KR100866056B1

KR100866056B1 - 아플리딘 및 신규의 항종양성 유도체의 합성 방법, 및 그제조 및 이용 방법

Info

Publication number: KR100866056B1
Application number: KR1020027018030A
Authority: KR
Inventors: 이그나씨오 로드리구에즈; 꼰셉시온 뽈란꼬; 펠릭스 꾸에바스; 빨로마 멘데즈; 까르멘 꾸에바스; 삘라르 갈레고; 사이먼 먼트; 이그나씨오 만자나레스
Original assignee: 파르마 마르, 에스.에이.
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-07-02
Publication date: 2008-10-30
Anticipated expiration: 2021-07-02
Also published as: WO2002002596A3; NZ523367A; JP5289662B2; CZ20024233A3; ES2305083T3; HUP0301387A3; WO2002002596A2; NO20026242D0; CY1108549T1; BRPI0112375B1; DK1294747T3; SI1294747T1; PL208651B1; CA2414609C; EP1294747A2; IL153680A; UA76718C2; KR20030013477A; CA2414609A1; AU6769801A

Abstract

본 발명은 아플리딘 유도체들 및 그 합성 방법을 제공한다. 상기 아플리딘 유도체들은 하기 화학식에 의하여 표시될 수 있으며: 하기 다른 기호들은 명세서에서 지시된 의미를 갖는다.

Description

아플리딘 및 신규의 항종양성 유도체의 합성 방법, 및 그 제조 및 이용 방법{Synthetic methods for aplidine and new antitumoral derivatives, methods of making and using them}

본 발명은 아플리딘 (aplidine) 및 신규의 항종양성 유도체를 합성하는 방법, 및 그를 제조 및 이용하는 방법에 관한 것이다.

아플리딘은 하기와 같이, 곁사슬을 지닌 씨클릭 구조를 갖는다:

디뎀닌 (didemnin)은 트리디뎀넘 속 (Trididemnum genus)의 다양한 종으로부 터 분리된, 항종양 및 항비루스 활성이 있는 씨클릭 뎁시펩티드 (cyclic depsipeptide)의 한 부류를 형성한다 (Rinehart, Jr. et al. J. Am. Chem. Soc, 103, 1857-59 (1981), Rinehart, Jr. et al. Science, 212, 933-935 (1981)). 그들 중에서, 아플리딘은 가장 항종양 활성이 있는 천연 디뎀닌들 중의 하나이다. 아플리딘의 분리 및 항종양 활성에 관한 설명은 미국특허 제5,834,586호에 개시되어 있다.

곁사슬에 다른 변형들을 포함하지만, 동일한 거대씨클릭 구조를 유지하는, 수 많은 합성 또는 천연 아플리딘 유사체들이 개시되어 있다 (Rinehart, Jr. et al. J. Med. Chem, 1996, 39, 2819-2834).

최근에는 디뎀니데 과 (didemnidae family)의 미확인 해초류로부터 분리된, 타만다린 (Tamandarins)이라고 불리우는 디뎀닌 관련 구조에 대하여 개시된 바가 있다 (Fenical, W. et al., J Org. Chem., 2000, 65, 782-792). 이러한 분자들은 히드록시이소발레릴프로피온산 (hydroxyisovalerylpropionic acid (Hip³)) 대신에 히드록시이소발레산 (hydroxyisovaleric acid (Hiv³))이 존재한다는 점에서만 다른 것으로 알려졌다. 그들은 매우 높은 활성의 항비루스성, 항종양성 및 면역억제성 펩티드들인 것으로 서술되었다.

본 발명은 의약, 특히 종양의 치료에 사용되는 아플리딘 유도체라 명명된, 여기에 서술된 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 종양, 예를 들어, 고형 종양의 치료를 위한, 그 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이며, 종양의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 그러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 방광암, 유방암, 결장암, 위암, 간암, 비소세포 폐암 (non small cell lung cancer), 자궁암, 췌장암, 후두암, 전립선암, 신장암, 소세포 폐암, 망막모세포종 (retinoblastoma), 흑색종 (melanoma), 섬유육종 (fibrosarcoma), 연골육종 (chondrosarcoma), 또는 골육종 (osteosarcoma)과 같은 고형 종양 (solid tumor)의 치료, 또는 급성 림프모구백혈병 (Acute Lymphocytic Leukemia, ALL)(전골수구백혈병 (promyelocytic leukemia), 급성 림프모구백혈병 (급성 림프구모세포성 (Acute lymphobalstic)), 만성 척수발생성 백혈병 (Chronic Myelogenous Leukemia, CML), 급성 림프모구백혈병 (B-세포), 백혈병 (모발 B-세포), 백혈병 (혈장 세포), 림프종 (lymphoma)(T-세포), 림프종 (피부 T-세포), 림프종 (미분화), 림프종 (버키트 B-세포 (Burkitts B cell)), 림프종 (조직구 (hytiocytic)), 림프종 (B-세포), 림프종 (버키트 복수 (Burkitts ascites))과 같은 백혈병/림프종들의 치료에 특히 바람직하다.

본 발명의 약제학적 조성물의 예들은, 경구, 국소 또는 비경구 투여에 적합한 조성물을 포함하는 임의의 고체 (예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 과립제) 또는 액체 (용액, 현탁액 또는 에멀젼)를 포함하며, 그들은 순수한 화합물을 포함할 수도 있고, 또는 임의의 담체 또는 그 이외의 약리적으로 활성인 화합물들과 조합될 수도 있다. 이러한 화합물들은 비경구적으로 투여되는 경우에는 살균될 필요성이 있을 수도 있다.

적당하게는, 본 발명의 화합물은 담체 단백질 또는 동물 또는 인체 내로의 전달을 위해 다른 적당한 시약과 접합될 수도 있다. 접합은 담체와 화합물 사이에서 직접적으로 발생할 수도 있고, 또는 적당한 링커를 통하여 간접적으로 발생할 수도 있다.

본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는, 정맥내 주입, 경구 제제, 복강내 및 정맥내 투여와 같은 임의의 적당한 방법일 수도 있다. 본 발명에서는, 바람직하게는 24시간까지, 더욱 바람직하게는 2 내지 12시간까지, 가장 바람직하게는 2 내지 6시간까지의 주입 시간이 선호된다. 밤새 원내 체류할 필요가 없는 짧은 주입 시간이 특히 바람직하다. 그러나, 주입 시간은 필요하다면 12 내지 24시간 또는 더 길어질 수도 있다. 주입은, 예를 들면 2 내지 4주의 적당한 간격으로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들은, 지속성 방출 제제 형태로 또는 다른 표준 전달 수단에 의하여, 리포좀 또는 나노구 (nanosphere) 캡슐화에 의하여 전달될 수도 있다.

본 발명의 화합물의 올바른 투여량은 특정 제제, 투여 모드 (application mode), 및 치료될 특정 부위, 숙주 및 암 또는 종양에 따라서 변화될 것이다. 연령, 체중, 성별, 식사, 투여 시간, 분비 속도, 숙주의 상태, 약물 조합, 반응 민감도, 및 질병의 심각도와 같은 다른 요인들도 고려되어야 한다. 투여는 최대 허용 투여량 내에서 지속적으로 또는 주기적으로 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물은 다른 약물들과 함께 사용되어 조합 치료법을 제공할 수도 있다. 다른 약물들은 동일한 조성물의 일부분을 형성하거나, 또는 동시에 또는 다른 시간대의 투여를 위한 별개의 조성물로 제공될 수도 있다. 다른 약물의 종류는 특별히 제한되지는 않으며, 적당한 후보 약물들은:

a) 항유사분열 효과 (antimitotic effects), 특히 세포골격 성분들 (cytoskeletal elements)을 타겟으로 하는 것들로서, 탁산 (taxane) 약물들과 같은 미세관 조절인자들 (microtubule modulators)을 포함하는 것들 (예를 들어, 탁솔( taxol), 파클리탁셀 (paclitaxel), 탁소테레 (taxotere), 도세탁셀 (docetaxel), 포도필로톡신 (podophylotoxins) 또는 빈카 알카로이드들 (vinca alkaloids) (빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine));

b) 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil), 시타라빈 (cytarabine), 젬시타빈 (gemcitabine)과 같은 항대사물질 약물들 (antimetabolite drugs), 및 펜토스타틴 (pentostatin), 메쏘트렉세이트 (methotrexate)와 같은 퓨린 유사체 (purine analogues);

c) 질소 머스타드와 같은 알킬화 시약들 (예를 들어, 씨클로포스파미드 ( cyclophosphamide) 또는 이포스파미드 (ifosphamide));

d) 안트라시클린 약물 아드리아마이신 (antracycline drugs adriamycin), 독소루비신 (doxorubicin), 파모루비신 (pharmorubicin) 또는 에피루비신 (epirubicin)과 같은 DNA를 타겟으로 하는 약물들;

e) 에토포시드 (etoposide)와 같은 토포이소머라아제들 (topoisomerases)을 타겟으로 하는 약물들;
f) 에스트로겐, 항에스트로겐 (타목시펜 (tamoxifen) 및 관련 화합물들), 안드로겐 (androgen)과 같은 호르몬 및 호르몬 효능제 또는 길항제, 플루타미드 (flutamide), 류프로레린 (leuprorelin), 고세레린 (goserelin), 시프로톤 (cyprotone) 또는 옥트레오티드 (octreotide)

g) 헤르셉틴 (herceptin)과 같은 항체 유도체를 포함하는, 종양 세포들에서 신호 전달을 타겟으로 하는 약물들;

h) 플래티넘 약물들 (시스-플라틴 (cis-platin), 카본플라틴 (carbonplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 파라플라틴 (paraplatin)) 또는 니트로소유레아 (nitrosourea)와 같은 알킬화 약물들;

i) 기질 금속단백질가수분해효소 저해인자 (matrix metalloproteinase inhibitors)와 같은 종양의 전이에 실질적으로 영향을 미치는 약물들;

j) 유전자 치료법 및 항센스 (antisense) 시약들;

k) 항체 요법제들; 및

l) 해양 유래의 다른 생물학적으로 활성인 화합물들로서, 특히 ET-743과 같은 엑티나시딘 (ecteinascidins)

을 포함한다.

일 태양에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그 염에 관한 것이다:

상기 화학식에서:

X는 독립적으로 -C(R)₂-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고, 여기에서 R은 독립적으로 수소, 또는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 및 하나 또는 그 이상의 헤테로씨클릭기, 알콕시기, 히드록시기, 머캅토기, 선택적으로 보호된 아미노기, 구아니디노기, 또는 할로겐기로 치환된 그들의 치환된 유도체로부터 선택된 유기기이고;

X₂는 독립적으로 CR, 0 (R₂는 부존재), S (R₂는 부존재), or N이고, 여기에서 R은 독립적으로 수소 또는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 및 하나 또는 그 이상의 헤테로씨클릭기, 알콕시기, 히드록시기, 머캅토기, 선택적으로 보호된 아미노기, 구아니디노기, 또는 할로겐기로 치환된 그들의 치환된 유도체로부터 선택된 유기기이고;

Y는 -(COR')_nCO-이고, 여기에서 n은 0 또는 1이고, R'은 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 및 하나 또는 그 이상의 헤테로씨클릭기, 알콕시기, 히드록시기, 머캅토기, 선택적으로 보호된 아미노기, 구아니디노기, 또는 할로겐기로 치환된 그들의 치환된 유도체로부터 선택된 유기기이고;

X₁은 O 또는 S이고;

R₁, R₂ 및 R₄는 서로 독립적으로 수소 또는 아미도기 RCONH- 또는 아실기 RCO-로부터 선택된 유기기이고, 여기에서 R은 정의된 바와 같이, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 및 하나 또는 그 이상의 헤테로씨클릭기, 알콕시기, 히드록시기, 머캅토기, 선택적으로 보호된 아미노기, 구아니디노기, 또는 할로겐기로 치환된 치환된 유도체이고, X₂가 N일 때의 R₁ 또는 R₂, 및 R₄는 더 나아가 -SO₂R일 수 있으며, 여기에서 R은 상기 정의한 바와 같으며;

또는 R₁ 및 R₂는 X₂와 함께 선택적으로 N-치환된 프롤린, 또는 하기 화학식의 N-치환된 프롤린 aa8을 형성할 수 있고:

상기 화학식에서 R₃는 독립적으로 수소 또는, RSO₂- 또는 아실기 RCO-로부터 선택된 유기기이고, 여기에서 R은 상기 정의한 바와 같고, R₃는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 및 하나 또는 그 이상의 카르보닐기, 히드록시기, 머캅토기, 선택적으로 보호된 아미노기, 구아니디노기, 또는 할로겐기로 치환된 치환된 유도체이고;

또는 R₁ 및 R₂는 X₂와 함께 하나 또는 그 이상의 R₃기에 의하여 선택적으로 치환된, 씨클로알킬, 아릴 또는 헤테로씨클릭기를 형성할 수도 있으며;

또는 R₁, R₂, X₂, R₄, 및 R₄와 결합한질소는, R₅로 N-치환된 옥사디아자스피로알칸 (oxadiazaspiroalkane)을 형성할 수도 있으며, R₅는 독립적으로 수소 또는 RSO₂- 또는 아실기 RCO-로부터 선택된 유기기이고, 여기에서 R은 상기 정의한 바와 같고, 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 및 하나 또는 그 이상의 카르보닐기, 알콕시기, 히드록시기, 머캅토기, 아미노기, 구아니디노기, 또는 할로겐기로 치환된 치환된 유도체이고;

또는 aa8은 RSO₂- 또는 아실기 RCO-로부터 선택된 유기기에 의하여 치환되 고, R은 상기 정의한 바와 같고, 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 및 하나 또는 그 이상의 카르보닐기, 알콕시기, 히드록시기, 머캅토기, 아미노기, 구아니디노기, 또는 할로겐기로 치환된 치환된 유도체이다.

바람직한 화합물들은 X가 -NR-이고, R은 상기 정의한 바와 같은 것들을 포함한다. 더욱 바람직하게는, X는 -NH- 또는 -NMe-이고, 가장 바람직하게는, X는 -NH-이다.

또한 바람직한 화합물들은 X가 -O-인 것들을 포함한다.

Y기는 바람직하게는 -COR'CO-이고, R'은 알킬기이고, 특히 R'은 -CHCH₃-이다.

또한 바람직한 화합물들은 Y가 -CO-인 것들을 포함한다.

상기 바람직한 화합물들을 살펴볼 때, 바람직한 화합물의 부류는 X가 -NH- 또는 -O-이고, Y가 -COCHCH₃CO- 또는 -CO-이다.

바람직하게는, R₄는 메틸이다.

바람직하게는, X₁은 =O이다.

바람직하게는, X₂R₁은 벤질옥시기와 같은, 선택적으로 치환된 아랄킬옥시기이다.

다른 바람직한 화합물들은 X₂R₁이 선택적으로 치환된 아미노기이고, 더욱 바람직하게는 X₂R₁이 -NHR₁기이며, 여기에서 R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 알케닐 기, 아릴기, 또는 아랄킬기이고, 특히 페닐기 또는 부틸기와 같은 알킬기 또는 아릴기이다.

또한 바람직한 화합물들은 X₂R₁이 선택적으로 치환된 알킬기이고, 특히 X₂R ₁이 프로필기, 이소프로필기, 펜틸기 또는 비오틴기인 것들을 포함한다.

바람직한 화합물들의 군은 -C(=X₂)R₁R₂가 선택적으로 치환된 아미노산 아실기를 형성하는 것들이다. 바람직하게는, 선택적으로 치환된 아미노산 아실기는 선택적으로 치환된 프롤린 또는 선택적으로 치환된 글리신 또는 선택적으로 치환된 발린이고, 더욱 바람직하게는 선택적으로 치환된 프롤린은 선택적으로 치환된 노르발린-프롤린 (norvaline-proline), 선택적으로 치환된 알라닌-프롤린, Boc-프롤린, 선택적으로 치환된 알킬-프롤린이거나, 또는 선택적으로 치환된 글리신은 헤테로씨클릭-치환된 글리신이거나, 선택적으로 치환된 발린은 발린, Boc-발린, 또는 알킬-발린이다. 바람직하게는, 선택적으로 치환된 프롤린은 노르발린-프롤린, Z-노르발린-프롤린, 알라닌-프롤린, Z-알라닌-프롤린, Boc-알라닌-프롤린, 이소부티닐프롤린 또는 선택적으로 보호된 D-락틸프롤린이거나, 또는 헤테로씨클릭-치환된 글리신은 쿠마리닐-글리신 (coumarinyl-glycine)이거나, 또는 선택적으로 치환된 발린은 발린, Boc-발린, 또는 이소부티릴발린이다.

또한 바람직한 화합물들의 군은 X₁이 S이고, X₂R₁이 -NHR₁기이며, 여기에서 R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 또는 아랄킬기이다. R₁은 바람직하게는 알킬기 또는 아릴기이고, 더욱 바람직하게는 페닐기 또는 부틸기이다.

R₁ 및 R₂는 X₂와 함께 하나 또는 그 이상의 R₃기로 치환된 헤테로씨클릭기를 형성할 수 있다. 예를 들어, 헤테로씨클릭기는 쿠마린 (coumarin)일 수 있다.

바람직한 화합물들은 aa8이 유기기인 RSO₂-에 의하여 치환된 것들을 포함하고, R은 상기 정의한 바와 같이, 메틸과 같은 것들이다.

R₁, R₂, X₂, R₄ 및 R₄와 결합한 질소는, R₅로 N-치환된 옥사디아자스피로알칸을 형성할 수도 있으며, R₅는 수소이다. N-치환된 옥사디아자스피로알칸은 바람직하게는 6-옥사-1,7-디아자스피로[4,4]노난이다.

본 발명에 따른 화합물들의 예는 하기의 것들을 포함한다:

3-[Aip]-Z-디뎀닌 A,

8-[페닐유레아]-디뎀닌 A,

8-[부틸유레아]-디뎀닌 A,

3-[val]-8-[이소부티릴]-아플리딘,

9-[노르발린]-아플리딘,

3-[Hiv]-9-[이소부티릴]-아플리딘,

3-[Val]-9-[이소부티릴]-아플리딘,

3-[hiv]-8-[이소부티릴]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-9-[Ala]-아플리딘,

3-[Hiv]-9-[Nva]-아플리딘,

8-[페닐티오유레아]-디뎀닌 A,

8-[쿠마린]-디뎀닌 A,

8-[부틸티오유레아]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-9-[D-Lac]-아플리딘,

8-[메틸술포닐]-디뎀닌 A,

3-[val]-Z-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-8-[Val]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-8-[부티릴]-아플리딘,

3-[val]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-디뎀닌 A,

Z-디뎀닌 A,

9-[Z-Nva]-아플리딘,

3-[Hiv]-9-[Z-ala]-아플리딘,

8-[Gly]-9-[쿠마린]-디뎀닌 A,

8-[비오틴]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9-[Boc]-아플리딘,

3-[Hiv]-Z-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-아플리딘,

7,8-[스피로]-9-[pyr]-아플리딘,

3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-아플리딘,

3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-아플리딘,

7,8-[스피로]-9-[Boc]-아플리딘,

3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-아플리딘,

8-[Val]-9-[이소부티릴]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-8-[헥사노일]-디뎀닌 A,

3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]-아플리딘,

3-[Aip]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-아플리딘,

7,8-[스피로]-9-[이소부티릴]-아플리딘,

3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9-[Pyr]-아플리딘,

3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9-[이소부티릴]-아플리딘,

3-[Hivl-7,8-[스피로]-9-[아크릴로일]-아플리딘, 또는

[Aip]³-아플리딘.

관련된 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 및 관련 구조를 갖는 화합물에 관 한 것이다:

한가지 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은, 적당량이 이용되는 경우에, 임상적 시도를 위하여 사용되도록 예정된, 극히 효능이 있고, 희귀한 일련의 항암 시약의 일부로서, aa³ = [Hiv]³ 또는 [Val]³ 또는 [Aip]³의 제조를 위한 합성 경로 및, 아미노산 잔기들이 변화된 그 가장 단순한 이소머들을 제공한다. 이러한 과정은 거울- (enantio-) 및 입체조절되며 (stereocontrolled), 빠르고, 액상 합성 방법의 표준 방법들의 잇점을 지니고 있다.

본 발명의 바람직한 구현예는 화학식 Ⅰ에 나타나 있으며, 여기에서 aa3는 독립적으로 L 또는 D 형태의 α-아미노산이다. 만약 X가 독립적으로 C(R)₂, O, S, 또는 NR이라면; R은 독립적으로 수소 또는 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 및 히드록시기, 머캅토기, 아미노기, 구아니디노기, 또는 할로겐기로 치환된 그들의 치환된 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 유기기이다. R은 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자들을 갖고, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자들을 가지며, 더더욱 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들을 갖고, 가장 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자들을 갖는다. 이소프로필을 포함하는 메틸, 에틸 및 프로필은 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알킬기이다. aa3는 가장 바람직하게는, α-(α'-히드록시이소발레릴)프로피오닐 (Hip), (X= 0, Y= -COCHCH₃CO-) -계열 A, 또는 α-(α'-아미노이소발레릴)프로피오닐 (Aip) (X= NH, Y= -COCHCH₃CO-) -계열 N, 또는 발린 (X = NH, Y= -CO-) -계열 V, 또는 α-히드록시이소발레릴 (X = -O-, Y = -CO-) -계열 H, 또는 N-메틸발린 (X= NMe, Y = -CO-) -계열 M이다. 여기에서 aa8은 독립적으로 L 또는 D 형태의 α-아미노산이고; X₂는 독립적으로 CR, 0, S, 또는 N이고, 여기에서 R은 독립적으로 수소 또는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기 및 히드록시기로 치환된 그들의 유도체, 머캅토기, 아미노기, 구아니디노기, 할로겐기이고로부터 선택된 유기기이고, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 및 그들의 히드록시기로 치환된 유도체, 머캅토기, 아미노기, 구아니디노기, 할로겐기로 이루어진 군으로부터 선택된 유기기이다.

aa8은 또한 화학식 Ⅱ의 프롤린일 수 있다. 여기서, R₃는 독립적으로 수소 또는 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 및 히드록시기, 머캅토기, 아미노기, 구아니디노기, 할로겐기로 치환된 그들의 치환된 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 기이다.

R₃는 가장 바람직하게는 피루브산, 아랄킬옥시카르보닐기 또는 아미노산 또는 펩티드일 수 있다. 알킬기는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 더더욱 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소원자를 갖는다. 메틸, 에틸 및 이소프로필을 포함하는 프로필은, 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알킬기이다. 여기에서 사용된 바와 같이, 알킬이라는 용어는, 다르게 변형되지 않은 한, 씨클릭 및 비씨클릭기 모두를 의미하며, 씨클릭기는 최소한 3개의 고리 멤버들을 포함한다. 바람직한 아미노산은 보호된 또는 비보호된, D 또는 L 글리신, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 글루탐산, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 히스티딘 및 히드록시프롤린이다. 바람직한 펩티드는 상기 언급한 아미노산으로 형성될 수 있다.

그외에, aa8과 R₄는 6-옥소-1,7-디아자스피로[4,4]-노난 구조의 유도체를 통하여 연결될 수 있다:

상기 화학식에서 R₅는 가장 바람직하게는 피루브산, 아랄키콕시카르보닐기 또는 아미노산 또는 펩티드일 수 있다. 알킬기는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들, 가장 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자들을 갖는다. 메틸, 에틸 및 이소프로필을 포함하는 프로필은 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알킬기이다. 여기에서 사용된 바와 같이, 알킬이라는 용어는, 다르게 변형되지 않은 한, 씨클릭 및 비씨클릭기 모두를 의미하며, 씨클릭기는 최소한 3개의 고리 멤버들을 포함한다. 바람직한 아미노산은 보호된 또는 비보호된, D 또는 L 글리신, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판, 메티오닌, 시스테인, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 히스티딘 및 히드록시프롤린이다. 바람직한 펩티드는 상기 언급한 아미노산으로 형성될 수 있다.

여기에서 사용된, "유기기"라는 용어는, 지방족기, 씨클릭기, 또는 지방족과 씨클릭기들의 조합 (예를 들어, 아랄킬기)으로 분류되는 탄화수소기를 의미한다. 본 발명의 명세서에서, "지방족기"는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지된 탄화수소를 의미한다. 이러한 용어는, 예를 들어 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 포괄하는 것으로 사용된다. "알킬기"라는 용어는, 포화 선형 또는 분지된 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 헵틸, 도데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 등을 포함한다. "알케닐기"라는 용어는, 하나 또는 그 이상의, 비닐기와 같은 탄소-탄소 이중 결합들을 갖는, 불포화, 선형 또는 분지된 탄화수소기를 의미한다. "알키닐기"라는 용어는, 하나 또는 그 이상의, 탄소-탄소 삼중 결합들을 갖는, 불포화, 선형 또는 분지된 탄화수소기를 의미한다. "씨클릭기"라는 용어는, 지방족씨클릭기, 방향족기, 또는 헤테로씨클릭기로 분류되는 폐쇄된 고리형 탄화수소기를 의미한다. "지방족씨클릭기"라는 용어는, 지방족기의 특성과 비슷한 특성을 갖는 씨클릭 탄화수소기를 의미한다. "방향족기" 또는 "아릴기"라는 용어는 모노- 또는 폴리씨클릭 방향족 탄화수소기를 의미한다. "헤테로씨클릭기"라는 용어는 고리 내의 하나 또는 그 이상의 원자들이 탄소 이외의 원소 (예를 들어, 질소, 산소, 황 등)인 폐쇄된 고리형 탄화수소기를 의미한다.

본 발명의 화합물에서 바람직한 알콕시기는 하나 또는 그 이상의 산소 연결 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자들, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자들, 더더욱 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들, 가장 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함한다.

본 발명의 화합물에서 적당한 헤테로방향족기들은, N, O 또는 S원자들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 포함하고, 예를 들어 8-쿠마리닐을 포함하는 쿠마리닐, 8-퀴놀리닐을 포함하는 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조퓨라닐 및 벤조티아졸을 포함한다. 본 발명의 화합물에서 적당한 헤테로지방족씨클릭기들은 N, O 또는 S원자들로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 포함하고, 예를 들어 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 피롤리디 닐기들을 포함한다.

본 발명의 화합물에서 적당한 카르보씨클릭 아릴기들은, 단일 고리 화합물 및 별개 및/또는 융합된 아릴기들을 포함하는 다중 고리 화합물들을 포함한다. 전형적인 카르보씨클릭 아릴기들은 1 내지 3개의, 별개의 또는 융합된 고리들을 포함하고, 6 내지 18개의 탄소 고리 원자들을 포함한다. 특히 바람직한 카르보씨클릭 아릴기들은 2-치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 2,3-치환된 페닐, 2,5-치환된 페닐, 2,3,5-치환 및 2,4,5-치환된 페닐과 같은 치환된 페닐을 포함하는 페닐을 포함하고, 여기에서 하나 또는 그 이상의 페닐 치환기들은, 할로겐, 시아노, 니트로, 알카노일, 술피닐, 술포닐 등과 같은 전자친화기이며; 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸; 비페닐; 페난트릴; 및 안트라실을 포함한다.

선택적으로 보호된 아미노기는 이러한 목적을 위하여 공지된 기들을 사용하여 보호될 수 있다. 아민에 대한 적당한 보호기들은 카르바메이트, 아미드 및 다른 보호기들을 포함하며, 이는, 알킬, 아릴알킬, 술포- 또는 할로- 아릴알킬, 할로알킬, 알킬실릴알킬, 아릴알킬, 씨클로알킬알킬, 알킬아릴알킬, 헤테로씨클릴알킬, 니트로아릴알킬, 아실아미노알킬, 니트로아릴디티오아릴알킬, 디씨클로알킬카르복스아미도알킬, 씨클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 니트로아릴알케닐, 헤테로씨클릴알케닐, 헤테로씨클릴, 히드록시헤테로씨클릴, 알킬디티오, 알콕시- 또는 할로- 또는 알킬술피닐 아릴알킬, 헤테로씨클릴아실, 및 다른 카르바메이트, 및 알카노일, 할로알카노일, 아릴알카노일, 알케노일, 헤테로씨클릴아실, 아로일, 아릴아로일, 할로아로일, 니트로아로일, 및 다른 아미드 이외에도, 알킬, 알케닐, 알킬실릴알콕 시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로씨클릴, 알콕시아릴알킬, 씨클로알킬, 니트로아릴, 아릴알킬, 알콕시- 또는 히드록시아릴알킬, 및 다른 많은 기들을 포함한다. 그와 같은 기들은 미리 언급한 바 있는 치환기들로 선택적으로 치환될 수도 있다.

본 발명의 화합물에서 치환된 기들에 대한 예들은, 하나 또는 그 이상의 가능한 위치에서, 하나 또는 그 이상의 적당한 기들, 예를 들어 플로로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C 1-6 알카노일기와 같은 알카노일; 카로복스아미도; 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자들을 갖는 알킬기; 하나 또는 그 이상의 불포화된 결합 및 2 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 및 알키닐기; 하나 또는 그 이상의 산소 결합 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 또는 그 이상의 티오에테르 결합 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오기; 하나 또는 그 이상의 술피닐 결합 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들을 갖는 알킬술피닐기; 하나 또는 그 이상의 술포닐 결합 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들을 갖는 알킬술포닐기; 하나 또는 그 이상의 질소 원자 및 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 아미노알킬기; 6 또는 그 이상의 탄소 원자들을 갖는 카르보씨클릭 아릴기, 특히 페닐기 (예를 들어, R은 치환된 또는 비치환된 비페닐 잔기); 및 벤질기와 같은 아랄킬기에 의하여 치환될 수 있는 특정 잔기를 의미한다.

본 발명이 속하는 분야에서 공지된 바와 같이, 많은 정도의 치환은 가능할 뿐만 아니라, 종종 바람직하기도 하다. 치환은 본 발명의 화합물에 대하여도 기대된다. 본 출원에서 사용된 특정 용어의 거론 및 인용을 단순화하기 위한 수단으로서, "기" 및 "잔기(moiety)"라는 용어들은, 치환을 허용하거나 또는 치환될 수 있는 화학 물질들과 치환을 허용하지 않거나 또는 그렇게 치환될 수 없는 화학 물질들을 분별하기 위하여 사용된다. 그러므로, "기"라는 용어가 화학적 치환체를 서술하기 위하여 사용되는 경우에는, 서술된 화학 물질은 비치환된 기, 및 카르보닐기 또는 다른 통상적인 치환 뿐만 아니라, 예를 들어 사슬 내에 O, N, 또는 S 원자들을 지닌 기를 포함한다. "잔기"라는 용어가 화학적 화합물 또는 치환체를 서술하기 위하여 사용되는 경우에는, 비치환된 화학 물질만을 포함시키고자 하는 경우에 사용된다. 예를 들어 "알킬기"라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 등과 같은 순수한 개방 사슬형 포화 탄화 수소 알킬 치환체를 포함할 뿐만 아니라, 히드록시, 알콕시, 아미노, 카르복실, 카르복스아미도, 할로겐 원자들, 시아노, 니트로, 알킬술포닐 등과 같은 당업계에 공지된 또 다른 치환체들을 포함하는 알킬 치환체도 포함한다. 반면에, "알킬 잔기"라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 등과 같은 순수한 개방 사슬형 포화 탄화수소 알킬 치환체들만을 포함하는 것으로 해석된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 합성 방법들이 제공된다.

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 제조하는 방법이 제공되며,

상기 방법은 Boc-D-allo-Ileu-OH를 벤질 아세테이트의 리튬 에놀레이트와 결합시키는 것을 포함한다.

