinjenja Formule XXXI gde su F i G kao što je ranije opisano i P2 je poznata zaštitna grupa karboksila i jedinjenja Formule XXXII, koja su komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena postupcima iz literature. U opštem slučaju reakcija može biti izvedena kao što je gore opisano za dobij anje jedinjenja Formule XX u Šemi III.

Prema reakcionoj Šemi VI, željena jedinjenja Formule I, gde je X -B-CtR'R^-Z, m, n, V, Y, F, G, R<1>, R<2>, A, W i E su kao stoje gore opisano, Bje metilen, i Zje karboksil (označena kao jedinjenja Formule XXXIII), mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenje Formule XXXIV uklanjanjem zaštitne grupe amina P<1>, praćeno acilacijom sa acil hloridom, sulfonil hloridom ili izocijanatom ; ili tretiranjem alkoholom i karbonildiimidazolom; ili alkilacijom alkil halidom; što je eventualno praćeno hidrolizom dobij enog jedinjenja da bi se uklonila zaštitna grupa karboksila P<2>(vidi Greene-a citiranog ranije), da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina. Alternativno, hidroliza može izostati kad je estar pogodni prolek za karboksilnu kiselinu. U opštem slučaju, ove reakcije mogu biti izvedene kao što je ranije opisano u Semi I za dobij anje jedinjenja Formule II.

Željena jedinjenja Formule XXXIV, gde su m, n, Y, V, G i R<2>kao što je gore opisano, R 1 je -(CpC^alki■ l ili (Ca-Cćjcikloalkil, i P 1i P 2 su poznate zaštitne grupe, mogu biti pripremljena od odgovarajućih jedinjenja Formule XXXV alkilacijom, U opštem slučaju, jedinjenje Formule XXXV je tretirano jakom bazom kao što je litijum heksametildisiazid u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran prioritetno na oko -78°C tokom perioda od oko 30 minuta do oko 3 sata. Tada je dodan pogodni agens za alkilovanje kao što je alkil ili cikloalkil bromid ili jodid i ostavljeno da se reakcija nastavi tokom oko 1 do 24 sata na temperaturi od oko -78°C do oko 25°C.

Alternativno, željena jedinjenja Formule I, gde je X -B-C(R'R<2>)-Z, m, n, V, Y, F, G, R<2>, A, W i E su kao što je gore opisano, R<1>je vodonik, B je metilen, i Z je karboksil (označena kao jedinjenja Formule XXXIII), mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenje Formule XXXV uklanjanjem zaštitne grupe amina P<1>, praćeno acilacijom sa acil hloridom, sulfonil hloridom ili izocijanatom ; ili tretiranjem alkoholom i karbonildiimidazolom; ili alkilacijom alkil halidom; što je po želji praćeno hidrolizom dobij enog jedinjenja da bi se uklonila zaštitna grupa karboksila P<2>(vidi Greene-a citiranog ranije), da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina. Alternativno, hidroliza može izostati kad je estar pogodni prolek za karboksilnu kiselinu. U opštem slučaju, ove reakcije mogu biti izvedene kao što je ranije opisano u Semi I za dobij anje jedinjenja Formule II.

Željena jedinjenja Formule XXXV, gde su m, n, Y, V, F, G i R<2>kao što je ranije opisano, P 1 je poznata zaštitna grupa amina i P 2je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena redukcijom odgovarajućih jedinjenja Formule XXXVI. U opštem slučaju, jedinjenje formule XXXVI je hidrogenovano u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je paladijum na nosaču od ugljenika 5-10% t/t pod pritiskom vodonika od 15-55 p.s.i., prioritetno 55, tokom perioda od oko 2 do oko 24 sata. Alternativno, redukcija može biti izvedena u pogodnom alkoholnom rastvaraču, prioritetno u metanolu u prisustvu metalnog magnezijuma, koji se rastvara tokom reakcije. Pod ovim uslovima, redukcija može biti praćena transesterifikacijom sa alkoholnim rastvaračem. Tipično, ova promena ne utiče na ishod reakcije koja sledi.

Željena jedinjenja Formule XXXVI gde su m, n, Y, V, F, G i R<2>kao što je ranije opisano, P<1>je poznata zaštitna grupa amina i P<2>je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule XXXVII Wittig-Horner-

ovom reakcijom. U opštem slučaju, jedinjenje formule XXXVII je dodano u Wittig-Horner-ov reagens, proizveden zagrevanjem estra 2-difenilfosfinoil-2-alkoksisirćetne kiseline i hlorodifenilfosfina u reakciono inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran sa bazom kao što je natrijum hidrid na temperaturi između oko -78°C i sobne temperatur, i dobijena smeša dovede do refluksovanja ako je potrebno za period od oko 10 do 60 minuta.

Željena jedinjenja Formule XXXVII, gde su m, n, Y, V, F i G kao što je ranije opisano i P<1>je poznata zaštitna grupa amina, mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule XXXVIII ( čija je priprema opisana u prethodnim šemama, vidi, na primer, Semu V gde je dobijeno jedinjenje Formule XXIX i koje može biti zaštićeno postupcima koji su ovde opisani) redukcijom. U opštem slučaju, jedinjenje Formula XXXVIII je reagovalo sa redukcionim sredstvom, kao što je diizobutilaluminijum hidrid, u ne-protučnom rastvaraču kao šo je toluen na temperaturi od -78°C do sobne temperature, prioritetno na -78°C. U nekim slučajevima , jedinjenja Formule XXXVIII se mogu isuviše redukovati do odgovarajućih alkohola koji mogu biti oksidisani do odgovarajućih jedinjenja Formule XXXVII tretiranjem sa pogodnim oksidacionim sredstvom kao što je mangan dioksid u pogodnom inertnom rastvaraču kao što je etar tokom perioda od oko 1 do oko 12 sati na sobnoj temperaturi ili sa kombinacijom oksalil hlorida i dimetilsulfoksida pod tipičnim Swern-ovim oksidacionim uslovima.

Reakciona šema VII daje altenativni postupak za dobijanje željenih jedinjenja Formule I, gde je X -B-C(R R )-Z, m, n, V, Y, F, G, A, W i E su kao što je gore

1*2*

opisano, R je H, R je kao stoje gore opisano gde je prvi ugljenikov atom u lancu zamenjen atomom kiseonika, Bje metilen i Zje karboksil (označena kao jedinjenja Formul XXXIX), od odgovarajućih jedinjenja Formule XXXX hidrolizom amida da

bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina. Po izboru, hidroliza može biti izostavljena kad je amid pogodni prolek za karboksilnu kiselinu.

Željena jedinjenja Formule XXXX, gde su m, n, V, Y, F, G, A, W i E kao što je gore opisano, R 1 je H, R 2je kao što je gore opisano gde je prvi ugljenikov atom u lancu zamenjen atomom kiseonika, i Ph je fenil, mogu biti dobijena od odgovarajućoh jedinjenja Formule XXXXI uklanjanjem zaštitne grupe amina P<1>, praćeno acilacijom acil hloridom, sulfonil hloridom ili izocijanatom; ili tretiranjem sa alkoholom i

karbonildiimidazolom; ili alkilacijom sa alkil halidom. U opštem slučaju, ove reakcije mogu biti izvedene kao stoje ranije opisano u Semi I za dobijanje jedinjenja Formule

II.

Željena jedinjenja Formule XXXX1, gde su m, n, V, Y, F i G kao što je gore opisano, R<1>je H, R<2>je kao što je gore opisano gde je prvi ugljenikov atom u lancu zamenjen atomom kiseonika, P<1>je zaštitina grupa amina i Ph je fenil, mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule XXXXII redukcijom. U opštem slučaju, jedinjenje Formule XXXXII je acilirano, na primer sa anhidridom sirćetne kiseline u prisustvu baze kao što je piridin, praćeno hidrogenovanjem u reakciono inertnom rastvaraču sa katalizatorom kao što je paladijum na ugljeniku, ili transfer hidrogenovanjem korišćenjem amonijum formata u metanolu koji refluksuje u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku u reakciono inertnom rastvaraču kao što je metanol ili etanol na temeperaturi između oko 0°C do oko 80°C, tipično oko 25°C do oko 50°C.

Alternativno, odgovarajući tionokarbonat može biti dobijen korišćenjem hlorotionoformata u prisustvu baze kao što je piridin praćeno redukcijom sa tri-n-butil hidridom u reakciono inertnom rastvaraču kao što je toluen u prisustvu radikal inicijatora kao što je azobisizobutironitril na povišenoj temperaturi tipično oko 80°C do oko 110°C.

Željena jedinjenja Formule XXXXI, gde su m, n, V, Y, F i G kao što je gore opisano, R je H, R je kao što je gore opisano gde je prvi ugljenikov atom u lancu zamenjen atomom kiseonika, P<1>je zaštitina grupa amina i Ph je fenil, mogu biti dobijena od odgovaraj ućoh jedinjenja Formule XXXVII (dobijenog kao što je opisano u Šemi VI) kondenzacijom aldola. U opštem slučaju jedinjenje Formule XXXVII je tretirano sa željenim 4-benzil-3-alkoksiacetil-oksazolin-2-onom u prisustvu di-nbutilboron triflata pod uslovima koji su opisani u Hulin et. al( J. Med Chem.,1996,

39, 3897).Pogodnim izborom enantiomerno čistog hiralnog pomoćnog sredstva, apsolutna konfiguracija dva nova hiralna centra može biti kontrolisana.

U drugom aspektu Šeme VII, željeno jedinjenje Formule I gde je X -B-C(R'R<2>)-Z, m, n, V, Y, F, G, R<1>, R2, A, W i E su kao što je gore opisano, R<1>je H, R<2>je kao što je gore opisano gde je prvi ugljenikov atom u lancu zamenjen atomom kiseonika, B je metilen i Zje karboksil ( označena kao jedinjenja Formule XXXIX) mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule XXXXIII uklanjanjem zaštitne grupe amina P<1>, praćeno acilacijom acil hloridom, sulfonil hloridom ili izocijanatom; ili tretiranjem sa alkoholom i karbonildiimidazolom; ili alkilacijom sa alkil halidom; praćeno po izboru hidrolizom dobij enog jedinjenja da bi se uklonila zaštitna grupa karboksila P<2>(vidi Greene-a citiranog ranije) da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina Alternativno, hidroliza može izostati kad je estar pogodni prolek za karboksilnu kiselinu. U opštem slučaju, ove reakcije mogu biti izvedene kao što je ranije opisano u Šemi I za dobij anje jedinjenja Formule II.

Željena jedinjenja Formule XXXXIII, gde su m, n, V, Y, F i G kao što je gore opisano, R<1>je H, R<2>je kao što je gore opisano gde je prvi ugljenikov atom u lancu zamenjen atomom sumpora, P 1 je poznata zaštitina grupa amina i P 2 je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena od odgovarajućoh jedinjenja Formule XXXXIV sa Sn2 pomeranjem na meziloksi grupi sa tiolat anjonom. U opštem slučaju, jedinjenje Formule XXXXIV je tretirno alkil ili aril merkaptanom u prisustvu pogodne baze kao što ke kalijum hidroksid ili t-butoksid u reakciono inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dimetilformamid na temperaturi od oko 0°C do oko 50°C, tipično na oko 25°C.

Željena jedinjenja Formule XXXXIV, gde su m, n, V, Y, F i G, kao što je gore opisano, P<1>je poznata zaštitina grupa amina i P2 je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena od odgovarajućoh jedinjenja Formule XXXXV mezilacijom. U opštem slučaju, jedinjenje Formule XXXXV je tretirano pogodnim mezilacionim agensom kao što je anhidrid metansulfonske kiseline ili metansulfonil hlorid u prisustvu pogodne baze kao stoje piridin u reakciono inertnom rastvaraču kao što je piridin, tetrahidrofuran ili dimetilformamid na temperaturi od oko 0°C do oko 50°C, tipično na oko 25°C.

Željena jedinjenja Formule XXXXV, gde su m, n, V, Y, F i G kao što je gore opisano, P 1 j* e poznata zaštiti* na grupa amina i P 2je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena od odgovarajućoh jedinjenja Formule XXXXVI redukcijom. U

opštem slučaju jedinjenje formule XXXXVI je hidrogenovano u reakciono inertnom rastvaraču sa katalizatorom kao što je paladijum na ugljeniku, ili transfer hidrogenovanjem korišćenjem amonijum formata u metanolu koji refluksuje u prisustvu katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku u reakciono inertnom rastvaraču kao što je metanol ili etanol na temeperaturi između oko 0°C do oko 80°C, tipično oko 25°C do oko 50°C.

Željena jedinjenja Formule XXXXVT, gde su m, n, V, Y, F i G kao što je ranije opisano, P<1>je poznata zaštitina grupa amina i P2 je poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena od odgovarajućoh jedinjenja Formule XXXVII (dobijenih kao što je opisano u Semi VI) Darzen-ovom kondenzacijom. U opštem slučaju, jedinjenje Formule XXXVII je reagovalo sa pogodnim a-haloestrom kao što je etil-2-hloroacetat u prisustvu pogodne baze kao što je natrijum hidrid u reakciono inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na temperaturi od oko 25°C do oko 80°C, tipično na temperaturi refluksovanja.

U drugom aspektu Šeme VII, željena jedinjenja Formule I, gde je X -B-C^'R2)-Z, m, n, V, Y, F, G, A, W i E su kao što je gore opisano, R<1>je H, R2 je kao što je gore opisano gde je prvi ugljenikov atom u lancu zamenjen atomom kiseonika, B je metilen i Zje karboksil (označena kao jedinjenja Formul XXXIX), mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule XXXXV alkilacijom. U opštem slučaju jedinjenj Formul XXXXV je tretirano alkilom, cikloalkilom ili benzil bromidom ili jodidom u prisustvu cezijum hidroksida ili cezijum karbonata, tetrabutilamonijum jodida i molekulskih sita kao što je opisano u Dueno et al., (Tetrahedron Letters, 1999,40,1843).

Prema reakcionoj Šemi VIII, željena jedinjenja Formule I, gde je X -B-C^R'R^-Z, m = n = 1, V je metilen, Y je metilen, F, G, R<1>, R<2>, A, W i E su kao što je gore opisano, B je NH, Zje karboksil i piperidinil prstenje supstituisan na položaju 3 fenilnim prstenom (označena kao jedinjenja Formule XXXXVII), mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule XXXXVIII uklanjanjem zaštitne grupe amina P<1>; praćeno acilacijom sa acil hloridom, sulfonil hloridom ili izocijanatom, ili tretiranjem alkoholom i karbonildiimidazolom; ili alkilacijom alkil halidom; što je po izboru praćeno hidrolizom da bi se uklonila zaštitna grupa karboksila P<2>(vidi Greene-a citiranog ranije), da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina. Alternativno, hidroliza može izostati kad je estar pogodni prolek za karboksilnu kiselinu. U opštem slučaju, ova reakcija može biti izvedena kao što je ranije opisano u Šemi I za dobij anje jedinjenja Formule II.

v12

Željena jedinjenja Formule XXXXVIII, gde su F, G, R i R kao što je gore opisano P 1 j* e zaštitina grupa ami■ na i P 2 j'e poznata zaštitna grupa karboksila, mogu biti dobijena od odgovarajućoh jedinjenja Formule XXXXIX selektivnom zaštitom azota pipen* dina (P 1 ), praćeno alkilacijom i zaštitom (P 2) dobijene karboksilne kiseline, ako je potrebno. U opštem slučaju, jedinjenje XXXXIX je kombinovano sa pogodnom anhidridnom zaštitnom grupom i dvofaznoj smeši vodene baze kao što je vodeni rastvor natrijum hidroksida i polarnog rastvarača kao štoje tetrahidrofuran na temperaturi od oko 0°C do oko 50°C, prioritetni ambijent, za period od 1 do 6 sati, prioritetno 2 sata. Dobijeni anilin je tada alkilovan i zatim po izboru zaštićen kao što je opisano ranije za jedinjenja Formule III u Šemi 1.

Željena jedinjenja Formule XXXXIX, gde su F i G kao štoje ranije opisano, mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule L simultanom redukcijom nitro funkcionalnosti i piridinskog prstena. U opštem slučaju, ova redukcija može biti izvedena kao štoje ranije opisano za dobijanje jedinjenja Formule V u Šemi I: Željena jedinjenja Formule L, gde su F i G kao štoje ranije opisano, mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule LI Suzuki kuplovanjem kao štoje opisano za dobijanje jedinjenja Formule V u Šemi I.

U drugom aspekti Seme VII, željena jedinjenja Formule I, gde je X = Z = NHSO2R4, m = n = 1, V je metilen, Y je metilen, F, G, A, W i E su kao što je gore opisano, i piperidinil prstenje supstituisan na položaju 3 fenilnim prstenom (označena kao jedinjenja Formule LII), mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule LIII uklanjanjem zaštitne grupe amina P1 ; praćeno acilacijom sa acil hloridom, sulfonil hloridom ili izocijanatom, ili tretiranjem alkoholom i karbonildiimidazolom; ili alkilacijom alkil halidom. U opštem slučaju, ova reakcija može biti izvedena kao štoje ranije opisano za dobijanje jedinjenja Formule XXXXVII.

Željena jedinjenja Formule LIII, gde je P1 zaštitna grupa amina i F i G su kako je gore opisano, mogu biti dobijena od odgovarajućih jedinjenja Formule XXXXIX selektivnom zaštitom azota piperidina (P1), praćeno acilacijom dobijene anilinska grupe. Selektivna zaštita jedinjenja Formule XXXXIXje izvedena kao štoje gore

opisano za pripremu jedinjenja Formule XXXXVIII. Dobijeni anilin je tada aciliran sa anhidridom trifluorometan sulfonske kiseline u reakciono inertnom rastvaraču kao što je metilen hlorid u prisustvu aminske baze kao što je trietilamin na temperaturi od oko

-20°C do oko 50°C, tipično 0°C, za oko 0.5 do oko 2 sata.

Preparati jedinjenja Formule I, gde je X -B-CrR'R^-Z, F, G, R<1>, R<2>, A, W i E su kao što je gore opisano, B je NH, Zje karboksil, sa drugim permutacijama m, n, V i Y mogu biti dobijeni korišćenjem postupaka koji su slični onima opisanim u gore opisanim šemama. Preparati jedinjenja Formule I, gde je X = Z = -NHSO2R4,, F, G, R 1 , R 2, A, W i E su kao što je gore opisano, sa drugim permutacijama m, n, V i Y mogu biti dobijeni korišćenjem postupaka koji su slični onima opisanim u gore opisanim šemama.

Početni materijali za gore opisane reakcione šeme (na primer, 3-bromo-anizol, dietil-(3-piridil)boran, 3-bromopiridin, 3-metoksibenzen boronska kiselina, 3-bromofenol, 5-hloro-2-mezoksibenzoeva kiselina, 2-nitro-4-bromotoluen, ostaci prolekova, zaštićeni oblici i drugo) su lako dostupni ili ih prosečni stručnjak može lako sintetizovati korišćenjem konvencionalnih postupaka organske sinteze. Neki od ovde opisanih preparacionih postupaka će zahtevati zaštitu udaljenih funkcionalnih grupa (na primer, karboksil). Potreba za takvim grupama će varirati u zavisnosti od prirode udaljenih funkcionalnih grupai uslova preparacionih postupaka i prosečni stručnjak može je lako odrediti. Za opšti opis zaštitnih grupa (na primer, halo(C|-C-tjalkil, (Ci-C4)alkoksimetil, arilmetil i tri(C]-C4)alkilsilil) i njihovu upotrebu, vidi T. W. Greene, Protective Groups i Organic Svntheses, John Wiley & Sons, Nevv York, 1991.

Dodatne metode za dobijanje jedinjenja Formule I bi trebalo da budu poznate prosečnom stručnjaku u tehnici organske hernije i primeri mogu dalje biti nađeni u literaturi i Pripremama i Primerima u daljem tekstu.

Željeno jedinjenje Formule I gde je Z tetrazol-5-il može biti dobijeno od odgovarajućeg jedinjenja Formule I gde je Z karboksil pretvaranjem karboksilne grupe u karboksamidnu grupu (Z = CONH2), dehidratacijom karboksamida do nitrila (Z = N) i reagovanjem nitrila sa pogodnim azidom da se načini tetrazolna grupa. U opštem slučaju, kiselina je pretvorena u imidazol reakcijom sa karbonildiimidazolom u aprotičnomrastvaraču kao što je metilen hlorid na temperaturi od oko 15°C do oko 40°C za oko 30 minuta do oko 4 sata, pogodno na sobnoj temperaturi za 1 sat. Dobijeni imidazol je pretvoren u odgovarajući amid provođenjem gasovitog

amonijaka kroz reakcionu smešu na na temperaturi od oko 10°C do oko 40°C za oko 3 minuta do oko 30 minuta, prioritetno na sobnoj temperaturi za oko 5 minuta ili dok se reakcija potpuno ne završi (TLC analiza). Amid je pretvoren u nitril tretiranjem sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline u inertnom rastvaraču kao štoje metilen hlorid na oko 0°C za oko 25 minuta do oko 2 sata, prioritetno 30 minuta. Tretiranje nitrila natrijum azidom i amonijum hloridom u dimetilformamidu na temperaturi od oko 90°C do oko 130°C za oko 7 sati do oko 60 sati, prioritetno na temperaturi od 120°C tokom 24 sata, daje željenu tetrazol grupu.

Željeno jedinjenje Formule I gde je Z 4,5-dihidro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-il može biti dobijeno od odgovarajućeg jedinjenja Formule I gde je Z CN pretvaranjem nitrila u amid oksim i reagovanjem amid oksima sa sredstvom za karbonilaciju da bi se načinio odgovarajući derivat 4,5-dihidro-5-okso-l,2,4-oksadiazola. U opštem slučaju, nitril je pretvoren u amid oksim reakcijom sa hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u alkoholnom rastvaraču na temperaturi od oko 60°C do oko 110°C za oko 5 sati do oko 24 sata, prioritetno u alkoholu koji refluksuje za oko 18 sati. Amid oksim je pretvoren u odgovarajući derivat 4,5-dihidro-5-okso-l,2,4-oksadiazola reakcijom sa karbonildiimidazolom i trietilaminom u refluksujućem etil acetatu za oko 24 sata.

Prolekovi jedinjenja Formule I mogu biti dobijeni prema metodama analgnim onima koje su poznate prosečnom stručnjaku. Primeri postupaka su opisani u daljem tekstu.

Prolekovi ovog pronalaska gde je karboksilna grup u karboksilnoj kiselini Formule I zamenjena estrom mogu biti dobijeni kombinovanjem karboksilne kiseline sa odgovarajućim alkil halidom u prisustvu baze kao štoje kalijum karbonat u inertnom rastvaraču kao štoje dimetilformamid na temperaturi od oko 0°C do oko 100°C za oko 1 sat do oko 24 sata. Alternatino, kiselina je kombinovana sa odgovarajućim alkoholom kao rastvaračem u prisustvu katalitičke količine kiseline kao što je koncentrovana sumporna kiselina na temperaturi od oko 20°C do oko 100°C, prioritetno na temperaturi refluksovanja, za oko 1 sat do oko 24 sata. Drugi postupak je reakcija kiseline sa stehiometrijskom količinom alkohola u prisustvu katalitičke količine kiselione u inertnom rastvaraču kao štoje toluen ili tetrahidrofuran, sa istovremenim uklanjanjem stvorene vode fizičkim ( na primer, Dean-Stark sifon) ili hemijskim (na prime, molekulsko sito) sredstvima.

Prolekovi ovog pronalaska gde je alkoholna funkcija derivatizovana kao etar mogu biti dobijeni kombinovanjem alkohola sa pogodnim alkil bromidom ili jodidom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid na temperaturi od oko 0°C do oko 100°C, za oko 1 sat do oko 24 sata. Alkanoilaminometil etri mogu biti dobijeni reakcijom alkohola sa bis-(alkanoilamino)metanom u prisustvu katalitičke količine kiseline u inertnom rastvaraču kao štoje tetrahidrofuran, prema postupku opisanom u US 4,997,984. Alternativno, ova jedinjenja se mogu dobiti postupcima koje je opisao Hoffman et al., u J. Org. Chem. 1994, 59, 3530.

Glukozidi su dobijeni reakcijom alkohola i ugljovodonika u inertnom rastvaraču kao što je toluen u prisustvu kiseline. Voda koja se stvara u reakciji se uklonjena čim se stvori kao štoje opisano ranije. Alternativni postupak je reakcija alkohola sa pogodno zaštićenim glukozil halidom u prisustvu baze štoje praćeno uklanjanjem zaštite.

N-(l-hidroksialkil) amidi i N-(l-hidroki-l-(alkoksikarbonilmetil) amidi mogu biti dobijeni reakcijom roditeljskog amida sa pogodnim aldehidom u neutralnim ili baznim uslovima ( na primer, natrijum etoksid u etanolujna temperaturi između 25°C

i 70°C. N-alkoksimetil ili N-l-(alkoksi)alkil derivati mogu biti dobijeni reakcijom N-supstituisanih jedinjenja sa potrebnim alkil halidom u pisustvu baze u inertnom rastvaraču.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti korišćena zajedno sa drugim farmaceutskim sredstvima za lečenje bolesti/stanja kao štoje ovde opisano.

U lečenju kombinacionom terapijom, i jedinjenja ovog pronalaska i drugi lek terapije sa administriraju sisarima (na pr., ljudima, ženama i muškarcima) konvencionalnim metodama. Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti administrirana u kombinaciji sa jedinjenjima koja se javljaju u prirodi a koja snižavaju nivo holesterola plazme. Ova jedinjenja koja se javljaju u prirodi se obično zovu nutraceutikali i uključuju, na primer, ekstrakte belog luka i niacin. Oblik niacina koji se sporo oslobađa je dostupan i poznat kao Niaspan. Niacin može takođe da se kombinuje sa drugim terapeutskim sredstvima kao štoje lovastatin, koji je inhibitor HMG-CoA reduktaze i koji je opisan u daljem tekstu. Kombinaciona terapija je poznata kao ADVICOR™ (Kos Pharmaceuticals Inc.).

Bilo koji inhibitor apsorpcije holesterola se može koristiti kao drugo jedinjenje u aspektu kombinacije ovog pronalaska. Izraz inhibicija apsorpcije holsterola se odnosi na sposobnost jedinjenja da spreči holesterol koji se sadrži u lumenu intestina da uđe u intestinalne ćelije i/ili da prođe iz intestinalnih ćelija u krvni tok. Takvu inhibiciju apsorpcije holesterola lako određuju prosečni stručnjaci standardnim analizama ( na primer, J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395. Inhibitori aporpcije holesterola su poznati prosečnimstručnjacima i opisani su, na primer u PCT WO 94/00480. Jedan primer nedavno odobrenog inhibitora apsorpcije holesterola je ZETIA ™ (ezetimib)

(Merck/Schering-Plough).

Bilo koji inhibitor HMG-CcoA reduktaze može biti korišćen kao drugo jedinjenje u aspektu kombinacije ovog pronalaska. Izraz inhibitor HMG-CoA reduktaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju hidroksimetilglutaril-koenzima A u mevalonsku kiselinu katalizovanu enzimom HMG-CoA reduktaze. Takvu inhibiciju lako određuju prosečni stručnjaci standardnim analizama ( na primer, Meth. Enzvmol. 1981; 71: 455-509, i refernce koje su tamo citirane). Razna takva jedinjenja su opisana u niže datim referencama; međutim, drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze će biti poznati prosečnom stručnjaku. S.A.D. Patent No. 4,231,938 otkriva neka jedinjenja koja su izolovana posle kultivacije mikroorganizama koji pripadaju sojuAspergillus,kao štoje lovastatin. Takođe S.A.D Patent No. 4,444,784 otkriva sintetičke derivate gore pomenutih jedinjenja, kao štoje simvastatin. Takođe, S.A.D Patent No. 4,739,073 otkriva neke supstituisane indole, kao štoje fluvastatin. Takođe, S.A.D. Patent No. 4,346,227 otkriva ML-236B derivate, kao što je pravastatin. Takođe, EP-491226A otkriva neke piridilhidroksiheptilne kiseline, kao štoje cerivastatin. Osim toga, D.A.D. Patent No. 5,273,995 otkriva neke 6-2-(supstituisane-pirol-l-il)alkil]piran-2-one kao štoje atorvastatin i njihovu hemikalcijumovu so (Lipito®). Dodatni inhibitori HMG-CoA reduktaze uključuju rosuvatatin i pitavostatin.

Bilo koji inhibitor sekrecije MTP/Apo B (mikrosomalne triglicerid transfer protein i/ili apoliporotein sekrecije) može se koristiti kao drugo jedinjenje u aspektu kombinacije ovog pronalaska. Izraz inhibitor sekrecije MTP/Apo B se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju sekreciju triglicerida, holesteril estra i polifosfida. Takvu inhibiciju prosečni stručnjak može lako odrediti standardnim analizama ( na primer, Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Razna takva jedinjenja su poznata prosečnom stručnjaku, uključujući imputaprid (Bayer) i dodatna jedinjenja kao što su ona otkrivena u WO 98/40640 i WO 98/23593.

Bilo koji inhibitor HMG-CoA sintaze može biti korišćen kao drugo jedinjenje u aspektu kombinacije ovog pronalaska. Izraz inhibitor HMG-CoA sintaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biosintezu hidroksimetilglutaril-koenzima A od acetil.koenzima A i acetoacetil-koenzima A, katalizovanu enzimom HMG-CoA sintaza. Takvu inhibiciju lako određuju prosečni stručnjaci standardnim analizama (na primer, Meth. Enzvmol. 1975; 35: 155-160; Meth. Enzvmol. 1985; 110: 19-26 i tamo citirane reference). Razna takva jedinjenja su opisana i data referncama u daljem tekstu, međutim, drugi inhibtori HMG-CoA sintaze će biti poznati prosečnom stručnjaku. S.A.D. Patent No. 5,120.729 otkriva neke beta-laktam derivate. S.A.D. Patent No. 5,064,856 otkriva neke derivate spiro-laktona koji se dobijeni kultiviranjem mikroorganizma (MF5253). S.A.D. Patent No. 4,847,271 otkriva neka oksetan jedinjenja kao što su 1 l-(3-hidroksimetil-4-okso-2-oksetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undeka-dienska kiseline.

Bilo koje jedinjenje koje smanjuje ekspresiju gena HMG-CcoA reduktaze može biti korišćen kao drugo jedinjenje u aspektu kombinacije ovog pronalaska. Takvi agensi mogu biti inhibitori transkripcije HMG-CoA reduktaze koji blokiraju ili smanjuju transkripciju DNA ili translacioni inhibitori koji sprečavaju ili smanjuju kodiranje mRNA za translaciju HMG-CoA reduktaze u protein. Takva jedinjenja mogu bilo da utiču direktno na transkripciju ili translaciju, ili mogu da se biotransformišu ujedinjenja koja imaju gore pomenute aktivnosi preko jednog ili više enzima u kaskadi biosinteze holesterola ili mogu da vode akumulaciji metabolita izoprena koji ima gore pomenute aktivnosti. Takvu regulaciju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama ( na Primer, Meth. Enzvmol. 1985; 119: 9-19. Inhibitori ekspresije gena IIMG-CoA reduktaze će biti poznati prosečnom stručnjaku na primer, S.A.D. Patent No.5,041,432 otkriva neke 15-supstituisane lanosterol derivate. Drugi oksigenovani steroli koji potiskuju sintezu HMG-CoA reduktaze su diskutovani u E. I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993; 32: 357-416.

Bilo koje jedinjenje koje ima aktivnost kao CETP inhibitor može da služi kao drugo jedinjenje u aspektu kombinovane terapije ovog pronalaska. Izraz CETP inhibitor se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju protein transfera holesteril estra (CETP) koji posreduje u transportu raznih holesteril estara i triglicerida od HDL do LDL i VLDL. Takvu aktivnost inhibicije CETP lako određuje prosečni stručnjak standardnim analizama ( na primer, S.A.D. Patent No. 6,140,343). Razni CETP inhibitori će biti poznati prosečnom stručnjaku, na primer, oni koji su otkriveni u S.A-D- Patentu No. 6,140,343 i S.A-D- Patentu No. 6,197,786. CETP inhibitori koji su otkriveni u ovim patentima uključuju jedinjenja kao štoje etil estar [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-karboksilne kiseline, koji je takođe poznat kao torcetrapib. S.A.D. Patent No. 5,512,548 otkriva neke derivate polipeptida koji su aktivni kao CETP inhibitori, dok su neki CETP inhibitori rozenonolakton derivati i analozi holesteril estra koji sadrže fosfat otkriveni uJ.Antibiot.,49(8): 815-816 (1996), odnosno uBioorg. Med Chem. Lett. ;6:1951-1954 (1996).

Bilo koji inhibitor skvalen sintetaze može biti korišćen kao drugo jedinjenje u ovom pronalasku. Izraz inhibitor skvalen sintetaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju kondenzaciju dva molekula farnezilpirofosfata da grade skvalen, katalizovanu enzimom skvalen sintetaza. Takvu inhibiciju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama ( na Primer, Meth. Enzvmol. 1969; 15: 393-454 i Meth. Enzvmol. 1985; 110: 359-373 i tamo citirane reference). Razna takva jedinjenja su poznata prosečnom stručnjaku, na primer S.A.D. Patent 5,026,554 otkriva fermetacione produkte mikoorganizma MF5465 (ATCC 74011) uključujući zaragozičnu kiselinu. Napravljena je kompilacija drugih inhibitora skvalen sintetaze (vidi, n primer, Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).

Bilo koji inhibitor skvalen epoksidaze može biti korišćen kao drugo jedinjenje u aspektu kombinacije ovog pronalasku. Izraz inhibitor skvalen epoksidaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju skvalena i molekulskog kiseonika u skvalen-2,3-epoksid, katalizovanu enzimom skvalen epoksidaza. Takvu inhibiciju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama ( na primer, Biochim. Biophvs. Acta 1984; 794: 466-471). Razna takva jedinjenja su poznata prosečnom stručnjaku, na primer S.A.D. Patenti No 5,011,859 i 5,064,484 otkrivaju neke fluoro analoge skvalena. EP publikacija 395,768A otkriva neke supstiuisane derivate alilamina. PCT publikacija WO 9312069 A otkriva neke derivate amino alkohola. S.A.D. Patent No. 5,051,534 otkriva neke derivate ciklopropiloksi-skvalena.

Bilo koji inhibitor skvalen ciklaze može biti korišćen kao drugo jedinjenje u aspektu kombinacije ovog pronalasku. Izraz inhibitor skvalen ciklaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju skvalen-2,3-epoksida u lanosterol, katalizovanu enzimom skvalen ciklaza. Takvu inhibiciju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama ( na primer, FEBS Lett. 1989; 244: 347-350). Inhibitori skvalen ciklaze su poznati prosečnom stručnjaku. Na primer PCT publikacija WO9410150 i Francuska publikacija patenata 2697250 otkrivaju inhibitore skvalen ciklaze.

Bilo koji kombinovani inhibitor skvalen epodiksaze/skvalen ciklaze može biti korišćen kao drugo jedinjenje u aspektu kombinacije ovog pronalasku. Izraz inhibitor skvalen epodiksaze/skvalen ciklaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju skvalen u lanosterol preko intermedijara skvalen-2,3-epoksida. U nekim analizama, nije moguće razlikovati inhibitore skvalen epodiksaze od inhibitora skvalen ciklaze. Međurim, takve analize znaju prosečni stručnjaci. Prema tome, inhibiciju kombinovanim inhibitorima skvalen epodiksaze/skvalen ciklaze može lako odrediti prosečni stručnjak prema ranije pomenutim standardnim analizama za inhibitore skvalen ciklaze ili skvalen epoksidaze. Razni inhibitori skvalen epodiksaze/skvalen ciklaze su poznati prosečnom stručnjaku. S.A.D Patenti No. 5,084,461 i 5,278,171 otkrivaju neke derivate azadekalina. EP publikacija 468,434 otkriva neke piperidil etre i derivate tio-etra kao što je 2-(l-piperidil)pentil izopentil sulfokid i 2-(l-piperidil)etil etil sulfid. PCT publikacija WO 9401404 otkriva neke acil piperidine kao štoje l(l-oksopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroksi-l-metil)-etiljpiperidin. S.A.D. patent No. 5,102,915 otkriva neke derivate ciklopropiloksi-skvalena

Bilo koji ACAT inhibitor može biti korišćen kao drugo jedinjenje u aspektu terapeutske kombinacije ovog pronalasku. Izraz ACAT inhibitor se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju intracelularnu esterifikaciju dijetalnog holesterola enzimom acil CoA:holesterol aciltransferaza. Takvu inhibiciju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama, kao što su postupci Heider-a et al., opisani uJournal of Lipid Research.,24: 1127 (1983). Razna takva jedinjenja su poznata prosečnom stručnjaku, na primer S.A.D. Patent 5,510,379 otkriva neke karboksisulfonate, dok WO 96/26948 i WO 96/10559 otkrivaju dervate uree koji imaju aktivnost ACAT inhibitora. Primeri ACAT inhibitora uključuju jedinjenja kao što je Avasimib (Pfizer), CS-505 (Sankvo) i Eflucimib (Eli Lilly i Pierre Fabre).

Inhibitor lipaze može da služi kao drugo jedinjenje u aspektu terapeutske kombinacije ovog pronalaska. Inhibitor lipaze je jedinjenje koje inhibira metaboličko cepanje dijetalnih triglicerida u slobodne masne kiseline i monogliceride. Pod normalnim fiziološkim uslovima, lipoliza nastaje putem procesa u dva stupnja koji uključuju acilaciju aktivirane serinske skupine enzima lipaze. To vodi ka stvaranju intermedijara masna kiselina-lipaza hemiacetal, koji se tada čepa da bi se oslobodio diglicerid. Posle dalje deacilacije, inermedijar lipaza-masna kiselina se čepa, dajući slobodnu lipazu, monoglicerid i masnu kiselinu. Dobijene slobodne masne kiseline i monogliceridi se inkorporiraju u micele žučna kiselina-ofsfolipid, koje se dalje apsorbuju na nivou četkaste ivice tankog creva. Micele na kraju ulaze u perifernu cirkulaciju kao hilomikroni. Takvu inhibiciju lipaze lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama ( na primer, Methods Enzvmol. 286: 190-231).

Lipaza pankreasa posreduje u metaboličkom cepanju masnih kiselina iz triglicerida na položajima 1- i 3-ugljenika. Primarno mesto metabolizma unetih kiselina pankreatskom lipazom je duodenum i proksimalni jejunum, a obično se izlučuje u velikom višku količine koja je potrebna za razbijanje masnih kiselina u gornjem tankom crevu. Pošto je pankreatska lipaza primarni enzi koji je potreban za apsorpciju dijetalnih triglicerida, inhibitori su korisni u lečenje gojaznosti i drugih sa ovim povezanih stanja. Takvu inhibiciju aktivnosti pankreatske lipaze lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama ( na primer, Methods Enzvmol. 286: 190-231).

Žcludačna lipaza je imunološki različita lipaza koja je odgovorna za približno 10 do 40% varenja dijetalnih masti. Želudačna lipaza se izlučuje kao odgovor na mehaničku stimulaciju, uzimanje hrane, prisustvo masnih jela ili simpatetičkih agenasa. Želudačna lipoliza uzete hrane je od fiziološke važnosti u obezbeđivanju masnih kiselina koje su potrebne da izazovu aktivnost pankreatske lipaze u crevu i takođe od važnosti za apsorpciju masti u raznim fiziološkim i patološkim uslovima koji se povezani sa pankreatskom insuficijencijom. Vidi, na primer, C. K. Abrams, et al.,Gastroenterology,92, 125 (1987). Takvu inhibiciju aktivnosti želudačne lipaze lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama ( na primer, Methods Enzvmol. 286: 190-231).

