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KR100236253B1 - 특정 시스틴 유도체의 약리학적 용도 - Google Patents

특정 시스틴 유도체의 약리학적 용도 Download PDF

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KR100236253B1
KR100236253B1 KR1019920703125A KR920703125A KR100236253B1 KR 100236253 B1 KR100236253 B1 KR 100236253B1 KR 1019920703125 A KR1019920703125 A KR 1019920703125A KR 920703125 A KR920703125 A KR 920703125A KR 100236253 B1 KR100236253 B1 KR 100236253B1
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South Korea
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칼-마그누스 알렉산더 안데르손
스텐 해칸 악셀 베르그스트란트
안데르스 루돌프 할베르크
벵트 올로프 새른스트란트
페르 안데르스 지그바르트 투네크
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클래스빌헬름슨
악티에볼라게트아스트라
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Abstract

본 발명은 특정 시스틴 유도체를 사용하여 면역 체계의 결함으로 인한 질병의 치료 방법 및 상기 유도체를 함유하는 제제에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
특정 시스틴 유도체의 약리학적 용도
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 라세미 형태 또는 D 또는 L형 광학 이성질체의 N,N'-디아세틸시스틴, N,N'-디부티릴시스틴, N,N'-디이소발레릴시스틴, N,N'-디카프릴릴시스틴, N,N'-디아세틸시스틴 디메틸 에스테르, N,N'-디아세틸시스틴 디에틸 에스테르 및 N,N'-디이소발레릴시스틴 디메틸 에스테르의 신규 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 면역 조절 작용, 특히 면역 촉진 작용을 갖는 의약품의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[발명의 배경]
N-아세틸-L-시스테인은 만성 폐색성 기도 질환/만성 기관지염 치료용으로 널리 사용되고 있는 화합물이다[보다 상세한 내용은 Multicentre Study Group의 만성 기관지염의 장기 경구 투여용 아세틸시스테인(Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis), 2중 맹검 대조 시험 (A double-blind controlled study), Eur. J. Respir. Dis, 1980, 61(suppl. 111), 93-108 ; 보만(Boman, G.), 배커(Backer, U.), 라르슨(Larsson, S.), 멜란더(Melander, B.), 및 밸란더(Wahlander) 등의 만성 기관지염의 재연율을 감소시키는 장기 경구 투여용 아세틸 시스테인(L. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis), 스웨덴왕국 폐질환 협회에 의해 체계화된 시험 보고서(Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease) : Eur. J. Respir. Dis. 1983, 64, 405-415 ; 및 영국 흉부 연구 협회(British Thoracic Society Research Committer)의 경구투여용 N-아세틸시스테인 및 만성 기관지염 및 중증 기도 폐색 환자의 재연율(Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction) : Thorax 1985, 40, 832-835 참조]. 이 화합물의 작용 메가니즘은 개시되지 않았으며, 그의 효과는 점액 용해 특성 [ 상세한 내용은 Multicentre Study Group의 만성 기관지염의 장기 경구 투여용 아세틸시스테인(Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis), 2중 맹검 대조 시험(A double-blind controlled study) : Eur. J. Respor. Dis. 1980, 61(suppl. 111), 93-108 ; 보만(Boman, G.), 배커(Backer, U.), 라르슨(Larsson, S.), 멜란더(Melander, B.), 및 밸란더(Wahlander) 등의 만성 기관지염의 재연율을 감소시키는 장기 경구 투여용 아세틸 시스테인(L. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis), 스웨덴왕국 폐질환 협회에 의해 체계화된 시험 보고서(Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease) ; Eur. J. Respor. Dis. 1983, 64, 405-415 ; 및 영국 흉부 연구 협회(British Thoracic Society Research Committee)의 경구 투여용 N-아세틸시스테인 및 만성 기관지염 및 중증 기도 폐색 환자의 재연율(Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction), Thorax 1985, 40, 832-835 참조], 산화 방지 특성 [아루오마(Aruoma, O. I.), 할리웰(Halliwell, B.), 호에이(Hoey, B. M.), 및 불터(Bulter, J.) 등의 J. Free Radical Biol. Med. 1989, 6, 593-597 참조], 및 면역 조절 특성 [베르그스트란트(Bergstrand, H.), 브죄른슨(Bjornson, A.), 에클룬트(Eklund, A.), 헤른브란트(Hernbrand, R.), 라르슨(Larsson, K.), 린덴(Linden M.), 및 닐슨(Nilsson, A.) 등의 흡연자의 인간 폐포 대식 세포에 의해 유도 촉진된 시험관내 초과산화물 (superoxide)기 생성 : N-아세틸시스테인 치료에 의한 생체내 변조., J. Free Radicals Biol. & Med. 2, 1986, 119-127 참조]에 기인된 것이다.