하기 화학식을 갖는 디뎀닌 단편의 카르보닐기는:

환원되어 하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편이 얻어진다.

하기 화학식의 화합물의 히드록시기는:

보호되어 하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편이 얻어진다.

더 나아가, 벤질 에스테르기를 탈보호시키게 되면 하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편이 얻어진다.

디뎀닌 단편을 제조하기 위한 본 발명의 또 다른 방법은 하기 구조를 갖는 제1 반응 물질과

하기 구조를 갖는 제2 반응 물질을 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함한다.

상기 식에서, X는 -O- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; R은 아민 보호기이거나; R은 히드록시 보호기이다. 바람직하게는, X는 -O-이고, R은 t-부틸디메틸실릴이거나; 또는 X는 -NH-이고, R은 Boc이다.

하기 구조를 갖는 제2 반응 물질을 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함한다.

상기 식에서, X는 -O-, -NMe, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; R은 아민 보호기이고; R은 수소이다. 바람직하게는, X는 -O-이고, R은 수소이거나; 또는 X는 -NH-이고, R은 Boc이거나; 또는 X는 -NMe-이고, R은 Boc이다.

본 발명의 방법은 하기 화학식을 갖는 디뎀닌 단편을 가수분해하여

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함하며,

상기 구조에서 X는 -OH, 및 -NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.

또 다른 방법은 하기 화학식을 갖는 디뎀닌 단편을 가수분해하여

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함하며

상기 구조에서 X는 -NH₂ 및 -NHMe로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.

디뎀닌 단편을 제조하기 위한 또 다른 방법이 제공되며, 이는 하기 구조를 갖는 제1 반응 물질과

하기 구조를 갖는 제2 반응 물질을 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함한다.

상기 구조에서 X는 -O-,-NMe, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 고; Y는 -(COCHCH₃)_nCO-이고; n은 0 또는 1이다.

방법은 하기 구조의 상기 디뎀닌 단편을 가수분해하여

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함하며,

상기 구조에서 X는 -O- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; Y는 -(COCHCH₃)_nCO-이고; n은 0 또는 1이다.

본 발명에 의하여 디뎀닌 단편을 제조하기 위한 또 다른 방법이 제공되며, 이는 하기 구조를 갖는 제1 반응 물질과

하기 구조를 갖는 제2 반응 물질을 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함한다.

본 발명의 방법은 하기 화학식의 디뎀닌 단편의 벤질 에스테르기를 탈보호시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함한다.

본 발명에 따르면, 디뎀닌 단편을 제조하는 방법은, 하기 구조를 갖는 제1 반응 물질과

하기 구조를 갖는 제2 반응 물질을 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함하며,

방법은 하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 탈보호시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함한다.

디뎀닌 단편을 제조하는 본 발명의 또 다른 방법은 하기 화학식의 단편을 고리화하여:

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함하며

방법은 하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 가수분해하여

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함한다.

디뎀닌 유사체를 제조하는 또 다른 방법이 제공되며, 이는 하기 구조를 갖는 제1 반응 물질과

하기 구조를 갖는 제2 반응 물질을 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함한다.

또 다른 방법은 하기 구조의 상기 디뎀닌 단편을 탈보호시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함하며,

디뎀닌 단편을 제조하는 방법은 하기 구조를 갖는 단편과

하기 구조를 갖는 제2 반응 물질을 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함한다.

상기 방법은 하기 화학식의 디뎀닌 단편을 탈보호시켜:

하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함한다.

디뎀닌 유사체를 제조하기 위한 본 발명의 방법은 하기 화학식의 디뎀닌 유사체를:

하기 구조의 단편과 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함하며,

디뎀닌 유사체를 제조하는 방법은 하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를

하기 구조의 단편과 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함하며,

상기 구조에서 X는 -O- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 i-프로필이거나; X는 -O-이고, R은 n-프로필 또는 n-펜틸이다.

디뎀닌 유사체를 제조하기 위한 본 발명의 방법은 하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를

하기 구조를 갖는 단편과 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함하며

상기 구조에서:

이다.

본 발명의 방법은 하기 구조의 디뎀닌 유사체를

탈보호시켜 하기 구조를 갖는 디뎀닌 단편을 얻는 단계를 포함하며,

상기 구조에서

이다.

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를

하기 구조를 갖는 단편과 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함하는 디뎀닌 유사체를 제조하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 하기 구조의 디뎀닌 유사체를 탈보호시켜

하기 구조의 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 더 포함한다.

하기 구조의 디뎀닌 유사체를

이소부틸 클로라이드와 결합시켜 하기 구조의 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함하는 디뎀닌 유사체를 제조하는 방법이 제공된다.

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를

하기 구조를 갖는 단편과 결합시켜

하기 구조의 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함하는 디뎀닌 유사체를 제조하 는 방법이 제공된다.

상기 구조에서 R은 Boc, 이소부틸, 피루빌, 또는 아크릴로일이다.

하기 구조를 갖는 단편과 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함하며,

상기 구조에서, R은 SO₂Me, 또는 Z-Nva이다.

본 발명에 의하여 제공되는 방법은 하기 구조를 가는 디뎀닌 유사체를 탈보호시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함하며,

상기 구조에서 R₂는 Nva이다.

디뎀닌 유사체를 제조하는 방법은 본 발명의 일부분이며, 하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체와

하기 구조를 갖는 단편을 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함하며,

상기 구조에서, R은 Boc, 이소부틸, 또는 피루빌이다.

하기 구조를 갖는 단편과 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함한다.

하기 구조를 갖는 단편과 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함한다.

하기 구조를 갖는 단편과 결합시켜

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함한다.

메틸술포닐 클로라이드와 결합시켜, 하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함한다.

하기 구조를 갖는 단편과 결합시켜

X=C=N-R

하기 구조를 갖는 디뎀닌 유사체를 얻는 단계를 포함한다.

상기 구조에서, X는 O 및 S이고; R은 부틸 및 페닐이다.

상기 방법들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 원하는 바에 따라 변형될 수 있다는 점을 염두에 두어야 할 것이다. 특히, 아미노기 또는 히드록시기를 보호하기 위하여 다른 보호기들이 사용될 수 있다. 또한, 다른 시약들이 의도되는 기들을 도입하기 위하여 이용될 수 있다. 치환기들은 원하는 바에 따라, 특히 본 발명의 화합물들의 일반식, 및 바람직한 예들에 따라서 변화될 수 있다. 변형된 방법들도 본 발명의 일부분이다.

본 발명의 서술이 우선권 기초 출원에 개시된 모든 내용을 포함한다는 것을 보장하고, 본 발명의 모든 내용이 우선일의 이익을 보장받기 위하여 필요한 한도 내에서, 본 발명은, 본 발명자들에 의한 GB 0016148.9 및 GB 0103750.6의 내용들을 참고 문헌으로서 여기에 포함한다.

본 발명의 화합물은 합성적으로 제조될 수 있다. 아플리딘 및 유도체들을 합성하기 위하여 여기에 서술된 방법들은 또한 넓은 범위의 디뎀닌들을 합성하기 위 하여 사용될 수도 있다.

일부 화합물들의 구조는 도 1에 나타나 있다:

도 1

aa3-아플리딘 유도체들은, 해초류인 Aplidium albicans로부터 분리된 천연 디뎀닌인 아플리딘 (화합물 Ⅱ)(aa3 = Hip, 데히드로디뎀닌 B로도 알려져 있음)과 구조에 있어서 유사한, 합성 씨클릭 뎁시펩티드들이다 (도 1). 제조된 분자들은, 모든 다른 천연 발생 디뎀닌 종류에 존재하는 히드록시-이소발레릴프로피오닉 (Hip) (Ⅱ) 단위 대신에, 히드록시발레산 (Hiv) (화합물 Ⅰ), 또는 발린 (화합물 Ⅴ) 또는 메틸 발린 (화합물 Ⅵ) 또는 α-(α'-아미노이소발레릴)프로피오닐 (Aip) (화합물 Ⅶ)이 존재한다는 점에서 다르다. 이러한 두 구조들 사이의 유사성은 또한 최근에, 이러한 뎁시펩티드 부류 중에서 가장 널리 알려진 것인, 디뎀닌 B (화합물 Ⅲ)와, 디뎀니데 (Didemnidae)과의 미확인 브라질 해초류로부터 분리된 새로운 씨클릭 뎁시펩티드인, 타만다린 A (화합물 Ⅳ) 사이에서도 발견되었다. 화합물 Ⅰ, Ⅴ, Ⅵ 및 Ⅶ은 비천연 디뎀닌 유도체들이다.

Ⅲ 및 Ⅳ의 구조적 유사성은 또한 그들 각각의 생물학적 활성에서도 반영된다. 양 화합물들을 비교하면, Ⅳ는 단백질 생합성 저해 특성뿐만이 아니라, 클론원성분석 (clonogenic assays)에서의 생체외 항종양 활성에서 비슷한 수준을 보유하고, 췌장암에 대하여 Ⅲ보다 다소 더 높은 생체외 활성을 보이는 것으로 나타났다. 그러나, 화합물 Ⅳ는 NCI 60 세포 패널에서 어떠한 종양 타입 특이성도 보이지 않았다. 디뎀닌 B는 치료적 응용에 필요한 정도에 가까운 투여량에서 독성을 갖는 것으로 입증되었으며, Ⅳ는 선택적 시약이라기 보다는 넓은 스펙트럼의 독소인 것 같았다.

[Hiv]³-아플리딘 (Ⅰ)은, 그것이 MTS 분석에서, 결장암, 연골육종 및 골육종과 같은 고형 종양에 대하여 더욱 특이적이라는 점에서, 아플리딘 (Ⅱ)이 디뎀닌 B (Ⅲ)에 대하여 갖는 잇점과 같은 동일한 잇점을 나타낸다. [Val]³-아플리딘 (Ⅴ) 및 [MeVal]³-아플리딘 (Ⅵ)은 매우 높은 생체외 항종양 활성을 나타내는 새로운 화합물들이다. 마지막으로, 화합물 Ⅴ, Ⅵ 및 Ⅶ은 원료가 되는 아플리딘에 비하여, 활성 부위에서 수소 결합을 증가시키기 쉽다는 결과를 야기하며, 따라서 더욱 활성인 화합물을 제공한다. 부가하여 에스테르 결합을 치환하는 아미드 결합의 존재는 씨클릭 뎁시펩티드 코어의 안정성을 향상시킬 수도 있다.

본 발명자들은 여기에서 아플리딘 유도체의 다른 계열들의 첫 번째 총 합성을 보고한다. 예를 들어, 도 2에 역합성 분석을 나타내었다.

핵심 단계들은 선형 전구체 6의 효율적인 거대씨클릭화 (macrocyclization) 및, Ist-aa3-Leu-Pro 단위 (A1) 및 오른쪽 단편 D1의 실용적인 입체선택적 합성을 포함한다. 거대환 4의 다른 곁사슬과의 최종 결합은 aa3-aa8-아플리딘 및 유도체들을 제공한다. 이러한 합성 방법의 견고성 (robustness)은 아플리딘 Ⅱ (aa3= Hip) 의 실용적인 합성을 개발하는 데에 있어서 성공적인 것으로 증명되었다.

도 2

거대씨클릭 코어의 형성은 모든 계열에 있어서 필수불가결한 핵심 단계이다. 네가지 가능한 아미드 결합들 모두에서 성공적인 씨클릭화는 이전의 디뎀닌 합성에 서 달성되었다. 그러나, 본 발명에서는, 아플리딘 Ⅱ의 총 합성 과정 도중에 개발된 이전에 작업에 기초하여, N(Me)-O(Me)-Tyr 및 Pro을 연결시키는 결합이 거대씨클릭화 지점으로서 선택되었다 (G. Jou, I. Gonzalez, F. Albericio, P. LLoyd-Williams, E. Giralt., J. Org. Chem. 1997, 62, 354-366 및 특허 ES-2102322).

개요 1

타겟 분자의 거대씨클릭 코어는 Ist-aa3-Leu-Pro 테트라펩티드 왼쪽 단위 A1 및 디펩티드 Boc-Thr-(Z-NMe-OMe-Tyr)-OH D1으로 분리된다.

디펩티드 오른쪽 단편 D1의 합성은 이미 서술되었다. 그러나, 개요 1에 도시된 합성은 이러한 중간체를 킬로그램 단위로 제조하는 것을 가능하게 한다. Boc-Thr(OH)-OH의 산성 기능은 직접 알코올 D3를 생성하기 위하여 페나실 브로마이드로 보호되며, 이는 DMAP의 존재 하에서 DCC를 사용하여 Z-N(Me)-O(Me)-Tyr-OH와 에스테르화시켜 D2를 생산한다. 아세트산 하에서 Zn으로 페나실기를 제거하면 깨끗한 D1 단편을 얻을 수 있다.

다른 계열들에 대한 전구체 A1의 합성을 개요 2에 도시하였다. SHPL, SVPL 및 SMPL 계열들에 대해서는, Leu-Pro-OBzl (A5)과 상업적으로 이용가능한 산 (B1) 사이의 제1 결합 단계는, 이소스타틴 (C1)과의 다음 반응을 위한 알코올 (A3)을 직접적으로 생성한다. SAPL 및 SNPL 계열의 합성을 위해서는, B1이 각각 α-(α'-히드록시이소-발레릴)프로피온산 및 α-(α'-아미노이소발레릴)프로피온산으로부터 합성된 β-케토에스테르라는 점에서 이전에 서술한 경로와는 다르다. B2 (SAPL 및 SNPL 계열) 단편의 합성은 개요 3에 도시되어 있다. B2로부터 B1으로의 가수소분해 (hydrogenolisis)는 A5와의 (일 점) 결합 반응 바로 이전에 달성된다.

개요 2

개요 3

전체 단편 A1의 제조는 이소스타틴 부위의 이용가능성에 의존하며, 이는 대부분 비단백질생성 (nonproteinogenic) 아미노 보호된 Boc-D-알로이소류신 (C5)으로부터 제조된다. C1의 제조를 위한 합성 경로는 개요 4에 도시되어 있다.

카로보닐디이미다졸로 Boc-D-알로-Ile의 카르복실 기능을 활성화시킨 후, 벤질 아세테이트의 리튬 에놀레이트로 축합시킴으로써 β-케토에스테르 (C4)를 얻을 수 있다. 메탄올 하에서 KBH₄로 입체선택적 환원을 수행하여 C3를 얻을 수 있다. 이차 히드록실기의 보호로 TBDMS 에테르 (C2)를 얻고, 결과적인 벤질 에스테르를 가 수소분해하여 이소스타틴 (C1)을 얻었다.

개요 4

연이은 단계들로 개요 5에 도시된 화합물 Ⅰ, Ⅱ, Ⅴ 및 Ⅶ을 얻었다.

단편 A1과 D1의 HBTU/HOBt와의 결합은 선형 전구체 타입 7을 얻게 한다. Cbz 및 벤질 보호기의 가수소분해를 Pd(OH)₂로 깨끗하고 부드럽게 진행시켜 6을 얻는다. HATU/HOAt를 사용한 거대씨클릭화 단계는 중간체 5를 높은 수율 (75%)로 얻게 한다. 디옥산 하에서 염화수소를 사용함으로써 Boc 보호기를 절단하여 아민 4를 얻는다. 이러한 화합물을 Z-NMe-D-Leu-OH와 결합시켜 3을 얻고, Pd-C로 가수소분해하였다. 결과물인 화합물 2를 DIPCDI를 사용하여 Pyr-Pro-OH 곁사슬과 결합시킴으로써 해당되는 화합물을 얻었다.

흥미롭게도, 앞서 언급한 모든 면에서 디뎀닌 A의 전구체인, 타입 2의 전구체는, N-말단, 자유 2차 아미노기가 다양한 아실기를 씨클릭 뎁시펩티드에 부착시킬 수 있는 부위를 제공하기 때문에, 일부 흥미로운 동족체들 (congeners)의 합성 을 위한 출발 물질로서 기능할 수 있었다.

개요 5

앞선 연구에서 (Rinchart et al J. Med. Chem, 1996, 39, 2819-2834), 디뎀닌 A (dA)의 아실 유도체들 3은 부계 화합물 (parent compound) 2로서 활성을 갖는 것으로 또한 발견되었다. 본 발명자들은, aa3 계열들에 있어서는, 화합물 3에서도 활성을 발견하였다.

표 1 및 2는 화합물 1에서 발견되는 IC₅₀ 수치를 나타낸다.

표 1: [aa3]-아플리딘 동족체의 세포 독성, IC₅₀ (몰)

화합물/계열	P388	A549	HT29	MEL28
아플리딘 (Ⅱ)/SAPL 1	1,80E-10	1,80E-10	4,50E-10	4,50E-10
[Hiv]³-아플리딘 (Ⅰ)/SHPL 1	4,74E-10	4,74E-10	4,74E-10	4,74E-10
[Val]³-아플리딘 (Ⅴ)/SVPL 1	1,13E-10	1,13E-10	1,13E-10	1,13E-10
[Aip]³-아플리딘 (Ⅶ)/SNPL 1		9,01E-10	9,01E-10

방법: after Berjeron et al, Biochem and Bioph Res. Comm., 1984, 121, 3, 848-854.

P388 = 설치류 림프종. A549 = 인간 폐암. HT-29 = 인간 결장암. MEL-28 = 인간 흑색종.

Table 2. 아플리딘 류에 대한 IC₅₀ (몰) 수치

고형 종양	세포주	디뎀닌 B 9LSAPL1 Ⅲ	아플리딘 SAPL1 Ⅱ	[Hiv]³-아플리딘 SHPL1 Ⅰ
방광	5637	2.50E-08	3.59E-08	9.02E-08
유방	MX-1	1.54E-06	1.67E-07	N/A
결장	HT-29	8.07E-08	6.87E-07	1.02E-08
위장	Hs746t	6.60E-09	2.52E-08	7.16E-08
간	SK-HEP-1	9.21E-08	9.44E-08	2.65E-07
비소세포폐(NSCL)	A549	1.21E-04	2.40E-05	N/A
자궁	SK-OV-3	1.63E-07	7.20E-08	-
췌장	PANC-1	1.52E-10	1.7E-07	-
인두	FADU	9.79E-08	7.29E-08	3.71E-08
전립선	PC-3	9.00E-08	5.13E-07	-
전립선	DU-145	-	-	N/A
전립선	LNCAP	-	-	1.46E-08
신장	786-O	2.90E-07	8.31E-08	-
소세포폐(SCL)	NCI-H187	-	-	N/A
망막모세포종	Y-79	-	-	-
흑색종	Mel-28	-	-	4.86E-07
섬유육종	SW 694	3.28E-06	1.49E-06	N/A
연골육종	CHSA	-	-	3.45E-09
골육종	OSA-FH	-	-	5.89E-09

백혈병/림프종	세포주	디뎀닌 B 9LSAPL1 Ⅲ	아플리딘 SAPL1 Ⅱ	[Hiv]3-아플리딘 SHPL1 Ⅰ
ALL (전골수구 백혈병)	HL-60	1.44E-07	7.89E-08	N/A
ALL (급성 림프구모세포성)	Molt 3	5.45E-07	5.95E-07	1.77E-08
CML (만성 척수발생성)	K 562	3.31E-06	5.72E-07	5.21E-07
ALL (B-세포)	CCRF-SB	6.55E-07	4.72E-07	-
백혈병 (모발 B-세포)	Mo-B	-	-	-
백혈병 (혈장 세포)	ARH-77	-	1.78E-07	-
림프종 (T 세포)	H9	2.13E-07	5.25E-07	N/A
림프종 (피부 T 세포)	Hut 78	3.56E-08	4.47E-08	-
림프종 (미분화)	MC116	8.84E-09	9.21E-07	3.82E-07
림프종 (버키트 B 세포)	RAMOS	-	-	-
림프종 (조직구)	U-937	1.87E-07	5.62E-07	-
림프종 (B 세포)	MoB	-	-	-
림프종 (버키트 복수)	P3HR1	5.58E-08	5.34E-08	-

방법: MTT MTT MTS (신규)

N/A = 비활성 (not active)

여기에 제조된 화합물들은 개요 5 및 6에 나타나 있다. 이러한 화합물들은 N^α-프로피오닐-[aa]³-dA, N^α-부티릴-[aa]³-dA, N^α-이소부티릴-[aa] ³-dA, 및 N^α-펜타 토일-[aa]³-dA를 포함한다.

특정 종양에 대하여 특이성을 나타내는 데에 기여하는 구조적 인자들을 검사하기 위하여 aa3-dA 코어의 N-말단 뒤에 두개의 아실 서브 유닛들을 갖는 유사체를 제조하였다. 디아실 화합물 이소부티릴-Pro-OH, O-이소부티릴-Lac-Pro-OH, N-벤질-Ala-Pro-OH를 제조하였고, DIPCDI 방법에 의하여 탈보호 및 정제 이후에 각각 [aa]³-[이소부티릴]⁹-아플리딘, [O-이소부티릴-Lac]⁹-아플리딘, [Ala]⁹-아플리딘을 얻기 위하여 타입 2 화합물들과 축합하였다.

바람직한 아플리딘 유도체들: 계열 H, V로부터의 화합물들

스피로화합물들은 또한 활성 화합물들을 형성하기 위하여 결합되었다:

개요 6

스피로씨클릭 단편들의 합성이 개요 7에 도시되어 있다. 합성은 미리 보고된 화합물 8로부터 개시되었다. 참고 문헌: a)Seebach, D. et al. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5390-5398. b) Genin, M. J. et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 2334-2337.

개요 7

바람직한 아플리딘 유도체들: 계열 A로부터의 화합물들

스피로 화합물들은 또한 앞선 계열들에서와 같이 활성 화합물들을 얻기 위하여 결합되었다:

개요 8

표 3. 아플리딘 유도체들의 세포 독성, IC ₅₀ (몰)

계열 화합물 분자량 P388 A549

SNPL3 3-[Aipl-Z-디뎀닌 A 1076 9,29E-11

8PUSAPL1 8-[페닐유레아]-디뎀닌 A 1062 9,42E-11

8BUSAPL1 8-[부틸유레아]-디뎀닌 A 1042 9,59E-11

8ISVPL1 3-[val]-8-[이소부티릴]- 956 1,05E-10

아플리딘

9NVSAPL1 9-[노르발린]-아플리딘 1139 4,39-E10

9ISHPL1 3-[Hiv]-9-[이소부티릴]- 1054 4,74E-10

아플리딘

91SVPL1 3-[Val]-9-[이소부티릴]- 1053 4,75E-10

아플리딘

8ISHPL1 3-[hiv]-8-[이소부티릴]- 957 5,22E-10

디뎀닌 A

9ASHPL1 3-[Hiv]-9-[Ala]-아플리딘 1091 9,16E-10

8PSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Pro] 1084 9,22E-10

-디뎀닌 A

9NVSHPL1 3-[Hiv]-9-[Nva]-아플리딘 1083 9,23E-10

8PTSAPL1 8-[페닐티오유레아]-디뎀닌 A 1078 9,27E-10

8CSAPL1 8-[쿠마린]-디뎀닌 A 1062 9,41E-10

8BTSAPL1 8-[부틸티오유레아]-디뎀닌 A 1058 9,45E-10

9LSHPL1(L) 3-[Hiv]-9-[L-Lac]-아플리딘 1056 9,47E-10

(타만다린 A)

9LSHPL1(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac]-아플리딘 1056 9,47E-10

9LSVPL1(L) 3-[Val]-9-[Lac]-아플리딘 1055 9,48E-10

8MSAPL1 8-[메틸술포닐]-디뎀닌 A 1021 9,79E-10

SVPL3 3-[val]-Z-디뎀닌 A 1020 9,8E-10 9,8E-10

8PSHPL1 3-[Hiv]-8-[Pro]-디뎀닌 A 984 1,01E-09

8VSHPL1 3-[Hiv]-8-[Val]-디뎀닌 A 986 1,01E-09

8BSHPL1 3-[Hiv]-8-[부티릴]-아플리딘 957 1,04E-09

SVPL2 3-[val]-디뎀닌 A 886 1,1E-09 1,13E-09

SHPL2 3-[Hiv]-디뎀닌 A 886 1,1E-09 1,13E-09

SAPL3 Z-디뎀닌 A 1077 9,3E-09 2,32E-09

9NVSAPL2 9-[Z-Nva]-아플리딘 1273 7,9E-09 3,93E-09

9ZASHPL2 3-[Hiv]-9-[Z-ala]-아플리딘 1189 4,21E-09

SAPL2 디뎀닌 A 943 5,30E-09 4,24E-09

8G9CSAPL1 8-[GIy]-9-[쿠마린]-디뎀닌 A 1172 4,26E-09

8BISAPL1 8-[비오틴]-디뎀닌 A 1169 4,27E-09

9SBSHPL1 3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9- 1096 4,56E-09

[Boc]-아플리딘

SHPL3 3-[Hiv]-Z-디뎀닌 A 1021 4,9E-09 4,9E-09

9NVSHPL2 3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-아플리딘 1217 8,22E-09

9SPSAPL1 7,8-[스피로]-9-[pyr]-아플리딘 1122 8,55E-09

9LSHPL2(L) 3-[Hiv]-9-[lac(0TBDMS)] 1170 8,55E-09

-아플리딘

9BASHPL2 3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-아플리딘 1155 8,65E-09

9SBSAPL1 7,8-[스피로]-9-[Boc] 1152 8,68E-09

-아플리딘

8VSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-아플리딘 1086 9,21E-09

8V9ISHPL1 8-[Val]-9-[이소부티릴] 1056 9,46E-09

-디뎀닌 A

8HSHPL1 3-[Hiv]-8-[헥사노일] 985 1,01E-08

-디뎀닌 A

9LSVPL2(L) 3-[Val]-9-[Lac(0TBDMS)] 1169 1,02E-08

-아플리딘

SNPL2 3-[Aip]-디뎀닌 A 942 1,06E-08

9LSHPL2(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac(0TBDMS)] 1170 8,55E-08

-아플리딘

9SISAPL1 7,8-[스피로]-9-[이소부티릴] 1122 8,91E-08

-아플리딘

9SPSHPL1 3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9-[Pyr] 1066 9,38E-08

-아플리딘

9SISHPL1 3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9- 1066 9,38E-08

[이소부티릴]-아플리딘

9SASHPL1 3-[Hivl-7,8-[스피로]-9- 1064 9,39E-08

[아크릴로일]-아플리딘

계열 화합물 HT29 MEL28 DU145

SNPL3 3-[Aip]-Z-디뎀닌 A 9,29E-11

8PUSAPL1 8-[페닐유레아]-디뎀닌 A 9,42E-11

8BUSAPL1 8-[부틸유레아]-디뎀닌 A 9,59E-11

8ISVPL1 3-[val]-8-[이소부티릴] 1,05E-10

-아플리딘

9NVSAPL1 9-[노르발린]-아플리딘 4,39E-10

91SHPL1 3-[Hiv]-9-[이소부티릴] 4,74E-10

-아플리딘

9ISVPL1 3-[Val]-9-[이소부티릴] 4,75E-10

-아플리딘

8ISHPL1 3-[hiv]-8-[이소부티릴] 5,22E-10

-디뎀닌 A

9ASHPL1 3-[Hiv]-9-[Ala]-아플리딘 9,16E-10

8PSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Pro]-디뎀닌 A 9,22E-10

9NVSHPL1 3-[Hiv]-9-[Nva]-아플리딘 9,23E-10

8PTSAPL1 8-[페닐티오유레아]-디뎀닌 A 9,27E-10

8CSAPL1 8-[쿠마린]-디뎀닌 A 9,41E-10

8BTSAPL1 8-[부틸티오유레아]-디뎀닌 A 9,45E-10

9LSHPL1(L) 3-[Hiv]-9-[L-Lac]-아플리딘 9,47E-10

(타만다린 A)

9LSHPL1(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac]-아플리딘 9,47E-10

9LSVPL1(L) 3-[Val]-9-[Lac]-아플리딘 9,48E-10

8MSAPL1 8-[메틸술포닐]-디뎀닌 A 9,79E-10

SVPL3 3-[val]-Z-디뎀닌 A 9,8E-10 9,8E-10 9,8E-10

8PSHPL1 3-[Hiv]-8-[Pro]-디뎀닌 A 1,01E-09

8VSHPL1 3-[Hiv]-8-[Val]-디뎀닌 A 1,01E-09

8BSHPL1 3-[Hiv]-8-[부티릴]-아플리딘 1,04E-09

SVPL2 3-[val]-디뎀닌 A 1,13E-09 1,13E-09 1,13E-09

SHPL2 3-[Hiv]-디뎀닌 A 1,13E-09 1,13E-09

SAPL3 Z-디뎀닌 A 4,64E-09 4,64E-09

9NVSAPL2 9-[Z-Nva]-아플리딘 3,93E-09 3,93E-09 3,93E-09

9ZASHPL2 3-[Hiv]-9-[Z-alal-아플리딘 4,21E-09

SAPL2 디뎀닌 A 8,48E-09 1,13E-09

8G9CSAPL1 8-[G1y]-9-[쿠마린]-디뎀닌 A 4,26E-09

8BISAPL1 8-[비오틴]-디뎀닌 A 4,27E-09

9SBSHPL1 3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9-[Boc] 4,56E-09

-아플리딘

SHPL3 3-[Hiv]-Z-디뎀닌 A 4,9E-09 4,9E-09 4,9E-09

9NVSHPL2 3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-아플리딘 8,22E-09

9SPSAPL1 7,8-[스피로]-9-[pyr] 8,9E-09

-아플리딘

9LSHPL2(L) 3-[Hiv]-9-[lac(0TBDMS)] 8,55E-09

-아플리딘

9BASHPL2 3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-아플리딘 8,65E-09

9SBSAPL1 7,8-[스피로]-9-[Boc] 8,68E-09

-아플리딘

8VSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-아플리딘 9,21E-09

8V9ISHPL1 8-[Val]-9-[이소부티릴] 9,46E-09

-디뎀닌 A

8HSHPL1 3-[Hiv]-8-[헥사노일] 1,01E-08

-디뎀닌 A

9LSVPL2(L) 3-[Val]-9-[Lac(0TBDMS)] 8,55E-09

-아플리딘

SNPL2 3-[Aip]-디뎀닌 A 1,06E-08

9LSHPL2(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac(0TBDMS)] 8,55E-08

-아플리딘

9SISAPL1 7,8-[스피로]-9-[이소부티릴] 8,91E-08

-아플리딘

9SPSHPL1 3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9 9,38E-08

-[Pyr]-아플리딘

9SISHPL1 3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9 9,38E-08

-[이소부티릴]-아플리딘

9SASHPL1 3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9 9,39E-08

-[아크릴로일]-아플리딘

스피로 = [(5R)-1-(9에서의 치환기)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난]^7-9

(1) 이러한 화합물은 하기 문헌에 개시되어 있다: Joc Org. Chem. 2000, 65, 782-792. 그들의 합성은 그들의 발견 이전에 공표되었다

(i): Org. Lett., 2000, vol 0, No. 0, A-D

방법: Berjeron et al 이후에, Biochem and Bioph Res. Comm., 1984, 121, 3, 848-854

388 = 설치류 림프종. A549 = 인간 폐암. HT-29 =인간 결장암. MEL-28 = 인간 흑색종. DU 145 = 인간 전립선암

약어 목록

기타

AA 아미노산

Ist 이소스타틴 (Isostatine)

Hip 히드록시이소발레릴프로피온산 (Hydroxyisovalerylpropionic acid)

