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JP7163293B2 - インターロイキン－１活性の阻害剤としての化学化合物 - Google Patents

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リニー リン トルゾス，
クリストファー マクブライド，
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１月２３日に出願された米国仮出願第６２／４４９，４３１号及び２０１７年５月１日に出願された米国仮出願第６２／４９２，８１３号の利益を主張し、その全体を参照として本明細書に援用する。
技術分野
本開示は、新規スルホニル尿素及びスルホニルチオ尿素化合物ならびに関連化合物、ならびにＩＬ－１β及びＩＬ－１８などのサイトカインの調節、ＮＬＲＰ３の調節、またはＮＬＲＰ３もしくは炎症プロセスの関連成分の活性化の阻害に応答する疾患または病態の治療におけるそれらの使用に関する。
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリー、ピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの構成要素であり、その異常な活性化はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性疾患、多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病、及びアテローム性動脈硬化症などの複合病において病原性である。
ＮＬＲＰ３は、特定の炎症シグナルを感知する細胞内受容体タンパク質である。活性化されると、ＮＬＲＰ３は、カスパーゼ活性化及びリクルートドメインを含有するアポトーシス関連スペック様タンパク質（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ｃａｓｐａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｄｏｍａｉｎ）（ＡＳＣ）に結合する。ＮＬＲＰ３－ＡＳＣ複合体は重合してＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合したＮＬＲＰ３－ＡＳＣは次にシステインプロテアーゼカスパーゼ－１と相互作用してインフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。これはカスパーゼ－１の活性化をもたらし、カスパーゼ－１は炎症誘発性サイトカインＩＬ－１β及びＩＬ－１８を切断してそれらの活性型をもたらし、パイロトーシスとして知られる一種の炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックは、カスパーゼ－８をリクルートして活性化することもでき、これはプロＩＬ－１β及びプロＩＬ－１８をプロセシングしてアポトーシス細胞死を引き起こすことができる。
カスパーゼ－１は、プロＩＬ－１β及びプロＩＬ－１８を切断してそれらの活性型をもたらし、細胞からそれらが分泌される。活性型カスパーゼ－１はまた、ｇａｓｄｅｒｍｉｎ－Ｄを切断してパイロトーシスを引き起こす。そのパイロトーシス細胞死経路の制御を通して、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３３及びｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ－１はまた、細胞内ＩＬ－１Ｒ２を切断し、その分解をもたらし、ＩＬ－１αが遊離することを可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３７のプロセシング及び分泌を制御し得る。細胞骨格及び解糖経路の成分のような他の多くのカスパーゼ－１基質は、カスパーゼ－１依存性の炎症に寄与し得る。
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは細胞外環境に放出され、そこでカスパーゼ－１を活性化し、カスパーゼ－１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播することができる。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動物質であり、他のサイトカイン経路と相互作用して感染及び傷害に対する免疫応答を形成する。例えば、ＩＬ－１βシグナル伝達は、炎症誘発性サイトカインＩＬ－６及びＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ－１β及びＩＬ－１８はＩＬ－２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４ Ｔｈ１７細胞及びＴ細胞受容体結合の非存在下でのγδＴ細胞によるＩＬ－１７産生を誘導する。ＩＬ－１８及びＩＬ－１２はまた、相乗的に作用して、メモリーＴ細胞及びＴｈ１応答を駆動するＮＫ細胞からのＩＦＮ－γ産生を誘導する。
他の細胞内パターン認識受容体（ＰＲＲ）もインフラマソームを形成することができる。これらには、ＮＬＲＰ１及びＮＬＲＣ４などの他のＮＬＲファミリーメンバー、ならびに二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）センサーであるａｂｓｅｎｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ２（ＡＩＭ２）及びインターフェロンγ誘導タンパク質１６（ＩＦＩ１６）などの非ＮＬＲ ＰＲＲが含まれる。ＮＬＲＰ３依存性ＩＬ－１βプロセシングはまた、カスパーゼ－１１の下流の間接的な非標準的経路によっても活性化され得る。
遺伝性ＣＡＰＳ疾患である、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患は、ＮＬＲＰ３の機能獲得型変異によって引き起こされるため、ＮＬＲＰ３は炎症プロセスの重要な構成要素として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満及び痛風などの代謝障害を含む、多くの複合病の病因にも関与している。
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が明らかになりつつあり、肺疾患もまたＮＬＲＰ３の影響を受けることが示されている。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝臓病、腎臓病及び老化の発症において役割を果たす。これらの関連性の多くは、構成的ＮＬＲＰ３活性化を有するマウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についての洞察も存在している。２型糖尿病において、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの沈着は、ＮＬＲＰ３及びＩＬ－１βシグナル伝達を活性化し、細胞死及び炎症をもたらす。
薬理学的及び／または生理学的及び／または物理化学的特性が向上した化合物、及び／または公知の化合物の有用な代替となる化合物を提供する必要がある。
本開示は、インフラマソーム、例えばＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害に有効な化合物を提供する。化合物はインターロイキンの調節にも有効である。開示する化合物は、望ましい分子量、物理化学的性質、及び親油性を有し、これらは、治療効果を達成し、意図しない罹病傾向を低減することを促進する特徴である。
本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 0007163293000001
及びその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、または互変異性体を提供し、
式中：
Figure 0007163293000002
Ｒ１は、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルケニル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３、
Figure 0007163293000003
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000004
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ１は、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５、Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000005
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；または
２つのＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；または
２つのジェミナルＲ５がオキソ基を形成することができ；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍは、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎは、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、式Ｉａの化合物：
Figure 0007163293000006
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Figure 0007163293000007
Ｒ１は、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルケニル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３、
Figure 0007163293000008
からなる群から選択され；
各Ａは、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
Ａ１は、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000009
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂであり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；または
２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；または
２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；または
２つのＲ５ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍは、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎは、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、式Ｉｂの化合物：
Figure 0007163293000010
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Figure 0007163293000011
Ｒ１は、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルケニル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３、
Figure 0007163293000012
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000013
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
Ａ１は、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000014
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂであり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍは、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎは、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、式Ｉｃの化合物：
Figure 0007163293000015
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Figure 0007163293000016
Ｒ１は、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルケニル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３、
Figure 0007163293000017
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000018
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
Ａ１は、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000019
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂであり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍは、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎは、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、式Ｉｄの化合物：
Figure 0007163293000020
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Figure 0007163293000021
Ｒ１は、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３、
Figure 0007163293000022
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000023
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
Ａ１は、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000024
であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍは、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎは、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、式Ｉｅの化合物：
Figure 0007163293000025
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、
Figure 0007163293000026
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000027
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ５ａ１またはＮであり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000028
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂ１であり；
各Ｒｂ１０、Ｒｂ１１、Ｒｂ１２、Ｒｂ１３、Ｒｂ１４、及びＲｂ１５は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、またはオキソであり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５ａ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２がオキソ基を形成することができ；
Ｒ５ｂ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、式Ｉｆの化合物：
Figure 0007163293000029
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、
Figure 0007163293000030
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000031
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ５ａ１またはＮであり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000032
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂ１であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５ａ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２がオキソ基を形成することができ；
Ｒ５ｂ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、式Ｉｇの化合物：
Figure 0007163293000033
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、
Figure 0007163293000034
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000035
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ５ａ１またはＮであり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000036
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂ１であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５ａ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６；－ＣＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２がオキソ基を形成することができ；
Ｒ５ｂ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、式Ｉｈの化合物：
Figure 0007163293000037
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、
Figure 0007163293000038
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000039
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ５ａ１またはＮであり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000040
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂ１であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５ａ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；
少なくとも１つのＲ５ａ２は、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＮを含有するヘテロシクリルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、ヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；
Ｒ５ｂ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤及び／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本開示は、有効量の本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を投与し、それにより、疾患、障害または病態の治療または予防を、それを必要とする被験体において行う工程を含む、疾患、障害または病態の治療または予防方法を提供する。
本開示は、疾患、障害または病態の治療または予防を、それを必要とする被験体において行う際に使用するための、本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体、または本開示の医薬組成物を提供する。
本開示は、疾患、障害または病態の治療または予防を、それを必要とする被験体において行うための、本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体の使用を提供する。
本開示は、疾患、障害または病態の治療または予防のための医薬の製造における、本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体の使用を提供する。
特定の実施形態では、疾患、障害または病態は、インフラマソームの阻害に応答性である。
特定の実施形態では、疾患、障害または病態は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に応答性である。
特定の実施形態では、疾患、障害または病態は、免疫系、肝臓、肺、皮膚、心血管系、腎臓系、胃腸管、呼吸器系、内分泌系、中枢神経系の疾患、障害または病態であるか、またはがんもしくは他の悪性病変であるか、あるいは病原体によって引き起こされるか、またはそれに関連している。
本開示は、生物学的標的を本開示の化合物及びその薬学的に許容される塩に曝露する工程を含む、生物学的標的の活性の調節方法を提供する。
生物学的標的は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３及びＴｈ１７細胞からなる群から選択してもよい。
化合物１、化合物２、または化合物３による処置の結果として、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるＩＬ－１β産生の阻害を示す。 化合物１、化合物４、または化合物５による処置の結果として、クッパー細胞（ＫＣ）において、ＩＬ－１β及びＩＬ－１８産生を阻害するが、ＴＮＦα産生は阻害しないことを示す。 化合物１及び化合物２のＬＰＳ及びＡＴＰチャレンジモデルにおけるＩＬ－１βの調節を示す。 化合物１及び化合物２のＬＰＳ及びＡＴＰチャレンジモデルにおけるＴＮＦαの調節を示す。 化合物３のＬＰＳ及びＡＴＰチャレンジモデルにおけるＩＬ－１βの調節を示す。 化合物１、化合物４、または化合物２による処置の結果として、カスパーゼ１の活性化の阻害（プロカスパーゼ１から活性カスパーゼ１への変換）を示す。
詳細な説明
上記において、及び本開示を通して使用するように、以下の用語は、他に別段の指示がない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである。用語が欠落している場合、当業者に公知の従来の用語が優先される。
本明細書中で使用する場合、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、その非制限的な意味において使用する。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、冠詞の文法上の目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用する。例えば、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは、１つの要素または複数の要素を意味する。
本開示における用語「及び／または」とは、別段の指定がない限り、「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用する。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書中に示す定量的表現のいくつかは、用語「約」によって修飾されていない。用語「約」を明示的に使用しているか否かに関わらず、本明細書中に示す全ての量は実際の所与の値を指すことを意味し、また、そのような所与の値に対する実験及び／または測定条件による同値及び近似値を含む、当業者によって合理的に推論されるそのような所与の値への近似も指すことを意味することを理解されたい。収率が百分率として与えられる場合は常に、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることができる同じ実体の最大量に関してその収率が与えられる実体の質量を指す。別段の指定がない限り、パーセントとして示される濃度は質量比を指す。
「患者」は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルである。「患者」には、ヒトと動物の両方が含まれる。
用語「阻害剤」とは、特定の生物学的活性を遮断するかまたはそうでなければ妨害する化合物、薬物、酵素、またはホルモンなどの分子を指す。
化合物と関連して使用する場合の用語「有効量」または「治療有効量」とは、所望の生物学的結果を提供するのに十分な量の化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または病因の減少及び／または軽減、あるいは生物学的システムの任意の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示するような化合物を含む組成物の量である。個々の場合における適切な「有効量」は、日常的な実験を用いて当業者が決定し得る。したがって、表現「有効量」とは一般的に、活性物質が治療効果を有する量を指す。この場合、活性物質はインフラマソームの阻害剤である。
本明細書中で使用する場合、用語「治療する」または「治療」は、用語「予防する」と同義であり、疾患の発症の延期、疾患の発症の予防、及び／またはそのような発症するであろう、または発症すると考えられる症状の重症度の軽減を示すことを意味する。したがって、これらの用語は、既存の疾患の症状の改善、追加の症状の予防、症状の根本的原因の改善もしくは予防、障害もしくは疾患の抑制、例えば障害もしくは疾患の発症の阻止、障害もしくは疾患の緩和、疾患もしくは障害の後退の誘導、疾患もしくは障害によって引き起こされる病態の緩和、または疾患もしくは障害の症状の停止もしくは軽減を含む。
用語「障害」とは、本開示において、他に別段の指示がない限り、疾患、病態、または病気などの用語を意味するものとして用いられ、また、それと互換的に使用される。
用語「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」を使用することにより、生物学的に、またはその反対に、望ましくない物質であることを意味することが意図され、その物質は、実質的に望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の任意の成分と有害な方法で相互作用することなく、個体に投与され得る。
本開示において使用する用語「担体」とは、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、被験体の１つの臓器または体の一部から別の臓器または体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する、物質、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質を意味する。賦形剤は、所望の剤形の適合性及び放出プロファイル特性に基づいて選択すべきである。例示的な担体材料として、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、噴霧乾燥分散液などが挙げられる。
用語「薬学的に適合する担体物質」として、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、ダイズレシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが挙げられる。例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９７５参照。
本明細書中で使用する場合、用語「被験体」は、哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例として、哺乳類クラスの任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿及びサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、ネコ；げっ歯類を含む実験動物、例えば、ラット、マウス及びモルモットなどが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例として、鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の一実施形態では、哺乳類はヒトである。
本開示はまた、化合物の「プロドラッグ」も含む。用語「プロドラッグ」とは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて代謝手段によって（例えば、加水分解によって）開示する化合物または有効成分に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグは、当業者に公知の技術によって調製することができる。これらの技術は一般的に、所与の化合物中の適切な官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル基などを修飾する。しかしながら、これらの修飾官能基は、日常的な操作によって、またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて元の官能基を再生する。プロドラッグの例として、エステル（例えば、アセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体）、本開示の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、医薬品の多数の望ましい品質（例えば、溶解度、生物学的利用能、製造、輸送、薬力学など）を向上させることが知られているため、本開示の化合物をプロドラッグ形態で送達してもよい。例えば、プロドラッグは、親薬物がそうではない場合であっても、経口投与によって生物学的に利用可能であり得る。したがって、本開示は、現在特許請求している化合物のプロドラッグ、それらを送達する方法、及びそれらを含有する組成物を網羅することを意図している。一般的に言えば、プロドラッグは、投与後に生理活性種への変換または代謝を受けるそれ自体の薬物の誘導体である。変換は、生理学的環境における加水分解などの自発的なものであっても、酵素触媒によるものであってもよい。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、エステル化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、及び／または脱リン酸化して活性化合物を生成できる化合物が含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「ＩＣ５０」とは、測定可能な活性、表現型または応答、例えば腫瘍細胞などの細胞の成長または増殖が５０％阻害される濃度を指す。ＩＣ５０値は、適切な用量反応曲線から、例えば目視によって、または適切なカーブフィッティングもしくは統計ソフトウェアを使用することによって推定することができる。より正確には、ＩＣ５０値を、非線形回帰分析を用いて決定してもよい。
本開示において使用する用語「投与した」、「投与」、または「投与すること」とは、開示する化合物もしくは開示する化合物の薬学的に許容される塩または組成物を被験体に直接投与するか、あるいは開示する化合物もしくは開示する化合物の薬学的に許容される塩または組成物のプロドラッグ誘導体または類似体を被験体に投与することを指し、投与することにより、そのような化合物に、そのような個体を接触させるか、または曝露させることによる治療を必要とする、動物を含む被験体の体内において、同量の活性化合物を形成することができる。
本明細書中で使用する場合、「アルキル」とは、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和鎖を意味する。代表的な飽和アルキル基として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど、及びより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、及びオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、非置換型または置換型であり得る。３個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。本明細書中で使用する場合、「低級アルキル」とは、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」には、２～１２個の炭素原子を含有する非分枝または分枝炭化水素鎖が含まれる。「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合を有する。アルケニル基の二重結合は、非共役であるか、または他の不飽和基に共役することができる。アルケニル基の例として、エチレニル、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２－プロピル－２－ブテニル、４－（２－メチル－３－ブテン）－ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、非置換型または置換型であり得る。本明細書中で定義するアルケニルはまた、分枝鎖または直鎖であり得る。
本明細書中で使用する場合、「アルキニル」には、２～１２個の炭素原子を含む非分枝または分枝不飽和炭化水素鎖が含まれる。「アルキニル」基は少なくとも１つの三重結合を有する。アルキニル基の三重結合は、非共役であるか、または他の不飽和基に共役することができる。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４－メチル－１－ブチニル、４－プロピル－２－ペンチニル、４－ブチル－２－ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、非置換型または置換型であり得る。
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を意味する；
本明細書中で使用する用語「アルコキシ」とは、鎖中に末端「Ｏ」を有する１～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素、すなわち－Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、またはペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中の本文、スキーム、実施例及び表中の満たされていない原子価を有する任意の炭素及びヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子（複数可）を有すると仮定されることにも留意すべきである。
本明細書中で使用する場合、水素への言及はまた、所望であれば重水素置換を指すこともある。本明細書中で使用する用語「重水素」とは、奇数の陽子及び中性子を有する水素の安定同位体を意味する。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本明細書中で使用する用語「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲンが置換された、本明細書中で定義するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する用語「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロゲンが置換された、本明細書中で定義するアルコキシ基を指す。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する用語「シアノ」とは、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、すなわち、
Figure 0007163293000041
を意味する。
本明細書中で使用する用語「アミノ」とは、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換基を意味する。具体的には、ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）またはアルキルアミノ、－Ｎ（アルキル）２またはジアルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、尿素、及びスルファミド置換基が、用語「アミノ」に含まれる。
特に明記しない限り、用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基を含む、１～３個の芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香環は一点で結合しているか（例えばビフェニル）、または縮合している（例えばナフチル）。アリール基は、場合により、任意の結合点において、１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基で置換されていてもよい。置換基は場合により、それ自体が置換されていてもよい。さらに、２個の縮合環を含有する場合、本明細書中で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有していてもよい。これらのアリール基の例示的な環系として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」とは、５～１８個の環原子を有する一価の単環式または多環式芳香族基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである１個以上の環ヘテロ原子を含む多環式芳香族基を意味する。本明細書中で定義するヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族基は、場合により、独立して、本明細書に記載する１つ以上の置換基で置換される。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。例として、ベンゾチオフェン、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ２－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル、及びその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２つの縮合環を含む場合、本明細書中で定義するヘテロアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有してもよい。
本明細書中で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、環当たり３～１８個の炭素原子を有する飽和または部分飽和の、単環式、縮合またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル環または炭素環は、場合により、任意の結合点で、１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ－１，４－ジエニル、シクロヘキサ－１，３－ジエニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロペンタレニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，３ａ－テトラヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、６－メチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、及びその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、環当たり３～１８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を有する、部分飽和、単環式、縮合またはスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルケニル環は、場合により、任意の結合点において、１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、炭素原子、及び酸素、窒素、または硫黄から得られるヘテロ原子を含有する４～１８個の原子の飽和もしくは部分不飽和及び非芳香族単環式、または縮合もしくはスピロ多環式環構造を指し、環炭素またはヘテロ原子の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）は存在しない。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリル環構造は、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリル環の例として、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、ホモトロパニル、ジヒドロチオフェン－２（３Ｈ）－オニル、テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、イミダゾリジン－２－オン、ピロリジン－２－オン、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン、１，３－ジオキソラン－２－オン、イソチアゾリジン１，１－ジオキシド、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、４，５－ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピラゾリジニル、４Ｈ－１，４－チアジニル、チオモルホリニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピラジニル、１，３－オキサジナン－２－オン、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，２－チアゼパン１，１－ジオキシド、オクタヒドロ－２Ｈ－キノリジニル、１，３－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザスピロ［４．５］デカン、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、２－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、デカヒドロイソキノリニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、１，４’－ビピペリジニル、アゼパニル、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、１，４－ジアゼパニル、フェノキサチイニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリニル、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジン－２－オン、１－（ピロリジン－２－イルメチル）ピロリジニル、１，３’－ビピロリジニル、及び６，７，８，９－テトラヒドロ－１Ｈ，５Ｈ－ピラゾロ［１，２－ａ］［１，２］ジアゼピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する場合、数値範囲は、連続整数を含むことを意図している。例えば、「０から５まで」と表される範囲は、０、１、２、３、４及び５を含むであろう。
本明細書中で使用する場合、用語「置換された」は、特定の基または部分が１つ以上の適切な置換基を有し、その置換基が、１つ以上の位置で特定の基または部分に結合し得ることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが、アリールの１つの原子に対して結合によって、またはアリールと融合して２つ以上の共通の原子を共有することによって結合することを示し得る。
本明細書中で使用する場合、用語「非置換」とは、特定の基が置換基を有さないことを意味する。
用語「場合により置換された」とは、所与の化学部分（例えばアルキル基）が他の置換基（例えばヘテロ原子）に結合することができる（しかし必須ではない）ことを意味すると理解される。例えば、場合により置換されているアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。あるいは、同じ場合により置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有することができる。例えば、これは、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載する他の任意の置換基に結合することができる。したがって、用語「場合により置換された」とは、所与の化学部分が他の官能基を含む可能性を有するが、必ずしもそれ以上の官能基を有さないことを意味する。記載する基の任意の置換において使用される適切な置換基として、オキソ、－ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＣ１－Ｃ６アルケニル、－ＯＣ１－Ｃ６アルキニル、－Ｃ１－Ｃ６アルケニル、－Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－ＯＨ、ＣＮ（シアノ）、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６アルキレニル－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６アルキレニル－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６アルキレニル－アリール、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ０－Ｃ６アルキレニル－ヘテロアリール、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－アリール、－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール－Ｃ０－Ｃ６アルキレニル－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２アリール、－ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、－ＮＨＳ（Ｏ）２シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、－ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）２アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルキレニル－アリール、－Ｃ０－Ｃ６アルキレニル－ヘテロアリール、－Ｃ０－Ｃ６アルキレニル－シクロアルキル、－Ｃ０－Ｃ６アルキレニル－ヘテロシクロアルキル、－Ｏ－アリール、－ＮＨ－アリール、及びＮ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリールが挙げられるが、これらに限定されない。置換基は、場合により、それ自体が置換されていてもよい。多官能部分を示す場合、コアへの結合点が線で示され、例えば、（シクロアルキルオキシ）アルキル－は、シクロアルキルがオキシ基を介してアルキルに結合する一方で、アルキルがコアへの結合点であることを示す。「場合により置換された」はまた、上記の意味を有する「置換された」または「非置換の」を指す。
本明細書中で使用する用語「オキサ」とは、「－Ｏ－」基を指す。
本明細書中で使用する用語「オキソ」とは、「＝Ｏ」基を指す。
用語「溶媒和物」とは、溶質と溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本開示の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害し得ない。適切な溶媒の例として、水、メタノール、エタノール、及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、一般的に水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物、及び可変量の水を含有する組成物が含まれる。
本明細書中で使用する用語「塩（複数可）」とは、無機及び／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機及び／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。さらに、式の化合物が、例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない塩基性部分と、例えばカルボン酸であるがこれに限定されない酸性部分の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）を形成してもよく、これも本明細書中で使用する用語「塩（複数可）」内に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、無毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体中またはその後凍結乾燥させる水性媒体中で、式の化合物をある量、例えば当量の酸または塩基と反応させることによって形成してもよい。
本開示の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーである。いくつかの実施形態では、化合物は（Ｓ）－エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は（Ｒ）－エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（＋）または（－）エナンチオマーであってもよい。
全ての異性体とその混合物が本開示に含まれることを理解すべきである。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。全ての互変異性型も含まれることが意図されている。
様々な式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグは、それらの互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在していてもよい。全てのそのような互変異性型は、本開示の一部として本明細書中で企図される。
様々な式の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含む場合があり、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。様々な式の化合物の全ての立体異性型、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本開示の一部を形成することが意図されている。さらに、本開示は全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、様々な式の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランスの両方の形態、及び混合物が本開示の範囲内に包含される。本明細書に開示する各化合物は、化合物の一般構造に一致する全てのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ体またはエナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態であってもよい。アッセイ結果は、ラセミ体、エナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態について収集したデータを反映し得る。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／または分別再結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。また、様々な式の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本開示の一部と見なされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性型で存在し得ることもまた可能であり、そのような型は全て本開示の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト－エノール及びイミン－エナミン形態は、本開示に含まれる。
本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）、例えば、エナンチオマー型（不斉炭素がなくても存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体は、本開示の範囲内において企図され、位置異性体（例えば、４－ピリジル及び３－ピリジルなど）もまた同様である。（例えば、様々な式の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランスの両方の形態ならびに混合物が、本開示の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト－エノール及びイミン－エナミン形態は、本開示に含まれる。）本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよく、または、例えばラセミ体として、または他の全ての、または他の選択した立体異性体と混合してもよい。本開示のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるように、ＳまたはＲ配置を有し得る。