Razni inhibitori želudačne i/ili panktreatske lipaze su poznati prosečnom stručnjaku. Prioritetni inhibitori lipaze su oni inhibitori koji se izabrani iz grupe koja se sastoji od lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistata), valilaktona, esterazina, ebelaktona A i ebelaktona B: Jedinjenje tetrahidrolipstatin je naročito prioritetno. Inhibitor lipaze, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-hloro-4'-trifluorometilfenilurea, i razni derivati uree koji se odnose na njega, su otkriveni u S.A.D. Patentu No. 4,405,644. Inhibitor lipaze, esteracin, je otkriven u S.A.D. Patentima No 4,189,438 i 4,242,453. Inhibtor lipaze, ciklo-0,0'-[(l,6-heksandiil)-bis-(iminokarbonil)]dioksim, i razni bis(iminokarbonil)dioksimi koji se na njega odnose mogu se dobiti kao štoje opisano u Petersen et al.,Liebig' s Annalen,562, 205-229 (1949).

Razni inhibitori pankreatske lipaze su opisani ovde u daljem tekstu. Inhibitor pankreatske lipaze lipstatin, lakton (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloksi]-2-heksil-3-hidroksi-7,10-heksadekanska kiseline, i tetrahidrolipstatin (orlistat), 1,3-lakton (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloksi]-2-heksil-3-hidroksi-7,10-heksadekanska kiseline i njihovi različito supstituisani N-formileucin derivati i stereoizomeri, su otkriveni u S.A.D- Patentu 4,598,089. Na primer, tetrahidrolipstatin je dobijen kao štoje opisano u, na primer, S.A.D Patentima No. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; i 5,463,874. Inhibitor pankreatske lipaze, FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)cikloheksil]-2-[(fenilsulfonil)oksi]-etanon i razni njemu srodni supstituisani derivati sulfonata, opisani su u S.A.D. Patenti No.4,452,813. Inhibitor pankreatske lipaze, WAY-121898, 4-fenoksifenil-4-metilpiperidin-l-il-karboksilat, i razni njemu srodni estri karbamata i farmaceutski prihvatljive soli, su otkriveni u S.A.D. Patentima No. 5,512,565; 5,391,571 i 5,602,151. Inhibitor pankreatske lipaze, valilakton, i procesi za njegovo dobijanje mikrobialnim kultivisanjemActinomycetessoja MG147-CF2, su opisani u Kitahara et al.,J. Antibiotics,40 (11), 1647-1650

(1987). Inhibitori pankreatske lipaze, ebelakton A i ebelakton B, i procesi za njihovo dobijanje mikrobialnim kultivisanjemActinomycetessoja MG7-G1, opisani su u Umezawa, et al.,J. Antibiotics,33, 1594-1596 (1980). Korišćenje ebalaktona A i B u potiskivanju stvaranja monoglicerida je opisano u Japanese Kokai 08-143457, publikovanom 4. juna, 1996.

Druga jedinjenja dostupna na tržištu za hiperlipidemiju, uključujući hiperholesterolemiju sa ciljem da pomognu prevenciji ili lečenju ateroskleroze uključuju sekvestrante žučne kiseline, kao šo je Welchol®, Colestid®, LoColest®i Questran®; i derivati fibrilne kiseline, kao štoje Atromid®, Lopid® i Tricor®.

Diabetes može biti lečen administrirani em pacijentima koji imaju dijabetes (naročito Tip II), rezistentnost na insukin, intolerantost glukoze, i slično, ili bilo koju drugu komplikaciju dijabetesa kao što je neuropatija, nefropatija, retinopatija ili katarakta, terapeurski efektivne količine jedinjenja Formule I u kombinaciji sa drugim sredstvima (na primer, insulin) koji se mogu koristiti za lečenje diabetesa. To uključuju klase anti-dijabetskih agenasa (i specifične agense) koji su ovde opisani.

Bilo koji inhibitor glikogen fosforilaze može biti korišćen kao drugo jedinjenje u kombinaciji sa jedinjenjem Formule I ovog pronalasku. Izraz inhibitor glikogen fosforilaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju glikogena u glukoza - 1-fosfat kojia je katalizovana enzimom glikogen fosforilaza. Prosečni stručnjak može lako odrediti takvu aktivnost inhibicije glikogen fosforilaze standardnim analizama (na primer, J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Razni inhibitori glikogen fosforilaze su poznati prosečnom stručnjaku uključujući one koji su opisani u WO 96/39384 LWO 96/39385.

Bilo koji inhibitor reduktaze aldoze može biti korišćen kao drugo jedinjenje u kombinaciji sa jedinjenjem Formule I ovog pronalasku. Izraz inhibitor reduktaze aldoze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju glikoze u sorbitol, koja je katalizovana enzimom reduktaza aldoze. Prosečni stručnjak može lako odrediti takvu aktivnost inhibicije redukaze aldoze standardnim analizama ( na primer, J. Malone,Diabetes,29: 861-864 (1980) "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control").. Razni inhibitori reduktaze aldoze su poznati prosečnom stručnjaku.

Bilo koji inhibitor sorbitol dehidrogenaze može biti korišćen kao drugo jedinjenje u kombinaciji sa jedinjenjem Formule I ovog pronalasku. Izraz inhibitor sorbitol dehidrogenaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju sorbitola u fruktozu, koja je katalizovana enzimom sorbitol reduktaza. Prosečni stručnjak može lako odrediti takvu aktivnost inhibicije sorbitol dehidrogenaze standardnim analizama ( na primer, Analit. Biochem. (2000) 280: 329.311). Razni inhibitori sorbitol dehidrogenaze su poznati, na primer, S.A.D. Patenti 5,728,704 i 5,866,578 otkivaju jedinjenja i metode za lečenje ili prevenciju komplikacija dijabetesa inhibicijom enzima sorbitol dehidrogenaza.

Bilo koji inhibitor glukozidaze može sc koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem Formule I ovog pronalaska. Inhibitor glukozidaze inhibira enzimatsku hidrolizu kompleksnih ugljenih hidrata glikozid hidrolazom, na primer amilaze ili maltaze, u bioraspoložive proste šećere, na primer, glukozu. Brza metabolička akcija glukozidaza, naročito posle uzimanja visokog nivoa ugljenih hidrata, dovodi do stanja hiperglikemije koja, kod adipoznih ili dijabetičnih pacijenata dovodi do pojačane sekrecije insulina, povećane sinteze masti i redukcije degradacije masti. Prateći takve hiperglikemije, često nastaju hipoglikemije, usled pocećanog nivoa prisutnog insulina. Osim toga, poznato je da himus koji je zaostao u stomaku izaziva proizvodnju stomačnih sokova, koji iniciraju ili podstiču razvoj gastritisa ili duodenalnog ulcera. Prema tome, poznato je da se inhibitori glukozidaze koriste u ubrzavanju prolaza ugljenih hidrata kroz stomak i inhibiranju apsorpcije glukoze iz creva.. Osim toga, pretvaranje ugljenih hidrata u lipide masnih tkiva i prateća inkorporacija masti iz hrane u depozite masti u tkivu je prema tome redukovana ili odložena, sa pratećom koristi od redukcije ili prevencije štetnih anomalija koje iz toga proističu. Prosečni stručnjak može lako odrediti takvu aktivnost inhibicije glukozidaze standardnim analizama ( na primer, Biochemistrv (1969) 8: 4214).

U opštem slučaju prioritetni inhibitor glukozidaze uključuje inhibitor amilaze. Inhibitor amilaze je inhibtor glukozidaze koji inhibira enzimatsku degradaciju škroba ili glikogena u maltozu. Prosečni stručnjak može lako odrediti takvu aktivnost inhibicije amilaze standardnim analizama ( na primer, Methods Enzvmol. (1955) 1: 149). Inhibicija takve enzimatske degradacije je delotvorna u redukovanju količine bioraspoloživih šećera, uključujući glukozu i maltozu, i pratećih šetnih stanja koja iz toga proističu.

Prosečnom stručnjaku su poznati razni inhibitori glukozidaze i primeri su dati u tekstu koji sledi. Prioritetni inhibitori glukozidaze su oni inhibitori koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od akarboze, adipozina, vogliboze, miglitola, emiglitata, kamigliboze, tendamistata, trestatina, pradimicina-Q i salbostatina. Inhibitor glukozidaze, akarboza, i razni srodni derivati amino šećera su opisani u S.A.D. Patentima No. 4,062,950, odnosno 4,174,439. Inhibtor glukozidaze, adipozin,je opisan u S.A.D. Patentu No. 4,254,256. Inhibitor glukozidaze, vogliboz, 3,4-dideoksi-4-[[2-hidroksi-l-(hidroksimetil)etil]amino]-2-C-(hidroksimetil)-D-epi-inozitol, i razni srodni N-supstituisani pseudo-amino šećeri, su otkriveni u S.A.D. Patentu No. 4,701,559. Inhibitor glukozidaze, moglitol,( 2R, 3R, 4R, 5S)- l-( 2- hidwksietiiy2-(hidroksimetil)-3,4,5-piperidintriol, i razni njemu srodni 3,4,-trihidroksipeperidini, su otkriveni u S.A.D. Patentu No. 4,639,436. Inhibtor glukozidaze,emiglitat,jp-[2-[(2^,ii?,^i?,55)-3,4,5-trihidroksi-2-(hidroksimetil)piperidino]etoksi]-benzoat, razni njemu srodni derivati i njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, su opisani u S.A.D. Patentu No. 5,192,772. Inhibtor glukozidaze, MDL-225637, 2,6-dideoksi-7-0-P-D-glukopirano-sil-2,6-imino-D-glicero-L-gluko-heptitol, razni njemu srodni hemodisaharidi njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, su opisani u S.A.D. Patentu No. 4,634,765. Inhibtor glukozidaze, kamigliboza metil 6-deoksi-6-[(2/?,ii?)^,55)-3,4,5-trihidroksi-2-(hidroksimetil)piperidino]-a-D-glukopiranozid seskvihidrat, razni njemu srodni deoksi-nojirimicin derivati, njegove razne farmaceutski prihvatljive soli i sintetički postupci za njegovo dobijanje, su opisani u S.A.D. Patentima No. 5,157,110 i 5,504,078. Inhibtor glukozidaze, salbostatin i razni njemu srodni pseudosaharidi su opisani u S.A.D. Patentu No. 5,091,524.

Razni inhibitori amilaze su poznati prosečnom stručnjaku. Inhibtor amilaze, tendamistat i njemu srodni razni ciklični peptidi, su opisani u S.A.D. Patentu No. 4,451,455. Unhibitor amilaze Al-3688 i njemu srodni razni ciklični polipeptidi, su opisani u S.A.D. Patentu No. 4,623,714. Inhibtor amilaze, trestatin, koji se sastoji od smeše trestatina A, trestatina B i trestatina C i razni njemu srodni amino-šećeri koji sadrže trehalozu su opisani u S.A.D. Patentu No. 4,273,765.

Dodatna anti-dijabetska jedinjenja, koja se mogu koristiti kao drugi agens u kombinaciji sa jedinjenjem Formule I ovog pronalaska, uključuju, na primer, sledeće: bigvanide ( na pr , metformin), sekretagoge insulina ( na pr, sulfoniluree i glinide), glitazone, ne-glitazon PPARy agoniste, PPARP agoniste, inhibitore DPP-IV, inhibtore PDE5, inhibitore GSK-3, antagoniste glukagona, inhibitore f-l,6-BPase (Metabasis/Sankyo), GLP-l/analoge (AC 2993, takođe poznat kao ekstendin-4) insulin i mimetike insulina (Meck prirodni proizvodi). Drugi primeri bi uključili PKC-P inhibtore i AGE razgrađivače.

Jedinjenja Formule I ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim sredstvima protiv gojaznosti. Svako sredstvo protiv gojaznosti se može koristiti kao drugi agens u takvim kombinacijam i primeri su dati ovde. Prosečni stručnjak može lako odrediti takvu aktivnost smanjenja gojaznosti standardnim analizama.

Pogodna sredstva protiv gojaznosti obuhvataju fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, agoniste P3adrenergiskih receptora, inhibitore transfera proteina apolipoprotein-B sekrecije /mikrozozomalnih triglicerida (apo-B/MTP), agoniste MCR-4, holecistokin-A (CCK-A) agoniste, inhibitore ponovne apsorpcije monoamina (na pr, sibutramin), simpatomimetički agense, serotoninergiske agense, antagoniste kanabinoidnog receptora (na primer, rimonabant (SR-141,716A)), agoniste dopamina ( na primer, bromokriptiin), analoge receptora melanocit stimulacionog hormona, 5HT2c agoniste, antagoniste hormona koji koncentruje melanin, leptin(OB protein), analoge leptina, agoniste receptora leptina, antagoniste galanina, inhibitore lipaze (na primer, tetrahidrolipstatin, t.j., orlistat), agoniste bombezina, anorektske agoniste (na primer, agonist bombezina), antagoniste neuropeptida-Y, tiroksin, tiromimetički agens, dehidroepiandrosterone ili njegove analoge, agoniste ili antagoniste glukokortikoidnog receptora, antagoniste oreksin receptora, antagoniste proteina koji vezuje urokortin, agoniste receptora glukagon-sličnom peptida, ciliarne neurotropične faktore (na primer, Axokine ™, humane aguti-srodne proteine (AGRP), antagoniste grelin-receptora, antagoniste histamin 3 receptora ili inverzne agoniste, agoniste neuromedin U receptora, i si.

Bilo koji tiromimetik se može koristiti kao drugi agens u kombinaciji sa jedinjenjem Formule I ovog pronalaska. Prosečni stručnjak može lako odrediti takvu tiromimetsku aktivnost standardnim analizama (na primer, Atherosclerosis (1996) 126: 53-63). Razni tiromimetski agensi su poznati posečnom stručnjaku, na primer oni opisani u S:A.D. Patentima No. 4,766,121; 4,826,876; 4,190,305; 5,061,798; 5,284,971; 5,401,772; 5,654,468; i 5,569,674. Drugi agensi protiv gojaznosti uključuju sibutramin koji može biti pripremljen kao štoje opisano u S.A.D. Patentu No. 4,929,629 i bromokriptin koji može biti pripremljen kao štoje opisano u S.A.D.

Patentima N. 3,752,814 i 3,752,888.

Jedinjenja Formule I ovog pronalaska mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa drugim anihipertenzivnim agensima. Svaki anithipertenzivni agens može biti korišćen kao drugi agens u takvoj kombinaciji i primeri su dati ovde. Prosečni stručnjak može lako odrediti takvu antihipertenzivnu aktivnost standardnim analizama (na primer, merenjem krvnog pritiska).

Primeri proizvoda koji sadrže antihipertenzivne agense a koji se sada nalaze na tržištu uključuju blokatore kalcijumovih kanala, kao štoje Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DvnaCirc®, Procardia XL®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc®, i Plendil®, inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE), kao štoje Accupril®~, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® i Zestril®.

Osteoporoza je sistematsko skeletno oboljenje, koje se karakteriše malom koštanom masom i degeneracijom koštanog tkiva , što dovodi do povećanja fragilnosti kosti i podložnosti lomu. U S.A.D oboljenje pogađa više od 25 miliona ljudi i uzrokuje više od 1.3 miliona fraktura svake godine, uključujući 500 000 kičme, 250 000 kuka i 240 000 fraktura zglobova godišnje. Frakture kuka su najozboljnije posledice osteoporoze, sa 5-20% pacijenata koji umiru tokom jedne godine, i sa preko 50%> preživelih koji postanu nesposobni.

Stariji imaju najveći rizik od osteoporoze, i prema tome predviđa se da će problem značajno rasti sa starenjem populacije. Predviđa se da će pojava frakture širom sveta da se poveća tri puta tokom sledećih 60 godina, i jedna studija je odredila da će širom sveta u 2050 godini biti 4.5 miliona fraktura kuka.

Žene imaju veći rizik osteoporoze od muškaraca. Žene doživljavaju jako ubrzanje gubitka kosti tokom pet godina posle menopauze. Drugi faktori koji povećavaju rizik obuhvataju pušenje, zloupotrebu alkohola, sedentarni stil života i malo uzimanje kalcij uma.

Prosečni stručnjak će razumeti da anti-resorptivni agensi (na primer, progestini, polifosfonati, difosfonat(i), agonisti/antagonisti estrogena, estrogen, kombinacije estrogen/progestin, Premarin®, estron, 17a- ili 17(3-etinil estradol) mogu da se koriste zajedno sa jedinjenjem Formule I ovog pronalaska.

Primeri progestina koji su komercijalno dostupni uključuju: algeston acetofenid, altrenogest, amadinon acetat, anageston acetat, hlormadinon acetat, cingestol, klogeston acetat, klomegeston acetat, delmadinon acetat, dezogestrol, dimetilhisteron, didrogesteron, etineron, etinodiol diacetat, etonogestrel, flurogeston acetat, gestaklon, gestoden, gestonoron kaprat, gestrinon, haloprogesteron, hidroksiprogesteron kaprat, levonogestrel, linestrenol, medrogeston, medroksiprogesteron acetat, melengestrol acetat, metinodiol diacetat, norentidron, noretindron acetat, noretinodrel, norgestimat, norgestomet, norgestrel, oksogeston fenpropionat, progesteron, kvingestanol acetat, kvingestron, i tigestol.

Prioritetni progestini su medroksiprogestron, noretindron i noretinodrel. Primeri polifosfonata koji inhibiraju resorpciju kosti obuhvataju polifosfonate tipa onih koji su opisani u S.A.D. Patentu 3,683,080, čija su otkrića ovde uključena kao referenca. Prioritetni polifosfonati su geminalni difosfonati (takođe referisani kao bis-difosfonati). Dinatrijum diludronat je naročito prioritetni polifosfonat. Ibandronska kiselina je naročito prioritetni polifosfonat. Alendronat i rezindronat su naročito prioritetni polifosfonati. Zoledronska kiselina je naročito prioritetni polifosfonat. Drugi prioritetni polifosfonati su 6-amino-l-hidroksi-heksiliden-bisfosfonska kiselin i l-hidroksi-3(metilpentilamino)-propiliden-bisfosonska kiselina. Polifisfonati se mogu administrirati u obliku kiseline, ili u kao rastvorljiva so alkalnog metala ili so zemnoalkalnog metala. Estri polifsofonata koji se mogu hidrolizo vati su takođe obuhvaćeni. Specifični primeri uključuju etan-1-hidroksi 1,1-difosfonsku kiselinu, metan difosfonsku kiselinu, pentan-1-hidroksi-1,1-difosfonsku kiselinu, metan dihloro difosfonsku kiselinu, metan hidroksi difosfonsku kiselinu, etan-1-amino-1,1-difosfonsku kiselinu, etan-2-amino 1,1-difosfonsku kiselinu, propan-3-amino-l-hidroksi-1,1 -difosfonsku kiselinu, propen-N,N-dimetil-3-amino-1 -hidroksi-1,1-difosfonsku kiselinu, propan-3,3-dimetil-3-amino-1-hidroksi-1,1-difosfonsku kiselinu, fenil amino metan-difosfonsku kiselinu, NN-dimetilamino metan difosfonsku kiselinu, N-(2-hidroksietil)amino metan difosfonsku kiselinu, butan-4-amino-l-hidroksi-1,1 -difosfonsku kiselinu, pentan-5-amino-1 -hidroksi-1,1 -difosfonsku kiselinu, heksan-6-amino-l-hidroksi-1,1-difosfonsku kiselinu i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estre.

Posebno, jedinjenja ovog pronalaska mogu se kombinovati sa agonistima/antagonistima estrogena sisara. Bilo koji agonist/antagonist estrogena može se koristiti kao drugo jedinjenje ovog pronalaska. Izraz agonist/antagonist estrogena odnosi se na jedinjenja koja se vezuju sa receptorom estrogena, inhibiraju reorganizaciju kosti i/ili sprečava gubitak kosti. Posebno, agonisti estrogena su ovde definisani kao hemijska jedinjenja koja su sposobna za vezivanje na mesta receptora estrogena u tkivu sisara, i podražavanje akcije estrogena u jednom ili više tkiva. Antagonisri estrogena su ovde definisani kao hemijska jedinjenja koja se sposobna za vezivanje na mesta estrogena u tkivu sisara, i blokiranje akcije estrogena u jednom ili više tkiva. Prosečni stručnjak će lako odrediti ove aktivnosti standardnim analizama, uključujući analize vezivanja receptora estrogena, standardne histomorfometrijske i denzitometriske metode kosti, i Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometrv, Raven Press, New Yirk, str. 1-74; Grier S. J. et.al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner, H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual X-Ray Apsorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, str. 1-296). Razna takva jedinjenja su ppisana i data kao referenca u daljem tekstu.

Jedan drugi prioritetni agonist/antagonist estrogena je 3-(4-(l,2-difenil-but-l-enil)-fenil)-akrilna kiselina, koja je opisana u Wilson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911.

Sledeći prioritetni agonist/antagonist estrogena je tamoksifen: (etanamin, 2-(4-(1,2-difenil-1 -butenil)fenoksi)-N,N-dimetil, (Z)-2-, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilat (1:1) i srodna jedinjenja koja su opisana u S.A.D. Patentu 4,536,516, čija su otkrića ovde uključena kao referenca.

Sledeće srodno jedinjenje je 4-hidroksi tamoksifen, koji je opisan u S.A.D.

Patentu 4,623,600, čija su otkrića ovde uključena kao referenca.

Prioritetni agonist/antagonist estrogena je raloksifen: (metanon, (6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzol[b]tien-3-il) (4-(2-(l-piperidinil)etoksi)fenil)-hidrohlorid) koji je opisan u u S.A.D. Patentu 4,418,068, čija su otkrića ovde uključena kao referenca.

Sledeći prioritetni agonist/antagonist estrogena je toremifen: (etanamin, 2-(4-(4-hloro-1,2-difenil-1 -butenil)fenoksi)-N,N-dimetil, (Z)-, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilat (1:1) koji je opisan u S.A.D. Patentu 4,996,225, čija su otkrića ovde uključena kao referenca.

Sledeći priotitetni agonist/antagonist estrogena je centhroman: l-(2-((4-(metoksi-2,2, dimetil-3-fenil-hroman-4-il)-fenoksi)-etil)-pirolidin, koji je opisanu S.A.D.

Patentu 3,822,287, čija su otkrića ovde uključena kao referenca. Takođe prioritetan je i levormeloksifen.

Sledeći priotitetni agonist/antagonist estrogena je idoksifen: (E)-l-(2-(4-(l-(4-jodo-fenil)-2-fenil-but-l-enil)-fenoksi)-etil)-pirolidinon, koji je opisan u S.A.D.

Patentu 4,839,155, čija su otkrića ovde uključena kao referenca.

Sledeći priotitetni agonist/antagonist estrogena je 2-(4-metoksi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)fenoksi]-benzo[b]tiofen-6-ol koji je opisan u S.A.D. Patentu 5,488,058, čija su otkrića ovde uključena kao referenca.

Sledeći priotitetni agonist/antagonist estrogena je 6-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-benzil)-naftalen-2-ol, koji je opisan u S.A.D. Patentu 5,484,795, čija su otkrića ovde uključena kao referenca.

Sledeći priotitetni agonist/antagonist estrogena je (4-(2-(2-aza-diciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoksi)-fenil)-(6-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanon koji je opisan, zajedno sa postupcima za dobijanje, u Pfizer Inc.-ovoj PCT publikaciji br WO 95/10513.

Sledeći priotitetni agonisti/antagonisti estrogena uključuju jedinjenja TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) i arazoksifen.

Sledeći priotitetni agonisti/antagonisti estrogena uključuju jedinjanja kao što su ona opisana u S.A.D. Patentu 5,552,412, čija su otkrića ovde uključena kao referenca. Naročito prioritetna jedinjenja tamo opisana su: cw-6-4-(fluro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-cw-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol (takođe poznat ko lazofoksifen); cw-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; cis-l-(6'-pirolidinoetoksi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen; 1 -(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin; cw-6-(4-hidroksifenil)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fem naftalen-2-ol; i l-(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin.

Sledeći agonisti/antagonisti estrogena su opisani u S.A.D. Patentu 4,133,814 (čija su otkrića ovde uključena kao referenca.). S.A.D. Patent 4,133,814 otkriva derivate 2-fenil-3-aroil-benzotiofena i 2-fenil-3-aroilbenzotiofena-l -oksida.

Druga sredstva ptoriv osteoporoze, koja se mogu koristiti kao drugi agens u kombinaciji sa jedinjenjem Formule I ovog pronalaska, uključuju, na primer, sledeće: hormon paratiroide (PTH) (anabolički agens kosti); sekretagoge hormona paratiroide (PTH) (vidi, na primer, S.A.D. Patent No 6,132,774), naročito antagoniste kalcijum receptora; kalcitonin; vitamin D i analoge vitamina D.

Početni materijali i reagensi za gore opisana jedinjenje Formule 1 ovog pronalaska i kombinacioni agensi, su takođe lako dostupni ili ih prosečni stručnjak lako može sintetizovati koristeći konvencionalne postupke organske sintez. Na primer, mnoga od jedinjenja koja si ovde korišćena, su srodna, ili izvedena iz jedinjenja za koja postoji veliki naučni interes i komercijalna potreba, i prema tome mnoga takva jedinjenja su komercijalnodostupna, ili opisana u literaturi ili se mogu lako dobiti od drugih dostupnih supstanci postupcima koji su opisani u literaturi.

Neka jedinjenja Formule 1 ovog pronalaska ili intermedijari u njihovoj sintezi imaju asimetrični ugljenikov atom i prema tome su enantiomeri ili diastereoizomeri. Diastereizomerne smeše mogu biti razvojene u pojedinačne diastereizomere na osnovu njihovih fizičko-hemijskih osobina metodama koje su poznate u tehnici, na primer hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri mogu biti razdvojeni, na primer, metodama hiralne HPLC ili pretvaranjem enantiomcrne smeše u diastereoizomernu smešu reakcijom sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem (na primer, alkoholom), razdvajajući diastereoizomere i pretvarajući (na primer, hidrolizom) pojedinačne diastereoizomere u odgovarajuće čiste enantiomere. Takođe, enantiomerna smeša jedinjenja Formule I ili intermedijar u njihovoj sintezi, koji sadrži kiselinsku ili baznu skupinu, može bitit razdvojena u svoje odgovarajuće čiste enantiomere stvaranjem diastereoizomerne soli sa optički čistom hiralnom bazom ili kiselinom, ( na primer, 1-fenil-etil amin ili vinska kiselina) i razdvajanjem diasteroizomera frakcionom kristalizacijom praćenom neutralizacijom da se razloži so, i na taj način dobiju odgovarajući čisti enantiomeru. Svi takvi izomeri, uključujući diastereoizomere, enantiomere i njihove smeše smatraju se delom ovog pronalaska. Takođe, neka jedinjenja ovog pronalaska su atropoizomeri ( na primer, supstituisani diarili) i smatraju se delom ovog pronalaska.

Još specifičnije, jedinjenja Formule I ovog ponalaska mogu biti dobijena frakcionom kristalizacijom baznih intermedijara sa optički čistom hiralnom kiselinom da bi se stvorila diastereoizomerna so. Da bi se uklonila so i dobilo enantiomeriski čisto jedinjenje koriste se neutralizacione tehnike. Alternativno, jedinjenja Formule I ovog pronalaska mogu biti dobijena u enantiomeriski obogaćenom obliku razdvajanjem racemata finalnog jedinjenja ili intermedijara u njegovoj sintezi (prioritetno finalnog jedinjenja) korišćenjem hromatografijc (prioritetno tečne hromatografije visokog pritiska (HLPC) na asimetričnoj smoli ( prioritetno Chiralcel™ AD ili OD (dobijenog od Chital Technologies, Exton, Pennssvlvania)) sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika (prioritetno heptana ili heksana) koji sadrži između 0 i 50% izopropanola (prioritetno između 2 i 20%) i između 0 i 5%o alkil amina (prioritetno 0.1% dietilamina). Koncentrovanje proizvoda koji sadrži frakcije daje željene materijale

Neka od jedinjenja Formule I ovog pronalaska su kisela i ona grade soli sa farmaceutski prihvatljivim katjonom. Neka od jedinjenja Formule I ovog pronalaska su bazn a i ona grade soli sa farmaceutski prihvatljivim anjonom. Sve takve soli spadaju u okvir ovog pronalaska i mogu biti dobijene konvencionalnim postupcima kao štoje kombinovanjem kiselih i baznih entiteta, obično u stehiometrijskom odnosu, bilo u vodenoj, ne-vodenoj ili delimično vodenoj sredini, kako je pogodno. Soli se izdvajaju bilo filtriranjem, taloženjem sa ne-rastvaračcm praćenim filtriranjem, isparavanjem rastvarača, ili, u slučaju vodenih rastvora, liofilizacijom, kakoje pogodno. Jedinjenja mogu biti dobijena u kristalnom obliku rastvaranjem u pogodnom rastvaraču (ili rastvaračima) kao štoje etanol, heksani ili smeše voda/etanol.

Prosečni stručnjak će znati da neka jedinjenja mogu da postoje u više tautomernih oblika. Svi takvi tautomerni oblici se smatraju delom ovog pronalaska. Na primer, svi enil-keto oblici jedinjenja Formule I ovog pronalaska su uključena u ovaj pronalazak.

Osim toga, kad jedinjenja Formule I ovog pronalaska grade hidrate ili solvate ona takođe spadaju u okvir ovog pronalaska.

Jedinjenja Formule I ovog pronalaska, njihovi prolekovi i soli takvih jedinjenja i prolekovi su svi adaptirani za terapeutsku upotrebu kao agensi koji aktiviraju aktivnost aktivatora receptora proliferatora peroksizome (PPAR) kod sisara, naročito ljudi. Stoga, veruje se da jedinjenja ovog ponalaska, aktiviranjem PPAR receptora, stimuliraju transkripciju ključnih gena koji su uključeni u oksidaciju masnih kiselina i takođe onih koji su takođe uključeni u skupove lipoproteina visoke gustine (HDL) (na primer, transkripciju apolipoprotein Al gena), redukujući masti u ćelom telu i povećavajući HDL holesterol. Na osnovu svoje aktivnosti, ovi agensi takođe redukuju nivoe triglicerida, VDL holesterola, LDL holesterola i sa njima povezanih komponenata u plazmi sisara, naročito ljudi, a takođe povećavaju HDL holesterol i Apolipoporotein Al. Prema tome, ova jedinjenja su korisna za lečenje i korekciju raznih dislipidemija za koje je primećeno da su povezane sa razvojem i pojavom ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti, uključujući hipoalfalipoproteinemiju i hipertrigliceridemiju.

Dajući pozitivnu korelaciju između riglicerida, LDL holesterola, i sa njima povezanih apolipoproteina u krvi sa razvojem kardiovaskularnih, cerebralno vaskularnih i periferalnih vaskularnih oboljenja, jedinjenja Formule I ovog pronalaska, njihovi prolekovi i soli takvih jedinjenja i prolekova, usled svoje farmakološke aktivnosti, korisni su za lečenje, sprečavanje i/ili regresiju ateroskleroze i sa njom povezanih bolesti. Ovo obuhvata kardiovaskularna oboljenja (na primer, angina pektoris, kardijačna ishemija i infarkt miokarda) i komplikacije usled kardiovaskularnih oboljenja.

Dakle, zahvaljujući sposobnosti jedinjenja Formule I ovog pronalaska, njihovih prolekova i soli takvih jedinjenja i prolekova da redukuju trigliceride u plazmi i ukupni holesterol u plazmi, i povećaju HDL holesterol u plazmi, ona su od koristi u lečenju dijabetesa, uključujući intoleranciju glukoze, komplikacije dijabetesa, insulinsku rezistenciju i metabolički sindrom, kao štoje ranije opisano. Osima toga, jedinjenja Formule I su korisna za lečenje sindroma policističnih jajnika. Takođe, jedinjenja Formule I su korisna u lečenju gojaznosti usled sposobnosti jedinjenja Formule I ovog pronalaska, njihovih prolekova i soli takvih jedinjenja i prolekova da povećaju oksidaciju masnih kiselina jetre.

Korist od jedinjenja Formule I ovog pronalaska, njihovih prolekova i soli takvih jedinjenja i prolekova kao medicinskih sredstava za lečenje gore opisanih bolesti/stanja kod sisara (na primer ljudi, žena ili muškaraca) je demonstrirana aktivnošću jedinjenja ovog pronalaska u jednom ili više konvencionalnih analiza iin vivoanaliza koje su opisane u tekstu koji sledi. Analizein vivo(sa odgovarajućim modifikacijama u okviru struke) mogu se koristiti da se odredi aktivnost drugih sredstava koji kontrolišu lipide ili trigliceride kao i jedinjenja ovog pronalaska. Prema tome, protokoli koji su dole opisani mogu takođe da se koriste da bi se demonstrirala korisnost kombinacije agenasa (t.j., jedinjenja ovog pronalaska) koji su ovde opisani. Osim toga, takve analize obezbeđuju način kojim se aktivnost jedinjenja Formule I ovog pronalaska, njihovih prolekova i soli takvih jedinjenja i prolekova (ili drugih agenasa koji su ovde opisani) mogu uporediti jedan sa drugim i sa aktvnostima drugih poznatih jedinjenja. Rezultati takvih upoređivanja su korisni radi određivanja nivoa doza kod sisara, uključujući iljude, za lečenje takvih bolesti. Naravno, prosečni stručnjak može da varira protokole koji slede.

PPAR FRET analiza

Merenje obnavljanja koaktivatora pomoću nuklearnog receptora posle asocijacije recptor-ligand je postupak za određivanje sposobnosti liganda da izazove funkcionalni odgovor kroz nuklearni receptor. PPAR FRET (transfer rezonantne fluorescentne energije) analize mere ligand-zavisnu interakciju između nuklearnog receptora i koaktivatora. Domen vezivanja GSR/PPAR (a, p, i y) liganda (LBD) je obeležen sa europijumom označenim anti-GST anititelom, dok je SRC-1 (receptor koaktivator sterola-1) sintetički peptid koji sadrži biotin molekul dugog lanca sa amino završetkom obeležen streptavidin-vezanim alofikocijaninom (APC). Vezivanje liganda za PPAR LBD dovodi do promene konformacije koja dozvoljava da se veže SRC-1. Posle vezivanja SRC-1, donor FRET molekul (europijum) dolazi u blizinu molekula akceptora (APC), što dovodi do transfera fluorescentne energije između donora (eksicatija 337 nm i emisija 620 nm) i akceptora (ekscitacija 620 nm i emisija 665 nm). Povećanje odnosa emisije 665 nm prema 620 nm je mera sposobnosti liganda PPAR LBD da obnovi SRC-1 sintetički peptid i prema tome mera sposobnosti liganda da izazove funkcionalni odgovor preko PPAR receptora.

[1] GST/PPAR LBD ekspresija. Humani PPARa LBD (amino kiselina 235-507) je kondenzovan za karboksi završetak glutation S-transferaze (GST) u pGEX-6P-l (Pharmacia, Piscatavav, N.J.). Kondenzovani protein GST/PPARa LBD je eksprimovan u BL21[DE]pLysS ćelije korišćenjem 50 uM IPGT indukcije na sobnoj temperaturi zokom 16 sati (ćelije indukovane na Aćoo od približno .0.6). Kondenzovani protein je prečišćen na glutation sefarozi 4B granulama, eluiran u 10 mM redukovanog glutationa, i dijaliziran protiv lx PBS na 4°C. Kondenzivani protein je kvantifikovan Bradfordovom analizom (M. M. Bradford, Analist. Biochem. 72: 248-254; 1976), i čuvan na -20°C u lx PBS koji sadrži 40% glicerola i 5 mM DTT.

[2] FRET analiza. Reakciona smeša za FRET analizu se sastoji od lx FRET pufera

(50 mM Tris-Cl pH 8.0, 50 mM KC1, 0.1 mg/ml BSA, 1 mM EDTA, i 2 mM DTT)

koji sadrži 20 nM GST/PPARa LBD, 40 nM SRC-1 peptida (amino kiseline 676-700, 5'-dugi lanac biotin-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2, koji je kupljen od . American Peptide Co., Sunnvvale, CA), 2 nM europijum.konjugovanog anti-GST antitela (Wallac, Gaithersburg, MD), 40 nM streptavidin-konjugovanog APC (Wallac), i kontrolnih i test jedinjenja. Krajnja zapremina je dovedena na 100 ul vodom i prebačena na crnu 96-ćelijsku mikrotitarnu ploču (Microfuor B, Dynex(Chantilly, VA)). Rekciona smeša je inkubirana tokom 1 sata na 4°C i fluorescencija čitana na čitaču ploče Victor 2 (Wallac). Podaci su dati kao odnos emisije na 665 nm prema emisiji na 615 nm.

Određivanje aktivnosti moduliranja lipida kod miševa

[1] Smanjenje triglicerida. Aktivnost hipolipidemičnog lečenja jedinjenja ovog pronalaska može biti demonstrirana poslupcina koji su zasnovani na standardnim procedurama. Na primer, aktivnost in vivo ovih jedinjenja u smanjivanju nivoa triglicerida u plazmi može biti određena kod hibridnih B6CBAF1/J miševa.

Mužjaci B6CBAF1/J miševa (stari 8 do 11 nedelja) su dobijeni od The Jackson Laboratory i smešteni po 4-5 u kavez i držani u ciklusu 12 h svetio/ 12 h mrak. Životinje su imalead lib.pristup Purina rodent hrani i vodi. Životinje su svakog dana (9 AM) dozirane oralno sondom nosačem (voda ili 0.5% metil celuluza sa 0.05%) Tween 80) ili nosačem koji sadrži test jedinjenje željene koncentracije. Nivoi trigliceridi plazme su određeni 24 sata posle administracije poslednje doze (dan 3) iz krvi koja je prikupljena retro-orbitalno sa hepariniziranim hematokritnim cevima. Određivanje triglicerida je izvedeno korišćenjem komercijalno dostupnih Triglicerid E pribora od Wako (Osaka, Japan).

[2] Povećanje HDL holesterola. Aktivnost jedinjenja ovog pronalaska za povećanje nivoa lipoproteina velike gustine u plazmi (HDL) kod sisara može biti demostrirana kod transgenskih miševa koji eksprimuju humane apoAl i CETP transgene (HuAICETPTg). Transgenski miševi koji su korišćeni u ovoj studiji su opisani ranije u Walsh et al., J. Lipid Res. 1993, 34:617-623, Agellon et al., J. Biol. Chem. 1991, 226: 10796-10801. Miševi koji eksprimuju humane apoAi i CETP transgene su dobijeni parenjem transgenskih miševa koji eksprimuju humane apoAI transgene (HuAITg) sa CETP miševima (HuCETPTg).

Mužjaci HuAlCETPTg miševa (stari 8-11 Nedelja) su grupisani prema njihovim humanim apo Al nivouma i imaju slobodan pristup Purina rodent hrani i vodi. Životinje su svakog dana dozirane oralno sondom nosačem (voda ili 0.5% metil celuluza sa 0. 05% Tween 80) ili nosačem koji sadrži test jedinjenje željene doze tokom 5 dana. HDL holesterol i humani apoAI su određeni na početku (dan 0) i 90 minuta posle doze (dan 5) korišćenjem postupaka koji su bazirani na standardnim procedurama. HDL miševa je odvojena od lipoproteina koji sadrže apoB precipitacijom dekstran sulfatom kao štoje to opisano (Francone et al., J. Lipid. Res. 1996, 37: 1268-1277).Holesterol je meren enzimatski korišćenjem komercijalno dostupnog holesterol/HP reagens pribora (Boehringer MannHeim, Indianapolis, IND) kvantifikovan spektrofotometrski na čitaču mikro ploče. Humani apoAI je meren analizom sendvič enzim-vezanog imunosorbenta kao štoje ranije opisano.