Hiv 히드록시이소발레산 (Hydroxyisovaleric acid)

Aip 아미노이소발레릴프로피온산 (Aminoisovalerylpropionic acid)

Lac 젖산 (Lactic acid)

LC 액체 크로마토그래피 (Liquid Chromatography)

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피 (High Performance Liquid Chromatography)

TLC 박막 크로마토그래피 (Thin Layer Chromatography)

M.p. 녹는점 (Melting point)

Rt 보류 시간 (Retention time)

Quant. 정량 수율 (Quantitative yield)

ESI-MS 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (Electrospray Ionization Mass Spectra)

보호기

Bn 벤질 (Benzyl)

BOC t-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl)

TBDMS t-부틸디메틸실릴 (tert-butyldimethylsilyl)

Z 벤질옥시카르보닐 (Benzyloxycarbonyl)

Pac 페닐 아세틱 (Phenyl acetic)

용매

THF 테트라하이드로퓨란 (Tetrahydrofurane)

Hex 헥산 (Hexane)

ACN 아세토니트릴 (Acetonitrile)

DCM 디클로로메탄 (Dichloromethane)

EtOAc 에틸 아세테이트 (Ethyl acetate)

DMF 디메틸포름아미드 (Dimethylformamide)

MTBE 메틸 t-부틸 에테르 (Methyl tertbutyl ether)

Et₂O 디에틸 에테르

t-BuOH t-부탄올 (tert-Butanol)

TFA 트리플루오로아세트산 (Trifluoroacetic acid)

MeOH 메탄올

EtOH 에탄올

IPA 이소프로판올

시약

CDI 1, 1'-카르보닐디이미다졸 (1,1'-Carbonyldiimidazole)

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 (1-Hydroxybenzotriazole)

HBTU N-[(1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 (N-[(1H-Benzotriazol-1-yl)(dimethylamino)methylene]-N-methanaminium hexafluorophosphate N-oxide)

BOP-Cl 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (Bis(2-oxo-oxazolidinyl)phosphinic chloride)

HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸-메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트-N-옥사이드 (N-[(dimethylamino)-1H-1,2,3,-triazolo[4,5-b]pyridin-1-ylmethilene]-N-methyl-methanaminium hexalluorophosphate-N-oxide

HOAt 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸 (1-Hydroxy-7-aza-benzotriazole)

DCC 디씨클로헥실카르보디이미드 (Dicyclohexylcarbodiimide)

DIPCDI N,N'-디이소프로필카르보디이미드

TBAF 테트라부틸암모늄 플로라이드

AcOH 아세트산

p-TsOH p-톨루엔술폰산

DMAP 4-디메틸아미노 피리딘

NMM N-메틸 모르폴린

DIPEA 디이소프로필에틸아민

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로 아세트산

실시예

일반적 과정

모든 작업은 불활성 아르곤 기체 하에서 수행되었다. 모든 용매들은 시약급 (정밀 검사용) 또는 HPLC급 (반응 및 또는 정제 용매용)이었다. 무수 용매들이 제조업체들로부터 공급된 그대로 사용되었다. 안정제를 제거하기 위하여 테트라하이드로퓨란을 사용 전에 신선하게 증류시켰다. 모든 다른 시약들은 상업용 화합물들로서 가능한한 고순도의 것을 사용하였다. 분석 박막 크로마토그래피 (TLC)를 형광 표지 물질로 사전 코팅된 머크 (Merck) 실리카겔 알루미늄 층 (60, F254) 상에서 수행하였다. 시각화는 95% 에탄올, 또는 바닐린 (vanilline) 하에서, 자외선 (254nm), 포스포몰리브덴산 (phosphomolybdic acid) (5% w/v)을 사용하였다. 양성자 및 탄소 자기 공명 스펙트럼 (¹H, ¹³C-NMR)을 Varian-300 (300MHz) Fourier 변이 스펙트로미터에서 기록하였고, 화학적 이동들 (chemical shifts)을 내부 참조치로서 CHCl₃ (¹H에 대하여 7.26ppm, 및 ¹³C에 대하여 77.0ppm)에 대하여 상대적으로 ppm (parts per million)으로 표현하였다. 다중도 (multiplicity)를 단일선 (singlet)(s), 이중선 (doublet)(d), 이중선의 이중선 (dd), 삼중선의 이중선 (dt), 삼중선 (triplet)(t), 4중선 (quartet)(q), 다중선 (multiplet)(m), 및 넓은 단일선 (broad singlet)(bs)으로 표기하였고, 결합 상수 (coupling constants)(J)는 Hz로 표시하였다. 광학적 회전 (도)은 Jasco P1020 폴라리미터로 측정하였다. 전자분무 이온화 질량 스펙트럼 (ESI-MS)는 휴렛 팩커드 1100 MSD 계열로 얻었다. 원소 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (Elemental Flash column chromatography)를 하기 개별적 실험들에서 나열된 용매 시스템을 사용하여 E. 머크 실리카겔 60 (240-400 메쉬) 또는 RP C18 (40-63㎛) 상에서 수행하였다.

하기 과정들은 아플리딘 (SAPL), [Aiv]³-아플리딘 (SNPL), [Hiv]³-아플리딘 (SHPL), [Val]³-아플리딘 (SVPL), 및 [MeVal]³-아플리딘 (SMPL)을 얻기 위한 중간체들의 합성을 서술한다.

실시예 1

벤질 (4R, 5S)-4-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸-3-옥소헵타노에이트 (C4)의 합성

0℃ 아르곤 하에서, 건조 THF (200ml) 중의 Boc-D-알로Ile-OH (15.26g, 65.9mmol) 용액에 CDI (16.04g, 98.96mmol)를 첨가하였다. 15분 경과 후에, 혼합물의 온도를 실온까지 상승시키고, 16시간 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 캐뉼러 (cannula)를 통하여 -78℃에서 냉각된 벤질 리튬 에놀레이트의 잘 교반된 용액 (625ml, 0.37M) [THF (165ml) 중의 벤질 아세테이트 용액 (33.34ml)을, -78℃에서 THF/hex 3:1 (642ml) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (0.36M)의 용액에 방울로 첨가함으로써 제조됨]에 첨가하였다. 온도는 -75℃ 이하로 유지되어야 한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 60분간 교반하였다. 다음으로, 이를 -10℃까지 온도가 상승되도록 하고 (30분), 다시 -78℃까지 재냉각하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 (200ml)로 중지 (quench)시킨 다음, 실온에서 DCM으로 (3 ×500ml) 추출하였다. 조합된 추출물은 포화 수성 NaHCO₃ (500ml) 및 브라인 (200ml)으로 연속적으로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)에 이어 용매를 제거하면 오일을 얻을 수 있으며, 오일은 실리카 C18에 코팅되어 있었고, LC-RPC18 [Lichroprep RPC-18 (40 내지 60 마이크론)] 컬럼. 농도 구배 ACN-H₂O (60% 내지 100% ACN)을 사용한 용출]의 상단에 적재되어, 무색의 오일로서 산물 C4를 얻었다 (16.7g, 70%). [α]²⁰D-20.0 (c 1, CHCl₃), TLC: Rf=0.32 (머크, RP-C18, ACN-H₂0 7:3).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.77 (d, 3H), 0.94 (t, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.47 (dd, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.35 (bs, 5H).

실시예 2

(3S, 4R, 5S)-N-(t-부톡시카르보닐)이소스타틴 벤질 에스테르 (C3)의 합성

C4 (16.7g, 45.9mmol)를 0℃ 메탄올 (690ml)에 용해시켰다. 포테슘 보로하이드라이드 (7.43g, 137.8mmol)를 교반된 용액에 첨가하고, 30분이 경과한 후에 반응을 수성 HCl로 pH4로 중지 (quench)시킨 다음, DCM으로 (300ml) 추출하였다. 추출물을 수성 NaHCO₃ (100ml, 포화) 및 브라인 (100ml)으로 연속적으로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)에 이어 용매를 제거하여 알코올 C3 (15.7g, 93%)를 무색 오일로서 얻었다. Rf= 0.45 (hex-EtOAc 2:l); [α]_D= -9.5 (c 0.76, CHCl₃); Rf= 0.45 (EtOAc-Hex 1:2).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.81 (d, 3H), 0.90 (t, 3H), 1.20 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.90 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.40 (bs, 5H).

실시예 3

Boc-(3S, 4R, 5S)-Ist(TBDMS)-OBn (C2)의 합성

0℃ 건조 DMF (65ml) 중의 C3 용액 (15.7g, 42.9mmol)에, 이미다졸 (8.77g, 128.8mmol), DMAP (1.57g, 12.81mmol), 및 TBDMS-Cl (19.42g, 128.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도가 실온까지 상승하도록 밤새도록 방치하고, Et₂O (200ml) 및 수성 HCl (100ml, 0.1N) 사이에서 분배 (partition)시키고, 연속적으로 수성 NaHCO₃ (100ml, 포화) 및 브라인 (50ml)으로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)에 이어 용매를 제거하고, 잔기를 플래쉬 LC (실리카겔, hex)로 정제하여 C2 (19.96g, 97%)를 얻었다.

[α]_D= 10.6(c 1.01, CHCl₃);. Rf= 0.73(EtOAc-Hex1:2).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.15 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.85 (d,3H), 0.89 (t, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.77 (m, 1H), 2.45(dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.40 (bs, 5H).

실시예 4

Boc-(3S, 4R, 5S)-Ist(TBDMS)-OH (C1)의 합성

아르곤으로 탈기체 (degassed) 및 퍼지화 (purged)된 THF (110ml) 중의 C2 용액 (10.48g, 21.8mmol)에, Pd/C 10% (2.096g, 20% 중량)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체 하 (1 기압)에서 16시간 동안 교반하고, 0.45㎛ 테플론 필터로 여과하고, 감압 하에서 농축하여 7.8g의 무색 오일을 얻었다. -20℃ ACN에서 결정화 이후에 무색 결정 (6g, 70%)을 얻었다. [α]²⁰ _D 1.8 (c 0.594, DCM) [Lit. [α]_D 1.74 (c 2.64, CHCl₃). Synthesis, 1991, 294]; Rf = 0.45 (머크 HPTLC, RP-C18, ACN-H₂0 8:2).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.18 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.85 (d, 3H), 0.89 (t, 3H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.11 (m, 1H).

실시예 5

(2S)-2-t-부틸(디메틸)실릴옥시-3-메틸부틸산 (SAPLB4)의 합성

0℃ 아르곤 하에서의 DMF (91ml) 중의 (S)-2-히드록시-3-메틸부틸산 (21.12g, 181.9mmol)의 교반된 용액에 이미다졸 (27.24g, 400.11mmol) 및 DMAP (6.94g, 54.56mmol)을 첨가하였다. 5분이 경과한 후에, t-부틸디메틸클로로실란 (60.31g, 400.11mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 온도를 23℃까지 상승시키고, 밤새도록 교반하였다. 미처리 (crude) 반응 혼합물을 Et₂O (250ml) 및 HCl (250ml, 0.1N) 사이에서 분배하였다. 유기상을 연속적으로 수성 NaHCO₃ (250ml, 포화) 및 브라인 (250ml)으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하여 비스실릴화된 (bissilylated) 산물을 옅은 황색 오일로 얻었다. THF (100ml) 중의 이러한 산물 용액을 THF/H₂O (543ml: 181ml) 중의 KOH (30.47g, 543mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 방울로 (10분) 첨가하였다. 40분이 경과한 후에 반응 혼합물을 H₂O (300ml) 및 Et₂O (500ml) 사이에서 분배하였다. 수용상을 냉각 (0℃) 수성 HCl (200ml, 3N) 및 EtOAc (5 ×250ml) 사이에서 분배하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하여 SAPLB4를 옅은 황색 오일로서 얻었다 (38.38g, 91%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.02 (m, 6H), 0.90 (m, 15H), 2.08 (m,1H), 4.06 (d, 1H).

실시예 6

벤질 (4S)-4-t-부틸(디메틸)실릴옥시-5-메틸-3-옥소헥사노에이트 (SAPLB3)의 합성

아르곤 하 0℃ 건조 THF (200 ml) 중의 (S)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸부틸산 용액 (15.31g, 65.9 mmol)에 CDI (16.04 g, 98.96 mmol)을 첨가하였다. 15분이 경과한 후에, 혼합물의 온도를 실온까지 상승시키고, 16시간 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 캐뉼라를 통하여 -78℃로 냉각되고 잘 교반된 벤질 리튬 에놀레이트 용액(625 ml, 0.37 M)[THF (165ml) 중의 벤질 아세테이트 (33.34ml)의 용액을, -78℃ THF/hex 3:1 (642ml) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (0.36M)의 용액에 방울로 첨가함으로써 제조]에 첨가하였다. 온도는 -75℃ 이하로 유지되어야 한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 60분간 교반하였다. 다음으로, 이것의 온도를 -10℃ (30분)까지 상승시키고, -78℃로 재냉각하여, 수성 암모늄 클로라이드(200ml, 포화)로 중지 (quench)시키고, 실온에서 DCM (3x5OOml)로 추출하였다. 조합된 추출물들을 수성 NaHCO₃ (500 ml, 포화) 및 브라인 (200 ml)으로 연속적으로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)에 이어 용매를 제거하면 오일을 얻을 수 있으며, 오일은 실리카 C18에 코팅되어 있었고, LC-RPC18 [Lichroprep RPC-18 (40 내지 60 마이크론)] 컬럼. 농도 구배를 사용하여 용출. ACN-H₂O (60% 내지 100% ACN)]의 상단에 적재되어, 무색의 오일로서 SAPLB3를 얻었다 (16.7g, 70%). [α]_D-25 (c 0.5, MeOH); Rf= 0.32 (머크, RP-C18, ACN-H₂0 7:3).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.02 (m, 6H), 0.92 (m, 15H), 1.92 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.38 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 7.35 (bs, 5H).

실시예 7

벤질 (4S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-5-메틸-3-옥소헥사노에이트 (SNPLB3)의 합성

Boc-Val-OH (10g, 46.0mmol)로부터 SAPLB3를 합성하는 방법을 따르고, 플래쉬 LC (실리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 10:1 내지 5:1)에 의하여 정제한 후에, 오일로서 (6.9g, 43%) 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.77 (d, J=7, 3H), 0.98 (d, J=7, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.22 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.18(s, 2H), 7.34 (bs, 5H).

C₁₉H₂₇NO₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 349.19. Found (m/z): 372.1(M+Na) ⁺.

실시예 8

벤질 (2RS, 4S)-4-t-부틸(디메틸)실릴옥시-2,5-디메틸-3-옥소헥사노에이트 (SAPLB2)의 합성

건조 THF (43ml) 중의 에스테르 SAPLB3 (15.12g, 41.49mmol)를 -78℃의 리튬 디이소프로필아민의 용액 [부틸리튬 (hex 중의 1.6M 용액; 31.12ml, 49.79mmol)을 -78℃ 아르곤 하에서 30분 동안 건조 THF (83ml) 중의 디이소프로필아민 (7.26ml, 51.86mmol)에 방울로 첨가함으로써 제조]에 방울로 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 다음으로 요오도메탄 (52.11ml, 829.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 온도를 23℃까지 상승시키고, 다음으로 교반을 24시간 동안 지속하였다. 부가적인 요오도메탄을 첨가하고 (2.67ml, 42mmol), 혼합물을 24시간 동안 더 또는 출발 물질이 사라질 때까지 교반하였다. 다음으로, 혼합물을 수성 NH₄Cl (50ml, 포화) 및 EtOAc (2 x 200 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 연속적으로 수성 NaHCO₃ (100ml, 포화) 및 브라인 (100ml)으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하여 황색 오일 (12g)을 얻었다. 순수한 산물 (SAPLB2)은 LC-실리카 농도 구배 hex-Et₂O 100:0 내지 100:2에 의하여 정제한 후에 C2에서의 에피머 (epimer)의 디아스테레오머 (diastereomer) 혼합물로서 얻었다 (10g, 63%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.01 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.91 (m, 15H), 1.30 (d, 3H), 2.01 (m, H), 4.01 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.34 (bs, 5H).

실시예 9

벤질 (2RS, 4S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-2,5-디메틸-3-옥소헥사노에 이트 (SNPLB2)의 합성

SNPLB3 (10g, 46.0mmol)로부터 출발하여 SAPLB2를 합성하는 방법을 따르고, 플래쉬 LC (실리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 10:1 내지 5:1)에 의하여 정제한 후에, C2에서의 디아스테레오머 혼합물 (1:1)로서 표제 화합물을 얻었다 (4.4g, 62%). Rf = 0.4 및 O.37(실리카, Hex/EtOAc 3:1).

¹NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.72 (m, 3H), 0.86 (m, 3H), 1.37 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.22 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 7.34 (m, 5H).

C₂₀H₂₉NO₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 363.20 Found (m/z): 364.1 (M+H)⁺.

실시예 10

클로르하이드레이트 염 (Chlorhydrate salt)으로서 Leu-Pro-OBn (A5)의 합성

Boc-Leu-Pro-OBn (113.8g, 272mmol)을 함유하는 용액에, 디옥산 중의 염화수소 용액 (209 ml, 5.3N)을 첨가하고, 5시간 동안 또는 TLC에 의한 총 변환까지 교반을 계속하였다 (출발 물질의 소멸: Rf = 0.47 (hex-EtOAc 2:1, 실리카). 용액을 감압 하에서 농축시키고, 결과물인 오일을 CHCl₃ (3x5O ml), CHCl₃-MTBE (30ml-50 ml), MTBE (50ml) 및 hex (50ml)로 추적하였다. 잔기를 진공 하에서 건조시켜 (16시간) 잔기 HCl을 제거하고, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. A5 (96.4g, 100%)가 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 직접적으로 사용되었다 [α]_D ²²-85.21 (c= 1, CHCl₃).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.92 (d, J=7.1, 3H), 0.96 (d, J=7.1, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.82-2.14 (m, 5H), 2.26 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.01 (d, J=11.5, 1H), 5.16 (d, J=11.5, 1H), 7.34 (m, 5H), 8.40 (bs, 3H).

C₁₈H₂₆N₂0₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 318.19. Found (m/z): 319.2(M+H)⁺.

실시예 11

TBDMS-Hip-Leu-Pro-OBn (SAPLA4)의 합성

기체 유입구-배출구 튜브를 구비하고, THF 무수물 (158ml) 중의 SAPLB2의 탈기체화된 용액 (20g, 52.88mmol)을 함유하는 플라스크에, 아르곤 하에서 10% Pd/C (6.0g, 30% 중량)을 첨가하였다. 다음으로, 수소 스트림을 8시간 동안 또는 TLC가 완전히 변환될 때까지 (출발 물질의 소멸) 통과시켜 주었다. 결과물인 혼합물을 아르곤으로 거품을 일으켜 수소를 치환하고, 아르곤 하에서 소결 유리 깔대기 (sintered glass funnel) 중에서 셀라이트 (celite)의 정렬 패드를 통과하여 HOBt (7.17g, 52.88mmol) 및 HBTU (21.0g, 55.53mmol)을 포함하는 냉각된 플라스크 (-5℃)로 여과하였다. 부가적인 THF (158ml)를 첨가하여 셀라이트를 세척하였다. 혼합물 (-5℃)에 NMM (5.8ml, 52.88mmol)을 첨가하고, 5분이 경과한 후에, A5 (31.96g, 89.81mmol), NMM (16ml, 145mmol) 및 DMF (120 ml)를 포함하는, 냉각된 (-5℃) 신선한 용액이 제조되었다. 반응 혼합물을 방치하여 실온이 되게 하고, 14시간 동안 교반하였다. 미처리 반응물을 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. DMF의 잔여 용액에, EtOAc (300ml)를 첨가하고, 수성 HCl (200ml, 0.1N), 수성 NaHCO₃ (200ml, 포화)으로 연속적으로 세척하고, 브라인 (300ml)으로 린스하였다. 유기상을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 결과물은 실리카 (용매로서 EtOAc)로 코팅되어 있었으며, 농도 구배 EtOAc:hex 1:5 내지 1:1로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 SAPLA4 (26.8g, 78%)를 진한 무색 오일로서 얻었다. 이러한 산물은 디아스테레오머의 1:1 혼합물이다. Rf= 0.5 (실리카, Hex/EtOAc 1:1, 암청/바닐린 (vanillin)).

IR (필름, DCM) 3295, 3060 및 3040, 2957, 2934, 2880, 2858,1736, 1634, 1528, 1454, 1387, 1252, 1171, 1070 cm^-1.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.85-0.97 (m, 12H), 0.92 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 1.33 (d, J = 7.0, 3H), 1.37 (d, J = 7.0, 3H), 2.40-2.65 (m, 3H), 1.92-2.28 (m, 4H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.69-4.82 (m, 1H), 5.05 (d, J = 11.8, 1H), 5.20 (d, J = 11.8, 2H), 6.73 (d, J = 8.9, 1H), 6.98 (d, J = 9.0, 1H), 7.34 (bs, 5H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ5.24, -4.81, 15.70, 17.43, 17.57, 18.84, 21.48, 21.61, 18.05, 23.28, 24.43, 24.55, 24.76, 25.68, 28.87, 31.36, 31.77, 41.27, 41.67, 48.68, 48.55, 48.89, 58.71, 66.84, 83.84, 83.29, 128.09, 128.47, 135.40, 169.24, 170.67, 170.89, 171.16, 171.20, 209.11, 211.62.

m/z (FAB) 611.5 [(M + Na)⁺, 15], 589.5 [(M + H)⁺, 100]; m/z(FABHRMS) 589.369 045, C₃₂H₅₂N₂0₆Si requires (M+H)⁺, 589.367 291

실시예 12

Boc-Aip-Leu-Pro-OBn (SNPLA4)의 합성

건조 THF 중의 (30ml) 탈기체화된 SNPLB2 (2.3g, 6.32mmol) 용액에 10% Pd/C (0.74g, 16% 중량)를 첨가하고, 다음으로 대기압에서 5시간 30분 동안 또는 TLC에 의한 완전 변환 전까지 (출발 물질의 소멸) 수소화하였다. 결과물인 혼합물을 셀라이트의 정렬 패드를 통과하여 여과시키고, 부가적인 THF (20ml)를 첨가하여 셀라이트를 세척하였다. 여과된 용액에 (-5℃) BOP-Cl (1.77g, 6.96mmol) 및 NMM (765 ㎕, 6.91mmol)을 첨가하고, 30분이 경과한 후 10분 전에 A5 (3.15g, 8.85mmol), NMM (1.88ml, 8.84mmol) 및 DMF (14ml)를 포함하는, 냉각된 (-5℃) 용액이 제조되었다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 상승시키고, 17시간 동안 교반하였다. 미처리 반응물을 여과하고, EtOAc (100ml)로 고체 세척하였다. 조합된 유기 용액을 수성 KHS0₄ (50ml, 10%), 수성 NaHCO₃ (50ml, 포화) 및 브라인 (50ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과 및 진공에서 농축하고, 결과 물질을 농도구배 EtOAc:hex 1:4 내지 1:1로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 SNPLA4 (750 mg, 20%)를 백색 고체로서 얻었다. 이러한 산물은 디아스테레오머의 혼합물이다. Rf = 0.26 및 0.17 (실리카, Hex/EtOAc 1:l).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.74-1.04 (m, 12H), 1.31-1.70 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 2.01 (m, 3H), 2.22 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.7, 1H), 7.04 (d, J = 7.8, 1H), 7.34 (bs, 5H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ16.74, 16.91, 20.22, 21.94, 23.53, 24.80, 25.06, 28.48, 29.14, 41.29, 41.41, 46.98, 49.45, 49.64, 51.26, 59.06, 63.70, 64.27, 67.08, 79.86, 80.10, 128.32, 128.48, 128.74, 135.74, 156.28, 169.15, 169.32, 171.18, 171.91

C₃₁H₄₇N₃0₇ 에 대하여 계산된 ESI-MS: 573.34 Found (m/z): 574.4 [(M+H)]⁺.

실시예 13

Hiv-Leu-Pro-OBn (SHPLA4)의 합성

0℃ DCM (5ml) 중의 A5 (2.06g, 4.78mmol)을 포함하는 플라스크에, NMM (506mg, 5.01mmol)을 교반하며 첨가하였다. 15분이 경과한 후에, (2S)-2-히드록시-3-메틸부타노익산 (히드록시이소발레산) (487mg, 4.78mmol) 및 DCC (986mg, 4.78mmol)를 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 23℃까지 상승시키고, 14시간 동안 교반하였다. 현탁액을 CHCl₃ (25ml)로 희석하고, 수성 HCl (10 ml, 1N), 수성 NaHCO₃ (10ml, 포화) 및 브라인(10ml) 사이에서 분배시키고, 건조 (Na₂SO₄) 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 LC (실리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 1:1 내지 1:3)에 의하여 정제하여 SHPLA4 (1.13g, 80%)를 백색 고체로서 얻었다. Rf = 0.46 (hex-EtOAc 1:2).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.81, (d, J = 7.0, 3H) 0.92 (m, 6H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 2.19 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.88 (d, J = 4.8, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.80(m, 1H), 5.06 (d, J = 12.3, 1H), 5.14 (d, J = 12.3, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.41(d, J = 8.4, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ15.32, 19.08, 21.38, 23.11, 24.41, 24.69, 28.77, 31.31, 40.54, 46.81, 48.20, 58.82, 66.69, 75.76, 127.93, 128.14, 128.37, 135.28, 171.39, 171.95, 173.94.

실시예 14

Boc-Val-Leu-Pro-OBn (SVPLA4)의 합성

0℃ DCM 중의 Boc-발린-OH (652mg, 3mmol)를 포함하는 플라스크에, NMM (0.35ml, 3.15mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 이후에, A5 (1.065g, 3mmol), HOBt (405mg, 3.0mmol) 및 DCC (650mg, 3.15mmol)를 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 23℃까지 상승시킨 후에, 14시간 동안 교반하였다. 현탁액을 DCM (25ml)으로 희석하고, 수성 KHS0₄ (2 x lOml, 10%), 수성 NaHCO₃ (2 x 1.0ml, 포화)및 브라인 (10ml)으로 연속적으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 LC (실리카, 농도 구배 hex-EtOAc 2:1 내지 1:1) 에 의하여 정제하여, SVPLA4 (1.48g, 93%)를 백색 고체로서 얻었다. Rf = 0.57 (hex-EtOAc 1:2).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.83-0.95 (m, 12H), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.82-2.20 (m, 5H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.52-4.57 (s,1H), 4.75-4.77 (m, 1H), 5.04 (bs, 1H)-, 5.05 (d, J=12.3, 1H), 5.17 (d, J=12.3, 1H), 6.60 (d, J = 8.4, 1H), 7.26-7.35 (m, 5H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ7.61, 19.19, 21.66, 23.23, 24.43, 24.78, 24.87, 25.55, 28.20, 28.87, 30.91, 33.86, 41.68, 46.73, 48.86, 58.77, 59.74, 66.82, 79.66, 128.08, 128.21, 128.46, 135.47, 155.66, 170.83, 171.33, 171.60.

C₂₈H₄₃N₃0₆에 대하여 계산된 ESI-MS: 517.32. Found (m/z): 518.2[(M+H)]⁺.

실시예 15

Boc-Me-Val-Leu-Pro-OBn (SMPLA4)의 합성

SVPLA4의 합성을 위하여 개시된 과정에 따라서, A5 (1.07mg, 3.00mmol) 및 Boc-(Me)Val-OH (694mg, 3.00mmol)로부터 출발하여, 플래쉬 LC (실리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 2:1 내지 1:1)에 의하여 정제한 후에, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. Rf = 0.51 (Hex-EtOAc 1:2).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.83-0.91 (m, 12H), 1.45 (s, 9H), 1.93-2.03 (m, 4H), 2.18-2.22 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H) 3.55-3.62 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 5.07 (d, J=11.2, 1H), 5.24 (d, J=11.2, 1H), 6.20 (m, 0.5H), 6.50 (m, 0.5 H), 7.26-7.35 (m, 5H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ18.43, 19.77, 21.53, 23.23, 24.47, 24.77, 25.89, 25.30, 28.85, 41.25, 46.67, 48.51, 58.75, 64.05, 66.79, 128.06, 128.18, 128.44, 135.49, 170.12, 170.80, 171.66.

C₂₉H₄₅N₃0₆에 대하여 계산된 ESI-MS: 531.33. Found (m/z): 532.3 (M+H)⁺.

실시예 16

Hip-Leu-Pro-OBn (SAPLA3)의 합성

SAPLA4 (15.86g 26.97mmol)를 포함하는 플라스크에 THF 중의 (80.9ml, 80.9 mmol) 테트라부틸암모늄 플로라이드의 깨끗한 무색 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 (또는 TLC에 의한 총 변환까지) 격렬하게 교반하였다. 반응은 H₂0 (4ml) 및 실리카겔 (50g)을 가함으로써 중지 (quench)되었다. 미처리 물질을 농축하고, 플래쉬 LC (실리카겔, 농도 구배 hex:EtOAc 2:1 내지 1:1)에 의하여 정제함으로써 SAPLA3 (12.2g, 95%)를 백색 고체 (디아스테레오머의 혼합물)로서 얻었다. Rf= 0.36 및 0.29 (실리카, hex:CHCl₃:IPA; 1:5:l).

IR (필름, DCM) ν3450-3293, 3060 및 3040, 2961, 2946, 2883, 2852, 1746, 1632, 1533, 1454, 1357, 1387, 1265, 1173, 1095, 1045, 1018cm^-1.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ0.71 (d, J = 6.8, 3H), 0.81 (d, J = 6.6, 3H), 0.88 (d, J=6.5, 3H), 0.91 (d, J = 6.5, 3H), 0.94 (d, J = 6.5, 3H), 0.99 (d, J = 7.1, 3H), 1.07 (d, J = 6.5, 3H), 1.36 (d, 6.5, 3H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 3H), 2.12-2.23 (m, 2H), 3.53-3.58 (m,1H), 3.65 (q, J = 7.l, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.89 (q, J = 7.l, 1H), 3.96 (d, J = 4.2, 1H), 4.22 (d, J = 4.1, 1H), 4.54-4.56 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, l), 4.69-4.73 (m, 1H), 5.1 (d, J = 12.1, 1H), 5.18 (d, J = 12.1, 1H), 6.57 (d, J = 8.5, 1H), 6.63 (d, J = 8.5, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ14.06, 14.26, 15.85, 16.48, 20.07, 20.53, 22.02, 22.25, 25.37, 25.46, 29.45, 29.53, 31.59, 32.09, 41.13, 42.29, 49.93, 50.91, 51.02, 59.52, 67.60, 81.02, 128.78, 129.2, 169.48, 171.58, 172.17, 209.76.

m/z (FAB) 497.4 [(M + Na)⁺, 12], 475.5 [(M + H)⁺, 100]. m/z (FABHRMS) 497.263 162, C₂₆H₃₈N₂0₆ requires (M+Na)⁺ 497.262 757.

Anal. Calcd for C₂₆H₃₈N₂0₆: C, 65.82; H, 8.02; N, 5.91. Found: C, 65.97; H, 8.18; N, 5.76.

실시예 17

Aip-Leu-Pro-OBn (SNPLA3)의 합성

디옥산 (15ml, 무수물) 중의 SNPLA4 용액 (750mg, 1.30mmol)에 디옥산 중의 염화수소 용액 (39ml, 5.3N)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 또는 TLC의 총 변환까지 (출발 물질의 소멸) 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축하고 결과물인 오일을 CHCl₃ (15ml), MTBE (15ml) 및 hex (15ml)로 추적하였다. 잔류물을 진공 하에서 건조하여 잔류 HCl을 제거하고, 거품 고체를 얻었다. SNPLA3 (660 mg, quant.)를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

C₂₆H₃₉N₃0₅에 대하여 계산한 ESI-MS: 473.29. Found 474.2 (M+H) ⁺.