本開示はまた、自然界に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１つ以上の原子を置き換えているという事実を除けば、本明細書に列挙する化合物と同一である、本開示の同位体標識化合物を包含する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（またはＤ）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。
様々な式の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物及び／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さ及び検出能の点から特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要用量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらす場合があり、したがって、いくつかの環境において好ましい場合がある。様々な式の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることにより、本明細書における下記のスキーム及び／または実施例に開示されている手順と類似する以下の手順に従って調製することができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子を、重水素で置き換えるか、または置換してもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の重水素原子を含む。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成してもよく、それらも本開示の範囲内である。本明細書中の式の化合物への言及は、他に別段の指示がない限り、その塩への言及を含むと理解される。
本開示は、本明細書に記載する化合物及びその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、または互変異性体、ならびに本明細書に記載する１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体を含む医薬組成物に関する。
本開示において、式（１ｂ）への言及は、式（１ｂ）－１への言及を含み、式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、及び（Ｉｇ）についても同様である。本開示において、例えば式１ｂ～１ｇへの言及は、式（１ｂ）－１、（Ｉｃ）－１、（Ｉｄ）－１、（１ｇ）－１、及び（Ｉｈ）－１への言及を含む。
化合物
本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 0007163293000042
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記の通りである。
本開示は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物、
Figure 0007163293000043
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記の通りである。
本開示は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物、
Figure 0007163293000044
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記の通りである。
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉｂ）の構造を有する式（Ｉｂ）－１の化合物：
Figure 0007163293000045
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Figure 0007163293000046
Ｒ１は、
Figure 0007163293000047
からなる群から選択され、
式中、
Figure 0007163293000048
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
Ａ１は、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000049
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂであり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍは、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎは、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、式（Ｉｃ）の構造を有する化合物、
Figure 0007163293000050
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記の通りである。
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉｃ）の構造を有する式（Ｉｃ）－１の化合物：
Figure 0007163293000051
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Figure 0007163293000052
Ｒ１は、
Figure 0007163293000053
からなる群から選択され、
式中、
Figure 0007163293000054
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
Ａ１は、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000055
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂであり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍは、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎは、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、式（Ｉｄ）の構造を有する化合物、
Figure 0007163293000056
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記の通りである。
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉｄ）の構造を有する式（Ｉｄ）－１の化合物：
Figure 0007163293000057
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Figure 0007163293000058
Ｒ１は、
Figure 0007163293000059
からなる群から選択され、
式中、
Figure 0007163293000060
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａは、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
Ａ１は、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２は、
Figure 0007163293000061
であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍは、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎは、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本開示は、式（Ｉｅ）の構造を有する化合物、
Figure 0007163293000062
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記の通りである。
本開示は、式（Ｉｆ）の構造を有する化合物、
Figure 0007163293000063
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記の通りである。
本開示は、式（Ｉｇ）の構造を有する化合物、
Figure 0007163293000064
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記の通りである。式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ１置換基に塩基性アミノ基を含まない。式（１ｇ）の化合物内のスルホニル尿素部分は、これらの化合物のｐｋａ値を５．２～６．２の範囲にし、それらを弱い有機酸として特徴付ける。この構造の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで低い分布容積を示す場合があり、また、高い血漿タンパク質結合を示し得る。
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉｇ）の構造を有する式（Ｉｇ）－１の化合物：
Figure 0007163293000065
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、
Figure 0007163293000066
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 0007163293000067
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂ１であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
Ｒ５ａ１ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルから選択され；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
ジェミナルな２つのＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６；－ＣＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＳ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆがオキソ基を形成することができ；
Ｒ５ｂ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができる。
本開示は、式（Ｉｈ）の構造を有する化合物、
Figure 0007163293000068
ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体を提供し、式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記の通りである。式（Ｉｈ）の化合物は塩基性アミノ基を含む。酸性スルホニル尿素部分も有する式（１ｈ）の化合物への塩基性アミノ基の組込みは、正味ゼロ電荷を有する双性イオンとして存在すると予想される。双性イオン化合物は、弱い有機酸とは異なる物理化学的性質を有し得る。特に、ｉｎ ｖｉｖｏでの分布容積の増加ならびに血漿タンパク質結合の低下があり得る。式Ｉｈの特定の実施形態において、１つまたは２つのＲ５ａ２は、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＮを含有するヘテロシクリルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、ヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換される。式Ｉｈの特定の実施形態において、１つのＲ５ａ２は、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＮを含有するヘテロシクリルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、ヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換される。
特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉｈ）の構造を有する式（Ｉｈ）－１の化合物：
Figure 0007163293000069
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供し、
式中：
Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、
Figure 0007163293000070
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 0007163293000071
であり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂ１であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
Ｒ５ａ１ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
各Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＮを含有するヘテロシクリルから選択され；Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、ヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；
Ｒ５ｂ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができる。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１が、
Figure 0007163293000072
である場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態において、Ｒ１が、
Figure 0007163293000073
である場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｘ１はＯである。特定の実施形態では、Ｘ１はＳである。特定の実施形態では、Ｘ１は
Figure 0007163293000074
である。特定の実施形態では、Ｘ１は
Figure 0007163293000075
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000076
である。式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ２は
Figure 0007163293000077
である。式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000078
である。特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000079
である。特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000080
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000081
である。
式Ｉの特定の実施態様では、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、クロロ、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。特定の実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ５はフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ５はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ５はメチルである。
式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｈ、ハロゲン、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｈ、フルオロ、クロロ、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂはＨである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂはフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂはクロロである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂはメチルである。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000082
である。式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000083
である。特定の実施形態では、ｎは、０、１、または２である。
式Ｉの特定の実施態様では、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施態様では、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及び－ＣＮからなる群から選択される。
式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及び－ＣＮからなる群から選択される。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000084
である。式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000085
である。式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000086
である。式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000087
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 0007163293000088
からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 0007163293000089
からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000090
である。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000091
であり、Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６の少なくとも１つは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６のうちの少なくとも１つは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、ハロゲンで置換される。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は、場合により、置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１－Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、場合により、置換Ｃ１－Ｃ６アルケニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、場合により、置換Ｃ１－Ｃ６アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３であり、各ｍは独立して１～４の整数である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007163293000092
からなる群から選択される。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000093
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000094
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000095
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000096
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000097
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000098
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000099
である。特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000100
である。特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000101
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、
Figure 0007163293000102
は、Ａ２を含む環内の単結合であり、それによって飽和環を形成する。特定の実施形態では、１～２つの
Figure 0007163293000103
は、Ａ２を含む環内の二重結合であり、それによって不飽和環を形成する。
式Ｉの特定の実施形態では、Ａは、ＣＲ５である。式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、ＡはＣＲ５ａである。本明細書に記載する式の特定の実施形態では、ＡはＮである。
式Ｉの特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ５である。式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、Ａ１はＮＲ５ａである。本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ａ１はＯである。本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ａ１はＳである。本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ａ１はＣ（Ｏ）である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、各Ａ２は、独立して、ＣＨ２またはＯである。特定の実施形態では、各Ａ２はＣＨ２である。
式Ｉの特定の実施形態では、一方のＡはＣＲ５であり、他方のＡはＮである。特定の実施形態では、各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５）２、ＮＲ５、またはＯである。
式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、一方のＡはＣＲ５ａであり、他方のＡはＮである。特定の実施形態では、各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ）２、ＮＲ５ａ、またはＯである。
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により置換される。
式Ｉａの特定の実施形態では、各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により置換される。
式Ｉａの特定の実施形態では、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により置換される。
式Ｉの特定の実施形態では、２つのＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により置換される。
式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により置換される。特定の実施形態では、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、は、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。特定の実施形態では、２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、２つのジェミナルＲ５はオキソ基を形成することができる。式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、２つのジェミナルＲ５ａはオキソ基を形成することができる。
式Ｉｂ～Ｉｄの特定の実施形態では、各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。特定の実施形態では、Ｒ５ａは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ａは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換されたヘテロシクリルである。
式Ｉｂ～Ｉｄの特定の実施形態では、２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。特定の実施形態では、２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルを形成することができる。
式Ｉｂ～Ｉｄの特定の実施形態では、２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができる。
式Ｉｂ～Ｉｄの特定の実施形態では、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。
式Ｉの特定の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、または－ＮＲ６Ｒ７である。特定の実施形態では、各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５）２またはＯであり；各Ｒ５は、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、または－ＮＲ６Ｒ７である。
式Ｉａ～Ｉｄの特定の実施形態では、各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＮを含むヘテロシクリルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、ヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。特定の実施形態では、各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ）２またはＯであり；各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＮを含有するヘテロシクリルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、ヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000104
からなる群から選択され、
式中、Ｒ５ａ１ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；ならびに
Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＮを含有するヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、ヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換される。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により置換される。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができる。特定の実施形態では、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により置換される。
式Ｉｂ～Ｉｄの特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。特定の実施形態では、Ｒ６は、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７は、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
式Ｉｅで上述したように、Ｒ２は、
Figure 0007163293000105
であり得、式中、各Ｒｂ１０、Ｒｂ１１、Ｒｂ１２、Ｒｂ１３、Ｒｂ１４、及びＲｂ１５は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、またはオキソである。特定の実施形態では、Ｒｂ１０、Ｒｂ１１、Ｒｂ１２、Ｒｂ１３、Ｒｂ１４、及びＲｂ１５のうちの１つは、－ＯＨまたはオキソであり、残りはＨである。特定の実施形態では、Ｒｂ１０、Ｒｂ１１、Ｒｂ１２、Ｒｂ１３、Ｒｂ１４、及びＲｂ１５のうちの１つは、－ＯＨであり、残りはＨである。特定の実施形態では、Ｒｂ１０、Ｒｂ１１、Ｒｂ１２、Ｒｂ１３、Ｒｂ１４、及びＲｂ１５のうちの１つはオキソであり、残りはＨである。
式Ｉｅ～Ｉｈで上述したように、Ｘ１は、ＯまたはＳである。式Ｉｅ～Ｉｇの特定の実施形態では、Ｘ１はＯである。特定の実施形態では、Ｘ１はＳである。
式Ｉｅ～Ｉｈで上述したように、Ｒ２は、
Figure 0007163293000106
である。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000107
である。
式Ｉｅ～Ｉｈで上述したように、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂ１である。式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｘ２はＣＲ５ｂ１である。特定の実施形態では、Ｘ２はＮである。
式Ｉｅ～Ｉｈで上述したように、Ｒ５ｂ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、Ｈ、ハロゲン、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１はＨである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１はフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１はメチルである。式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、場合により、置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、場合により、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、－ＯＲ６である。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ１は－ＯＨである。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000108
である。特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000109
である。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000110
である。
式Ｉｅ～Ｉｈにおいて上述したように、各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または、２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５及びＲ５ｂ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールを形成することができ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及び－ＣＮからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６のうちの少なくとも１つは水素ではない。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６のうちの１つは－ＯＲ６である。特定の実施形態では、Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６のうちの１つは、－ＯＨである。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000111
である。式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000112
である。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 0007163293000113
からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 0007163293000114
からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000115
である。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。特定の実施形態では、２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000116
である。特定の実施形態では、各Ｒ５ｂ２及びＲ５ｂ４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及び－ＣＮからなる群から選択される。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ２は
Figure 0007163293000117
である。
式Ｉｅ～Ｉｈで上述したように、Ｒ１は、
Figure 0007163293000118
からなる群から選択され、式中、
Figure 0007163293000119
は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環である。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、
Figure 0007163293000120
は単結合を表す。式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、
Figure 0007163293000121
は二重結合を表す。特定の実施形態では、
Figure 0007163293000122
は、Ａ２を含む環内の単結合であり、それによって飽和環を形成する。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000123
である。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000124
である。
式Ｉｅ～Ｉｈで上述したように、各Ａは、独立して、ＣＲ５ａ１またはＮであり；各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、一方のＡはＣＲ５ａ１であり、他方のＡはＮである。特定の実施形態では、各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、ＮＲ５ａ２、またはＯである。
式Ｉｅ～Ｉｈで上述したように、各Ｒ５ａ１は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換される。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、各Ｒ５ａ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換される。
式Ｉｅ～Ｉｈで上述したように、各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２がオキソ基を形成することができる；
式Ｉｅ、Ｉｆ及びＩｇの特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換される。
式Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｈの特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換される。
式Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｈの特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される。特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、またはＮを含有するヘテロシクリルであり；ヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換される。
式Ｉｅ、Ｉｆの特定の実施形態では、各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２またはＯであり；各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＮを含有するヘテロシクリルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、ヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換される。
式Ｉｅ～Ｉｈの特定の実施形態では、２つのジェミナルＲ５ａ２はオキソ基を形成することができる。
式Ｉｅ～Ｉｆの特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000125
からなる群から選択され、
式中、Ｒ５ａ１ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルから選択され；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
ジェミナルな２つのＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、オキソ基を形成することができる。
式Ｉｅ～Ｉｇの特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000126
からなる群から選択され、
式中、Ｒ５ａ１ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルから選択され；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；；または
ジェミナルな２つのＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６；－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆがオキソ基を形成することができる。
式Ｉｅ～Ｉｆ及びＩｈの特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000127
からなる群から選択され、
式中、Ｒ５ａ１ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；ならびに
Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＮを含有するヘテロシクリルから選択され；Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、ヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換される。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000128
である。特定の実施形態では、一方のＡはＣＲ５ａ１であり、他方のＡはＮである。特定の実施形態では、各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、ＮＲ５ａ２、またはＯである。特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、２つのＲ５ａ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000129
であり、これは
Figure 0007163293000130
の式であり、式中：
Ａ２ａｂは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ａ）（Ｒ５ａ２ｂ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｃｄは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｃ）（Ｒ５ａ２ｄ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｅｆは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｅ）（Ｒ５ａ２ｆ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｇｈは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｇ）（Ｒ５ａ２ｈ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
各Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、及びＲ５ａ２ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ及びＲ５ａ２ｈは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、及びＲ５ａ２ｈは、オキソ基を形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000131
であり、
式中、Ｒ５ａ１ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄはオキソ基を形成することができる。
特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、または－ＮＲ６Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄの一方はＨであり、他方は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、または－ＮＲ６Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000132
であり、式中、
Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂがオキソ基を形成することができる。
特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、または－ＮＲ６Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂの一方はＨであり、他方は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、または－ＮＲ６Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000133
であり、式中、
Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆがオキソ基を形成することができる。
特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、または－ＮＲ６Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆの一方はＨであり、他方は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、または－ＮＲ６Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000134
であり、式中、
Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄがオキソ基を形成することができる。
特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、または－ＮＲ６Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄの一方はＨであり、他方は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、または－ＮＲ６Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000135
からなる群から選択され、式中、
Figure 0007163293000136
は、化合物の残りの部分への結合である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000137
からなる群から選択され、式中、
Figure 0007163293000138
は、化合物の残りの部分への結合である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007163293000139
からなる群から選択され、式中、
Figure 0007163293000140
は、化合物の残りの部分への結合である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000141
である。特定の実施形態では、一方のＡはＣＲ５ａ１であり、他方のＡはＮである。特定の実施形態では、各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、ＮＲ５ａ２、またはＯである。特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、２つのＲ５ａ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000142
であり、これは
Figure 0007163293000143
の式であり、式中、
Ａ２ａｂは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ａ）（Ｒ５ａ２ｂ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｃｄは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｃ）（Ｒ５ａ２ｄ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｅｆは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｅ）（Ｒ５ａ２ｆ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｇｈは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｇ）（Ｒ５ａ２ｈ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｉｊは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｉ）（Ｒ５ａ２ｊ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
各Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、Ｒ５ａ２ｈ、Ｒ５ａ２ｉ、及びＲ５ａ２ｊは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、Ｒ５ａ２ｈ、Ｒ５ａ２ｉ及びＲ５ａ２ｊは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、Ｒ５ａ２ｈ、Ｒ５ａ２ｉ及びＲ５ａ２ｊがオキソ基を形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000144
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000145
である。特定の実施形態では、一方のＡはＣＲ５ａ１であり、他方のＡはＮである。特定の実施形態では、各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、ＮＲ５ａ２、またはＯである。特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、２つのＲ５ａ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000146
であり、これは
Figure 0007163293000147
の式であり、式中、
Ａ２ａｂは、Ｃ（Ｒ５ａ２ａ）（Ｒ５ａ２ｂ）、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｃｄは、Ｃ（Ｒ５ａ２ｃ）（Ｒ５ａ２ｄ）、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｅｆは、Ｃ（Ｒ５ａ２ｅ）（Ｒ５ａ２ｆ）、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
各Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆがオキソ基を形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000148
である。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000149
である。特定の実施形態では、一方のＡはＣＲ５ａ１であり、他方のＡはＮである。特定の実施形態では、各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、ＮＲ５ａ２、またはＯである。特定の実施形態では、各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態では、２つのＲ５ａ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる。
本明細書に記載する式の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000150
であり、これは
Figure 0007163293000151
の式であり、式中、
Ａ２ａｂは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ａ）（Ｒ５ａ２ｂ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｃｄは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｃ）（Ｒ５ａ２ｄ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｅｆは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｅ）（Ｒ５ａ２ｆ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｇｈは、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｇ）（Ｒ５ａ２ｈ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
各Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、及びＲ５ａ２ｈは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、及びＲ５ａ２ｈは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、及びＲ５ａ２ｈがオキソ基を形成することができる。
本開示は、式Ｉｅ～Ｉｆの化合物を提供し、式中、
Ｘ１はＯであり；
Ｒ１は、
Figure 0007163293000152
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000153
は単結合を表し；
各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２またはＯであり；
Ｘ２はＣＲ５ｂ１であり；
各Ｒ５ａ１は、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
各Ｒ５ａ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはヘテロシクリルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、もしくは－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２がオキソ基を形成することができ；