Merenje smanjenja glukoze kod ob/ ob miševa

Hipoglikemiska aktivnost jedinjenja ovog pronalaska može biti određena količinom test jedinjenja koja redukuje nivo glukoze u odnosu na nosač bez test jedinjenja kod mužjaka ob/ob miševa. Test takođe dozvoljava određivanje vrednosti približne minimalne efektivne doze (MED) zain vivoredukciju koncentracije glukoze u plazmi kod takvih miševa za takva test jedinjenja.

Pet do osam nedelja stari mužjaci C57BL/6J-ob/ob miševa (dobijeni od Jackson Laboratorv, Bar Harbor, ME) su držani po pet u kavezu pod standardnim uslovima brige o životinjama. Posle perioda aklimatizacije od jedne nedelje, izmerena je težina životinja i sakupljeno 25 mikrolitara krvi iz retro-orbitlnog sinusa pre bilo kakvog tretmana. Uzorak krvi je odmah razblažen 1:5 sa rastvorom soli koji je sadržao 0.025%) natrijum heparina, i držan na ledu za metobolitske analize. Životinje su raspoređene u grupe tako da svaka grupa ima sličnu srednju vrednost koncentracije glukoze u plazmi. Posle raspoređivanja u grupe, životinje su dozirane oralno svakog dana tokom četiri dana sa nosačem koji se sastojao od ili : (1) 0.25%> t/z metil celuloze u vodi bez doterivanja pH; ili (2) 0.1% Pluronic® P105 Block Copolvmer Surfactant (BASF Corporation, Parsippanv, NJ) u 0.1% rastvoru soli bez podešavanja pH. Dana 5, živorinjama je opet izmerena težina i tada su dozirane oralno test jedinjenjem ili samim nosačem. Sva jedinjenja su administrirana u nosaču koji se sastoji od ili: (1) 0.25% t/z metil celuloze u vodi; ili (2) 10 DMSO/0.1% Pluronic® u 0.1% rastvoru soli bez podešavanja pH; ili (3) čistog PEG 400 bez podešavanja pH. Životinjama je tada tri sata kasnije uzeta krv iz rctro-orbitalnog sinusa za određivanje nivoa metabolita u krvi. Sveže uzeti uzorci su centrifugirani tokom dva minuta na 10 000 x g na sobnoj temperaturi. Supernatant je analiziran na glukozu, na primer, sa Abbott<ypiM>(Abbott Labioratories, Diagnostic Division, Irving, TX) i VP Super Sistem® Autoanalvzer (Abbott Laboratories Division, Irving, TX), ili sa Abbott Spectrum CCX™ (Abbott Laboratories, Irving, TX) koristeći A-Gent™ Glucose-UV Test reagens sistem (Abbott Laboratories, Irving, TX) (modifikacija postupka Richterichand Dauvvalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift,101: 860(1971))

(postupak heksokinaze) korišćenjem standarda od 100 mg/dl. Glukoza u plazmi je tada izračunata jednačinom: glukoze plazme (mg/dl = vrednost uzork x 8.14, gde je 8.14 faktor razblaživanja, podešen za hematokrite plazme (pretpostavljajući daje hematokrit 44%>).

Životinje koje su dozirane nosačem zadržale su u suštini nepromenjene nivoe hiperglikemiske glukoze (na primer, veće ili jednake 250 mg/dl), životinje tretirane jedinjenjima koja imaju hipoglikemisku aktivnost pri pogodnim dozama su imali znatno smanjene nivoe glukoze. Hipoglikemiska aktivnost test jedinjenja je određena statističkom analizom (nespareni t-test) srednje koncentracije glukoze plazme između grupe test jedinjenja i grupe tretirane nosačem dana 5. Gornja analiza izvedena sa opsegom doza test jedinjenja dozvoljava određivanje približne minimlne vrednosti efektivne doze (MED) zain vivoredukciju koncentracije glukoze plazme.

Određivanje nivoa insulina, triglicerida, i holesterola kod ob/ ob miševa

Jedinjenja ovog pronalaska se lako adaptiraju na kliničku upotrebu kao agensi koji menjaju hiperinsulinemiju, agensi koji smanjuju trigliceride i hipoholesterolemiski agensi. Takva aktivnost može biti određena ikoličinom test jedinjenja koji redukuje nivoe insulina, triglicerida i holesterola u odnosu na kontrolni nosač bez test jedinjenja kod mužjaka ob/ob miševa.

Pošto je koncentracija holesterola u krvi tesno povezana sa razvojem kardiovaskularnih, cerebralno vaskularnih i periferalno vaskularnih poremećaja, jedinjenja ovog pronalaska, usled svoje hipoholesterolemiske aktivnosti, sprečavaju, usporavaju i/ili regresiraju aterosklerozu.

Postoje koncentracija insulina u krvi povezana sa progresom rasta vaskularnih ćelija i povećanjem retencije renalnog natrijuma, ( osim drugih delovanja, na primer, povećanje iskorišćavanja glukoze), a poznato je da ove funkcije izazivaju hipertenziju, jedinjenja ovog pronalaska, usled svoje hipoinsulemiske aktivnosti, sprečavaju, usporavaju i/ili regresiraju hipertenziju.

Pošto koncentraciju triglicerida u krvi doprinosi opštem nivou lipida u krvi, jedinjenja ovog pronalaska, usled svoje aktivnosti smanjivanja triglicerida i smanjivanja slobodnih masnih kiselina, sprečavaju, usporavaju i/ili regresiraju hiperlipidemiju.

Slobodne masne kiseline doprinose opštem nivou lipida krvi i nezavisno su negativno povezane sa insulniskom osetljivošću u raznim fiziološkim i patološkim sta<n>jima.

Pet do osam nedelja stari mužjaci C57BL/6J-ob/ob miševa (dobijeni od Jackson Laboratorv, Bar Harbor, ME) su držani po pet u kavezu pod standardnim uslovima brige o životinjama i hranjeni standardnom rodent dijetomad libitum.Posle perioda aklimatizacije od jedne nedelje, izmerena je težina životinja i sakupljeno 25 mikrolitara krvi iz retro-orbitlnog sinusa pre bilo kakvog tretmana. Uzorak krvi je odmah razblažen 1:5 sa rastvorom soli koji je sadržao 0.025% natrijum heparina, i držan na ledu za analize glukoze u plazmi. Životinje su raspoređene u grupe tako da svaka grupa ima sličnu srednju vrednost koncentracije glukoze u plazmi. Test jedinjenje je administrirano oralno sondom kao rastvor od oko 0.02 do oko 2%o (težina po zapremini (t/z)) u ili (1) 10% DMSO/0.1% Pluronic® P105 Block Copolvmer Surfactant (BASF Corporation, Parsippanv, NJ) u 0.1% rastvoru soli bez podešavanja pH ili (2) 0.25%o t/z metil celuloze u vodi bez doterivanja pH. Alternativno, test jedinjenje može biti administrirano oralno sondom rastvoreno u ili u suspenziji sa čistim PEG 400. Jedinična dnevna doza (s.i.d) ili doziranje dva puta dnevno (b.i.d) je održana od 1 do, na primer 15 dana. Kontrolni mišeci su dobili 10% DMSO/0.1%> Pluronic® P105 u 0.1% rastvora soli bez podešavanja pH ili 0.25% t/z metilceluloze u vodi bez podešavanja pH, ili čisti PEG 400 brz podešavanja pH.

Tri sata pošsle administrirani a poslednje doze, životunje su žrtvovane i krv sakupljena u cevi za razdvajanje seruma od 0.5 ml koje su sadržale 3.6 mg smeše natrijum florida i kalijum oksalata 1:1 tež./tež. Sveže sakupljeni uzorci su centrifugirani tokom 2 minuta na 10 000 x g na sobnoj temperaturi, i supernatant seruma je prebačen i razblažen 1:1 zapr./zapr. sa 1 TlU/ml rastvora aprotonina u 0.1% rastvora soli bez podešavanja pH.

Razblaženi uzorci seruma su tada čuvani na -80°C do analize. Otopljeni, razblaženi uzorci seruma su analizirani na nivo insulina, triglicerida, slobodnih masnih kiselina i holesterola. Koncentracija serumskog insulina je određena Equate ® TIA INSULIN priborom (postupak dvostrukog antitela, kako je proizvođač specifikovao) koji je dostupan od Binax, South Prtland, ME. Koeficijent varijacije između analiza je <_10%>. Serumski triglicerid je određen korišćenjem Abbott VP™ i VP Super Svstem® Autoanalvzer (Abbott Laboratories, Irving, TX), ili Abbott Spectrum CCX™ (Abbott Laboratories, Irvving, TX), koristeći A-Gent™ Triglvcerides Test reagent svstem (Abbott Laboratories, Diagnostic Division, Irving, TX) (postupak lipaza kuplovanog enzima; modifikacija postupka Sampson et al.,Clinical Chemistry21: 1983 (1975)). Nivoi ukupnog serumskog holesterola su određeni korišćenjem Abbott VP™ i VP Super Svstem® autoanalizatora (Abbott Laboratories, Irving, TX), koristeći A-Gent™ Cholesterol Test reagent svstem (Abbott Laboratories, Diagnostic Division, Irving, TX) (postupak holesterol esteraza kuplovanog enzima; modifikacija postupka Allain et al.,Clinical Chemistry20: 470

(1974)) korišćenjem standarda od 100 i 300 mg/dl. Koncentracija serumskih slobodnih masnih kiselina je određena korišćenjem pribora Wako (Osaka, Japan),

adaptiran za upotrebu sa Abbott VP™ i VP Super Svstem® autoanalizatorom (Abbott Laboratories, Irving, TX), ili Abbott Spectrum CCX™ (Abbott Laboratories, Irvving, TX). Serumski insulin, trigliceridi, slobodne masne kiseline i ukupni nivoa holesterola su tada računati jednačinom: serumski insuli (p.U/ml) = vrednost uzorka x 2; serumski trigliceridi (mg/dl) = vrednost uzorka x 2; ukupni holesterol seruma (mg/dl) = vrednost uzorka x 2; serumske slobodne masne kiseline (uEkv/1) = vrednost utorka x 2; gde je 2 faktor razblažibanja.

Zovotinje koje su dozirane nosačem zadržale su suštinski nepromenjene, povišene nivoe serumskog insulina ( na primer, 275 uU/ml), serumskih triglicerida (na primer, 235 mg/dl), serumskih slobodnih masnih kiselina (1500 mEkv/ml) i ukupnog holesterola seruma (na primer, 190 mg/dl). Aktivnost smanjenja serumskog insulina, triglicerida, slobodnih masnih kiselina i ukupnog holesterola test jedinjenja je određena statističkom analizom(nespareni t-test) srednje koncetracije serumskog insulina, triglicerida, slobodnih masnih kiselina i ukupnog holesterola između grupe test jedinjenja i kontrolne grupe tretirane nosačem.

Određivanje trošenja energije kod pacova

Kako je poznaro prosečnom stručnjaku, tokom povećanog trošenja energije, životinje obično uzimaju više kiseonika. Osim toga, metabolička goriva kao što su, na primer, glukoza i masne kiseline, oksidisana su do CO2i H2O sa istovremenim oslobađanjem toplote, obično nazvane u tehnici kao termogeneza. Stoga, merenja potrošnje kiseonika kod životinja, uključujući ljude i prateće životinje, je indirktna mera termogeneze. Prosečni stručnjak obično koristi indirektnu kalorimetriju za merenje trošenja enrgije kod životinja, na primer, ljudi.

Prosečni stručnjak razume da povećano trošenje energije i istovremeno sagorevanje metaboličkih goriva koje dovodi proizvodnje toplote može biti efikasno u odnosu na lečenje, na primer, gojaznosti

Sposobnost jedinjenja Formule I ovog pronalaska da stvara termogenski odgovor može biti demonstrirana sledećim protokolom: Ovajin vivoškrinje napravljen da odredi efikasnost jedinjenja koja su PPAR agonisti, koristeći kao završnu tačku efikasnosti merenje utroška kiseonika celog tela. Protokol uklučuje: (a) doziranje debelih Zucker pacova tokom oko 6 dana, i (b) merenje utroška kiseonika. Mužjaci debelih Zucker pacova težine od oko 400 g do oko 500 g su držani od oko 3 do oko 7 dana u pojedinačnim kavezima pod standardnim laboratorijskim uslovima pre početka ispitivanja. Jedinjenje ovog pronalaska i nosač su administrirani oralno sondom kao jedna dnevna doza data oko 3 sata po podne do oko 6 sati po podne. Jedinjenje ovog pronalaska je rastvoreno u nosaču koji sadrži oko 0.25% metil celuloze. Zapremina doze je oko 1 ml.

Oko jedan dan posle administrirani a poslednje doze, utrošak kiseonika je meren koristeći indirektni kalorimetar otvorenog kola (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204). Gasni senzori Oxymax-a su kalibrisani gasovitim N2i gasnom smešom (oko 0.5%> CO2, oko 20.5%> O2, oko 79%o N2) pre svakog eksperimenta. Pacovi su izvađeni iz njihovih kaveza i izmerena njihova telesna težina. Pacovi su stavljeni zatopljene komore <843 x 43 x 10 cm) Oximax-a, komore stavljene u monitore aktivnosti, brzina toka gasa u komori podešena na od oko 1.6 l/min. do oko 1.7 l/min. Softver Oxymax-a je tada izračunao utrošak kiseonika (ml/kg(h) pacova na osnovu brzine toka vazduha kroz komoru i razlike u sadržaju kiseonika na ulaznim i izlaznim otvorima. Monitori aktivnosti imaju 15 snopova infracrvene svetlosti postavljene na oko jedan inč razdaljine na svakoj osi, i ambulatorna aktivnost je određena kad su dva uzastopna snopa prekinuta, i rezultati zabeleženi kao otkucaji.

Utrošak kiseonika i ambulatorna aktivnost su mereni oko svakih 10 min za od oko 5 h do oko 6.5 h: Utrošak kiseonika u stanju mirovanja je izračunat kod pojedinih pacova izračunavanjem srednje vrednosti isključujući prvih 5 vrednosti i vrednosti koje su dobijene za periode vremena kad je ambulatorna aktvnost prelazila oko 100 otkucaja.

Analiza aterosklerozein vivo

Anti-skleroticni efekti jedinjenja ovog pronalaska mogu biti određeni količinom jedinjenja koja je potrebna da smanji depozit lipida u aorti zeca. Mižjaci belih zečeva sa Novog Zelanda su hranjeni dijetom koja je sadržala 0.2% holesterola i 10%o kokosovog ulja tokom 4 dana (jedan obrok dnevno). Zečevima je uzeta krv iz marginalne ušne vene i ukupne vrednosti holesterola plazme određene iz ovih uzoraka. Zečevi su tada raspoređeni u grupe za tretiranje tako da svaka grupa ima srednju +SD za srednju ukupnu koncentraciju holesterola plazme , koncentraciju HDL holesterola i koncentraciju triglicerida. Posle raspoređivanja u grupe, zečevima je dnevno davana doza jedinjenja kao dodatak dijeti ili na malim komadima slatkiša na bazi želatina. Kontrolni zečevi dobijaju samo nosač doze, bilo daje hrana ili želatinski slatkiš. Dijeta holesterol/kokosovo ulje ja nastavljna zajedno sa administracijom jedinjenja tokom ispitivanja. Vrednosti holesterola, HDL.holesterola, LDL holesterola i triglicirida u plazmi mogu se odrediti u bilo koje vreme tokom trajanja ispitivanja uzimanjem krvi iz marginalne ušne vene. Posle 3-5 meseci, zečevi su žrtvovani, a aorte izvađene od grudnog luka do grane ilijačnih arterija. Aorta je očišćena od adventicija, otvorena longitunalno i zatim obojena sa Sudan IV kao što je opisano kod Holman et al., (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47). Procenat površine koja je obojena je izmeren denzitometriski, korusteći Optimas Image Analvzing System(Image Processing Solutions, North Reading, MA). Redukovana depozicija lipida je indicirana redukcijom procenta površine koja je obojena u grupi koja je dobila jedinjenje u poređenju sa grupom kontrolnih zečeva.

Administracija jedinjenja ovog pronalaska može biti na bilo koji način koji isporučuje jedinjenje ovog pronalaska sistemski i/ili lokalno. Ovi načini uključuju oralni, oarenteralni, intraduodenalni itd. U opštem slučaju, jedinjenja ovog pronalaska su administrirana oralno, ali se može koristiti i parenteralna administracija ( na primer, intravenozna, intramuskularna, subkutana ili intramedularna), na primer, kad je oralna administracija nepogodna ili kad je pacijent nesposoban da uzme lek.

U opštem slučaju koristi se količina jedinjenja ovog pronalaska koja je dovoljna da postigne željeni terapeutski efekat (na primer, smanjenje lipida).

U opštem slučaju efektivno doziranje za jedinjenja ovog pronalaska, njihove prolekove i soli ovih jedinjenja i prolekova leži u oblasti od oko 0.001 do oko 100 mg/kg/dan, prioritetno oko 0.005 do oko 5 mg/kg/dan.

Doziranje kombinacije farmaceutskih agenasa koji se koriste zajedno sa PPAR agonistimaje takvo daje efekivno za indikacije koje se leče. Takva doziranja mogu biti određena standardnim analizama kao što su one koje su ranije date kao referenca i obezbeđene ovde. Agensi kombinacije mogu biti administrirani istovremeno ili jedan za drugim u bilo kakvom redu.

Na primer, tipična efektivna doza za inhibitore HMG-CoA reduktaze je u oblasti od oko 0.01 do oko 100 mk/kg/dan.

Jedinjenja ovog pronalaska se u opštem slučaju administriraju u obliku farmaceutskih preparata koji sadrže najmanje jedno od jedinjenja ovog pronalaska zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Prema tome, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti administrirana pojedinačno ili zajedno sa bilo kojim konvencionalnim oralnim, parenteralnim, rektalnim ili transdermalnim doznim oblikom.

Za oralnu administraciju farmaceutski preparat može da ima oblik rastvora, suspenzije, tableta, pilula, kapsula, prahova, i si. Tablete koje sadrže razne dodatke kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i kalcijum fosfat se primenjuju zajedno sa dezintegrantima kao štoje škrob i prioritetno škrob krompira i tapioke i neki kompleksni silikati, zajedno sa sredstvima za vezivanje kao što su polivinilpirolidon, sukroza, želatin i akacija. Osim toga sredstva za lubrikaciju kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk su često vrlo korisna pri tabletiranju. Čvrsti preparati sličnog tipa se takođe upotrebljavaju kao punioci u mekim i tvrdim punjenim želatinskim kapsulama; prioritetni materijali u vezi sa tim takođe uključuju laktozu ili mlečni šećer kao i polietilen glikole velike molekulske težine. Prioritetna formulacija je rastvor ili suspenzija u ulju, na primer maslinovom ulju, Miglvol™ ili Capmul ™, u mekoj želatinskoj kapsuli. Mogu se dodati antioksidanti da spreče dugotrajnu degradaciju. Kada su poželjne vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralnu administraciju, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti kombinovana sa različitim zaslađivačima, sredstvima za aromu, boju, emulzifikaciju i/ili suspenziju, kao i takvim razblaživačima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove slične kombinacije.

Za svrhe parenteralne administracije, mogu se upotrebiti rastvori u susamovom ulju ili ulju kikirikija ili u vodenom propilen glikolu, kao i sterilni vodeni rastvori odgovarajućih u vodi rastvorljivih soli. Takvi se rastvoi mogu na pogodan način puferovati, ako je potrebno, i tečni rastvarač prvo učini izotoničnim sa dovoljno rastvora soli ili glukoze. Ovi vodeni rastvori su naročito pogodni za intravenozne, intramuskularne, supkutane i intraperitonealne injekcije. U vezi sa tim, prosečni stručnjak može lako dobiti sve potrebne sterilne vodene medije.

Za transdermalnu (na primer topikalnu) administraciju, pripremljeni su razblaženi sterilni, vodeni ili delimično vodeni rastvori (obično u koncentraciji od oko 0.1% do 5%o), inače slični gore opisanim parenteralnim rastvorima.

Postupci za dobijanje različitih farmaceutskih preparata sa određenim iznosom aktivnih sastojaka su poznati, ili će biti jasni prosečnom stručnjaku u svetlu ovog pronalaska. Za primere postupaka za pripremu farmaceutskih preparata vidi Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, Easter, Pa., 19th edition(1995).

Farmaceutski preparati prema ovom pronalasku mogu da sadrže 0. l%-95% jednog ili više jedinjenja ovog pronalaska, prioritetno l%-70%. U svakom slučaju, preparat ili formulacija koja .će biti administrirana će sadržati količinu jednog ili više jedinjenja prema ovom promalasku koja je efektivna za lečenje oboljenja ili stanja pacijenta koji se leči, na primer od ateroskleroze.

Pošto ovaj ponalazak ima aspekt koji se odnosi na lečenje bolesti ili stanja koja su ovde opisana u kombinaciji sa aktivnim sastojcima, koji mogu biti odvojeno administrirani, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinovanje odvojenih farmaceutskih preparata u vidu kompleta. Komplet sadrži dva odvojena farmaceutska preparata : jedinjenj Formule I ovog pronalaska, njegov prolek ili so takvog jedinjenja ili proleka i drugo jedinjenje kao štoje ranije opisano. Komplet sadrži sredstva za držanje dva odvojena preparata kao štoje kontejner, podeljena boca ili podeljena folija. Tipično, komplet sadrži uputstva za administraciju pojedinih komponenata. Oblik kompleta naročito ima prednost kad se pojedine komponente prioritetno administriraju u raznim doznim oblicima (na primer, oralnom i parenteralnom), u raznim intervalima administracije, ili kad lekar koji prepisuje lek želi titraciju pojedinih komponenti kombinacije.

Primer takvog kompleta je tzv. Blister-pakovanje. Blister pakovanaja su dobro poznata u industriji pakovanja i široko se koriste za pakovanje pojedinačnih doznih oblika (tableta, kapsula i si). Blister pakovanje u opštem slučaju se sastoji od ploče relativno krutog materijala pokrivenog folijom ili prioritetno providnim plastičnim materijalom. Za vreme procesa pakovanja, naprave se udubljenja u plastičnoj foliji. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje će se pakovati. Zatim, tablete

ili kapsule se stavlaju u udubljenja i ploča relativno krutog materijala se zatopi za plastičnu foliju na strani folije koja je suprotna od pravca u kome su napravljena udubljenja. Kao rezultat, tablete ili kapsule su zatopljene u udubljenjima između plastične folije i ploče. Prioritetno, jačina ploče je takva da se tablete ili kapsule mogu izvaditi iz blister pakovanja ručnim pritiskom na udubljenja pri čemu se stvara otvor u ploči na mestu udubljenja. Kroz ovaj otvor se može izvaditi tableta ili kapsula

Može biti poželjno da se na kompletu napravi podsetnik, na primer u obliku brojeva pored tableta ili kapsula gde brojevi odgovaraju danima režima kojim će tako označene tablete ili kapsule biti uzete. Drugi primer takvog potsetnika je kalendar otštampana na karti, na primer, kako sledi "Prva nedelja, ponedeljak, utorak,

Druga nedelja, ponedeljak, utorak,...." itd. Druge varijacije potsetnika su lako uočljive. "Dnevna doza" može biti jedna tableta ili kapsula ili više tableta ili kapsula koje se uzimaju na dan. Takođe, dnevna tdoza jedinjenja ovog pronalaska može da sadrži jednu tabletu ili kapsulu dok druga dnevna doza drugog jedinjenja može da se sastoji od više tableta ili kapsula i vice versa. Potsetnik treba da ovo otslikava.

U drugom specifičnom pristupu pronalaska, načinjen je držač tako da sadrži dnevne doze jednu po jednu kako bi se obezbedila njihova namenjana upotreba. Prioritetno, držač je snabdeven sa potsetnikom, da bi se dalje olakšala saglasnost sa režimom. Primer takvih potsetnika je mehanički brojač koji pokazuje broj dnevnih doza koje su razdeljene. Drugi primer takvih potsetnika su baterijski memoriski mikro-čipovi povezani sa tečnim kristalom štampačem , ili zvučnim sugnalom za potsećanje koji, na primer, štampa datum kad je poslednje dnevna doza uzeta i/ili potseća kad treba sledeća doza da bude uzeta.

Jedinjenja ovog pronalaska, sama ili u kombinaciji jedno sa drugim il sa drugim jedinjenjima u opštem slučaju će biti administrirana u konvencionalnoj formulaciji. Primeri formulacija koji slede su samo ilustrativni i nisu namenjeni da ograniče okvir ovog pronalaska.

U formulacijama koje slede, "aktivni sastojak" označava jedinjenje ovog pronalaska.

Formulacija 1: Želatinske kapsule

Formulacija tableta je pripremljena upotrebom sldeći sastojaka:

Komponente su izmešane i kompresovane u tablete

Alternativno, tablete od kojih svaka sadrži 0.25 do 100 mg aktivnih sastojaka su pripremljene kako sledi:

Aktivni sastojci, škrob, i celuloza su prosejana kroz sito No. 45 U.S. mesa i pažljivo izmešani. Rastvor polivinilpirolidona je pomešan sa dobijenim prahom koji je tada proveden kroz No. 14 U.S. mesa. Tako dobijene granule su sušene na 50°C - 60°C i prosejane kroz sito od 18 meša. Natrijum karboksimetil škrob, magnezijum stearat, i talk, koji su prethodno prosejani kroz U.S No 60 sito, dodani su tada granulama koje su, posle mešanja presovane u mašini za tablete da bi se dobile

tablete.

Suspenzije od kojih svaka sadrži 0.25 - 0. 100 mg aktivnog sastojka na 5 ml doze načinjene su kako sledi:

Aktivni sastojak je prosejan kroz sito No. 45 U.S. meša i pomešan sa natrijum karboksimetil celululoza i sirupom da se dobije glatka pasta. Benzoeva kiselina, aroma, i boja su razblaženi sa nešto vode i dodani, uz mešanje. Tada je dodano dovoljno vode da se dobije željena zapremina.

Aerosolni rastvor je pripremljen od sledećih sastojaka:

Aktivni sastojak je mešan sa etanolom i smeša dodana delu propelanta 22, ohlađena na 30°C, i prebačena u pribor za punjenje. Potrebna količina je tada stavljena u kontejner od nerđajućeg čelika i razblažena ostatkom propelanta. Na kontejner su tada stavljeni ventili.

Supozitorije su pripremljene kako sledi:

Aktivni sastojak je prosejan kroz sito No. 60 U.S. meša i napravljena suspenzija u trigliceridima zasićenih masnih kiselina koji su prethodno rastopljeni na minimalnoj neophodnoj temperaturi. Smeša je tada sipana u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta 2 g i ostavljena da se hladi.

Intravenozna formulacija je naptavljena kako sledi:

Rastvori gore prikazanih sastojaka su administrirani pacijemtu pri brzini od oko 1 ml na minut.

Meke želatinske kapsule su pripremljene upotrebom sledećeg:

Formulacija 8: Meke želatinske kapsule sa uljanom formulacijom

Gore prikazani aktivni sastojci mogu takođe biti kombinacija terapeutskih agenasa.

Opšta ekserimentalna procedura

NMR spektri su snimljeni na Varian XL-300 (Varian Co. Palo Alto, California), Bruker AM-300 spectrometru (Bruker Co., Billerica, Massachsets) ili Varian Unity 400, na sobnoj temperaturi. Hemijska pomeranja (5) su izražena u milionitim delovima (ppm) u odnosu na rezidualni rastvarač kao unutrašnju referencu. Oblici pikova su označeni kao: s, singlet; d, dublet; dd, dvostruki duplet; t, triplet, q, kvartet; m, multiplet; brs, široki singlet; 2s, dva singleta. Maseni spektri hemijske ionizacije pod atmosferskim pritiskom (APCI), u naizmeničnom pozitivnom i negativnom modussu iona su dobijeni na Fisions Platform II Spektrometer, Fisions Instruments Manchester U.K.). Maseni spektri hemijske ionizacije su dobijeni na Hevvlett-Packard 5989 istrumentu (Hevvlett-Packard Co., Palo Alto, California)

(ionizacija amonijaka, PBMS). Kada su opisani intenziteti iona koji sadrže hlor ili brom, primećen je očekivan odnos intenziteta (približno 3:1 za ione koji sadrže 3<5C>1/<37>C1 i 1:1 za ione koji sadrže 79Br/81Br) i dat je intenzitet samo za iona sa manjom masom. Optička rotacija je određena na Perkin-Elmer 241 polarimetru (Perkin-Elmer Instruments, Norvvalk, CT) korišćenjem D trake natrijuma (\=589 nm) na označenoj temperaturi i prikazani su kako sledi[a]Dt<emp>, koncentracija (c= g/100 ml) i rastvarač.

Hromatografija na kolonije sprovedena ili na Backer Silica Gel-u (40 pm)

(J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) ili Silica Gel/50 (EM Sciences, Gibbstown, NJ. u staklenim kolonama ili na Flash 40 (Biotage, Dyar Corp. Charlottesville, VA) kolonama pod slabim pritiskom azota. Radijalna hromatografija je izvedena na Chromaton-u (model 7924T, Harrison Research, Palo Alto, CA). Osim ako je drugačije naznačeno, reagensi koji su korišćeni su dobijeni iz komercijalnih izvora. Dimetilformamid, 2-propanol, tetrahidrofuran, toluen i dihlormetan su korišćeni kao reakcioni rastvarači pri čemu su anhidrovani rastvarači nabavljeni od Aldrich Chemical Company (Milvvaukee, WI). Mikroanalize su izvedene u Schvvarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Izrazi "koncentrovan" i "uparen" odnose se na uklanjanje rastvarača pri pritisku žive od 5-200mm na vakuum uparivaču, na temperaturi kupatila ispod 45°C. Reakcije izvedene na "0-20°C" ili "0-25°C" su izvedeni uz prvobitno hlađenje suda u izolovanom ledenom kupatilu koje je zatim ostavljeno da se ugreje do sobne temperature. Skraćernice "min" i "h" se odnose na "minute" i "sate". Skraćenica "rt" odnosi se na "sobnu temperaturu". Korišćene su i druge skraćenice, koje bi trebalo da prosečan stručnjak dobro poznaje, kao na primer: "N2" se odnosi na azot; "CH2CI2" se odnosi na dihlormetan; "THF" na tetrahidrofuran; a "NaHCCV na natrijum bikarbonat.

Priprema 1

3 -(3 -metoksifenil)-1 H-piperidin

Postupak A

3 -(3 -metoksifenilj-piperidin

3-bromo anizol (17.4 g, 93.03 mmol) je rastvoren u 650 ml tetrahidrofurana i 210 ml vode u balonu od 2L sa okruglim dnom, koji je opremljen magnetnom mešalicom. Dodati su dietil-(3-piridil)boran (15.73 g, 106.99 mmol), natrijum karbonat (44.4 g, 418.64 mmol) i dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II) (9.8 g, 13.95 mmol) i smeša je zagrevana 4h uz refluksovanje, pa zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa 300 ml vode i ekstrahovana dietil etrom (2 x 300 ml). Ekstrakti su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno brzom hromatografijom (1:1 etil acetat/heksani). Frakcije sa proizvodom su koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući 17.75 g (99%) željenog jedinjenja kao bledo žuto ulje.

MS(APCI) 186.1 (M+H)+.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.85 (d, IH), 8.60 (d, IH), 7.92 (dd, IH), 7.39 (m, 2H), 7.13 (dd, IH), 7.08 (t, IH), 6.94 (dd, IH), 3.85 (s, 3H).

3-(3-metoksifenil)-1 H-piperidin

3-(3-metoksifenil)piridin (17.75 g, 95.4 mmol) je rastvotren u 200 ml metanola. Dodato je 30 ml 12N HC1 i 1.8 g platina(II)oksida i suspenzija je hidrogenizovana 6 h na 55 psi. Reakciona smeša je proiltrirana kroz celit i sloj na filteru je ispran sa 200 ml metanola. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenoj gustoj smeši je dodato 200 ml vode i povećana joj je baznost dodatkom 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida, pa zatim ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakti su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profitlrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijenom čvrstom ostatku je dodato 200 ml dietil etra. Kroz etarski rastvor produvan je anhidrovani hlorovodonik pri čemu je došlo do taloženja belog talog koji je zatim profiltrian. Beli čvrsti ostatak je

rekrisatlisan iz vrućeg rastvora etanol/dietil etra dajući željeno jedinjenje u prinosu od 10.22g (47%) u vidu belog čvrstog ostataka.

LC-MS(APCI) 192.4 (M+H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.86 (br s, IH), 9.61 (br s, IH), 7.21 (m IH), 6.79 (t, 2H), 6.73 (s, IH), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, 3H), 3.21 (t, IH), 2.88 (m, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.63 (m, IH).

Postupak B :

3 -(3 -metoksifeniljpiridin

3-bromopiridin (37.49 g, 237.2 mmol) i 3-metoksibenzen borna kiselina (36.06 g, 237.3 mmol) su rastvoreni u 30 ml dimetoksietana u balonu sa oksruglim dnom od IL, opremljenim magnetnom mešalicom. U rastvor je dodat natrijum karbonat (50.3 g, 474.6 mmol) u 200 ml vode.

Dodat je tetrakis(tifenilofsfm)paladijum(0) (6.85 g, 5.93 mmol) i smeša je zagrevana 4 h na temperaturi refluksovaja, zatim ohlađena do sobne temperature i razblažena sa 400 ml vode. Smeša je ekstrahovana dietil etrom (2 x 300 ml). Organske faze su kombinovane i ekstrahovane sa IN HC1 (2 x3 OOml). Kisele frakcije su kombinovane i povećana im je baznost dodatkom 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Bazni sloj je ekstrahovan dietil etrom (2 x5 OOml) i ekstrakti su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući željeno jedinjenje u vidu bledo žutog ulja u prinosu od 43.89g(99%).

MS(APCI) 186.1 (M+H)+.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.85(d, IH), 8.60(d, IH), 7.92(dd, IH), 7.39(m, 2H), 7.13(dd, IH), 7.08(t, IH), 6.94(dd, IH), 3.85(s, 3H).

3-(3-metoksifenil)-1 H-piperidin

U sud za hidrogenizaciju od 2L dodato je 4.4g platina(II)oksida uz produvavanje azotom. Dodat je 3-(3-metoksifenil)piridin (73.89g, 235.47 mmol) rastvoren u 500ml sirćetne kiseline. Suspeznija je hidrogenizovana 6h na 45psi. Katalizator je profiltriran kroz celit i sloj na filteru je ispran sa 200ml sirćetne kiseline. Filtrat je koncentrovanpod sniženim pritiskom. Dobijenom ulju je dodato 500ml vode i povećana mu je baznost ddatkom 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Bazni sloj je ekstrahovan dietil etrom (2x500ml) i ekstrakti su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom Dobijenom čvrstom ostatku je dodato 200ml dietiletra. Kro etarski rastvor produvavan je anhidrovani gasni hlorovodonik dajući talog koji je prikupljen fitracijom. Beli čvrsti ostatak je rekrisatlisan iz vrućeg etanola dajući željeno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance u prinosu od 22.50g (58%).

LC-MS (APCI) 192.4 (M+H)<+>.

'H NMR (400MHz, CDC13) 8 9.86 (br s, IH), 9.61 (br s, IH), 7.21 (m, IH), 6.79 (t, 2H), 6.73 (s, IH), 3.79 (s, 3H), 3.55 (d, 3H), 3.21 (t, IH), 2.88 (m, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.63 (m, IH).

Priprema 2

Dobijanje alkil estara 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

Postupak C: Dobijanje benzil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

3-Hidroksifenil-l H-piperidin

3-metoksifenil-lH-piperidin (postupci A i B; 22.50 g, 98.8 mmol) je polako rastvoreno u bromovodoničnoj kiseline (100 ml) i dobijena smeša je zagrevana 4 h na 140°C. Posle hlađenja do sobne temperature, izdestilovane su bromovodonična kiselina i voda i dobijeno braon ulje je azeotropirano sa toluenom (3 x lOOml) i osušeno tokom 18 h pod visokim vakuumom. Dobijeni čvrsti ostatak žutomrke boje je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćevanja

MS(APCI) 178.1 (M+H)+.

'H NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 8.80 (brs, III), 8.51 (br s, IH), 7.10 (t, IH), 6.65 (t, 2H), 6.63 (s, IH), 3.26 (d, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.48 (br s, 2H), 1.77-1.59 (m, 2H).

Terc-butil estar 3-hidroksi-fenil)piperidin-l-karboksilne kiseline

3-hidroksifenil-1 H-piperidin (15.85 g, 61.39 mmol) je rastvoren u 130 ml smeše 2:1 tetrahidrofuran/voda. Dodati su natrijum bikarbonat (5.16 g, 61.39 mmol) i di-t-butil dikarbonat (13.40 g, 61.39 mmol) i reakciona smeša je zagrevana 4h na temperaturi refluksovanaja, pa zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa 300 ml vode i ekstrahovana etil acetatom (3 x 250ml). Ekstrakti su kombinovani iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltirrani i koncentrovani

pod sniženim pritiskom. Dobijeno žuto ulje je korišćeno u sledećoj fazi bez daodatnog šprečišćavanja.

LC-MS (APCI) 276.3 (M+H)<+>.

'HNMR (400 MHz,CDCl3)5 7.16(t, IH), 6.77 (d, IH), 6.71 (d, IH), 6.69 (dd, IH), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.62 (t, IH), 1.98 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.58 (m, IH),. 1.47 (s, 9H).

Terc-butil estar 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

Terc-butil estar 3-(3-hidroksi-fenil)piperidin-l-karboksilne kiseline (17.03g, 61.39 mmol) je rastvoren u 420 ml acetona u trogrlom balonu od IL, opremljen mehaničkom mešalicom. U rastvor je dodat l,l,l-trihloro-2-metil-2-propanol hidrat (21.80 , 122.78 mmol) i rastor ohlađen na 0°C u toku 4 h u porcijama. Reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature između dodavanja, pa zatim ponovo hlađena. Po završenm dodavanju, reakciona smeše je mešana na sobnoj temperaturi 24 h, pa zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodata voda (500 ml), zatim rastvor zakišeljen 6N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, mešana 10 min i zatim ekstrahovana etil acetatom (3 x 300ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući terc-butil estar 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline u vidu ulja braon boje koji je korišćen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

LC-MS 362.4 (M+H)<+>.

Terc-butil estar 3-[3-(l-benziloksikarbonil-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

Cezijum karbonat (24.00 g, 73.67 mmol) i benzil bromid (8.03 ml, 65.73 mmol) su jedan za drugim dodati u rastvor terc-butil estar 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline (22.31 g, 61.39 mmol) i dimetilformamida (100 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugrejana do 60°C, mešana 1.5 h, ohlađena do sobne temperature i razblažena vodom (600 ml). Vodeni rastvor je ektrahovan dietiletrom (2 x3 OOml). Organski ekstrakti su kombinovani i isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida,, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (7:1 heksan/ etil acetat) dajući terc-butil estar 3-[3-(l-benzioksikarbonil-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline u vidu ulja bledo žute boje.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.30 (m, 311), 7.23 (m, 2H), 7.09 t, IH), 6.83 (d, IH), 6.70 (d, IH), 6.59 (dd, IH), 5.19 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.5 4(m, IH), 1.93 (m, IH), 1.71 (m, IH), 1.60 (s, 6H), 1.46 (s, 9H).

Benzil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

Terc-butil estar 3-[3-(1 -benziloksikarbonil-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline je rastvoren u 125 ml 20% trifluorsirćetna kiselina/metilen hlorida i smeša mešana 20 minuta. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom. Dobijenom ulju je dodato 400 ml vode, dodato 5N vodenog rastvora natrijum hlorida, povećana mu je baznost i ekstrahovan etil acetatom (3 x 300ml). Ekstrakti su kombinovani, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 11.72g (54% 3 faze) benzil estar 2-metil-2(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline u vidu žutog ulja.