본 발명은 N-아세틸시스테인 이황화물, 예를 들면 N,N'-디아세틸시스틴(이하, DiNAC라 칭함), 즉, 하기 구조식의 화합물,
N,N'-디부티릴시스틴(이하, diBUT라 칭함), 즉, 하기 구조식의 화합물
N,N'-디이소발레릴시스틴(이하, diVAL이라 칭함), 즉, 하기 구조식의 화합물
N,N'-디카프릴릴시스틴(이하, diCAP라 칭함), 즉, 하기 구조식의 화합물
N,N'-디아세틸시스틴 디메틸 에스테르(이하, diMeNAC라 칭함), 즉, 하기 구조식의 화합물
N,N'-디아세틸시스틴 디에틸 에스테르(이하, diEtNAC라 칭함), 즉, 하기 구조식의 화합물
및 N,N'-디이소발레릴시스틴 디메틸 에스테르(이하, diMeVAL이라 칭함), 즉, 하기 구조식의 화합물
에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화합물들의 라세미 형태 및 D 및 L형 이성질체에 관한 것이다. 구체적으로, L 배열을 갖는 화합물이 유리하며, 특히 N,N'-디아세틸-L-시스틴이 유리하다.
또한, 본 발명은 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 생리학상 허용되는 염 형태의 상기 화합물에 관한 것이다. 또한, 화합물 diNAC, diBUT, diVAL 및 diCAP와 제약학상 허용되는 유기 염기와의 염도 포함된다.
상기 화합물은 특허 문헌 및 과학 문헌에 이미 기재된 것이다. DiNAC는 미합중국 특허 제4827016호 ; 유럽 특허 제300100호 ; 미합중국 특허 제4724239호 ; 동 제4708965호 ; 독일연방공화국 특허 제2326444호 ; 윌슨(Wilson, I. D.), 및 니콜슨(Nicholson, J. K.)의 황 함유 약물 및 관련 유기 화합물 중의 티올 및 디술피드의 분석 : Chemistry, Biochemistry and Toxicology, 엘. 에이. 다마니 편저(L. A. Damani) Vol. 2A. ; 황 이물질 생화학의 분석학, 생화학 및 독물학적 측면(Analytical, biochemical and toxicological aspects of sulphur xenobiochemistry), 엘리스 호르우드의 생화학적 약리학 시리즈(Ellis Horwood Series in Biochemical Pharmacology(Halstred Press : John Wiley & Sons사의 디비젼), Chichester 1989, p. 45 ; 및 스죄딘(Sjdodin K.), 닐슨(Nilsson E.), 할베르크(Hallberg, A.),및 투네크(Tunek, A.)의 N-아세틸-L-시스테인의 대사(Metabolism of N-Acetyl-L-cysteine), 탈아세틸화를 위한 구조적 요건 및 경구 투여시 생체내 이용율의 결과(Some structural requirements for the deacetylation and consequences for the oral bioavailability) : Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 3981-3985) 등에 개시되어 있다. 미합중국 특허 제4807016호에는 상기 화합물이 루코트리엔에 의해 유발 및 증식된 피부 염증의 국소 치료에 효과적인 것으로 기재하고 있다.
또한, 나머지 화합물들은 문헌[예를 들면, diMeNAC - 보우만(Bowman, W.R.), 리차드슨(Richardson, G. D.)의 Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1551-1554 ; diEtNAC - 다미코(Damico, R.A.), 보그스(Boggs, R.W)의 미합중국 특허 제3952115호(1976) ; diVAL, diMeVAL - 마틴(Martin, T.A.)의 J. Med. Chem 1969, 12, 950-953) ; diCAP - FR 8205 M ; diBUT - 프랑스공화국 특허 제2503151호 참조).
그러나, 면역 시스템 또는 만성 기관지염과 같은 폐의 염증성 질환에 대한 상기 화합물들의 약리학 및(또는) 치료학적 특성에 대해서 보고되거나, 일반적으로 공지된 것은 없다.
[발명의 설명]
상기 화합물들, diNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC 및 diMeVAL이 생체내 T-세포 반응성을 평가하기 위한 실험 동물 모델 즉, 마우스의 귀에 대한 지연성 과민(DTH) 반응에 효력이 아주 강하고 효과적인 면역 촉진제이며, 일부 화합물은 티올 NAC 보다 100-1000배 더 유효하다는 예기치 못한 사실이 발견되었다. 따라서, 상기 모델에서 상기 화합물들은 효력 및 효능면에서 디에틸 디티오카르바메이트(DTC) 또는 히드록시에틸 디술피드(HEDS ; 게오르기브(Georgiev, V.)의 신규 합성 면역 변조제(New synthetic immunomodulating agents) : 약물학의 경향(Trends in Pharmacological Science) 446-451(1988) 참조)와 같은 공지된 면역 촉진제와 동등하거나 또는 이 보다 더 우수한 매우 효과적인 면역 촉진제이다.