Ｒ５ｂ１は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、場合により、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルで置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、またはアリールであり；Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、及びアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルで置換される。
特定の実施形態では、化合物は、式：
Figure 0007163293000154
である。
特定の実施形態では、化合物は、式：
Figure 0007163293000155
である。
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｒ２は
Figure 0007163293000156
である。
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｒ１は
Figure 0007163293000157
である。
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007163293000158
であり、Ｒ２は
Figure 0007163293000159
である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 0007163293000160
この化合物は、以下のうちの１つ、２つ、または３つの特徴を有する：
ａ）ＸがＯであり；
ｂ）Ｒ１が
Figure 0007163293000161
であり；
ｃ）Ｒ２が
Figure 0007163293000162
であり；
ｄ）Ｘ２がＣＨまたはＣＦである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 0007163293000163
この化合物は、以下のうちの１つ、２つ、または３つの特徴を有する：
ａ）ＸがＯであり；
ｂ）Ｒ１が
Figure 0007163293000164
であり；
ｃ）Ｒ２が
Figure 0007163293000165
であり；
ｄ）Ｘ２がＣＨである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 0007163293000166
この化合物は、以下のうちの１つ、２つ、または３つの特徴を有する：
ａ）ＸがＳであり；
ｂ）Ｒ１が
Figure 0007163293000167
であり；
ｃ）Ｒ２が
Figure 0007163293000168
であり；
ｄ）Ｘ２がＣＨである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 0007163293000169
この化合物は、以下のうちの１つ、２つ、または３つの特徴を有する：
ａ）ＸがＯであり；
ｂ）Ｒ１がメチルであり；
ｃ）Ｒ２が
Figure 0007163293000170
であり；
ｄ）Ｘ２がＣＨである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 0007163293000171
この化合物は、以下のうちの１つ、２つ、または３つの特徴を有する：
ａ）ＸがＳであり；
ｂ）Ｒ１がメチルであり；
ｃ）Ｒ２が
Figure 0007163293000172
であり；
ｄ）Ｘ２がＣＨである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 0007163293000173
この化合物は、以下のうちの１つ、２つ、または３つの特徴を有する：
ａ）ＸがＯであり；
ｂ）Ｒ１が
Figure 0007163293000174
であり；
ｃ）Ｒ２が
Figure 0007163293000175
であり；
ｄ）Ｘ２がＣＨである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉｅ～Ｉｆの化合物を提供し、
Figure 0007163293000176
この化合物は、以下のうちの１つ、２つ、または３つの特徴を有する：
ａ）ＸがＯであり；
ｂ）Ｒ１が
Figure 0007163293000177
であり；
ｃ）Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄの一方がＨであり、他方が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、または－ＮＲ６Ｒ７であり；
ｄ）Ｒ２が
Figure 0007163293000178
であり；
ｅ）Ｘ２がＣＨまたはＣＦである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 0007163293000179
この化合物は、以下のうちの１つ、２つ、または３つの特徴を有する：
ａ）ＸがＯであり；
ｂ）Ｒ１が
Figure 0007163293000180
であり；
ｃ）Ｒ２が
Figure 0007163293000181
である。
特定の実施形態では、本開示は
Figure 0007163293000182
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド及びその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本開示は
Figure 0007163293000183
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）メタンスルホンアミド及びその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本開示は
Figure 0007163293000184
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本開示は
Figure 0007163293000185
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本開示は
Figure 0007163293000186
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本開示は
Figure 0007163293000187
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本開示は
Figure 0007163293000188
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本開示は
Figure 0007163293000189
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本開示は
Figure 0007163293000190
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本開示は
Figure 0007163293000191
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本開示は：
Figure 0007163293000192
からなる群から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する。
特定の実施形態では、本開示は：
Figure 0007163293000193
からなる群から選択される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000194
Figure 0007163293000195
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000196
Figure 0007163293000197
Figure 0007163293000198
Figure 0007163293000199
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000200
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000201
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000202
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000203
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 0007163293000204
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 0007163293000205
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000206
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000207
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000208
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000209
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000210
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000211
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000212
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000213
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000214
特定の実施形態では、本開示は、以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を提供する：
Figure 0007163293000215
他に別段の断りがない限り、本明細書中に示す構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在という点でのみ異なる化合物を含むことを意図する。例えば、水素原子を重水素またはトリチウムで置換するか、または炭素原子を１３Ｃもしくは１４Ｃで置換するか、または窒素原子を１５Ｎで置換するか、または酸素原子を１７Ｏもしくは１８Ｏで置換することを除けば、本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような同位体標識化合物は研究または診断ツールとして有用である。
治療方法
開示する化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈの化合物）、及びその薬学的に許容される塩は、本明細書中で論じるように医薬品としての活性を有する。
本開示は、有効量の本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を投与し、それにより、疾患、障害または病態の治療または予防を、それを必要とする被験体において行う工程を含む、疾患、障害または病態の治療または予防方法を提供する。
本開示は、疾患、障害または病態の治療または予防を、それを必要とする被験体において行う際に使用するための本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体、または本開示の医薬組成物を提供する。
本開示は、疾患、障害または病態の治療または予防を、それを必要とする被験体において行うための、本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体の使用を提供する。
本開示は、疾患、障害または病態の治療または予防のための医薬の製造における、本開示の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体の使用を提供する。
特定の実施形態では、疾患、障害または病態は、インフラマソームの活性化の阻害に応答する疾患、障害または病態である。特定の一実施形態では、疾患、障害または病態は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に応答する疾患、障害または病態である。
この実施形態によれば、本開示の化合物、またはその薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、ＮＬＲＰ３の特異的阻害剤である。
さらなる実施形態では、疾患、障害または病態は、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３、及びＴｈ１７細胞のうちの１つ以上の調節に応答性である。特定の実施形態では、疾患、障害または病態は、ＩＬ－１β及びＩＬ－１８の１つ以上の調節に応答性である。
一実施形態では、調節は、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、及びＩＬ－３３のうちの１つ以上の阻害である。一実施形態では、調節は、ＩＬ－１β及びＩＬ－１８のうちの１つ以上の阻害である。
一実施形態では、Ｔｈ１７細胞の調節は、ＩＬ－１７の産生及び／または分泌の阻害によるものである。
一般的な実施形態では、疾患、障害または病態は、免疫系、心血管系、内分泌系、胃腸管、腎臓系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害または病態であり、がんまたは他の悪性病変であり、及び／または病原体によって引き起こされるか、またはそれと関連している。
広いカテゴリーでの疾患、障害及び病態に従って定義されるこれらの一般的な実施形態は、相互に排他的ではないことが理解されるであろう。この点で、任意の特定の疾患、障害または病態は、複数の上記の一般的な実施形態に従って分類され得る。非限定的な例は、自己免疫疾患及び内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
一実施形態では、疾患、障害または病態は、免疫系の疾患、障害または病態である。特定の実施形態では、疾患、障害または病態は、炎症性の疾患、障害もしくは病態、または自己免疫性の疾患、障害もしくは病態である。
一実施形態では、疾患、障害または病態は、肝臓の疾患、障害または病態である。
一実施形態では、疾患、障害または病態は、肺の疾患、障害または病態である。
一実施形態では、疾患、障害または病態は、皮膚の疾患、障害または病態である。
一実施形態では、疾患、障害または病態は、心血管系の疾患、障害または病態である。
一実施形態では、疾患、障害または病態は、がん、腫瘍または他の悪性病変である。本明細書中で使用する場合、がん、腫瘍及び悪性病変とは、発がん、腫瘍マーカーの発現、腫瘍抑制因子の発現もしくは活性の喪失及び／または異所性のもしくは異常な細胞表面マーカーの発現に関連する１つ以上の遺伝子変異または他の遺伝的変化を含む異常な分子表現型をしばしば伴う、異所性のもしくは異常な細胞増殖、分化及び／または遊走を特徴とする、疾患、障害もしくは病態、またはその疾患、障害もしくは病態に関連する細胞もしくは組織を指す。一般的な実施形態では、がん、腫瘍及び悪性病変は、肉腫、リンパ腫、白血病、固形腫瘍、芽細胞腫、神経膠腫、癌腫、メラノーマ及び転移性がんを含み得るが、これらに限定されない。がん、腫瘍及び悪性病変のより包括的なリストは、その全体を参照として本明細書に援用する、国立がん研究所のウェブサイトhttp://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalistに見出され得る。
一実施形態では、疾患、障害または病態は、腎臓系の疾患、障害または病態である。
一実施形態では、疾患、障害または病態は、胃腸管の疾患、障害または病態である。
一実施形態では、疾患、障害または病態は、呼吸器系の疾患、障害または病態である。
さらなる実施形態では、疾患、障害または病態は、内分泌系の疾患、障害または病態である。
一実施形態では、疾患、障害または病態は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、障害または病態である。
一実施形態では、疾患、障害または病態は、病原体によって引き起こされるか、またはそれに関連している。病原体は、ウイルス、細菌、原生生物、寄生虫もしくは真菌、または哺乳類に感染することができる任意の他の生物であり得るが、これらに限定されない。
ウイルスの非限定的な例として、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス、例えばチクングニアウイルス及びロスリバーウイルス、フラビウイルス、例えば、デング熱ウイルス、ジカウイルス及びパピローマウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
病原性細菌の非限定的な例として、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｉｉａ ｍｕｌｔｉｃｉｄａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ及びＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓが挙げられるが、これらに限定されない。
原生生物の非限定的な例として、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｂａｂｅｓｉａ、Ｇｉａｒｄｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ及びＴｒｙｐａｎｏｓｏｍｅｓが挙げられるが、これらに限定されない。
寄生虫の非限定的な例として、住血吸虫、回虫、サナダムシ、及び吸虫を含む蠕虫が挙げられるが、これらに限定されない。
真菌の非限定的な例として、Ｃａｎｄｉｄａ種及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、疾患、障害、または病態は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）：マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）などの恒常的炎症；以下のような自己炎症性疾患：家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高グロブリンＤ血症及び周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキンＩ受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及び挫瘡（ＰＡＰＡ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損及び免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症合併抗体欠損及び免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期性発熱及び発育遅延（ＳＩＦＤ）；スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎－挫瘡－膿疱症－骨増殖症－骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）；多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群及びシュニッツラー症候群などの自己免疫疾患；特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、石綿症、珪肺症及び嚢胞性線維症などの呼吸器系疾患；パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア及び肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷などの中枢神経系疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風などの代謝性疾患；眼球上皮加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜感染症、ブドウ膜炎、ドライアイなどの眼疾患；慢性腎臓病、シュウ酸腎症及び糖尿病性腎症を含む腎臓病；非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患などの肝疾患；接触過敏症や日光皮膚炎などの皮膚の炎症反応；骨関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎などの関節の炎症反応；アルファウイルス（チクングニア、ロスリバー）及びフラビウイルス（デングウイルス及びジカウイルス）、インフルエンザ、ＨＩＶなどのウイルス感染；化膿性汗腺炎（ＨＳ）及びその他の嚢胞性皮膚疾患；肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、白血病を含むがん；多発性筋炎；脳卒中；心筋梗塞；移植片対宿主病；高血圧；大腸炎；蠕虫感染症；細菌感染症；腹部大動脈瘤；創傷治癒；うつ病、心理的ストレス；ドレスラー症候群、虚血再灌流障害などの心膜炎、ならびにＮＬＲＰ３に生殖系列または体細胞非サイレント変異があると判断された個体における任意の疾患からなる群から選択される。
記載する疾患の１つの非限定的な例において、治療すべき疾患、障害または病態は、ＮＡＳＨである。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化は、ＮＡＳＨにおける炎症性動員の中心であり、ＮＬＲＰ３の阻害は、肝線維症を予防し、逆転させる可能性がある。本開示の化合物は、肝臓組織におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの機能を妨げることによって、肝臓の炎症の組織学的減少、マクロファージ及び好中球の動員の減少、ならびにＮＦ－κＢ活性化の抑制を引き起こすことができる。ＮＬＲＰ３の阻害は、プロＩＬ－１βの肝臓での発現ならびに正常化された肝臓及び循環中のＩＬ－１β、ＩＬ－６及びＭＣＰ－１のレベルを低下させ、それによって疾患の治療を補助することができる。
記載する疾患のさらに非限定的な例において、治療すべき疾患、障害または病態は、重度のステロイド抵抗性（ＳＳＲ）喘息である。呼吸器感染症は、ＳＳＬ喘息を促進するＮＬＲＰ３インフラマソーム／カスパーゼ－１／ＩＬ－１βシグナル伝達軸を肺内で誘導する。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、プロカスパーゼ－１を動員し、活性化して、ＩＬ－１β応答を誘導する。したがって、ＮＬＲＰ３インフラマソームにより誘導されるＩＬ－β応答は感染の制御において重要ではあるが、過剰な活性化は異常な炎症をもたらし、ＳＳＲ喘息及びＣＯＰＤの病因と関連している。特定の疾患プロセスを標的とする本開示の化合物の投与は、ステロイドまたはＩＬ－１βによる非特異的な炎症反応の抑制よりも治療として魅力的である。したがって、本開示の化合物を用いてＮＬＲＰ３インフラマソーム／カスパーゼ－１／ＩＬ－１βシグナル伝達軸を標的とすることは、ＳＳＲ喘息及び他のステロイド抵抗性炎症状態の治療に有用であり得る。
記載する疾患の１つのさらなる非限定的な例において、治療すべき疾患、障害または病態は、パーキンソン病である。パーキンソン病は最も一般的な神経変性運動障害であり、疾患の病理学的特徴である、誤って折り畳まれたα－シヌクレイン（Ｓｙｎ）のレビー小体への蓄積を伴う、ドーパミン作動性ニューロンの選択的喪失を特徴とする。この疾患の初期には慢性ミクログリア神経炎症を見出すことができ、これが病理を推進すると提唱されている。
ミクログリアＮＬＲＰ３の中心的役割は、パーキンソン病の進行にあると考えられている。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、Ｓｙｋキナーゼ依存性のメカニズムを介して原線維性Ｓｙｎによって活性化され、またドーパミン作動性変性の初期段階においてはＳｙｎ病理の非存在下でも生じ、ニューロンの喪失を促進する。本開示の化合物は、原線維性Ｓｙｎまたはミトコンドリア機能不全によるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を遮断し、それによって黒質線条体ドーパミン作動系の有効な神経保護を付与し、パーキンソン病の治療を補助し得る。
特定の実施形態では、本方法は、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、炎症性腸疾患、セリアック病、大腸炎、腸過形成、がん、メタボリックシンドローム、肥満、慢性関節リウマチ、肝疾患、肝線維症、脂肪肝、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含むがこれらに限定されない疾患または障害を治療または予防する。
特定の実施形態では、疾患、障害または病態は、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）；ＣＡＰＳ（クリオピリン関連周期性症候群）；ＩＰＦ（特発性肺線維症）；ＭＩ（Ｒ／Ｉ）（心筋梗塞及び再灌流障害）；痛風；Ｉ／Ｏ（免疫腫瘍学）；喘息；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）；腎線維症；成人発症スチル病；全身性若年性特発性関節炎；腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）；コルヒチン抵抗性家族性地中海熱（ＦＭＦ）；高ＩｇＤ症候群（ＨＩＤＳ）／メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）；外傷性脳損傷；パーキンソン病；中等度～重度の炎症性挫瘡；急性非前部非感染性ブドウ膜炎（ＮＩＵ）；ＡＤ（アルツハイマー病）；ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；敗血症；ＭＳ（多発性硬化症）；ベーチェット病；ＲＡ（慢性関節リウマチ）；びらん性骨関節炎；Ｔ１Ｄ（１型糖尿病）；Ｔ２Ｄ（２型糖尿病）；肥満；骨粗鬆症；嚢胞性線維症；アルコール性肝疾患；老化；ＨＣＣ（肝細胞癌）；うつ病；子宮内膜症；まれな潰瘍性皮膚疾患である壊疽性膿皮症（「ＰＧ」）；ループス腎炎；てんかん；虚血性脳卒中；難聴；鎌状赤血球症；ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；及び脊髄損傷からなる群から選択される。
上記の治療的使用のために投与する用量は、当然ながら、使用する化合物、投与方法、所望する治療及び指定される障害によって様々に異なるであろう。例えば、吸入する場合、本開示の化合物の１日の用量は、体重１キログラム当たり約０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）～体重１キログラム当たり約１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲であってもよい。あるいは、化合物を経口投与する場合、本開示の化合物の１日の用量は、体重１キログラム当たり約０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）～体重１キログラム当たり約１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってもよい。
医薬組成物
開示する化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈの化合物）及びその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してもよいが、通常は、開示化合物／塩（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈの化合物及びその塩）（有効成分）が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を伴って存在する医薬組成物の形態で投与されるであろう。適切な医薬製剤の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、その全体を参照として本明細書に援用する、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ － Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
投与方式に応じて、医薬組成物は、約０．０５～約９９％ｗ（重量％）、より特定的には約０．０５～約８０％ｗ、さらにより特定的には約０．１０～約７０％ｗ、さらにより特定的には約０．１０～約５０％ｗの有効成分を含むであろう（重量％は全て、組成物全量を基準とする）。
本開示はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を伴って存在する、上記で定義した開示化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈの化合物）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本開示はさらに、上記で定義した開示化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈの化合物）またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本開示の医薬組成物の調製プロセスを提供する。
医薬組成物は、局所的に（例えば皮膚または肺及び／または気道に）、例えばクリーム剤、液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン（ＨＦＡ）エアロゾル剤及び乾燥粉末製剤、例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）として知られる吸入装置内の製剤の形態で；あるいは全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形態での経口投与によって；または注射用の無菌溶液、懸濁液もしくは乳濁液の形態での非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内もしくは注入など）によって；または坐剤の形態での直腸投与によって投与してもよい。
本開示の化合物の乾燥粉末製剤及び加圧ＨＦＡエアロゾル（薬学的に許容される塩を含む）は、経口または経鼻吸入によって投与してもよい。吸入のために、望ましくは化合物を微粉化する。微粉化した化合物は、好ましくは、１０マイクロメートル（μｍ）未満の質量中央径を有し、これを、分散剤、例えば、Ｃ８－Ｃ２０脂肪酸またはその塩（例えば、オレイン酸）、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、全フッ素置換もしくはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の支援下で噴霧剤混合物中に懸濁してもよい。
本開示の化合物はまた、ドライパウダー吸入器によって投与してもよい。吸入器は、単回投与用または複数回投与用吸入器であってもよく、呼吸作動型ドライパウダー吸入器であってもよい。
１つの可能性は、本開示の微粉化化合物を、担体物質、例えば、単糖類、二糖類もしくは多糖類、糖アルコール、または別のポリオールと混合することである。適切な担体は、糖類、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；及びデンプンである。あるいは、微粉化した化合物を別の物質でコーティングしてもよい。粉末混合物はまた、各々が所望の用量の活性化合物を含有する硬ゼラチンカプセルに分配してもよい。
別の可能性は、微粉化した粉末を、吸入手順中に崩壊する球体に加工することである。この球形化粉末を、例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）として知られる複数回投与用吸入器の薬剤リザーバに充填してもよく、ここで投薬ユニットが所望の投与量を計量し、次いで患者によって吸入される。このシステムを用いて、有効成分を担体物質の存在下または非存在下で患者に送達する。
別の可能性は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などのポリマーマトリックス中の非晶質分散体として化合物を加工することである。その名が示すように、噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）は、薬物及びポリマーを有機溶媒に溶解させ、得られた溶液を液滴に霧化し、蒸発させて乾燥した固体粒子にすることによって得られる。ＳＤＤは通常、カプセル剤及び錠剤を含む様々な最終経口剤形の使用に適している。
経口投与のために、本開示の化合物を、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えばジャガイモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；及び／または潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、などと混合し、次いで圧縮して錠剤にしてもよい。コーティングした錠剤が必要な場合は、上記のように調製したコアを濃縮糖溶液でコーティングしてもよく、この溶液には、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク及び二酸化チタンを含有させてもよい。あるいは、易揮発性有機溶媒に溶解させた適切なポリマーで錠剤をコーティングしてもよい。
ソフトゼラチンカプセルの調製のために、本開示の化合物を、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルに、上記の錠剤用賦形剤のいずれかを用いた化合物の顆粒を含有させてもよい。硬ゼラチンカプセルにはまた、本開示の化合物の液体または半固体製剤を充填してもよい。
経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態、例えば、本開示の化合物を含有する溶液であり、残部は、糖、ならびにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物であってもよい。場合により、そのような液体製剤には、着色剤、香味剤、増粘剤としてサッカリン及び／またはカルボキシメチルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含有させてもよい。
併用療法
本開示の化合物（すなわち、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩）はまた、上記の病態の治療に使用する他の化合物と併用して投与してもよい。
したがって、本開示はさらに、記載する１つ以上の病態の治療のために、本開示の化合物または本開示の化合物を含む医薬組成物または製剤を、同時にもしくは連続的に、または別の治療薬との併用製剤として投与する併用療法に関する。
化合物の合成方法
本開示の化合物は、標準的な化学反応を含む様々な方法によって製造してもよい。１つの適切な合成経路を、以下に提供するスキームに示す。
本開示の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈの化合物）、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体は、以下の合成スキームによって部分的に示すように、有機合成の分野で公知の方法によって調製してもよい。下記のスキームにおいて、一般的な原理または化学反応に従って、必要であれば、高感度な基、すなわち反応性基のための保護基を利用することは十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作する（その全体を参照として本明細書に援用する、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用いて、化合物の合成の都合のよい段階において除去する。選択プロセス及び反応条件ならびにその実施順序は、開示化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈの化合物）の調製に調和させるものとする。
当業者は、立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本開示は、両方の可能な立体異性体（合成において特定されない限り）を含み、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマー及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして望まれる場合、立体特異的合成によってまたは最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分解によってそれを取得してもよい。最終生成物、中間体、または出発物質の分解は、当技術分野において公知の任意の適切な方法によって実施してもよい。例えば、その全体を参照として本明細書に援用する“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）参照。
本明細書に記載する化合物は、市販の出発物質から製造してもよく、または公知の有機、無機、及び／または酵素的プロセスを使用して合成してもよい。
化合物の調製
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。例えば、本開示の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記の方法を用いて合成することができる。例示的な方法として、以下に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物は、スキーム１に概説する以下の工程に従って合成することができる。出発物質は、市販されているか、または報告されている文献中の公知の手順によってもしくは説明の通りに製造する。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈは、スキーム１に概説する一般的手順に従って調製することができる。方法Ａでは、スルホニルイソシアネートまたはイソチオシアネート（化合物Ａ－１）とアミン（化合物Ａ－２）との反応から、開示化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、及びＩｈの化合物）が容易に得られる。特定の実施形態では、適切な溶媒中で化合物Ａ－２を塩基で処理する。次いで、化合物Ａ－１を化合物Ａ－２に添加する。反応は、室温～還流温度で、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）中で実施する。
引き続きスキーム１に示すように、方法Ｂでは、イソシアネートまたはイソチオシアネート（化合物Ｂ－１）とスルホンアミド（化合物Ｂ－２）との反応から、式（Ｉ）の化合物が容易に得られる。特定の実施形態では、適切な溶媒中で化合物Ｂ－２を塩基で処理する。次いで、化合物Ｂ－１を化合物Ｂ－２に添加する。反応は、室温～還流温度で適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）中で実施する。
Figure 0007163293000216
例示的実施形態
実施形態Ｉ－１。式Ｉの化合物：
Figure 0007163293000217
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体であって、
式中：
Figure 0007163293000218
Ｒ１が、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルケニル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３、
Figure 0007163293000219
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000220
が、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａが、独立して、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ１が、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２が、独立して、ＣＲ５、Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が、
Figure 0007163293000221
であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり；
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；または
２つのＲ５が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；または
２つのジェミナルＲ５がオキソ基を形成することができ；
Ｒ６及びＲ７が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；または
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍが、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎが、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２が、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である、前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態Ｉ－２。式中、Ｘ１がＯである、実施形態Ｉ－１の化合物。
実施形態Ｉ－３。式中、Ｘ１がＳである、実施形態Ｉ－１の化合物。
実施形態Ｉ－４。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000222
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ－５。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000223
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ－６。式中、
Figure 0007163293000224
が、Ａ２を含む環中の単結合であり、それによって飽和環を形成する、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ－７。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000225
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ－８。式中、各Ａ２が、独立して、ＣＨ２またはＯである、実施形態Ｉ－７の化合物。
実施形態Ｉ－９。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000226
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ－１０。式中、Ｒ１がメチルである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ－１１。前記化合物が、式：
Figure 0007163293000227
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－９のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ－１２。
Figure 0007163293000228
、すなわち
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドである、実施形態Ｉ－１の化合物。
実施形態Ｉ－１３。
Figure 0007163293000229
、すなわち
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）メタンスルホンアミドである、実施形態Ｉ－１の化合物。
実施形態Ｉ－１４。
Figure 0007163293000230
Figure 0007163293000231
Figure 0007163293000232
Figure 0007163293000233
Figure 0007163293000234
からなる群から選択される実施形態Ｉ－１の化合物。
実施形態Ｉ－１５。実施形態Ｉ－１～Ｉ－１４のいずれか１つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
実施形態Ｉ－１６。有効量の実施形態Ｉ－１～Ｉ－１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体を投与し、それにより、疾患、障害または病態を治療または予防する工程を含む、疾患、障害または病態の治療または予防方法。
実施形態Ｉ－１７。前記疾患、障害または病態が、インフラマソームの阻害に応答性である、実施形態Ｉ－１６の方法。
実施形態Ｉ－１８。前記疾患、障害または病態が、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に応答性の疾患、障害または病態である、実施形態Ｉ－１６またはＩ－１７の方法。
実施形態Ｉ－１９。前記疾患、障害または病態が、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３及びＴｈ１７細胞のうちの１つ以上の調節に応答性である、実施形態Ｉ－１６またはＩ－１７の方法。
実施形態Ｉ－２０。前記疾患、障害または病態が、免疫系の疾患、障害または病態である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－２１。前記疾患、障害または病態が、炎症性の疾患、障害もしくは病態であるか、または自己免疫性の疾患、障害もしくは病態である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－２２。前記疾患、障害または病態が、肝臓の疾患、障害または病態である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－２３。前記疾患、障害または病態が、肺の疾患、障害または病態である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－２４。前記疾患、障害または病態が、皮膚の疾患、障害または病態である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－２５。前記疾患、障害または病態が、心血管系の疾患、障害または病態である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－２６。前記疾患、障害または病態が、がん、腫瘍または他の悪性病変である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－２７。前記疾患、障害または病態が、腎臓系の疾患、障害または病態である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－２８。前記疾患、障害または病態が、胃腸管の疾患、障害または病態である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－２９。前記疾患、障害または病態が、呼吸器系の疾患、障害または病態である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－３０。前記疾患、障害または病態が、内分泌系の疾患、障害または病態である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－３１。前記疾患、障害または病態が、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、障害または病態である、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－３２。前記疾患、障害または病態が、恒常的炎症、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、自己炎症性疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高グロブリンＤ血症及び周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及び挫瘡（ＰＡＰＡ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症合併抗体欠損及び免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期性発熱及び発育遅延（ＳＩＦＤ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎－挫瘡－膿疱症－骨増殖症－骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群など、呼吸器疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、中枢神経系疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷、代謝性疾患、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、眼疾患、眼球上皮加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜感染症、ブドウ膜炎、ドライアイ、腎臓病、慢性腎臓病、シュウ酸腎症、糖尿病性腎症、肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、皮膚の炎症反応、接触過敏症、日光皮膚炎、関節の炎症反応、骨関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、ウイルス感染、アルファウイルス感染、チクングニアウイルス感染、ロスリバーウイルス感染、フラビウイルス感染、デング熱ウイルス感染、ジカウイルス感染、インフルエンザ、ＨＩＶ感染、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、嚢胞性皮膚疾患、がん、肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、脳卒中、心筋梗塞、移植片対宿主病、高血圧、大腸炎、蠕虫感染症、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理的ストレス、心膜炎、ドレスラー症候群、虚血再灌流障害、及びＮＬＲＰ３に生殖系列または体細胞非サイレント変異があると判断された個体における任意の疾患からなる群から選択される、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－３３。前記障害が、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、炎症性腸疾患、セリアック病、大腸炎、腸過形成、がん、メタボリックシンドローム、肥満、関節リウマチ、肝疾患、脂肪肝、脂肪性肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、実施形態Ｉ－１５の方法。
実施形態Ｉ－３４。前記障害が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態Ｉ－３３の方法。
実施形態Ｉ－３５。前記疾患、障害または病態の治療または予防を、哺乳類に対して実施する、実施形態Ｉ－１６～Ｉ－３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態Ｉ－３６。前記哺乳類がヒト被験体である、実施形態Ｉ－３５の方法。
実施形態Ｉ－３７。生物学的標的を、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに曝露する工程を含む、前記生物学的標的の活性の調節方法。
実施形態Ｉ－３８。前記生物学的標的が、ＮＬＲＰ３インフラマソーム、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３及びＴｈ１７細胞からなる群から選択され得る、実施形態Ｉ－３７の方法。
実施形態Ｉ－３９。インフラマソームの阻害に応答性である疾患、障害または病態の治療における実施形態Ｉ－１～Ｉ－１４のいずれか１つの化合物の使用。
実施形態Ｉ－４０。インフラマソームの阻害に応答性の疾患、障害または病態を治療するための医薬の製造に使用するための実施形態Ｉ－１～Ｉ－１４のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－１。式Ｉａの化合物：
Figure 0007163293000235
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体であって、
式中：
Figure 0007163293000236
Ｒ１が、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルケニル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３、
Figure 0007163293000237
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000238
が、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａが、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
Ａ１が、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２が、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が、
Figure 0007163293000239
であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ５ｂであり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり；
各Ｒ５ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；または
２つのＲ５ａが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；または
２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