실시예 18

Val-Leu-Pro-OBn (SVPLA3)의 합성

SVPLA4 (215mg, 0.41mmol)을 포함하는 플라스크에, 디옥산 중의 (1.5ml, 5.3N) 염화 수소 용액을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 또는 TLC에 의한 총 변환까지 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 결과물인 오일을 CHCl₃ (5ml), MTBE (5ml) 및 hex (5ml)로 추적하였다. 잔류물을 진공 하에서 건조하여 잔류 HCl을 제거하고, SVPLA3 (185mg, quant.) 고체 거품을 얻었다. SVPLA3를 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.86-0.90 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.3, 3H), 1.12 (d, J =6.3, 3H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.82-2.11 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.52-4.57 (s, 1H), 4.70-4.85 (m, 1H), 5.05 (d, J = 12, 1H), 5.20 (d, J = 12.3, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.91 (m, 1H), 8.62 (bs, 2H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ18.57, 18.79, 21.83, 23.11, 24.50, 24.67, 24.90, 25.34, 28.92, 30.23, 33.25, 40.40, 47.04, 49.46, 49.94, 59.26, 60.02, 66.88, 128.16, 128.27, 128.51, 135.48, 167.54, 170.80, 171.94.

실시예 19

(Me)Val-Leu-Pro-OBn (SMPLA3)의 합성

SVPLA3의 합성을 위하여 개시된 과정을 따라서, SMPLA4 (940mg, 1.94mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물 (828 mg, quant.)을 백색 고체로서 얻었다. 이러한 산물은 더 이상의 정제 과정 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.93 (d, J=6.3, 6H), 1.07 (d, J= 6.3, 3H), 1.21 (d, J= 6.3, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.83 (bs, 3H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.07 (d, J= 12.3, 1H), 5.19 (d, J= 12.3, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.90 (m, 1H), 9.11 (m, 0.5H), 9.61 (m, 0.5H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ13.98, 18.37, 19.57, 21.33, 22.52, 23.16, 24.74, 28.77, 29.78, 31.54, 32.54, 39.87, 46.75, 50.09, 58.91, 66.85, 122.12, 128.06, 128.24, 128.47, 135.43, 166.22, 170.73, 171.54

C₂₄H₃₈ClN₃0₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 431.2. Found (m/z): 432.2(M+H)⁺.

실시예 20

Boc-Ist(TBDMS)-Hip-Leu-Pro-OBn (SAPLA2)의 합성

무수물 SAPLA3 (12.2g, 25.44mmol)의 용액에, -5℃ 아르곤 하의 DCM (75ml) DMAP (0.932g, 7.6mmol), C1 (11.89g, 30.53mmol) 및 DCC (6.613g, 32.05mmol)를 분획으로 첨가하였으며, 온도를 -5℃ 이하 (얼음-염 바쓰)로 유지하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 14시간 동안 교반하고, 여과 및 농축하였다. 미처리 물질을 ACN으 로 추적하고, 냉각 (-10℃), 여과 및 재농축하였다. 결과 물질을 EtOAc (400ml)에 용해시키고, 수성 KHS0₄ (2 x 2OOml, 10%), 브라인 (200ml), 수성 NaHCO₃ (200 ml, 포화)로 연속적으로 세척하고, 브라인 (200ml)으로 린스하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하여 무색 오일을 얻었으며, 이를 농도 구배 Hex-EtOAc 3:1 내지 2:1로 용출하며 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여, SAPLA2 (19.35g, 90%)를 백색 거품으로서 얻었다 (디아스테레오머의 혼합물).

IR (필름, DCM) ν3365-3200, 3069, 3038, 2959, 2930, 2882, 2857, 1746, 1688, 1640, 1533, 1456, 1389, 1258, 1171, 1086 cm^-1.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ0.01 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.77-1.03 (m, 18H), 0.84 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (d, J =7.4, 3H), 1.32-1.36 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.5, 3H), 1.38-1.62 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.51-1.77 (m, 1H), 1.88-2.37 (m, 3H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.47-2.74 (m, 2H), 3.34-3.72 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.99-4.40 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 1H), 4.49 (d, J = 10.3, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 4.63-4.70 (m, 2H), 4.75 (d, J = 4.5, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.95-5.19 (m, 2H), 5.22 (d, J = 5.2, 1H), 5.32 (d, J = 10.5, 1H), 6.38 (d, J = 10.9, 1H), 6.71 (d, J = 7.4, 1H), 6.76 (d, J = 8.4, 1H), 8.60 (d, J = 9.5, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ-5.05, -4.49, 11.83, 12.03, 13.01, 13.51, 13.83, 14.08, 16.92, 17.10, 17.85, 19.14, 19.65, 21.57, 22.09, 22.96, 23.28, 24.36, 24.60, 24.85, 25.73, 26.97, 27.33, 28.35, 28.46, 28.93, 29.09, 29.65, 34.12, 34.16, 40.45, 40.85, 41.18, 42.20, 46.74, 46.16, 47.99, 48.34, 48.90, 49.42, 57.62, 58.81, 58.96, 60.46, 66.62, 66.88, 68.18, 69.69, 78.98, 79.24, 79.84, 82.95, 128.08-128.49, 135.48, 135.61, 155.85, 158.27, 157.44, 168.40, 169.07, 170.65, 170.86, 171.42, 171.79, 203.09, 205.97.

m/z (FAB) 846.6 [(M+H)⁺, 15], 746.6 (100); m/z (FABHRMS) 868.516 630, C₄₅H₇₅N₃0₁₀Si requires (M+Na)⁺ 868.511 930.

실시예 21

Boc-Ist[TBDMS]-Aip-Leu-Pro-0Bn (SNPLA2)의 합성

0℃ DCM 중의 (15ml, 무수물) SNPLA3 (클로르하이드레이트) (660mg, 1.12mmol)를 포함하는 플라스크에, NMM (0.19ml)을 첨가하였다. 15분 후에, C1 (632mg, 1.62mmol), HOBt (266mg, 1.73mmol), 및 DCC (331mg, 1.60mmol)을 분획으로 첨가하였다. 플라스크의 온도를 실온까지 상승시키고, 밤새도록 교반하였다. 미처리 반응 혼합물을 DCM (50ml) 및 수성 KHS0₄ (2 x 2Oml, 10%) 사이에서 분배하였다. 유기층을 수성 NaHCO₃ (2 x 2Oml, 포화) 및 브라인 (20ml)으로 연속적으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 결과물인 백색 고체를 플래쉬 LC (실리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 4:1 내지 1:1)에 의하여 정제함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (700mg, 73%, 디아스테레오머의 혼합물).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.05 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.68-1.05 (18H, m), 0.87 (9H, s), 1.05-1.85 (12H, m), 1.42 (9H, s), 1.85-2.10 (3H, m), 2.11-2.31 (2H, m), 2.32-2.46 (2H, m), 2.47-2.60 (m, 2H), 3.34-3.90 (2H, m), 3.93-4.30 (2H, m), 4.50-4.89 (6H, m), 4.90-5.12 (2H, m), 5.07 (d, J= 12.2, 2H), 5.18 (d, J=12.2, 2H), 5.60 (1H, d, J = 9.7), 5.67 (lH, d, J = 10.2), 5.89 (1H, d, J = 11.2), 6.56 (1H, d, J = 7.3), 6.70 (1H, d, J = 8.3), 6.76 (1H, d, J = 6.8), 6.94 (d, J=6.8, 1H), 7.01-7.19 (m, 1H), 7.32 (bs, 5H), 8.17 (1H, d, J = 7.8), 8.28 (d, J=7.8, 1H).

C₄₅H₇₉N₄0₉Si에 대하여 계산한 ESI-MS: 844.54. Found (m/z): 845.5 (M+H)⁺.

실시예 22

Boc-Ist(TBDMS)-Hiv-Leu-Pro-OBn (SHPLA2)의 합성

SAPLA2의 합성을 위하여 개시된 방법에 따라서, SHPLA4 (850mg, 2.0mmol) 및 C1 (935mg, 2.4mmol)으로부터 출발하여, 플래쉬 LC (실리카, 농도 구배 hex-EtOAc 3:l 내지 2:1)에 의하여 정제한 후에 표제 화합물을 얻었다 (1.53g, 97%). Rf=0.63 (hex-EtOAc 2:1).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) BocNH 로타머 (rotamer)의 혼합물:δ0.04 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.78-1.04 (m, 18H), 1.10-2.80 (m, 11H), 1.44 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 3.57 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.23 (d, J=4.8, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.90 (d, J=10, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.20 (d, J=10, 1H), 5.23 (d, J=10, 1H), 6.64 (d, J=6.4, 1H), 6.88 (d, J=8.6, 1H), 7.32 (m, 5H), 8.54 (d, J=8.3, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ-5.14, -4.58, 11.84, 12.97, 17.78, 17.92, 18.98, 21.05, 23.11, 23.49, 25.61, 26.92, 28.36, 28.70, 30.12, 33.68, 38.72, 42.86, 46.51, 48.18, 58.67, 60.24, 66.52, 71.14, 79.40, 82.66, 127.96, 128.01, 128.33, 135.36, 157.30, 169.92, 171.10, 171.69, 171.97.

C₄₂H₇₁N₃0₉에 대하여 계산된 ESI-MS: 789.50. Found 790.5 (M+H) ⁺.

실시예 23

Boc-Ist(TBDMS)-Val-Leu-Pro-OBn (SVPLA2)의 합성

SNPLA2의 합성을 위하여 개시된 방법에 따라서, SVPLA3 (클로르하이드레이트) (1.2g, 2.64mmol), C1 (1.23g, 3.17mmol), DCC (654mg, 3.17mmol), HOBt (464mg, 3.43mmol), NMM (0.35ml) 및 DCM (6ml)으로부터 출발하여, 플래쉬 LC (실 리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 3:l 내지 2:1)에 의하여 정제한 후에, 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (1.87g, 89%).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ0.07 (bs, 6H), 0.81-0.96 (m, 27H), 1.11-1.38 (m, 3H), 1.39-1.47 (bs, 7H), 1.51 (bs, 3H), 1.58-1.70 (m, 3H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.86-2.60 (m, 4H), 2.28-2.58 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 1H), 3.73-3.90 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.77-5.06 (m, 2H), 5.18 (d, J = 12.3, 1H), 5.55 (bs, 1H), 6.44-6.61 (m, 2 H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.94-7.98 (m, 1H).

C₄₂H₇₂N₄0₈Si에 대하여 계산된 ESI-MS: 788.51. Found (m/z): 789.5 (M+H)⁺.

실시예 24

Boc-Ist(TBDMS)-(Me)Val-Leu-Pro-OBn (SMPLA2)의 합성

0℃ DCM 중의 (2ml, 무수물) SMPLA3 (클로르하이드레이트) (176 mg, 0.38mmol)를 포함하는 플라스크에 NMM (41㎕, 0.38mmol)을 첨가하였다. 15분 후에, C1 (176mg, 0.46mmol), 및 DCC (93mg, 0.46mmol)을 분획으로 첨가하였다. 플라스크의 온도를 실온까지 상승시키고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10ml) 및 수성 KHS0₄ (2 x 5ml, 10%) 사이에서 분배하였다. 유기층을 수성 NaHCO₃ (2 x 5ml, 포화) 및 브라인 (5ml)으로 연속적으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 결과물인 백색 고체를 플래쉬 LC (실리카, 농도 구배 hex-EtOAc 3:1 내지 2:1)에 의하여 정제함으로써 백색 고체로서 SMPLA2 (127mg, 42%)를 얻었다. Rf=0.51(Hex-EtOAc 1:l).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ-0.08 (s, 3 H), 0.05 (s, 3H), 0.75-0.86 (m, 27H), 1.00-1.43 (m, 11H), 1.52-1.65 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 3H), 2.08-2.24 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.50-3.57 (m,3H), 3.71-3.76 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.47-4.63 (m, 4H), 5.01 (d, J= 12.9, 1H), 5.11 (d, J= 12.9, 1H), 6.41 (d, J= 7.8, 0.5H), 6.62 (d, J= 7.8, 1H), 7.01 (d, J= 7.8, 0.5H), 7.23-7.28 (m, 5H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ11.56, 13.57, 13.98, 17.83, 18.87, 19.46, 21.77, 22.94, 23.11, 24.50, 24.71, 24.80, 25.64, 25.76, 25.97, 27.29, 28.18, 28.75, 30.40, 34.18, 39.28, 40.85, 46.58, 48.61, 57.03, 58.65, 62.26, 66.63, 69.21, 78.72, 127.92, 128.05, 128.11, 128.33, 135.42, 155.91, 169.76, 170.48, 171.56, 172.01.

C₄₃H₇₄N₄0₈Si에 대하여 계산된 ESI-MS: 802.53. Found (m/z): 825.5(M+Na)⁺.

실시예 25

Ist-Hip-Leu-Pro-OBn (SAPLA1)의 합성

무수물 디옥산 (78ml) 중의 SAPLA2 (19.32g, 22.8mmol)를 포함하는 용액에, 무수물 디옥산 중의 염화수소의 용액을 (4.2N, 220ml, 924mmol) 첨가하였다. 결과물인 용액을 21℃에서 4시간 30분 동안 또는 출발 물질이 완전히 소멸할 때까지 (TLC) 교반하였다. 다음으로, 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM (25ml)에 용해시키고, 농축하여 잔류 HCl을 제거하였다. 결과 잔류물을 진공 하에서 자유 HCl이 완전히 제거될 때까지 (3시간) 건조하여 17.3g의 SAPLA1 (15.1g, quant)를 백색 거품으로서 얻었다 (디아스테레오머의 혼합물).

실시예 26

Ist-Aip-Leu-Pro-OBn (SNPLA1)의 합성

SAPLA1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SNPLA2 (700mg, 0.82mmol)로부터 출발하여, Et₂O로 침전화한 이후에, 표제 화합물을 백색 고체 (545mg, quant.)로서 얻었다 (디아스테레오머의 혼합물).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.86-1.04 (m, 18H), 1.02-1.22 (m, 3H), 1.23-1.58 (m, 5H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.82-2.01 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.40-2.85 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.70-4.05 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.47-4.75 (m, 2H), 5.10 (bs, 2H), 7.34 (bs, 5H), 7.98 (bs, 1H), 8.10 (bs, 1H).

C₃₄H₅₄N₄0₇에 대하여 계산된 ESI-MS: 630.40. Found (m/z): 631.4 (M+H)⁺.

실시예 27

Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn (SHPLA1)의 합성

SAPLA1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPLA2 (1.53g, 1.94mmol)로부터 출발하여, Et₂O로 침전화한 이후에, 표제 화합물을 백색 고체 (1.12g, quant.)로서 얻었다 (디아스테레오머의 혼합물).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.86-1.04 (m, 18H), 1.10-1.22 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.97 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 5.04 (d, J=11, 1H), 5.18 (d, J=11, 1H), 7.34 (bs, 5H), 8.21 (bs, 3H).

C₃₁H₄₉N₃0₇에 대하여 계산된 ESI-MS: 575.36. Found (m/z): 576.3 (M+H)⁺.

실시예 28

Ist-Val-Leu-Pro-OBn (SVPLA1)의 합성

SAPLA1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SVPLA2 (1.87g, 2.36mmol)로부터 출발하여, Et₂O로 침전화한 이후에, 표제 화합물을 백색 고체 (1.40g, quant.)로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.82-1.01 (m, 15H), 1.01-1.10 (m, 3H), 1.20-1.79 (m, 5H), 1.81-2.05 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.82-3.1 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 1H), 3.50-3.70 (m. 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.02 (d, J = 12.3, 1H), 5.15 (d, J = 12.3, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.5 (bs, 1H), 7.9 (bs, 3H), 8.15 (bs, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ10.81, 14.67, 18.29, 19.32, 21.48, 23.14, 24.48, 24.76, 25.81, 30.29, 33.41, 40.31, 46.96, 49.35, 59.14, 59.94, 60.67, 66.94, 128.11, 128.32, 128.54, 135.32, 171.58, 171.74, 171.80, 172.57.

C₃₁H₅₀N₄0₆에 대하여 계산된 ESI-MS: 574.35 Found (m/z): 575.3 (M+H)⁺.

실시예 29

N-t-부틸옥시카르보닐트레오닌 페나실 에스테르 (D3)의 합성

0℃ EtOAc (200ml)중의 Boc-Thr-OH (21.91g, 0.1mol)의 교반된 현탁액에, TEA (14ml, 0.1mol) 및 브로모아세토페논 (19.0g, 0.1mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 20℃까지 상승시키고, 2일 동안 교반한 다음, EtOAc (500ml)로 희석하였다. 수성 HCl (200ml, 0.1N), H₂0 (100ml), 수성 NaHCO₃ (200ml, 1N) 및 브라인 (200ml)으로 연속적으로 세척한 후에, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 진공 하에서 농축하 고, 잔류물을 Et₂O와 함께 분쇄 (triturate)하고 여과하였다. 결과물인 고체를 어둠 하에서 건조하여 D3를 얻었다 (28.6g, 85%). Rf=0.55 (hex-EtOAc 1:1, 실리카); M.p. = 114.2℃; [α]_D ²²-29.4 (c 2, EtOAc).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ= 1.31 (d, J= 6.6, 3H), 1.46 (s, 9H),3.77 (br d, OH), 4.44 (dd, J= 9.6, 1H), 4.6 (q, 1H), 5.34 (d, J= 16.5, 1H), 5.37 (br d, OH) 5.68 (d, J= 16.8, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.92 (dd, 2H).

실시예 30

N-벤질옥시카르보닐-N,O-디메틸-L-타이로신 (E1)

0℃, THF (900ml) 중의 Z-Tyr-OH (63.24g, 200mmol)의 교반된 용액에, 곱게 분쇄한 KOH (112.72g, 2mol)를 분획으로 첨가하고, 테트라부틸암모늄 하이드로겐 술페이트 (6.36g, 중량으로 10%)를 첨가하였다. 다음으로, 디메틸 술페이트 (127.2ml, 1.33mol)를 30분 동안 방울로 첨가하고, 반응 온도는 4℃ 이하로 유지하 였다. 반응물을 추가로 30분 동안 더 교반하고, 물 (950ml)을 첨가하였다. 0℃에서 5시간 동안 교반한 이후에, 반응물을 에테르 (1500ml)로 희석하였으며, 수성층을 분리하고, 유기층을 수성 NaHCO₃ (2 x 500 ml, 포화)로 추출하였다. 조합된 수성층을 lM 수성 KHS0₄로 pH 1까지 산성화하고, EtOAc (5 x 5OOml)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 (combined), 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르로 침전화하고 백색 고체로서 E1을 얻었다 (53.85g, 78%).

[α]_D ²²-57.16 (c 2.23 CHCl₃) (lit[α]_D-48 (c=2,23 CHCl₃). JACS, 112, 21, 1990).

실시예 31

0-(벤질옥시카르보닐-N,O-디메틸-L-타이로실)-N-t-부틸옥시카르보닐-L-트레오닌 페나실 에스테르 (D2)

0℃ DCM 중의 D3 (33.72g, 100mmol) 용액에, DMAP (3.66g, 30mmol) 및 E1 (34.33g, 100mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, DCC (22.7g, 110mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 상승시키고 밤새 교반하였다. 다음으로, 혼합물을 여과하고 여과물을 건조할 때까지 농축하였다. 잔류물을 ACN (100ml)으로 추적하고, 다시 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (200ml)에 용해시키고, 수성 KHS0₄ (100ml, 10%), 수성 NaHCO₃ (100ml, 포화) 및 브라인 (100ml) 사이에서 연속적으로 분배하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 LC (실리카겔, 농도구배 EtOAc-Hex 1:4 내지 1:2)에 의하여 정제함으로써 D2 (65.5g, 98%)를 얻었다. [α]_D ²²-39.56 (c 1.06 CHCl₃); Rf= 0.55 (EtOAc:Hex 1:1).

실시예 32

0-(벤질옥시카르보닐-N,O-디메틸-L-타이로실)-N-t-부틸옥시카르보닐-L-트레오닌 (D1)

0℃ 수성 AcOH (211ml, 90%) 중의 균일한 D2 용액에, 분말 아연을 첨가하였다 (18.65g, 288.3mmol). 결과 혼합물을 출발 물질이 소멸될 때까지 0℃에서 3시간 동안 교반하였다 (TLC가 뒤따름). 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 EtOAc (200ml)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 Et₂O (200ml)로 추적 및 여과하였다. 여과물을 수성 KHS0₄ (10Oml, 10%) 및 브라인 (100ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄) 및 농축하여 오일을 얻었으며, 이를 플래쉬 LC [Lichroprep RPCl8, ACN:H₂0 1:1 (800ml, 이후 7:3 (600ml))]에 의하여 정제함으로써 D1 (15.53g,74%)을 백색 고체로서 얻었다. [α]_D ²⁴-27.6 (c 2.187, DCM); lit[α]_D-20.5 (c 2, DCM). JOC, 62, 2, 1997. Rf= 0.58 [ACN/H₂0 (7:3)].

IR (필름, DCM) ν3400, 3050, 2900, 1715, 1613, 1514, 1456, 1402, 1368, 1248, 1165, 1061, 1036 cm^-1.

¹H NMR, (200 MHz, CDCl₃)δ1.29 (d, J = 6.5, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.74 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.76-3.31 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.42-4.52 (m, 1H), 4.66-4.83 (m, 1H), 5.01-5.16 (m. 2H), 5.30-5.53 (m, 2H), 6.72-6.81 (m, 2H), 6.95-7.09 (m, 2H), 7.35 (bs, 5H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ16.44, 16.82, 28.23, 31.71, 31.97, 33.82, 33.68, 55.14, 56.87, 56.75, 60.39, 60.58, 67.51, 67.76, 71.83, 72.47, 80.40, 113.91, 127.59, 128.69, 129.77, 136.42, 156.00, 156.19, 156.71, 158.31, 159.47, 169.78.

m/z (FAB) 567.1 [(M+Na)⁺, 46], 545.1 [(M+H)⁺, 7], 445.1 (100); m/z (FABHRMS) 567.233 280, C₂₈H₃₅N₂0₉ requires (M+Na)⁺ 567.231 851.

실시예 33

Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OBn (SAPL7)의 합성.

HBTU (9.079g, 23.9mmol), HOBt (3.490g, 22.8mmol), SAPLA1 (15.258g, 22.8mmol) 및 Dl (12.417g, 22.8mmol)을 포함하는 플라스크에, 무수물 DCM (296mL) 및 무수물 DMF (148mL)를, 아르곤 하, -5℃에서 캐뉼라화 (cannulate) 하였다. 5분 동안 교반한 후에, DIPEA (15.9mL, 91.2mmol)를 주사기로 방울로 첨가하고, 온도는 -5℃ 이하로 유지하였다. 결과 반응 혼합물을 -5℃에서 21시간 동안 교반하였다. MTBE (300mL) 및 KHS0₄ (200mL, 10%)를 첨가하고, 결과 혼합물을 여과 제거 및 300mL까지 농축하였다. 부가적인 MTBE (200mL)를 첨가하고, 층을 분리하였으며, 유기상을 수성 KHS0₄ (200ml, 10%), 브라인 (200ml), 수성 NaHS0₄ (200ml, 포화)로 연속적으로 처리하였으며, 브라인 (200ml)으로 린스하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄) 및 감압 하에서 농축하여 황색 오일 (30g)을 얻었다. 오일을 MTBE에 용해시키고, 교반하면서 hex로 처리하였다. 고체를 여과하여 SAPL7 (18.33g, 69% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 이러한 산물은 두가지 디아스테레오머의 혼합물이었다. Rf= 0.80 및 0.59 (hex:EtOAc 1:2).

IR (필름, DCM) ν3350, 2961, 2927, 2893, 1744, 1688, 1638, 1514, 1454, 1368, 1304, 1248, 1171, 1067, 1036 cm^-1.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ0.74-0.92 (m, 18H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.18-1.20 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8, 3H), 1.25 (d, J = 6.8, 3H), 1.29 (d, J =6.9, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.66 (m, 3H), 1.89-2.02 (m, 4H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.91 (s,3H), 2.95 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, 4H), 4.49 (d, J = 3.1, 1H), 4.51 (d, J =3.1, 1H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 5.02-5.33 (m, 4H), 5.02 (d, J = 3.2, 1H), 5.23 (d, J = 3.1, 1H), 5.26-5.33 (m, 1H), 5.47 (1d, J = 9.5, 1H), 6.74 (d, J = 7.8, 2H), 6.77 (d, J = 7.7, 2H), 7.08 (d, J = 7.7, 2H), 7.17 (d, J = 7.5, 1H), 7.21 (d, J = 9.5, 1H), 7.23-7.36 (m, 10H), 7.75 (d, J = 7.9, 1H), 7.79 (d, J = 8.2, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ11.95, 13.27, 15.16, 16.47, 17.33, 18.79, 21.28, 23.65, 24.65, 24.72, 27.09, 28.08, 28.93, 31.20, 31.32, 33.62, 33.98, 38.38, 41.01, 47.12, 49.38, 54.96, 55.17, 57.89, 58.83, 60.01, 60.16, 67.18, 71.05, 71.32, 80.34, 81.24, 113.89, 127.51, 128.59, 129.69, 129.77, 135.52, 136.77, 156.93, 158.27, 169.87, 170.62, 171.15, 171.85, 172.39, 204.88.

m/z(FAB) 1181.2 [(M+Na)⁺, 20], 1159.2 [(M+H)⁺, 80], 1059.2 (100). Anal. C₆₂H₈₇N₅0₁₆에 대하여 계산: C, 64.30; H, 7.52; N, 6.05. Found: C, 64.14; H, 7.66; N, 5.95

실시예 34

Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OBn (SNPL7)의 합성.

SAPL7의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SNPLA1 (150mg, 0.22mmol) 및 D1 (122mg, 0.22mmol)으로부터 출발하여, 플래쉬 LC (실리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 2:1 내지 1:3)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물을 백색 고체 (130mg, 51%)로서 얻었다 (디아스테레오머의 혼합물).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.74-1.03 (m, 18H), 1.16-1.37 (m, 10H), 1.45 (s, 9H), 1.68 (m, 3H), 1.99 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.84-3.10 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.51-3.69 (m, 2H), 3.75 (s,3H), 3.74-4.02 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.50-4.73 (m, 4H), 5.00-5.27 (m, 5H), 5.49 (m, 2H), 6.54 (d, J=9.2, 1H), 6.78 (d, J = 6.8, 2H), 7.02 (d, J=6.8, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 10H), 7.52 (d, J = 6.8, 1H).

C₆₂H₈₈N₆0₁₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 1156.63. Found 1158.3 (M+H)⁺.

실시예 35

Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn (SHPL7)의 합성.

SAPL7의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPLA1 (1.12g, 1.94mmol) 및 SAPLD1 (544.6mg, 1.94mmol)으로부터 출발하여, 플래쉬 LC (실리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 1:1 내지 1:2)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물을 백색 고체 (1.045g, 61%)로서 얻었다. Rf = 0.46 (hex-EtOAc 1:2).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.74-1.02 (m, 18H), 1.20 (m, 5H), 1.40 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.82-2.20 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.28 (m, 3H), 5.56 (d, J=6.2, 1H), 6.84 (d, J=8.3, 2H), 6.98 (d, J=6.5, 1H), 7.07 (d, J=8.3, 2H), 7.34 (m, 10H), 7.52 (d, J=6.2, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ11.27, 13.77, 13.95, 16.75, 17.46, 18.31, 20.78, 20.96, 23.09, 24.35, 24.53, 26.74, 27.93, 28.63, 30.17, 33.76, 39.06, 40.01, 46.69, 48.17, 54.89, 57.04, 57.68, 58.65, 60.20, 60.60, 66.74, 67.08, 68.31, 70.30, 78.49, 79.90, 113.62, 127.36, 127.70, 128.14, 128.18, 128.31, 129.64, 135.19, 136.31, 155.86, 156.61, 158.09, 169.77, 170.70, 171.06, 171.17, 171.78.

C₅₉H₈₃N₅0₁₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 1101 Found 1102.7 (M+H) ⁺.

실시예 36

Boc-Thr(Z-N(Me)-Q(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-Bn (SVPL7)의 합성.

SAPL7의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SVPLA1 (1.44g, 2.37mmol) 및 D1 (1.29g, 2.37mmol)으로부터 출발하여, 플래쉬 LC (실리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 2:1 내지 1:3)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물을 백색 고체 (1.96g, 75%)로서 얻었다. Rf = 0.56 (EtOAc).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.83-0.95 (m, 15H), 1.O-1.22 (m, 4H), 1.23-1.44 (m, 9H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.87-2.01 (m, 4H), 2.09-2.20 (m,3H), 2.77 (bs, 8H), 2.84-3.01 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, 1H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 5.00-5.26 (m, 4H), 5.34-5.36 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.75 (d, 2H, J = 7.8), 6.96-7.09 (m, 1H), 7.04 (d, 2H, J = 8.1), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 10H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.43, 13.63, 17.17, 18.35, 19.21, 21.40, 23.23, 24.49, 24.67, 26.87, 28.10, 28.79, 30.48, 32.11, 33.84, 38.47, 40.37, 41.22, 46.80, 48.61, 55.04, 56.88, 57.95, 58.75, 59.25, 60.82, 66.87, 67.33, 69.40, 70.50, 76.44, 80.45, 113.58, 127.51, 127.74, 127.88, 128.1O, 128.25, 128.33, 128.46, 128.72, 129.64, 129.77, 135.35, 136.37, 156.77, 158.29, 169.83, 170.57, 171.3, 171.4, 172.81.

C₅₉H₈₄N₆0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1100.60. Found (m/z): 1101.7(M+H)⁺.

실시예 37

Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OH (SAPL6)의 합성.

아르곤으로 탈기체화되고 퍼지화된 THF (안정제 불포함, 500mL) 중의 SAPL7 (18.33g, 15.8mmol)의 용액에, Pd(OH)₂-C (20% Pd, 7.33g, 40% w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (1기압) 하에서 20시간 동안 교반하고, 0.45㎛ 테플론 필터 상에서 여과하고, 감압 하에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. 톨루엔 (30mL)을 가하고, 감압 및 고진공 하에서 다시 농축하여 백색 고체로서 SAPL6 (14.78g, quant)를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ0.79-1.08 (m, 18H), 1.09-1.18 (m, 3H), 1.26 (bs, 3H), 1.29 (d, J = 7.1, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.66 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 1H), 1.90-2.28 (m, 4H), 2.35-2.50 (m, 4H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.44-3.18 (m, 4H), 2.60 (m, 3H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.88-4.07 (m, 4H), 4.12-4.72 (m, 4H), 5.18-5.24 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 6.84 (d, J = 7.9, 2H), 7.08 (d, J = 8.0, 2H), 7.13 (d, J = 8.2, 1H), 7.18 (d, J = 8.2, 1H), 7.62-7.68 (bs, 1H).

m/z (FAB) 972.7 [(M+K)⁺, 33], 934.9 (M)⁺, 100].

실시예 38

Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OI-I (SNPL6)의 합성.