그러므로, 화합물 diNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL 및 이들의 D 및 L형 광학 이성질체는 거의 면역체계의 결함 및(또는) 효과가 없는 숙주 방어 상태에 있거나 이것이 예상될 수 있는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
이러한 질환의 예로서는 만성 기관지염, 및 천식 및 비염과 같은 다른 기도의 염증성 질환 뿐만 아니라, 당뇨병과 같은 일부 자기 면역 질환 및 류마티스성 관절염 및(또는) 다양한 악성 질환이 있다. 또한, 상기 화합물들은 HIV 감염 또는 AIDS의 치료에도 사용될 수 있다. 또한, 아테롬성 동맥경화증 질환도 상기 화합물들로 치료할 수 있다.
상기 질환 치료에 사용되는 화합물 diNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL 및 이들의 D 및 L형 광학 이성질체의 1일 유효량은 0.5 내지 500mg, 바람직하기로는 5 내지 50mg의 범위이다.
[화합물의 합성]
화합물 diNAC, diBUT, diVAL 및 diCAP는 예를 들면 L-시스틴의 아실화[미합중국 특허 제4827016호 ; 유럽 특허 제300100호 ; 미합중국 특허 제4724239호 ; 미합중국 특허 제4708965호 ; 독일연방공화국 특허 제2326444호 ; 마샬(Marshall, R.), 위니츠(Winitz, M.), 비른바움(Birnbaum, S. M.) 및 그린스테인(Greenstein, J. P.)의 J. Am, Chem. Soc., 79, 4538-4544(1957) : 및 세실(Cecil, R.)과 맥피(Mcphee, J. B.)의 Biochem, J., 66, 538-543(1957) 참조] 또는 적절한 아실시스테인의 산화적 이량체화[스노우(Snow, J. T.), 핀레이(Finley, J. W.), 프리드만(Friedman, M.)의 Biochem. Biophys. Res. Commun., 64, 441-447(1975) 참조]을 통해 제조할 수 있다.
에스테르인 diMeNAC diEtNAC 및 diMeVAL은 예를 들면 시스틴 메틸 또는 에틸 에스테르의 적절한 아실화, 또는 N-아세틸 시스틴 메틸 또는 에틸 에스테르 또는 N-이소발레릴시스테인 메틸 에스테르 각각의 산화적 이량체화 반응에 의해 유사하게 합성될 수 있다. 제조예에 대해서는 본네트(Bonnett, R.), 니콜라이도우(Nicolaidow, P.)의 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1069-1077(1979) ; 쉐아드(Schaad, L. J.), 워너(Werner, R.M.), 딜론(Dillon, L.), 필드(Field, L.), 테이트(Tate, C.E.)의 J. Med. Chem. 18, 344-351(1975) 및 마르틴(Martin, T.A.)의 J. Med. Chem. 12, 950-953(1969)을 참조.
[마우스의 지연성 과민증 모델에 있어서 화합물의 효과]
diNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC 및 diMeVAL 화합물들의 면역 반응 촉진성은 마우스의 지연성 과민(DTH) 반응 모델에 있어서 이들 화합물의 효능에 의해 설명된다.
봄홀츠가르트(Bomholtsgard, 덴마아크) 및 찰리 리버스(Charlie Rivers, 영국)로부터 입수한 암·수 한쌍의 Balb/c 마우스(체중 18-20g)를 사용하였다. BDH(영국)로부터 4-에톡시메틸렌-2-페닐옥사졸론(OXA)을 구입하여 이 시험의 항원으로서 사용하였다.
마우스는 3% OXA를 함유하는 무수 에탄올-아세톤(3:1) 용액 150 μ1를 면도한 흉곽 및 복부의 표피상에 적용하여 감작시켰다(제0일차). 감작 후 즉시 diNAC L형, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL 또는 부형제(pH 7.0의 인산염 완충액)를 경구 투여하여 처리를 개시하고, 제6일까지 하루 한번씩 처리를 계속하였다. 감작 후 7일(제6일차)에 모든 마우스의 양쪽귀에 양측부에 낙화생유 중에 용해시킨 1% OXA 20μ1를 국소 도포하여 공격하였다. 오디테스트 스프링 캘리퍼(Oditest spring calliper)를 사용하여 공격 전 및 공격 후 24시간 또는 48시간에서 귀의 두께를 측정하였다. 펜토바르비탈에 의한 가벼운 마취하에서 공격 및 측정을 수행하였다. DTH 반응의 강도를 Tt24/28-Ttoμm 단위(여기서, to, t24및 t48은 개별 시험(t)에 있어서 공격 전 또는 공격 후 24시간 또는 48시간 후 각각의 귀의 두께를 나타낸다)에 의해 나타냈다. 결과는 평균치 ± 표준 편차로 나타냈다. Student's two tailed t-test에 의해 그룹의 평균치 사이의 유의 수준을 얻었다. 표1 및 2는 diNAC L-형을 사용한 대표적 실험으로 부터 24시간 및 48시간에 측정한 결과를 각각 나타낸 것이다. 이 결과들은 경구 투여 후 L-diNAC가 농도-반응 방식에 있어 귀 두께의 상당한 증가를 유발하였음을 나타내고 있다.