各Ｒ５ｂが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；または
２つのＲ５ｂが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ６及びＲ７が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；または
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍが、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎが、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２が、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である、前記式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ－２。式Ｉｂの化合物：
Figure 0007163293000240
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体であって、
式中：
Figure 0007163293000241
Ｒ１が、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルケニル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３、
Figure 0007163293000242
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000243
が、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａが、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
Ａ１が、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２が、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が、
Figure 0007163293000244
であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ５ｂであり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり；
各Ｒ５ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのＲ５ａが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
各Ｒ５ｂが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
Ｒ６及びＲ７が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍが、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎが、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２が、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である、前記式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ－３。式Ｉｃの化合物：
Figure 0007163293000245
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体であって、
式中：
Figure 0007163293000246
Ｒ１が、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルケニル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３、
Figure 0007163293000247
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000248
が、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａが、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
Ａ１が、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２が、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が、
Figure 0007163293000249
であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ５ｂであり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり；
各Ｒ５ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのＲ５ａが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
各Ｒ５ｂが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
Ｒ６及びＲ７が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍが、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎが、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２が、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である、前記式Ｉｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ－４。式Ｉｄの化合物：
Figure 0007163293000250
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体であって、
式中：
Figure 0007163293000251
Ｒ１が、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、任意の置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ３、
Figure 0007163293000252
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000253
が、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａが、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
Ａ１が、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）であり；
各Ａ２が、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が、
Figure 0007163293000254
であり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり；
各Ｒ５ａが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのＲ５ａが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
各Ｒ５ｂが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
Ｒ６及びＲ７が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
各ｍが、独立して１～４の整数であり；ならびに
ｎが、０～５の整数であり；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２が、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である、前記式Ｉｄの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ－５。Ｒ１が：
Figure 0007163293000255
からなる群から選択される、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－４のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－６。式中、Ｘ１がＯである、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－７。式中、Ｘ１がＳである、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－８。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000256
である、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－３及びＩＩ－５～ＩＩ－７のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－９。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000257
である、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－３及びＩＩ－５～ＩＩ－７のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－１０。式中、
Figure 0007163293000258
が、Ａ２を含む環内の単結合であり、それによって飽和環を形成する、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－９のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－１１。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000259
である、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１０のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－１２。式中、各Ａ２が、独立して、ＣＨ２またはＯである、実施形態ＩＩ－１１の化合物。
実施形態ＩＩ－１３。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000260
である、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１０のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－１４。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000261
である、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１０のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－１５。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000262
である、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１０のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－１６。式中、Ｒ１がメチルである、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－１５のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－１７。前記化合物が式：
Figure 0007163293000263
である、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－３及びＩＩ－５～ＩＩ－１６のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩ－１８。
Figure 0007163293000264
、すなわち
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－１９。
Figure 0007163293000265
、すなわち
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）メタンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－２０。
Figure 0007163293000266
である実施形態ＩＩ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ－２１。
Figure 0007163293000267
である実施形態ＩＩ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態ＩＩ－２２。
Figure 0007163293000268
からなる群から選択される実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－２３。
Figure 0007163293000269
Figure 0007163293000270
Figure 0007163293000271
Figure 0007163293000272
Figure 0007163293000273
からなる群から選択される実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－２４。
Figure 0007163293000274
Figure 0007163293000275
Figure 0007163293000276
Figure 0007163293000277
Figure 0007163293000278
Figure 0007163293000279
Figure 0007163293000280
からなる群から選択される実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－４の化合物。
実施形態ＩＩ－２５。実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２４のいずれか１つの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施形態ＩＩ－２６。有効量の実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体を投与し、それにより、疾患、障害または病態を治療または予防する工程を含む、疾患、障害または病態の治療または予防方法。
実施形態ＩＩ－２７。前記疾患、障害または病態が、インフラマソームの阻害に応答性である、実施形態ＩＩ－２５の方法。
実施形態ＩＩ－２８。前記疾患、障害または病態が、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に応答性の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩ－２６またはＩＩ－２７の方法。
実施形態ＩＩ－２９。前記疾患、障害または病態が、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３及びＴｈ１７細胞のうちの１つ以上の調節に応答性である、実施形態ＩＩ－２６またはＩＩ－２７の方法。
実施形態ＩＩ－３０。前記疾患、障害または病態が、免疫系の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－３１。前記疾患、障害または病態が、炎症性の疾患、障害もしくは病態であるか、または自己免疫性の疾患、障害もしくは病態である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－３２。前記疾患、障害または病態が、肝臓の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－３３。前記疾患、障害または病態が、肺の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－３４。前記疾患、障害または病態が、皮膚の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－３５。前記疾患、障害または病態が、心血管系の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－３６。前記疾患、障害または病態が、がん、腫瘍または他の悪性病変である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－３７。前記疾患、障害または病態が、腎臓系の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－３８。前記疾患、障害または病態が、胃腸管の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－３９。前記疾患、障害または病態が、呼吸器系の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－４０。前記疾患、障害または病態が、内分泌系の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－４１。前記疾患、障害または病態が、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－４２。前記疾患、障害、または病態が、恒常的炎症、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、自己炎症性疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高グロブリンＤ血症及び周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及び挫瘡（ＰＡＰＡ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症合併抗体欠損及び免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期性発熱及び発育遅延（ＳＩＦＤ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎－挫瘡－膿疱症－骨増殖症－骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群など、呼吸器疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、中枢神経系疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷、代謝性疾患、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、眼疾患、眼球上皮加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜感染症、ブドウ膜炎、ドライアイ、腎臓病、慢性腎臓病、シュウ酸腎症、糖尿病性腎症、肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、皮膚の炎症反応、接触過敏症、日光皮膚炎、関節の炎症反応、骨関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、ウイルス感染、アルファウイルス感染、チクングニアウイルス感染、ロスリバーウイルス感染、フラビウイルス感染、デング熱ウイルス感染、ジカウイルス感染、インフルエンザ、ＨＩＶ感染、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、嚢胞性皮膚疾患、がん、肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、脳卒中、心筋梗塞、移植片対宿主病、高血圧、大腸炎、蠕虫感染症、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理的ストレス、心膜炎、ドレスラー症候群、虚血再灌流障害、及びＮＬＲＰ３に生殖系列または体細胞非サイレント変異があると判断された個体における任意の疾患からなる群から選択される、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－４３。前記障害が、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、炎症性腸疾患、セリアック病、大腸炎、腸過形成、がん、メタボリックシンドローム、肥満、関節リウマチ、肝疾患、脂肪肝、脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、実施形態ＩＩ－２６の方法。
実施形態ＩＩ－４４。前記障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態ＩＩ－４３の方法。
実施形態ＩＩ－４５。前記疾患、障害または病態の治療または予防を、哺乳類に対して行う、実施形態ＩＩ－２６～ＩＩ－４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩ－４６。前記哺乳類がヒト被験体である、実施形態ＩＩ－４５の方法。
実施形態ＩＩ－４７。生物学的標的を、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に有効な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに曝露する工程を含む、前記生物学的標的の活性の調節方法。
実施形態ＩＩ－４８。前記生物学的標的が、ＮＬＲＰ３インフラマソーム、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３及びＴｈ１７細胞からなる群から選択され得る、実施形態ＩＩ－４７の方法。
実施形態ＩＩ－４９。インフラマソームの阻害に応答性の疾患、障害または病態の治療における、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２４のいずれか１つの化合物の使用。
実施形態ＩＩ－５０。インフラマソームの阻害に応答性の疾患、障害または病態を治療するための医薬の製造に使用するための実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－２４のいずれか１つの化合物。
実施形態ＩＩＩ－１。式Ｉｆの化合物：
Figure 0007163293000281
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体であって、
式中：
Ｘ１が、ＯまたはＳであり；
Ｒ１が、
Figure 0007163293000282
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000283
が、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａが、独立して、ＣＲ５ａ１またはＮであり；
各Ａ２が、独立して、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が、
Figure 0007163293000284
であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ５ｂ１であり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり；
各Ｒ５ａ１が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
各Ｒ５ａ２が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２がオキソ基を形成することができ；
Ｒ５ｂ１が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２が、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である、前記式Ｉｆの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－２。請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体であって、式中：
Ｘ１がＯであり；
Ｒ１が、
Figure 0007163293000285
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000286
が単結合を表し；
各Ａ２が、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２またはＯであり；
Ｘ２がＣＲ５ｂ１であり；
各Ｒ５ａ１が、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
各Ｒ５ａ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、もしくは－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２がオキソ基を形成することができ；
Ｒ５ｂ１が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つのＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５及びＲ５ｂ６が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールが、場合により、ハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルキルで置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、またはアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、及びアリールが、場合により、Ｄ、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルで置換される、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－３。式Ｉｇの化合物：
Figure 0007163293000287
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体であって、
式中：
Ｘ１が、ＯまたはＳであり；
Ｒ１が、
Figure 0007163293000288
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000289
が、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａが、独立して、ＣＲ５ａ１またはＮであり；
各Ａ２が、独立して、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が、
Figure 0007163293000290
であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ５ｂ１であり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり；
各Ｒ５ａ１が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
各Ｒ５ａ２が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６；－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２がオキソ基を形成することができ；
Ｒ５ｂ１が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２が、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である、前記式Ｉｇの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－４。式Ｉｈの化合物：
Figure 0007163293000291
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体であって、
式中：
Ｘ１が、ＯまたはＳであり；
Ｒ１が、
Figure 0007163293000292
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000293
が、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａが、独立して、ＣＲ５ａ１またはＮであり；
各Ａ２が、独立して、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が、
Figure 0007163293000294
であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ５ｂ１であり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり；
各Ｒ５ａ１が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
各Ｒ５ａ２が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
少なくとも１つのＲ５ａ２が、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＮを含有するヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、前記ヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；
Ｒ５ｂ１が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２が、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である、前記式Ｉｈの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－５。式Ｉｅの化合物：
Figure 0007163293000295
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体であって、
式中：
Ｘ１が、ＯまたはＳであり；
Ｒ１が、
Figure 0007163293000296
からなる群から選択され；
式中、
Figure 0007163293000297
が、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
各Ａが、独立して、ＣＲ５ａ１またはＮであり；
各Ａ２が、独立して、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が、
Figure 0007163293000298
であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＲ５ｂ１であり；
各Ｒｂ１０、Ｒｂ１１、Ｒｂ１２、Ｒｂ１３、Ｒｂ１４、及びＲｂ１５が、独立して、Ｈ、－ＯＨ、またはオキソであり；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり；
各Ｒ５ａ１が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
各Ｒ５ａ２が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２がオキソ基を形成することができ；
Ｒ５ｂ１が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、またはＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
２つの隣接するＲ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；ならびに
Ｒ６及びＲ７が、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；
ただし、Ａ及び／またはＡ１を含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２が、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である、前記式Ｉｅの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－６。式中、Ｘ１がＯである、実施形態ＩＩＩ－１及びＩＩＩ－３～ＩＩＩ－５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－７。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000299
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－８。式中、Ｘ２がＣＲ５ｂ１である、実施形態ＩＩＩ－７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－９。式中、Ｒ５ｂ１が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態ＩＩＩ－８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－１０。式中、Ｒ５ｂ１が、Ｈ、フルオロ、クロロ、またはメチルである、実施形態ＩＩＩ－８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－１１。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000300
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－１０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－１２。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000301
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－１０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－１３。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000302
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－１４。式中、各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキルである、実施形態ＩＩＩ－１３の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－１５。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000303
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－１３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－１６。式中、各Ｒ５ｂ２、Ｒ５ｂ３、Ｒ５ｂ４、Ｒ５ｂ５、及びＲ５ｂ６が、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及び－ＣＮからなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ－１５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－１７。式中、Ｒ２が、
Figure 0007163293000304
からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－１６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－１８。式中、Ｒ２が、
Figure 0007163293000305
からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－１７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－１９。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000306
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－１８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－２０。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000307
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－１３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－２１。式中、各Ｒ５ｂ２及びＲ５ｂ４が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、及び－ＣＮからなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ－２０の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－２２。式中、Ｒ２が
Figure 0007163293000308
である、実施形態ＩＩＩ－２０及びＩＩＩ－２１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－２３。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000309
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－２４。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000310
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－２５。式中、一方のＡがＣＲ５ａ１であり、他方のＡがＮである、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２４のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－２６。式中、各Ａ２が、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、ＮＲ５ａ２、またはＯである、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－２７。式中、各Ｒ５ａ２が、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＮを含むヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、前記ヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換される、実施形態ＩＩＩ－２６の化合物。
実施形態ＩＩＩ－２８。式中、Ｒ１が、
Figure 0007163293000311
からなる群から選択され、
式中、Ｒ５ａ１ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；ならびに
Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆが、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＮを含むヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、前記ヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換される、実施形態ＩＩＩ－２７の化合物。
実施形態ＩＩＩ－２９。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000312
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－３０。式中、一方のＡがＣＲ５ａ１であり、他方のＡがＮである、実施形態ＩＩＩ－２９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－３１。式中、各Ａ２が、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、ＮＲ５ａ２、またはＯである、実施形態ＩＩＩ－２９～ＩＩＩ－３０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－３２。式中、各Ｒ５ａ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである、実施形態ＩＩＩ－２９～ＩＩＩ－３０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－３３。２つのＲ５ａ２が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる、実施形態ＩＩＩ－２０～ＩＩＩ－３２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－３４。
式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000313
であり、それは
Figure 0007163293000314
の式であり、式中、
Ａ２ａｂが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ａ）（Ｒ５ａ２ｂ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｃｄが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｃ）（Ｒ５ａ２ｄ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｅｆが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｅ）（Ｒ５ａ２ｆ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；及び
Ａ２ｇｈが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｇ）（Ｒ５ａ２ｈ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
各Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、及びＲ５ａ２ｈが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、及びＲ５ａ２ｈが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、及びＲ５ａ２ｈが、オキソ基を形成することができる、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－３５。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000315
であり、
式中、Ｒ５ａ１ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６で置換され；
Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、オキソ基を形成することができる、実施形態ＩＩＩ－３４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－３６。式中、各Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである、実施形態ＩＩＩ－３５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－３７。式中、Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる、実施形態ＩＩＩ－３５～ＩＩＩ－３６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－３８。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000316
であり、
式中、Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ａ及びそれらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂが、オキソ基を形成することができる、実施形態ＩＩＩ－３４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－３９。式中、各Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂが、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである、実施形態ＩＩＩ－３８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－４０。式中、Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる、実施形態ＩＩＩ－３８～ＩＩＩ－３９のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－４１。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000317
であり、
式中、Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆが、オキソ基を形成することができる、実施形態ＩＩＩ－３３の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－４２。式中、各Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆが、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである、実施形態ＩＩＩ－４１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－４３。式中、Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる、実施形態ＩＩＩ－４１～ＩＩＩ－４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－４４。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000318
であり、
式中、Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、オキソ基を形成することができる、実施形態ＩＩＩ－３４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－４５。式中、各Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである、実施形態ＩＩＩ－４４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－４６。式中、Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる、実施形態ＩＩＩ－４４～ＩＩＩ－４５のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－４７。式中、Ｒ１が、
Figure 0007163293000319
からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ－２９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－４８。式中、Ｒ１が、
Figure 0007163293000320
からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ－２９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－４９。式中、Ｒ１が、
Figure 0007163293000321
からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ－２９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－５０。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000322
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－５１。式中、一方のＡがＣＲ５ａ１であり、他方のＡがＮである、実施形態ＩＩＩ－５０の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－５２。式中、各Ａ２が、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、ＮＲ５ａ２、またはＯである、実施形態ＩＩＩ－５０～ＩＩＩ－５１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－５３。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000323
であり、それが
Figure 0007163293000324
の式であり、式中、
Ａ２ａｂが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ａ）（Ｒ５ａ２ｂ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｃｄが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｃ）（Ｒ５ａ２ｄ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｅｆが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｅ）（Ｒ５ａ２ｆ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；及び
Ａ２ｇｈが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｇ）（Ｒ５ａ２ｈ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｉｊが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｉ）（Ｒ５ａ２ｊ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
各Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、Ｒ５ａ２ｈ、Ｒ５ａ２ｉ、及びＲ５ａ２ｊが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、Ｒ５ａ２ｈ、Ｒ５ａ２ｉ、及びＲ５ａ２ｊが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、Ｒ５ａ２ｈ、Ｒ５ａ２ｉ、及びＲ５ａ２ｊが、オキソ基を形成することができる、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－５４。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000325
である、実施形態ＩＩＩ－５０の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－５５。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000326
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－５６。式中、一方のＡがＣＲ５ａ１であり、他方のＡがＮである、実施形態ＩＩＩ－５５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－５７。式中、各Ａ２が、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、ＮＲ５ａ２、またはＯである、実施形態ＩＩＩ－５５～ＩＩＩ－５６のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－５８。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000327
であり、それが
Figure 0007163293000328
の式であり、式中、
Ａ２ａｂが、Ｃ（Ｒ５ａ２ａ）（Ｒ５ａ２ｂ）、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｃｄが、Ｃ（Ｒ５ａ２ｃ）（Ｒ５ａ２ｄ）、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｅｆが、Ｃ（Ｒ５ａ２ｅ）（Ｒ５ａ２ｆ）、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；及び
各Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、及びＲ５ａ２ｆが、オキソ基を形成することができる、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－５９。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000329