아르곤으로 탈기체화되고 퍼지화된 IPA:H₂O (2:1, 4ml:2ml)의 혼합물 중의 SNPL7 (130mg, 0.11mmol)의 용액에, Pd(OH)₂-C (20% Pd, 45g, 35% w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (1기압) 하에서 20시간 동안 교반하고, 0.45㎛ 테플론 필터 상에서 여과하고, 감압 하에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. IPA (10mL)를 가하고, 감압 및 고진공 하에서 다시 농축하여 백색 고체로서 SNPL6 (100mg, quant)를 얻었다.

C₄₇H₇₆N₆0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 932.55 Found 934.0 (M+H) ⁺.

실시예 39

Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OH (SHPL6)의 합성.

SAPL6의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL7 (1.045g, 0.95mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물 (825g, 99%)을 백색 고체로서 얻었다.

C₄₄H_7lN₅O₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 877.50 Found 878.5 (M+H) ⁺.

실시예 40

Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-OH (SVPL6)의 합성.

SAPL6의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SVPL7 (250mg, 0.23mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물 (195mg, 97%)을 백색 고체로서 얻었다.

C₄₄H₇₂N₆0₁₂에 대하여 계산된 ESI-MS: 876.56. Found (m/z): 877.5(M+H)⁺.

실시예 41

씨클로-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro (SAPL5)의 합성.

ACN (3.2L)을 포함하고, 교반기를 구비한 냉각 (-5℃) 5L 반응기에, HATU (14,436g, 37.9mmol) 및 HOAt (5.254g, 38.6mmol)를 교반하면서 아르곤 하에서 가하였다. ACN (500ml)에 용해된 SAPL6 (14.77g, 15.8mmol)를 가하였다. 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서, NMM (3.65ml, 33.18mmol)을 주사기로 방울로 가하였다. 결과 반응 혼합물의 온도를 실온까지 상승시킨 다음, 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미처리물을 EtOAc (500ml)로 추적하고, 용액을 여과하여 침전물을 제거하였다. 용액을 수성 KHS0₄ (2x5OOml), 브라인 (500ml), NaHCO3 (500ml, 포화)로 연속적으로 세척하고, 브라인 (500ml)으로 린스하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄) 및 감압 하에서 농축하여 황색 오일 (17.52g)을 얻고, 이를 플래쉬 LC (실리카겔, 농도 구배 hex:EtOAc 3:1 내지 1:1)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 SAPL5 (9.83g, 68%)를 얻었다. Rf= 0.60 (Hex:EtOAc 1:3). [α]_D-209.4 (c 0.3, CHCl₃).

IR (필름, DCM) ν3343, 2961, 2927, 2893, 1734, 1640, 1514, 1454, 1368, 1302, 1248, 1167, 1018 cm^-1.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ0.78 (d, J = 7.1, 3H), 0.85 (d, J = 7.0, 3H), 0.87 (d, J = 7.0, 3H), 0.89-0.93 (m, 9H), 1.10-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.4, 3H), 1.30 (d, J = 6.9, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.44 (s, 9H),1.48-1.72 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.01-2.17 (m, 3H), 2.27-2.29 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.93 (bs, 1H), 3.14-3.19 (m, 2H), 3.34-3.37 (dd, J_l = 14.8, J₂ = 4.1, 1H), 3.54-3.56 (dd, J_l = 10.5, J₂ = 4.1, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.98 (q, J = 7.5, 1H), 4.07-4.11 (3d, J = 3.8, 1H), 4.57-4.61 (m, 2H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.97-4.98 (q, J = 3.5, 1H), 5.02 (d, J = 10.5, 1H), 5.18 (d, J = 4.2, 1H), 6.81 (d, J = 8.5, 2H), 7.05 (d, J = 8.5, 2H), 7.19 (d, J = 10. 2, 1H), 7.64 (d, J = 10.1, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ11.56, 14.68, 14.97, 15.27, 16.61, 18.45, 20.64, 23.50, 24.71, 24.78, 26.92, 27.73, 27.94, 31.55, 33.94, 33.94, 38.27, 38.52, 40.64, 46.86, 49.54, 49.65, 55.16, 55.19, 55.84, 57.12, 65.96, 67.30, 71.00, 80.27, 81.41, 114.02, 130.22, 158.53, 168.30, 169.31, 170.12, 170.29, 171.20, 172.38, 204.51.

m/z (FAB) 938.9 [(M+Na)⁺, 55], 916.9 [(M+H)⁺, 100]; m/z (FABHRMS) 916.532 120, C₄₇H₇₃N₅O_l3, requires (M+H)⁺= 916.528 300.

실시예 42

씨클로-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro (SNPL5)의 합성.

SAPL5의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SNPL6 (100mg, 0.11mmol)로부터 출발하여, 플래쉬 LC (실리카겔, EtOAc:hex 4:1 내지 EtOAc 단독) 이후에 백색 고체로서 표제 화합물 (40mg, 57%)을 얻었다. Rf=0.4 (EtOAc).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.76 (d, J = 6.8, 3H), 0.83-0.96 (m, 15H), 1.10-1.20 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4, 3H), 1.27 (d, J = 6.3, 3H), 1.32 (d, J = 6.8, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.99-2.31 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.91-3.04 (m, 1H), 3.11-3.37 (m, 2H), 3.48-3.64 (m, 3H), 3.69-3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.46-4.67 (m, 3H), 4.81 (t, J=10.7, 1H), 5.01 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.3, 2H), 7.07 (d, J = 8.3, 2H), 7.33 (d, J = 8.7, 1H), 7.65 (d, J = 9.2, 1H), 7.86 (d, J = 10.7, 1H).

C₄₇H₇₄N₆0₁₂에 대하여 계산된 ESI-MS: 914.54. Found m/z 915.5 (M+H)⁺.

실시예 43

씨클로-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro (SHPL5)의 합 성.

SAPL5의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL6 (2.45g, 2.78mmol)로부터 출발하여, DCM/n-헵탄 (1:3)의 결정화 이후에 백색 고체로서 표제 화합물 (2.1g, 88%)을 얻었다. Rf=0.33 (hex-EtOAc 1:3).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.82-1.04 (m, 18H), 1.19 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.42 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.3, 2H), 7.07 (d, J = 8.3, 2H), 7.54 (d, J = 7.3, 1H), 7.69 (d, J = 6.4, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ11.38, 14.57, 15.15, 18.11, 18.45, 20.67, 23.40, 24.70, 26.91, 27.89, 30.20, 33.57, 33.90, 38.51, 39.07, 46.62, 48.13, 55.16, 56.05, 56.23, 56.94, 65.67, 68.60, 71.13, 79.41, 80.01, 113.97, 129.69, 130.25, 155.75, 158.49, 168.51, 169.57, 170.24, 170.94, 171.06, 173.59.

C₄₄H₆₉N₅0₁₂에 대하여 계산된 ESI-MS: 859.49 Found m/z 860.4 (M+H)⁺.

실시예 44

씨클로-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Val-Leu-Pro (SVPL5)의 합성.

SAPL5의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SVPL6 (90mg, 0.1mmol)로부터 출발하여, 플래시 LC (실리카, 농도 구배 hex-EtOAc 1:4 내지 1:10)에 의하여 정제한 후에, 백색 고체로서 표제 화합물 (30mg, 35%)을 얻었다. Rf=0.35 (EtOAc).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ. 0.85-1.00 (m, 18H), 1.14-1.38 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 1.76-1.95 (m, 2H), 2.01-2.21 (m, 2H), 2.33 (dd, J₁= 7.3, J₂= 14.7, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.17 (dd, J₁=10.7, J₂= 14.7, 1H), 3.35 (dd, J₁=4.4, J₂= 14.2, 1H), 3.56 (dd, J₁= 3.9, J₂= 10.3, 1H), 3.59-3.77 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (dt, J₁= 3.9, J₂= 9.3, 1H), 4.33 (dd, J₁= 2.9, J₂= 9.3, 1H), 4.38 (dd, J₁= 6.8, J₂= 10.3, 1H), 4.58 (dd, J₁= 5.4, J₂= 7.3, 1H), 4.79 (t, J= 10.3, 1H), 4.98 (d, J= 9.3, 1H), 5.03 (dd, J₁= 2.4, J₂= 6.3, 1H), 6.81 (bs, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.08 (d, J=8.3, 2H), 7.24 (d, J= 9.8, 1H), 7.54 (d, J= 9.8, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ11.48, 14.50, 15.20, 18.86, 19.44, 21.03, 23.64, 24.83, 24.96, 26.97, 28.01, 28.135, 30.21, 33.53, 33.96, 38.56, 38.61, 41.05, 41.66, 46.84, 48.53, 55.24, 55.51, 56.31, 57.14, 59.75, 65.85, 70.60, 80.52, 114.11, 129.75, 130.33, 156.77, 158.67, 168.53, 170.21, 170.29, 170.73, 171.02, 174.34.

C₄₄H₇₀N₆0₁₁에 대하여 계산된 ESI-MS: 858.61. Found (m/z): 859.5(M+H)⁺.

실시예 45

씨클로-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro (SAPL4)의 합성.

무수물 디옥산 (93mL) 중의 SAPL5 (8.79g, 9.6mmol)를 포함하는 플라스크에, 무수물 디옥산 (5.3N, 122mL, 647mmol) 중의 염산 용액을 가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 8시간 동안 또는 출발 물질이 완전히 소멸할 때까지 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 CHCl₃ (100ml)로 희석하고, 다시 농축하였다. 백색 거품 미처리물을 CHCl₃/hex와 함께 증발시켜서 백색 고체로서 SAPL4 (8.17g, 100% 수율)를 얻었다.

m/z (FAB) 838.3 [(M+Na)⁺, 28], 816.3 [(M+H)⁺, 100].

실시예 46

씨클로-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro (SNPL4)의 합성.

SAPL4의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SNPL5 (40mg, 43μmol)로부터 출발하여, Et₂O에 의하여 침전화한 후에, 백색 고체로서 표제 화합물 (36mg, quant.)을 얻었다.

C₄₂H₆₅N₅0₁₁에 대하여 계산된 ESI-MS: 815.47. Found m/z 815.5 (M)⁺.

실시예 47

씨클로-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro (SHPL4)의 합성.

SAPL4의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL5 (500mg, 0.58mmol)로부터 출발하여, Et₂O에 의하여 침전화한 후에, 백색 고체로서 표제 화합물 (440mg, quant.)을 얻었다.

C₃₉H₆₁N₅O₁₀에 대하여 계산된 ESI-MS: 759.44. Found m/z 760.4 (M+H)⁺.

실시예 48

씨클로-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Val-Leu-Pro (SVPL4)의 합성.

SAPL4의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SVPL5 (25mg, 29μmol)로부터 출발하여, MTBE와 함께 증발시킨 후에, 백색 고체로서 표제 화합물 (22mg, quant.)을 얻었다.

C₃₉H₆₂N₆0₉에 대하여 계산된 ESI-MS: 758.5. Found (m/z): 759.5 [(M+H)]⁺.

실시예 49

Z-N-메틸-D-류신 (H1)

Ref: Coggins, J. R.; Benoiton, N. L. Can. J. Chem 1971, 49, 1968.

0℃ 아르곤 하의 무수물 THF (120mL) 중의 Z-D-Leu-OH (10.32g, 38.9mmol)의 교반된 용액에, 요오도메탄 (8.55mL, 136.1mmol)을 주사기로 방울로 가하였다. 다음으로, 온도를 0℃로 유지하면서, 소듐 하이드라이드 (4.80g, 120.6mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산액)를 분획으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 EtOAc (120mL)에 용해시켰으며, 수성 NaHCO₃ (300mL, 포화)로 추출하였다. 수성상을 EtOAc (2xlOOml)로 세척하였다. 수성상을 냉각시킨 다음, 고형 시트르산을 pH 1-2까지 가하였고, 용액을 EtOAc (4x250mL)로 추출하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 산물을 EtOAc-헵탄 (L3)에서 결정화하여 백색 결정 고체로서 H1 (7.84g, 72%)을 얻었다. Mp: 71-72℃. [α]_D ²⁵+23 (c 1, EtOH).

실시예 50

Z-디뎀닌 A (SAPL3)의 합성.

HATU (8.76g, 23.0mmol), HOAt (3.17g, 23.1mmol) SAPL4 (7.09g, 15.8mmol) 및 H1 (3.486g, 12.5mmol)을 포함하는 플라스크에, 무수물 DCM (100mL) 및 무수물 DMF (50mL)를 아르곤 하에서 가하였으며, 용액을 -5℃에서 교반하였다 (얼음 바쓰). NMM (2.3ml, 21.0mmol)을 주사기로 방울로 가하고, 온도를 -5℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 교반하였고, 이어서 추가로 14시간 동안 실온에 다다르도록 방치하였다. 미처리물을 EtOAc (100ml)로 추적하고, 용액을 여과하여 일부 침전을 제거하였다. 용액을 수성 KHS0₄ (2xlOOml, 10%), 브라인 (100 ml), 수성 NaHCO₃ (100ml, 포화)로 연속적으로 세척하고, 브라인 (100ml)으로 린스하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 감압 하에서 농축하여 황색 고체를 얻고, 이를 플래쉬 LC (실리카겔, 농도 구배 hex:EtOAc 2:1 내지 1:1)에 의하여 정제함으로써 SAPL3 (7.98g, 89% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. Rf=0.18 (hex/EtOAc 1:1).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.79-1.00 (m, 24H), 1.10-2.25 (m, 10H), 1.18 (d, J = 6.3, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8, 3H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.49 (dd, J₁=10.7, J₂=17.0, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.02-3.24 (m, 2H), 3.31-3.40 (dd, J₁=3.9, J₂=14.1, 1H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.92-4.20 (m, 3H), 4.58 (t, J=4.8, 1H), 4.75-4.85 (m, 3H), 5.00 (m, 1H), 5.12-5.26 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.3, 2H), 6.86 (bs, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 2H), 7.21-7.44 (m, 6H), 7.92 (d, J = 8.3, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ11.57, 14.05, 15.18, 16.73, 18.52, 20.83, 22.62, 22.96, 23.66, 24.55, 24.81, 25.03, 25.28, 26.90, 27.86, 28.95, 31.28, 31.81, 33.91, 34.02, 38.51, 38.61, 47.03, 49.61, 55.21, 55.38, 55.50, 57.28, 66.10, 67.65, 67.93, 70.47, 81.44, 114.09, 127.83, 128.46, 129.74, 130.29, 158.60, 168.36, 169.59, 170.28, 171.20, 172.22, 204.80.

C₅₇H₈₄N₆0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1076.60. Found m/z 1077.6(M+H) ⁺.

실시예 51

[Aip] ³ Z-디뎀닌 A (SNPL3)의 합성.

SAPL3의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SNPL4 (35mg, 41μmmol) 및 H1 (17mg, 61μmol)으로부터 출발하여, 플래시 LC (실리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 1:4 내지 EtOAc 단독)에 의하여 정제한 후에, 백색 고체로서 표제 화합물 (36mg, 81%)을 얻었다. Rf=0.30 (EtOAc).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.74 (d, J = 6.3, 3H), 0.80-1.00 (m, 21H), 1.10-2.25 (m, 10H), 1.21 (d, J = 5.8, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.34 (d, J =6.3, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.12-3.25 (dd, J₁=11.2, J₂=14.1, 1H), 3.27-3.36 (dd, J₁=4.3, J₂=14.1, 1H), 3.52-3.63 (m, 3H), 3.69-3.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.09 (m, 3H), 4.47-4.63 (m, 3H), 4.76-4.92 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.3, 2H), 6.97 (d, J=6.97, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 2H), 7.35 (bs, 5H), 7.48 (d, J = 8.3, 1H), 7.67 (d, J = 8.3, 1H), 7.87 (d, J = 10.2, 1H).

C₅₇H₈₅N₇0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1075.62. Found m/z: 1076.6 (M+H)⁺.

실시예 52

[Hiv] ³ Z-디뎀닌 A (SHPL3)의 합성

SAPL3의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL4 (116mg, 0.15mmol) 및 H1 (63mg, 0.23mol)으로부터 출발하여, 플래시 LC (실리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 1:1 내지 1:2)에 의하여 정제한 후에, 백색 고체로서 표제 화합물 (86mg, 52%)을 얻었다. Rf=0.27 (hex-EtOAc 1:2).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.80-1.08 (m, 24H), 1.18 (m, 3H), 1.21 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.80-2.42 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.92 (d, J =3.8, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 6.65 (d, J=6.3, 1H), 6.84 (d, J = 8.3, 2H), 7.07 (d, J =8.3, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.50 (d, J=6.7, 1H), 7.75 (d, J = 7.2, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ11.58, 14.21, 15.39, 17.64, 18.63, 20.74, 21.88, 22.84, 23.48, 24.22, 24.75, 27.05, 27.84, 29.34, 29.99, 33.42, 33.86, 35.81, 38.52, 39.37, 46.63, 48.14, 55.13, 55.47, 55.53, 55.87, 56.92, 65.68, 67.72, 68.60, 70.61, 79.09, 113.95, 127.71. 127.86, 128.35, 129.63, 130.22, 158.48, 168.46, 169.36, 169.84, 170.29, 170.93, 171.00, 173.73.

C₅₄H₈₀N₆0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1020.58. Found m/z 1021.5 (M+H)⁺.

실시예 53

[Val] ³ Z-디뎀닌 A (SVPL3)의 합성

SAPL3의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SVPL4 (20mg, 25μmol) 및 SAPLH1 (11mg, 37.5μmol)으로부터 출발하여, 플래시 LC (실리카겔, 농도 구배 hex-EtOAc 1:1 내지 1:5)에 의하여 정제한 후에, 백색 고체로서 표제 화합물 (19mg, 72%)을 얻었다. Rf=0.44 (EtOAc).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ0.85-1.06 (m, 21 H), 1.10- 1.4 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.6, 3H), 1.50-1.63 (m, 6 H), 1.72-1.87 (m, 2 H), 1.88-2.40 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.17 (dd, J₁= 10.5, J₂=14.2, 1H), 3.36(dd, J₁ = 3.9, J₂=14.2, 1H), 3.43 (bs, 1H), 3.51-3.72 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.98-4.16 (m, 1H), 4.40-4.47 (m, 2H), 4.58 (dd, J₁ = 5.7, J₂=7.8, 1H), 4.67-4.85 (m, 2H), 4.80-5.09 (m, 1H), 5.16 (d, J=12.4, 1H), 5.24 (d, J=12.4, 1H), 6.84 (d, J = 8.4, 1H), 6.90-6.94 (bs, 1H), 7.09 (d, J = 8.4, 1H), 7.28-7.50 (m, 6H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ11.99, 14.37, 15.70, 18.55, 19.82, 21.40, 21.99, 22.81, 23.17, 23.98, 24.62, 25.00, 25.24, 27.28, 28.26, 29.93, 30.23, 33.58, 34.10, 36.16, 38.78, 41.98, 47.10, 48.79, 54.73, 55.45, 56.62, 57.40, 59.51, 66.02, 68.18, 70.37, 71.03, 114.30, 128.00, 128.27, 128.72, 129.86, 130.56, 136.49, 158.28, 158.85, 168.75, 169.27, 170.40, 170.75, 171.04, 173.91, 175.03.

C₅₄H₈₁N₇0₁₂에 대하여 계산된 ESI-MS: 1019.59. Found (m/z): 1020.5 (M+H)⁺.

실시예 54

디뎀닌 A (SAPL2)의 합성

아르곤으로 탈기체화되고 퍼지화된 THF (안정제 불포함, 262mL) 중의 SAPL3 (6.59g, 6.1mmol)의 용액에, Pd(OH)₂-C (20%, 3.29g, 50% w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (1기압) 하에서 20시간 동안 교반하고, 0.45㎛ 테플론 필터 상에서 여과하고, 감압 하에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. CHCl₃ (2x25ml)를 가하고, 감압 하에서 다시 농축하여 백색 고체로서 SAPL2 (5.51g, 96%)를 얻었다. Rf=0.22 (CHCl₃:t부탄올 90:10).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ0.82-0.92 (m, 24H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9, 3H), 1.32 (d, J = 6.8, 3H), 1.30-1.35 (m, 1H), 1.35-1.63 (m, 6H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.28-2.34 (m, 1 H), 2.49-2.52 (dd, J₁ = 11, J₂ = 10.5, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.72 (bs,3H), 2.79 (bs, 3H), 2.86-2.94 (bs, 1H), 2.72-2.79 (bd, J = 10.5, 1H), 3.15-3.18 (dd, J₁ = 14.5, J₂ = 10.5, 1H), 3.33-3.36 (dd, J₁ = 14.5, J2 = 4.5, 1H), 3.54-3.57 (dd, J₁ = 10.5, J₂ = 4.5, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 4.11-4.80 (bs, 1H), 4.56-4.62 (m,1H), 4.68-4.81 (m, 3H), 4.99-5.01 (q, J = 3.5, 1H), 5.16 (bs, 1H), 6.83 (d, J = 8.5, 2H), 6.95 (bs, 1H), 7.07 (d, J = 8.5, 2H), 7.21-7.25 (bs, 1H), 7.95 (bs, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ11.55, 14.95, 15.26, 16.82, 18.56, 20.89, 22.00, 23.08, 23.76, 24.58, 24.85, 25.10, 27.12, 29.35, 29.35, 29.65, 29.69, 31.36, 33.96, 34.14, 38.51, 38.64, 40.14, 55.38, 55.56, 57.31, 66.17, 67.85, 70.58, 80.96, 80.98, 81.57, 114.12, 130.33, 158.63, 168.41, 169.33, 169.70, 170.38, 171.24, 172.28, 172.28, 172.93, 204.83.

m/z (FAB) 944.2 [(M + H)⁺, 100].

실시예 55

[Aip] ³ -디뎀닌 A (SNPL2)의 합성

아르곤으로 탈기체화되고 퍼지화된 IPA/H₂O (2ml:1ml)의 혼합물 중의 SNPL3 (33mg, 35μmol)의 용액에, Pd(OH)₂-C (20%, 20mg, 60% w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (1기압) 하에서 20시간 동안 교반하고, 0.45㎛ 테플론 필터 상에서 여과하고, 감압 하에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. IPA (2x5mL)를 가하고, 감압 하에서 다시 농축하여 백색 고체로서 SNPL2 (32mg, 97%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.78 (d, J=6.8, 3H), 0.82-0.92 (m, 21H), 1.11-2.58 (m, 21H), 2.41 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.75-3.00 (m, 4H), 3.15-3.18 (dd, J₁ = 10.7, J₂ = 14.7, 1H), 3.33-3.36 (dd, J₁ = 14.5, J₂ = 4.2, 1H), 3.51-3.78 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.01-4.20 (m, 2H), 4.50 (t, J=4.8, 1H), 4.59 (t, J=6.3, 1H), 4.75-4.91 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.3, 2H), 7.07 (d, J = 8.3, 2H), 7.70 (d, J=5.8, 1H), 7.78 (d, J=9.7, 1H), 7.89 (d, J=6.3, 1H), 8.14 (d, J=7.8, 1H).

C₄₉H₇₉N₇0₁₁에 대하여 계산된 ESI-MS: 941.58. Found m/z 942.7 (M+H)⁺.

실시예 56

[Hiv]3-디뎀닌 A (SHPL2)의 합성

SAPL2의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL3 (86mg, 0.08mmol)로부터 출발하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (73mg, 97%)을 얻었다. Rf=0.36 (CHCl₃/MeOH 95:5).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ0.82-1.02 (m, 24H), 1.12-2.42 (m, 16H), 2.54 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.52-3.90 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.91 (d, J=5.3, 1H), 5.22 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.3, 2H), 7.07 (d, J=8.3, 2H), 7.54 (d, J=9.2, 1H), 7.60 (d, J=9.4, 1H), 8.68 (d, J=6.2, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃)δ11.78, 14.07, 16.13, 17.90, 18.56, 20.98, 21.74, 22.94, 23.60, 24.44, 24.78, 25.06, 27.17, 27.92, 30.09, 33.34, 33.89, 38.71, 40.30, 46.86, 48.22, 54.99, 55.23, 56.97, 57.21, 65.81, 68.53, 70.37, 79.47, 114.03, 129.76, 130.29, 158.57, 168.18, 169.40, 169.86, 170.20, 170.92, 174.16.

C₄₆H₇₄N₆0₁₁에 대하여 계산된 ESI-MS: 886.54. Found m/z 887.2 (M+H)⁺.

실시예 57

[Val] ³ -디뎀닌 A (SVPL2)의 합성

SAPL2의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SVPL3 (19mg, 18μmol)로부터 출발하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (16mg, 97%)을 얻었다. Rf=0.36 (CHCl₃/MeOH 95:5).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ-0.82-1.32 (m, 21H), 1.85-1.32 (m,9H), 1.42-1.83 (m, 7H), 1.87-2.23 (m, 8H), 2.34 (bs, 3H), 2.60 (bs, 1H), 2.85 (dd, J₁ = 5.7, J₂=7.8, 1H), 3.16 (dd, J₁ =10.8, J₂=14.2, 1H), 3.37 (dd, J₁ = 4.2, J₂=14.2, 1H), 3.48 (bs, 1H), 3.57-3.68 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 4.61 (dd, J₁ = 4.8, J₂=7.8, 1H), 4.77 (t, J = 9.9, 1H), 5.02-5.15 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.4, 1H), 7.09 (d, J = 8.4, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.98, 14.46, 16.14, 18.50, 19.83, 21.50, 22.55, 22.81, 22.95, 23.46, 23.98, 27.33, 28.27, 28.33, 29.94, 33.71, 34.16, 38.94, 41.93, 42.11, 45.72, 47.18, 48.94, 53.64, 55.03, 55.50, 56.72, 57.55, 59.22, 59.56, 66.16, 70.71, 114.36, 118.53, 120.85, 130.02, 130.58, 168.71, 169.74, 170.23, 171.18, 175.10.

C₄₆H₇₅N₇0₁₀에 대하여 계산된 ESI-MS: 885.56. Found (m/z): 856.5 (M+H)⁺.

실시예 58

Pyr-Pro-OBn (F2)의 합성

0℃ 아르곤 하의 무수물 DMF (50mL) 중의 H-Pro-OBnㆍHCl (10.0g, 41.3mmol)의 용액에, NMM (4.55mL, 43.8mmol)을, 온도를 0℃로 유지하면서, 주사기로 방울로 가하였다. 다음으로, HOBt (18.98g, 124mmol)를 분획으로 가하였다. 15분이 경과한 후에, 무수물 DCM 중 (10mL)의 피루브산 (8.61g, 97.79mmol)을, 온도를 3℃ 이하로 유지하면서, 주사기로 방울로 가하였다. 최종적으로, DCC (80mL) 중에 용해된 DCC (22.17g, 107.46mmol)를 보상 깔대기 (compaensated funnel)로 방울로 가하였다. 혼합물을 실온까지 도달하도록 방치하고 (2시간), 12시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전을 제거하고, 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (500mL)에 용해시키고, 수성 KHS0₄ (100mL, 10%), 수성 NaHCO₃ (400mL, 포화), 브라인 (400mL)으로 연속적으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄) 및 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 ACN (100mL)로 추적하였으며, -30℃에서 2시간 동안 냉각시키고, 여과하여 과량의 N,N-디씨클로헥실유레아를 제거하였다. 결과물인 갈색 오일을 (15.82g) 플래시 LC (실리카겔, 농도 구배 hex:EtOAc 2:1)에 의하여 정제함으로써 백색 고체로서 F2 (9.06g, 66% 수율)를 얻었다. Rf= 0.25 (hex:EtOAc 2:1).

IR (필름, DCM) ν3035, 2956, 2884, 1744, 1717, 1645, 1499, 1443, 1383, 1352, 1273, 1175, 1092 cm^-1.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.75-2.40 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.45-3.82 (m, 2H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 5.14-5.15 (m, 2H), 5.17-5.20 (m, 2H), 7.34 (bs, 5H).

¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ22.11, 25.22, 26.5, 27.10, 28.53, 31.48, 47.53, 44.81, 59.76, 67.02, 67.31, 128.11, 128.64, 135.24, 170.1, 170.2, 198.0.

m/z (CI) 293 [(M+NH₄)⁺, 100]. Anal. C₁₅H₁₇NO₄에 대하여 계산: C, 65.44; H, 6.22; N, 5.08. Found: C, 65.04; H, 6.01; N, 5.11.

실시예 59

Pyr-Pro-OH (F1)의 합성

탈기체화된 메탄올 (125mL) 중의 활성탄 (activated charcoal) (10%, 86mg, 10% w/w) 상의 F2 (8.63g, 31.34mmol) 및 팔라듐 용액을 고압 파 반응기 (Parr reactor)에 넣고 질소 가스 (2x30 psi)로 퍼지화하였다. 반응 혼합물을 수소 하에서 (30psi) 밀봉하고 23℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.45㎛ 테플론 필터를 통과시켜 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물 (6.29g)을 이산화규소로 코팅하고, 컬럼 (LC 5.5x10.0cm) 상단에 적재하고, hex:EtOAc 1:2로 용출하여 F1 (4.64g, 80%)을 백색 고체로서 얻었다. Rf = 0.22 (hex:EtOAc 1:1). [α]_D ²⁰-92.4 (c 0.12, CHCl₃). M.p. 67-69℃.

IR (필름, DCM) ν3450-3000, 2961-2870, 1719, 1643, 1615, 1452, 1354, 1205, 1175, 1094, 1018cm^-1.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.85-2.45 (m, 4H), 2.43 및 2.47 (s,3H), 3.42-3.85 (m, 2H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 7.21-7.40 (bs, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ22.03, 25.23, 26.48, 27.00, 28.23, 31.44, 47.57, 48.37, 59.61, 59.39, 162.47, 162.52, 175.04, 176.29, 197.18.

m/z (CI) 220 [(M+N₂H₇)⁺, 15], 203 [(M+NH₄)⁺, 100], 186 [(M+H)⁺,16]. Anal. C₈H₁₁NO₄에 대하여 계산: C, 51.88; H, 5.99; N, 7.56. Found: C, 52.13; H, 5.85; N, 7.65

실시예 60

아플리딘 (SAPL1)의 합성

무수물 DCM (40mL) 중의 F1 (4.908g, 26.5mmol)의 냉각 (3℃) 용액에, 질소 하에서, DCM (10ml) 중의 DIPCDI (1.806mg, 14.3mmol) 용액을 첨가하고, 용액을 3℃에서 60분간 교반하였다. 다음으로, DCM (50ml) 중의 SAPL2 (5.0g, 5.3mmol) 용액을 캐뉼라를 통하여 질소 압력 하에서 이전 용액으로 옮겼다. 이러한 온도에서 90시간 (4일)이 경과한 후에, 수성 HCl (50 ml, 0.1N)을 가하였고, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 다음으로, 유기층을 따라내고, 수성 KHS0₄ (50mL, 5%), 수성 NaHCO₃ (50mL, 5%) 및 브라인 (25mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하였다. 결과물인 옅은 황색 고체를 플래시 LC (Lichroprep RP-18, 40-63㎛, 메탄올:H₂0:TFA의 농도 구배는 70:30:0.1 내지 90:10:0.1)에 의하여 정제함으로써 SAPL1 (5.4g, 93%) (로타머의 혼합물)을 얻었다. Rf = 0.40 및 0.28 (DCM:AcOEt, 2:3), 0.52 및 0.45 (CHCl₃-MeOH, 9.5:0.5); [α]_D-95.9 (C 1.8, CHCl₃).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ0.84-0.93 (m, 24H), 1.16-1.70 (m, 9H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.90-2.24 (m, 6H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.49 (s, 3H) 2.51 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.85 (bs, 1H), 2.94 (bs, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.21-3.26 (dd, J₁ = 15.8, J₂=6.1, 1H), 3.32-3.36 (dd, J₁ = 14.5, J₂ = 4.1, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 4.15-4.23 (2q, J = 7.5, 1H), 4.55-4.57 (2d, J₁ = 5.5, J₂=2.2, 1H), 4.59-4.62 (t, 1H), 4.56-4.64 (dd, J₁ = 6.5, J₂ =2.5, 1H), 4.68-4.71 (t, 1H), 4.76-4.81 (t, 1H), 5.10-5.18 (m, 1H), 5.17 (d, J = 3.5, 1H), 5.18 (d, J = 3.5, 1H), 5.27-5.31 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.5, 2H), 6.83 (d, J = 8.5, 2H), 7.05 (d, J = 8.5, 2H), 7.06 (d, J = 8.5, 2H), 7.02 (d, J= 7.1, 1H), 7.16 (d, J = 9.5, 1H), 7.17 (d, J = 9.5, 1H), 7.59 (d, J = 5.5, 1H), 7.77 (d, J = 9.5, 1H), 7.83 (d, J = 9.4, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.63, 11.68, 14.11, 14.70, 15.26, 15.30, 16.00, 16.20, 16.88, 16.93, 18.62, 18.85, 20.89, 20.94, 21.62, 21.36, 23.44, 23.57, 23.84, 23.93, 24.66, 24.77, 24.85, 25.02, 26.22, 26.34, 27.09, 27.6, 27.06, 27.30, 27.95, 27.99, 29.33, 29.69, 31.31, 31.37 33.97, 34.06, 36.02, 36.45, 38.68, 38.76, 41.01, 41.15, 47.00, 48.42, 48.48, 48.86, 49.20, 49.51, 54.65, 54.75, 55.26, 55.58, 55.61, 57.14, 57.27, 57.47, 57.79, 66.24, 67.80, 67.99, 70.34, 70.67, 81.0, 81.52, 114.10, 130.31, 156.0, 158.65, 161.1, 161.60, 168.20, 169.53, 169.59, 170.45, 171.25, 171.80, 171.95, 172.26, 172.33, 197.5, 204.80, 204.85.

m/z (FAB) 1132.6 [(M+Na)⁺, 42], 1110.8 [(M+H)⁺ , 100].