[표 1]
하기 투여량의 L-diNAC 또는 부형제로 처리된 동물의 공격 24시간 후의 귀의 두께
[표 2]
하기 투여량의 L-diNAC 또는 부형제로 처리된 동물의 공격 48시간 후의 귀의 두께
표 3은 diMeNAC 및 diEtNAC로 처리된 동물의 공격 24시간 및 48시간 후 귀 두께의 대응 수치들을 기재하고 있다.
[표 3]
[제형]
상기 활성 물질들은 상이한 투여 형태, 예를 들면 정제, 코팅 정제, 젤라틴 캡슐제, 액체 및 에어로졸제 내에 함유될 수 있다.
정제, 코팅 정제 및 젤라틴 캡슐제를 제조하기 위해서는 활성 물질을 제약학적 허용 물질, 예를 들면 락토스, 전분, 인산이칼슘, 미세 결정상 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로오스 유도체, 콜로이드성 이산화 규소, 탈크 및 스테아린산 또는 그의 염과 배합될 수 있다.
경구용 액체 제조에 적당한 부형제는 물, 사카로오스, 글루코오스, 소르비톨, 프럭토오스 및 크실리톨이 있다.
제형에는 상기 부형제들 이외에도 방부제, 안정화제, 점도 조절제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 긴장 조절제, 완충제 또는 산화방지제를 함유시킬 수 있다. 또한, 제형은 기타 치료학상 유효한 물질을 함유할 수 있다.
[실시예 1]
1정 당 활성 물질 10mg을 함유하는 정제 :
활성물질 10mg
락토오스 100mg
감자전분 50mg
폴리비닐피롤리돈 5mg
미세 결정상 셀룰로오스 15mg
스테아르산 마그네슘 1mg
[실시예 2]
1정 당 활성 물질 5mg을 함유하는 직접 압축 정제 :
활성물질 5mg
무수 락토오스 150mg
미세 결정상 셀룰로오스 50mg
콜로이드성 이산화규소 1mg
스테아르산 마그네슘 2mg
필요에 따라서, 얻은 정제를 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 메타크릴산 에스테르 공중합체를 사용하여 필름 코팅시킬 수 있다.
[실시예 3]
활성 물질 1mg/ml를 함유하는 주사용 액제 :
활성물질 1.0mg
염화나트륨 8.8mg
주사용수 최대 1ml
[실시예 4]
활성 물질 1mg/ml를 함유하는 경구용 액제 :
활성물질 1.0mg
소르비톨 150mg
글리세린 100mg
에데트산이나트륨 0.5mg
방부제 충분량
풍미제 충분량
정제수 최대 1ml
[실시예 5]
단위 투여량 당 1mg을 제공하는 분말 에어로졸제.
미분화된 활성 물질을 분말 흡입 장치, 예를 들면 1mg/투여량을 제공하는 Turbuhaler 내에 충전시킬 수 있다.

Claims (11)

  1. 라세미형 N,N'-디아세틸시스틴, N,N'-디아세틸시스틴디메틸 에스테르, N,N'-디아세틸시스틴디에틸 에스테르, 이들의 D 및 L형 광학 이성질체 또는 이들의 생리학상 허용되는 염을 함유하는, 천식, 악성 질환 및 아테롬성 동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약제.
  2. N,N'-디아세틸시스틴, N,N'-디아세틸시스틴디메틸 에스테르, N,N'-디아세틸시스틴디에틸 에스테르의 L형 광학 이성질체 또는 이들의 생리학상 허용되는 염을 함유하는, 천식, 악성 질환 및 아테롬성 동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료용 약제.
  3. 제1항에 있어서, 천식 치료용 약제.
  4. 제2항에 있어서, 천식 치료용 약제.
  5. 제1항에 있어서, 악성 질환 치료용 약제.
  6. 제2항에 있어서, 악성 질환 치료용 약제.
  7. 제1항에 있어서, 아테롬성 동맥경화증 치료용 약제.
  8. 제2항에 있어서, 아테롬성 동맥경화증 치료용 약제.
  9. 제2항에 있어서, 활성 물질로서 N,N'-디아세틸-L-시스틴을 함유하는 약제
  10. 제1항에 있어서, 투여 단위 형태로 된 약제.
  11. 제1항 또는 제10항에 있어서, 제약학상 허용되는 담체와는 혼합물로서 활성 물질을 함유하는 약제.
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