である、実施形態ＩＩＩ－５５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－６０。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000330
である、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－６１。式中、一方のＡがＣＲ５ａ１であり、他方のＡがＮである、実施形態ＩＩＩ－６０の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－６２。式中、各Ａ２が、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ２）２、ＮＲ５ａ２、またはＯである、実施形態ＩＩＩ－６０～ＩＩＩ－６１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－６３。式中、Ｒ１が
Figure 0007163293000331
であり、それが
Figure 0007163293000332
の式であり、式中、
Ａ２ａｂが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ａ）（Ｒ５ａ２ｂ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｃｄが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｃ）（Ｒ５ａ２ｄ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
Ａ２ｅｆが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｅ）（Ｒ５ａ２ｆ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；及び
Ａ２ｇｈが、ＣＲ５ａ２、Ｃ（Ｒ５ａ２ｇ）（Ｒ５ａ２ｈ）、Ｎ、ＮＲ５ａ２、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２から選択され；
各Ｒ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、及びＲ５ａ２ｈが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、及びＲ５ａ２ｈが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ６、－ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６、もしくは－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換され；または
２つのジェミナルＲ５ａ２ａ、Ｒ５ａ２ｂ、Ｒ５ａ２ｃ、Ｒ５ａ２ｄ、Ｒ５ａ２ｅ、Ｒ５ａ２ｆ、Ｒ５ａ２ｇ、及びＲ５ａ２ｈが、オキソ基を形成することができる、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－２２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－６４。式中、
Figure 0007163293000333
が、Ａ２を含む環中の単結合であり、それにより飽和環を形成する、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－６３のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－６５。
Figure 0007163293000334
Figure 0007163293000335
Figure 0007163293000336
Figure 0007163293000337
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－６６。
Figure 0007163293000338
Figure 0007163293000339
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－６７。
Figure 0007163293000340
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－６８。
Figure 0007163293000341
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ－６９。実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－６８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施形態ＩＩＩ－７０。有効量の実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－６８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体を投与し、それにより、疾患、障害または病態の治療または予防を、それを必要とする被験体において行うことを含む、インフラマソームの阻害に応答性の疾患、障害、または病態の治療または予防方法。
実施形態ＩＩＩ－７１。前記疾患、障害または病態が、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に応答性の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０の方法。
実施形態ＩＩＩ－７２。前記疾患、障害または病態が、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３及びＴｈ１７細胞のうちの１つ以上の調節に応答性である、実施形態ＩＩＩ－７０またはＩＩＩ－７１の方法。
実施形態ＩＩＩ－７３。前記疾患、障害または病態が、ＩＬ－１β及びＩＬ－１８の１つ以上の調節に応答性である、実施形態ＩＩＩ－７０またはＩＩＩ－７１の方法。
実施形態ＩＩＩ－７４。前記疾患、障害または病態が、免疫系の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－７５。前記疾患、障害または病態が、炎症性の疾患、障害または病態であるか、または自己免疫性の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－７６。前記疾患、障害または病態が、肝臓の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－７７。前記疾患、障害または病態が、肺の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－７８。前記疾患、障害または病態が、皮膚の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－７９。前記疾患、障害または病態が、心血管系の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－８０。前記疾患、障害または病態が、がん、腫瘍または他の悪性病変である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－８１。前記疾患、障害または病態が、腎臓系の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－８２。前記疾患、障害または病態が、胃腸管の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－８３。前記疾患、障害または病態が、呼吸器系の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－８４。前記疾患、障害または病態が、内分泌系の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－８５。前記疾患、障害または病態が、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、障害または病態である、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－８６。前記疾患、障害、または病態が、恒常的炎症、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、自己炎症性疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高グロブリンＤ血症及び周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及び挫瘡（ＰＡＰＡ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症合併抗体欠損及び免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期性発熱及び発育遅延（ＳＩＦＤ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎－挫瘡－膿疱症－骨増殖症－骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群など、呼吸器疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、中枢神経系疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷、代謝性疾患、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、眼疾患、眼球上皮加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜感染症、ブドウ膜炎、ドライアイ、腎臓病、慢性腎臓病、シュウ酸腎症、糖尿病性腎症、肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、皮膚の炎症反応、接触過敏症、日光皮膚炎、関節の炎症反応、骨関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、ウイルス感染、アルファウイルス感染、チクングニアウイルス感染、ロスリバーウイルス感染、フラビウイルス感染、デング熱ウイルス感染、ジカウイルス感染、インフルエンザ、ＨＩＶ感染、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、嚢胞性皮膚疾患、がん、肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、脳卒中、心筋梗塞、移植片対宿主病、高血圧、大腸炎、蠕虫感染症、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理的ストレス、心膜炎、ドレスラー症候群、虚血再灌流障害、及びＮＬＲＰ３に生殖系列または体細胞非サイレント変異があると判断された個体における任意の疾患からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－８７。前記障害が、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、炎症性腸疾患、セリアック病、大腸炎、腸過形成、がん、メタボリックシンドローム、肥満、関節リウマチ、肝疾患、脂肪肝、脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ－８６の方法。
実施形態ＩＩＩ－８８。前記障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態ＩＩＩ－８７の方法。
実施形態ＩＩＩ－８９。前記疾患、障害または病態の治療または予防を、哺乳類に対して行う、実施形態ＩＩＩ－７０～ＩＩＩ－８８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態ＩＩＩ－９０。前記哺乳類がヒト被験体である、実施形態ＩＩＩ－８９の方法。
実施形態ＩＩＩ－９１。生物学的標的を、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－６８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体に曝露する工程を含む、前記生物学的標的の活性の調節方法。
実施形態ＩＩＩ－９２。前記生物学的標的が、ＮＬＲＰ３インフラマソーム、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３及びＴｈ１７細胞からなる群から選択され得る、実施形態ＩＩＩ－９１の方法。
実施形態ＩＩＩ－９３。前記生物学的標的が、ＩＬ－１β及びＩＬ－１８からなる群から選択され得る、実施形態ＩＩＩ－９１の方法。
実施形態ＩＩＩ－９４。前記生物学的標的を、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－６８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体に曝露する工程を含む、インフラマソームの活性化の阻害方法。
実施形態ＩＩＩ－９５。前記インフラマソームが、ＮＬＲＰ３インフラマソームである、実施形態ＩＩＩ－９４の方法。
実施形態ＩＩＩ－９６。インフラマソームの阻害が、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３及びＴｈ１７細胞のうちの１つ以上に関連する、実施形態ＩＩＩ－９４またはＩＩＩ－９５の方法。
実施形態ＩＩＩ－９７。インフラマソームの阻害が、ＩＬ－１β及びＩＬ－１８のうちの１つ以上に関連する、実施形態ＩＩＩ－９６の方法。
実施形態ＩＩＩ－９８。インフラマソームの阻害に応答性の疾患、障害または病態の治療における、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－６８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体の使用。
実施形態ＩＩＩ－９９。インフラマソームの阻害に応答性の疾患、障害または病態を治療するための医薬の製造に使用するための、実施形態ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－６８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
以下の実施例は、本開示を例示するために提供するものに過ぎず、これらを限定するものとして解釈すべきではない。これらの実施例において、他に別段の記載がない限り、全ての部及び百分率は、重量部及び重量百分率である。実施例中の略語を以下に記す。
Figure 0007163293000342
実施例１：化合物１の合成。（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド）
Figure 0007163293000343
Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．５１７ｍｍｏｌ、０．０６３ｇ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．４９２ｍｍｏｌ、０．１１３ｍＬ）の溶液を緩やかに加えた。数分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（０．４９２ｍｍｏｌ、０．０８５ｇ）の溶液を加え、混合物を３０分間撹拌し続けた。同時に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（０．４９２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を水素化ナトリウム（０．４９２ｍｍｏｌ、０．０１８ｇ）で処理し、３０分間撹拌し続けた。この時点で２つの溶液を混合し、１８時間撹拌し続けた。
次いで反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で水層を抽出した。次いで合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた固形物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、濾過し、濾液をｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（１０～４０％ＭｅＣＮ：１０ｍＭ ＮＨ３水溶液）により精製した。精製画分を合わせて濃縮し、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（化合物１）を白色の固形物として得た（３．５ｍｇ、１．７６８％）。［Ｍ＋Ｈ］＋実測値４０３。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＭｅＯＤ）： δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７４－２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４－２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１－２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１－２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ６Ｈ）。
Figure 0007163293000344
ＴＣＰＣの調製
エーテル（８００ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロフェノール（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で－７８℃に冷却した。冷却すると、混合物中に固形物が形成された。混合物にＳＯ２Ｃｌ２（２１ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。次に反応物を室温で一晩撹拌した。セライトパッドを介して反応混合物を濾過し、エーテル（３００ｍＬ）ですすいだ。エーテル溶液を４０℃以下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン→ＰＥ）で精製して、ＴＣＰＣ（５５ｇ、収率７５％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．４５ （ｓ， ２Ｈ）。
工程１
１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（４．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３．０ｇ、１６６．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中で１３０℃に加熱した。１，３－ジブロモプロパン（１１．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配し、層を分離した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製して、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３．０ｇ、収率：５１％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２
ＮＢＳ（４．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相カラム（Ｈ２Ｏ中５％～９５％のＭｅＣＮ）で精製して、３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３．６ｇ、収率：７４％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
工程３
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃で緩やかに加えた。２０分間冷却しながら撹拌した後、エーテル中のＺｎＣｌ２（１Ｍ、８．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を、この温度で緩やかに加えた。冷浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＣＰＣ（２．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（８０ｍＬ）とＥＡ（８０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸２，４，６－トリクロロ－フェニルエステルを黄色油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程４
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸２，４，６－トリクロロ－フェニルエステル（粗製、約８．９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応物を１０ｍＬの液体が残るまで減圧下で濃縮した。残った溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。水層を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（６５０ｍｇ、収率：２工程で３６％）を淡黄色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２０３．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＮａ（４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌してナトリウム塩懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、Ｎ２下、室温で２０分間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾液を上記ナトリウム塩懸濁液に加え、室温で２０分間撹拌した。その後、反応溶液をＥＡ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に分配した。水相を濃塩酸でｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、白色の固形物が現れるまで濃縮した。形成された固形物を濾過により集め、乾燥させ、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５７ｍｇ、収率：２２％）を白色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２：化合物２の合成。Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）メタンスルホンアミド：
Figure 0007163293000345
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％、４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌してナトリウム塩懸濁液を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（１７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物をＮ２下、室温で２０分間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾液を上記のナトリウム塩懸濁液に加え、室温で３０分間撹拌した。その後、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。水相を濾過し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化した。生成した固形物を濾取し、乾燥させ、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）メタンスルホンアミド（１３０ｍｇ、収率：４４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．１９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０３－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２９５．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモチオイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモチオイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000346
工程１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホスゲン（２３３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６１２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４－イソチオシアネート－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを粗生成物として取得し、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程２
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－イソチオシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（６４．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中６０％、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し（ＬＣ－ＭＳでモニタリングし）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモチオイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３０ｍｇ、収率：２４．２％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３－２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ－Ｈ＋）。
実施例４：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンアミドの合成：
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000347
工程１
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン溶液中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃で緩やかに加えた。２０分間冷却しながら撹拌した後、エーテル中のＺｎＣｌ２（１Ｍ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をこの温度で緩やかに加えた。冷浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いでＴＣＰＣ（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）とＥＡ（８０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホン酸２，４，６－トリクロロ－フェニルエステルを黄色のゲルとして取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程２
４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホン酸２，４，６－トリクロロ－フェニルエステル（粗製、約５ｍｍｏｌ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残りの溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（１５ｍＬ）と水（７０ｍＬ）に分配した。水相を逆相カラムで精製して、４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホン酸アミド（２７０ｍｇ、収率：２工程で２７％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２０１．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
この工程は、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（実施例１）に関する一般的手順と同様である。
ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．８２－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５’，７’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，６’－ピラゾロ］［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－スルホンアミドの合成
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５’，７’－ジヒドロスピロ［オキセタン－３，６’－ピラゾロ］［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000348
表題化合物を、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（実施例１）の一般的手順を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４５．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６：Ｎ－（（２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成
Ｎ－（（２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000349
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（０．１２３ｍｍｏｌ、０．０２５ｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。ＮａＨ（０．１２３ｍｍｏｌ、２．９５ｍｇ）を加え、混合物を５分間撹拌し続けた。次いで、２－イソシアナト－１，３－ジイソプロピルベンゼン（０．１２３ｍｍｏｌ、０．０２６ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し続けた。この時点で反応を水でクエンチし、有機溶媒を蒸発させた。次に反応物をＨＣｌで酸性化し、白色沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、Ｎ－（（２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３８ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６－４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３－１．０１ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７：Ｎ－（（４－クロロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成
Ｎ－（（４－クロロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000350
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（０．１０５ｍｍｏｌ、０．０２１ｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（０．１０５ｍｍｏｌ、４．２１ｍｇ）で０℃において処理した。数分後、５－クロロ－２－イソシアナト－１，３－ジイソプロピルベンゼン（０．１０５ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）を加え、混合物を週末にかけて撹拌し続けた。次いで反応を水でクエンチし、溶媒を元の容量の約１／３に減らした。次に反応物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、微細な白色沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、Ｎ－（（４－クロロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２３．７ｍｇ、５１．１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， ［Ｊ］ ＝ ５．４， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， ［Ｊ］ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２－３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１－１．０１ （ｍ， １３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000351
工程１
アセトニトリル（６００ｍＬ）中のＰＰｈ３（２５２．０ｇ、９６１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、アセトニトリル（２００ｍＬ）中のＢｒ２（４９．３ｍＬ、９６１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次いで２，２－ジメチル－プロパン－１，３－ジオール（５０．０ｇ、４８０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、１６時間還流した。溶媒を真空中で除去した。残留固形物を（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、３００ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾液を濃縮蒸留して、１，３－ジブロモ－２，２－ジメチル－プロパン（４５．０ｇ、収率：４１％）を無色の油状物として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ３．４２ （ｓ， ４Ｈ）， １．１８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程２
１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（２５．０ｇ、２９７．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４４．０ｇ、１０４１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７００ｍＬ）中で１２０℃に加熱した。１，３－ジブロモ－２，２－ジメチル－プロパン（８２．０ｇ、３５７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥＡ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／５００ｍＬ）に分配し、層を分離した。水層をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を５℃に冷却し、ＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄して、６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１４．０ｇ、収率：３１％）を黄色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３～５
これら３つの工程は、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（実施例１）の一般的手順と同様である。
工程６
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＯＮａ（１９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌してナトリウム塩懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５３０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物をＮ２下、室温で２０分間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾液を上記ナトリウム塩懸濁液に加え、室温で１６時間撹拌した。その後、反応溶液をＥＡ（５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配した。水相を濾過し、５分間Ｎ２でバブリングし、次いで濃塩酸でｐＨ＝５に酸性化した。ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を加えた後、形成された固形物を溶解させた。さらに、混合物を濃縮して４０℃でＭｅＣＮを除去した。形成された固形物を濾過により集め、乾燥させ、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３２０ｍｇ、収率：４３％）を白色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２ （ｓ， ６Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９：６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミドの合成
６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミドを合成するための別の方法を以下に示す。
Figure 0007163293000352
工程１
６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を０℃でＣｌＳＯ３Ｈ（２５ｍＬ）に少しずつ加えた。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）に滴下し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を５℃に冷却し、ＰＥ／ＥＡ（５／１、３０ｍＬ）で洗浄して、６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホニルクロリド（２．４ｇ、収率：４９％）を黄色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， １．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホニルクロリド（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を逆相カラム（Ｈ２Ｏ中０％～６０％ＭｅＣＮ）で精製して、６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（１．６ｇ、収率：７９％）を黄色の固形物として得た。
実施例１０：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000353
工程１
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１，３－ジブロモ－プロパン－２－オール（４２．５ｇ、０．１９ｍｏｌ）及びＤＨＰ（３３ｇ、０．３８ｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（３．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）で精製し、２－（２－ブロモ－１－ブロモメチル－エトキシ）－テトラヒドロ－ピラン（３４ｇ、収率：６０％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ４．８０－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．５２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７－１．５５ （ｍ， ６Ｈ）。
工程２
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２－（２－ブロモ－１－ブロモメチル－エトキシ）－テトラヒドロ－ピラン（１７ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（４ｇ、４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。水相をＥＡ（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ）で精製して、６－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（４．９ｇ、収率：４６％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９－４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６－４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５－１．５１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２２４．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
ＭｅＣＮ中の６－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（５．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳをＮ２下、０℃で２回に分けて加えた。次いで反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、３－ブロモ－６－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（５．６ｇ、収率：８１％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８－４．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８８－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．５１ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ３０３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃で緩やかに加えた。冷却しながら２０分間撹拌した後、エーテル中のＺｎＣｌ２（１Ｍ、６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）をこの温度で緩やかに加えた。冷浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いでＴＣＰＣ（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製６－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸２，４，６－トリクロロ－フェニルエステルを黄色のゲルとして取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程５
６－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸２，４，６－トリクロロ－フェニルエステル（粗製、約６．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を１０ｍＬの液体が残るまで減圧下で濃縮した。残った溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製６－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミドを黄色のゲルとして取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。ＭＳ： ｍ／ｚ ３０４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ／１０ｍＬ／５０ｍＬ）中の６－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミドの溶液（粗生成物、６．６ｍｍｏｌ）に濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（２９０ｍｇ、収率：３工程で２１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３０－４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６－３．９２ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２２０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程７
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（６３．１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２０３ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４３．７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。別の丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（８０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（２１．７ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。調製した４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを濾過し、得られた沈殿物を除去し、濾液を、スルホンアミド塩を含む別のフラスコに加えた。反応をＴＬＣで確認し、２０分後に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチした。水相をＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄し、後で濾過した。濾液をｐＨ＝３～４に酸性化した。得られた固形物を濾取し、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１５ｍｇ、収率：１０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８－１．９３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１９．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンアミドの合成
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000354
工程１
１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（３．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７．０ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で１３０℃に加熱した。１，４－ジブロモブタン（９．３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥＡ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／８０ｍＬ）に分配し、層を分離した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、５，６，７，８－テトラヒドロ－４－オキサ－１，８ａ－ジアザ－アズレン（１．３ｇ、収率：２７％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２～５
これら４つの工程は、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（実施例３）の一般的手順と同様である。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２－４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０３－１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．８０－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000355
工程１
１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（２．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中で１２０℃に加熱した。１，３－ジブロモブタン（６．２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥＡ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／８０ｍＬ）に分配し、層を分離した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～１／１）で精製して、７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．３ｇ、収率：４０％）を黄色の油状物として、５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（５００ｍｇ、収率：１５％）を黄色の固形物として得た。
７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６－４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン：１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程２～５
これら４つの工程は、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（実施例１）の一般的手順と同様である。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３－４．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３８－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３：６－フルオロ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成
６－フルオロ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000356
工程１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃でＤＡＳＴ（１４８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温で一晩撹拌した。反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（１８ｍｇ、収率：１８％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２２２．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
この工程は、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（実施例１）に関する一般的手順と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５（ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９－４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４２１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000357
工程１
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ／１０ｍＬ／５０ｍＬ）中の３－ボモ－６－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（４．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。生成した固形物を濾取して、３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（２．７６ｇ、収率：８４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２８－４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５－３．９０ （ｍ， １Ｈ）。
工程２