LC-MS 354.4 (M+H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.29 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.08 (t, IH), 6.81 (d, IH), 6.69 (d, IH), 6.58 (dd, IH), 5.19 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.61 (m, 3H), 1.93 (m, IH), 1.75 m, IH), 1.61 (s, 6H), 1.57 (m, IH).

Postupak D: Dobijanje L-tartaratne soli etil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksijpropionske kiseline

3 -(3 -hidroksifenil)piridin

3-brombromfenol(49.42g, 285.66 mmol) i dietil-(3-pridil)-boran (40.00 g, 272.05 mmol) su rastvoreni u 945 ml 4:2:1 smeše THF/H20/etanol u balonu sa okruglim dnom od 2L, opremljenim magnetnom mešalicom. Dodati su natrijum karbonat (57.7 g, 544.11 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (3.14 g, 2.72 mmol) i smeša je mešana 2 h na temperaturi refluksovnja zatim ohlađena do sobne temperature i mešana još 18 h. Smeša je zarblažena sa 400 ml vode i ekstrahovana etil acetatom (3 x 500ml). Kombinovane organske frakcije su osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane do zapremine od IL. Organski rastvor je razblažen sa 500 ml vode i zakišeljen dodatkom 12N HC1. Slojevi su razdvojeni i organska faza ekstrahovana vodom (2 x3 OOml). Kiseli ekstrakti su

kombinovani i povećana im je banzost dodatkom 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida Bazni sloje je ekstrahovan dietil etrom (3 x 300ml) i ekstrakti su kombinovani, isprani sa 500 ml rastvora soli osušeniiznad anhidrovanog amonijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 40.91 g (88%) 3-(3-hidroksifenil)piridin kao bledo žuto ulje koje kristališe stajanjem.

LC-MS 172.1 (M+H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.74 (d, IH), 8.49 (dd, IH), 8.04 (dd, IH), 7.49 (dt, IH), 7.30 (t, IH), 7.09 (dd, IH), 7.04 (t, IH), 6.84 (dd, IH).

Etil estar 2-metil-2-(3-piridin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

U rastvor 3-(3-hidroksifenil)piridina (40.91 g, 0.239 mol) u 500 ml dimetilfomramida dodati su kalijum karbonat (148.62 g, 1.075 mol) i etil-2-bromoizobutirat (157.8 ml, 1.075 mol). Smeša je tokom 18 h zagrevana uz refluksovanje u atmosferi N2uz mešanje, pa zatim ohlađena do sobne temperature. Dobijena suspenzija braon boje je razblažena sa IL vode i ekstrahovana dietil etrom (3 x 500ml). Organski ekstrakti su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani do zapremine od IL. Organski rastvor je razblažen sa IL vode i zakišeljen dodatkom 6N HC1. Slojevi su razdvojeni i organska faza ekstrahovana vodom (2 x3 OOml). Kiseli ekstrakti su kombinovani i povećana im je banzost dodatkom 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida Bazni sloje je ekstrahovan dietil etrom (4 x 500ml) i ekstrakti su kombinovani, isprani sa 500 ml rastvora soli osušeni iznad anhidrovanog amonijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirov etil estar 2-metil-2-(3-pridin-3-il-fenoksijproionske kiseline u vidu bledo žutog ulja koji je korišćen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

LC-MS 286.4 (M+H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.82 (brs, IH), 8.59 (d, IH), 7.89 (d, IH), 7.40 (m, IH), 7.35 (t, IH), 7.21 (d, IH), 7.10 (t, IH), 6.86( dd, IH), 4.24 (q, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (t, 3H).

L-tartaratna so etil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

U sud za hidrogenizaciju od 2 L dodato je 5.0 g platina(Il)oksida uz produvavanje azotom. Sirov etil estar 2-metil-2-(3-piridin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (približno 68.20 g, 238.96 mmol) je kao rastvor dodat u 800 ml sirćetne kiseline. Suspenzija je hidrogenizovana 18 h na 45 psi. Katalizator je profiltriran kroz celit i i sloj na filteru je ispran sa 200 ml sirćetne kiseline. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ulju je dodato 500 ml vode i povećana mu je baznost dodatkom 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Bazni sloj je ekstrahovan dietil etrom (3 x 500ml) i ekstrakti su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijenom čvrstom ostatku je dodato 500 ml dietil etra. U etarski rastvor je dodata L-(+)-tartarna kiselina i ostavljena da se meša 48 h na sobnoj temperaturi, pri čemu se stvara beli talog koji je prikupljen filtracijom. Beli čvrsti ostatak je rekristalisan iz vrućeg etanola (1.5L), dajući 78.0 g (74%, 2 koraka) željenog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.

LC-MS 292.4 (M+H)<+>.

'H NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 7.21 (, t, U), 6.89 (d, IH), 6.63 (dd, IH), 4.15 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.90 (m, 3H), 1.84 (d, 2H), 1.73 (d, IH), 1.64 (t, IH), 1.51 (s, 6H), 1.15 (t, 3H).

Postupak E: dobijanje metil estra (3S)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

3-piridin-3-il-fenol

Kroz smešu dietil(3-piridil)borana (11.80 g, 80.0 mmol), 3-bromfenola (16.60 g, 96.0 mmol), Pd(PPh3)4(0.92 g, 0.80 mmol) i Na2CO3(17.0 g, 160.0 mmol) u toluen/voda/etanolu (160/80/40) 5 minuta je produvavan azot, pa je smeša 2 h zagrevana na temperaturi refluksovanja u struji azota. Posle uparavanja rastvarača, vodenom ostatku je dodat etil acetat/rastvor soli (400/250 ml). Odvojen organski sloj je ispran rastvorom soli, profiltriran i koncentrovan. Čvrstom ostatku je dodato 130 ml 3M HC1, mešan 15 minuta, raszblažen rastvorom soli (150 ml) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 250ml). Odvojeni vodeni sloj je ohlađen u ledenom vodenom kupatilu, pH podešeno dodatkom čvrstog NaOH i Na2C03i ekstrahovan etil acetatom (2 x 300ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan dajući 12.60 g (92%) 3-piridin-3-il-fenola kao čvrstu supstancu žute boje: 'H NMR (CDC13) 5 6.99 (m, IH), 7.08 (m, IH), 7.22 (, mlH), 7.36 (m, IH), 7.43 (m,lH), 8.00 (dd, IH), 8.60 (d, IH), 9.00 (s, IH); MSm/ z(relativni intenzitet) 171(M<+>, 100), 142(17)m 115(21).

Etil estar 2-metil-2-(3-piridin-3-il-fenoksi)propionske kiseline

Smeša 3-piridin-3-il fenola (5.14 g, 30.0 mmol), etil 2-bromoizobutirata (26.3 g, 135.0 mmol) i K2C03(18.7 g, 135.0 mmol) u anhidrovanom DMF-u (60 ml) je zagrevana 5h na 95°C u struji azota. Posle hkađenja, dodat je rastvor soli (200 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (250 ml). Odvojeni organski sloj je ispran rastvorom soli, profiltriran i koncentrovan. Uljanom ostatku je dodato 80 ml 3M HC1-a, zatim smeša mešana 15 minuta, razblažena rastvorom soli (100 ml) i ekstrahovana etila cetatom (2 x 150ml). Odvojen vodeni sloj je ohlađen u ledenom vodenom kupatilu, pH podešen na 10 dodatkom čvrstog Na2C03i ektrahovan etil acetatom (2 x 200ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan dajući 6.70g (78%) etil estra 2-meitl-2-(3-piridin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline kao ulje svetio braon boje: 'HNMR (CDC13) 5 1.22 (t, 3H), 1.61 (s, 6H), 4.22 (q, 2H), 6.82 (dd, IH), 7.08 (s, IH), 7.20 (dd, IH), 7.38 (m, 2H), 7.81 (dd, IH), 8.59 (br s, IH), 8.80 (br s, IH); MSm/ z(relativni intenzitet) 285 (M<+>, 11), 212 (22), 171 (100).

Metil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

Etil estar 2-metil-2-(3-piridin-3-il)-fenoksi)-propionske kisline (6.0 g, 21.03 mmol) je rastvoren u metanolu (70 ml), pa je dodato 37%> HC1 (5.3 ml) i 10%> Pt/C (0.60 g). Smeša je Smeša je mućkana 5 h sa vodonikom pod pritiskom od 50 psi na 50°C u Parr-ovoj boci, profiltrirana kroz sloj celita i isprana metanolom. GC/MS pokazuje potpunu hidrogenizaciju i samo 50%o konverzije metil estra. U filtrat je dodata je koncentrovana H2SO4(2.0 ml) i nastali rastvor je stavljen preko noći da refluksuje u struji azota. Posle uklanjanja viška metanola, ostatku je dodat zasićen Na2C03(150 ml) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 200ml). Organski sloj je ispran vodom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan dajući 4.80 g (82%o) metil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline u vidu žutog ulja: 'H NMR (CDC13)5 1.59 (s,6H), 1.78 (br, IH), 1.97 (br d, IH), 2.02 (br, 2H),2.61 (m, 3H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.61 (dd, IH), 6.70 (s, IH), 6.83 (d, IH), 7.14 (t, IH); MSm/ z(relativni intenzitet) 277 (M<+>, 2), 218 (6), 176 (100).

Tartaratna so metil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

Metil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (4.80 g, 17.31 mmol) je rastvoren u THF-u (80 ml), pa je zatim dodata L-(+)-vinska kiselina (2.86 g, 19.04 mmol). Dobijena smeša je refluksovana 3 h u struji azota. Dok je smeša još uvek bila vruća, profiltrirana je vakum filtracijom i dobijeni čvrsti ostatak je ispran THF-om i dodatno osušen, dajući pri tom 7.13 g (96%) tartaratnu so etil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline kao belu čvrstu supstancu: 1II NMR (DMSOd6) 6 1.50 (s, 6H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.83 (d, 2H), 2.80-2.94 (m, 3H), 3.24 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6.60 (d, IH), 6.69 (s, IH), 6.89 (d, IH), 7.21 (t, IH); MSm/ z(relativni intenzitet) 277 (M<+>, 2), 21 a (6), 176 (100).

Metil estar (3S)- 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

Tartaratna so metil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (19.00 g) je rastvorena u anhidrovanom THF/H2O (475/22.6 ml) pod refluksom. Rastvor je ostavljen da se polako ohladi i ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi (rt), 3 dana. Čvrsti ostatak je prikupljen vakuum-filtracijom i daljim sušenjem dobijeno je 8.91 g (47%>) bele čvrste supstance.

8.84 g dobijene čvrste supstance je rastvoreno u u anhidrovanom THF/H2O (221/13.3 ml) pod refluksom. Rastvor je ostavljen da se polako ohladi i ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi (rt), 3 dana. Čvrsti ostatak je prikupljen vakuum-filtracijom i daljim sušenjem dobijeno je 5.50 g (62%>) bele kristalne supstance sa 93.1%) ee i ukupnim prinosom od 29%o.

U razdvojenu tartaratna so (5.50 g) dodat je vodeni rastvor natrijum karbonata (60 ml) i etil acetat (80 ml). Odvojen vodeni sloj je ekstrhovan etil acetatom (50 ml) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata. Uklanjanjem rastvarača dobijeno je 3.54 g (99%>) metil estar (3S)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksij-propionske kiseline u vidu bezbojnog ulja: 'H NMR (CDCI3) 5 1.54 (m, IH), 1.58 (s, 6H), 1.70 (br, IH), 1.95 (br d, IH), 2.59 (m, 3H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.60 (dd, IH), 6.70 (s, IH), 6.83 (d, IH), 7.14 (t, IH); MSm/ z(relativni intenzitet) 277 (M<+>, 2), 218 (6), 176 (100).

Uslovi HPLC analize: Diacel Chiralpak AD, 4.6 x 250 mm; heksan/2-propanol/dimetilamin (95/5/0.2); 1.5 ml, 270 nm.

Postupak F:Dobijanje Metil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

Metil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

Smeša 3-piridin-3-il fenola (0.86 g, 5.0 mmol), metil 2-bromoizobutirata (3.60 g, 20.0 mmol) i K2CO3(2.76 g, 20.0 mmol) u anhidrovanom DMF-u (10 ml) je zagrevana 3 h na 93°C u struji azota. Nakon hlađenja, dodat je rastvor soli (40 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (50 ml). Odvojen organski sloj je ispran rastvorom soli, profiltriran i koncentrovan. Uljanom ostatku je dodato 10 ml 3M HC1, zatim je mešan 10 minuta, razblažen rastvorom soli (10 ml) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 30ml). Odvojen organski sloj je ohlađen u vodenom ledenom kupatilu, pH podešeno na 10 dodatkom čvrstog Na2C03i ekstrahovan etil acetatom (2 x-40ml). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan dajući 1.09g (80%) metil estara 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline u vidu žutog ulja: 'H NMR (CDC13) 8 1.62 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 6.82 (dd, IH), 7.08 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.38 (m, 211), 7.81 (d, III), 8.59 (d, III), 8.80 (s, IH); MSm/ z(relativni intenzitet) 277 (M<+>, 20), 212 (30), 171 (100).

Metil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

Metil estar 2-metil-2-(3-piridin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (4.07 g, 15.0 mmol) je rastvoren u metanolu (40 ml), pa je dodato 37% HC1 (3.8 ml) i 10%o Pt/C (0.41 g). Smeša je mućkana 2 h sa vodonikom pod pritiskom od 50 psi na 50°C u Parr-ovoj boci, profiltrirana kroz sloj celita i isprana metanolom. Posle uklanjanja metanola, ostatku je dodat zasićen Na2C03(100 ml) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 100 ml). Organski sloj je ispran vodom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan dajući 3.70 g (89%>) metil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline u vidu žutog ulja: 'H NMR (CDC13) 8 1.57 (br m, IH), 1.60 (s, 6H), 1.78 (br, IH), 1.86 (br, IH), 1.97 (br d, IH), 2.61 (m, 3H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.61 (dd, IH), 6.70( s, IH), 6.83 (d, IH) 7.14 (t, IH); MSm/ z(relativni intenzitet) 277 (M+, 2), 218 (6), 176 (100).

Priprema 3

Razdvajanje alkil estara 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

Postupak E: Razdvajanje metil estra 2-metil-2-(3-piridin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

Koncentrovana sumporna kiselina (25 ml) je dodata u rastvor L-tarataratne soli metil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (Priprema 2, Postupak D; 110.0 g, 249.17 mmol) u 500 ml metanola. Rastvor je zagrevan 18 h na temperaturi refluksovanja, pa je ostavljen da se ohladi so sobne temeprature. Metanol je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijenom ulju je dodat 1 L vode, zatim povećana baznost dodatkom 5N vodenog NaOH i ekstrahovano etil acetatom (2x500ml). Ekstrakti su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijenom ulju je dodato 500 ml etanola i dodata je L-(+)-vinska kiselina (37.4 „ 249.17 mmol) i suspenzija je zagrevana dok čvrsti deo nije rastvoren. Vrući rastvor je ostalvjen da se ohladi do sobne temperature i mešan 18 h. Beli talog ((L)-tartaratna so metil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline) je prikupljen filtracijom. Beli čvrsti ostatak je rekristalisan iz vrućeg THF-a dajući 56.23 g delimočno razdvojenog proizvoda (1:3 R/S) koji je zatim ponovo podvrgnut rekristalizaciji iz 5.8% voda/THF-a (1.52L) dajući 27.95 g (L)-taratratne soli metil estra (S)-2-metil-2-(3-piridin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (26.2%o, 92.2%> ee [a]D25== 12.3° (c 0.61, CH3OH); HPLC analiza: Chiralpak AD 1.5 ml/min, 5% izopropanol/heksan w/0.5% dietilamin, retenciono vreme = 6.15 min (R) i 7.46min (S)) kao beli čvrsti ostatak. Analognim postupkom kristalizacije sa D-vinskom kiselinom dobijena je (L)-tartaratna so metil estra (R)-2-metil-2-(3-piridin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline LC-MS 278.4 (M+H<+>).

'H NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 7.22 (t, IH), 6.89 (d, IH), 6.70 (s, IH), 6.61 (dd, IH), 3.84 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).

Postupak F: Razdvajanje benzil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline

U rastvor L-(+)-tartarne kiseline u refluksujućem 2.5%> voda/2—butanonu (105 ml) u, dodat je metil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (Priprema 2, Postupak C; 9.11 g, 25.8 mmol) u 2.5%> voda/2-butanonu (20 ml). Dobijeni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature uz mešanje. Po završenom hlađenju, došlo je do izdvajanja belog taloga. Suspenzija je ostavljena na mešalici 64 h na sobnoj temperaturi. Talog je prikupljen na Buchner-ovom levku i ispran 2-butanonom i osušen pod vakuumom dajući 5.66 g (44%>) L-( t)-tartarat benzil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (87.5% ee). Beli čvrsti ostatak je razmućen u 2.5% voda/butanonu (59.5 ml) i zagrejan do refluksa. Polako je dodavana voda dok mlečno mutna suspenzija nije postala bistra. Dobijeni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature uz mešanje. Po hlađenju smeše, došlo je do precipitacije belog taloga. Suspenzija je ostavljena na mešalici 64 h na sobnoj temperaturi. Talog je prikupljen na Buchner-ovom levku i ispran 2-butanonom i osušen pod vakuumom dajući 4.86 g (37% ukupno) L-(+)-tartarat benzil estra (S)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (98% ee; [a]o<25>= 11.2° (c 0.86, CH3OH); HPLC analiza: Chiralpak AD 1.5ml/min, 5% izopropanol/heksan w/0.5%> _ dietilamin, retenciono vreme = 6.65 min (R) i 8.08 min (S)).

Analognim postupkom kristalizacije sa D-vinskom kiselinom dobijena je (D)-tartaratna so benzil estra (R)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline: (R) obogaćena slobodna baza benzil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline je regenerisana iz matičnog rastvora L-(+)vinske kiseline čijim je razlaganjem dobijen (S) enantiomer dodatkom 0.5M vodenog NaOH i Et20. Koncentrovanjem Et20 faze dobijeno je narandžasto ulje koje ima odnos enantiomera R:S, 83:17, hiralnom HPLC. D-(-)-vinska kiselina (3.80 g 25.3 mmol) je suspendovana u 105 ml 2-butanona koji sadrži 2.5%> vode, zatim je suspenzija zagrejana da refluksuje dajući bistar rastvor. (R) obogaćen benzil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (9.10 g, 25.7 mmol) je rastvoren u 15 ml 2-butanonu koji sadrži 2.5%o vode pa je zatim dodat u rastvor D-(-)-vinske kiseline koji refluksuje. Reakcioni rastvor je 15 minuta mešan uz refluksovanje, pa je zatim polako ohlađen do sobne temperature i mešan 16 sati. Nastali beli talog je profiltriran i ispran 2-butanonom, pa zatim osušen uvakuumudajući D-(-)-tartaratnu so benzil estra (R)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (9.64 g, 89%> e.e.) kao belu čvrstu supstancu.

LC-MS 354.4 (M+H<+>).

'H NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 7.31 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.88 (d, IH), 6.69 (s, IH), 6.57 (dd, IH), 5.16 (s, IH), 3.85 (s, IH), 3.22 (d, IH), 2.87 (q, IH), 2.81 (m, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.71 (m, IH), 1.58 (m, IH), 1.52 (s, 6H).

Primer 1

Benzil estar 2-(3-{l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil propionske kiseline

U rastvor benzil estra (R)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (Priprema 2, Postupak C, 0.54 g, 1.52mmol) u 5 ml metilen hlorida dodana je 4-izopropilfenil sirćetna kiselina (0.33 g, 1.83 mmol) i l(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.58 g, 3.04 mmol) i rastvor je ostavljen da se meša 18h na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrovan podsniženim pritiskom i dobijeno ulje je hromatografisano brzom hromatografijom eluranjem sa 30% etil acetat/heksan dajući 0.696 g (89%) benzil estra 2-(3-{ l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil propionske kiseline kao bistro ulje.

LC-MS 514.6 (M+H+). -

'H NMR (400 MHz, CDCh) 5 smeša rotomera: 1.25 (d, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.75 (m, IH), 1.86 (m, IH), 2.13 (m, IH), 2.47 (m, IH), 2.82 (t, IH),

2.91 (m, IH), 3.71 (m, 3H), 4.72 (d, IH), 5.18 (s, 2H), 6.42 (d, 0.5H), 6.51 (s, 0.5H), 6.58 (t, IH), 6.71 (s, 0.5H), 6.83 (m, 0.5H), 7.06 (m, IH), 7.18 (m, 3H), 7.29 (m, 3H).

2-(3-{ l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina

10%o paladijum na ugljeniku (50 mg, 10 tež %) je dodat u rastvor benzil estar 2-(3-{ l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil propionske kiseline (494 mg, 0.96 mmol) u metanolu (15 ml) i dobijena smeša je hidrogenizovana 3 h na atmosferskom pritisku. Reakciona smeša je profiltrirana kroz celit i sloj na celitu detaljno ispran etil acetatom. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 319 mg (78%) 2-(3-{l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil propionske kiseline kao bistro ulje.

LC-MS 424.5 (M+H<+>).

'H NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 1.18 (m, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.70 (m, 3H), 2.08 (t, IH), 2.37 (t, IH), 2.55 (m, IH), 2.84 (m, IH), 2.90 (q, IH), 3.65 (m, 2H), 3.78 (d, IH), 3.95 (d, IH), 4.42 (dd, IH), 6.32 (d, IH), 6.49 (s, IH), 6.63 (m, 2H), 6.98 (dl, IH), 7.14 (m, 3H).

Primeri 1-1 do 1-64 su pripremljeni od analognih polaznih materijala prema postupcima analognim onim opisanim u Primeru 1.

Primer 1-1

2-(3-{ l-[(3-Metoksi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)- 2 -metil-propionska kiselina;

'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 Smeša rotamera: 1.3 l(m, 0.5H), 1.42(m, 0.5H), 1.55(s, 6H), 1.62(m, 0.5H), 1.76(d, 0.5H), 1.92(dd, 0.5H). 2.18(t, 0.5H), 2.51 (t,

0.5H), 2.60(d. 0.5H), 2.89(t, 0.5H), 2.95(t, 0.5H), 3.76(m. 5H), 4.62(m, IH), 6.52(5. 0.5H). 6.62(d, 0.5H), 6.78(m, 4H), 7.21(t, IH), 7.19(m, IH).

APCI-MS (M+l =412.3).

Primer 1-2

2-(3-{l-[(4-Metoksi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-meti]-propioriska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 Smeša rotamera: 1.24(m, IH), 1.45(m, IH), 1.55(s, 6H), 1.63(m, 0.5H), 1.71(m, 0.5H), 1.83(d, 0.5H), 1.95(d, 0.5H), 2.04(t, 0.5H), 2.56(m, IH), 2.89(m, IH), 3.63(m, 2H), 3.68(s, IH), 3.76(s, 2H), 4.61(dd, IH), 6.45(s, 0.5H), 6.63(d, 0.5H), 6.75(t, 1 H), 6.86(m, 3H), 7.13(m, 3H).

APCI-MS (M+l =412.3).

Primer 1-3

2-(3-{ l-[( 4-Fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 Smeša rotamera: 1.21(m, IH), 1.47(m, IH), 1.55(s,6H), 1.72(m, 1 H), 1.93(t, 1 H), 2. 12(t, 0.5H), 1.52(t, 0.5H), 1.59(m, 1 H), 2.96(m, 1 H), 3.65(d, 1 H), 3.71 (s, 1 H), 3.82(d, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 6.60(s, 0.5H), 6.63(d, 0.5H), 6.74(t, IH), 6.77(s, 0.5H), 6.85(d, 0.5H), 6.98(m, 2H), 7.18(m, 3H).

APCI-MS (M+l =400.2).

Primer 1-4

2-{3-[ 1 -(4-hidroksi-benzoil )-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina

'HNMR(400MHz,CDCl3)8 1.56(s, 6H), 1.69(t, 1 H), 1.90(m, 1 H), 2.51 (t, IH), 2.61 (m, 1 H), 2.93(m, 1 H), 3.62(q, 1 II), 3.67(s, 1 H), 3.81 (dd, 1 II), 4.62(dd, 1 H), 6.32(s, 1 H), 6.76(m, 4H), 7.02(m, 2H), 7. 13(m, 1 H).

APCI-MS (M+l = 398.2).

Primer 1-5

2-{3-[l-(4-izopropil-benzoil )-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 1.23(d, 6H, 5.4Hz), 1.57(s, 6H), 1.70(d, 2H), 2.06(d, 2H), 2.89(brm, 4H), 3.51(brm, 3H), 3.85(brs, IH), 4.74(brs, IH), 6.83(brm, 4H), 7.25(brm, 2H), 7.32(brm, 2H).

APCI-MS (M+l =410.3).

Primer 1-6

2-(3-{l-[(2, 4-dimetoksi-fenil )-acetil]- piperidin-3-il}]-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13)5 1.55 (t, 6H), 1.70 (m, IH), 1.86 (m, IH), 2.61 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.43 (d, IH), 3.64 (dd, IH), 3.79 (5, 3H), 3.83 (5, 3H), 4.66 (m, 2H), 6.46 (d, IH), 6.49 (dd, IH), 6.68 (m, IH), 6.78 (d, IH), 6.91 (d, IH), 7.17 (m, 3H).

APCI-MS (M+l = 442.3).

Primer 1-7

2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometil-fenil )-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.55 (5, 6H), 1.72 (m, 1 H), 1.94 (t, 1 H), 2.25(t, IH), 2.61 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 4.64 (m, 2H), 6.61 (m, IH), 6.76 (d, IH), 6.87 (d, IH), 7.15 (q, IH), 7.36 (d, 2H), 7.57 (d, 2H).

APCI-MS (M+l =450.2).

Primer 1-8

2-(3- {1 - [(3-metoksi-fenil)-propionilJ-piperidin-3-il} -fenoksi)-2-metil-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 1.47 (m. 1 H). 1.59 (m. 6H), 1.79 (m. 1 H), 2.00(t, IH), 2.40(t, IH), 2.60(m, 2H), 2.95(m, 2H), 3.77(d. 3H, 9.1Hz), 4.64(d, 2H), 6.78(m, 4H), 6.90(d, IH), 7.19(m, 3H).

APCI-MS (M+l = 426.3).

Primer 1-9

2-Metil-2-{3-[l-(piridin-2-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 1.67(dd, 6H), 1.78(m, 2H), 2.09(d, 1 H), 2.80(m. 1 H), 2.87(t, 1 H), 3.79(t, 1 H), 2.91 (d, 1 H), 4.16(d, 1 H), 4.22(d, 1 H), 6.77(dd. 2H), 6.96(s, IH). 7.18(m, IH), 7.26(m, IH), 7.49(d, IH), 7.72(dd, IH), 8.54(d, IH).

APCI-MS (M+l = 383.2).

Primer 1-10

2-Metil-2-{3-[l-(pirid in-3-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1.57 (d, 6H), 1.69 (m, 2H), 1.84 (d, 2H), 2.50 (dt, IH), 3.00 (t, IH), 3.56 (d, IH), 3.80 (d, IH), 3.93 (d, IH), 4.63 (d, IH), 6.49(5, IH), 6.82 (m, 2H), 7.21 (m, IH), 7.43 (dd, IH), 8.04 (d, IH), 8.51 (d, IH), 8.57 (d,

IH).

APCI-MS (M+l = 383.2).

Primer 1-11

2-Metil-2-{3-[ 1 -(piridin-4-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.55 (d, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.03 (d, IH), 2.66 (t, IH), 2.78 (t, IH), 3.24 (t, IH), 4.03 (t, IH), 4.19 (q, IH), 4.52 (t, IH), 6.76 (m, IH), 6.83 (d, IH), 6.93 (dd, IH), 7.20 (q, IH), 7.99 (dd, 2H), 8.79 (d, 2H).

LC-MS (M+l = 383.5).

Primer 1-12

2-[3-(l-Cikloheksilacetil-piperidin-3-il)-fcnoksi]-2-metil-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 1.00 (m, 3H). 1.26 (m, 4H), 1.54 (s,6H). 1.77 (m, 7H), 1.99 (d, IH), 2.28 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.14 (q, IH), 3.96 (dd.lH), 4.58 (m, IH). 6.78 (d, 2H), 6.82 (s, IH), 7.12 (q, IH).

LC-MS (M+l = 388.5).

Primer 1-13

(S)-2-(3-{l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2 -metil propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, DMSOd6) 8 1.18 (m, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.70 (m, 3H), 2.08 (t, IH), 2.37 (t, IH), 2.55 (m, IH), 2.84 (m, IH) 2.90 (q, IH), 3.65 (m,2H), 3.78 (d, IH), 3.95 (d, IH), 4.42 (dd, IH). 6.32 (d, IH), 6.49 (s, IH), 6.63 (m, 2H), 6.98 (dt, IH), 7.14 (m, 3H).

LC-MS (M+l =424.4).

[a]D<25>= -79.6° (c 2.03, CH3OH).

Primer 1-14

(R)-2-(3-{l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2 -metil propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, DMSOd6) 5 1.18(m, 6H), 1.33(s, 6H), 1.70(m, 3H), 2.08(t, IH), 2.37(t, IH), 2.55(m, IH), 2.84 (m, lH)2.90(q, IH), 3.65(m,2H), 3.78(d, IH), 3.95(d,l H),4.42(dd, 1 H), 6.32(d, 1 H), 6.49(s, 1 H), 6.63(m, 2H), 6.98(dt, 1 H), 7.14(m, 3H).

LC-MS (M+l = 424.4).

[a]D<25>= 82.2° (c 2.17. CH3OH).

Primer 1-15

2-[3-(l-izobutiril-piperidin-3-il)-fenoksi]-2-metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 1.10(m, 6H), 1.24(s, 1 H). 1.60(m. 6H), 1.81 (m, 1 H), 2.02(m. 1 H), 2.58(m, 2H), 2.81 (m. 1 H), 3.02(m. 1 H), 3.95(m, 1 H). 4.68(m. 1 H). 6.79(d, IH), 6.81(s, IH), 6.90(d, IH), 7.19(m, IH).

APCI-MS (M+l = 334.2).

Primer 1-16

2-Metil-2-[3-(l-fenilacetil-piperidin-3-il)-fenoksi ]-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 1.56(m, 6H), 1.84 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 2.16(t, IH), 2.56(m, 2H), 2.91(m, 2H), 3.77(m, 4H), 4.68(m, 2H), 6.57(s, IH), 6.77(m, 2H), 6.87(d, IH), 7.13(m, IH). 7.24(m, 3H), 7.3l(m, 2H).

APCI-MS (M+l =382.2).

Primer 1-17

2-Metil-2-{3-[l-(3-fenil-propionil)-piperid in-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 1.41 (m, 1 H), 1.61 (s, 6H) 1.75(m, 1 H), 1.97(m, IH), 2.38(m, IH), 2.61(m, 4H), 2.93(m, 3H), 3.78(d. 2H, 13.7Hz), 4.67(m, 2H), 6.78(m, 3H), 6.89(d, IH), 7.22(m, 6H).

APCI-MS (M+l =396.3).

Primer 1-18

2-Metil-2-[3-(1 -m-tolilacetil-piperidin-3-il)-fenoksi]-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1.47 (m, 1 H), 1.59 (s, 6H), 1.63 (m, 1 H), 1 ..78 (m, IH), 1.93 (dd, IH), 2.12 (t, IH), 2.33 (s, 3H), 2.56 (t, IH), 2.61 (d, IH), 2.91 (t, IH), 2.96 (t, IH), 3.67 (q, IH), 3.71 (d, IH), 3.83 (d, IH), 4.64 (m, IH), 6.57 (s, IH), 6.71 (t, IH), 6.81 (m, IH), 6.89 (m, IH), 7.02-7.21 (m, 4H).

APCI-MS (M+l = 396.3).

Primer 1-19

2-Metil-2-{3-[l-(pirid ine-2-karbonil -piperidi n-3-il]-fenoksi} propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 1.54(m, 611), 1.73(m, IH), 1.97(m, IH), 2.85(m, 2H), 3.12(t, 1 H), 3.19 (t, 1 H), 3.67(d,l H), 3.78(d, 1 H), 4.46(d, 1 H), 4.73(d, 1 H), 6.74(d, 1 H), 6.80(d, 1 H), 6.95(s, 1 H), 7 .14(t, 1 H), 7.21(t, 1 H), 7.42(brm, IH), 7.62(brm, 1 H), 7.86(m, 1 H),8.66(brs, 1 H).

APCI-MS (M+l = 369.2).

Primer 1-20

2-metil-2-{3-[ 1 -(piridin-3-karbonil)-piperidin-3-il]-fensoki}-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.53(5, 6H), 1.78(m, 2H), 2.04(m, 1 H), 2.78(m, 1 H), 2.90(m, 1 H), 3.20(q, 1 H), 3.62(m, 2H), 4.66(d, 1 H), 6.69(5, 1 H), 6.78(m, 1 H), 6.87(5, IH), 6.97(m, IH), 7.12(m, IH), 7.22(m, IH), 7.55(brs, IH), 7.74(d, IH), 7.93(brs, 1 H).

APCI-MS (M+l =369.2).

Primer 1-21

2-[3-(l-Benzoil-piperidin-3-il)-fenoksi]-2-metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.29(m, IH), 1.47(s, 3H), 1.53(s,3H), 1.76(m, 2H), 1.92(m, 1 H), 2.02(d, 1 H), 2.70(m, 1 H), 2.87(q, 1 H), 3.11 (q, 1 H), 3.69(m, 1 H). 4.67(m, 1 H), 6.60(d, 1 H), 6.68(m, 1 H), 6.80(dd, 1 H), 7.01 (dt, 1 H, 7.1 Hz), 7.42(m, 5H).

APCI-MS (M+l = 368.5).

Primer 1-22

2-(3-{l-[(3-fluoro-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}fenoksi)-2-metil-propionska kiselina

IH NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.35 (m, IH), 1.59(s, 6h), 1.70(t, IH), 1.93(t, 1 H), 2.24(t, 1 H), 2.58(m, 2H), 2.97(m, 1 H), 3.73(m, 3H), 4.65(m, 1 H), 6.63(m, 1 H), 6.78(m, 1 H), 6.89(m, 4H), 7.16(brs, 1 H), 7.28(m, 2H).

APCI-MS (M+l =400.2).

Primer 1-23 2-(3-{l-[(3-hloro-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}fenoksi)-2-metil-propionska kiselina

'H NMR ( 400 MHz, CDC13) 8 1.58(s, 6H), 1.65(m, 1 H), 1.76(m, 1 H), 2.00(m, 1 H), 2.24(m. 1 H), 2.61 (m, 2H), 2.99(m, 1 H), 3.72(m. 2H), 3.83(m, 1 H),4.65(m, 1 H), 6.64(m, 1 H), 6.78(m, 2H). 6.91 (d, 1 H). 7.16(m, 5H).

APCI-MS (M+l =416.2).

Primer 1-24

2-(3-{1 -[(4-Hloro-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 1.37(m, 1 H), 1.58(s,6H), 1.70(m, 1 H), 1.99(m, IH), 2.25(m, IH), 2.6l(m, 2H), 2.97(m, IH), 3.70(m, 2H), 3.82(d, IH), 4.64(m, IH), 6.60(brs, 1 H), 6.67(d, 1 H), 6.77(m, 1 H), 6.89(d, 1 H), 7.17(m, 2H), 7.27(m, 1 H).

APCI-MS (M+l =416.2).

Primer 1-25

2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}fenoksi)-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 1.42(m, IH), 1.58(s, 6H), 1.74(dt, IH), 1.95(t, 1 H), 2.25(t, 1 H), 2.57(m, 2H), 2.98(t, 1 H), 3.01 (t, 1 H), 3.69(d, 1 H), 3.76(s, 1 H), 3.82(m, IH), 4.66(m, IH), 6.61(m, IH), 6.76(m, 2H). 6.86(d, IH), 7.14(m, 2H), 7.26(m,lH).

Primer 1-26

2-Metil-2-{3-[l-(3-piperidin-4-il-propionil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 1.42(m, IH), 1.55(s, 3H), 1.62(s, 3H), 1.86(m, 4H), 2.17(d, IH), 2.21(m, 2H), 2.68(m, 4H), 2.88(t, IH), 3.08(m, IH), 3.25(brs, 2H), 3.42(m, IH), 3.59(m, IH), 3.79(m, 2H), 4.42(d, IH), 6.82(m, 3H), 7.21(t, IH).

APCI-MS (M+l =403.3).

Primer 1-27

2-Metil-2- {3 - [ 1 -(3-metil-butiril)-piperidin-3 -il]-fenoksi} -propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 0.96(d, 6H), 1.58(s, 6H), 1.69(m, IH), 1.82(m, 1 H), 2.08(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.54(m, 4H), 3.03(m, 1 H), 3.90(d, 1 H), 4.65(d, 1 H), 6.80(m, 2H), 6.93(d, IH), 7.20(m, IH).

APCI-MS (M+l =348.2).

Primer 1-28

2-(3-{l-[( 4-Etoksi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 Smeša rotamera: 1.42(dt, 3H), 1.58(d, 6H), 1.70(m, 1 H), 1.92(dd, 1 H), 1.97(m, 1 H), 2.55(t, 1 H), 2.63(m, 1 H), 2.95(q, 1 H), 3.65(q, 1 H), 3.69(s, 1 H), 3.84(t,l H), 4.04(q, 2H), 4.11 (m, 1 H), 4.66(dd, 1 H), 6.42(s, 1 H), 6.67(d, IH), 6.83(m, 3H), 7.16(m, 3H.)

APCI-MS (M+l = 426.3).

Primer 1-29

2-(3-{l-[(2-Metoksi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-2-metil-propionska kiselina

'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 smeša rotamera: 1.55(s, 6H), 1.71(m, IH), 1.91 (dd, 1 H), 2.14(t, 0.5H), 2.51 (t, 0.5H), 2.59(d, 1 H), 2.84(t, 0.5H), 2.95(t, 0.5H), 3.55-3.85(m, 8H), 4.63(m, IH), 6.57(m, IH), 6.73(t, IH), 6.85(m, 3H), 7.19(m, 3H).

APCI-MS (M+l =412.3).

Primer 1-30

2-Metil-2-[3-(l-o-tolilacetil-piperidin-3-il)-fenoksi]-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 smeša rotamera: 1.54(d, 6H), 1.68(m, 1 H), 1.96(m, IH), 2.23(d, 3H), 2.62(m, IH), 2.91(dt, IH), 3.69(m, 3H), 4.66(m, 2H), 6.54(s, 0.5H), 6.59(d, 0.5H), 6.74(dd, IH), 6.81(s, 0.5H), 6.89(d, 0.5H), 7.14(m, 5H).

APCI-MS (M+l = 396.3).

Primer 1-31

2-Metil-2-[3-(l-p-tolilacetil-piperidin-3-il)-fenoksi ]-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 1.57(5, 6H), 1.93(m, lH),2.19(m, IH), 2.33(5, 3H), 2.60(brm, 2H), 3.72(m, 4H), 3.86(brm, IH), 4.66(brm, IH), 6.56(m, IH), 6.64(m, 1 H), 6.78(m, 3H), 6.95(m, 1 H), 7.16(m, 3H).

APCI-MS (M+l =396.3).

Primer 1-32

2 -(3-{ l-[(3,5dimetoksi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2 -metil propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 Smeša rotamera: 1.5 l(s, 6H), 1.71(m, III), 1.89(m, IH), 2.13(t, IH), 2.50(m, IH), 2.89(m, 2H), 3.23(m, 3H), 3.61(m, 2H), 3.71(d, 6H), 3.82(d, IH), 4.59(d, IH), 6.31(m, 2H), 6.52(m, IH), 6.68(m, 2H), 6.79(d, lH),6.98(d, 0.5H), 7.08(dt, 2H).