실시예 61

[Aip] ³ -아플리딘 (SNPL1)의 합성

SAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SNPL2 (10mg, 10.6μmol) 및 F1 (10mg, 54μmol)로부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 (isocratic) ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R = 10.5 및 12.0분)에 의한 정제 이후에, 백색 고체로서 표제 화합물 (8mg, 68%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.80-1.03 (m, 24H), 1.11-1.70 (m, 9H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.90-2.24 (m, 6H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.52-2.66 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.22-3.31 (dd, J₁ = 4.3, J₂=15.1, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.67-3.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.13- 4.29 (m, 3H), 4.45-4.75 (m, 4H), 4.81 (t, J=9.7, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.26-5.44 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.3, 2H), 7.07 (d, J =8.3, 2H), 7.30 (d, J = 8.3, 1H), 7.36 (d, J = 8.3, 1H), 7.68 (d, J = 9.7, 1H), 7.87 (d, J = 4.3, 1H), 8.09 (d, J = 9.7, 1H), 8.28 (d, J = 10.2, 1H).

C₅₇H₈₈N₈0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1108.64. Found (m/z): 1110.3 (M+H)⁺.

실시예 62

[HiV] ³ -아플리딘 (SHPL1)의 합성

SAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL2 (72mg, 0.081mmol) 및 F1 (75mg, 0.045mmol)으로부터 출발하여, 플래시 LC (Lichroprep RPC18, ACN/H20/TFA의 농도 구배는 70:30:0.5 내지 9O:lO:O.5)에 의하여 정제한 이후에, 백색 고체로서 표제 화합물 (68mg, 79%)을 얻었다. Rf=0.49 (ACN/H₂0/TFA 90:10:1).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.80-1.10 (m, 24H), 1.12-1.50 (m, 18H), 1.50-2.30 (m, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.53 (s, 3H) 2.55 (s, 3H), 2.57 (s,3H), 2.96-3.40 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.63 (m, 5H), 3.78 (s,3H), 3.90 (m, 1H), 4.01 (m, 1H) 4.30 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.02 (d, J = 4.8, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.3, 2H), 6.89 (d, J = 6.3, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 2H), 7.29 (d, J = 9.7, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.43 (d, J = 5.3, 1H), 7.74 (d, J = 9.7, 1H), 7.80 (d, J = 10.2, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ12.06, 14.22, 14.30, 16.49, 16.76, 17.84, 19.17, 21.08, 21.41, 21.54, 22.54, 23.79, 23.94, 24.05, 24.16, 24.82, 24.96, 25.05, 25.98, 26.45, 27.37, 27.57, 28.21, 28.59, 30.31, 30.83, 31.56, 31.62, 33.74, 34.24, 36.02, 36.25, 38.91, 38.96, 39.46, 39.86, 46.92, 48.44, 48.71, 49.06, 54.95, 55.49, 57.16, 57.68, 58.23, 59.13, 66.16, 66.28, 69.10, 70.83, 71.14, 79.12, 114.31, 129.96, 130.12, 130.59, 158.86, 168.69, 168.81, 169.75, 169.82, 170.18, 170.45, 170.52, 170.69, 170.84, 171.21, 171.28, 172.47, 173.17, 174.66, 174.82, 197.63, 201.38.

C₅₄H₈₃N₇0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1053,60. Found (m/z): 1054.9 (M+H)⁺.

실시예 63

[Val] ³ -아플리딘 (SVPL1)의 합성

SAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SVPL2 (10mg, 11μmol) 및 F1 (10.5mg, 57μmol)으로부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R = 10.9 및 12.3분)에 의하여 정제한 이후에, 백색 고체로서 표제 화합물 (8mg, 69%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.82-1.02 (m, 24H), 1.13-1.38 (m, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 4H), 1.95-2.02 (m, 3H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.26-2.39 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.74-2.92 (m,1H), 3.10 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.36 (dd, J₁= 4.4, J₂= 14.2, 1H), 3.49-3.72 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.97-4.13 (m, 2H), 4.38 (dd, J₁= 4.6, J₂= 14.2, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.68-4.81 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 5.26-5.30 (m, 1H), 5.33-5.40 (m, 1H), 6.84 (d, J= 7.8, 2H), 7.08 (d, J=8.3, 2H), 7.36-7.52 (m, 2H), 7.48 (d, J=9.6, 1H), 7.61 (d, J=6.8, 1H).

C₅₄H₈₄N₈0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1052.62. Found (m/z): 1053.6 (M+H)⁺.

실시예 64

[HiV] ³ -[이소부티릴] ⁸ -디뎀닌 A (8ISHPL1)의 합성

0℃ 아르곤 하의 DCM 중 (200㎕)의 SHPL2 (10mg, 11.2μmol) 용액에, DIPEA (3㎕, 16.8μmol) 및 이소부틸 클로라이드 (1.4㎕, 13.4μmol)를 첨가하였다. 22℃에서 3시간이 경과한 후에, DCM (3ml)을 첨가하고, 혼합물을 수성 HCl (2ml, 0.1N), 수성 NaHCO₃ (2ml, 포화) 및 브라인 (2ml)으로 연속적으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 진공에서 농축하였다. HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R=19분)에 의하여 잔류물을 정제한 이후에 백색 고체로서 표제 화합물 (10 mg, 94%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.82-1.10 (24H, m), 1.13-1.65 (18H, m), 1.72-2.58 (6H, m), 2.56 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.36 (dd, J₁= 4.6, J₂= 15.6, 1H), 3.54-3.73 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.99 (d, J= 5.3, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.73 (d, J= 9.3, 1H), 6.84 (d, J= 9.6, 2H), 7.08 (d, J= 9.6, 2H), 7.55 (d, J= 8.6, 1H), 7.82 (di J= 11, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.78, 14.63, 15.69, 17.92, 19.03, 19.31, 19.66, 21.03, 22.29, 23.19, 23.85, 24.71, 25.14, 27.27, 28.22, 30.39, 30.51, 31.15, 33.80, 34.25, 35.61, 38.85, 39.63, 46.98, 48.51, 53.29, 53.65, 55.49, 56.01, 56.35, 57.26, 66.07, 69.07, 70.94, 79.33, 114.31, 130.08, 130.60, 158.84, 168.79, 169.75, 170.34, 170.68, 171.36, 171.73, 174.02, 179.84.

C₅₀H₈₀N₆0₁₂에 대하여 계산된 ESI-MS: 956.58. Found (m/z): 957.5(M+H)⁺.

실시예 65

[Val] ³ -[이소부티릴] ⁸ -디뎀닌 A (8ISVPL1)의 합성

8ISHPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SVPL2 (20mg, 22.6μmol)로부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R=19분)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (19 mg, 88%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.81-1.02 (m, 24H), 1.14-1.38 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.6, 3H), 1.19 (d, J = 6.6, 3H), 1.38-1.80 (m, 7H), 1.80-2.40 (m, 6 H), 2.57 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.16 (dd, J₁ = 10 , J₂=14.4, 1H), 3.36 (dd, J₁ = 4.5, J₂=14.4, 1H), 3.39 (bs, 1H), 3.56 (dd, 1H, J = 4.5, 10.8), 3.59-3.72 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (td, J₁ = 3.3, J₂=10.2, 1H), 4.39-4.47 (m, 2H), 4.58 (dd, J₁ =5.7, J₂=7.5, 1H), 4.79 (t, J = 9.9, 1H), 5.03-5.14 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4, 2H), 7.04 (d, J = 7.8, 1H), 7.08 (d, J = 8.4, 1H), 7.36 (d, J = 9.0, 1H), 7.45(d, J = 10.2, 1H), 7.51 (d, J = 10.2, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ180.24, 175.10, 173.18, 171.14, 170.72, 170.42, 169.38, 168.73, 158.87, 130.60, 130.02, 114.33, 71.31, 70.50, 66.11, 59.47, 57.42, 56.56, 55.51, 54.93, 53.84, 48.83, 47.13, 41.94, 38.94, 35.67, 34.17, 33.63, 31.32, 31.10, 29.96, 28.32, 27.25, 25.30, 25.05, 24.82, 24.01, 23.22, 21.42, 19.88, 19.72, 11.25, 18.51, 15.60, 14.32, 11.96.

C₅₀H₈₁N₇0₁₁에 대하여 계산된 ESI-MS: 955.60. Found 956.8 (M+H)⁺.

실시예 66

[HiV] ³ -[부티릴] ⁸ -디뎀닌 A (8BSHPL1)의 합성

8ISHPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL2 (10mg, 11.2μmol)로 부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R=18.6분)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (9 mg, 84%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 0.82-1.10 (m, 24H), 1.11-1.72 (m, 18H), 1.75-2.51 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.35 (dd, J₁= 5.0, J₂= 15.6, 1H), 3.54-3.77 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.98 (d, J₁= 6.0, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.78 (d, J₁= 9.6, 1H), 6.84 (d, J₁= 9.6, 2H), 7.08 (d, J₁= 9.6, 2H), 7.54 (d, J₁= 9.6, 1H), 7.82 (d, J₁= 10.6, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.82, 14.15, 14.55, 15.72, 17.96, 18.67, 19.01, 21.05, 22.37, 23.13, 23.84, 24.71, 25.14, 27.30, 28.21, 29.92, 30.38, 30.63, 33.78, 34.25, 35.69, 35.97, 38.85, 39.61, 46.98, 48.52, 53.27, 55.49, 55.99, 56.25, 57.27, 66.07, 69.07, 70.96, 79.40, 114.31, 130.08, 130.59, 158.85, 168.78, 169.73, 170.42, 170.64, 171.36, 171.65, 174.07, 175.79.

C₅₀H₈₀N₆0₁₂에 대하여 계산된 ESI-MS: 956,60. Found (m/z): 957.8 (M+H)⁺.

실시예 67

[Hiv] ³ -[hexanoyl] ⁸ -디뎀닌 A (8HSHPL1)의 합성

8ISHPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL2 (10mg, 11.2μmol)로부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R=27.8분)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (9 mg, 82%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.82-1.10 (m, 24H), 1.11-1.72 (m, 22H), 1.80-2.51 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.35 (dd, J₁= 4.4, J₂= 14.l, 1H), 3.54-3.76 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.98 (d, J₁= 5.3, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.76 (d, J₁= 8.7, 1H), 6.84 (d, J₁= 8.7, 2H), 7.08 (d, J₁= 8.7, 2H), 7.51 (d, J₁= 8.8, 1H), 7.81 (d, J₁= 9.7, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.59, 13.94, 14.34, 15.49, 17.73, 18.77, 20.81, 22.14, 22.46, 22.90, 23.60, 24.47, 24.69, 24.90, 27.08, 27.97, 30.14, 30.40, 31.54, 33.53, 33.76, 34.02, 35.47, 38.62, 39.40, 46.76, 48.28, 53.04, 55.26, 55.78, 55.90, 57.04, 65.84, 68.82, 70.72, 79.17, 114.07, 129.84, 130.36, 158.61, 168.54, 169.51, 170.15, 170.41, 171.12, 171.42, 173.86, 175.75.

C₅₂H₈₄N₆0₁₂에 대하여 계산된 ESI-MS: 984,61. Found (m/z): 985.8 (M+H)⁺.

실시예 68

이소부틸-Pro-OBn의 합성

0℃ DCM 중 (10ml)의 H-Pro-OBn.HCl의 용액 (500mg, 2.07mmol)에, 아르곤 하에서 NMM (680㎕, 6.21mmol)을 첨가하였다. 10분이 경과한 후에, 이소부틸 클로라이드 (240㎕, 2.27mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물의 온도를 20℃까지 상승시킨 후에, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 수성 HCl (15ml, 1N), 수성 NaHCO₃ (10ml, 포화), 및 브라인 (10ml)으로 연속적으로 세척하고, 다음으로 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하여 560mg의 (98%) 표제 화합물을 얻었다. Rf =0.42 (hex:EtOAc 1:1).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.20-1.40 (2d, 6H), 1.90-2.35 (m, 4H), 2.35 (q, 1H), 3.40-3.80 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 7.40 (m, 5H).

실시예 69

이소부티릴-Pro-OH의 합성

탈기체화된 메탄올 중의 이소부티릴-Pro-OBn (430mg, 1.56mmol)의 용액에 Pd/C (10%) (43mg, 10% w/w)를 가하고, 연속적으로 Ar으로 씻어 내리고 (flushed), 수소로 거품을 일으켜 주었다. 혼합물을 H₂ 하에서 14시간 동안 교반한 후, 탈기체화하고 여과하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 MTBE/hex로 결정화하여 140mg의 표제 화합물을 (48%) 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.20 (m, 6H), 1.90-2.10 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.70 (q, 1H), 3.40-3.70 (m, 2H), 4.60 (dd, 1H).

C₉H₁₅NO₃에 대해서 계산된 ESI-MS: 185.11. Found (m/z): 186.1 (M+H)⁺.

실시예 70

[HiV] ³ -[이소부티릴] ⁹ -아플리딘 (9ISHPL1)의 합성

0℃ DCM (150㎕) 중의 이소부티릴-Pro-OH (10mg, 54μmol) 용액에, DIPCDI (5㎕, 32μmol)을 첨가하였다. 60분 동안 교반한 이후에, 혼합물을 DCM (150㎕) 중의 SHPL2 (10mg, 11.2μmol)를 포함하는 플라스크로 이전하였다. 2 내지 4℃에서 4시간 경과 후, 혼합물을 DCM (2ml)으로 희석하고, 수성 HCl (1ml, 0.1N), 수성 NaHCO₃ (1ml, 포화) 및 브라인 (1ml)으로 연속적으로 세척하고, 유기상을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15 플로우: 7 ml/min, 25Ox21mm, 270nm, t_R = 13 및 14분)에 의하여 정제하여 9ISHPL1 (9mg, 72%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.82-1.10 (m, 24H), 1.12-1.50 (m, 18H), 1.52-2.70 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 3.00-3.44 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.55-3.72 (m, 5H) 3.78 (s, 3H), 4.00 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 5.02 (d, J= 5.3, 1H), 5.30 (m, 2H), 6.84 (d, J= 9.0, 2H), 7.07 (d, J= 9.0, 2H), 7.29 (d, J= 11.0, 1H), 7.80 (d,, J= 9.0, 1H); 7.88 (d, J=11, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ12.04, 14.44, 16.91, 17.94, 18.96, 19.03, 19.15, 21.07, 21.59, 23.87, 24.10, 24.10, 25.08, 26.04, 27.54, 28.21, 28.87, 30.33, 31.61, 32.64, 33.77, 34.24, 36.19, 39.07, 39.33, 39.81, 46.87, 47.52, 48.45, 54.74, 55.49, 56.20, 57.08, 58.50, 66.41, 69.13, 71.48, 79.16, 114.27, 130.30, 130.59, 158.80, 168.55, 169.88, 170.86, 171.06, 171.22, 173.63, 174.92, 176.19.

C₅₅H₈₇N₇0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1053.64. Found (m/z): 1054.6 (M+H)⁺.

실시예 71

[Val] ³ -[이소부티릴] ⁹ -아플리딘 (9ISVPL1)의 합성

9ISHPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SVPL2 (10mg, 11.2μmol)로부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R=15.3분)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (9mg, 77%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.82-1.01 (m, 24H), 1.14-1.37 (m, 12H), 1.148-2.35 (m, 8H), 2.55 (s, 3H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.03-4.13 (m, 1H), 4.33-4.35 (m, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.55-4.66 (m, 2H), 4.70-4.83 (m, 1H), 5.35-5.39 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4, 2H), 7.06 (d, J = 8.4, 2H), 7.25 (bs, 2H), 7.37 (d, 10.5, 1H), 7.46 (d, J = 8.7, 1H), 7.60 (d, J = 9.3, 1H), 8.07 (bs, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ12.10, 14.44, 16.84, 18.63, 18.95, 19.92, 21.31, 21.61, 23.91, 24.05, 24.86, 25.00, 25.30, 26.06, 27.41, 28.33, 28.93, 30.00, 31.76, 32.65, 33.59, 31.16, 36.21, 39.17, 41.71, 42.19, 47.08, 47.57, 48.88, 54.37, 54.65, 55.50, 56.15, 57.33, 58.70, 59.33, 66.45, 70.92, 71.54, 114.29, 130.28, 130.59, 158.82, 168.41, 170.08, 170.52, 170.69, 171.03, 172.65, 173.80, 175.68, 176.42.

C₅₅H₈₈N₈0₁₂에 대하여 계산된 ESI-MS: 1052.65. Found (m/z): 1053.8 (M+H)⁺.

실시예 72

Z-NVa-Pro-OMe의 합성

F2의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, Z-NVa-OH (261mg, 1.04mmol), H-Pro-OMe.HCl (156.6mg, 0.94mmol)로부터 출발하여, LC-실리카 (hex-EtOAc, 농도 구배 3:1 내지 1:1)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (315mg, 87%)을 무색 오일로서 얻었다. R_f= 0.42 (hex-EtOAc 1:l).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.97 (t, J = 6.9, 2H), 1.44 (six, J = 7.5, 2H), 1.53-1.65 (m, 1H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.82-2.09 (m, 3H), 2.17-2.24 (m, 1H), 3.43-3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.45-4.55 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.51 (d, J = 8.4, 1H), 7.32-7.35 (m, 5H).

실시예 73

NVa-Pro-0H의 합성

0℃ THF 및 MeOH (130㎕:130㎕)의 혼합물 중의 Z-NVa-Pro-OMe (36mg, 99μmol)의 용액에, 수성 LiOH (130㎕, 15% w/w)를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 이후에 반응 혼합물을 H₂0 (3ml) 및 디에틸 에테르 (3x2ml) 사이에서 분배하였다. 다음으로, 유기상을 NaHCO₃ (3x2ml)로 추출하였다. 조합된 수성상을 수성 HCl (0.1N)로 중성화하고 (pH=5), Et₂O (3x3ml)로 분배하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (36mg, quant).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.96 (t, J = 6.9, 2H), 1.41 (six, J = 7.4, 2H), 1.53-1.65-1.77 (m, 2H), 1.82-2.10 (m, 3H), 2.17-2.24 (m, 1H), 3.52-3.81 (m, 2H), 4.45-4.58 (m, 2H), 5.07 (bs, 2H), 5.81 (d, J = 8.4, 1H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.41 (bs, 1H).

C₁₈H₂₄N₂0₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 348.17. Found (m/z): 349.2 (M+H)⁺.

실시예 74

[ZNVa-Pro] ⁹ -아플리딘 (9NVSAPL2)의 합성

SAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SAPL2 (18mg, 19μmol) 및 Z-Nva-Pro-OH (34mg, 97μmol)로부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R=29분)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (16mg, 66%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.84-0.96 (m, 27H), 1.12-1.85 (m, 19H), 2.00-2.25 (m, 7H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.62 (dd, J₁=10.5, J₂=17.7, 1H), 2.93 (d, 4.2, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.50-3.67 (m, 4H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 4.27 (dd, J₁ = 6.3, J₂=13.2, 1H), 4.43-4.51 (m, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.69-4.75 (m, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 5.07 (d, 1H, J = 12.9, 2H), 5.13 (d, J = 12.9, 1H), 5.32-5.41 (m, 2H), 6.07 (d, J = 8.7, 1H), 6.83 (d, J = 8.4, 2H), 7.06 (d, J = 8.4, 2H), 7.17 (d, J= 9.9, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.83 (d, J = 9.0, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.68, 13.74, 14.56, 15.24, 16.39, 16.85, 18.61, 20.94, 21.26, 23.34, 23.70, 24.76, 24.90, 25.02, 26.00, 27.17, 27.81, 28.54, 31.29, 31.40, 33.30, 33.85, 33.86, 36.19, 38.62, 38.84, 41.31, 46.91, 47.21, 49.38, 49.49, 52.50, 54.96, 55.24, 55.25, 56.50, 57.17, 57.96, 62.53, 66.40, 67.93, 70.64, 81.37, 114.04, 127.89, 127.77, 128.32, 129.97, 130.29, 136.84, 156.72, 158.55, 168.48, 169.36, 169.58, 170.52, 171.27, 171.71, 172.54, 173.22, 205.08.

C₆₇H₁₀₀N₈0₁₆에 대하여 계산된 ESI-MS: 127.73. Found (m/z): 1273.7 (M+H)⁺.

실시예 75

[HiV]3-[Z-NVa-Pro]9-아플리딘 (9NVSHPL2)의 합성

SAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL2 (10mg, 11.2μmol) 및 Z-Nva-Pro-OH (20mg, 56μmol)로부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R=26.7분)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (8mg, 60%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.82-1.10 (m, 24H), 1.12-1.80 (m, 22H), 1.82-2.35 (m, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.96-3.38 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.48-3.72 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.02 (d, J₁= 5.3, 1H), 5.08 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 6.10 (d, J= 8.3, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.31 (m, 6H), 7.72 (d, J= 4.3, 1H), 7.78 (d, J= 8.7, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ12.06, 13.88, 14.22, 16.85, 17.76, 18.89, 19.18, 21.12, 21.47, 23.72, 23.98, 25.08, 26.25, 27.57, 28.15, 28.79, 30.32, 31.61, 33.45, 33.72, 34.07, 35.95, 38.92, 39.59, 39.90, 46.87, 47.44, 48.46, 52.76, 55.21, 55.49, 56.77, 57.17, 58.37, 66.41, 66.65, 69.22, 71.14, 79.07, 114.24, 127.87, 128.00, 128.56, 130.25, 130.55, 157.00, 158.79, 168.82, 169.86, 170.36, 170.58, 170.77, 171.30, 171.86, 173.28, 174.94.

C₆₄H₉₆N₈0₁₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 1216.7. Found m/z: 1217.5 (M+H)⁺.

실시예 76

[NVa-Pro]9-아플리딘 (9NVSAPL1)의 합성

IPA:H₂0 (0.2ml:O.1ml) 중의 9NVSAPL2 (10mg 7.8μmol) 및 Pd/C (10%, 5mg)의 탈기체화된 혼합물을, 14시간 동안 교반하면서 수소 기체로 (1기압으로 유지하면서) 포화시켰다. 다음으로, 혼합물을 여과하고 (테플론 0.45㎛), 진공 하에서 농 축하여 표제 화합물을 (8.8mg, quant) 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.85-0.95 (m, 27H), 1.18-1.51 (m, 18H), 1.50-2.45 (m, 7H), 2.59-2.83 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.57-2.80 (m, 3H), 2.81-2.95 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.15-3.40 (m, 3H), 3.52-3.79 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 4.70-4.85 (m, 2H), 5.17 (d, J = 3.3, 1H), 5.36-5.39 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.1, 2H), 7.86 (d, J = 8.7, 2H), 7.19 (d, J = 10.2, 1H), 7.82 (d, J = 9.0, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H).

C₅₉H₄₀N₈0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1138.69. Found (m/z): 1139.7[(M+H)]⁺.

실시예 77

[HiV] ³ -[NVa-Pro] ⁹ -아플리딘 (9NVSHPL1)의 합성

9NVSAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, 9NVSHPL2 (10mg, 8.2μmol)로부터 출발하여, 표제 화합물 (8mg, quant)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.82-1.10 (m, 30H), 1.12-1.85 (m, 22H), 1.92-2.35 (m, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.10-3.45 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.50-3.70 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.02 (d, J= 5.3, 1H), 5.32 (m, 2H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.38 (d, J=8.7, 1H), 7.60 (d, J= 4.3, 1H), 7.80 (d, J= 9.3, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ12.03, 14.13, 14.30, 16.80, 17.81, 18.72, 19.15, 21.09, 21.55, 23.73, 23.96, 25.07, 26.16, 27.55, 28.17, 28.72, 29.91, 30.33, 31.52, 33.80, 34.17, 36.00, 38.94, 39.51, 39.84, 46.88, 47.51, 48.45, 55.01, 55.49, 56.91, 57.15, 58.10, 66.37, 69.17, 71.10, 79.12, 114.29, 130.21, 130.57, 158.82, 163.66, 168.91, 169.86, 170.38, 170.75, 170.82, 171.30, 173.22, 174.79.

C₅₆H₉₀N₈0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1082.66. Found m/z: 1083.7 (M+H)⁺.

실시예 78

[Hiv]3-[L-Lac(OTBDMS)]9-아플리딘 [9LSHPL2(L)]의 합성.

SAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL2 (10mg, 11.2μmol) 및 (L)-Lac(0TBDMS)-Pro-OH (17mg, 56μmol)로부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15 내지 100:0, 10분, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R=30.1분)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (9mg, 68%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.08 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.82-1.10 (m, 24H), 1.11-1.72 (m, 18H), 1.72-2.51 (m, 6H), 2.41 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.00-3.40 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.53-3.82 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.01 (d, J= 4.8, 1H), 5.27 (m, 2H), 6.84 (d, J= 8.7, 2H), 7.07 (d, J= 8.7, 2H), 7.29 (d, J= 9.7, 1H), 7.63 (d, J= 5.8, 1H), 7.88 (d, J= 9.7, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ-4.26, -4.12, 12.04, 14.40, 16.91, 17.97, 19.14, 20.60, 21.11, 21.66, 23.82, 24.11, 24.96, 25.08, 26.11, 26.37, 27.53, 28.18, 28.37, 30.33, 31.69, 33.75, 34.19, 36.23, 39.00, 39.36, 39.81, 46.87, 47.64, 48.45, 54.91, 55.37, 55.48, 56.81, 57.08, 58.37, 66.38, 69.14, 69.89, 71.42, 79.19, 82.66, 114.23, 130.36, 130.59, 158.77, 168.43, 469.86, 170.72, 171.01, 171.21, 172.03, 173.62, 174.91.

C₆₀H₉₉N₇0₁₄Si에 대하여 계산된 ESI-MS: 1169.7. Found m/z: 1170.9 (M+H)⁺.

실시예 79

[Hiv]3-[D-Lac(OTBDMS)]9-아플리딘 [9LSHPL2(D)]의 합성

SAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL2 (10mg, 11.2μmol) 및 (D)-Lac(0TBDMS)-Pro-OH (17mg, 56μmol)로부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15 내지 100:0, 10분, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R=30.4분)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (9mg, 68%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.03 (m, 3H), 0.06 (m, 3H) 0.87 (s, 9H), 0.82-1.10 (m, 24H), 1.11-1.72 (m, 18H), 1.75-2.30 (m, 6H), 2.41 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.00-3.40 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 5.00 (d, J= 4.8, 1H), 5.25 (m, 2H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.29 (d, J= 9.7, 1H), 7.74 (d, J=5.3, 1H), 7.87 (d, J= 9.7, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ-4.87, -4.84, 12.04, 14.38, 16.89, 17.94, 19.14, 20.24, 21.08, 21.60, 23.85, 24.12, 24.90, 25.06, 25.13, 26.01, 26.53, 27.53, 27.83, 28.20, 30.33, 31.51, 33.76, 34.20, 36.16, 38.99, 39.35, 39.82, 46.87, 47.02, 48.46, 54.79, 55.42, 55.48, 57.08, 57.18, 58.28, 66.39, 69.11, 71.43, 72.61, 79.18, 114.25, 130.29, 130.59, 158.79, 168.45, 169.86, 170.77, 170.81, 170.97, 171.20, 172.53, 173.67, 174.84.

C₆₀H₉₉N₇0₁₄Si에 대하여 계산된 ESI-MS: 1169.7. Found m/z: 1170.8 (M+H)⁺.

실시예 80

[Val]3-[L-Lac(OTBDMS)]9-아플리딘 [9LSVPL2(L)]의 합성.

SAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SVPL2 (10mg, 11.2μmol) 및 (L)-Lac(0TBDMS)-Pro-OH (17mg, 56μmol)로부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, t_R=17.8분)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (9mg, 68%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.14 (s, 6H), 0.71-1.06 (m, 27H), 1.10-1.42 (m, 10H), 1.43-1.84 (m, 8H), 1.85-2.40 (m, 11H), 2.57 (s, 3H), 2.80 (d, J 14.7, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.54 (dd, J₁ = 4.2, J₂=10.8, 1H), 3.58-3.69 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.88-3.90 (m, 1H), 4.05-4.12 (bt, 1H), 4.32 (bs, 1h), 4.43-4.68 (m, 4H), 4.77 (t, J = 10.5, 1H), 5.31-5.35 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4, 2H), 7.08 (d, J = 8.7, 2H), 7.39 (d, J = 9.9, 1H), 7.45 (d, J = 9.0, 1H), 7.60 (d, J = 10.5, 1H), 7.83 (d, J=4.5, 1 H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ-4.67, -4.49, 11.84, 14.13, 16.67, 18.19, 18.41, 19.68, 20.48, 21.15, 21.40, 23.61, 23.92, 24.72, 24.80, 25.06, 25.88, 26.24, 27.17, 28.04, 28.13, 29.78, 31.57, 33.33, 33.81, 35.99, 38.84, 41.56, 41.95, 46.83, 47.52, 48.68, 54.09, 54.64, 55.26, 56.63, 57.13, 58.36, 59.12, 66.20, 70.10, 70.57, 71.27, 77.20, 114.01, 130.13, 130.36, 158.55, 168.09, 169.76, 170.07, 170.48, 170.77, 172.21, 172.33, 173.58, 175.45.

C₅₉H₄₀N₈O₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1168.72. Found (m/z): 1169.8 (M+H)⁺.

실시예 81

[Hiv] ³ -[L-Lac] ⁹ -아플리딘 [9LSHPL1(L)]: Tamandarine A의 합성.