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２６３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（９４０ ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、３－ブロモ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１ｇ、収率：７８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７－４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２３２．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３～５
これらの工程は、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（実施例１）に関する一般的手順と同様である。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （重複， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000358
標題化合物を、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（実施例１）に関する一般的手順を用いて調製した。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２８－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．９３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６：Ｎ－（（８－クロロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成
Ｎ－（（８－クロロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000359
工程１
１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（２．３３２ｍｍｏｌ、４０４ｍｇ）及びＮＣＳ（２．３３２ｍｍｏｌ、０．３１１ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合し、一晩撹拌し続けた。次いで混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（２．３３２ｍｍｏｌ、４０４ｍｇ）を褐色の固形物として取得し、これを精製せずに使用した。ＭＳ： ｍ／ｚ ２０９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．４８１ｍｍｏｌ、０．０５９ｇ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．４８１ｍｍｏｌ、０．１１１ｍＬ）の溶液を緩やかに加えた。数分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の８－クロロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（０．４８１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の溶液を加え、混合物を３０分間撹拌し続けた。同時に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（０．４８１ｍｍｏｌ、０．０９８ｇ）を水素化ナトリウム（０．４８１ｍｍｏｌ、０．０１２ｇ）で処理し、３０分間撹拌し続けた。この時点で２つの溶液を混合し、１８時間撹拌し続けた。
次いで反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた固形物をＭｅＯＨ：水（１０：１、１０ｍＬ）に懸濁し、赤みがかった固形物を濾別して廃棄した。濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（１０～４０％ＭｅＣＮ：１０ｍＭ ＮＨ３水溶液）によって精製した。精製画分を合わせて濃縮し、Ｎ－（（８－クロロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５．８ｍｇ、２．７６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８８－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２－４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７：４－フルオロ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンアミドの合成
４－フルオロ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000360
工程１
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルエステル（８．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－酪酸エチルエステル（１０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで懸濁液を一晩撹拌した。ＥＡ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機層を分離した。水層をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（３００ｍＬ×３）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、４－ブロモ－２－（３－エトキシカルボニル－プロピル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルエステル（６．７ｇ、収率：５５．４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３３２．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（３－エトキシカルボニル－プロピル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルエステル（６．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を一晩加熱還流した。反応終了後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－ブロモ－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボン酸エチルエステル（５．２ｇ、収率：９０％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２８６．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボン酸エチルエステル（５．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣｌ（５．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間、１５０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物をＥＡ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水層をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ×３）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン（２．６ｇ、収率：６６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）。
工程４
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン（１．６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応物を蒸発させてＭｅＯＨを除去した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して、３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（１．４ｇ、収率：８８％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２１６．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、－６０℃でＤＡＳＴ（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を緩やかに室温に温め、室温で２時間撹拌した。反応終了後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を混合物に加えた。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、３－ブロモ－４－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（８３０ｍｇ、収率：５９％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５１．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－２．００ （ｍ， ２Ｈ）。
工程６
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－４－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（０．９２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）をＮ２保護下、－７８℃で緩やかに加えた。この温度で２０分間撹拌した後、エーテル中のＺｎＣｌ２（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１Ｍ）をこの温度で緩やかに加えた。冷浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＣＰＣ（０．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸２，４，６－トリクロロ－フェニルエステルを黄色の油状物として得た。粗生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、次いで一晩６０℃に加熱した。反応終了後、反応溶液を濃縮して溶媒を除去した。残渣を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離した。水層をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、４－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホン酸アミド（０．１７ｇ、収率：３４％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２２０．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程７
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－フルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホン酸アミド（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＮａ（２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌してナトリウム塩懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物をＮ２下、室温で２０分間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾液を上記ナトリウム塩懸濁液に加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応溶液をＥＡ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分配した。水相を分離し、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。得られた固形物を濾取し、風乾して、４－フルオロ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンアミド（４５ｍｇ、収率：３１．４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４（ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９２－２．２９ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８
ナトリウム（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）（（１，２，３，５，６，７）－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000361
工程１：
１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（５３．０ｇ、６３０．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０５．０ｇ、２２１０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１Ｌ）中で１３０℃に加熱した。１，３－ジブロモプロパン（１４０．０ｇ、６９３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）に分配し、層を分離した。水層をＥＡ（１５０ｍＬ×８）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３２．０ｇ、収率：４１％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２：
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（６４．０ｇ、５１６．１ｍｍｏｌ）を０℃でＣｌＳＯ３Ｈ（３８０ｍＬ）に滴下した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷水／ＥＡ（４Ｌ／１．５Ｌ）の混合物に滴下した。層を分離し、水層をＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ（２００ｍＬ）で洗浄して、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホニルクロリド（７３．０ｇ、収率：６３％）を黄色の固形物として得た。
工程３：
ＴＨＦ（４３０ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホニルクロリド（７３．０ｇ、３２８．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１８０ｍＬ）を加えた。６０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＨＣｌ水溶液（０．２Ｍ、１１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（５２．０ｇ、収率：７８％）を黄色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程４：
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（１５．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３．３ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０～５℃でトリホスゲン（８．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物をＮ２下、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過した。次いでフィルターケーキを３０ｍＬのＰＥで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、１００ｍＬのｎ－ヘキサンに溶解した。シリカゲルパッドを介して混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固して、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１４．６ｇ、収率：８４％）をピンク色の油状物として得た。
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（１４．３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、透明な溶液になるまで室温、８０℃で撹拌し、次いでＭｅＯＮａ（３．８ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）と共蒸発させた。残留固形物をＭｅＣＮ（３２０ｍＬ）に懸濁し、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１４．６ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）、ＰＥ／ＥＡ（５／１、２５０ｍＬ）で粉砕して生成物を得た。生成物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、濃縮乾固してナトリウム（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）アミド（２４．５ｇ、収率：８２％）を白色の固形物として得た。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ＝ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２８－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９
１－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル））－３－（２，３－ジヒドロ－ピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホニル）－尿素の合成を以下に示す。
Figure 0007163293000362
工程１
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（５００ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２－ジブロモ－エタン（３．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩還流撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ、５％～９５％）で精製して、２，３－ジヒドロ－ピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（２６０ｍｇ、４０％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程２
２，３－ジヒドロ－ピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＣｌＳＯ３Ｈ（２０ｍＬ）に溶解した。８０℃で一晩加熱した後、反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）の混合物に滴下した。室温で撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁し、０．５時間撹拌し、混合物を濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ水溶液、０％～６０％）によって精製して、２，３－ジヒドロ－ピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホン酸アミド（６０ｍｇ、４％）を黄色の固形物として得た。
工程３－調製Ｅ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。次いで残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。次いで混合物に２，３－ジヒドロ－ピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホン酸アミド（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、３ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、１－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル））－３－（２，３－ジヒドロ－ピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホニル）－尿素（６ｍｇ、５％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．５２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ３８９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０
（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000363
工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（３８２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（７０２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３３０ｍｇ、収率：４１％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３３４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
Ｒａｃ－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、キラルｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分割して、２つの異性体（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１８０ｍｇ、収率：４２％）を白色の固形物として；（Ｒ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、収率：４６％）を白色の固形物として得た。
工程３
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（４ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、（Ｓ）－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１１５ｍｇ、収率：９７％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２２０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｒ）－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを同じ手順を用いて調製した。
工程４
本明細書の調製Ａと同様に、（Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを合成して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：２３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを同じ手順を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２７－４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１
ｒａｃ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000364
工程１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物を濃縮乾固させて、粗製ｒａｃ－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミンを黄色の固形物として取得し、これを精製せずに直接次の工程に使用した。ｍ／ｚ ２１８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミン（粗製、約３．２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣＨＯ（３０％、３．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０％～９５％のＭｅＣＮ）により精製して、ｒａｃ－３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミン（４１０ｍｇ、収率：５３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２４５．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３－調製Ｂ
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｒａｃ－３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミン（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、－７８℃で緩やかに加えた。冷却しながら２０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（エーテル中１Ｍ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をこの温度で緩やかに加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いでＴＣＰＣ（４７９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製ｒａｃ－２，４，６－トリクロロフェニル６－（ジメチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートを黄色のゲルとして取得し、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程４－調製Ｃ
ｒａｃ－２，４，６－トリクロロフェニル６－（ジメチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネート（粗製、約１．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を１０ｍＬの液体が残るまで減圧下で濃縮した。残った溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０％～９５％ＭｅＣＮ）で精製して、
ｒａｃ－２，４，６－トリクロロフェニル６－（ジメチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネート（６６ｍｇ、収率：２工程で１６％）を白色の固形物として得た。あるいは、溶液を乾固するまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してもよい。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．９５－４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）。
工程５－調製Ａ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｒａｃ－２，４，６－トリクロロフェニル６－（ジメチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネート（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＮａ（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌してナトリウム塩懸濁液を得た。
別のフラスコで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物をＮ２下、室温で２０分間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾液を上記ナトリウム塩懸濁液に加え、室温で２０分間撹拌した。その後、反応溶液をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。水相を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。形成された固形物を濾過により集め、乾燥させ、ｒａｃ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２７ｍｇ、収率：２２％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．９３－１．８６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２
（Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド及び（Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000365
工程１
ｒａｃ－６－（ジメチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をキラルｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって分割し、（Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（４１ｍｇ、収率：４２％）を白色の固形物として、及び（Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３６ｍｇ、収率：３７％）を白色の固形物として得た。
工程２
（Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを調製例Ａと同様に合成して、所望の生成物（１４ｍｇ、収率：１８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６－４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ６Ｈ） ， １．９３－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｒ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを同じ方法で合成して、生成物を白色の固形物として得た（１５ｍｇ、収率：２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４－４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２－２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ６Ｈ） ， １．９９－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３
（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000366
工程１
ｒａｃ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（４６０ｍｇ）をキラルカラムで分割して２つの異性体を得た。
（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（ピーク１、９１ｍｇ）及び（Ｓ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（ピーク２、１１６ｍｇ）。
工程２
（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ａを用いて合成して、所望の生成物（４４ｍｇ、収率：３１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （重複， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを同じ手順を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （重複， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４
（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド及びナトリウム（Ｓ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000367
工程１
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のｒａｃ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３６ｇ、０．１６１ｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（５０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ＝８）で処理し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０％～５０％のＭｅＣＮ）で精製して、ｒａｃ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（２７ｇ、粗収率：定量的）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３－４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４－３．８９ （ｍ， １Ｈ）。
工程２
乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のｒａｃ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（１０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃でＮａＨ（６０％、４．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（１５．２ｇ、１０７ｍｍｌ）を反応物に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。フィルターケーキを乾燥して、ｒａｃ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（５．５ｇ、収率：５０％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３－４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （重複， ３Ｈ）。
工程３
Ｒａｃ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（５．５ｇ）をキラルカラムで分割して、２つの異性体：
白色の固形物として（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（ピーク１、２．４ｇ）、及び白色の固形物として（Ｓ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（ピーク２、２．５ｇ）を得た。
工程４
ＭｅＣＮ中の（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（２．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．７８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、氷冷しながら少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｒ）－３－ブロモ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（２．６ｇ、収率：７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２－４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－３－ブロモ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジンを同じ手順を用いて調製した。
工程５
（Ｒ）－２，４，６－トリクロロフェニル６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートは、調製Ｂを用いて合成し、生成物を黄色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に用いた。
（Ｓ）－２，４，６－トリクロロフェニル６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートを同じ手順を用いて調製した。
工程６
（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを調製Ｃと同様に合成して、所望の生成物（８００ｍｇ、収率：２工程で３２％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２３４．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを同じ手順を用いて調製した。
工程７－調製Ｄ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（８００ｍｇ、３．４３ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（３７０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌してナトリウム塩懸濁液を得た。
別のフラスコ中で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（８９１ｍｇ、５．１ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（６１１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。Ｎ２下、室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を上記のナトリウム塩懸濁液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。その後、反応溶液をＥＡ（５０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に分配した。水相を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ナトリウム（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（２５０ｍｇ、収率：１６％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）： δ ＝ ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６－４．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９０－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ナトリウム（Ｓ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドを同じ手順を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， δ ＝ ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６－１．８６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５
ナトリウム（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000368
工程１
ピリジン（３００ｍＬ）中の１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（５０．０ｇ、６００ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃に加熱した。この溶液に、ピリジン（１００ｍＬ）中の無水酢酸（６１．２ｇ、６００ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５時間かけて緩やかに加えた。反応物を９５℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して暗赤色の油状物を取得し、これをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、１－アセチル－１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（５４．０ｇ、収率：７１％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ （重複， ３Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１－アセチル－１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（３４．７ｇ、２８０ｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２４．９ｇ、４２０ｍｏｌ）の混合物をＮ２下で０℃に冷却した。混合物にＤＩＡＤ（８４．８ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。反応物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで（Ｒ）－オキシラン－２－イルメタノール（２５．２ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。次いで反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、（Ｒ）－１－アセチル－２－（オキシラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オン（３４．８ｇ、収率：６８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．０６ （ｄ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３
ＡｃＯＨ（３４．２ｇ、５７０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－１－アセチル－２－（オキシラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オン（３４．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（１３．１ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥＡ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）－１－アセチル－２－（３－クロロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オンを無色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２４－４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （重複， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２１９．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の（Ｒ）－１－アセチル－２－（３－クロロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オン（粗製、１９０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７８．７ｇ、５７０ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ）で精製し、（Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（１２．８ｇ、収率：４８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．２１ （ｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程５
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（１２．８ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１７．９ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で２回に分けて加えた。次いで反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、（Ｒ）－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（１１．３ｇ、収率：５７％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２１９．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（１２．２ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２．７ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（９．５ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１、１００ｍＬ）で粉砕し、濾過して（Ｒ）－３－ブロモ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（９．５ｇ、収率：７３％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２３３．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程７
（Ｒ）－２，４，６－トリクロロフェニル６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートを、調製Ｂを用いて合成して、生成物を黄色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを調製Ｃと同様にして合成して、所望の生成物（２．６ｇ、収率：２工程で２７％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２－４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （重複， ３Ｈ）。
工程８
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（１５．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３．３ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（８．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加え、混合物をＮ２下、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過した。フィルターケーキを３０ｍＬのＰＥで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、１００ｍＬのｎ－ヘキサンに溶解した。シリカゲルパッドを介して混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固して、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１４．１ｇ、収率：８１％）をピンク色の油状物として得た。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで８０℃で撹拌し、次いでＭｅＯＮａ（３７２．６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液を濃縮乾固させ、残渣をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）と共蒸発させた。残留固形物をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に懸濁し、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で１６時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＰＥ／ＥＡ（５／１、４０ｍＬ）で粉砕して、ナトリウム（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（２．４ｇ、収率：８０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （重複， ３Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９４－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６
ナトリウム（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000369
工程１
ピリジン（４５０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－クロロプロパン－１，２－ジオール（６１．０ｇ、５５２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１０５．２ｇ、５５２．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）－３－クロロ－２－ヒドロキシプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１２１．８ｇ、粗製、収率：７６％）を黄色の油状物として得た。
工程２
ＤＣＭ（１Ｌ）中の（Ｒ）－３－クロロ－２－ヒドロキシプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１２１．８ｇ、４６１．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（４３ｍＬ、６９０．４ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（１２８．０ｇ、５５１．７ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で２４時間還流した。さらにＣＨ３Ｉ（２８．７ｍＬ、４６０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２４時間還流した。Ａｇ２Ｏを濾過により除去し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）により精製して、（Ｒ）－３－クロロ－２－メトキシプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（７７．０ｇ、収率：６０％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３～４
ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－クロロ－２－メトキシプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（２６．２ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）、１－アセチル－１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（１１．９ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３９．０ｇ、２８２．６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）を加え、反応物を１３０℃でさらに３時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１３．８ｇ、若干のＤＭＦ及び未知の副生成物を含む、収率：９５％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）。
工程５