APCI-MS (M+l =442.3).

Primer 1-33

2 -Metil- 2 -(3-[ l-[(3-trifluormetil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1.55(s, 6H), 1.65(d, 1 H), 1.79(m, 1 H ), 1.97(m, 1 H), 2.27(brm, 1 H), 2.62(brs, 2H), 3.02(brm, 1 H), 3.81 (brm, 4H), 4.65(brs, 2H), . 6.63(s, 1 H), 6.77(m, 2H), 6.91 (brs, 1 H), 7.17(m, 2H), 7.48(m, 4H).

APCI-MS (M+l =450.3).

Primer 1-34

2-( 3-{ l-[ ( 3, 5-Bis-trifl uorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)- 2 -metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 1.58(s, 6H), 1.69(q, IH), 1.85(d, IH), 2.03(m,

1 H), 2.42(m, 1 H), 2.67(m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 3.83(m, 4H), 4.64(m, 2H), 6.76(m, 3H), 6.93(brm, IH), 7.20(q, IH), 7.71(s, 2H), 7.79(s, IH).

APCI-MS (M+l =518.3).

Primer 1-35

2 -Metil- 2 -( 3-{ l-[ ( 3-trifl uorometoksi-fenil)-acetil]-piperidin-3-i-I}-fenoksi) propionska kiselina

'HNMR(400 MHz, CDC13) 8 1.33(m, IH), 1.51(m, IH), 1.61(s, 6H), 1.75(m, 1 H), 1.96(t, 1 H), 2.26(t, 1 H), 2.57(m, 1 H), 2.97(dt. 1 H), 3.73(m, 4H), 4.68(m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 6.77(m, 1 H), 6.87(m, 1 H), 6.97(d, 0.5H), 7.16(m, 4H), 7.37(m, 1

H).

LC-MS (M+l = 466.4 ).

Primer 1-36

2 -Metil- 2 -(3-{ l-[3-trifluormetoksi-fenil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 1.62(s, 6H), 1.78(d, lH),2.01(d, IH), 2.62(m, 4H), 2.97(m, 3H), 3.79(d, IH), 4.65(m, IH), 6.79(m, 2H), 6.89(d, IH), 7.06(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.29(m, 2H).

LC-MS (M+l =480.4).

Primer 1-37

2-Metil-2 -{3-[ l-(piperidin-l-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoksi }-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, DMSOd6) 8 smeša rotamera: 1.25(m, 1 H), 1.42(m, 1 H), 1.50(s, 6H), 1.72(m, 3H), 1.90(d, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.93(brs, 1 H), 3.09(m, 1 H), 3.40(m, 1 H), 3.63(t, 1 H), 4.34(m, 3H), 6.63(m, 1 H), 6.73(s, 0.5H), 6.81 (s, 0.5H), 6.89(dd, 1 H, 7.9Hz), 7.21 (m, 1 H), 9.37(brs, 1 H), 13.02(brs, 1 H).

LC-MS (M+l = 389.5).

Primer 1-38

2 -Metil- 2 - { 3-[ l-( morfoli n-4-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoksi }-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, DMSOd6) 8 smeša rotamera: 1.50(s, 6H), 1.68(m, IH), 1.77(m, IH), 1.90(m, IH), 2.71(dt, IH), 3.1 l(m, 3H), 3.42(m, IH), 3.62(t, IH), .3. 78(m, 1 H), 3.92(m, 1 H), 4.39(dd, 2H), 6.64(m, 1 H), 6.73(s, 0.5H), 6.82(s, 0.5H), 6.86(dd, IH), 7.21 (m, III), 10.20(s, IH).

LC-MS (M+l =391.5).

Primer 1-39

2-Metil-2-{3-[ 1 -(piperazin-1 -il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, DMSOd6) 5 smeša rotamera: 1.50 (s, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.89 (m, IH), 2.69 (m, 2H1. 3.10 t, IH), 4.68 (m, 2H), 6.64 (s, IH), 6.72 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.5H), 6.89 (dd, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 9.97 (brs, 1 H).

LC-MS (M+l = 390.0).

Primer 1-40

2-( 3-{ l-[( 1 H-Benzoimidazol-2 -il )-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-2 -metil-propion kiselina

'H NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 smeša rotamera: 1.50 d, qH), 1.74 (m, 2H), 1.91 (m, IH), 2.71 (m, IH), 3.21 (m, 2H), 3.97 (dd, IH), 4.45 m, 3H), 6.65 (d, IH), 6.72 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.5H), 6.89 (dd, IH), 7.21 (q, IH), 7.50 (m, 2H), 7.78 (m, 2H).

LC-MS (M+l =422.5).

Primer 1-41

2-{3-[l-(Benzo[l. 3]dioksol-5-il-acetil )-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 1.59(s. 6H), 1.75 (m, IH), 1.94 (m. IH), 2.27 (m, 1 H), 2.58 (m, 2H), 2.98 m, 2H), 3.63 (d, 1 H), 3.68 (s, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 4.66 (t, 1 H), 5.96 (d, 2H), 6.60 (s. IH), 6.69 (m, 3H), 6.77 m, IH), 6.92 d, IH), 7.19 (t, IH). LC-MS (M+l =426.4).

Primer 1-42

2 -( 3-{ l-[ ( 2 -Hidroksi-fenil )-acetilJ-piperidin-3-il}-fenoksi)- 2 -metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 1.55(m, IH), 1.59(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.69(m, IH), 1.80(dd, IH), 2.00(t, IH), 2.57(t, IH), 2.61(m, IH), 3.15(q, IH), 3.76(d. 2H), 4.18(m, IH), 4.65(m, IH), 6.90(m, 5H), 6.98(m, 2H), 7.04(d, IH), 7.19(t, IH).

LC-MS (M+l = 398.4).

Primer 1-43

2-(3-{ l-[( 4-terc -Butil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 Smeša rotamera: 1.32(d, 9H), 1.54 (d, 6H), 1.69(t,

1 H), 1.81 (t, 1 H), 1.92(d, 0.5H), 2.06(t, 0.5H): 2.61 (m, 1 H), 2.97(t, 0.5H), 3.07(t, 0.5H), 3.71(abq, IH), 3.79(s, IH), 3.89(d, 0.5H), 4.02(d, 0.5H), 4.60(dd, IH), 6.48(d, 0.5H), 6.52(s, 0.5H), 6.69(dd, 0.5H), 6.75(dd, 0.5H), 6.71(s, 0.5H), 7.12(t, 0.5H) 7.19(m, 2H), 7.38(m, 1.5H).

LC-MS (M+l =438.5).

Primer 1-44

2-(3-{l-[( 4-Etil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 1.23(t, 3H), 1.62(s, 6H), 1.74(m, IH), 1.92(m, IH), 2.63(q, 2H), 3.87(m, 211), 6.59(brm, IH), 6.77(d, IH), 7.15(s, 4H).

LC-MS (M+l =410.5).

Primer 1-45

2-{3-[l-( 4-izobutil-benzoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 0.89(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.71 (m, 1 H), 1.85(m, 2H), 2.07(m, 1 H), 2.48(d, 2H), 2.78(brm, 1 H), 2.89(brm, 2H), 6.77(m, 2H), 6.88(m, IH), 7.17(m, 3H), 7.32(d, 2H).

LC-MS (M+l =424.4).

Primer 1-46

2-(3-{ l-[ ( 4-izobutil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-pro kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 0.89(d, 6H), 1.58(s, 6H), 1.85(m, IH), l.91(m, 1 H), 2.45(d, 2H), 2.61 (m, 1 H), 3.75(m, 211), 3.88(m, 1 H), 4.66(m, 2H)r 6.60 (m; 1 H), 6.76(d, IH), 7.14(m, 6H).

LC-MS (M+l = 438.4).

Primer 1-47

2-Metil-2-(3-{ l-[4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroksi-l-trifluorometil-etil)-benzoil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1.48(brs, 1 II), 1.57(m, 6H); 1.75(m, 2H), 2.09(m, 1 H), 2.80(m, 1 H), 3.72(m, 1 H), 4.75(brs, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 6.84(m, 3H), 7.39(m, 2H), 7.73(m,2H).

LC-MS (M+l = 534.4).

Primer 1-48

(S)-2-(3-{ l-[(4-terc-butil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 Smeša rotamera: 1.32(d, 9H), 1.54 (d, 6H), 1.69(t, 1 H), 1.81 (t, 1 H), 1.92(d, 0.5H), 2.06(t, 0.5H), 2.61 (m, 1 H), 2.97(t, 0.5H). 3.07(t, 0.5H), 3.71(abq, IH), 3.79(s, IH), 3.89(d, 0.5H), 4.02(d, 0.5H). 4.60(dd, IH), 6.48 (d, 0.5H), 6.52(s, 0.5H), 6.69(dd, 0.5H), 6.75(dd, 0.5H), 6.71(s, 0.5H), 7.12(t, 0.5H) 7.19(m, 2H), 7.38(m, 1.5H).

LC-MS (M+l =438.5).

[a]D<25>= -66.9° (c 1.12, CH3OH).

Primer 1-49

(S)- 2-metil- 2-(3-{l-[(4-terc-butil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)- propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDCl3)S 1.42(m, IH), 1.58(s, 6H), 1.74(dt, IH), 1.95(t, 1 H), 2.25(t, 1 H), 2.57(m, 2H), 2.98(t, 1 H), 3.01 (t, 1 H), 3.69(d, 1 H), 3.76(s, 1 H), 3.82(m. IH), 4.66(m. IH), 6.61(m. IH), 6.76(m, 2H), 6.86(d, IH). 7.14(m. 2H), 7.26(m. 1 H).

APCI-MS (M+l =466.2).

[a]D<25>= -65.7° (c 0.60, CH3OH).

Primer 1-50

(R )-2 -Metil- 2 -( 3-{ l-[ ( 4-trifluorometoksi-fenil )-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi-propionska kiselina

1HNMR(400MHz. CDCl3)5 1.42(m, IH). 1.58(s, 6H). 1.74(dt. IH). 1.95(t. 1 H), 2.25(t, 1 H). 2.57(m, 2H). 2.98(t, 1 H). 3.01 (t. 1 H). 3.69(d, 1 H). 3.76(s, 1 H). 3.82(m, IH), 4.66(m, IH), 6.61(m, IH), 6.76(m. 2H). 6.86(d, IH). 7.14(m, 2H), 7.26(m, 1 H).

APCI-MS (M+l = 466.2).

[a]D25 = 64.2° (c 1.16, CH3OH).

Primer 1-51

( R )-2-( 3-{ l-[( 4-terc -Butil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-2 -metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 Smeša rotamera: 1.32(d, 9H), 1.54 (d, 6H.), 1.69(t, 1 H), 1.81 (t, 1 H), 1.92(d, 0.5H), 2.06(t, 0.5H), 2.61 (m, 1 H), 2.97(t, 0.5H), 3.07(t, 0.5H), 3.71 (abq, IH), 3.79(5, IH), 3.89(d, 0.5H), 4.02(d, 0.5H), 4.60(dd, IH), 6.48(d, 0.5H), 6.52(5, 0.5H), 6.69(dd, 0.5H), 6.75(dd, 0.5H), 6.71(5, 0.5H), 7.12(t, 0.5H) 7.19(m, 2H), 7.38(m, 1.5H).

LC-MS (M+l =438.5).

[a.]D25 = 72.6° (c 1.31,CH3OH).

Primer 1-52

(S)-2-( 3-{l-[( 4-cikloheksil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-2 -metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.44(m, 4H), 1.53(5, 6H), 1.67(m, IH), 1.75(m, IH), 1.89(m, 6H), 2.04(t, IH), 2.55(brm, 2H), 2.61(q, IH), 3.00(m, IH), 3.76(abq, IH), 3;95(dd, IH), 4.59(dd, IH), 6.49(d, 0.5H), 6.5l(d, 0.5H), 6.69(dd, 0.5H), 6.74(dd, 0.5H), 16.80(s, 0.5H), 6.89(d, 0.5H), 7.09(t, 0.5H), 7.16(m, 3H), 7.2l(m, IH).

LC-MS (M+l =464.5).

Primer 1-53

(S)-2 -( 3-{ l-[( 4-Metanesulfonil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-2 -metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.28(m.lH).1.49(m. IH), 1.54(d, 6H)t 1.79(m, 2H), 1.98(t, IH), 2.36(t, 0.5H), 2.51 (t, 0.5H), 2.71 ( q, lH)t 3.12(d, 3H), 3.95(m, 3H), 4.59(dd, IH), 6.61 (s, 0.5H), 6.72(m, 1.5H), 6.81 (s, 0.5H)t 6.90(d, 0.5H), 7.16(m, 1 H), 7.53(t, 2H); 7.93(t, 2H).

LC-MS (M+l =460,5).

Primer 1-54

( S )-2-{3-[ 1 -(Bifenil-4-il-acetil )-piperidin-3-il]-fenoksi }-2 -metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.49(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.65-1.98(m, 3H), 2.14(t, 1 H), 2.65(m, 1 H), 3.06(m, 1 H), 3.86(abq, 2H), 3.97(d, 1 H), 4.08(d, 1 H), 4.61(dd, IH), 6.52(s, 0.5H), 6.61(d, 0.5H), 6.69(dd, 0.5H), 6.74(dd, 0.5H), 6.81(5,

0.5H), 6.91 (d, 0.5H), 7.10(t, 0.5H), 7.18(t, 0.5H), 7.34(m, 3H), 7 -43(m, 2H), 7.62(m, 4H).

LC-MS (M+l =458.5).

Primer 1-55

( S )-2 -Metil-2 -{3-[ l-( naftalen- 2 -il-acetil)-pi peridin-3-il]-fenoksi }-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 smeša rotamera: 1.54(m, 6H), 1.68(m, IH), 1.80(m. IH), 1.91(m, IH), 2.02(m, IH), 2.58(t.lH), 2.66(m, IH), 3.07(m, IH), .3.99(m, 3H), 4.62(dd, IH), 6.33(d, 0.5H), 6.44(s, 0.5H), 6.66(d, 0.5H). 6.74(d, 0.5H), 6.80(s, 0.5H), 6.90(d, 0.5H), 6.99(t, 0.5H), 7.18(t, 0.5H,. 7.9Hz), 7.46(m, 3H), 7.73(d, 1 H), 7.84(m, 3H).

LC-MS (M+l =432.4).

Primer 1-56

( S )-2 -Metil- 2 -( 3-{ l-[ 4-metil- 2 -( 4-trifluorom etil-fenil )-tiazole-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 1.53(s, 611), 1.68(m, III), 1.83(m, 211), 2.04(m, 1 H), 2.48(s, 1 H), 2.76(t, 1 H), 6.73(m, 1 H), 6.80(brm, 1 H), 6.91 (brm, 1 H), 7.19(t, 1 H), 7.78(d, 2H), 7.90(s, IH), 8.13(d, 2H).

LC-MS (M+l = 533.1).

Primer 1 -57

(S)-2-Metil-2-{3-[l-(naftalen-l-il-acetil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 Smeša rotamera: 1.47 (5, 3H), 1.53 (5, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.98 (d, 1 H), 2.23 (t, 1 H). 2.70 (m, 2H), 3.04 (t, 1 H), 3.14 (t, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 4.04 (d, 1 H), 4.23 (abq, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 4.63 (t, 1 H), 6.44 (d, 0.5H), 6.49 (5, 0.5H), 6.65 (dd, 0.5H), 6.75 (d, 0.5H), 6.82 (5, 0.5H), 6.91 (d, 0.5H), 7.02 (t, 0.5H), 7.18 (t, 0.5H), 7.37 (t, IH), 7.49 (m, 3H), 7.86 (m, 2H), 8.02 (d, IH.).

LC-MS (M+l =432.2).

Primer 1-58

(S)-2-Metil-2-(3-{l-[4-trifluormetil-fenil)-acetil]- piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 51.53 (s, 6H), 1.76 (m, 2H), 1.93 (t, IH), 2.27 (t, 0.5H), 2.59 (t, 0.5H), 2.66 (q, IH), 3.10 (q, IH), 3.87 (abq, IH), 3.94 (s, IH), 4.01 (dd, IH), 4.58 (dd, IH), 6.64 (m, IH), 6.73 (dt, IH), 6.80 (d, 0.5H), 6.90 (d, 0.5H, 7.9Hz), 7.16 (dt, 1 H), 7.46 (t, 2H), 7.64 (t, 2H).

LC-MS (M+l = 450.2).

Primer 1-59

2-(4-{l-[ 4-iyopropil-fenil)-acetil]- piperidin-3-il}-fenoksi)—2-metil propionska kiselina

MS (APCI) 424.3 (M + II)+.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 Smeša rotamera: 7.18 (m, 4H). 7.11 (d, IH). 6.87 (d, IH), 6.79 (dd, 2H), 4.73 (t, IH), 3.91 (d, 0.5H), 2.82 (d. 0.5H), 3.75 (d. 0.5H), 3.73 (5, IH), 3.66 (d, 0.5H), 2.89 (m, 2H), 2.62 (t, 0.5H), 2.52 (t, IH), 2.13 (t, 0.5H). 1.93 (dd, IH), 1.73 (dd, IH), 1.56 (d, 6H), 1.24 (m, 6H).

Primer 1-60

2 -Metil- 2 -( 4-{ 1-1 ( 4-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-propionska kiselina

MS (APCI) 450.2 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 Smeša rotamera: 7.59 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.12 (d, IH), 6.86 (m, 3H), 4.71 (d, IH), 3.82 (m, 3H), 3.02 (t, 0.5H), 2.97 (t, 0.5H), 2.59 (m, 1.5H), 2.24 (t, 0.5H),1.97 (dd, IH), 1.78 (dd, IH), 1.64 (m, IH), 1.57 (d, 6H), 1.18 (m, IH).

Primer 1-61

2-{4-[l-(4-izopropil-benzoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina MS (APCI) 410.3 (M + H)+.

'HNMR (400 MHz, CDCI3} 8 Smeša rotamera: 7.34 (m,4H}, 7.19 (d. IH}, 7.03 (d, IH}. 6.87 (m, IH}. 6.76 (d. IH}. 4.63 (t, IH}, 3.78 (dd, IH}, 3.22 (q, IH}. 2.92 (m. IH}, 2.84 (t. IH), 2.74 (m. III). 2.03 (d, III}, 1.91 (m, 0.5H}, 1.78 (m, 1.5H), 1.53 (d, 6H}, 1.27 (d, 6H).

Primer 1-62

2 -Metil- 2 -{ 4-[ 1 -(piridin- 2 -il-acetil)-piperidi n-3-il]-fenoksi }-propionska kiselina

MS (APCI) 383.3 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 Smeša rotamera: 8.48 (d, 1 H), 7.80 (t, 1 H), 7.38 (d, IH), 7.32 (q, III), 7.14 (d.lH). 7.01 (d, IH), 6.83 (dd, IH), 4.58 (dd.lH), 4.03 (dd, IH), 3.98 (m, IH), 3.12 (t, 0.5H), 3.09 (t, 0.5H), 2.67 (q, IH), 2.59 (t. 0.5H), 2.41 (t. 0.5H), 1.96 (t, IH), 1.78 (m, 3H), 1.52 (d, 6H).

Primer 1-63

2 -(4-{l-[3-(4-izopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina MS (LC-MS) 438.5 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.15 (m, 5H), 7.06 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.73 (d, IH), 3.82 (t, IH), 2.93 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.51 (q, IH), 2.43 (t, IH), 1.98 (t, IH), 1.77 (t, 1 H), 1.63 (t, 1 H), 1.58 (5, 6H), 1.40 {m, 1 H), 1.22 (t, 6H).

Primer 1-64 je pripremljen prema postupku analognom onom opisanom u Primeru 1 korišćenjem odgovarajućeg alkil haloalkilkarboksilata iz Pripreme 2, Postupak D.

Primer 1-64

(3-{l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.75 (brm, IH), 7.16 (m, 4H), 6.74 (m, 2H), 6.51 (d, 1 H), 4.72 (brm, 1 H), 4.63 (s, 2H), 3.86 (m, 1 H), 3.80 (s, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.00 (m, IH), 12.90 (brm, IH), 2.64 (m, 2H), 2.17 (brm, IH), 1.94 (m, IH), 1.82 (d, IH), 1.65 (q, IH), 1.24 (d, 6H).

LC-MS (M+l = 396.4).

Primer 2

2-(3-{l-[( 4-izopropil-fenoksi )-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-2 -metil-propionionska kiselina

U rastvor 4-izopropilfenola (1.007 g, 7.39 mmol) u 15 ml dimetilformamida dodat je kalijum karbonat (2.04 g, 14.79 mmol) i etil bromoacetat (1.23 ml, 11.09 mmol). Reakciona smeša je mešana 48 h na sobnoj temperaturi. Smeša jr razblažena sa 500 ml vode i ekstrahovana dietil etrom (2 x 200ml). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 10% etil acetat heksan dajući 1.61 g (98%>) etil-(4-izopropilfenoksi)acetata u vidu bistrog ulja.

MS (APCI) 223.3 (M + H)+.

H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.14 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.59 (s, 2H); 4.27 (q, 2H), 2.86 (m, IH), 1.30 (t, 3H), 1.21 (d, 6H).

Smeša etil-(4-izopropilfenoksi)acetata (1.61 g, 7.24 mmol) i 2N NaOH (aq)

(10.9 ml) u 20 ml metanola je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodana voda (100 ml), rastvoru je povećana kiselost dodatkom IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i rastvor je ekstrahovan etil acetatom (2 x lOOml). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom, dajući 1.32 g ) (94%) 4-izopropilfenosisirćetne kiseline kao bele čvrste supstance.

MS (APCI) 195.3 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CDC13) § 7.17 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.87 (m, IH), 1.22 (d, 6H).

U rastvor benzil estra 2-metil-2-(3-piperdin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (Priprema 3, Postupak C; 30 mg, 0.085 mmol) u 1 ml metilen hlorida dodat je 4-izopropilfenoksisirćetna kiselina (33 mg, 0.17 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (33 mg, 0.17 mmol) i rastvor je ostavljen da se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeno ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 30%> etil acetat/heksan dajući 35 mg (78%>) benzil estra 2-(3-{ l-[4(-izopropil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2—metil-propionske kiseline kao bisto ulje.

LC-MS 530.6 (M+H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.24 (m, 5H), 7.14 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.83 (m, IH), 6.71 (s, IH), 6.61 (d, 1H9, 5.19 (s, 2H), 4.64 (m, 3H), 4.07 (d, IH), 3.04 (t, IH), 2.97 (m, IH), 2.89 (m, IH), 2.47 (m, 2H), 1.95 (m, IH), 1.82 (m, IH), 1.61 (s, 6H), 1.21 (d, 6H).

Paladijum na ugljeniku (4 mg, 10 tež.%) je dodat u rastvor benzil estra 2-(3-{1- [( 4-izopropil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)- 2 -metil-propionske kiseline (35 mg, 0.066 mmol) u metanolu (2 mL) i dobijena smeša je hidrogenizovana na atmosferskom pritisku u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj celita i isprana detaljno etil acetatom. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 29 mg (99% ) 2-(3-{l-[(4-izopropil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil- propionske kiseline kao bistro ulje.

LC-MS 440.5 (M + H)<+>.

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.19 (t, IH), 7.14 (t, 2H), 6.87 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 4.66 (m, 3H), 4.04 (dd, IH), 3.05 (m, IH), 2.85 (m, IH), 2.65 (m, 2H), 2.02 (t, IH), 1.82 (t, IH), 1.65 (m, IH), 1.59, (s, 6H), 1.21 (d, 6H).

Primeri 2-1 to 2-11 su pripremljeni od alognih polaznih materijala prema postupcima analognim onim opisanim u Primeru 2.

Primer 2-1

2-(3-{l-[2-(4-izopropil-fenoksi )-2 -metil-propionil]-piperidi n-3-il}-fenoksi )-2

metil-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.22 (m. 6H), 1.58 (m. 6H), 1.65 (m, 6H), 1.85 (m, 2H), 2.12 (t, 1 H). 2.53 (m, 2H), 2.87 (m, 2H). 2.93 (t, 1 H), 4.79 (m. 3H), 6.60 (s, IH), 6.76 (m, 4H), 6.92 (d, 1 H), 7.08 (t, 2H), 7.18 (m. 1 H).

LC-MS (M+l =468.5).

Primer 2-2

2-Metil- 2 -(3-{l-[(4- trifluorometoksi-fenoksi )-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-propionska kiselina

'HNMR(400 MHz, CDC13) 8 1.55 (m, IH), 1.59 (d, 6H), 1.67 (m, IH), 1.83 (t, IH, 13.3 Hz), 2.03 (t, IH), 2.67 (m, 2H), 3.05 (m, IH), 3.96 (dd, IH), 4.59 (d, IH), 4.61 (t, IH), 4.70 (s, IH), 6.81 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H).

LC-MS (M+l =482.4).

Primer 2-3

(S)-2 -(3-{l-[(4-izopropil-fenoksi )-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)- 2-metil-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz. CDC13) 5 1.22 (m. 6H), 1.59 (s, 6H). 1.67 (m, 1H). 1.80 (t. ,1H), 2.02 (t, IH), 2.65 (m, 2H), 2.85 (6, IH), 3.03 (dt. 1 H). 4.04 (dd, IH). 4.64 (m, 4H), 6.79 (m, IH). 6.89 (m, 3H). 7.17 (m, 3H).

LC-MS (M+l =440.5).

[a]D25 = -73.8°(c 1.97. CH3OH.)

Primer 2-4

(R)-2-(3-{l-[(4- izopropil -fenoksi )-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)- 2 -metil-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 6 1.22 (m, 6H), 1.59 (s, 6H), 1.67 (m, IH), 1.80 (t, IH), 2.02 (t, IH), 2.65 (m, 2H), 2.85 (6, IH), 3.03 (dt, IH), 4.04 (dd, 1H),_4.64 (m, 4H), 6.79 (m, IH), 6.89 (m, 3H), 7.17 (m, 3H).

LC-MS (M+l =440.5).

[a]D25 = 74.1°(c 1.95,CH3OH).

Primer 2-5

(S)- 2 -Metil-2-(3-{l-[(4- trifluorometoksi-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 1.55 (m, IH), 1.59 (d, 6H), 1.67 (m, IH), 1.83 (t, IH), 2.03 (t, IH), 2.67 (m, 2H), 3.05 (m, IH), 3.96 (dd, IH), 4.59 (d, IH), 4.61 (t. IH), 4.70 (s, IH), 6.81 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.20 (m, IH)

LC-MS (M+l = 482.4).

[a]D25 =-55.0° (c 1.14, CllaOII).

Primer 2-6

(R)- 2 -Metil-2-(3-{l-[(4- trifluorometoksi-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CDC13) 6 1.55 (m, IH), 1.59 (d, 6H), 1.67 (m, IH), 1.83 (t, IH), 2.03 (t, IH), 2.67 (m, 2H), 3:05 (m, IH), 3.96 (dd, IH), 4.59 (d, IH), 4.61 (t, IH), 4.70 (s, III), 6.81 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.20 (m, 111).

LC-MS (M+l =482.4).

[a]D25 = 63.9° (c 1.13,CH3OH).

Primer 2-7

2-(3-{l-[(4- izopropil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-2-metil propionska kiselina

'li NMR (400 MHz, CD3OD) 6 1.23 (dd, 611), 1.53 (s, 6H), 1.78(m, IH), 1.86 (t, IH), 2.00 (m, IH), 2.59 (mJ IH), 2.71 (m, 2H), 2.87 (m, IH), 3.12 (q, IH), 4.06 (m, IH), 4.54 (t, IH), 4.74(m, 2H), 6.75 (t, 2H), 6.81 (d, IH), 6.86 (s, 2H), 6.90 (d,

IH), 7.19 (t, 2H).

LC-MS (M+l = 440.5).

Primer 2-8

2-(3-{l-[(4- terc-butil-fenoksi )-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)- 2 -metil- propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 1.28 (s, 9H), 1.54 (s, 6H), 1.79 (m, IH), 1.84 (t, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 2.61 (t, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.13 (q, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 4.53 (t, 1 H), 4.74 (m, 2H), 6.75 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.89 (m, 3H), 7.19 (t, 1 H), 7.32 (dd, 2H).

LC-MS (M+l = 454.5).

Primer 2-9

2-Metil-2-[3-(l-m-toliloksiacetil-piperidin-3-il)-fenoksi]-propionska kiselina

'HNMR(400 MHz, CD3OD) 8 1.52 (s, 6H), 1.74 (m, IH), 1.86 (t, IH), 2.00 (brm, IH), 2.31 (d, 3H), 2.61 (t, IH), 2.71 (m, IH), 3.13 (q, 1H),4.02 (d, IH), 4.53 (t, IH), .4.75 (m, 2H). 6.78 (m, 4H), 6.91 (d, 1 H), 7.17 (m, 2H).

LC-MS (M+l =412.5).

Primer 2-10

2 -Metil-2 -(3-{ l-[(3-trifluorometil-fenoksi )-acetil]-pi peridin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina

'H NMR ( 400 MHz, CD3OD) 5 1.54 (s, 6H), 1.74 (m, 1 H), 1.87 (t, 1 H), 2.02 (m, IH), 2.62 (t, IH), 2.74 (m, IH), 3.17 (t, IH), 3.97 (d, IH), 4.53 (t, IH), 4.82 (m, 2H), 6.75 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.22 (m, 4H), 7.48 (t, 1 H).

LC-MS (M i 1 =466-5).

Primer 2-11

(S)-2-(3-{ l-[(3- izopropil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-2-metil propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.23 (dd, 6H), 1.53 (t, 6H), 1.78 (m, 1 H), 1.89 (t, IH), 1.99 (m, IH), 2.59 (t, IH), 2.67 (m, IH), 2.87 (m, IH), 3.13 (q, IH), 4.05 (m, IH), 4.54 (t, 1 H), 4.76 (abq, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 6.75 (t, 2H), 6.82 (d, 1 H), 6.85 (t, 2H), 6.90 (d, IH), 7.19 (dt, 2H).

LC-MS (M+l = 440.5).

Primer 3

2- (3-{l-[3-(4- izopropil-fenil)-propionilj-piperidin-3-il}-fenoksi )-2-metil propionska kiselina

U rastvor benzil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (Priprema 2, Postupak C,: 99 mg, 0.28 mmol) u 2 ml metilen hlorida dodata je 4-izopropil-trans-cimetna kiselina (59mg, 0.31 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3- etilkarbodiimid hidrohlorid (81 mg, 0.42 mmol) i ostavljen da se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reakcioan smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeno ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 30% etil acetat/heksan dajući 89 mg (60%) benzil estra 2-(3-{l-[3-(4-izopropil-fenil)-akriloil]- piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionske kiseline kao bistro ulje.

LC-MS 530.6 (M + H)+.

'HNMR (400 MHz, CDCL) O 7.67 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.19 (m, 4H), 7.11 (t, 1 lo;j); 6.84 (m, 2H), 6.71 (s! IH), 6.61 (dd, IH), 5.18 (s,*2H), 2.90 (m, IH), 2.60 (m, IH), 1.98 (m, IH), 1.83 (m, IH), 1.61, (s, 6H), 1.24 (d, 6H).

10%o Paladijum na ugljeniku (10 mg, 10 tež.%>) dodat je u rastvor benzil estra 2-(3-{l- [3-( 4-izopropil-fenil )-akriloil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-2 -metil-propionske kiseline (89 mg, 0.17 mmol) u metanolu (2 ml) i dobijena smeša hidrogenizovana na atmosferskom pritisku u trajanju od .3 h. Reakciona smeša je profiltrirana na

atmosferskom pritisku kroz sloj celita i ovaj sloje pažljivo ispran etil acetatom: Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 73 mg (99%>) 2-(3-{l-[3-(4-izopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil- propionske kiseline kao bistro ulje.

MS (APCI) 438.3 (M + H)+.

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 7.13 (m, 5H), 6.90 (d, IH), 6.79 (m, 2H), 4.66 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.91 (m, 3H), 2.62 (m, 3H), 2.37 (m, 1 H), 1.96 (t, IH), 1.75 (m, IH), 1.59, (s, 6H), 1.21 (d,6H).

Primeri3-1 i 3-2 su dobijeni od analognih polaznih materijala prema postupcima analognim onim opisanim u Primeru 3

Primer 3-1

2-(3-{l-[3-(4- trifluormetil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi )-2-metil propionska kiselina

'H NMR (400 MHz. CDC13) 5 1.47 (m. 1 H), 1.58 (s, 6H), 1.79 (d. 1 H), 2.00 (brs, IH), 2.47 (m, IH), 2.64 (m, 3H), 3.02 (brs. 3H), 3.79 (d. IH), 4.64 (brs. IH), 6.79 (m, 2H), 6.89 (m, 1 H)r7.19(t. 1 H), 7.32(brs, 2H), 7.53(brs, 2H).

LC-MS (M+l =464.5).

Primer 3-2

2 -Metil- 2 -(3-{l-[3-( 4-trifluorometoksi-fenil )-propionil]-pi peridi n-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1.53 (m, 1 H), 1.60 (m, 6H), 1.64 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.45 (t, 1 H), 2.61 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 3.79 (d, IH), 4.64 (m, IH), 6.81 (m, 3H), 6.93 (dd, 1 H), 7.13 (t, 2H), 7.21 (m, 2H).

LC-MS (M+l =480.4).

Primer 4

4-Izopropil-fenil estar 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksiline kiseline

U rastvor 4-izopropilfenol (1.54 g, 11.32 mmol) u 10 mL toluena dodan je 1, l'-karbonildiimidazol (1.84 g, 11.32 mmol). Ovaj rastvor je mešan 18 h na sobnoj temperaturi. Dodan je benzil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (Priprema 2, Postupak C; 2.0 g, 5.66 mmol) rastvoren u 5 mL toluena i dobijeni rastvor je mešan 18 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen vodom (200 mL), zakišaljen dodatkom IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovan dietil etrom (2 x 150 mL). Organski ekstraktisu kombinovani, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 10% etil acetat/heksan dajući 1.76 g (60%>) željenog 4-izopropil-fenil estra 3-[3-(l-benziloksikarbonil-l-metil-etoksi)-fenil]- piperidin-1-karboksiline kiseline kao bistro ulje.

LC-MS 516.5 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.29 (m, 3H), 7.21 (m, 4H), 7.11 (t, IH), 7.03 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.74 (s, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 5.19 (s, 2H), 4.32 (br d, 2H), 2.90

(m, IH), 2.68 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.81 (m, IH), 1.62, (s, 6H), 1.23 (d, 6H).

10% Paladijum na ugljeniku (180 mg, 10 tež.%) je dodat u rastvor 4-izopropil-fenil estra 3-[3- (l-benziloksikarbonil-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline (1.76 g, 3.41 mmol) u metanolu (15 mL) i dobijena smeša je hidrogenizovana na atmosferskom pritisku, tokom 3 h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj celita i taj sloj je detaljno ispran etil acetatom. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 1.26 g (87%o) 4-izopropil-fenil estra 3-[3-(l-Karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l- karboksiline kiseline kao bistro ulje.

'HNMR (400 MHz, DMSOd6) 5 1.17 (d, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.59 (brm, IH), 1.63 (t, IH), 1.74 (d, IH), 1.89 (m, IH), 2.64 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 3.01 (m, IH), 4.02 (m, IH), 4.11 (dd, IH), 6.68 (m, 3H), 7.02 (m, 3H), 7.21 (d, 2H).

LC-MS (M+l = 426.5).

Primeri 4-1 do 4-4 su dobijeni od analognih polaznih materijala prema postupcima analognim onim opisanim u Primeru 4.

Primer 4-1

3-Izopropil- fenil estar 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.24 (d ,6H), 1.52 (s, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.84 (d, IH), 2.03 (d, IH), 2.73 (brm, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.09 (q, IH), 4.18 (d, IH), 4.31 (t, IH), 6.77 (dd, IH), 6.85 (brs, 2H), 6.90 (d, IH), 6.96 (s, IH), 7.09 (d, IH), 7.14 (t, IH), 7.27 (t, IH).

LC-MS (M+l =426.2).

Primer 4-2

4-Terc-butil- fenil estar 3-[3-(l-karboksi-1-metil-etoksi )-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 1.34 (s, 9H), 1.59 (s, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.84 (m, 1 H), 2.06 (m, IH), 2.78 (m, IH), 2.91 (brm, 1 H), 2.98 (br m, IH), 4.32 (brm, IH), 6.81 (dd, IH), 6.86 (s, IH), 7.01 (m, 3H), 7.23 (m, IH), 7.36 (d, IH).

LC-MS (M+l =440.5).

Primer 4-3

4-Izopropil-fenil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, DMSOd6) 5 1.17 (d, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.59 (brm, 1 H), 1.63 (t, 1 H), 1.74 (d, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.87 (m, 2H), 3.01 (m, IH), 4.02 (m, IH), 4.11 (dd, IH), 6.68 (m, 3H), 7.02 (m, 3H), 7.21 (d, 2H).

LC-MS (M+l =426.5).

[a]D25= 68.1° (c 0.83, CH3OH).

Primer 4-4

4-Izopropil-fenil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 -

karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, DMSOd6) 5 1.17 (d, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.59 (brm, 1 H), 1.63 (t, IH), 1.74 (d, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.87 (m, 2H), 3.01 (m, IH), 4.02 (m, III), 4.11 (dd, IH), 6.68 (m, 3H), 7.02 (m, 3H), 7.21 (d, 2H).

LC-MS (M+l =426.5).

[a]D<25>= -77.4° (c 0.92, CH3OH).

Primer 5

4-izopropil- benzil estar 3-[3-(1-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

U rastvor 4-izopropilbenzil alkohola (0.86 g, 5.75 mmol) u 10 mL toluena dodan je 1, 1'-karbonildiimidazol (0.87 g, 5.40 mmol). Ovaj rastvor je mešan 18 h na sobnoj temperaturi. Dodan je benzil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (Priprema 2, Postupak C; 1.27 g, 3.59 mmol) u 5 mL toluena i dobijeni rastvor je mešan 18 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen vodom (200 mL), zakišeljen IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan dietil etrom (2 x 150 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Nastalo ulje je brzo hromatografisano sa 10% etil acetat/heksanom dajući 1.07 g (56%>) željenog 4-izopropil-benzil estra 3-[3-(l-benziloksikarbonil-l- metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksiline kiseline kao bistro ulje.

LC-MS 547.4 (M + H20)<+.>

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.32-7.20 (m, 9H), 7.09 (t, IH), 6.82 (d, 2H),

6.69 (5, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.18 (5, 2H), 5.11 (abq, 2H), 4.22 (br s, 2H), 2.90 (m, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.57 (m, IH), 1.94 (m, IH), 1.75 (m, IH), 1.61, (5, 6H), 1.53 (m, IH), 1.24 (d, 6H).

Smeša 4-izopropil-benzil estra 3-[3-(l-benziloksikarbonil-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l- karboksilne kiselina (1.07 g, 2.02 mmol), kalijum karbonata (0.56 g, 4.04 mmol), metanola (15 mL) i vode (3 mL) je zagrevana na temperaturi refluksovanja u trajanju od 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodana voda (150 mL), zakišeljen je dodatkom 1 N vodenim rastvorom hlorovodoničnc kiseline i ekstrahovan etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je kroz sloj od 20 g silicijum dioksida eluirano sa 300 mL metilen hlorida , pa zatim sa 300 mL etil acetata. Frakcije sa proizvodom su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući 835 mg (94% ) 4-izopropil-benzil estra 3-[3-( 1-karboksi-1-metil-etoksi)-fenil]- piperidin-1-karboksilne kiseline kao providan staklasti čvrsti ostatak..