아르곤 하의 0℃, THF (500㎕, 무수물) 중의 9LSHPL2(L) (16mg, 14μmol)의 용액에, TBAF (50㎕, THF 중의 1M)를 첨가하였다. 22℃에서 1시간이 경과한 후에, 혼합물을 진공에서 농축하고, 미처리물을 플래시 LC (실리카겔, 농도 구배 DCM:MeOH 1% 내지 5%)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (813mg, 88%)을 얻었다.

실험 데이터는 Fenical, W. et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 782-792에 개시되어 있다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.82-0.96 (m, 18H), 1.02 (d, J=3.4, 3H), 1.04 (d, J=3.47 3H), 1.14-2.28 (m, 14H), 1.24 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.8, 3H), 1.43 (d, J=6.8, 3H), 2.44 (dd, J₁=7.8, J₂= 17.1, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.00 (bs, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.14-3.31 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.56-3.72 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (t, J=7.8, 1H), 4.02 (dt, J₁=3.4, J₂=9.8, 1H), 4.25 (d, J= 3.9, 1H), 4.30 (t, J= 6.8, 1H), 4.37 (dd, J₁=7.3, J₂=8.3, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.71 (t, J= 7.4, 1H), 4.87 (t, J=11.2, 1H), 5.03 (d, J=4.9, 1H), 5.29 (dd, J₁=3.4, J₂=11.7, 1H), 5.42 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.3, 2H), 7.07 (d, J=8.3, 2H), 7.34 (d, J= 9.8, 1H), 7.48 (d, J= 5.4, 1H), 7.76 (d, J=9.8, 1H).

C₅₄H₈₅N₇0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1055.6. Found: 1056.7 (M+H)⁺.

실시예 82

[HiV]3-[D-Lac]9-아플리딘 [9LSHPL1(D)]의 합성.

9LSHPL1(L)의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, 9LSHPL2(D) (20mg, 17μmol) 및 TBAF (50㎕, THF 중의 1M)로부터 출발하여, 플래시 LC (실리카겔, 농도 구배 DCM:MeOH 1% 내지 5%)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (14mg, 78%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.78-1.08 (m, 18H), 1.02 (d, J=3.9, 3H), 1. 04 (d, J=3.4, 3H), 1.10-2.36 (m, 14H), 1.20 (d, J=6.3, 3H), 1. 34 (d, J=6.3, 3H), 1.37 (d, J=6.3, 3H), 2.38-2.50 (dd, J₁=7.8, J₂=17.5, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.37-3.42 (dd, J₁=3.9, J₂=4.3, 1H), 4.61-4.68 (m, 3H), 3.69-3.76 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (t, J=7.8, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.41 (q, J=6.3, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.86 (t, J=10.7, 1H), 5.01 (d, J=4.8, 1H), 5.21- 5.37 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.3, 2H), 7.06 (d, J=8.3, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.77 (d, J=9.2, 1H).

C₅₄H₈₅N₇0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1055.62. Found: 1056.6 (M+H)⁺.

실시예 83

[Va1] ³ -[L-Lac] ⁹ -아플리딘 [9LSVPL1(L)]의 합성.

9LSHPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, 9LSVPL2 (5mg, 4.3μmol)로부터 출발하여, 플래시 LC (실리카겔, 농도 구배 DCM:MeOH 1% 내지 5%)에 의하여 정제한 이후에, 표제 화합물 (4mg, 88%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.82-1.02 (m, 18H), 1.16-1.42 (m, 4H), 1.32 (d, J = 3.0, 3H), 1.40 (d, J = 6.6, 3H), 1.56-1.83 (m, 8H), 1.95-2.34 (m, 11H), 2.58 (s, 3H), 2.84 (d, J = 14.7, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.55 (dd, J₁ = 9.0, J₂=10.5, 2H), 3.64-3.66 (m, 3H), 3.95 (dd, J₁ = 3.3, J₂=9.9, 1H), 4.08 (td, J₁ = 7.5, J₂=17.l, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.41 (dd, J₁ = 6.6, J₂=9.9, 1H), 4.48 (dd, J₁ = 5.1, J₂= 10.5, 1H), 4.61 (dd, J₁=6.0, J₂=6.6, 1H), 4.69-4.80 (m, 2H), 5.29-5.35 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.1, 2H), 7.08 (d, J = 8.7, 2H), 7.37 (d, J = 3.9, 1H), 7.40 (d, J = 5.4, 1H), 7.60 (d, J = 10.8, 1H), 7.72 (d, J = 3.9, 1H).

C₅₄H₈₆N₈0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1054.63. Found: 1055.8 (M+H)⁺.

스피로[4,4]노난 단위의 합성:

실시예 84

N-[(2R)-2-알릴-N-(t-부톡시카르보닐)프로필]D-류신(9)의 합성

아르곤 하의 무수물 DCM (33ml) 중의 8 (1.53g, 6mmol)의 냉각 (0℃) 용액에, HOAt (980mg, 7.2mmol), D-Leu-OBn.pTsOH (2.65g, 12mmol), NMM (1.21g, 12mmol) 및 DCC (1.48g, 7.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 12시간 동안 방치하였으며; 추가로 D-Leu-OBn.pTsOH (0.66g, 3mmol) 및 NMM (0.30g, 3mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (30ml)에 용해시키고, NaHCO₃ (2x25ml, 포화), 시트르산 (2x25 ml, 10%) 및 브라인 (25 ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 건조 (Na₂SO₄) 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 LC-실리카 (hex-EtOAc, 6:1)에 의하여 정제하여, 9 (2.63g, 96%)를 무색 오일로서 얻었다. [α]_D ²⁰ 12.4°(c 1, MeOH). HPLC [컬럼 Bondapack C18 (Waters), 10m, 3.9x3OOmm, 플로우: 1ml/min, at 214nm, 용출 ACN/O.05% TFA (40:60)] t_R = 9.08분].

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ0.86 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.55-1.72 (m, 5H), 2.00 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 4H), 5.63-5.72 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 5H).

¹³C-NMR (75 MHz, 아세톤-d6) δ21.6, 22.8, 24.6, 28.3, 34.7, 38.2, 41.3, 49.38, 51.0, 66.9, 69.7, 80.1, 119.1, 128.3, 132.7, 153.9, 172.8.

Ref. 8의 합성: a) Seebach, D. et al. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5390-5398. b) Genin, M. J. et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 2334-2337.

실시예 85

(5R,8RS)-1-(t-부톡시카르보닐)-7-[(1R)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸부틸]-8-히드록시-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (10)의 합성

아르곤 하의 MeOH/H₂0 (2:1, 108ml) 중의 9 (1.56g, 3.42mmol) 용액에, t-부탄올 중의 OS0₄ (2.5% w/w, 2.9ml) 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반하고, NaIO₄ (2.195g, 10.3mmol)을 첨가하였다. 24시간 동안 반응 혼합물을 교반한 이후에, H₂0 (100ml)로 희석하고, EtOAc (3x50ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출액을 브라인 (50ml)으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄) 및 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 LC-실리카 (hex-EtOAc, 농도 구배 80:20 내지 0:100%)로 정제하여 백색 고체로서 10a와 10b의 디아스테레오머 (조합: 1.17 g, 76%)를 얻었다.

10a: HPLC [Column Novapack C18 (Waters), 3.9x150mm, 유속=1ml/min, λ=214nm, 용출액: CH₃CN / 0.05%TFA, (40/60)], tR=14.45분. m.p.: 140-141℃. [ α]²⁰ _D -4°(c 1, MeOH).

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆) δ0.90 (m, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.64-2.30 (m, 9H); 2.68 (dd, 1H, J₁= 6, J₂=13, 1H), 3.37 (m, 2H), 4.51 (dd, 1H), 5.13 (d, J=15, 2H), 5.79 (t, J= 5, 2H), 7.40 (m, 5H).

¹³C-NMR (75 MHz, 아세톤-d₆) δ21.8, 23.8, 24.1, 24.9, 28.5, 39.6, 40.8, 41.5, 48.5, 66.8, 79.4, 79.8, 81.2, 129.1, 129.3, 128.6, 171.7, 172.0.

C₂₅H₃₆N₂0₆에 대하여 계산된 ESI-MS: 460.26. Found m/z: 483.4 (M+Na)⁺.

1Ob: HPLC [Column Novapack C18 (Waters), 3.9x15Omm, 유속=1ml/min, λ=214nm, 용출액: CH₃CN / 0.05%TFA, (40/60)] tR=18.75분. M.p.: 134-135℃. [α]²⁰ _D +26 (c 1.2, MeOH).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.90 (6H, m), 1.40 (9H, s), 1.50-2.60 (9H, m), 3.40 (2H, m), 4.20-5.40 (5H, m), 7.40 (5H, m).

¹³C-NMR (75 MHz, 아세톤-d₆) δ2l.3, 23.2, 24.1, 24.9, 28.3, 38.9, 40.2, 42.5, 47.9, 53.2, 66.8, 77.5, 79.4, 80.6, 129.1, 171.2, 174.1.

C₂₅H₃₆N₂O₆에 대하여 계산된 ESI-MS: 460.26. Found m/z: 483,5 (M+Na)⁺.

실시예 86

트리플루오르아세테이트 염 (11)으로서의 (5R)-7-[(1R)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난의 합성

TFA (10ml) 중의 9 (430mg, 0.93mmol) 용액에, NaBH₄ (106mg, 2.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고,반응물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 H₂O (5ml) 및 DCM (20ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄) 및 진공에서 농축하여 오렌지색 오일 (3.18mg, quant)로서 11을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆) 0.91 (m, 6H), 1.50 (m, 1H), 1.66-1.94 (m, 2H), 2.11-2.72 (m, 6H), 3.48-3.72 (m, 4H), 4.74 (dd, J₁= 6, J₂=15, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.37 (m, 5H).

¹³C-NMR (75 MHz, 아세톤-d₆) δ21.2, 23.2, 23.9, 25.5, 30.2, 34.6, 38.0, 42.2, 46.6, 53.9, 67.6, 69.6, 129.3, 161.1, 161.6, 170.9, 172.6.

C₂₀H₂₈N₂0₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 344.21. Found m/z: 345,3 (M+H)⁺

실시예 87

(5R)-1-(t-부톡시카르보닐)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (12)의 합성

ACN (5ml) 중의 11 (150mg, 0.44mmol) 용액에, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 펜타하이드레이트 (158mg, 0.87mmol) 및 Boc₂0 (144mg, 0.66mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 6시간이 경과한 후에, 추가적인 TMAH. 5H₂0 (158mg) 및 Boc₂0 (192mg)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, H₂0 (10ml) 및 DCM (25ml) 사이에서 분배하였다. 수성상을 동결건조하고, LC-실리카 (DCM-MeOH, 농도 구배 92:8 내지 60:40)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 12 (100mg, 64%)를 얻었다.

실시예 88

(5R)-1-(이소부티릴)-7-[(1R)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸부틸]-6-옥소 -1,7-디아자스피로[4.4]노난 (13)의 합성

0℃ 아르곤 하의 무수물 DCM (10ml) 중의 11 (169mg, 0.49mmol) 용액에, TEA (199mg, 1.96mmol), DMAP (6mg, 0.049mmol) 및 이소부티릴 클로라이드 (104mg, 0.98mmol)를 방울로 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방치하고, 24시간 동안 교반하였다. 미처리물을 H₂0 (10ml) 및 DCM (10ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 브라인 (10ml)으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄) 및 진공에서 농축하였다. LC-실리카 (hex-EtOAc, 농도 구배 60:40 내지 0:100) 이후에, 백색 고체로서 순수 화합물 13 (150mg, 74%)을 얻었다.

HPLC [Column Novapack C18 (Waters), 3.9x150mm, 유속=1ml/min, λ=214nm, 용출액: CH₃CN / 0.05%TFA, (50/50)] tR= 4.50분. M.p.: 87℃. [α]²⁰ _D +9,6 (c 1.4, MeOH).

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.90 (2d, J= 7, 6H), 1.09-1.12 (2d, 6H), 1.37 (septuplet, J = 6, 1H), 1.61-2.10 (m, 7H), 2.64 (m, 2H), 3.14 (dd, J₁=9, J₂=17, 1H), 3.64 (m, 3H), 4.85 (dd, J₁ = 5, J₂ = 10, 1H), 5.14 (d, J = 6, 2H), 7.32 (m, 5H).

¹³C-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ18.6, 18.7, 21.2, 23.1, 24.0, 24.8, 29.5, 32.5, 35.7, 37.6, 40.5, 47.8, 52.7, 66.7, 76.3, 170.8, 174.3, 174.9.

C₂₄H₃₄N₂0₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 414.25. Found m/z: 415,4 (M+H)⁺.

실시예 89

(5R)-1-(피루빌)-7-[(1R)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (14)의 합성

피루빌 클로라이드를 문헌(Pansare, S.V.; Gnana R.R. "Asymmetric Allylation and reduction on an Ephedrine-Derived Template: Stereoselective Synthedis of α-Hydroxy Acids and Derivatives" J. Org. Chem. 1998, 63, 4120- 4124)에 개시된 방법에 따라서 제조하였다. α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 (188mg, 1.57mmol)를 피루브산 (115 mg, 1.31mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 결과물인 용액을 50 내지 55℃까지 데워준 후, 30분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 DCM (3ml)을 가하였다.

0℃ 아르곤 하의 무수물 DCM (4ml) 중의 11 (150mg, 0.33mmol) 용액에, TEA (200mg, 1.98mmol) 및 DMAP (4mg, 0.033mmol)를 첨가하고, 0℃의 신선한 피루빌 클로라이드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 6시간 동안 교반하였다. 미처리물을 시트르산 (5ml, 10%), 수성 포화 NaHCO3 (5ml) 및 브라인 (5ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄) 및 농축하였다. LC-실리카 (hex-EtOAc, 1:3) 이후에, 오일로서 순수 화합물 14 (77mg, 56%)를 얻었다.

HPLC [Column Novapack C18 (Waters), 3,9 x 150 mm, 유속=1ml/min, λ=214nm, 용출액: ACN / 0.05%TFA, (50/50)] tR= 5.87 및 6.72분.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.92 및 0.95 (2d, J = 6, 6H); 1.42 (m, 1H); 1.61-2.39 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.56-3.78 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.67 및 4.85 (dd, J₁= 6, J₂ = 10, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.34 (m, 5H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ21.2, 23.0, 24.4, 24.8, 26.4, 29.3, 35.6, 37.3, 40.7, 48.9, 53.0, 66.8, 68.6, 135.0, 166.0, 170.8, 173.0, 198.0.

C₂₃H₃₀N₂0₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 414.22. Found m/z: 415.4 (M+H)⁺.

실시예 90

(5R)-1-(2-메틸아크릴로일)-7-[(1R)-1-벤질옥시카르보닐-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (15)

13의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, 11 (200mg, 0.43mmol) 및 메틸아크릴로일 클로라이드 (89mg, 0.86mmol)로부터 표제 화합물 (70mg, 50%)을, LC (실리카겔, hex-EtOAc, 2:1) 이후에, 무색 오일로서 얻었다. HPLC [Column Novapack C18 (Waters), 3.9 x 150 mm, 유속=1ml/min, λ=214nm, 용출액: ACN / 0.05%TFA, (25/75)] Rt= 6.38분.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.91 (t, J = 6, 6H), 1.44 (m, 1H), 1.64-1.93 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 3H), 4.80 및 4.77 (2d, J = 10, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.19 (d, J = 9, 2H), 7.32 (m, 5H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ19.8, 21.4, 23.0, 24.2, 24.9, 29.9, 37.1, 37.7, 41.1, 50.2, 53.2, 66.6, 67.4, 116.9, 128.1, 128.3, 128.4, 135.O, 141.7, 170.7, 174.1.

C₂₄H₃₂N₂0₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 412.24. Found: 413.3 (M+H)⁺.

실시예 91

(5R)-1-(이소부티릴)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (16)의 합성

10% Pd/C (27mg)를 포함하는 메탄올 중의 탈기체화된 13의 용액 (134mg, 0.32mmol)을 16psi 하에서 24시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과하여 여과시키고, 여과된 용액을 감압 하에서 농축하여 무색 오일로서 16 (100mg, 95%)을 얻었다. M.p. 68-69℃. [a]²⁰ _D-2°(c 1.1, MeOH).

¹H-NMR [300 MHz, 아세톤-d₆] δ0.87-0.91 (2d, J = 7, 6H), 1.09-1.12 (2d, 6H), 1.46 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 5H), 2.49 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.49 (dt, J₁ = 8, J₂ = 10, 1H), 3.61-3.75 (m, 2H), 4.71 (dd, J₁ = 5, J₂ = 11, 1H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ16.4, 16.6, 21.1, 23.0, 24.3, 25.0, 30.8, 32.6, 36.6, 36.9, 40.6, 48.0, 53.4, 67.5, 171.8, 174.2, 176.2.

C₁₇H₂₈N₂0₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 324.20. Found: 323.3 (M-1)⁺.

실시예 92

(5R)-1-(피루빌)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (17)의 합성

Pd-C (10%, 22mg)를 함유하는 메탄올 (20ml) 중의 14의 탈기체화된 용액 (79mg, 0.26mmol)을 대기압 하에서 45분간 수소화하였다. 여과된 용액을 감압 하에서 농축하여 17을 (79mg, 95%) 백색 고체로서 얻었다. HPLC [Column Novapack C18 (Waters), 3.9 x 150 mm, 유속=1ml/min, λ=214nm, 용출액: ACN/0.05%TFA, (20/80)] Rt= 13.14분.

1H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.93 (m, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.71-2.22 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.80 (dd, J₁ = 6, J₂ = 10, 1H), 7.07 (bs, 1H).

¹³C-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ21.3, 23.2, 24.7, 25.1, 27.1, 29.9, 36.0, 37.0, 41.0, 49.3, 53.6, 69.1, 162.1, 172.7, 173.7, 197.5.

C₂₃H₃₀N₂0₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 324.17. Found m/z: 325.1(M+H) ⁺.

실시예 93

(5R)-1-(2-메틸아크릴로일)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (18)의 합성

메탄올 (2.5ml) 중의 15 (65mg, 0.16mmol) 용액에, 수성 NaOH (1.6ml, 1N) 및 H₂0 (1.6ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 결과 혼합 물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 H₂0 (20ml) 및 DCM (20ml) 사이에서 분배하였다. 수성상을 수성 HCl (10ml, 0.1N)로 pH=2까지 산성화하고, DCM (3x2Oml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 브라인 (25ml)으로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄) 및 감압 하에서 농축하여 18 (44mg, 85%)을 백색 고체로서 얻었다. HPLC [Column Novapack C18 (Waters), 3.9x150mm, 유속=1ml/min, λ=214nm, 용출액: ACN/0.05%TFA, (25/75)] Rt= 6.38분.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.86 (d, J = 5, 3H), 0.89 (d, J = 5, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.55-2.25 (m, 8H), 2.56 (m, 1H), 3.19-3.44 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 4.78 (d, J = 11, 1H), 4.82 (d, J = 11, 1H), 5.18 (d, J=6, 2H).

¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃) δ19.5, 21.2, 23.1, 24.2, 25.1, 30.9, 36.5, 37.6, 40.9, 50.5, 53.7, 67.5, 117.5, 140.6, 170.8, 174.2.

C₁₇H₂₆N₂0₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 322.19. Found: 323.2 (M+H)⁺.

실시예 94

[(5R)-1-(t-부톡시카르보닐)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소- 1,7-디아자스피로[4.4]노난] ^7-9 -아플리딘 (9SBSAPL1)의 합성.

SAPL3의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SAPL4 (10 mg, 13μmol), 12 (5mg, 14μmol), HATU (12.4mg), HOAt (4.5mg), NMM (3.3㎕), DCM (140㎕) 및 DMF (70㎕)로부터, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7 ml/min, 25Ox21mm, at 270 nm, Rt = 30분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (11mg, 73%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.85-0.97 (m, 24H), 1.19-1.34 (m, 18H), 1.48 (s, 9H), 1.50-2.20 (m, 6H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 3H), 3.34 (dd, 1H, J = 3.9, 13.8), 3.46-3.79 (m, 6H), 3.79 (s, 3 H), 4.03-4.12 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H, J=6.6, 13.2), 4.57-4.63 (m, 2H), 4.79-4.88 (m, 2H), 5.15 (d, 1H, J = 3.3), 5.21-5.23 (m, 1H), 6.84 (d, 2 H, J = 8.4), 7.07 (d, 2H, J = 8.7), 7.28 (d, 1H, J = 10.8), 7.79 (d, 1H, J = 6.6), 7.82 (d, 1H, J = 9.9).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.66, 15.21, 15.43, 16.79, 17.23, 18.69, 18.77, 21.24, 23.67, 23.95, 24.10, 24.90, 25.10, 25.38, 27.04, 28.23, 28.75, 29.93, 31.61, 34.50, 33.88, 34.16, 36.20, 36.57, 38.76, 39.09, 39.78, 41.29, 47.27, 47.76, 49.60, 49.96, 52.66, 55.50, 56.26, 57.38, 58.18, 66.74, 66.86, 68.34, 70.53, 80.75, 81.93, 114.33, 130.23, 130.54, 168.08, 169.83, 170.18, 170.80, 171.43, 172.55, 175.04, 205.04.

C₆₀H₉₃N₇0₁₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 1151.7. Found m/z: 1152.4 (M+H)⁺

실시예 95

[Hiv] ³ -[(5R)-1-(t-부톡시카르보닐)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난] ^7-9 -아플리딘 (9SBSHPL1)의 합성.

SAPL3의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL4 (10 mg, 13μmol), 12 (5mg, 14μmol), HATU (14mg), HOAt (5mg), NMM (6㎕), DCM (150㎕) 및 DMF (50㎕)로부터, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270 nm, Rt = 28.1분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (10mg, 70%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.80-1.07 (m, 24H), 1.08-1.67 (m, 12H), 1.48 (s, 9H), 1.68-2.30 (m, 10H), 2.41 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.07-3.40 (m, 4H), 3.42-3.72 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.02 (d, J= 4.8, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.31 (d, J= 9.7, 1H), 7.50 (d, J= 5.8, 1H), 7.85 (d, J= 9.7, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ12.07, 14.25, 17.12, 17.92, 19.15, 21.11, 21.18, 23.80, 24.00, 24.06, 24.86, 25.08, 25.15, 27.58, 28.21, 28.82, 30.33, 31.18, 33.78, 34.28, 35.77, 36.65, 39.07, 39.45, 39.86, 46.91, 48.14, 48.47, 52.62, 55.49, 57.13, 58.42, 66.36, 66.80, 69.14, 70.84, 79.19, 80.55, 114.27, 130.29, 130.59, 154.12, 158.81, 168.25, 169.84, 170.72, 170.80, 170.90, 171.25, 174.89.

C₅₇H₈₉N₇0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1095.6. Found m/z: 1096.9 (M+H)⁺.

실시예 96

[(5R)-1-(이소부티릴)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난] ^7-9 -아플리딘 (9SISAPL1)의 합성.

SAPL3의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SAPL4 (11 mg, 12.9μmol), 16 (5mg, 15.4μmol), HATU (14mg), HOAt (5mg), NMM (3.6㎕), DCM (155㎕) 및 DMF (78㎕)로부터, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270 nm, Rt = 19분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (10mg, 69%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.86-1.00 (m, 24H), 1.12 (d, J = 6.9, 3H), 1.18 (d, J = 6.6, 3H), 1.34 (t, J = 6.6, 2H), 0.90-1.30 (m, 7H), 1.56-2.25 (m, 16H), 2.30-2.80 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 3 H), 3.65 (dd, 1H), 3.52-3.79 (m, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.98-4.15 (m, 1H), 4.28 (dd, J₁ = 6.6, J₂=10.3, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.79-4.85 (m, 2H), 5.17 (d, J = 3.6, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.4, 2H), 7.06 (d, J =8.7, 2H), 7.24 (d, J = 11.1, 1H), 7.90 (d, J = 9.3, 1H), 8.56 (d, J = 5.1, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 11.50, 14.92, 15.22, 16.68, 16.95, 18.50, 18.59, 18.81, 20.94, 23.42, 23.80, 24.49, 24.68, 24.90, 25.11, 26.91, 27.98, 30.93, 31.30, 35.58, 33.88, 34.16, 35.85, 36.24, 38.64, 38.84, 39.71, 41.29, 47.01, 47.76, 49.42, 49.62, 52.66, 55.26, 55.73, 57.12 58.21, 66.57, 67.40, 68.10, 70.79, 81.57, 114.07, 130.05, 130.31, 158.57, 168.12, 169.66, 170.08, 170.56, 171.13, 171.96, 172.37, 174.04, 175.41, 205.04.

C₅₉H₉₁N₇0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1121.66. Found: 1122.8 (M+H)⁺.

실시예 97

[Hiv] ³ -[(5R)-1-(이소부티릴)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소- 1,7-디아자스피로[4.4]노난] ^7-9 -아플리딘 (9SISHPL1)의 합성.

SAPL3의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL4 (10 mg, 13μmol), 16 (4.5mg, 14μmol), HATU (14mg), HOAt (5mg), NMM (6㎕), DCM (150㎕) 및 DMF (50㎕)로부터, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270 nm, Rt = 16.9분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (10mg, 72%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.80-1.07 (m, 24H), 1.08-1.47 (m, 12H), 1.48-2.30 (m, 16H), 2.36 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.02 (d, J= 4.8, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.7, 2H), 7.07 (d, J= 8.7, 2H), 7.27 (d, J= 4.8, 1H), 7.88 (d, J= 9.7, 1H), 8.32 (d, J= 4.8, 1H).

C₅₆H₈₇N₇0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1065.6. Found m/z: 1066.7 (M+H)⁺.

실시예 98

[(5R)-1-(피루빌)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난] ^7-9 -아플리딘 (9SPSAPL1)의 합성.

SAPL3의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SAPL4 (10 mg, 11.7μmol), 17 (5mg, 15.4μmol), HATU (12mg), HOAt (5mg), NMM (5㎕), DCM (140㎕) 및 DMF (70㎕)로부터, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270 nm, Rt = 14.4분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (9mg, 63%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ0.90-1.00 (M, 24H), 1.05-1.40 (m, 12H), 1.40-2.25 (m, 16H), 2.27-2.41 (m, 1H), 2.42-2.70 (m, 3H), 2.54 (s,3H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.12-3.38 (m, 4H), 3.54-3.78 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.01-4.12 (m, 2H), 4.20-4.26 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 2H), 4.77-4.82 (m, 2H), 535.18 (d, J = 3.0, 2H), 5.37-5.42 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.7, 2H), 7.07 (d, J = 8.7, 2H), 7.20 (d, J = 9.6, 1H), 7.85 (d, J = 9.6, 1H), 98.04 (d, J = 5.4, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.86, 14.97, 15.47, 16.78, 17.12, 18.84, 21.20, 21.27, 23.62, 24.14, 15.03, 25.15, 25.30, 27.35, 27.51, 28.19, 30.46, 31.52, 34.27, 35.95, 39.01, 40.07, 41.59, 47.25, 49.72, 53.08, 55.51, 55.81, 57.38, 58.21, 66.66, 68.19, 69.23, 70.74, 81.69, 85.15, 114.33, 130.13, 130.56, 158.85, 161.12, 168.49, 169.81, 169.91, 170.81, 171.38, 171.69, 172.60, 173.34, 197.64, 205.19.

C₅₈H₈₇N₇0₁₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 1121.63. Found 1122.3 (M+H)⁺.

실시예 99

[Hiv]3-[(5R)-1-(피루빌)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소- 1,7-디아자스피로[4.4]노난]7-9-아플리딘 (9SPSHPL1)의 합성.

SAPL3의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL4 (10 mg, 13μmol), 17 (4.5mg, 14μmol), HATU (14mg), HOAt (5mg), NMM (6㎕), DCM (150㎕) 및 DMF (50㎕)로부터, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270 nm, Rt = 13.6분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (10mg, 72%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.80-1.10 (24H, m), 1.11-1.80 (12H, m), 1.81-2.30 (10H, m), 2.45 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.07-3.43 (m, 6H), 3.52-3.77 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.29 (m, 1H) 4.63 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.03 (d, J= 4.3, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.29 (d, J= 8.7, 1H), 7.81 (d, J₁= 9.2, 1H), 7.87 (d, J= 4.8, 1H).

C₅₅H₈₃N₇0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1065.6. Found 1066.4 (M+H)⁺.

실시예 100

[Hiv]3-[(5R)-1-(아크릴로일)-7-[(1R)-1-카르복시-3-메틸부틸]-6-옥소-1,7-디아자스피로[4.4]노난]7-9-아플리딘 (9SASHPL1)의 합성.

SAPL3의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL4 (10 mg, 13μmol), 18 (5.8mg, 14μmol), HATU (14mg), HOAt (5mg), NMM (6㎕), DCM (150㎕) 및 DMF (50㎕)로부터, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270 nm, Rt = 16.4분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (10mg, 72%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.85-0.96 (m, 18H), 1.02-1.05 (m, 6H), 1.14-1.45 (m, 12H), 1.49-1.64 (m, 4H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.89-2.05 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.10-2.28 (m, 4H), 2.43 (dd, J₁=7.8, J₂=17.1, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.97 (bs, 1H), 3.13-3.40 (m, 4H), 3.54-3.77 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.89-4.07 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.03 (d, J=4.4, 1H), 5.30 (d, J=20, 1H), 5.30-5.39 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.3, 2H), 7.08 (d, J=8.3, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.8, 1H), 8.23 (d, J=7.4, 1H).

C₅₆H₈₅N₇0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1063.6. Found 1064.6 (M+H)⁺.

실시예 101

[HiV] ³ -[Z-Ala] ⁹ -아플리딘 (9ZASHPL2)의 합성.

0℃, DCM (0.4ml) 중의 Z-Ala-Pro-OH (36mg, 112μmol)를 포함하는 플라스크에, 아르곤 하에서 DIPCDI (10㎕, 64μmol)를 가하고, 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 다음으로, DCM (0.2ml) 중의 SHPL2 (20mg, 22.5μmol)를 가하고, 3시간 후에 수성 HCl (3ml, 0.1N)을 가함으로써 반응을 중지시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, DCM (4ml)으로 희석하고, 수성 KHS0₄ (4ml, 10%), 수성 NaHCO₃ (4ml, 포화) 및 브라인 (4ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270 nm, tR = 18.2분)로 정제하여 백색 고체로서 9ZASHPL2 (30mg, 67%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.82-1.10 (m, 24H), 1.12-1.50 (m, 18H), 1.52-2.70 (m, 6H), 2.45 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.96-3.38 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.52-3.72 (m, 5H), 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.02 (d, J₁= 5.3, 1H), 5.06 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 6.10 (d, J= 8.3, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.31 (m, 6H), 7.70 (d, J=4.3, 1H), 7.77 (d, J= 9.7, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.80, 13.97, 16.63, 17.02, 17.48, 18.93, 20.86, 21.15, 23.45, 23.76, 24.78, 25.96, 27.31, 27.92, 28.50, 30.06, 31.36, 33.44, 33.82, 35.66, 38.70, 39.38, 39.63, 46.54, 46.62, 46.98, 47.10, 48.19, 48.59, 54.89, 54.97, 55.22, 56.44, 56.90, 58.14, 66.16, 66.36, 68.95, 70.94, 78.78, 114.00, 127.75, 128.30, 129.90, 130.26, 156.31, 158.53, 168.67, 169.57, 170.06, 170.25, 170.65, 171.97, 173.08, 174.67.

C₆₂H₉₂N₈O₁₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 1188.67. Found m/z 1189.7 (M+H)⁺.