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１３．８ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（１３．１ｍＬ、１９７．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で１６時間撹拌した後、ピリジン（１５．８ｍＬ、１９７．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いでＰＣｌ５（４１．０ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホニルクロリド（１６．７ｇ、粗製、収率：７４％）を黄色の固形物として得た。
工程６
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホニルクロリド（１６．７ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４２ｍＬ）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を約２０ｍＬまで濃縮した。残留懸濁液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝３に酸性化し、濾過した。フィルターケーキをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で粉砕して、（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１０．７ｇ、収率：６９％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
工程７
（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドを、前述の実施例の工程８に記載したように合成して、所望の生成物（２．４ｇ、収率：８０％）を白色の固形物として生成した。
実施例２７
（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの別の合成を以下に示す。
Figure 0007163293000370
工程１
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－ブロモ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７８℃で緩やかに加えた。冷却しながら１時間撹拌した後、この温度で（ＢｎＳ）２（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、（Ｒ）－３－（ベンジルチオ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（７６０ｍｇ、収率：６３％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２７７．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ベンジルチオ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（７５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で２回に分けて加えた。次いで反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホニルクロリドを黄色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程３
（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを調製Ｃと同様に合成して、所望の生成物（２８０ｍｇ、収率：２工程で４４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２３３．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８
ｒａｃ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000371
工程１
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－メチル－プロパン－１，３－ジオール（１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２．８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、氷冷しながら緩やかに加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して無色の油状物を得た。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のこの油状物、１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（９９３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間、８０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配し、層を分離した。有機層を水（８０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、ｒａｃ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（５００ｍｇ、収率：３３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ １３９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２～３
クロロスルホン酸（５ｍＬ）中のｒａｃ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応物をＥＡ（６０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）に緩やかに加えた。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、アンモニア（５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ｒａｃ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（４５０ｍｇ、収率：２工程で５８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．４３－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－１．００ （ｍ， ３Ｈ）。
工程４
ｒａｃ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ａを用いて合成して、所望の生成物（２９．７ｍｇ、収率：１８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ （重複， １Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９
（Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000372
工程１
ｒａｃ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３５０ｍｇ）をキラルｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって分割して、（Ｓ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（ジエチルアミン塩として２４２ｍｇ）及び（Ｒ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（ジエチルアミン塩として２４０ｍｇ）を得た。
工程２
（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを調製Ａと同様に合成して、所望の生成物（１１２ｍｇ、収率：３７％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ （重複， １Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを同じ手順を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４２－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ］［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000373
工程１
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の（１－ヒドロキシメチル－シクロプロピル）－メタノール（１．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＮ２下で氷冷しながら緩やかに加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物をＥＡ（５００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して無色の油状物を得た。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のこの油状物、１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩８０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥＡ（１２０ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に分配した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、５’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（３８０ｍｇ、収率：１７％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ４Ｈ）， ０．８１－０．４９ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ １５１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＮＢＳ（９６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の５’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（３８０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物をＥＡ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製し、３’－ブロモ－５’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（３８０ｍｇ、収率：６６％）の黄色の固形物とした。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８６－０．８１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２３０．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
２，４，６－トリクロロフェニル５’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－スルホネートを、調製Ｂを用いて合成し、生成物を黄色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に用いた。
工程４
５’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－スルホンアミドを、調製Ｃと同様に合成して、所望の生成物（１０５ｍｇ、収率：２工程で２７％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ４Ｈ）。
工程５
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ］［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－スルホンアミドを、調製Ａを用いて合成して、所望の生成物（５４ｍｇ、収率：３４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝１０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４２９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－トシル－５’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000374
工程１
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の［３－ブロモメチル－１－（トルエン－４－スルホニル）－アゼチジン－３－イル］－メタノール（４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（６．４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（５．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、３，３－ビス－ブロモメチル－１－（トルエン－４－スルホニル）－アゼチジン（３．８ｇ、収率：７９％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３９５．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，３－ビス－ブロモメチル－１－（トルエン－４－スルホニル）－アゼチジン（４．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（０．８９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。１３０℃で１６時間撹拌した後、反応物を冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。有機層を分離した。水層をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、１－トシル－５’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］［オキサジン］（１．４ｇ、収率：４２％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３２０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
ＮＢＳ（０．６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１－トシル－５’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％～９５％のＭｅＣＮ）によって精製して、３’－ブロモ－１－トシル－５’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，６’－ピラゾロ］［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（１．１６ｇ、収率：８３％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３９８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
２，４，６－トリクロロフェニル１－トシル－５’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－スルホネートを、調製Ｂを用いて合成して、生成物を黄色の油状物として得た。
１－トシル－５’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－スルホンアミドを調製Ｃと同様に合成し、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率：３２％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３９９．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－トシル－５’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，６’］－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－スルホンアミドを、調製Ａを用いて合成し、さらにｐｒｅｐ ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物（２４ｍｇ、収率：２２％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ５９８．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２
６－アミノ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000375
工程１
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－アミノプロパン－１，３－ジオール（５．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１．１ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．４ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）とＥＡ（８０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメートを白色の固形物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接用いた。
工程２
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（粗製、約２１．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８．５ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（５．３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応物を濾過した。濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－１，３－ジイルジメタンスルホネート（３．９ｇ、収率：５３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６－４．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
工程３
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－１，３－ジイルジメタンスルホネート（３．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（９４５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間、８０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥＡ（１５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を水（８０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（９７５ｍｇ、収率：１３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２４０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
ＭｅＣＮ中のｔｅｒｔ－ブチル（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（６１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４５４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で２回に分けて加えた。次いで反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン）６－イル）カルバメート（６４０ｍｇ、収率：７９％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３１８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５
２，４，６－トリクロロフェニル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートを、調製Ｂを用いて合成し、生成物を黄色のゲルとして取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程６
２，４，６－トリクロロフェニル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネート（粗製、約１．９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を１０ｍＬの液体が残るまで減圧下で濃縮した。残った溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン）６－イル）カルバメート（８０ｍｇ、収率：２工程で１３％）を黄色の半固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３１７．０ （Ｍ－Ｈ＋）。
工程７
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメートを、調製Ａを用いて合成して、所望の生成物（２８ｍｇ、収率：２２％）を白色の固形物として得た。
工程８
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＥＡで粉砕して、６－アミノ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドのＴＦＡ塩（５．４ｍｇ、収率：２３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．１５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （重複， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６７－２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１８．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３
ナトリウム（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000376
工程１
ＤＭＦ（７００ｍＬ）中の１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（１０．４２ｇ、０．１２４ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４２．８ｇ、０．３１ｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱した。３－クロロ－２－クロロメチル－プロペン（１５．５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に分配した。水層をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、６－メチレン－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．７ｇ、収率：１０％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ １３７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－メチレン－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３／Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、ＮａＯＨ溶液（３Ｍ、５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（３０％、５．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を反応物に緩やかに加えた。８０℃で２時間撹拌した後、反応物を冷却した。反応物にＮａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）の飽和水溶液を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）－メタノール（１．３ｇ、収率：６８％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８－２．５０ （ｍ， １Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）－メタノール（２．０５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（７．３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。懸濁液を６０℃で１６時間撹拌した。ＥＡ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機層を分離した。水層をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、６－アジドメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．２４ｇ、収率：６２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ １８０．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６－アジドメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．２４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５％、０．２ｇ）を加えた。混合物をＨ２（バルーン雰囲気）下、室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を取得し、これをそれ以上精製せずに次の工程に直接使用した。ＭＳ： ｍ／ｚ ２５４．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５
ＮＢＳ（１．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）カルバメート（粗製、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％～９５％のＭｅＣＮ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）カルバメート（１．６２ｇ、収率：７１％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３３１．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６
２，４，６－トリクロロフェニル６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートを、調製Ｂを用いて合成し、生成物を黄色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程７
ｔｅｒｔ－ブチル（（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）カルバメートを、調製Ｃと同様に合成し、所望の生成物（８０ｍｇ、収率：２工程で３３％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３３３．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程８
（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）アミドを、調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（２７ｍｇ、収率：２１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０－２．３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ５３２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３４
ｒａｃ－Ｎ－（（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ）－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）アセトアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000377
工程１
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）カルバメートの溶液（粗生成物、約１．０５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した後、溶液を濃縮し、Ａｃ２Ｏ（３ｍＬ）で溶解した。３時間還流撹拌した後、ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えて反応溶液をクエンチした。有機層を分離した。水層をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、ｒａｃ－Ｎ－アセチル－Ｎ－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）アセトアミド（９０ｍｇ、収率：３１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２３８．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｒａｃ－Ｎ－アセチル－Ｎ－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（０．０７５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で１６時間撹拌した後、反応物にピリジン（０．０９２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、続いてＰＣｌ５（２３７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷水（２ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を取得し、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程３
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－６－（（Ｎ－アセチルアセトアミド）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホニルクロリド（粗製、約０．３８７ｍｍｏｌ）に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を約１ｍＬに濃縮した。残留懸濁液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝３に酸性化し、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、ｒａｃ－Ｎ－（（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）アセトアミド（６７ｍｇ、収率：６４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．４０－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （重複， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）。
工程４
ｒａｃ－Ｎ－（（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）アセトアミドを調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（３４ｍｇ、収率：４８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５０ （重複， １Ｈ）， ２．１０－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３５
ｒａｃ－６－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000378
工程１
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液を濃縮して、ｒａｃ－６－（アミノメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド塩酸塩の粗生成物を取得し、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程２
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｒａｃ－６－（アミノメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド塩酸塩（粗製、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（１．５ｍＬ）及びＮａＣＮＢＨ３（２０．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｒａｃ－６－（（ジメチルアミノ）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、収率：５９％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２６１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
ｒａｃ－６－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（２７ｍｇ、収率：２１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ＋ ＣＤ３ＯＤ）： δ ＝ ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４７－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４６０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６
ｒａｃ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メトキシメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000379
工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）－メタノール（０．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１８７ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（６６７ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。一晩撹拌した後、ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機層を分離した。水層をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、ｒａｃ－６－メトキシメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（２７０ｍｇ、収率：４１％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ １６９．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＮＢＳ（２５６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の６－メトキシメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（２３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中５％～９５％のＭｅＣＮ）で精製して、３－ブロモ－６－（メトキシメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（２２０ｍｇ、収率：６５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２４７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
２，４，６－トリクロロフェニル６－（メトキシメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートを、調製Ｂを用いて合成して、生成物を黄色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程４
６－（メトキシメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ｃと同様に合成して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率：２工程で１３％）を淡黄色の固形物として得た。
工程５
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メトキシメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（９ｍｇ、収率：２０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１－２．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３７
ｒａｃ－６－エトキシ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000380
工程１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次いでヨードエタン（５４９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｒａｃ－３－ブロモ－６－エトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（６４０ｍｇ、収率：８１％）を白色の固形物として得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ ２４８．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
２，４，６－トリクロロフェニル６－エトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートを、調製Ｂを用いて合成して、生成物を黄色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程３
ＴＨＦ（８．４ｍＬ）中のｒａｃ－２，４，６－トリクロロフェニル６－エトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネート（粗製）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８．４ｍＬ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｒａｃ－６－エトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２２２．０ｍｇ、収率：３５％）を白色の固形物として得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ ２４７．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４－調製Ｆ
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のｒａｃ－６－エトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１１６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（２８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌してナトリウム塩懸濁液を得た。
別のフラスコで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（８１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５６．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温でＮ２下、２０分間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾液を上記ナトリウム塩懸濁液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、反応溶液をＥＡ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に分配した。水相を濃塩酸でｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、白色の固形物が現れるまで濃縮した。形成された固形物を濾過により集め、乾燥させ、ｒａｃ－６－エトキシ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（６８ｍｇ、収率：３２％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８
（Ｒ）－６－エトキシ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド及び（Ｓ）－６－エトキシ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000381
工程１
ｒａｃ－６－エトキシ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２２２ｍｇ）をキラルｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分割して、（Ｒ）－６－エトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２０ｍｇ）を白色の固形物として、及び（Ｓ）－６－エトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
工程２
（Ｒ）－６－エトキシ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ｆに記載のように合成して、所望の生成物（５．０ｍｇ、収率：１４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）－６－エトキシ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、同じ手順を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７－４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－イソプロポキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000382
工程１
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（５．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．７ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（９．１ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を水（８０ｍＬ）とＥＡ（８０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、２－ジアゾマロン酸ジメチル（３．９ｇ、収率：５３％）を黄色の油状物として得た。
工程２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－ジアゾマロン酸ジメチル（３．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（Ａｃ）４（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＯＨ（１３２．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、２－イソプロポキシマロン酸ジメチル（３．７ｇ、収率：９０％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１－３．７４ （ｍ， ７Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
工程３
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチル２－イソプロポキシマロネート（３．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１９．４ｍＬ、３８．７ｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。反応物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、２－イソプロポキシプロパン－１，３－ジオール（２．５ｇ、収率：９６％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ３．７２－３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
工程４
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－イソプロポキシプロパン－１，３－ジオール（２．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．７ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（４．７ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応物を濾過した。濾液を濃縮乾固させて、粗製２－イソプロポキシプロパン－１，３－ジイルジメタンスルホネートを白色の固形物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程５
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－イソプロポキシプロパン－１，３－ジイルジメタンスルホネート（粗製、約１８．７ｍｍｏｌ）、１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（１．６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．７ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、１００℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥＡ（１５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配し、層を分離した。有機層を水（８０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製して、６－イソプロポキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（２．１ｇ、収率：８８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１－３．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．２２－１１８ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ １８３．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６
ＭｅＣＮ中の６－イソプロポキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で２回に分けて加えた。次いで反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＥＡ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に分配した。有機層を水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、３－ブロモ－６－イソプロポキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．２ｇ、収率：７５％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２６１．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程７
２，４，６－トリクロロフェニル６－イソプロポキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートを、調製Ｂを用いて合成して、生成物を黄色のゲルとして取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
６－イソプロポキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ｃのように合成して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率：２工程で２２％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２６２．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程８
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－イソプロポキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ａを用いて合成して、所望の生成物（１８ｍｇ、収率：１０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （重複， ４Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９－１．０５ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４６１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０
ナトリウムｒａｃ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000383
工程１
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２－アミノプロパン－１，３－ジオール（１０．０ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２４．０ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮乾固し、ｔｅｒｔ－ブチル（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（２１．０ｇ、収率：１００％）を白色の固形物として得た。
工程２
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（２１．０ｇ、０．１ｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３．０ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２６．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応物を濾過した。濾液を濃縮乾固させて粗製２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－１，３－ジイルジメタンスルホネート（３７．０ｇ、収率：９７％）を白色の固形物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程３