'HNMR (400 MHz, DMSOd6) 6 1.16(d, 6H), 1.46(s, 6H), 1.58(q, IH), 1.68(d, IH), 1.84(d, 1 H), 2.55(t, 1 H), 2.84(brm, 3H), 4.00(m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.62(d, 1 H), 6.70(s, IH), 6.84(m, IH), 7.20(m, 5H).

LC-MS (M+l =440,5).

Primeri 5-1 to 5-12 su dobijeni od analognih polaznih materijala prema postupcima analognim onim opisanim u Primeru 5.

Primer 5-1

4- Trifluorometil-benzil estar 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, DMSOd6) 6 1.48 (s, 6H), 1.61 (q, IH), 1.71 (d, IH), 1.86 (d, 1 H), 2.58 (brm, 1 H), 2.82 (brm, 1 H), 2.91 (brm, 1 H), 3.99 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.63 (d, IH), 6.71 (s, 1H};.6.85 (d, IH), 7.18 (t, IH), 7.56 (brm, IH), 7.72 (d, IH, 7.5Hz).

LC-MS (M+l = 466.5).

Primer 5-2

4- Izopropil-benzil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiselina

'HNMR (400 MHz, DMSOd6) 5 1.16 (d, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.58 (q, IH), 1.68 (d, IH), 1.84 (d, IH), 2.55 (t, IH), 2.84 (brm, 3H), 4.00 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.62 (d, IH), 6.70 (s, LH), 6.84 (m, IH), 7.20 (m, 5H).

LC-MS (M+l =440.5).

[a.]D<25>= 57.3° (c 0.65, CH3OH).

Primer 5-3

4-Izopropil-benzil estar (S )-3-[3-(l -karboksi-1-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, DMSO d6) 5 1.16 (d, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.58 (q, 1 H), 1.68 (d, 1 H), 1.84 (d, 1 H), 2.55 (t, 1 H), 2.84 (brm, 3H), 4.00 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.62 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 7.20 (m, 5H).

LC-MS (M+l =440.5).

[a]D25 =-63.8° (c 0.81, CH3OH).

Primer 5-4

4-Cikloheksil-benzil estar (S)-3-[3-(l -karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz. CD3OD) 5 1.43 (t, 3H), 1.54 (s. 6H), 1.76 (m, 2H), 1.84 (d, 3H), 1.98 (d, IH), 2.51 (m, IH), 2.62 (m., IH), 2.86 (brm, 211), 4.11 (m, 311), 5.08 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.74 (dd, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.87 (brs, 1 H), 7.18 (m, 3H), 7.26 (m, 2H).

LC-MS (M+l =480.5).

Primer 5-5

4-Etil- benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 1.23 (t, 3H). 1.60 (s. 6IT), 1.76 (d, IH). 1.99 (m, 3H). 2.64 (q. 2H). 2.80 (m, 2H), 4.20 (m. 2H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.94 (d. 1 H), 7.20 (t, 2H), 7.26 (m. 3H).

LC-MS (M+l = 426.3).

Primer 5-6

3- Trifluorometil-benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz,CDCl3)5 1.60 (s, 6H), 1.64 (m, IH), 1.78 (d, IH), 2.02 (d, IH), 2.66 (brm, 1 H), 2.82 (brm, 2H), 4.21 (brm, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 7.54 (m, 3H).

LC-MS (M+l = 466.2).

Primer 5-7

4- Trifluorometoksi-benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 1.59 (s, 6H), 1.62 (m, IH), 1.77 (dt IH), 2.01 (d, IH), 2.66 (brm, IH), 2.80 (brm, 2H), 4.20 (brm, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.92 (d, IH), 7.20 (m, 3H), 7.38 (d, 2H).

LC-MS (M+l = 482.2).

Primer 5-8

Benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi )-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 1.55 (s, 6H), 1.68 (q, IH), 1.77 (d, IH), 1.96 (d, IH), 2.60 (t, 1 H), 2.88 (brm, 2H), 4.15 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.74 (d, 1 H), 6.79 (brs, 1 H), 6.88 (brs, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.33 (m, 5H).

LC-MS (M+l = 420.2).

Primer 5-9

4-Fluoro- benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 1.54 (s, 6H), 1.66 (q, IH), 1.79 (d, IH), 1.96 (d, IH), 2.60 (t, 1 H), 2.87 (brm, 1 H), 4.14 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.74 (d, 1 H), 6.78 (brs, IH), 6.88 (brs, IH), 7.08 (t, 2H), 7. 17 (t, IH), 7.39 (t, 2H).

LC-MS (M+l =438.1 ).

Primer 5-10

4-Fluoro-3- trifluorometil-benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilna kiselina

'HNMR (400 MHz. CD3OD) 5 1.56 (d. 6H), 1.67 (q, IH), 1.78 (d, 1 H), 1.97 (d, IH), 2.62 (t, 1 H), 2.87 (brm, 2H), 4.14 (d, 2H), 5.16 (s, 1 H), 6.74 (dd, IH), 6.79 (brs, IH), 6.88 (brs, IH), 7.17 (t, IH), 7.33 (t, IH), 7.71 (m, 2H).

LC-MS (M+l =484.1 ).

Primer 5-11

3-Fluoro-4-trifluoromctil-benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-1-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 1.54 (s, 6H), 1.69 (q, IH), 1.81 (d, IH), 1.99 (d, IH), 2.66 (t, IH), 2.90 (m, 2H), 4.16 (brm, 2H), 5.20 (s, IH), 6.74 (dd, IH), 6.80 (s, IH), 6.89 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.33 (brs, 2H), 7.68 (t, IH, 7.6 Hz).

LC-MS (M+l =484.1 ).

Primer 5-12

3- Trifluorometoksi-benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline

'HNMR(400 MHz, CD3OD) 8 1.54 (s, 6H), 1.68 (q, IH), 1.79 (d, IH), 1.97 (d, IH), 2.62 (t, IH), 2.87 (brm, 2H), 4.15 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.74 (dd, IH), 6.79 (s, IH), 6.88 (brs, IH), 7.15 (t, 1 H), 7.22 (d, 2H), 7.28 (s, IH), 7.36 (m, IH), 7.46 (t,

IH).

LC-MS (M+l =482.1).

Primer 6

4-izopropil- benzil estar 3-[3-( l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

U rastvor 4-izopropilbenz.il alkohola (4.51 g, 30.02 mmol) u 50 mL toluena dodat je 1, l'-karbonildiimidazol (4.87 g, 30.02 mmol). Ovaj rastvor je mešan 18 h na sobnoj temperaturi. Beo talog je profiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom . Nastalo ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 15% etil acetat/heksanom u prinosu od 6.41 g (87%>) imidazol- 1-karboksilna kiselina -(4-izopropiljbenzil estar,bistro ulje.

<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.16 (s, IH), 7.43 (t, IH), 7.37 (d, 2H), 7.27 (d, '2H), 7.05 (d, 1 H), 5.39 (s, 2H), 2.93 (m, 1 H), 1.25 (d, 6H).

U rastvor etil estra 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)- propionske kiselina (Pripremanje 2; Postupak D; 7.60g, 17.21 mmol) u 20 mL toluena je dodat (4-izopropiljbenzil estar imidazol-1-karboksilne kiseline (4.20 g, 17.21 mmol) i rastvor mešan 18 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom (300 mL), pH sniženo dodatkom IN HCL i ekstrahovano dietil etrom (2 ks 200 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom . Nastalo ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 10% etil acetat/heksan u prinosu od 6.23 g (77%) 4-izopropil-benzil estra 3-[3-(l-etoksikarbonil-l- metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline, kao bistro ulje.

LC-MS 468.5 (M +H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13) b 7.30-7.20 (m, 4H), 7.15 (t, IH), 6.84 (d, 2H), 6.73 (s, IH), 6.66 (dd, IH), 5.10 (abq, 2H), 4.22 (q, 4H), 2.90 (m, IH), 2.76 (brm, 2H),2.61 (m, IH), 1.98 (m, IH), 1.75 (m, IH), 1.67 (s, IH), 1.59, (s, 6H), 1.25 (d, 6H).

Smeša 4-izopropil-benzil estra 3-[3-( l-etoksikarbonil-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1- karboksilne kiseline (6.23 g, 13.32 mmol), kalijum karbonata (3.68 g, 26.64 mmol), metanola (100 mL) i vode (20 mL) je zagrevana na temperaturi refluksovanja u trajanju od 3h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Dobijenom ostatku je dodata voda (250 mL), zakišeljeno sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovano sa etil acetatom (2 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani , koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 5.86 g (99%o) 4-izopropil-benzil estra 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline, kao bistar staklast čvrsti ostatak.

LC-MS 440.5 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.33-7.150 (m, 511), 6.87 (brs, IH), 6.79 (s, IH), 6.74 (dd, IH), 5.09 (s, 2H), 4.15 (brd, 2H), 2.89 (m, 3H), 2.61 (m, 1H),1.96 (m, IH), 1.89 (m, IH), 1.64 (q,lH), 1.54 (s, 6H), 1.23 (d, 6H).

Primeri 6-1 i 6-2 su dobijeni od analognih početnih materijala prema

postupcima analognim onim opisanim u Primeru 6.

Primer 6-1

4- trifluorometil-benzil estar (3S )-3-[3-( 1-Karboksi-1-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline

4-(Trifluorometil)benzil alkohol (0.88 g, 5.0 mmol) je rastvoren u toluenu (5 mL) pa je zatim dodat l,l'-karbonildiimidazol (0.89 g, 5.5 mmol). Dobijena smeša je mešana u struji azota na sobnoj temperaturi (rt) u trajanju od lh. Uveden je rastvor metil estra (3S)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)- propionska kiselina (Pripremanje 2; Postupak E) (1.39 g, 5.0 mmol) u toluenu (8 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C , 2 h. Nakon hlađenja, reakcioni rastvor je razblažen etil acetatom (30 mL) i ispran IM HC1 (30 mL) i rastvorom soli (30 mL). Odvojen organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan dajući prinos od 2.43 g ( 100% ) 4-trifluorometil-benzil estra (3S )-3-[3-( 1-metoksikarbonil-l-metil- etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline kao svetio žuto ulje: 'H NMR (CDC13) 8 1.58 (s, 8H), 1.77 (br m, 1 H),2.00 (brm, 1 H),2.61 (br, 1 H), 2.80 (br, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (br s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.63 (dd, 1 H), 6.72 (s, IH), 6.83 (br d, IH), 7.16( t,IH), 7.46 (br s, 2H), 7.60 (d, 2H); MS m/z (relativan intenzitet) 479 (M+, 25), 420 (20), 395 (20), 276 (20), 220 (60), 202 (42), 176 (45),159 (100).

Smeša 4-trifluorometil-benzil estra (3S )-3-[3-( l-metoksikarbonil-l-metil-etoksi)-fenil]- piperidin-1-karboksilne kiseline (2.43 g, 5.0 mmol) i kalijum karbonata (1.38 g, 10.0 mmol) u MeOH/^O (10/3 mL) je refluksovana u struji azota u trajanju od 1.5 h. Posle uparavanja rastvarača, ostatku je dodata voda (40 mL) i pH pažljivo podešeno na 2, dodatkom 3 M HC1. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 40 mL). Organski ekstrakt je ispran rastvorom soli (50 mL), osušen iznad natrijum sulfata, i koncentrovan dajući 2.40 g lepljivo, svetio žuto ulje. Dodat je heksan (24 mL) u ostatak ulja i smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja uz mešanje. Dobijen je beli čvrsti ostatak i u kapima je dodat etanol (1.6 mL) u refluksujuću smeše da bi se čvrsti ostatak ponovo rastvorio. Nastali rastvor je ohlađen do rt uz snažno mešanje da bi se sprečilo taloženje proizvoda kao ulje. Beli čvrsti proizvod je postepeno formiran i mešanje je nastavljeno preko noći. Prvo prikupljanje taloga dalo je 1.78 g čvrstog ostatka sa 99.5% ee; drugo prikupljanje je dalo 0.15 g sa 96.3% ee. Ukupno je dobijeno 1.93 g (83%>) 4-trifluorometil-benzil estra (3S)-3-[3-(l-karboksil-metil-etoksi)-fenil]-piperidin- 1-karboksilne kiseline kao bela kristalna supstanca :<]>H NMR (CDCI3) 8 1.58 (8, 8H), 1.77 (br m, 1 H), 2.00 (br m, 1 H), 2.61 (br. IH), 2.80 (br m, 2H), 4.19 (br s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.76 (d, IH), 6.80 (s, IH), 6.89 (br d, 1 H), 7.1"~(t, 1 H), 7.45 (br 8, 2H), 7.59 (d, 2H); MSm/ z466 (MH 1).

Uslovi HPLC analize: Daicel Chiralpak OJ, 4.6 ks 250 mm; heksan/2-propanolFA (90/10/0.1 ); 1.5 mL/min; 210 nm.

Primer 6-2

4-ciklopropil- benzil estar -3-[3-( l-Karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'H NMR (400 MHz, C CD3OD) 5 7.24 -7.15 (m, 3H ),7.06 (d, 2H), 6.78- 6.73 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 2.95- 2.50 (m, 3H), 1.90- 1.45 (m, 5H), 1.54 (s, 6H), 0.95 (m, 2H) 0.66 (m, 2H).

MS (LC-MS) 436.1 (M- H)\

Primer 7

(S)-3-[3-( l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilna kiselina metil estar

Benzil estar-L-( + )- tartrana so- (S)-2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (Pripremanje 3, Postupak F; 119 mg, 0.24 mmol) rastvoren je u 2 mL metilen hlorida i 1 mL vode. Dodat je natrijum bikarbonat (79 mg, 0.95 mmol) i metil hloroformat (37 mL, 0.47 mmol), i bifazna smeša i dobijena smeša su mešane na sobnoj temperature 2 h. Smeša je razblažena vodom (50 mL), zakišeljena dodatkom 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovana dietil etrom (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 90 mg (93%) metil estar (S)-3-[3-( l-benziloksikarbonil-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

LC-M8 412.3 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.09 (t, IH), 6.83 (d, IH), 6.70 (s, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.19 (s, 2H), 4.18 (brd, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.56 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.73 (m, 1FI), 1.61, (s, 6H), 1.53 (m, IH).

10%o Paladijum na ugljeniku (18 mg, 10 tež.%>) je dodat u rastvor metil estra (S)-3- [3-( l-benziloksikarbonil-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline (90 mg, 0.22 mmol) u metanolu (3 mL) i dobijena smeša hidrogenizovana na

atmosferskom pritisku ,3 h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj celita koji je detaljno ispran etil acetatom. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 65 mg (92%) metil estra (S)-3- [3-( 1-karboksi-1-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline, kao bistro ulje.

LC-MS 322.3 (M + H)'.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) D 7.18 (t, IH), 6.89 (d, 2H), 6.79 (s, IH), 6.74 (dd, IH), 4.11 (brd, 2H), 3.69(s, 3H), 2.82 (br, 2H);2.61 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.78 (m, IH), 1.65 (m, IH) 1.55, (s, 6H).

Primeri 7-1 u 7-5 su dobijeni od analognih početnih materijala prema postupcima analognim onim opisanim u Primeru 7.

Primer 7 -1

2- Metoksi-etil estar ( S )-3-[3-( 1 -karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 1.55 (s, 6H), 1.68 (m, IH), 1.79 (d, IH), 1.97 (d, 1 H), 2.61 (t, 1 H), 2.84 (brm, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 4.14 (d, 2H), 4.21 (brs, 2H), 6.74 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H).

LC-MS (M+l = 366.4).

Primer 7-2

Izopropil estar (S)-3-[3-( 1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 1.25 (s, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.67 (q, IH), 1.77 (d, IH), 1.97 (d, IH), 2.59 (t, IH), 2.83 (brs, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.82 (m, IH), 6.74 (dd, IH), 6.79 (s, IH), 6.89 (d, IH), 7.18 (t, IH, 7.9Hz).

LC-MS (M+l = 350.4).

Primer 7-3

Etil estar (S )-3-[3-( 1-karboksi-1-metil-etoksi )-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline

'HNMR (400 MHz, CD3OD)5 1.25 (t, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.67 (q, IH), 1.77 (d, IH), 1.97 (d, IH), 2.60 (t, IH), 2.83 (brs, 2H), 4.12 (m, 4H), 6.74 (dd, IH), 6.80 (s,

IH), 6.89 (d, IH), 7.19 (t, IH).

LC-MS (M+l = 336.3).

Primer 7 -4

Izobutil estar (S)-3-[3-(1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 3 0.95 (d, 6H), 1.56 (s, 6H), 1.67 (q, IH), 1.79 (dd, IH), 1.95 (m, 2H),2.61 (t, IH), 2.86 (brm, 2H), 3.86 (d, 2H), 4.13 (d, 2H),6.75 (dd, IH), 6.80 (s, IH), 6.89 (d, IH), 7.19 (t, IH, 7.9Hz).

LC-MS (M+l = 364.3).

Primer 7 -5

Cikloheksilmetil estar (S)-3-[3-( 1-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline

'H NMR (400 MHz. CD3OD) 5 1.02 (q, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.72 (m, 7H). 1.99 (d. IH), 2.60 (t, IH), 2.88 (brm, 2H), 3.89 (d, 2H), 4.13 (d. 2H). 6.75 (dd, IH), 6.80 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.19 (t, 1 II).

LC-MS (M+l =404.2).

Primer 8

2 -Metil- 2 -{3-[ 1-(4-trifluorometil-benzil karbamoil)-piperidi n-3., il]-fenoksi} - propionska kiselina

U rastvor 4-trifluorometilbenzil amina (170 mL, 1.19 mmol) u 5 mL toluena dodat je 1, 1'-karbonildiimidazol (193 mg, 1.19 mmol). Ovaj rastvor je mešan 18 h na sobnoj temperaturi. Dodat je benzil estar 2-metil-2-(3-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline (Pripremanje 2, Postupak C; 421 mg, 1.19 mmol) je u 5 mL toluena i nastali rastvor je mešan 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL), zakišeljena dodatkom IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil acetatom (2 x50 mL). Organski ekstrakti su kombinovani , osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom . Nastalo ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 35% etil acetat/heksanom, dajući 473 mg (72%) željenog benzil estra 2-metil-2- {3-[ 1 -(4- trifluorometil-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionske kiseline, kao bistro ulje.

LC-MS 599.4 (M + H)<+.>

'H NMR (400 MHz, CDC133) 6 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (m, 6H), 7.10 (t, IH), 6.83 (d, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.19 (s, 2H), 4.80 (m, 1 H), 4.49 (d, 2H), 4.07 (d, IH), 3.91 (d, IH), 2.76 (m, 2H), 2.59 (m, IH), 1.97 (m, IH), 1.78 (m, IH), 1.60, (s,6H).

10% Paladijum na ugljeniku (53 mg, 50 tež.%>) je dodat u rastvor benzil estar 2-{3-[ 1 -(4- trifluorometil-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}- propionske kiseline (111 mg, 0.226 mmol) u metanolu (5 mL) i dobijena smeša hidrogenizovana na 50 psi u trajanju od 4h. Reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj celita koji je dobro ispran etil acetatom. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Nastalo ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 2%> metanol/hloroformom dajući 46.6 mg (51%>) 2- metil-2 -{3-[ l-( 4-trifluorometil-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}- propionsku kiselinu, kao bistro ulje.

LC-MS 465.5 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.60 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.18 (t, IH), 6.91 (d, IH), 6.83 (s, IH), 6.74 (dd, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (t, IH), 2.85 (m, 2H), 2.64 (m, IH), 1.99 (m, IH), 1.81 (m, IH), 1.70 (m, 2H), 1.54, (s, 6H).

Primeri 8-1 u 8-6 su dobijeni od analognih početnih materijala prema postupcima analognim onim opisanim u Primeru 8.

Primer 8-1

2-{3-[ l-( 4-Izopropil-benzilkarbamoil)-piperjdin-3-il]-fenoksi }-2 -metil- propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 1.22 (m, 6H), 1.55 (s, 6H), 1.64 (m, IH), 1.78 (d, IH, 12.9Hz), 1.97 (d, 1 H), 2.62 (t, 1 H), 2.83 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.73 (dd, 1 H), 6.82 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.18 (m, 5H).

LC-MS (M+l =439.5).

Primer 8-2

2 -Metil- 2 -{3-[ l-( 4-trifluorometoksi-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.54 (5, 6H), 1.59 (m, IH), 1.68 (m, IH), 1.79 (d, IH), 1.99 (d, IH), 2.64 (t, IH), 2.84 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.36 (5, IH), 6.74 (dd,

IH), 6.82 (t, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.18 (m, 3H), 7.37 (d, 1 H).

LC-MS (M+l =481.3).

Primer 8-3

( S )-2 -Metil- 2 -{3-[ l-( 4-izopropil- benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina

'HNMR(400 MHz, CD3OD) 5 1.54 (s, 6H) 1.59 (m, IH), 1.68 (m, IH), 1.79 (d, lH)t 1.99 (d, IH), 2.64 (t, IH), 2.84 (q, 2H) 4.08 (t, 2H), 4.36 (s, IH), 6.74 (dd IH), 6.82 (t, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.18 (m, 3H), 7.37 (d, 1 H).

LC-MS (M+l =481.5).

Primer 8-4

( S )-2-{3-[l-( 4-trifluorometoksi- benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2 -metil propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.22(m, 6H), 1.55 (s, 6H), 1.64 (m, IH), 1.78 (d, 1 H), 1.97 (d, IH), 2.62 (t, 1 H), 2.83 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.73 (dd, 1 H), .6.82 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.18 (m, 5H).

LC-MS (M+l =439.5).

Primer 8-5

( S )-2-{3-[l-(cikloheksilmetil- karbamoil)-piperidin-3-il]-fen oksi}-2-Metil -

propionska kiselina

'HNMR (400 MHz, CD3OD)5 0.91 (q, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.56(s,6H), 1.70 (m, 6H), 1.98 (d, IH), 2.61 (t, IH), 2.80 (q, 2H), 2.98 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 6.74(dd, IH), 6.81 (s, IH), 6.91 (d, IH), 7.18 (t, IH).

LC-MS (M+l =403.3).

Primer 8-6

2-{3-[l-(4-izopropil-fenilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil- propionska kiselina

'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.25-7.19 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 6.93 (d, IH), 6.84 (s, IH), 6.81 (d, IH), 6.38 (s, IH), 4.06-3.98 (m, 2H), 2.91-2.73 (m, 4H), 2.02 (m, IH), 1.82 (m, IH), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.21 (d, 6H).

LC-MS (M+l =425.3)

Primer 9

(R)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilna kiselina 4-trifluorometil benzil estar

5-hloro-2-metilbenzojeva kiselina (5.04 g, 29,5 mmol) je rastvorena u 100 mL etanola u balonu sa okruglim dnom od 250 mL, koji je opremljen vodenim kondenzatorom. Dodato je 0.5 mL koncentrovane sumporne kiseline i rastvor je

zagrevan u refluksu. Rastvor je zagrevan 48 h i ohlađen do sobne temperature. Etanol je uparen pod sniženim pritiskom . Nastalom ulju dodato 300 mL dietil etra i isprano je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 ks 300 mL). Organski sloj je osušen iznad Na2S04, profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 5.12 (87% ) etil 5-hloro-2-metilbenzoata, kao bistro ulje.

'HNMR (400 MHz, CDC13) 57.88 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.18 (d, IH), 4.36 (q, 2H),2.56(s, 3H), 1.40 (t, 3H).

Etil-5-hloro-2-metilbenzoat (16.60 g, 83.56 mmol) i dietil-(3- piridiljboran (13.52 g, 91.92 mmol) su rastvoreni u 100 mL tetrahidrofurana u balonu sa okruglim dnom od 500 mL koji je opremljen magnetnom mešalicom. Dodat je natrijum karbonat (26.57 g, 250.69 mmol) i 50 mL vode, pa zatim paladijum acetat (0.38g, 1.67 mmol) i (21-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amin (AmPhos, 0.92g, 2.51 mmol) i 25 mL etanola. Smeša je zagrevana na refluksu, 6 h, pa zatimohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa 600 mL vode i ekstrahovana dietil etrom(2 x 300 mL). Organski slojevi su kombinovani i ekstrahovani IN rastvorom HC1 (3 x 200 mL). Kisele ekstrakcije su kombinovane i povećano im je pH, dodatkom 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Ovaj bazni sloj je ekstrahovan dietil etrom (3 x 500 mL) i ekstrakti su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 19.57g (97%>) etil 5-(3-piridil)-2-metilbenzoata kao braon ulje.

MS (LC-MS) 242.2 (M + H)<+>.

'HNMR (400 MHz, CDC13) 8 8.87 (d, HI), 8.61 (dd, IH), 8.13 (d, IH), 7.95 (dd, IH), 7.62 (dd, IH), 7.44 (dd, IH),. 7.37 (d, IH), 4.40 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (q, 3H).

U sud od 500 mL za hidrogenizaciju dodat je 2.0g platinum(ll)oksid i produvan je azot. Etil-5-(3-piridil)-2-metilbenzoat (19.57g, 81.10 mmol) je dodat kao rastvor u 200 mL sirćetne kiseline . Suspenzija je hidrogenizovana na 45 psi u trajanju od 18h. Katalizator je profiltriran kroz sloj celita koji je ispran sa 200 mL sirćetne kiseline . Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom . Nastalom ulju je dodato 500 mL vode i povećana baznost dodatkom 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Ovaj bazni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 500 mL) i ekstrakti su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom . Nastalom ulju je dodat 200 mL vrućeg etanola. Dodata je L-(+)-vinska kiselina (12.17g, 81.1 mmol) etanolni rastvor i rastvor je da se meša na sobnoj temperaturi, 48 h, pri čemu je formiran beo talog koji je prikupljen filtraacijom. Bela čvrsta supstanca je ponovo kristalisana iz vrućeg 5% H20/etanol (300 mL), pa zatim iz 350 mL vrućeg 20% LLO/etanol u prinosu dajući 11.25g soli (35%, 95.8% ee) (S)-etil 5-(3-piperidinil)-2-metilbenzoat-L-vinske kiseline kao beo čvrst ostatak. Matični rastvori su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom . Nastalom ulju je dodato 300 mL vode i povećana baznost dodatkom 5N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Ovaj bazni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 300 mL) i ekstrakti su kombinovani i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom . Nastalom ulju je dodato 200 mL vrućeg etanola. Dodata je D-(-)-vinska kiselina (6.82g, 45.4 mmol)

u etanolni rastvor i rastvor je ostavljen da se meša sobnoj temperature u trajanju od 48 h, obrazujući beo talog koji je prikuplje filtriranjem. Beli čvrsti ostatak je ponovo kristalisan iz vrućeg 5% H20/etanola (300 mL), a zatim iz 350 mL vrućeg 20% H20/etanol dajući 13.51 g soli (42%, 100% ee) (R)-etil 5-(3-piperidinil)-2-metilbenzoat-D-vinske kiseline kao beo čvrst ostatak.

MS (LC-MS) 248.2 (M + H) 'H NMR.

'HNMR (400 MHz, CDC13) 6 7.73 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 7.18 (d, IH), 4.35

(q, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.78 (t, 1 H), 2.68 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (br, 1 H), 2.01 (d, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.64 (6, 2H), 1.40 (t, 3H).

HPLC analiza: Chiralcel AD, 1 mL/min, 10% etanol/heptan 0.025% dietilamine, rt = 8.36 min, 9.00 min

(R)-Etil 5-(3-piperidinil)-2-metilbenzoat-D-vinska kiselina (2.02 g, 5.08

mmol) je rastvorena u 100 mL etil acetata i isprana sa 100 mL zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Organska faza je osušena iznad Na2S04i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Nastalom ulju je dodato 10 mL toluena i dodat je 4-trifluorometil-benzil estar imidazol-1-karboksilne kiseline (1.37 g, 5.08 mmol).

Reakciona smeša je mešana r 72 h na sobnoj temperaturi u struji azota. Smeša je razblažena vodom (200 mL), zakišeljena dodatkom IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovana dietil etrom (2 xl50 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovan pod sniženim pritiskom . Nastalo ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 10% etil acetat/heksanom, dajući 2.12 g 4-trifluorometil-benzil estar (93%>) željenog (R)-3-(3-etoksikarbonil-4- metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 450.1 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.75 (brs, 1 H), 7.60 (brs, 2H), 7.46 (brs, 2H), 7.23 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 5.20 (s, 2H)f 4.36 (q, 2H), 4.23 (brm, 2H), 2.92 (br, 2H), 2.77 (m, IH), 2.55 (5, 3H), 2.02 (d, IH), 1.82 (d, IH), 1.61 (m, 4H), 1.39 (t,3H).

Smeša 4-trifluorometil-benzil estra (R)-3-(3-etoksikarbonil-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline (2.12 g, 4.72 mmol), kalijum karbonata (1.30 g, 9.43 mmol)f metanol (25 mL) i vode (6 mL) zagrevaa je uz refluksovanje, 3 h, zatim je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodata voda (150 mL), smanjeno pH dodatkom IN vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 1.98 g (99% ) 4-trifluorometil-benzil estar (R)-3-(3- karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline, kao beo čvrst ostatak.

MS (LC-MS) 420.0 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.80 (d, IH), 7.67 (d, 2H), 7.55 (brs, 2H), 7.32 (d, IH), 7.22 (d, IH), 5.22 (5, 2H), 4.17 (d, 2H)f 2.90 (brm, 2H), 2.72 (t, 1 H), 2.53 (5, 3H), 2.02 (d, IH), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, IH).

Primer 9-1

( R)-2 -metil-5-{ l-[ 4-m etil- 2 -( 4-trifiuorometil-fenil )-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzojeva kiselina

(R)-etil 5-(3-piperidinil)-2-metilbenzoat-D-vinska kiselina (Primer 9; 2.13 g, 5.36 mmol) je rastvorena u 100 mL etil acetata i isprana sa 100 mL zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Organske faze su osušene iznad Na2S04i koncentrovane

pod sniženim pritiskom. Nastalom ulju je dodato 20 mL CH2CI2i 1 dodati su -(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid (2.05 g, 10.72 mmol) i 4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina ( 1.69 g, 5.90 mmol). Reakciona smeša je mešana 72 h na sobnoj temperaturi u struji azota. Smeša je razblažena sa 200 mL dietil etrar i isprana vodom (100 mL), zasićenim vodenim NaHC03(2 x 100 mL), 0.5 N HC1 (2 x 100 mL), vodom (100 mL), i rastvorom soli (100 mL), osušena iznad Na2S04i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući etil estar (R)-2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol- karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina (2.62 g, 95%), kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 517.1 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.02 (d, 2H), 7.75 (brs, IH), 7.69 (d, 2H), 7.19 (m, IH), 4.35 (q, 2H), 3.01 (brm, 1 H), 2.79 (brm, 1 H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.12 (d, IH), 1.92 (d, IH), 1.78 (q, IH), 1.63 (m, 2H), 1.38 (t, 3H).

Smeša etil estar (R)-2-metil-5-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol- 5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzojeve kiseline (3.31 g, 6.41 mmol), kalijum karbonat (1.77 g, 12.82 mmol), metanol (25 mL) i voda (6 mL) je zagrevana na temepraturi refluksa, 3 h, zatim je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom . Dobijenom ostatku je dodata voda (150 mL), povećana kiselost dodatkom 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiselinei ekstrahovan etil acetatom (2 x 100 mL). kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 2.95 g (94%>) (R)-2-metil-5-{ 1 -[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol- karbonil]- piperidin-3-il}-benzojevu kiselinu kao beo čvrst ostatak.

MS (LC-MS) 489.0 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 358.13 (d, 2H), 7.82 (brs, IH), 7.79 (d, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 2.84 (t, 1 H), 2.53 (5, 3H), 2.49 (5, 3H), 2.07 (d, 1 H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).

Primeri 9-2 u 9-31 su dobijeni od analognih početnih materijala prema postupcima analognim onim opisanim u Primeruima 9 i 9-1.

Primer 9-2

(S)-2-metil-5-{ l-[4-metil-2-( 4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil] piperidin-3-

il}-benzoeva kiselina

MS (LC-MS) 489.0 (M + H)<+>.

<!>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.13 (d, 2H), 7.82 (brs, IH), 7.79 (d, 2H), 7.35 (m, IH), 7.24 (m, 1 H), 2.84 (t, 1 H), 2.53 (S, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1 H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).

Primer 9-3

2-metil-5-{ l-[4-metil-2-( 4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil] piperidin-3-il}-benzoeva kiselina

MS (LC-MS) 489.0 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (d. 2H). 7.82 (brs. IH). 7.79 (d. 2H), 7.35 (m, IH). 7.24 {t, 1 H), 2.84 (t, 1 H). 2.53 (s, 3H). 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1 H). 1.90 (m, 2H), 1.71 (m. 2H).

Primer 9-4

4-trifluorometil- benzil estar (S)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline

MS (LC-MS) 420.0 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.80 (d, IH), 7.67 (d, 2H), 7.55 (brs, 2H),-7.32 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.22 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 2.90 (brm, 2H), 2.72 (t, 1 H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (d, IH), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, IH).

Primer 9-5

4-trifluorometil-benzil estar 3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-1 -karboksilne kiseline

MS (LC-MS) 420.0 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.80 (d, IH), 7.67 (d, 2H), 7.55 (brs, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.22 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 2.90 (brm, 2H), 2.72 (t, 1 H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (d, IH), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, IH).

Primer 9-6

2-Metil-5-{ l-[ ( 4-trifluorometoksi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}- kiselina MS (LC-MS) 422.2 (M + H)+.

'HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 smeša rotamera: 7.80 (s, 0.5H), 7.60 (s, 0.5H),

7.34-7.09 (m, 6H) 4.58 (t, IH), 3.98 (dd, IH), 3.88 (d, 0.5H), 3.86 (s, 0.5H), 3.74 (d, IH), 3.12 (d, IH), 2.67 (m, 1.5H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (t, 0.5H), 1.93 (dd, IH), 1.76 (m, 2H), 1.47 (m, IH).

Primer 9-7

5-{ l-[ ( 4-izopropil-fenil}-acetil]-piperidin-3-il}-2-metil-benzojeva kiselina MS (LC-MS} 380.3 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 smeša rotamera : 7.47 (s, 0.5H), 7.33-7.12 (m, 6H) 6.97 (d, 0.5H), 4.60 (dd. 1 H), 4.02 (d, 0.5H), 3.90 (d, 0.5H), 3.81 (d.0.5H), 3.76 (s, 1 H), 3.66 (d. 0.5H), 3.02 (m, 1 H}, 2.90 (m, 1 H), 2.67 (m, 1.5H), 2.51 (d, 3H), 2.03 (t, 0.5H), 1.76 (m, 3H), 1.45 (m. IH), 1.24 (dd, 6H).

Primer 9-8

2 -Metil-5-{ l-[ (4-trifluorometil-fenil}-acetil]-piperidin-3-il}-benzojeva kiselina MS (LC-MS) 406.2 (M + H)<+>.

'li NMR (400 MHz, CD3OD) 5 smeša rotamera: 7.80 (s, 0.5H), 7.66 (d. IH), 7.60 (dd. 1 H), 7.46 (m. 1.5H), 7.33 (dd, 0.5H}. 7.20 (dd, 1 H), 7.11 (dd. 0.5H), 4.59

(t, 1 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.95 (d, 0.5H)J 3.91 (s, 1 H), 3.81 (d, 0.5H), 2.11 (m, 1 H), 2.73 (m, 1.5H), 2.52 (d, 3H). 2.26 (tJ 0.5H), 1.92 (dd, 1 H), 1.78 (m, 2H). 1.51 (m, 1

H).

Primer 9-9

2-Metil-5-{l-[3-( 4-trifluorometil-fenil}-akriloil-piperidin3-il}-benzojeva kiselina MS (LC-MS) 418.2 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, DMSOđ6) 5 7.94 (m, 2H}, 7.73 (m, 3H), 7.58-7.36 (m, 3H), 7.25 (d, IH), 4.52 (t, IH}, 4.32 (t, IH). 3.30 (s, 3H), 3.19 (m, IH), 2.68 (m, 2H), 1.90 (m, IH}, 1.74 (m, 2H), 1.47 (m, IH}.

Primer 9-10

5-{ l-[3-( 4-izopropil-fenil)-akriloil]-piperidin-3-il}-2-metil-benzojeva kiselina MS (LC-MS) 392.3 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHzt DMSOd6) 5 7.72 (dt IH), 7.61 (t, 2H), 7.45 (d, IH), 7.37 (m, 1 H), 7 -24 (mt 4H), 4.52 (t, 1 H), 4.29 (t, 1 H), :3.30 (s, 3H), 3.16 (dt, 1 H), 2.88 (m, IH), 2.68 (m, 2H), 1.89 (brm, lH)t 1.73 (mt 2H), 1.48 (brm, lH)t 1.18 (t, 6H).

Primer 9-11

2 -M etil-5-{l-[3-( 4-trifl uorom etil-fe nil)-propionil]-piperidin-3-il}-benzojeva kiselina

MS (LC-MS) 418.2 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.77 (dd. IH). 7.57 (dd, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.31 (dd. IH), 7.22 (dd, IH), 4.56 (d, IH), 3.92 (dd, IH), 3.05 (m. 3H), 2.79 (m, IH). 2.67 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (t, IH), 1.95 (t, IH), 1.78 (m. 2H), 1.45 (t. IH).

Primer 9-12

5-{ l-[3-( 4-izopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-2 -metil-benzojeva kiselina MS (LC-MS) 394.3 (M + H)<+>.

<]>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 smeša rotamera: 7.78 (d. 0.5H). 7.70 (d, 0.5H). 7.31 (dd, 0.5H), 7.21 (m. 1.5H). 7.15 (m, 5H), 4.58 (t. 1 H). 3.83 (dd. 1 H). 3.01 (t. 0.5H). 2.90 (m. 3H), 2.79 (m. 1 H). 2.62 (m, 1 H), 2.54 (m. 1 H), 2.52 (s, 3H). 2.02 (t, 0.5H). 1.89 (dd. IH), 1.70 (m, 2H). 1.40 (m, IH), 1.21 (m, 6H).

Primer 9-13

4-izopropil-benzil estar 3-(3-Karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline MS (LC-MS) 394.1 (M -H<V>.

'II NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.78 (brs. IH), 7.24 (m, 6H), 5.09 (s, 2H). 4.14 (brm. 2H). 2.89 (m. 3H), 2.67 (br, IH). 2.53(s. 3H). 1.97 (m, IH). 1.77 (t. IH), 1.72 (t, 1 H), 1.59 (m. 1 H), 1.23 (d, 6H).

Primer 9-14

(R )-2-Metil-5-[ l-( 4-trifluorometil- benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-benzojeva kiselina MS (LC-MS) 421.2 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.90(d, IH), 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.39 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 4.50 (s, 2H), 4.01 (dd, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.60 (s, 3H),2.04 (m, IH), 1.84 (m, IH), 1.69 (m, 2H), 1.25 (t, IH).

Primer 9-15

( S )-2-Metil-5-[ l-( 4-trifluorometil- benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-benzojeva kiselina

MS (LC-MS) 421.2 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.90 (d, 1 H), 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.39 (dd, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), .7.22 (d, 1 H), 4.50 (s, 2H), 4.01 (dd, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.04 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.69 (m, 2H), 1.25 (t, 1 H).

Primer 9-16

(R)-3-(3-Karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilna kiselina 2-( 4-trifluorometil-fenil)-etil estar

MS (LC-MS) 436.0 (M + H)<+>.

IH NMR {400 MHz, CD3OD) 5 1.49 (br, 1 H), 1.69 (m, 2H) ,1.94 (d, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.53 (brm, 1 H), 2.79 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.32 (brs, 2H), 6.95 (brs, 1 H), 7.07 ( d, 1 H), 7.31 (s. 1 H), 7.44 (brs, 2H), 7.58(brs, 2H).