실시예 102

[Hiv] ³ -[Boc-Ala] ⁹ -아플리딘 (9BASHPL2)의 합성.

9ZASHPL2를 합성하기 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL2 (10mg, 11.2μmol), Boc-Ala-Pro-OH (17mg, 57μmol), DIPCDI (5㎕) 및 DCM (300㎕)으로부터, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 농도 구배 ACN/H₂0 85:15-100:0 in 10 min, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, tR 14.5분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (9mg, 70%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.82-1.10 (m, 24H), 1.12-1.50 (m, 15H), 1.40 (s, 9H), 1.52-2.70 (m, 9H), 2.45 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.00-3.43 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.62 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.02 (d, J₁= 4.3, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.76 (d, J=7.8, 1H), 6.84 (d, J=8.3, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.32 (d, J= 9.7, 1H), 7.73 (d, J= 4.8, 1H), 7.80 (d, J= 9.7, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ12.06, 14.34, 16.88, 17.20, 17.77, 19.17, 21.10, 21.41, 23.72, 24.03, 25.06, 26.17, 27.60, 28.19, 28.60, 30.31, 31.63, 33.74, 35.96, 38.96, 38.93, 39.59, 39.86, 46.86, 47.27, 48.29, 48.45, 55.18, 55.42, 55.49, 56.59, 57.16, 58.44, 66.43, 69.14, 71.30, 79.05, 79.40, 114.29, 130.21, 130.54, 156.06, 158.83, 168.80, 169.87, 170.51, 170.64, 170.94, 171.31, 172.59, 173.45, 174.92.

C₅₉H₄₀N₈0₁₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 1154.68. Found m/z 1155.6 (M+H)⁺.

실시예 103

[Hiv]3-[Ala]9 아플리딘 (9ASHPL1)의 합성.

9BASHPL2 (8mg, 6.92μmol)을 포함하는 플라스크에, 무수물 디옥산 (1.5ml, 5.3N, 7.9mmol) 중의 염산을 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 5시간 동안 또는 출발 물질이 완전히 소멸할 때까지 (TLC) 교반하였다. 다음으로, 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 다시 농축하였다. 백색 거품 미처리물을 DCM /hex (2ml/4ml)로 침전화하여 9ASHPL1 (7.2mg, quant.)을 백색 고체로서 얻었다.

C₅₄H₈₆N₈0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1054.6. Found m/z: 1055.6 (M+H)⁺.

실시예 104

[HiV]3-[Boc-Pro]8-디뎀닌 A (8PSHPL2)의 합성

9ZASHPL2를 합성하기 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL2 (10mg, 11.2μmol), Boc-Pro-OH (13mg, 57μmol), DIPCDI (5㎕) 및 DCM (300㎕)으로부터, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 농도 구배 ACN/H₂0 85:15-100:0 in 10 min, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, tR 18.7분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (9mg, 74%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.82-1.10 (m, 24H), 1.12-2.30 (m, 22H), 1.47 (s, 9H), 2.41 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.10-3.74 (m, 7H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.02 (d, J= 4.8, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.17 (d, J= 6.3, 1H), 7.35 (d, J= 9.7, 1H), 7.85 (d, J= 9.7, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ12.04, 14.41, 16.76, 17.97, 19.12, 21.03, 21.66, 23.92, 24.00, 24.77, 25.09, 25.20, 27.53, 28.21, 28.72, 29.67, 30.35, 31.23, 33.80, 34.30, 36.24, 39.05, 39.37, 39.80, 46.90, 47.33, 48.42, 54.48, 55.49, 55.58, 55.84, 57.12, 58.08, 66.31, 69.11, 71.05, 79.23, 80.28, 114.29, 130.23, 130.59, 154.91, 158.82, 168.37, 169.88, 170.66, 170.86, 171.28, 171.40, 174.10, 174.79.

C₅₆H_9lN₇0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1085.6. Found m/z: 1086.7 (M+H)⁺.

실시예 105

[HiV] ³ -[Pro] ⁸ -디뎀닌 A (8PSHPL1)의 합성

9ASHPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, 8PSHPL2 (7mg, 6.4μmol)로부터 출발하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (6mg, quant.).

C₅₁H₈₁N₇0₁₂에 대하여 계산된 ESI-MS: 983.59. Found m/z: 984.6 (M+H)⁺.

실시예 106

[Hiv] ³ -[Boc-Val] ⁸ -디뎀닌 A (SVSHPL2)의 합성

9ZASHPL2를 합성하기 위하여 서술된 방법에 따라서, SHPL2 (10mg, 11.2μmol), Boc-Val-OH (12mg, 56μmol), DIPCDI (5㎕) 및 DCM (300㎕)으로부터, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 농도 구배 ACN/H₂0 85:15-100:0 in 10 min, 플로우: 7ml/min, 25Ox21mm, at 270nm, tR 22.1분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (9mg, 82%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.82-1.10 (m, 30H), 1.12-1.82 (m, 12H), 1.45 (s, 9H), 1.84-2.40 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.97 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.99 (d, J₁= 5.3, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.60 (d, J=8.3, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.03 (d, J= 8.7, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.46 (d, J= 10.2, 1H), 7.84 (d, J= 9.2, 1H).

C₅₆H₉₁N₇0₁₄에 대하여 계산된 ESI-MS: 1085.6. Found m/z: 1086.7 (M+H)⁺.

실시예 107

[Hiv] ³ -[Val] ⁸ -디뎀닌 A (8VSHPL1)의 합성

9ASHPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, 8VSHPL2 (8mg, 7.4μmol)로부터 출발하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (7mg, quant.)을 얻었다.

C₅₁H₈₃N₇0₁₂에 대하여 계산된 ESI-MS: 985.61. Found: (m/z): 986.6 (M+H)⁺.

실시예 108

[HiV] ³ -[Val] ⁸ -[이소부티릴] ⁹ -디뎀닌 A (8V9ISHPL1)의 합성

0℃ 아르곤 하 DCM (200㎕) 중의 8VSHPL1 (6mg, 5.8μmol)의 용액에, NMM (3.3㎕, 30μmol) 및 이소부티릴 클로라이드 (2㎕, 19μmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 DCM (5ml)으로 희석하고, 수성 KHS0₄ (5ml, 10%), 수성 HCO₃Na (5ml, 포화) 및 브라인 (5ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 용액을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하여 8V9ISHPL1 (6mg, 97%)를 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.82-1.10 (m, 36H), 1.12-1.85 (m, 10H), 1.90-2.45 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.36 (dd, J₁=4.3, J₂=14.1, 1H), 3.64 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.98 (d, J= 4.8, 1H), 5.17 (m, 2H), 6.24 (d, J= 6.3, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.32 (d, J= 6.3, 1H), 7.35 (d, J= 4.3, 1H), 7.81(d, J= 9.7, 1H).

C₅₅H₈₉N₇0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1055.6. Found m/z: 1056.7 (M+H)⁺.

실시예 109

[쿠마린]8-디뎀닌 A (8CSAPL1)의 합성

9ZASHPL2의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SAPL2 (20mg, 21μmol) 및 쿠마린-3-카르복실산 (20mg, 107μmol)로부터 출발하여, HPLC (HyperPrep PEP 100 C18, 등용매 ACN/H₂0 85:15 ,플로우: 7ml/min, 250x21mm, at 270 nm, tR = 16.5분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (18mg, 76%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.78-1.00 (m, 24H), 1.20-2.50 (m, 22H), 2.56 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.08-3.25 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.92-4.25 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.18 (d, J= 3.4, 1H), 5.28 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.08 (d, J= 8.3, 2H), 7.20 (d, J= 6.3, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (d, J= 9.7, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.23 (m, 1H).

C₅₉H₈₂N₆0₁₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 1114.58. Found: 1116.3 (M+H)⁺.

실시예 110

쿠마린-3-카르보닐아미노-아세트산 메틸 에스테르 (8G9C2)의 합성

메틸 글리신 (89mg, 1.00mmol), 3-카르복시 쿠마린, 무수물 DCM (25ml)을 포함하는 원형 바닥 플라스크에, 아르곤 하에서, N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸-카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) (479mg, 2.50mmol) 및 DMAP (489mg, 4.00mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과 혼합물을 1시간 30분 동안 (총 변환은 TLC에 의하여 관찰되었다) 교반하였다. 다음으로, DCM (20ml)을 가하고, 용액을 수성 NaHCO₃ (10ml, 포화) 및 브라인 (10ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 농축하였다. 결과물인 오렌지색 고체를 플래시 LC (실리카겔, 농도 구배 hex:EtOAc 1:1 내지 2:1)에 의하여 정제하여 무색 오일로서, 표제 화합물 (445mg, quant)을 얻었다. Rf= 0.08 (Hex/EtOAc 1:1).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ3.79 (s, 3H), 4.25 (d, J= 5.4, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.74 (d, J= 7.3, 1H), 7.68 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 9.25 (s, 1H).

C₁₃H₁₁NO₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 261.06. Found: 283.1 (M+Na)⁺.

실시예 111

쿠마린-3-카르보닐아미노-아세트산 (8G9C1)의 합성

0℃ (얼음 바쓰), 아르곤 기체 하 THF (12ml) 중의 쿠마린-3-카르보닐아미노-아세트산 메틸 에스테르의 용액 (312mg, 1.19mmol)에, H₂O 중의 LiOH의 용액 (0.2M)을 방울로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 TLC (2시간)에 의하여 총 변환이 관찰될 때까지 격렬하게 교반하였다. 용액을 부분적으로 농축시키고, Et₂O (10ml)를 가하였다. 유기층을 NaHCO₃ (10ml, 포화)로 세척하고, 조합된 수성층을 10% KHS0₄로 산성화하고(pH= 3-4), 에테르 (3x2Oml)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 8G9C1 (280mg, 95%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ4.18 (d, J= 5.3, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.45(d, J= 7.8, 1H), 7.74 (d5 J= 7.3, 1H), 7.78 (t, J= 8.3, 1H), 7.85 (d, J= 7.8, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.41 (m, 1H).

C₁₂H₉NO₅에 대하여 계산된 ESI-MS: 247.05. Found: 248.0 (M+H)⁺.

실시예 112

[Gly] ⁸ -[쿠마린] ⁹ -디뎀닌 A (8G9CSAPL1)의 합성

9ZASHPL2의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SAPL2 (20mg, 21μmol) 및 쿠마린-3-카르보닐아미노-아세트산 (26mg, 105μmol)로부터 출발하여, HPLC (Symetry Prep^TM C18, 등용매 ACN/H₂0 60:40, 플로우: 3ml/min, l5Ox7.8mm, at 270 nm, tR = 17.5분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (18mg, 72%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.85-0.94 (m, 24H), 1.23-2.17 (m, 21H), 2.30-2.44 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.40 (dd, J₁=5.4, J₂=14.2, 1H), 3.59-3.74 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.99-4.21 (m, 4H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.81 (t, J=9.8, 1H), 5.18 (d, J= 3.4, 1H), 5.25 (dd, J₁=2.9, J₂=5.9, 1H), 5.20-5.45 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.08 (d, J= 8.3, 2H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.88 (d, J= 8.3, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.57 (m, 1H).

C₆₁H₈₅N₇0₁₆에 대하여 계산된 ESI-MS: 1171.61. Found: 1172.5 (M+H)⁺.

실시예 113

N-메틸술포닐-Pro-OBz (P2)의 합성

0℃, 아르곤 하의 DCM (25ml, 무수물) 중의 Pro-OBn (HCl) (300mg, 1.24mmol)의 용액에, DIPEA (0.7㎕) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.16㎕)를 주사기로 방울로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. DCM (10ml)을 가하고, 용액을 수성 KHS0₄ (15ml, 10%), 수성 NaHCO₃ (15ml, 포화) 및 브라인 (15ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하여 순수한 P2를 (350mg, 1.24mmol, quant) 백색 고체로서 얻었다. Rf= 0.55 (Hex/AcOEt 1:1).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.91-2.08 (m, 3H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.38-3.54 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.51 (dd, J₁= 3.4, J₂= 8.3, 1H), 5.11 (d, J= 12.2, 1H), 5.18 (d, J= 12.2, 1H), 7.31 (m, 5H).

C₁₃H₁₇NO₄S에 대하여 계산된 ESI-MS: 283.09. Found: 284.1 (M+H)⁺.

실시예 114

N-메틸술포닐-Pro-OH (P1)의 합성

IPA:H₂0 (26ml:13ml) 중의 N-메틸술포닐-Pro-0Bz (P2) (250mg, 0.88mmol) 및 Pd(OH)₂/C (20% Pd, 100mg, 40% w/w)의 탈기체화된 혼합물을, 수소 기체의 압력을 1기압으로 유지하고 3시간 동안 교반해 주면서, 수소 기체로 포화시켰다. 다음으로, 혼합물을 테플론 필터를 통하여 여과하고 (0.45㎛), 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 (128mg, 75% 수율) 더 이상의 정제 없이 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.94-2.03 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.44 (dd, J₁= 3.9, J₂= 8.8, 2H), 9.10 (m, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ24.96, 31.08, 38.46, 48.06, 60.66, 174.75.

C₆H₁₁NO₄S에 대하여 계산된 ESI-MS: 193.22. Found: 194.0 (M+H)⁺.

실시예 115

[메틸술포닐] ⁹ -아플리딘 (9MSAPL1)의 합성

9ZASHPL2의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SAPL2 (10mg, 10.7μmol) 및 N-메틸술포닐-Pro-OH (10mg, 53μmol)로부터 출발하여, HPLC (Symetry Prep^TM C18, 등용매 ACN/H₂0 60:40, 플로우: 3ml/min, l5Ox7.8mm, at 270 nm, tR = 9분)에 의하여 정제한 후에 백색 고체로서 표제 화합물 (9mg, 74%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.78-1.00 (m, 24H), 1.20-2.50 (m, 26H), 2.56 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.08-3.25 (m, 2H), 3.28-3.50 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.19 (d, J=3.4, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.82 (d, J= 9.2, 1H).

C₅₅H₈₇N₇0₁₅S에 대하여 계산된 ESI-MS: 1117.60. Found: 1118.7 (M+H)⁺.

실시예 116

[메틸술포닐]8-디뎀닌 A (8MSAPL1)의 합성

0℃, 아르곤 하의 DCM (200㎕, 무수물) 중의 SAPL2 (10mg, 10.7μmol)의 용 액에, DIPEA (3㎕) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.85㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 밤새도록 교반하였다. DCM (10ml)을 가하고, 용액을 수성 KHS0₄ (5ml, 10%), 수성 NaHCO₃ (5ml, 포화) 및 브라인 (5ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하여 순수한 8MSAPL1을 (11mg, quant) 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.83-0.97 (m, 24H), 1.10-1.45 (m, 10H), 1.50-1.65 (m, 5H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 3H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.08 (d, J=16.6, 1H), 3.17 (dd, J₁=10.7, J₂= 14.1, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.99-4.11 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 5.19 (d, J= 3.9, 1H), 6.68 (d, J=8.8, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.33 (d, J=9.8, 1H), 7.61 (d, J=8.8, 1H).

C₅₀H₈₀N₆0₁₄S에 대하여 계산된 ESI-MS: 1020.55. Found: 1022.1 (M+H)⁺.

실시예 117

[비오틴] ⁸ -디뎀닌 A (8BISAPL1)의 합성

0℃, 아르곤 하의 무수물 DCM (400㎕) 중의 HATU (24mg, 61μmol), HOAt (8mg, 63μmol), SAPL2 (20mg, 21.4μmol) 및 d-비오틴 (7.8mg, 32μmol)의 용액에, NMM을 주사기에 의하여 방울로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 추가적으로 14시간 동안 교반하였다. DCM (10ml)을 가하고, 용액을 수성 KHS0₄ (5ml, 10%), 수성 NaHCO₃ (5ml, 포화) 및 브라인 (5ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하였다. HPLC (Symetry Prep C18, 농도 구배 ACN/H₂0 60:40-100:0 in 10 min. 플로우: 3ml/min, l5Ox7.8 mm, at 270 nm, tR = 6분)에 의하여 정제한 이후에 백색 고체로서 표제 화합물을 (18mg, 72%) 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.78-1.00 (m, 24H), 1.20-1.98 (m, 23H), 2.00-2.62 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.3, 2H), 7.07 (d, J= 8.3, 2H), 7.28 (d, J= 8.5, 1H), 7.35 (d, J= 7.8, 1H), 8.01 (d, J= 8.7, 1H).

C₅₉H₉₂N₈0₁₄S에 대하여 계산된 ESI-MS: 1168.65. Found: 1169.6 (M+H)⁺.

실시예 118

[페닐유레아]8-디뎀닌 A (8PUSAPL1)의 합성

0℃, 아르곤 하의 DCM (200㎕, 무수물) 중의 SAPL2 (10mg, 10.7μmol)의 용 액에, 페닐 이소시아네이트 (1.3㎕, 12μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. DCM (10ml)을 가하고, 용액을 수성 KHS0₄ (5ml, 10%), 수성 NaHCO₃ (5ml, 포화) 및 브라인 (5ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na₂SO₄), 여과 및 감압 하에서 농축하여 백색 고체로서 8PUSAPL1 (11mg, 94%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.85-0.94 (m, 24H), 1.11-1.43 (m, 4H), 1.22 (d, J=6.87 3H), 1.35 (d, J=6.8, 3H), 1.49-1.83 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.34 (dt, J₁=3.4, J₂=6.8, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.04 (d, J=16.6, 1H), 3.17 (dd, J₁=11.2, J₂= 14.6, 1H), 3.36 (dd, J₁=3.9, J₂=14.2, 1H), 3.57 (dd, J₁=4.4, J₂= 10.7, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.96-4.10 (m, 2H), 4.19 (q, J=6.8, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.74 (dd, J₁=3.9, J₂= 8.8, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 5.17 (d, J= 3.4, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.3, 2H), 7.03-7.09 (m, 3H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.39 (d, J= 8.3, 2H), 7.93 (d, J=8.8, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.70, 15.51, 17.16, 18.74, 21.11, 22.41, 23.29, 23.98, 24.94, 25.10, 25.32, 26.97, 28.18, 30.36, 31.57, 34.44, 36.51, 38.86, 41.64, 45.23, 47.30, 49.80, 50.08, 54.60, 55.50, 56.06, 57.51, 62.77, 66.45, 68.17, 70.72, 81.93, 114.36, 120.76, 123.86, 129.12, 130.04, 130.57, 138.78, 141.00, 157.78, 158.87, 169.92, 170.68, 171.49, 172.43, 173.44, 181.47, 192.38, 204.93, 206.66.

C₅₆H₈₃N₇0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1161.60. Found: 1062.6 (M+H)⁺.

실시예 119

[페닐티오유레아]8-디뎀닌 A (SPT5APL1)의 합성

8PUSAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SAPL2 (10mg, 10.7μmol) 및 페닐 티오이소시아네이트 (1.3㎕, 12μmol)로부터 출발하여, 15시간 동안 교반한 이후에, 더 이상의 정제 없이, 백색 고체로서 표제 화합물 (11mg, 93%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.84-0.99 (m, 24H), 1.14-1.46 (m, 9H), 1.46- 1.78 (m, 9H), 1.98-2.19 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.08-3.21 (m, 1H), 3.36 (dd, J₁=4.4, J₂= 14.1, 1H), 3.55-3.64 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.96-4.12 (m, 2H), 4.21 (q, J=6.8, 1H), 4.59 (t, J=5.3, 1H), 4.75 (dd, J₁=3.4, J₂= 8.3, 1H), 4.83 (t, J=10.3, 1H), 5.05-5.12 (m, 2H), 5.16 (d, J= 3.4, 1H), 6.30 (t, J=7.3, 1H), 6.84 (d, J=8.3, 2H), 7.07 (d, J=8.3, 2H), 7.21-7.37 (m, 6H), 7.93 (d, J= 8.8, 1H), 8.08 (d, J=8.8, 1H).

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ11.68, 15.28, 15.85, 17.15, 18.73, 21.12, 22.73, 23.66, 24.01, 25.13, 25.33, 26.62, 28.16, 29.92, 31.53, 32.42, 32.90, 34.41, 36.77, 38.86, 41.69, 47.28, 50.12, 55.50, 56.48, 57.51, 59.87, 66.47, 70.75, 81.91, 114.37, 125.25, 125.95, 126.57, 127.54, 129.12, 129.77, 130.06, 130.57, 135.43, 158.88, 168.54, 169.90, 170.70, 171.49, 172.38, 190.41.

C₅₆H₈₃N₇0₁₂S에 대하여 계산된 ESI-MS: 1077.58. Found: 1078.5 (M+H)⁺.

실시예 120

[부틸유레아] ⁸ -디뎀닌 A (8BUSAPL1)의 합성

8PUSAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SAPL2 (10mg, 10.7μmol) 및 부틸 티오이소시아네이트 (1.4㎕, 12μmol)로부터 출발하여, 4시간 동안 교반한 이후에, 더 이상의 정제 없이, 백색 고체로서 표제 화합물 (9mg, 78%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.85-0.94 (m, 24H), 1.10-1.80 (m, 24H), 2.03 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.02 (d, J=16.1, 1H), 3.17 (dd, J₁=11.2, J₂= 14.2, 1H), 3.23-3.40 (m, 3H), 3.62-3.78 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.19 (q, J=6.8, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.71 (dd, J₁=3.4, J₂= 8.3, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 5.16 (d, J= 3.4, 1H), 5.22-5.28 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.8, 2H), 7.08 (d, J=8.3, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.96 (d, J= 9.2, 1H).

C₅₄H₈₇N₇0₁₃에 대하여 계산된 ESI-MS: 1041.64. Found: 1042.7 (M+H)⁺.

실시예 121

[부틸티오유레아]8-디뎀닌 A (8BTSAPL1)의 합성

8PUSAPL1의 합성을 위하여 서술된 방법에 따라서, SAPL2 (10mg, 10.7μmol) 및 부틸 티오이소시아네이트 (1.5㎕, 12μmol)로부터 출발하여, 15시간 동안 교반한 이후에, 더 이상의 정제 없이, 백색 고체로서 표제 화합물 (10mg, 86%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ0.86-0.97 (m, 24H), 1.14-1.78 (m, 27H), 1.99-2.14 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.01 (d, J= 16.6, 1H), 3.16 (dd, J₁=11.2, J₂= 14.6, 1H), 3.36 (dd, J₁=4.4, J₂=14.2, 1H), 3.49-3.74 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.02 (d, J= 6.8, 2H), 4.21 (q, J=6.8, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.70 (dd, J₁=2.9, J₂= 8.3, 1H), 4.82 (t, J=10.3, 1H), 5.07-5.12 (m, 2H), 5.09 (d, J= 3.9, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.36 (dd, J₁=5.4, J₂= 8.3, 1H), 6.84 (d, J=8.8, 2H), 7.08 (d, J=8.8, 2H), 7.84 (d, J=8.3, 1H), 7.91 (d, J= 9.3, 1H).

C₅₄H₈₇N₇0₁₂S에 대하여 계산된 ESI-MS: 1057.61. Found: 1080.7 (M+Na)⁺.

Claims

하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그 염:

상기 화학식에서:

X는 독립적으로 -O-, 또는 -NH-이고;

Y는 -CO- 또는 -COCHCH₃CO-이고;

R₄는 수소, 또는 알킬기이고;

X₁은 O, 또는 S이고;

Y가 -CO-인 경우에는,

a) X₂는 CR, 0 (R₂는 부존재), 또는 N이고, 여기에서 R은 독립적으로 수소 또는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 및 아랄킬기로부터 선택된 유기기이고;

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 및 아미도기 RCONH- 로부터 선택된 유기기이고, 여기에서 R은 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 또는 아랄킬기이고, R₁ 또는 R₂가 독립적으로 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 및 아랄킬기로부터 선택된 유기기이거나, 아미도기 RCONH-의 R이 알케닐기, 아릴기, 또는 아랄킬기일 경우, 이들은 헤테로씨클릭기로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로씨클릭기는 N, O, 및 S 원자로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자 및 5개 내지 10개의 고리 원자를 포함한 헤테로방향족기 또는 헤테로지방족씨클릭기이거나; 또는

b) 하기 화학식을 갖는 aa8기는:

하기 화학식을 갖는 선택적으로 N-치환된 프롤린을 형성하고:

상기 식에서 R₃은 독립적으로 수소 또는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, RSO₂-기, 및 아실기 RCO-로부터 선택된 유기기이고, 여기에서 R은 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 또는 아랄킬기이며, 하나 이상의 선택적으로 치환된 아미노기로 선택적으로 치환되거나; 또는

c) R₁ 및 R₂는 X₂와 함께, 선택적으로 치환된 헤테로씨클릭기를 형성하고, 상기 헤테로씨클릭기는 N, O, 및 S 원자로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자 및 5개 내지 10개의 고리 원자를 포함한 헤테로방향족기 또는 헤테로지방족씨클릭기이거나; 또는

d) aa8은 RSO₂-기이고, 여기에서 R은 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 또는 아랄킬기이고;

Y가 -COCHCH₃CO-인 경우에는,

a) X₂는 N이고, R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 및 아실기 RCO- 로부터 선택된 유기기이고, 여기에서 R은 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 또는 아랄킬기이며, 헤테로씨클릭기로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로씨클릭기는 N, O, 및 S 원자로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자 및 5개 내지 10개의 고리 원자를 포함한 헤테로방향족기 또는 헤테로지방족씨클릭기이거나; 또는

b) 하기 화학식을 갖는 aa8기는:

하기 화학식을 갖는 N-치환된 프롤린을 형성하고:

상기 식에서 R₃은 RSO₂-기이고, 여기에서 R은 하나 이상의 선택적으로 보호된 아미노기 또는 히드록실기로 선택적으로 치환된 알킬기이거나; 또는

c) R₁ 및 R₂는 X₂와 함께, 헤테로씨클릭기를 형성하고, 상기 헤테로씨클릭기는 N, O, 및 S 원자로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자 및 5개 내지 10개의 고리 원자를 포함한 헤테로방향족기 또는 헤테로지방족씨클릭기이거나; 또는

d) aa8은 RSO₂-기이고, 여기에서 R은 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 또는 아랄킬기이고,

여기서,

상기 알킬기는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고;

상기 알케닐기는 2개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고;

상기 아릴기는 6개 내지 18개의 탄소 원자를 포함하고;

상기 아랄킬기는 페닐기, 나프틸기 또는 비페닐기로 치환된 탄소수 1개 내지 6개의 알킬기이다.
삭제
삭제
제1항에 있어서, X는 -NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, X는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CO-인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R₄는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X₁은 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CO-이고, X₂R₁은 선택적으로 치환된 아랄킬옥시기이며, 상기 아랄킬옥시기 중 아랄킬기는 페닐기, 나프틸기 또는 비페닐기로 치환된 탄소수 1개 내지 6개의 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제10항에 있어서, X₂R₁은 벤질옥시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X₂R₁은 선택적으로 치환된 아미노기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항에 있어서, X₂R₁은 -NHR₁기이며, R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 또는 아랄킬기이고, 상기 알킬기는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 알케닐기는 2개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 아릴기는 6개 내지 18개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 아랄킬기는 페닐기, 나프틸기 또는 비페닐기로 치환된 탄소수 1개 내지 6개의 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제13항에 있어서, R₁은 알킬기 또는 아릴기이고, 상기 알킬기는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 아릴기는 6개 내지 18개의 탄소 원자를 포함한 것을 특징으로 하는 화합물.
제14항에 있어서, R₁은 페닐기 또는 부틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CO-이고, X₂R₁은 선택적으로 치환된 탄소수 1개 내지 12개의 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, X₂R₁은 프로필기, 이소프로필기, 펜틸기 또는 비오틴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, -C(=O)X₂R₁R₂-가 선택적으로 치환된 프롤린인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
제18항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 프롤린은 선택적으로 치환된 노르발린-프롤린 (norvaline-proline), 선택적으로 치환된 알라닌-프롤린, Boc-프롤린 또는 선택적으로 치환된 알킬-프롤린인 것을 특징으로 하는 화합물.
제18항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 프롤린은 노르발린-프롤린, Z-노르발린-프롤린, 알라닌-프롤린, Z-알라닌-프롤린, Boc-알라닌-프롤린, 이소부티릴프롤린 또는 선택적으로 보호된 D-락틸프롤린인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X₁이 S이고, X₂R₁이 -NHR₁기이며, R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아랄킬기이고, 상기 알킬기는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 알케닐기는 2개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 아릴기는 6개 내지 18개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 아랄킬기는 페닐기, 나프틸기 또는 비페닐기로 치환된 탄소수 1개 내지 6개의 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제22항에 있어서, R₁은 알킬기 또는 아릴기이고, 상기 알킬기는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 아릴기는 6개 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제23항에 있어서, R₁은 페닐기 또는 부틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂는 X₂와 함께, 헤테로씨클릭기를 형성하고, 상기 헤테로씨클릭기는 N, O, 및 S 원자로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자 및 5개 내지 10개의 고리 원자를 포함한 헤테로방향족기 또는 헤테로지방족씨클릭기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제25항에 있어서, 상기 헤테로씨클릭기는 쿠마린인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, aa8은 유기기 RSO₂-에 의하여 치환되며, R은 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 아랄킬기이고, 상기 알킬기는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 알케닐기는 2개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 아릴기는 6개 내지 18개의 탄소 원자를 포함하고, 상기 아랄킬기는 페닐기, 나프틸기 또는 비페닐기로 치환된 탄소수 1개 내지 6개의 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제27항에 있어서, R은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

8-[페닐유레아]-디뎀닌 A,

8-[부틸유레아]-디뎀닌 A,

3-[Val]-8-[이소부티릴]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-9-[이소부티릴]-아플리딘,

3-[Val]-9-[이소부티릴]-아플리딘,

3-[Hiv]-8-[이소부티릴]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-9-[Ala]-아플리딘,

3-[Hiv]-9-[Nva-Pro]-아플리딘,

8-[페닐티오유레아]-디뎀닌 A,

8-[쿠마린]-디뎀닌 A,

8-[부틸티오유레아]-디뎀닌 A,

8-[메틸술포닐]-디뎀닌 A,

3-[val]-Z-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-8-[Val]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-8-[부티릴]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-9-[Z-ala]-아플리딘,

3-[Hiv]-Z-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-9-[Z-Nva-Pro]-아플리딘,

3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-아플리딘,

3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-8-[Val]-9-[이소부티릴]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-8-[헥사노일]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-8-[Pro]-디뎀닌 A, 또는

9-[메틸술포닐]-아플리딘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항, 제4항, 제5항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
9-[노르발린]-아플리딘,

3-[Val]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-디뎀닌 A,

9-[Z-Nva]-아플리딘,

8-[Gly]-9-[쿠마린]-디뎀닌 A,

8-[비오틴]-디뎀닌 A,

3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9-[Boc]-아플리딘,

7,8-[스피로]-9-[pyr]-아플리딘,

3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-아플리딘,

7,8-[스피로]-9-[Boc]-아플리딘,

3-[Val]-9-[lac(OTBDMS)]-아플리딘,

3-[Hiv]-9-[D-lac(OTBDMS)]-아플리딘,

7,8-[스피로]-9-[이소부티릴]-아플리딘,

3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9-[pyr]-아플리딘,

3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9-[이소부티릴]-아플리딘,

3-[Hiv]-7,8-[스피로]-9-[아크릴로일]-아플리딘, 및

3-[Aip]-아플리딘으로부터 선택된 화합물.
제29항에 있어서, 8-[페닐유레아]-디뎀닌 A인 것을 특징으로 하는 화합물.
제31항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제