Primer 9-17

2-Metil-4-[ l-( 4-trifluorometil-benzoil)-piperidin-3-il]-benzojeva kiselina MS (LC-MS) 392.2 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.19 (d, IH), 7.78 (d, 2H), 7.62 (d, IH), 7.22 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 4.67 (d, 1 H), 3.62 {dd, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.96 (q, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.55 (d. 3H), 2.06 (d, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H).

Primer 9-18

2-Metil-4-{ l-[( 4-trifluorometil-fenil )-acetil]-piperidin-3-il}-benzojeva kiselina MS (LC-MS) 406.1 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 smeša rotamera: 7.84 (dd, IH), 7.65 (dd, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.18 (s, 1 H), 6.94 (d, 0.5H), 6.84 (s, 0.5H), 4.59 (dd, 1 H), 4.04 (d, 0.5H), 3.92 (s, IH), 3.89 (d, 0.5H), 3.88 (dd, IH), 3.15 (t, IH), 2.78 (t, 0.5H), 2.66 (q, IH), 2.54 {d, 3H), 2.25 (t, 0.5H), 1.94 {dd, IH), 1.78 (m, 2H), 1.53 (m, 0.5H), 1.41 (m, 0.5H).

Primer 9-19

2 -Metil-4-{ l-[3-( 4-trifluorometil-fenil )-acriloil]-piperidin-3-il kiselina MS (LC-MS) 418.2 (M + H)+-

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1.67 (m, 1 H), 1.89 (m. 2H), 2.05 (d, 1 H), 2.57 (d. 3H). 2.82 (m. 2H), 3.24 (dd, 1 H). 3.35 (t, 1 H), 4.34 (dd, 1 H), 4.67 (d. 1 H). 7.21 (m, 211). 7.32 (dd. III), 7.58 (q, III), 7.65 (m. 2H). 7.78 (d, IH), 7.83 (d, IH)-

Primer 9-20

2 -Metil-4-{l-[ 4-metil-2 -(4-trifl uorometil-fenil )-tiazol-5-karbonil]-piperidil}-benzojeva kiselina

MS (LC-MS) 489.1 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz. CD3OD) 5 8.15 (dd, 2H), 7.90 (brs, IH), 7.79 (d. 2H), 7.20 (m, 2H), 2.84 (t, IH), 2.57 (s, 3H). 2.49 (s, 3H), 2.07 (d. t). 1.89 (q, 2H), 1.70 (m, 2H).

Primer 9-21

4-trifluorometil-benzil estar 3-( 4-Karboksi-3-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline

MS (LC-MS) 420.0 (M -H)~,

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.86 (d, IH), 7.66 (d, 2H), 7.54 (brs, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.22 (sJ, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.98 (brm, 1 II), 2.90 (m, 1 H), 2.71 (t, 1 H), 2.56 (s, 3H), 1.99 (d, IH), 1.78 (m, 2H), 1.61 (m, IH).

Primer 9-22

4-[ 1 -( 4-izopropil-benzoil)-piperidin-3-il]-2-metil-benzojeva kiselina

MS (LC-MS) 366.2 (M + H)<+>.

<1>11 NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.89 (m, IH), 7.35 (s, 4H), 7.24 (s, IH), 7.04 (s, IH), 4.65 (m, IH), 3.78 (t, IH), 3.18 (q, IH), 2.94 (m, 2H), 2.82 (m, IH), 2.55 (d, 3H), 2.04 (d, IH), 2.00-1.60 (m, 3H), 1.26 (m, 6H).

Primer 9-23

4-{ l-[( 4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-2 -metil-benzojeva kiselina MS (LC-MS) 380.2 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 Smeša rotamera: 1.25 (m, 6H), 1.49 (q, 1 H), 1.72 (t, 1 H), 1.82 (t, 1 H), 1.94 (d, 0.5H), 2.08 (t, 0.5H.),.2.53 (d, 3H), 2.64 (t, 0.5H), .2.75 (t, 0.5H), 2.91 (m, 1 H), 3.03 (t. 0.5H), 3.09 (t, 0.511), 3.68 (d, 0.5H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (d, 0.5H), 3.88 (d, 0.5H), 4.02 (d, 0.5H), 4.55 (d, 0.5H), 4.64 (d, 0.5H), 6.77 (d, IH), 7.18 (m, 4H), 7.25 (d, IH), 7.77 (d, 0.5H), 7.86 (d, 0.5H).

Primer 9-24

4-{ l-[3-( 4-izopropil-fenil)-acriloil]-piperidin-3-il}-2 -metil-benzojeva kiselina MS (LC-MS 426.3 (M + H)<+.>

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 Smeša rotamera: 7.89 (d, IH), 7.54 (m, 3H), 7.22 (m, 4H), 7.11 (dd, IH), 4.66 (d, IH), 4.29 (dd, IH), 3.32 (m, 0.5H), 3.19 (m, 0.5H), 2.83 (m,3H), 2.58 (s, 3H), 2.03 (d, IH), 1.86 (m,3H), 1.63 (m, IH), 1.23 (m, 6H).

Primer 9-25

3- ( 4-Karboksi-3-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilna kiselina 4-izopropil-benzil estar

MS (LC-MS) 394.1 (M- H)\

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.85 (d, 1 H), 7.27 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 2.89 (m, 3H), 2.67 (m, IH), 2.55 (5, 3H), 1.97 (d, IH), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, IH), 1.23 (d, 6H).

Primer 9-26

2-metil-4-{ l-[3-(4-trifluormetil-fenil)-proionil]-piperidin-3-il}-benojeva kiselina MS (LC-MS) 420.2 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 7.86 (dd. IH), 7.57 (m, 2H), 7.44 (dd. 2H), 7.17 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 4.57 (t, 1 H), 3.93 (dd, IH), 3.24 (dd. 1 H). 3.09 (q, IH). 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 2.69 (m, IH), 2.56 (d, 3H), 1.95 (t, IH). 1.78 (m, 2H), 1.46 (m, IH).

Primer 9-27

4- { l-[3-( 4-izopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-2-metil-benyojeva kiselina MS (LC-MS) 394.3 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.86 (t, IH), 7.16 (m, 5H), 7.07 (m, IH), 4.58 (dd, 1 H), 3.84 (dd, 1 H), 3.05-2.61 (m, 7H), 2.56 (d, 3H), 2.19 (t, 1 H), 1.89 (t, 1 H), 1.71 (m, 2H), 1.40 (m, IH), 1.28 (m, IH), 1.22 (d, 6H).

Primer 9-28

Izomer 2-metoksi-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzojeve kiseline od L vinske kiseline

Optički čist polazni materijal:

L-(+)-vinska kiselina: 97.5% ee od soli metil 5-(3-piperidinil)-2-metoksilbenzoat-L- vinske kiseline.

HPLC analiza: Chirobiotic V, 1 mL/min, 100% metanol, 0.1 % trietilamin,

0.1%) sirćetna kiselina; rt = 6.29 min, 8.53 min.

MS (APCI) 504.8 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.16 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.75 (br, IH), 7.47 (br, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, 1 H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 1 H), 1.28 (s, 1 H).

Primer 9-29

Izomer 2-metoksi-5-{ l-[4-metil-2-( 4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzojeve kiseline od D vinske kiseline

Optički čist polazni materijal:

D-( -)-vinska kiselina: 91.8%> ee so metil 5-(3-piperidinil)-2-metoksilbenzoat-D-vinske kiselina

HPLC analiza: Chirobiotic V, 1 mL/min, 100% metanol, 0.1% trietilamin,

0.1%) sirćetna kiselina; rt = 6.29 min, 8.53 min

MS (APCI) 504.8 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.16 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.75 (br, IH), 7.47 (br, IH), 7.09 (d, IH), 3.88 (s, 3H), 2.82 (t. 2H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, IH). 1.88 (m. 2H). 1.70 (m, 1 H), 1.28 (s, 1 H).

Primer 9-30

2-fluoro-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluormeil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzojeva kiselina

MS (LC-MS) 493.0 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (d, 2H), 7.85 (br s, IH), 7.79 (d, 2H), 7.53 (br s, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 2.89(t. 1 H), 2.49 (s, 3H), 2.08 (d, 1 H), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, IH).

Primer 9-31

4-trifluorometil-benzil estar 3-(3-Karboksi-4-fluoro-fenil)-piperidin-1 -karboksilne kiseline

MS (LC-MS) 493.0 (M + H)+.

IH NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (d, 2H), 7.85 (br s, IH), 7.79 (d, 2H), 7.53 (brs, IH), 7.15 (t, IH), 2.89(t, IH), 2.49 (s, 3H), 2.08 (d, IH), 1.89 (m, 2H), 1.71 (m, IH).

Primer 10

{3-[4-metil-3-( lH-tetrazol-5-il)-fenil]-piperidin-l-il}-[ 4-metil-2-( 4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5- il]-metanone

( R )-2 -metil-5-{ l-[ 4-metil- 2 -( 4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil- piperidin-3-il}-benzojeva kiselina (Primer 9-1; 1.026 g, 2.10 mmol) rastvorena je u 20 mL CH2CI2i dodat je oksalil hloride (0.22 mL, 2.52 mmol) i 10 mL dimetil formamida. Smeša je ostavljen da se meša lh dok se čvrsta supstanca nije rastvorila. Polako je dodato 10 mL THF zasićen amonijakom. Formiranje gust beo talog. Gusta smeša je mešana 20 minuta, zatun razblažena dietil etrom (100 mL), isprana sa po 100 mL H2O, 0.2 N vodenog rastvora HCI, zasićenog vodenog rastvora NaHC03, i rastvora soli. Organski sloj je osušen iznad anhidrous natrijum sulfata, profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom.Dobijeno ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 50% etil acetate/heksanom, dajući 740 mg (72%>) željenog 2-metil-5-{ l-[ 4-metil-2-( 4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil piperidin-3-il}-benzamid, kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 488.6 (M + H)<+>.

'HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.02 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.33 (brs, IH), 7.19 (brs, 2H), 5.85 (brs, 2H), 3.01 (br, 211), 2.79 (m, 1 H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (d, IH), 1.89 (m, H), 1.77 (q, IH), 1.67 (m, IH).

(R)-2 -metil-5-{l-( 4-metil- 2 -( 4-trifluorom etil-fenil )-tiazol-5-karbopiperidin-3-il}-benzamid (230 mg, 0.47 mmol) je rastvoren u piridinu (5 mL) i ohlađen do 0°C. Anhidride trifluorsirćetne kiseline (0.67 mL, 4.72 mmol) je dodat u kapima. Smeša je mešana lh na 0°C nakon dodavanja. Reakciona smeša je razblažena dietil etrom (100 mL) i isprana salN HCI (2 x 100 mL) i zasićenim NaHC03(100 mL). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Nastalo ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 33%> etil acetat/heksanom, dajući 262 mg (97%>) traženog 2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4- trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzonitrila kao bistroulje.

MS (LC-MS) 470.0 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.99 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.46 (brs, IH), 7.35 (brs, IH), 7.19 (m, IH), 2.82 (m, IH), 2.53 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.14 (d, IH), 1.97 (m, H), 1.78 (m, 2H).

( R )-2 -metil-5-{ l-( 4-metil- 2 -( 4-trifluorometil-fenil )-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzonitril (262 mg, 0.56 mmol) je rastvorena u toluenu(5 mL). Dodat je trimetiltin azid (230 mg, 1.12 mmol) i smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja, 24 h. Smeša je razblažena dietil etrom (100 mL) i isprana sa 0.1 N HCI (100 mL). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Nastalo ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 7.5% metanol/hloroformom (modifikatorom 0.5%> amonijum hidroksida). Dobijene frakcije su kombinovanei koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijenom ulju je dodato 100 mL etil acetate i ektrahovano je 0.1 N HCI (100 mL). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 132 mg (46% ) traženog {3-(4-metil-3-( lH-tetrazol-5-il)-fenil]-piperidin-l-il}-[4-metil-2-( 4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanon, kao bistro ulje..

MS (LC-MS) 513.0 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.13 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.56 (brs, IH), 7.39 (m, 2H), 2.89 (t, IH), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.10 (d, IH), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m,

IH).

Primer 11

(S)-2-Metil-2-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-feniloksi -propionska kiselina

Parr-ova boca od 250 ml napunjena je sa 2.0 g 10% paladijuma na ugljeniku (50%> vode) i prekrivena sa 50 ml etanola. 2-Metil-5-nitroanizol (10.0 g, 59.8 mmola) je rastvoren u 100 ml etanola i dodan katalitičkoj suspenziji. Reakcija je hidrogenizovana na 50 psi tokom 3 h. Katalizator je filtriran kroz celitni filter. Talog je ispran sa 150 ml etanola i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se sobio prinos od 8.05 g (98%) 5-amino-2-metilanizola kao bistro ulje.

'H NMR (400 MHz, CDC13), 8 6.90 (d, IH), 6.23 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

5-Amino-2-metilanizol (8.05 g, 58.7 ramola) je rastvoren u 244 ml vode i 8.1 ml koncentrovane H2SO4i ohlađen na 0°C. Zatim je dodan NaNC"2 (4.86 g, 70.4 mmola) u 61 ml vode u kapima uz mešanje. Rakcija je mešana 30 min na 0°C. Dodana je urea (0.79 g, 11.7 mmola) i mešanje nastavljeno još 30 min. Svetio žuti rastvor je prebačen u levak za kapanje i polako dodan u mešani rastvor kalijum jodida (19.48 g, 117.4 mmola) u 122 ml vode. Posle završetka dodavanja rekcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ekstrahovana dietil etrom (3 x 300 ml). Organski ekstrakti su sakupljeni i isprani sa IM Na2S203(2 x 200 ml), sušeni iznad Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 9.60 g (66%) 5-jodo-2-metil anizola kao braon ulje.

'H NMR (400 MHz, CDC13), 5 7.19 (dd, IH), 7.10 (d, IH), 6.86 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.15 (s,3H).

5-Jodo-2-metil anizol (9.60 g, 38.70 mmola) i dietil-(3-piridil)boran (5.70 g, 38.70 mmola) su rastvoreni u 60 ml tetrahidrofurana u boci od 250 ml sa okruglim dnom, snabdevenom magentnom mešalicom. Dodani su natrijum karbonat (8.20 g, 77.40 mmola) i 30 ml vode i zatim tetrakis(trifenilfosfm)paladijum (0) (0.90 g, 0.77 mmola) i 15 ml etanola. Smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja u atmosferi azota tokom 24 h, pa ohlađena na sobnu temperaturu.. Smeša je razblažena sa 200 ml vode i ekstrahovana dietil etrom (2 x 200 ml). Organske faze su sakupljene i ekstrahovane sa IN HCI (3 x 150 ml). Kiseli ekstrakti su sakupljeni i alkalizovani sa 5N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Bazni sloj je ekstrahovan dietil etrom (3 x 150 ml)i ekstrakti sakupljeni i sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 7.71 g (99%>) 2-metil-5-(3-piridilj-anizola kao braon ulje.

MS (LC-MS) 200.1 (M + H)<+.>

'H NMR (400 MHz, CDC13), 6 8.87 (s, IH), 8.60 (d, IH), 8.03 (dd, IH), 7.50 (m, IH), 7.25 (d, IH), 7.08 (d, IH), 7.00 (s, IH), 3.92 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).

Sud za hidrogenizaciju od 500 ml je napunjen sa 0.77 g platina (II) oksida i ispran azotom. Dodan je 2-metil-5-(3-piridil)-anizol (7.71 g, 38.7 mmola) kao rastvor u 150 ml sirćetne kiseline. Suspenzija je hidrogenizovana na 45 psi tokom 18 h. Katalizator je filtriran kroz celit i talog ispran sa 200ml sirćetne kiseline. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 300 ml vode i alkalizovano sa 5N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Bazni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 300 ml) i ekstrakti sakupljeni i sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 300 ml vrućeg etanola. U etanolski rastvor je dodana L-(+)-vinska kiselina (5.81 g, 38.7 mmola) u 50 ml vrućeg etanola i mešano na sobnoj temperaturi tokom 24 h, stvarajući beli talog koji je sakupljen filtriranjem. Bela čvrsta supstancaje rekristalisana iz vrućeg 5% H20/etanola (200 ml) da bi se dobilo 4.88 g (35%) soli 5-(3-piperidinil)-2-metilanizol-L-vinske kiseline kao bele čvrste supstance. Matične ečnosti su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 500 ml dietil etra i isprano sa 300 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCCb. Organski sloj je sušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 200 ml vrućeg etanola. Dodana je D-(-)-vinska kiselina (3.75 g, 25.0 mmola) u 50 ml vrućeg etanola i mešano na sobnoj temperaturi tokom 24 h, stvarajući beli talog koji je sakupljen filtriranjem. Bela čvrsta supstancaje rekristalisana iz vrućeg 5%o H20/etanola (300 ml) da bi se dobilo 5.36 g (39%) soli 5-(3-piperidinil)-2-metilanizol-D-vinske kiseline kao bele čvrste supstance.

'H NMR (400 MHz, DMSOd6), § 7.06 (d, IH), 6.82 (d, IH), 6.71 (dd, IH), 3.87 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.97 (t, IH), 2.86 (q, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.85 (d, 2H), 1.69 (m, 2H).

So 3-(3-metoksi-4-metilfenil)-lH-piperidin-L-vinske kiseline (4.88 g, 13.73 mmola) je polako rastvorena u bromovodoničnoj kiselini (50 ml) i dobijena smeša zagrevana na 140°C tokom 2 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, bromovodonična kiselina i voda su izdestilovani i dobijeno braon ulje azeotropisano sa toluenom (3 x 100 ml) i sušeno u visokom vakumu tokom 18 h. Dobijena žutomrka čvrsta supstanca (3-(3-hidroksi-4-metil-fenil)-l H-piperidin so bromovodonične kiseline (3.74 g, 13.73 mmola) je rastvorena u 25 ml vode i 50 ml tetrahidrofurana. Dodan je natrijum bikarbonat (2.31 g, 27.46 mmola) pa zatim dibenzil dikarbonat (3.93 g, 13.73 mmola). Reakcija je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, pa zatim razblažena sa 300 ml dietil etra i isprana sa 200 ml 0.5 N HCI. Organska faza je sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 33% etil acetat/heksan da bi se dobilo 3.41 g (76%>) željenog benzil estra (3-(3-hidroksi-4-metil-fenil)-piperidin-l -karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 324.2 (M - H)\

'H NMR (400 MHz, CDC13), 5 7.36 (m, 5H), 7.05 (d, IH), 6.70 (dd, IH), 6.63 (s, IH), 5.14 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.61 (m, IH), 2.21 (s, 3H), 1.97 (d, IH), 1.76 (m, IH), 1.57 (m, 2H)

HLPC analiza: Chiralcel OJ 1 ml/min, 40% etanol/heptan 0.2% dietilamin, rt = 10.22 min.

ee 90.4%.

Rastvoru benzil estra 3-(3-hidroksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline (2.02 g, 6.21 mmola) u 15 ml dimetilformamida dodan je cezijum karbonat (4.05 g, 12.42 mmola) i etil-2-bromoizobutirat (3.64 ml, 24.83 mmola). Smeša je zagrevana na 60°C pod N2uz mešanje tokom 18 h i onda ohlađena do sobne temperature. Dobijena braon suspenzija je razblažena sa 300 ml vode i ekstrahovana dietil etrom (2 x 200 ml). Organske faze se sakupljene i sušene iznad anidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Brza hromatografija dobij enog ulja sa 20%> smešom etil acetata i heksana dala je prinos od 1.36 g ( 50%) željenog benzil estra 3-[3-(l-etoksikarbonil-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 462.1 (M + Na)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13), 8 7.34 (m, 5H), 7.06 (d, IH), 6.73 (d, IH), 6.52 (s, IH), 5.13 (m, 2H), 4.22 (m, 4H), 2.74 (q, IH), 2.70 (t, IH), 2.57 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 1.96 (d, IH), 1.76 (m, IH), 1.57 (d, 6H), 1.53 (s, 2H), 1.22 (t, 3H).

Parr-ova boca od 250 ml napunjena je sa 0.27 g 10%> paladijuma na ugljeniku (50%o vode) i prekrivena sa 20 ml etanola. Benzil estar 3-[3-(l-etoksikarbonil-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline (1.36 g, 3.09 mmola) je rastvoren u 50 ml etanola i dodan katalitičkoj suspenziji. Reakcija je hidrogenizovana na 50 psi tokom 2 h. Katalizator je filtriran kroz celitni filter. Talog je ispran sa 150 ml etanola i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 20 ml vrućeg etanola u koji je dodana L-vinska kiselina (464 mg, 3.09 mmola) u 10 ml vrućeg etanola. Rastvor je mešan 24 h na sobnoj temperaturi. Beli kristalni talog je sakupljen filtriranjem da bi se dobilo 805 mg (57%) soli L-vinske kiseline etil estra 2-metil-2-(2-metil-5-piperidin-3-il-fenoksi) propionske kiseline kao bele kristalne supstance.

MS (LC-MS) 306.3 (M + H)<+.>

'HNMR(400 MHz, DMSOd6), 5 7.11 (d, IH), 6.78 (d, IH), 6.44 (s, IH), 4.16 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.69 (m, IH), 1.56 (m, IH), 1.51 (s, 6H), 1.14 (t, 3H).

HLPC analiza: Chiralpak AD 1 ml/min, 5% izopropanol/heptan 0.2% dietilamin, rt = 9.75 min.

ee 100.%.

Etil estar 2-metil-2-(2-metil-5-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline L-tartaratna so (155 mg, 0.34 mmola) je rastvorena u 50 ml etil acetata i isprana sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCCh. Organska faza je sušena iznad Na2S04i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 2 ml CH2CI2i dodani l-(3-dimetilaminopropil)3-etil karbodiimid (130 mg, 0.68 mmola) i 4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-l,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (98 mg, 0.34 mmola). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 72 h. Reakcija je razblažena sa 100 ml dietil etra i isprana vodom (100 ml), 0.5 N HCI (2 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2 x 100 ml), sušena iznad Na2S04i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil estar 2-metil-2-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionske kiseline (179 mg, 91%>), kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 575.0 (M - HV.

'H NMR (400 MHz, CDC13), 6 8.04 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.07 (d, IH), 6.73 (m, IH), 6.52 (m, IH), 4.21 (m, 2H), 2.64 (m, IH), 2.53 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (m, IH), 1.81 (m, IH), 1.62 (m, 2H), 1.57 (m, 6HV1.21 (m, 3H).

Smeša etil estra 2-metil-2-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionske kiseline (179 mg, 0.31 mmola), kalijum karbonata (86 mg, 0.62 mmola), metanola (10 ml) i vode (2 ml) je zagrevana na temperaturi refluksovanja tokom 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je stavljen u vodu, (50 ml), zakišeljen sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 151 mg (89 %>) 2-metil-2-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionske kiseline kao bele čvrste supstance.

MS (LC-MS) 547.1 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 5 8.13 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.08 (d, IH), 6.79 (m, IH), 6.68 (m, IH), 2.74 (m, IH), 2.47 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (d, IH), 1.91 (brm, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (brs, 6H).

Primer 11-1

4-Trifluorometil-benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin- 1-karboksilne kiseline

Etil estar 2-metil-2-(2-metil-5-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline L-tartaratna so (Primer 11, 155 mg, 0.34 mmola) je rastvorena u 50 ml etil acetata i isprana sa 50 ml zsićenog vodenog rastvora NaHC03. Organska faza je sušena iznad Na2S04i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 3 ml toluena i dodan 4-trifluorometil -benzil estar imidazol-1-karboksilne kiseline (92 mg, 0.34 mmola). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 18 h. Posle brze hromatografije sa 15% etil acetat/heksanom dobijeno je 157 mg (91%>) željenog 4-trifluorometil-benzil estra 3-[3-(l-etoksikarbonil-l-metil-etoksi)-4-metil-fenilj-piperidin-1-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 525.2 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13), 5 7.61 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.07 (d, IH), 6.74 (m, IH), 6.52 (s, IH), 5.19 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 2.73 (brm, 2H), 2.58 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 1.97 (d, IH), 1.76 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.22 (m, 3H).

Smeša 4-trifluorometil-benzil estra 3-[3-(l-etoksikarbonil-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin- 1-karboksilne kiseline (156 mg, 0.31 mmola), kalijum karbonata (85 mg, 0.62 mmola), metanola (10 ml) i vode (2 ml) je zagrevana na temperaturi refluksovanja tokom 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je stavljen u vodu (50 ml), zakišeljen sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 139 mg (94 %) 4-trifluorometil-benzil estra 3-[3-(1-karboksi-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline kao bele čvrste supstance.

MS (LC-MS) 478.1 (M - HV.

'HNMR (400 MHz, CDC13), 8 7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.07 (d, IH), 6.77 (d, IH), 6.67 (s, IH), 5.21 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 2.88 (brm, 2H), 2.58 (t, IH), 2.17 (s, 3H), 1.96 (d, IH), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, IH), 1.57 (s, 6H)

Primeri 11-2 i 11-3 su dobijeni od analognih početnih materijala korišćenjem postupaka koji su analogni onima opisanim u Primerima 11 i 11-1.

Primer 11 -2

(R)-2-Metil-2-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina

So 3-(3-metoksi-4-metilfenil)-lH-piperidin-D-vinske kiseline (Primer 11; 5.36 g, 15.08 mmola) je polako rastvorena u bromovodoničnoj kiselini (50 ml) i dobijena smeša zagrevana na 140°C tokom 2 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, bromovodonična kiselina i voda su izdestilovani i dobijeno braon ulje azeotropisano sa toluenom (3 x 100 ml) i sušeno u visokom vakumu tokom 18 h. Dobijena žutomrka čvrsta supstanca (3-(3-hidroksi-4-metil-fenil)-l H-piperidin so bromovodonične kiseline (4.11 g, 15.08 mmola) je rastvorena u 25 ml vode i 50 ml tetrahidrofurana. Dodan je natrijum bikarbonat (2.54 g, 30.16 mmola) pa zatim dibenzil dikarbonat (4.32 g, 15.08 mmola). Reakcija je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, pa zatim razblažena sa 300 ml dietil etra i isprana sa 200 ml 0.5 N HCI. Organska faza je sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je hromatografisano brzom hromatografijom sa 33% etil acetat/heksan da bi se dobilo 3.82 g (78%o) željenog benzil estra (3-(3-hidroksi-4-metil-fenil)-lH-piperidin- 1-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 324.2 (M - H)".

'H NMR (400 MHz, CDC13), 8 7.36 (m, 5H), 7.05 (d. IH), 6.70 (dd, IH), 6.63 (s, IH), 5.14 (m, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.61 (m, IH), 2.21 (s, 3H), 1.97 (d, IH), 1.76 (m, IH), 1.57 (m, 2H)

HLPC analiza: Chiralcel OJ 1 ml/min, 40% etanol/heptan 0.2% dietilamin, rt = 8.55 min.

ee 85.8%.

Rastvoru benzil estra 3-(3-hidroksi-4-metil-fenil)-piperidin- 1-karboksilne kiseline (2.24 g, 6.88 mmola) u 15 ml dimetilformamida dodan je cezijum karbonat (4.49 g, 13.77 mmola) i etil-2-bromoizobutirat (4.04 ml, 27.53 mmola). Smeša je zagrejana na 60°C pod N2uz mešanje tokom 3 h i onda ohlađena do sobne temperature. Dobijena braon suspenzija je razblažena sa 300 ml vode i ekstrahovna dietil etrom (2 x 200 ml). Organske faze se sakupljene i sušene iznad anidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Brza hromatografija dobijenog ulja sa 20% smešom etil acetata i heksana dala je prinos od 1.36 g (45%o) željenog benzil estra 3-[3-(l-etoksikarbonil-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin- 1-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 462.1 (M + Na)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13), 5 7.34 (m, 5H), 7.06 (d, IH), 6.73 (d, IH), 6.52 (s, IH), 5.13 (m, 2H), 4.22 (m, 4H), 2.74 (q, IH), 2.70 (t, IH), 2.57 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 1.96 (d, IH), 1.76 (m, IH), 1.57 (d, 6H), 1.53 (s, 2H), 1.22 (t, 3H).

Parr-ova boca od 250 ml napunjena je sa 0.27 g 10%> paladijuma na ugljeniku (50%> vode) i prekrivena sa 20 ml etanola. Benzil estar 3-(3-etoksikarbonil-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil-piperidin- 1-karboksilne kiseline (1.36 g, 3.09 mmola) je rastvoren u 50 ml etanola i dodan katalitičkoj suspenziji. Reakcija je hidrogenizovana na 50 psi tokom 2 h. Katalizator je filtriran kroz celitni filter. Talog je ispran sa 150 ml etanola i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 20 ml vrućeg etanola u koji je dodana D-vinska kiselina (464 mg, 3.09 mmola) u 10 ml vrućeg etanola. Rastvor je mešan 24 h na sobnoj temperaturi. Beli kristalni talog je sakupljen filtriranjem da bi se dobilo 978 mg (69%) soli D-vinske kiseline etil estra 2-metil-2-(2-metil-5-piperidin-3-il-fenoksi) propionske kiseline kao bele kristalne supstance

MS (LC-MS) 306.3 (M + H)<+.>

'HNMR (400 MHz, DMSOd6), 5 7.11 (d, IH), 6.78 (d, IH), 6.44 (s, IH), 4.16 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.69 (m, IH), 1.56 (m, IH), 1.51 (s, 6H), 1.14 (t, 3H).

HLPC analiza: Chiralpak AD 1 ml/min, 5%> izopropanol/heptan 0.2%> dietilamin, rt = 8.90 min.

ee 98.%.

Etil estar 2-metil-2-(2-metil-5-piperidin-3-il-fenoksi)-propionske kiseline D-tartaratna so je tretirana korišćenjem procedura koja su analogne onima opisanim u Primeru 11 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, (R)-2-metil-2-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina.

MS (LC-MS) 547.0 (M + H)<+.>

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 5 8.13 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.08 (d, IH), 6.79 (m, IH), 6.68 (m, IH), 2.74 (m, IH), 2.47 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (d, IH), 1.91 (brm, 211), 1.79 (m, 2H), 1.54 (brs, 6H).

Primer 11-3

4-Trifluorometil-benzil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline

Jedinjenje iz naslova je pripremljeno koristeći početni materijal koji je dobijen u Primeru 11-2 i koristeći postupke koji su analogni onima koji su opisani u Primeru 11-1.

MS (LC-MS) 478.1 (M - H)~.

'H NMR (400 MHz, CDC13), 5 7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.07 (d, IH), 6.77 (d, IH), 6.67 (s, IH), 5.21 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 2.88 (brm, 2H), 2.58 (t, IH), 2.17 (s, 3H), 1.96 (d, IH), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, IH), 1.57 (s, 6H)

Primeri 11-4, 11-5 i 11-6 su dobijeni postupcima koji su analogni onima koji su opisani u Primeru 11 i 11-1.

Primer 11 -4

2-Metil-2-(2-metil-4-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3 -il} -fenoksij-propionska kiselina.

MS (LC-MS) 547.0 (M - H)".

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8.17 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.06 (d, IH), 6.96 (br, IH), 6.73 (brm, IH), 2.71 (t, IH), 2.48 (s, 311), 2.18 (brs, 3H), 2.02 (d, IH), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, IH), 1.54 (s, 6H).

Primer 11-5

4-Trifluorometil-benzil estar 3-[4-(l-karboksi-1 -metil-etoksi)-3-metil-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline

MS (LC-MS) 478.0 (M - HV.

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 7.66 (d, 2H), 7.54 (d, 211), 7.03 (s, IH), 6.94 (d, IH), 6.72 (d, IH), 5.21 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 2.89 (brm, 2H), 2.57 (t, 111), 2.19 (s, 3H), 1.93 (d, IH), 1.79 (d, IH), 1.70 (q, IH), 1.58 (m, IH), 1.55 (s, 6H)

Primer 11-6

(4-Trifluorometil-fenil)-etil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-1 -metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline i (4-Trifluorometil-fenil)-etil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline i MS (LC-MS) 494.3 (M - H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 5 7.57 (s, 2H), 7.43 (br s, 2H), 7.07 (d, IH), 6.75 (brs, IH), 6.63 (s. IH), 4.34 (brs, 2H), 4.05 (brm, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.72 (brm, 2H), 2.43 (brm, IH), 2.18 (s, 3H), 1.92 (d, IH), 1.70 (m, IH), 1.61 (t, IH), 1.56 (m, IH), 1.43 (br, III).

Primer 12

(S)-(2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina

Rastvoru benzil estra 3-(3-hidroksi-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline (Primer 11-2; 2.08 g, 6.39 mmola) u 15 ml dimetilformamida dodan je cezijum karbonat (4.17 g, 12.78 mmola) i etil bromoacetat (1.42 ml, 12.78 mmola). Smeša je zagrejana na 60°C pod N2uz mešanje tokom 3 h i onda ohlađena do sobne temperature. Dobijena braon suspenzija je razblažena sa 300 ml vode i ekstrahovna dietil etrom (2 x 200 ml). Organske faze se sakupljene i sušene iznad anidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Brza hromatografija dobijenog ulja sa 15% smešom etil acetata i heksana dala je prinos od 1.42 g (54%>) željenog benzil estra 3-(3-etoksikarbonilmetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 462.1 (M + Na)+.

'H NMR (400 MHz, CDC13), § 7.35 (m, 5H), 7.09 (d, IH), 6.76 (d, IH), 6.56 (s, IH), 5.14 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.62 (m, IH), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.56 (m, 3H), 1.29 (t, 3H).

Parr-ova boca od 250 ml napunjena je sa 0.14 g 10%> paladijuma na ugljeniku (50%o vode) i prekrivena sa 20 ml etanola. Benzil estar 3-(3-etoksikarbonilmetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline (1.42 g, 3.45 mmola) je rastvoren u 50 ml etanola i dodan katalitičkoj suspenziji. Reakcija je hidrogenizovana na 50 psi tokom 2 h. Katalizator je filtriran kroz celitni filter. Talog je ispran sa 150 ml etanola i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 20 ml vrućeg etanola u koji je dodana L-vinska kiselina (518 mg, 3.45 mmola) u 10 ml vrućeg etanolaa. Rastvor je mešan 24 h na sobnoj temperaturi. Beli kristalni talog je sakupljen filtriranjem da bi se dobilo 730 mg (50%) soli L-vinske kiseline etil estra (2-metil-5-piperidin-3-il-fenoksi) sirćetne kiselineka kao bele kristalne supstance MS (LC-MS) 278.3 (M + H)<+>.

HLPC analiza: Chiralpak AD 1 ml/min, 5%o izopropanol/heptan 0.2%o dietilamin, rt = 4.01 min.

ee 99.3 %..

Etil estar (2-metil-5-piperidin-3-il-fenoksi)-sirćetne kiseline L-tartaratna so (147 mg, 0.34 mmola) je rastvorena u 50 ml etil acetata i isprana sa 50 ml zsićenog vodenog rastvora NaHCC>3. Organska faza je sušena iznad Na2S04i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 2 ml CH2CI2i dodani su l-(3-diletilaminopropil)-3-etil karbodiimid (132 mg, 0.69 mmola) i 4-metil-2-[4-trifluorometil)fenil]-l,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (99 mg, 0.34 mmola). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 24 h. Reakcija je razblažena sa 100 ml dietil etra i isprana vodom (100 ml), 0.5 N HCL (2 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(2 x 100 ml), sušena iznad Na2S04i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil estar (2-metil-5-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetne kiseline (146 mg, 76%>) kao bistro ulje

MS (LC-MS) 547.1 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13), 5 8.03 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.10 (d, IH), 6.76 (brs, IH), 6.57 (brs, IH), 4.62 (brs, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.97 (brm, IH), 2.72 (m, IH), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (m, IH), 1.91 (m, IH), 1.70 (m, 4H), 1.28 (t, 3H).

Smeša etil estra (2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetne kiseline (146 mg, 0.26 mmola), kalijum karbonata(71 mg, 0.52 mmola), metanola (10 ml) i vode (2 ml) je zagrevana na temperaturi refluksovanja tokom 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je stavljen u vodu, (50 ml), zakišeljen sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom (2x50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 130 mg (94 %) (S)-2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetne kiseline kao bele čvrste supstance.

MS (LC-MS) 450.1 (M - H)\

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8.13 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.06 (m, IH), 6.75 (brm, 2H), 4.66 (brs, 2H), 2.76 (t, IH), 2.48 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (d, IH), 1.83 -

(m, 2H), 1.67 (m, IH).

Primer 12-1

4-Trifluorometil-benzil estar (S)-3-(3-karboksimetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline

Etil estar (2-metil-5-piperidin-3-il-fenoksi)-sirćetne kiseline L-tartaratna so (Primer 12, 147 mg, 0.34 mmola) je rastvorena u 50 ml etil acetata i isprana sa 50 ml zsićenog vodenog rastvora NaHC03. Organska faza je sušena iznad Na2S04i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 3 ml toluena i dodan 4-trifluorometil -benzil estar imidazol-1-karboksilne kiseline(93 mg, 0.34 mmola). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 18 h. Posle brze hromatografije sa 15% etil acetat/heksanom dobijeno je 118 mg (74%) željenog 4-trifluorometil-benzil estra 3-(3-etoksikarbonilmetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 502.1 (M + Na)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13), 8 7.61 (d, 211), 7.46 (d, 2H), 7.10 (d, IH), 6.76 (d, IH), 6.56 (s, IH), 5.19 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.79 (brm, 2H), 2.63 (m, IH), 2.26 (s, 3H), 2.02 (m, IH), 1.80 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.28 (t, 3H).

Smeša 4-trifluorometil-benzil estra 3-(3-etoksikarbonilmetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline (118 mg, 0.25 mmola), kalijum karbonata(68 mg, 0.49 mmola), metanola (10 ml) i vode (2 ml) je zagrevana na temperaturi refluksovanj a tokom 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je stavljen u vodu (50 ml), zakišeljen sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom (2x50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 110 mg (97 %) 4-trifluorometil-benzil estra (S)-3-

(3-karboksimetoksi-4-metil-fenil)-piperidin- 1-karboksilne kiseline kao bele čvrste supstance.

MS (LC-MS) 450.1 (M - HV.

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 5 7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.06 (d, IH), 6.76 (d, IH), 6.69 (s, IH), 5.21 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.88 (brm, 2H), 2.62 (t, IH), 2.21 (s, 3H), 1.96 (d, IH), 1.79 (m, IH), 1.69 (t, IH), 1.58 (m, IH).

Primer 12-2

(R)-(2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina

Rastvoru benzil estra 3-(3-hidroksi-4-metil-fenil)-piperidin- 1-karboksilne kiseline (Primer 11-2; 2.34 g, 7.19 mmola) u 15 ml dimetilformamida dodan je cezijum karbonat (4.69 g, 14.38 mmola) i etil bromoacetat (1.60 ml, 14.38 mmola). Smeša je zagrejana na 60°C pod N2uz mešanje tokom 3 h i onda ohlađena do sobne temperature. Dobijena braon suspenzija je razblažena sa 300 ml vode i ekstrahovna dietil etrom (2 x 200 ml). Organske faze se sakupljene i sušene iznad anidrovanog natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Brza hromatografija dobijenog ulja sa 15% smešom etil acetata i heksana dala je prinos od 1.78 g (60%o) željenog benzil estra 3-(3-etoksikarbonilmetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline kao bistrog ulja.

MS (LC-MS) 462.1 (M + Na)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13), § 7.35 (m, 5H), 7.09 (d, IH), 6.76 (d, IH), 6.56 (s, IH), 5.14 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.62 (m, IH), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, IH), 1.76 (m, IH), 1.56 (m, 3H), 1.29 (t, 3H

Parr-ova boca od 250 ml napunjena je sa 0.18 g 10%> paladijuma na ugljeniku (50%o vode) i prekrivena sa 20 ml etanola. Benzil estar 3-(3-etoksikarbonilmetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline (1.78 g, 4.33 mmola) je rastvoren u 50 ml etanola i dodan katalitičkoj suspenziji. Reakcija je hidrogenovana na 50 psi tokom 2 h. Katalizator je filtriran kroz celitni filter. Talog je ispran sa 150 ml etanola i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 20 ml vrućeg etanola u koji je dodana D-vinska kiselina (650 mg, 4.33 mmola) u 10 ml vrućeg etanolaa. Rastvor je mešan 24 h na sobnoj temperaturi. Beli kristalni talog je sakupljen filtriranjem da bi se dobilo 1.014 g (55%) soli D-vinske kiseline etil estra (2-metil-5-piperidin-3-il-fenoksi) sirćetne kiseline.

MS (LC-MS) 278.3 (M + H)<+.>

<*>H NMR (400 MHz, DMSOd6), 8 7.11 (d, IH), 6.78 (d, IH), 6.44 (s, IH), 4.16 (q, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.78 (m, 2H),2.10(s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.69 (m, IH), 1.56 (m, IH), 1.51 (s, 6H), 1.14 (t, 3H).

HLPC analiza: Chiralpak AD 1 ml/min, 5% izopropanol/heptan 0.2% dietilamin, rt = 3.18.

ee 98.9.

So D-vinske kiseline etil estra (2-metil-5-piperidin-3-il-fenoksi)-sirćetne kiseline je tretirana korišćenjem procedure analogne onoj koja je opisana u Primeru 12 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, (R)-(2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina.

MS (LC-MS) 450.1 (M - H)\

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8.13 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.06 (m, IH), 6.75 (brm, 2H), 4.66 (brs, 2H), 2.76 (t, IH), 2.48 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (d, IH), 1.83 (m, 2H), 1.67 (m, IH).

Primer 12-3

4-Trifluorometil-benzil estar (R)-3-(3-karboksimetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-1 -karboksilne kiseline

Jedinjenje iz naslova je dobijeno korišćenjem početnog materijala koji je dobijen u Primeru 12-2 i postupaka analognim onima koje su opisane u Primeru 12-1.

MS (LC-MS) 450.1 (M - H)\

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.06 (d, IH), 6.76 (d, IH), 6.69 (s, IH), 5.21 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.88 (brm, 2H), 2.62 (t, IH), 2.21 (s, 3H), 1.96 (d, IH), 1.79 (m, IH), 1.69 (t, IH), 1.58 (m, IH).

Primeri 12-4 i 12-5 su dobijeni korišćenjem metoda koje su analogne onima koje su opisane u Primerima 12 i 12-1.

Primer 12-4

(2-Metil-4-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksij-sirćetna kiselina

MS (LC-MS) 519.0 (M - HV.

'HNMR (400 MHz, CD3OD), 5 8.13 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.03 (br s, 2H), 6.74 (brm, III), 4.64 (brs, 2H), 2.74 (t, IH), 2.48 (s, 3H), 2.22 (brs, 3H), 2.02 (d, IH), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, IH).

Primer 12-5

4-Trifluorometil-benzil estar-3-(4-karboksimetoksi-3-metil-fenil)-piperidin-1 -

karboksilne kiseline

MS (LC-MS) 450.0 (M - HV.

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 5 7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.03 (s, IH), 6.99 (d, IH), 6.73 (d, IH), 5.21 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.89 (brm, 2H), 2.58 (t, IH), 2.23 (s, 3H), 1.94 (d, IH), 1.79 (d, IH), 1.69 (q, IH), 1.58 (m, IH).

Primer 13

C,C,C-Trilfuoro-N-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenil)-metansulfonamid 2-Nitro-4-bromotoluen (8.74 g, 40.46 mmola) je rastvoren u 75 ml dioksana i 25 ml vode u koju je dodan dietil-(3-piridil)boran (5.95 g, 40.46 mmola), natrijum karbonat (8.58 g, 80.91 mmola) i tetrakis(trifenilfosfin paladijum (0) (0.94 g, 0.81 mmola). Smeša je grejana na temperaturi refluksovanja tokom 18 h i tada ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa 600 ml vode i ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 300 ml). Organske faze su sakupljene i ekstrahovane sa 0.3 N HCI (3 x 200 ml). Kiseli ekstrati su sakupljeni i alkalizovani sa 5N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Bazni sloj je ekstrahovan dietil etrom (2 x 300 ml) i ekstrati sakupljeni i sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 6.39 g (74%) 2-nitro-4-(3-piridil)toluena kao braon ulja.

MS (LC-MS) 215.1 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CDC13), S 8.87 (d, IH), 8.66 (d, IH), 8.20 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.73 (dd, IH), 7.44 (m, 2H), 2.66 (s, 3H).

Sud za hidrogenovanje napunjen je sa 0.64 g platina (II) oksida i prečišćen azotom.. 2-Nitro-4-(3-piridil)toluen (19.57 g, 81.10 mmola) je dodan kao rastvor u 150 ml surćetne kiseline. Suspenzija je hidrogenovana na 45 psi tokom 18 h. Katalizator je filtriran kroz celit i talog opran sa 300 ml etil acetata. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 300 ml vode i alkalizovano sa 5N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Bazni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 300 ml) i ekstrati sakupljeni i sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 5.38 g (95%) 2-amino-4-(3-piridinil)toluena kao braon ulja.

MS (LC-MS) 191.2 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CDC13), 5 6.97 (d, IH), 6.56 (dd, IH), 6.54 (d, IH), 3.57 (brs, IH), 3.12 (dd, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (brs, 2H), 1.75 (m, IH), 1.57 (m,2H).

2-Amino-4-(3-piperidinil)toluen (1.25 g, 6.75 mmola) ja rastvoren u 25 ml tetrahidrofurana. Dodan je 1 N natrijum hidroksid (13.4 ml, 13.14 mmola) pa zatim dibenzil-dikarbonat (1.88 g, 6.57 mmola). Reakcija je mešna tokom 2 h na sobnoj temperaturi pa zatim razblažena sa 200 ml dietil etra i isprana sa 200 ml vode.Organska faza je sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Brza hromatografija dobijenog ulja sa 20%> etil acetata/heksana dala je 1.414 g (66%o) željenog benzil estra 3-(3-amino-4-metil-fenil)piperidin-1-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 325.2 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 6 7.34 (m, 5H), 6.81 (d, IH), 6.45 (s, IH), 6.32 (d, IH), 5.06 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.76 (brm, IH), 2.41 (t, IH), 1.97 (s, 3H), 1.82 (d, 2H), 1.69 (d, IH), 1.54 (q, IH), 1.44 (t, IH).

Benzil estar 3-(3-amino-4-metil-fenil)-piperidin- 1-karboksilne kiseline (470 mg, 11.45 mmola) je rastvoren ul 0 ml CH2CI2i ohlađen na 0°C. Dodan je trietilamin (0.4 ml), 2.90 mmola) pa je zatim u kapima dodan trifluorometan anhidrid sulfonske kiseline (0.24 mL, 1.45 mmola) i reakcija mešana tokom 0.5 h na 0°C: Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i stavljena u 50 ml vode. Vodena suspenzija je zakišeljena sa IN HCI i ekstrahovana sa 50 ml etil acetata. Organska faza je sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je hromtografisano brzom hromatografijom sa 15%o metanola/hloroforma (modifikator 1%> amonijum hidroksid). Dobijene frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 50 ml vode, zakišeljeno sa IN HCI i ekstrahovano sa 50 ml etil acetata. Organska faza je sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 403 mg (61%>) željenog benzil estra 3-[4-metil-3-(trifluoro-metansulfonilamino)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 455.1 (M - H)~.

'HNMR (400 MHz, CD3OD), 5 7.35 (m, 5H), 7.22 (d, IH), 7.18 (brs, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 2.89 (brm, 2H), 2.65 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 2.00 (d, IH), 1.76 (d, IH), 1.69 (q, IH), 1.58 (t, IH).

Parr-ova boca od 250 ml napunjena je sa 80 mg 10% paladijuma na ugljeniku (50%o vode) i prekrivena sa 10 ml etanola. Benzil estar 3-[4-metil-3-(trifluorometansulfonilamino)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline (403 mg, 0.88 mmola) je rastvoren u 20 ml etanola i dodan katalizatorskoj suspenziji. Reakcija je hidrogenizovana na 45 psi tokom 2 h. Dodana je vodada da se rastvori beli talog i katalizator je filtriran kroz celit. Talog je ispran sa 200 ml 25% voda/etanol i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 275 mg (97%) c,c,c-trifuoro-N-(2-metil-5-piperidin-3-il-fenil)-metansulfonamida kao bele kristalne supstance.

MS (LC-MS) 323.2 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 8 8.58 (brs, IH), 8.29 (brs, IH), 6.97 (s, IH), 6.92 (d, IH), 6.56 (d, IH), 3.24 (m, 2H), 2.87 (brm, 2H), 2.70 (t, IH), 2.06 (s, 3H), 1.83 (t, 2H), 1.66 (m, 2H).

U balon sa okruglim dnom od 10 ml dodan je c,c,c-trifuoro-N-(2-metil-5-piperidin-3-il-fenil)-metansulfonamid (64 mg, 0.20 mmola), 3 ml CH2CI2, l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid (76 mg, 0,40 mmola ), i 4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-l,3-tiazol-5-karboksilna kiselina(57 mg, 0.20 mmola). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 h. Reakcija je filtrirana i filtrat hromatografisan brzom hromatografijom sa 10% metanol/hloroform (modifikator l%o amonijum hidroksid). Dobijene frakcije su sakupljene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je stavljeno u 50 ml vode, zakišeljeno sa IN HCI i ekstrahovano sa 50 ml etil acetata. Organska faza je sušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 28 mg (24%>) c,c,c-trifluoro-N-(2-metil-5-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenil)-metansulfonamida kao bele čvrste supstance.

MS (LC-MS) 592.0 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8.13 (d, 2H), 7.79 (d, IH), 7.22 (brm, 3H), 2.81 (t, IH), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (d, IH), 1.85 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).

Primer 13-1

4-Trifluorometil-benzil estar 3-3-[(karboksimetil-amino)-4-metil-fenil]-piperidin-l-karbokilne kiseline

Benzil estar 3-(3-amino-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline (Primer 13; 230 mg, 0.71 mmola) je rastvoren u 5 ml dimetilformamida. Dodani su cezijum karbonat (462 mg, 1.42 mmola) i etil bromoacetat (86 u.1, 0.78 mmola) i smeša mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 72 h. Dodano je još 86 pl etil bromoacetata i reakcija mešana dodatna 24 h. Smeša je razblažena sa 100 ml vode i ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 50 ml). Organski ekstrakti su sakupljeni, sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Posle brze hromatografije dobij enog ulja sa 20% etil acetat/heksana dobijeno je 152 mg (52%) benzil estra 3-[3-(etoksikarbonilmetil-amino)-4-metil-fenilj-piperidin 1-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 411.2 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CDC13), 5 7.37 (m, 5H), 7.03 (d, IH), 6.84 (brm, IH), 6.78 (brm, IH), 5.14 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.63 (m, IH), 2.25 (s, 3H), 1.99 (d, IH), 1.83 (d, IH), 1.58 (n, 2H), 1.28 (t, 3H).

Parr-ova boca od 100 ml napunjena je sa 30 mg 10% paladijuma na ugljeniku (50%o vode) i prekrivena sa 10 ml etanola. Benzil estar 3-[3-(etoksikarbonilmetil-amino)-4-metil-fenil]-piperidin 1-karboksilne kiseline (152 mg, 0.37 mmola) je rastvoren u 10 ml etanola i dodan katalitičkoj suspenziji. Reakcija je hidrogenizovana na 45 psi tokom 2 h. Katalizator je filtriran kroz celitni guč. Talog je ispran sa 30 ml etanola i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 126 mg (100%) etil estra (2-metil-5-piperidin-3-il-fenilamino)-sirćetne kiseline bistro ulje.

MS (LC-MS) 277.2 (M + H)<+>.

'HNMR (400 MHz, CDC13), 5 9.80 (brs, IH), 9.56 (brs, IH), 7.02 (d, IH), 6.55 (brm, IH), 6.36 (brm, IH), 4.22 (q, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.13 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.02 (d, IH), 1.98 (d, IH), 1.59 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).

Etil estar (2-metil-5-piperidin-3-il-fenilamino)-sirćetne kiseline (63 mg, 0.23 mmola) je rastvoren u 3 ml toluena i dodan 4-trifluorometil-benzil estar imidazol-1-karboksilne kiseline (93 mg, 0.34 mmola). Reakciona smeša je mešana tokom 18 h na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Posle fleš hromatografije reakcije sa \ 5% etil acetat/ heksan dobijeno je 40 mg (37%) željenog 4-trifluorometil benzil estra 3-[3-(etoksikarbonilmetil-amino)-4-metil-fenil]-piperidin 1-karboksilne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 479.1 (M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 5 7.66 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 6.94 (d, IH), 6.51 (d, IH), 6.32 (m, IH), 5.21 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.58 (t, IH), 2.13 (s, 3H), 1.97 (d, IH), 1.80 (d, III), 1.72 (m, IH), 1.58 (m, IH), 1.23 (m, 3H)

Smeša 4-trifluorometil benzil estra 3-[3-(etoksikarbonilmetil-amino)-4-metil-fenil]-piperidin 1-karboksilne kiseline (40 mg, 0.084 mmola), kalijum karbonata (23 mg, 0.167 mmola), metanola (5 ml) i vode (1 ml) je zagrevana na refluksu tokom 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je stavljen u vodu (50 ml), zakišeljen sa 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Sakupljeni organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 40 mg (99%) 4-trifluorometil benzil estra 3-[3-(karboksimetil-amino)-4-metil-fenil]-piperidin 1-karboksilne kiseline kao bele čvrste supstance.

MS (LC-MS) 451.0(M + H)+.

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 5 7.67 (d, 2H), 7.54 (brs, 2H), 6.94 (d, IH), 6.50 (d, IH), 6.35 (brs, IH), 5.21 (s, 2H), 4.15 (brm, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.92 (m, IH), 3.81 (m, IH), 2.57 (t, IH), 2.13 (s, 3H), 1.95 (d, IH), 1.78 (d, IH), 1.72 (q, IH), 1.58 (t, IH).

Primer 13-2

(2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenilamino)-sirćetna kiselina

Etil estar (2-metil-5-piperidin-3-il-fenilamino)-sirćetne kiseline (Primer 13-1; 63 mg, 0.23 mmola) je rastvoren u 2 ml CH2CI2i dodani l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil karbodiimid (87 mg, 0.46 mmola) i 4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-l,3-tiazol-5-karboksilna kiselina (65 mg, 0.23 mmola). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi i atmosferi azota tokom 24 h. Brza hromatografija reakcione smeše sa 30%o etil acetat/heksana dalaje 19 mg (15%>) željenog etil estra (2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenilamino)-sirćetne kiseline kao bistro ulje.

MS (LC-MS) 546.0 (M + H)<+>.

'H NMR (400 MHz, CD3OD), 8 8.14 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 6.91 (m, IH), 6.51 (m, IH), 6.34 (m, IH), 4.19 (brm, 2H), 3.97 (brs, 2H), 2.69 (m, IH), 2.47 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (d, IH), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, IH), 1.24 (brm, 3H).

Smeša etil estra (2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenilamino)-sirćetne kiseline (19 mg, 0.035 mmola), kalijum karbonata (10 mg, 0.07 mola), metanola (5 ml) i vode (1 ml) je grejana na temperaturi refluksovanja tokom 3 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je stavljen u vodu (50 ml), zakišeljen sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom (2 x 50 ml). Sakupljeni organski ekstrakti su su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 20 mg (99%) (2-metil-5-{l-[4-mctil-2-(4-triflurometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenilamino)-sirćetne kiseline kao bele čvste supstance.

MS (LC-MS) 518.0 (M - HV.

'H NMR (400 MHz, CD3OD), § 8.13 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 6.97 (m, IH), 6.54 (m, IH), 6.37 (m, IH), 3.91 (brs, 2H), 2.71 (t, IH), 2.69 (m, IH), 2.47 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (d, IH), 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, IH).

Claims

1. Jedinjenje Formule I njegovi izomere, prolekovi pomenutih jedinjenja ili izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja, izomera ili prolekova; gde su m i n svaki nezavisno jedan ili dva; V i Y su svaki nezavisno a) metilen, ili b) karbonil; F i G su svaki nezavisno a) vodonik,, b) halogen, c) (Ci-C4)alkil po iszboru supstituisan sa jednim do devet fluora, d) (C3-C6)cikloalkil, e) hidroksi, f) (C|-C4)alkoksi ili g) (Ci-C4)alkiltio; X jea) -Z ili b) -B-C(R]R2)-Z; B je a) oksi, b) tio, c) sulfinil, d) sulfonil, e) metilen, ili f) -N(H)-; Zje a) -C(0)OH, b) -C(0)0-(C,-C4)alkil, c) -C(O)O-(C0-C4)alkil-aril, d) - C(0)-NH2, e) hidroksiaminokarbonil, f) tetrazolil, g) tetrazolilaminokarbonil, h) 4,5-dihidro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-il, i) 3-oksoizoksazolidin-4-ilaminokarbonil, j) - C(0)N(H)S02R<4>, ili k) -NHS02R<4>; gde je R<4>a) (C,-C6)alkil, b) amino ili c) mono.N-ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino, gde su (Ci-Cćjalkil supstituenti u R<4>po izboru nezavisno supstituisani sa jednim do devet fluora; R<1>je a) H, b) (Ci-C4)alkil, ili c) (C3-C6)cikloalkil; R2 je a)H, b) (Ca-Cćjcikloalkil ili c) potpuno ili delimično zasićen ili potpuno nezasićen jedno do četvoro- člani pravi ili razgranati ugljenikov lanac; gde ugljenik (ugljenici) u ugljenikovom lancu mogu po izboru biti zamenjeni sa jedinim ili više hetero atoma koji su nezavisno odabrani od kiseonika i sumpora; i gde je sumpor po izboru mono- ili di-supstituisan sa okso; gde je jedan ili više ugljenikovih atoma u ugljenikovom lancu R<2>po izboru nezavisno supstituisan kako sledi: a) ugljenik (ugljenici) je po izboru mono- di-ili tri-supstituisan nezavisno sa halo, b) ugljenik (ugljenici) je po izboru mono-supstituisan sa hidroksi ili (Ci-C4)alkoksi, i c) ugljenik (ugljenici) je po izboru mono-supstituisan sa okso; i gde je ugljenik (ugljenici) u ugljenikovom lancu u R po izboru mono-supstituisan sa Q; gde je Q delimično ili potpuno zasićen ili potpuno nezasićen tri- do osmo-člani prsten koji po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora i azota, ili je diciklični prsten koji se sastoji od dva kondenzovana delimično ili potpuno zasićena ili potpuno nezasićena tri- do šesto- člana prstena, uzetih nezavisno; gde diciklični prsten po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora i azota; gde je Q prsten po izboru mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa a) halo, b) (C2-C6)alkenil, c) (C,-C6)alkil, d) hidroksi, e) (C,-C6)alkoksi, f) (C,-C4)alkiltio, gjamino, h) nitro i) cijano, j) okso, k) karboksi, 1) (Ci-C6)alkoksikarbonil, ili m) mono-N- ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino; gde su (Ci-C6)alkil i (Ci-Cćjalkoksi supstituenti na Q prstenu po izboru mono-, di- ili tri-supstituisani nezavisno sa a) halo, b) hidroksi, c) (Ci-Cćjalkoksi, d) (Ci-C4)alkiltio, ejamino, f) nitro g) cijano, h) okso, i) karboksi, j) (Ci-C6)alkoksikarbonil, ili k) mono-N- ili di-N,N-(d-Cćjalkilamino; gde je (Ci-Cćjalkil supstituenti na Q prstenu takođe po izboru supstituisan sajedan do devet fluora; ili gde su R 1 i R 2 zajedno vezani da grade tri- do šestočlani potpuno zasićeni karbociklični prsten, koji po izboru ima jedan hetero atom izabran od kiseonika, sumpora i azota da gradi heterociklični prsten; E je a) karbonil, b) sulfonil, ili c) metilen; W je a) veza, b) karbonil, c) -N(H)-, d) -N((C,-C4)alkil)-, e) (C2-C8)alkenil, f) oksi, g) -(C,-C4)alkil-0-, h) -NH-(C,-C4)alkil-, ili i) -(C,-C6)alkil-; gde (C,-C6)alkil i (C2-Cg)alkenil grupe u W mogu po izboru biti mono- ili di-supstituisane nezavisno sa a) okso, b) halo, c) (CrC6)alkoksikarbonil, d) (C,-C6)alkil, e) (C2-C6)alkenil, f) (C3-C-)cikloalkil, g) hidroksi, h) (Ci-Cćjalkoksi, i) (Ci-C4)alkiltio, j) amino, k) cijano, 1) nitro, m) mono-N- ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino, ili n) -NH-(Ci-C)alkilamino; ili gde W je CR 7 R 8 gde su R 7 i R 8 vezani zajedno da grade tri- do šesto-člani potpuno zasićeni karbociklični prsten; A je a) mono N- ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino, b) (C2-C6)alkanoilamino, c) (Ci-Cćjakoksi, d) delimično ili potpuno zasićeni ili potpuno nezasićeni tri- do osmo-člani prsten koji po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora i azota, ili e) diciklični prsten koji se sastoji od dva kondenzovana delimično ili potpuno zasićena ili potpuno nezasićena tri- do šestočlana prstena, uzetih nezavisno; gde diciklični prsten po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora i azota; i gde je A prsten po izboru mono-, di-ili tri-supstituisan nezavisno sa a) okso, b) karboksi?c) halo, d) (Ci-C6)alkoksikarbonil, e) (Ci-Cćjalkil, f) (C2-C6)alkenil, g) (C3-C7)cikloalkil, h) (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, i) hidroksi, j) (C,-C6)alkoksi, k) (C,-C4)alkiltio, 1) (Ci-C4)alkilsulfonil, m) amino, n) cijano,0) nitro, ili p)) mono N- ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino; gde su (Ci-Cćjalkil i (Ci-C6)alkoksi supstituenti na A prstenu po izboru mono-, di- ili tri-supstituisani nezavisno sa a) halo, b) hidroksi, c) (Cj-C4)alkil po izboru nezavisno supstituisan sajedan do devet fluora, d) (C3-Cćjcikloalkil, e (Ci-Cćjalkoksi, fjamino, ili g) mono-N- ili di-N,N-(CrC6)alkilamino; ili gde je A prsten po izboru mono-supstituisan sa delimično ili potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim tri- do osmo-članim prestenom, koji po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora ili azota; takođe gde je taj tri- do osmo-člani prsten po izboru mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa a) halo, b) hidroksi, c) (Ci-C4)alkil koji je po izboru supstituisan sa jednim do devet fluora, d) (CrC^cikloalkil, e) (Ci-Cćjalkoksi, f) amino, g) mono N- ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino, ili h) (Ci-C4)alkiltio; pod sulovom da:

1) kad je svaki od V iY metilen i svaki od m i n gradi šestočlani piperidinil prsten, ovaj prstenje supstituisan fenil prstenom (označenim sa J) na položaju koji nije 4-položaj;

2) kad je E karbonil, W je veza i X je -B-C(R'R<2>)-Z gde je svaki od R<1>i R<2>vodonik, Bje -O- ili -N(H)-, i Zje -C(0)OH ili -C(0)0-(C,-C4)alkil, tada jedan od F ili G mora biti a) -(Ci-C4)alkil, b) (C3-Cć)cikloalil, c) (C|-C4)alkoksi ili d) (Ci-C4)alkiltio. 2. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je uslov da:

3) Kad je E karbonil, W je veza, X je -Z, i Zje -C(0)OH, -C(0)0- (C,-C4)alkil, - C(0)NH2, tada jedan od F ili G mora biti a) -(C|-C4)alkil, b) (C3-C6)cikloalkil, c) (C,-C4)alkoksi ili d) (C,-C4)alkiltio.

3. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je: svaki od V i Y je metilen; ili gde je jedan od V ili Y karbonil a drugi je metilen. E je karbonil; W je a) veza, b) oksi, c) -N(H)-, d) -N(H)-(d-C4)alkil-, e) (C,-C4)alkil, f) -(C,-C4)alkil-0- ili g) -CR<7>R<8->gde su R<7>i R<8>vezani zajedno da grade tročlani potpuno zasićeni karbociklični prsten; i A je delimično ili potpuno zasićeni ili potpuno nezasićeni tri- do osmočlani prsten koji po izboru ima jedan do četiri hetaro atoma nezavisno izabranih od kiseonika, sumpora i azota; gde je A prsten po izboru mono, di ili tri-supstituisan nezavisno sa a) okso, b) karboksi, c) halo, d) (CrC6)alkoksikarbonil, e) (Ci-C6)alkil, f) (C2-C6)alkenil, g) (C3-C7)cikloalkil, h) (C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil, i) hidroksi, j) (C,-C6)alkoksi, k) (Cr C4)alkiltio, 1) (Ci-C4)alkilsulfonil, m) amino, n) cijano, o) nitro, ili p) mono N- ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino; gde su (Ci-Ce)alkil i (Ci-Cćjalkoksi supstituenti na A prstenu takođe po izboru mono-, di- ili tri-supstituisani nezavisno sa a) halo, b) hidroksi, c) (C|-C4)alkil po izboru nezavisno supstituisan sajedan do devet fluora, d) (C3-C6)cikloalkil, e (Ci-Cćjalkoksi, fjamino, ili g) mono-N- ili di-N,N-(Ci-C6)alkilamino; ili gde je A prsten po izboru mono-supstituisan sa delimično ili potpuno zasićenim ili potpuno nezasićenim tri- do osmo-članim prestenom, koji po izboru ima jedan do četiri hetero atoma koji su nezavisno izabrani od kiseonika, sumpora ili azota; takođe gde je taj tri- do osmo-člani prsten po izboru mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa a) halo, b) hidroksi, c) (Ci-Cć)alkil koji je po izboru supstotuisan sa jednim do devet fluora, d) (C3-C7)cikloalkil, e) (Ci-C6)alkoksi koji je po izboru supstitusan sajedan do devet fluora, f) amino, g) mono N- ili di-N,N-(Ci-Cčjalkilamino, ili h) (Ci-C4)alkiltio;

4. Jedinjenje iz Zahteva 3, naznačeno time, što je: A je a) fenil po izboru nezavisno supstituisan sajedan ili dva 1) (Ci-Cć)alkil, 2) - CF3, 3) -OCF3, 4) -(C,-C6) alkoksi, 5) (C3-C7)cikloalkil, 6) halo ili 7) hidroksi; ili b) tiazol po izboru nezavisno supstituisan sa 1) jedan ili dva metil ili 2) fenil po izboru supstituisan sajedan ili dva a) (Ci-Cćjalkil, b) -CF3, c) -OCF3, c) -(Ci-Cg) alkoksi, e) (C3-C7)cikloalkil, f) halo, g) -(Ci-C4)alkiltio ili h) hidroksi. F i G je svaki nezavisno a) vodonik, b) halo, c) (Ci-C4)alkil ili d) (Ci-C4) alkoksi; Xjea) -Z ili b) -B-CCR'rVZ; B je a) oksi, b) tio ili c) -N(H)-; Zje a) -C(0)OH. b) -C(0)0-(Ci-C4)alkil, c) -C(0)NH2ili d) tetrazolil; R<1>je a) vodonik, ili b) metil: i R<2>je a) vodonik ili b) potpuno ili delimično zasićeni ili potpuno nezasićeni jedan do četvoročlani pravi ili razgranati ugljenikov lanac; gde ugljenik (ugljenici) u ugljenikovom lancu može po izbori biti zamenjeni sa jednim ili više hetero atoma izabranih nezavisno od kiseonika i sumpora; gde je ugljenik (ugljenici) u ugljenikovom lancu u R2 je po iboru mono-supstituisan sa Q gde je Q potpuno ili delimično zasićeni ili potpuno nezasićeni tri do osmočlani lanac; koji po izboru ima jedan do četiri atoma izabranih nezavisno od kiseonika, sumpora i azota.

5. Jedinjenje iz Zahteva 4, naznačeno time, što je: R<1>, a) vodonik, ili b) metil: i R je a) vodonik, b) metil ili c) -0-CH2-fenil. m je jedan, nje jedan i V i Y su svaki metilen da grade piperidinil prsten; Xje-B-C(R'R<2>)-Z; B je oksi; i fenil prsten (označen sa J) je pripojen na položaju 3 piperidinil prstena.

6. Jedinjenje iz Zahteva 5 Formule I-A ili Formule I-C naznačeno time, što je svaki od R<1>u R<2>nezavisno a) vodonik ili b) metil: svaki od F i G je nezavisno a) vodonik ili b) metil;i Zje-C(0)OH.

7. Jedinjenje iz Zahteva 6 gde je W je a) oksi b) -N(H)-, c) -NH-(C,-C4)alkil-,d) (Cj-C4)alkil ili e) -(C,-C4)alkil-0-; i A je fenil po izboru supstituisan sa a) -(Ci-C4)alkil, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(Ci-C4) alkoksi, e) ciklopropil, f) halo, g) -(Ci-C4)alkiltio ili h) hidroksi.; ili W je veza; i A je tiazolil koji je po izboru supstituisan sa a) jednim ili dva metila, ili b) -fenil koji je po izboru supstituisan sa 1) -(Ci-C4)alkil, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) - (C,-C4) alkoksi, 5) ciklopropil, 6) halo ili 7) -(CrC4) alkiltio.

8. Jedinjenje iz Zahteva 4 gde m je jedan, nje jedan i V i Y su svaki metilen da grade piperidinil prsten; Xje-Z; i fenil prsten (označen sa J) je pripojen na položaju 3 piperidinil prstena.

9. Jedinjenje iz Zahteva 8 Formule I-B i Formule I-D naznačeno time, što svaki od F . i G je a) vodonik, b) metil, c) fluoro ili d) metoksi; i Zje a) -C(0)OH, b)-C(0)0-(C,-C4)alkil ili -C(0)NH2.

10. Jedinjenje iz Zahteva 9 , naznačeno time, što je: W , a) -(C]-C4)alkil-,ili b) -(Ci-C4)alkil-0-; i A je fenil po izboru supstituisan sa a) -(Ci-C4)alkil, b) -CF3, c) -OCF3, d) -(C1-C4) alkoksi, e) ciklopropil, f) halo ,g) -(C,-C4)alkiltio, ili h) hidroksi; ili W je veza; i A je a) tiazol koji je po izboru supstituisan sa 1) jednim ili dva metila, ili 2) -fenil po izboru supstituisan sa i) (Ci-C4)alkil, ii) -CF3, iii) -OCF3, iv) -(C1-C4) alkoksi, v) ciklopropil ili vi) halo; ili b) fenil po izboru supstituisan sa 1) -(Ci-C4)alkil, 2) -CF3, 3) -OCF3, 4) -(C1-C4) alkoksi, 5) ciklopropil, 6) halo, ili 7) -(C,-C4)alkiltio.

11. Jedinjenje iz Zahteva 7 , naznačeno time, što je izabrano od: 2- {3 -[ 1 -(4-izopropil-fenilkarbamoil)-piperidin-3 -il]-fenoksi} -2-metil-propionska kiselina; (S)-2- {3 - [ 1 -(4-izopropil-fenilkarbamoil)-piperidin-3 -il] -fenoksi} -2-metil-propionska kiselina; (R)-2-{3-[l-(4-izopropil-fenilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina 2-metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; (S)-2-metil-2-(3 - {1 -[(4-trifluorometil-fenil)-acetil] -piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; (R)-2-metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; 2-(3-l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; (S)-2-(3-{l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; (R)-2-(3 - {1 -[(4-izopropil-fenil)-acetil] -piperidin-3 -il} -fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; 2-(3 - {1 - [3 -(4-izopropil-fenil)-propionil] -piperidin-3 -il} -fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; (S)-2-(3-{l-[3-(4-izopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; (R)-2-(3-{l-[3-(4-izopropil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; 2-(3-{l-[(4-izopropil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; (S)-2-(3-{l-[(4-izopropil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; (R)-2-(3-{l-[(4-izopropil-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; 2-(3-{l-[2-(4-izopropil-fenoksi)-2-metil-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; (S)-2-(3-{l-[2-(4-izopropil-fenoksi)-2-metil-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; (R)-2-(3-{l-[2-(4-izopropil-fenoksi)-2-metil-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; 2-Metil-2-(3-{l-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; (S)-2-Metil-2-(3-{l-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; (R)-2-Metil-2-(3-{l-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; 2- Metil-2-(3 -{1 -[(4-trifluorometoksi-fenoksi)-acetil] -piperidin-3 -il}-fenoksi)-propionska kiselina; (S)-2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; (R)-2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-fenoksi)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; 3- {l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina (S)-3-{l-[(4-izopropil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; (R)-(3 {1 -[(4-izopropil-fenil)-acetil] -piperidin-3 -il} -fenoksi)-sirćetna kiselina; 4-Izopropil-fenil estar 3-[3-(1-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline; 4-Izopropil-fenil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline; 4-Izopropil-fenil estar (R)-3-[3-(1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline; (S)-2-(3-{l-[(4-terc-butil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; (R)-2-(3-{l-[(4-terc-butil-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-mctil-propionska kiselina; 2-(3-{l-[(4-terc-butil-fenil)-acetilJ-piperidin-3-il}-fenoksi)-2-metil-propionska kiselina; (S)-2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; (R)-2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; 2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-fenoil)-acetil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; 4-Izopropil-benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline; 4-Izopropil-benzil estar (R)-3-[3-( 1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 4-Izopropil-benzil estar 3-[3-( 1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 4-Izopropil-fenil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline; 4-Izopropil-fenil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline; 4-Izopropil-fenil estar 3-[3-(1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 2-{3-[l-(4-izopropil-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina; (S)-2-{3-[l-(4-izopropil-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-2-metil-propionska kiselina (R)-2- {3 -[ 1 -(4-izopropil-benzilkarbamoil)-piperidin-3 -il] -fenoksi} -2-metil-propionska kiselina 4-trifluorometil-benzil estar 3 -[3 -(1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar (S)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar (R)-3-[3-(1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline; (S)-2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina; (R)-2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina; 2-Metil-2-(3-{l-[(4-trifluorometoksi-benzilkarbamoil)-piperidin-3-il]-fenoksi}-propionska kiselina; 4-ciklopropil-benzil estar 3-[3-(l-karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 4-ciklopropil-benzil estar (S)~3-[3-( 1 -karboksi-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 4-ciklopropil-benzil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar (S)-3-(3-karboksimetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar (R)-3-(3-karboksimetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-l - karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar 3-(3-karboksimetoksi-4-metil-fenil)-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar (S)-3-[3-(1-karboksi-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar 3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksi)-4-metil-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; (S)-2-Metil-2-(3-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3 -il} -fenoksi-propionska kiselina; (R)-2-Metil-2-(3-{l-[4-metil-2-(4-trilfuorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3 -il} -fenoksi-propionska kisel ina; 2-Metil-2-(3-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi-propionska kiselina; (S)-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il} -fenoksi)-sirćetna kiselina; (R)-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3 -il} -fenoksi)-sirćetna kiselina; (2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; (S)-2-metil-2-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3 -il} -fenoksi)-propionska kiselina; (R)-2-metil-2-(2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il} -fenoksi)-propionska kiselina; 2- metil-2-(2-metil-5- {1 -[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-fenoksi)-propionska kiselina; 3- trifluorometil-benzil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-1-metil-etoksil)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline; 3-trifluorometil-benzil estar (S)-3-[3-( 1-karboksi-l-metil-etoksil)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline; 3-trifluorometil-benzil estar 3-[3-(1 -karboksi-1 -metil-etoksil)-fenil]-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 2-(4-trifluorometil-fenil)-etil estar (S)-3-[3-(1-karboksi-l-metil-etoksil)-4-metil-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; 2-(4-trifluorometil-fenil)-etil estar (R)-3-[3-(l-karboksi-l-metil-etoksil)-4-metil-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; 2-(4-trifluorometil-fenil)-etil estar 3-[3-(1 -karboksi-1 -metil-etoksil)-4-metil-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline;

12. Jedinjenje iz Zahteva 10 , naznačeno time, što ej izabrano od: 2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il]-benzoeva kiselina; (S)-2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina; (R)-2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorom il}-benzoeva kiselina; 4-trifluorometil-benzil estar 3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar (S)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar (R)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-1 - karboksilne kiseline; (R)-2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina; (S)-2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina; 2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina; (S)-2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina; (R)-2-metil-5-{ l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina; 2-metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina; 4-trifluorometil-benzil estar (R)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar (S)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline; 4-trifluorometil-benzil estar 3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-1-karboksilne kiseline; 2-Metoksi-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina; (S)-2-Metoksi-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina; (R)-2-Metoksi-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3 -il} -benzoeva kiselina; 2-Fluoro-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzoeva kiselina; (S)-2-Fluoro-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluoro^ 3-il}-benzoeva kiselina; (R)-2-Fluoro-5 - {1 - [4-metil-2-(4-tri fluorometil -fenil)-tiazol -5 -karbonil] -piperidin - 3-il}-benzoeva kiselina; 2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzamid; (S)-2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzamid; (R)-2-Metil-5-{l-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonil]-piperidin-3-il}-benzamid; 2-(4-trifluorometil-fenil)-etil estar (R)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline; 2-(4-trifluorometil-fenil)-etil estar (S)-3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l-karboksilne kiseline; 2-(4-trifluorometil-fenil)-etil estar 3-(3-karboksi-4-metil-fenil)-piperidin-l - karboksilne kiseline;

13. Postupak za lečenje gojaznosti, stanja prekomerne težine, hipertrigliceridemije, hiperlipidemije, hipoalfalipoproteinemije, metaboličkog sundroma, dijabetes mellitusa (Tip 1 i/ili Tip II), hiperinsulinemije, intolerancija glukoze, insulinske rezistencije, komplikacija dijabetesa, ateroskleroze, hipertenzije, koronarnog oboljenja srca, hiperholesterolemije, inflamacije, osteoporoze, tromboze ili kongestivne insuficijencije srca kod sisara administracijom sisarima kojima je takvo lečenje potrebno terapeutski efektivne količine jedinjanja iz Zahteva 1, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja ili pomenutog proleka.

14. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja iz Zahteva 1, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljivu so pomenutog jedinjenja ili pomenutog proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

15. Pribor , naznačen time, što sadrži: a. prvo jedinjenje, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje, jedinjenje iz Zahteva 1, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili pomenutog proleka i farmaceutski prihvatljiv nisač ili razblaživač u prvom jediničnom doznom obliku: b. drugo jedinjenje, pri čemu je drugo jedinjenje inhibitor lipaze, inhibior . HMG-CoA reduktaze, inhibitor HMG-CoA sintaze, inhibitor ekspresije gena HMG-CoA reduktaze, inhibitor ekspresije gena HMG-CoA sintaze, inhibitor sekrecije MTP/Apo B, CETP inhibitor, inhibitor apsorpcije žučne kiseline, inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor sinteze holesterola, inhibitor sintetaze skvalena, inhibitor epodiksaze skvalena, inhibitor ciklaze skvalena, kombinovani inhibitor epodiksaze skvalena/ciklaze skvalena, fibrat, niacin, kombinacija niacina i lovastatina, jono-izmenjivačka smola, antioksidant, ACAT inhibitor ili sekvestrant žučne kiseline, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u drugom jediničnom doznom obliku; i c. sredstva za držanje pomenutog prvog i drugog doznog oblika gde količine prvog i drugog jedinjenja ostvaruju terapeutski efekat.