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－１，３－ジイルジメタンスルホネート（３７．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オン（９．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を１２０℃で１６時間加熱した。濃縮後、残渣をＥＡ（３００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）に分配した。水層をＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（８．８ｇ、収率：３４％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２４０．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
ＮＢＳ（６．５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（８．８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（２．５ｇ、収率：２１％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３１９．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２２６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次いでヨードメタン（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（５５０ｍｇ、収率：５９％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．３８－４．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ３３３．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６
ｒａｃ－２，４，６－トリクロロフェニル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートを、調製Ｂを用いて合成して生成物を黄色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程７
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｒａｃ－２，４，６－トリクロロフェニル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネート（粗製）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２５／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（２６．０ｍｇ、収率：８％、２工程）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５３－４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２７６．９ （Ｍ－５６＋Ｈ＋）。
工程８
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメートを調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率：９５％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４７６．０ （Ｍ－５５－）。
工程９
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去した。残渣を２ＭのＮａＯＨ溶液で処理し、ｐＨ＞１３とした。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｒａｃ－ナトリウム（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（２５．０ｍｇ、７８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５－４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７－２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３２．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１
ナトリウム（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド及びナトリウム（Ｓ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン）－４－イル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000384
工程１
ｒａｃ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をキラルｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分割して、（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２４０ｍｇ、収率：６０％）を白色の固形物として、（Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１５０ｍｇ、収率：３７％）を白色の固形物として得た。
工程２：
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ）－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメートを調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率：５２％）を白色の固形物として得た。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ）－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメートを同じ手順を用いて調製した。
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去した。残渣を２ＭのＮａＯＨ溶液で処理してｐＨ＞１３とした。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ナトリウム（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ）－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（１３０ｍｇ、３０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－１．８６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３２．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ナトリウム（Ｓ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドを同じ手順を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３３－２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３２．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４２
（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000385
工程１
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－アセチル－１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オン（１０．０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－オキシラン－２－イルメタノール（７．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３１．０ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で０℃に冷却した。混合物に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＤＩＡＤ（２３．３ｍＬ、１１８．５ｍｍｏｌ）を緩やかに加えた。反応物を０℃でさらに１時間撹拌した。次いで反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、（Ｓ）－１－アセチル－２－（オキシラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オン（１０．１ｇ、収率：７０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）。
工程２
ＡｃＯＨ（５２ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－１－アセチル－２－（オキシラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オン（５５．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＣｌ・Ｈ２Ｏ（２９．０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を０℃においてバッチで加えた。次いで反応物を室温で一晩撹拌した。真空中でＡｃＯＨ及びＴＨＦを除去した後、残渣をＥＡ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。水層をＥＡ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製（Ｓ）－１－アセチル－２－（３－クロロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オン（５９．０ｇ、９０％）を無色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－アセチル－２－（３－クロロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オン（６５．４ｇ、０．３ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２．８ｇ、０．６ｍｏｌ）及びＫＩ（９．９６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ）で精製して、（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（２７．６ｇ、収率：６６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４－３．８７ （ｍ， １Ｈ）。
工程４
ピリジン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（２８．０ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２３．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮乾固し、残渣をＥＡ（３００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）に分配した。水層をＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて、（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イルメタンスルホネート（４４．０ｇ、収率：９９％）を白色の固形物として取得し、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
工程５
乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イルメタンスルホネート（４４．０ｇ、０．２ｍｏｌ）及びＮａＮ３（２６．０ｇ、０．４ｍｏｌ）を１２０℃で２時間撹拌した。その後、混合物を精製せずに次の工程に直接使用した。
工程６
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）－６－アジド－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（ＤＭＦ中の粗製溶液）、Ｂｏｃ２Ｏ（４４ｇ、０．２ｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３．０ｇ）の溶液を、水素雰囲気下（５０Ｐｓｉ）、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（３０ｇ、６３％）を白色の固形物として得た。
工程７
ＮＢＳ（１０．７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（１４．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加え、反応物を室温で２時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（２０．５ｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３２０．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程８
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（２０．５ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５．２ｇ、１３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次いでヨードメタン（４６．０ｇ、３２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（１８ｇ、収率：９０％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３３４．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程９
（Ｒ）－２，４，６－トリクロロフェニル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートを、調製Ｂを用いて合成し、生成物を黄色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に用いた。
工程１０
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２，４，６－トリクロロフェニル６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネート（粗製）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１２．０ｍＬ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）で精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（１．８ｇ、収率：２５％、２工程）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３３３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程１１
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ）－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメートを、調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（２３０ｍｇ、収率：９６％）を黄色の固形物として得た。
工程１２
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去した。残渣を２ＭのＮａＯＨ溶液で処理してｐＨ＞１３とした。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０％～５０％ＭｅＣＮ）で精製して、ナトリウム－（ｓ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（１５０．０ｍｇ、８０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９－４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３２．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４３
ｒａｃ－６－（エチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000386
工程１～３
これら３つの工程は、ナトリウム（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７）－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの一般的手順と同様である。
工程４
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルエチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメートを、調製Ｆに記載のように合成して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率：６４％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５４６．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルエチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を濃縮して溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）と同時蒸発させ、次いで逆相ＨＰＬＣ［Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）中０％～９５％のＭｅＣＮ］で精製して、ｒａｃ－６－（エチルアミノ）－Ｎ－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（６０ｍｇ、７３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （重複， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８－２．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４
（Ｒ）－６－（エチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド塩酸塩及び（Ｓ）－６－（エチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド塩酸塩の合成を以下に示す。
Figure 0007163293000387
工程１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルエチル（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（１２０ｍｇ）をキラルｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分割し、
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルエチル（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（ピーク１、５２ｍｇ）及び（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルエチル（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（ピーク２、４８ｍｇ）を得た。
工程２
この工程は、ｒａｃ－６－（エチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの一般的手順と同様である。
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルエチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を濃縮して溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）と同時蒸発させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に中和した。得られた溶液をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化し、次いで逆相ＨＰＬＣ［Ｈ２Ｏ中０％～９５％のＭｅＣＮ］によって精製して、（Ｒ）－６－（エチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド塩酸塩（１５ｍｇ、２２％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （重複， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４－２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．００－１．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）－６－（エチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド塩酸塩を同じ手順を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （重複， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３－２．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７－１．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４５
ナトリウム（Ｒ）－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000388
工程１
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＨＢＦ４（４５ｍＬ／７ｍＬ／２２ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、－１０℃で滴下した。２時間冷却しながら撹拌した後、冷浴を取り外し、反応物を水（１００ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ）で精製し、４－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１．４ｇ、収率：４６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．９２－２．８７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１７－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）。
工程２
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＯ２ＢＦ４（１．３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で２回に分けて加えた。次いで反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＥＡ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカフラッシュカラム（ＰＥ中０％～４５％ＥＡ）で精製して、４－フルオロ－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１．４ｇ、収率：８０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２－２．１３ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。バルーン水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空中で蒸発乾固し、残渣をシリカフラッシュカラム（ＰＥ中０％～４５％ＥＡ）で精製して、８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１．１ｇ、収率：９１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５－１．９７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ １９２．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメートを、調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（１．８ｇ、収率：７２％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５５０．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（１．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去した。残渣を２ＮのＮａＯＨ溶液で処理し、ｐＨ＞１３とした。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ナトリウム（Ｒ）－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（１．２ｇ、８０％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４５０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６
（Ｒ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000389
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌してナトリウム塩懸濁液を得た。
別のフラスコで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に一度に加え、混合物をＮ２下、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾液を上記ナトリウム塩懸濁液に加え、室温で一晩撹拌した。その後、反応溶液をＥＡ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に分配した。水相を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。形成された固形物を濾過により集め、乾燥させて、（Ｒ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２７ｍｇ、収率：１７．６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．５５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９８－２．０５ （ｍ， ４Ｈ） ＭＳ： ｍ／ｚ ４５０．８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４７
ナトリウム（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000390
工程１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（８４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１２６．０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次いで３－ブロモプロパ－１－イン（２７３．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、ｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５８０ｍｇ、収率：６３％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１６ （ｍ， １０Ｈ）， ４．５２－４．１７ （ｍ， １１Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３８．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（１６滴、０．３２ｍＬ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。次いで混合物を固形物から濾別し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｒａｃ－６－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２３．０ｍｇ、収率：３４％）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ ２５８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
ｒａｃ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドを調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（２０．０ｍｇ、収率：４９％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．８６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４５７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８
ナトリウムｒａｃ－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000391
工程１
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）カルバメート（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（６３９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えて懸濁液をクエンチした。有機層を分離した。水層をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）（メチル）カルバメート（２９０ｍｇ、収率：９３％）を黄色の油状物として得た。
工程２
ｒａｃ－２，４，６－トリクロロフェニル６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホネートを、調製Ｂを用いて合成して生成物を黄色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に用いた。
工程３
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）カルバメートを調製Ｃのように合成して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：２工程で１６％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３６９．４ （Ｍ＋Ｎａ＋）。
工程４
ナトリウム（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル））スルホニル）（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）アミドを調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（２８ｍｇ、収率：３１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５０ （重複， １Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１－１．３１ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ５４６．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９
ナトリウム（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（（メチルアミノ）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000392
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のナトリウムｒａｃ－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）アミド（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去した。残渣に２ＮのＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ＞１３とした。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ナトリウムｒａｃ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（（メチルアミノ）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（１０ｍｇ、８０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０－４．１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１６－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６－１．８６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４６．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５０
（Ｒ）－６－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド及び（Ｓ）－６－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000393
工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－エチルマロン酸ジメチル（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、９．６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（４０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を約５ｍＬに濃縮し、ＥＡ（５０ｍＬ）と混合した。混合物を５分間激しく撹拌し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－エチルプロパン－１，３－ジオール（９７０ｍｇ、収率：９７％）を無色の油状物として得た。
工程２
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－エチルプロパン－１，３－ジオール（９７０ｍｇ、９．３ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２．２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固して、粗製２－エチルプロパン－１，３－ジイルジメタンスルホネートを黄色の油状物として得た。
工程３
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－エチルプロパン－１，３－ジイルジメタンスルホネート（粗製）、１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オン（７５０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥＡ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／２００ｍＬ）に分配し、層を分離した。水層をＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、ｒａｃ－６－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（６５０ｍｇ、収率：４８％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程４
ｒａｃ－６－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（６５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＣｌＳＯ３Ｈ（４ｍＬ）に０℃で滴下した。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を氷水／ＥＡ（３０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物に滴下した。層を分離し、水層をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製ｒａｃ－６－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホニルクロリドを黄色の固形物として得た。
工程５
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の粗製ｒａｃ－６－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホニルクロリドの溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝３に酸性化した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０％～９５％ＭｅＣＮ）で精製して、ｒａｃ－６－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、収率：２０％、２工程）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程６
ｒａｃ－６－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ）をキラルＨＰＬＣによって分離して、２つの異性体：
（Ｒ）－６－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（ピーク１、８０ｍｇ）及び（Ｓ）－６－エチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（ピーク２、８３ｍｇ）を得た。
工程７
（Ｓ）－６－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ａを用いて合成して、所望の生成物（５３ｍｇ、収率：３４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｒ）－６－エチル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを同じ手順を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５１
６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000394
工程１
６－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸２，４，６－トリクロロ－フェニルエステルを、調製Ｂを用いて合成し、生成物を黄色のゲルとして取得し、これを精製せずに次の工程に用いた。
工程２
６－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸２，４，６－トリクロロ－フェニルエステル（粗製、約６．６ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を１０ｍＬの液体が残るまで減圧下で濃縮した。残った溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１．５ｇ、収率：５１％）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ ４８４．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ／１０ｍＬ／５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（６．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（４．０ｇ、収率：８０％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４００．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－６－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びデス－マーチンペルヨージアン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉａｎｅ）（７．２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３．０ｇ、収率：９１％）を黄色の固形物として得た。
工程５
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３９７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３－フルオロアゼチジン塩酸塩（２２４．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２４．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５／１）で精製して、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１６０ｍｇ、収率：３５％）を黄色の固形物として得た。
工程６
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（１６滴、０．３２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０％～９５％のＭｅＣＮ）によって精製して、６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（６０．０ｍｇ、収率：７１％）を黄色の固形物として得た。
工程７
６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを調製Ｆに記載のように合成して、所望の生成物（１１．０ｍｇ、収率：１１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０－５．１７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．０６－５．０３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （重複， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４７６．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５２
ナトリウム（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（ピロリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000395
工程１
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸ジベンジルアミド（７５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＨ＝６になるまでＡｃＯＨを加えた。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２４０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応溶液を約６ｍＬに濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０％～９５％のＭｅＣＮ）により精製して、６－ピロリジン－１－イル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸ジベンジルアミド（２９０ｍｇ、収率：３４％）を黄色のゴム状固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４５３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
この工程は、６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの一般的手順と同様である。
工程３
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－ピロリジン－１－イル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホン酸アミド（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＯＮａ（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌してナトリウム塩懸濁液を得た。
別のフラスコで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物をＮ２下、室温で２０分間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾液を上記のナトリウム塩懸濁液に加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応溶液をＥＡ（１０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。水相をＮ２で５分間バブリングし、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０％～９５％のＭｅＣＮ）で精製して、ナトリウム（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（ピロリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（１０ｍｇ、収率：１２％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８－２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．００－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４７２．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５３
ナトリウム（（６－（アゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）アミド
Figure 0007163293000396
表題化合物を、ナトリウム（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（ピロリジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの一般的手順を使用して調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５－４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８４－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７－１．８７ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４５８．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５４
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000397
工程１
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（０．５ｍＬ、過剰）及び臭化メチルマグネシウム（１．０ｍＬ、過剰量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１４０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃で加えた。次いで混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２５／１）で精製して、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－ヒドロキシ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５５ｍｇ、収率：３８％）を白色の固形物として得た。
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－６－ヒドロキシ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（８滴、０．１６ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。次いで混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、６－ヒドロキシ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２６．０ｍｇ、収率：８７％）を白色の固形物として得た。
工程３
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－ヒドロキシ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ｆに記載のように合成して、所望の生成物（７．０ｍｇ、収率：１５％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５５
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000398
工程１
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－６－ヒドロキシ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次いでヨードメタン（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－メトキシ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３０ｍｇ、収率：８３％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８－７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
ＭＳ： ｍ／ｚ ４２８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－６－メトキシ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（８滴、０．１６ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。次いで混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、６－メトキシ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（６．０ｍｇ、収率：３５％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）。
ＭＳ： ｍ／ｚ ２４７．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（７．０ｍｇ、収率：７３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５８ （重複， ２Ｈ）， １．９２－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４４７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５６
ナトリウムｒａｃ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000399
工程１
ＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（７９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－オール塩酸塩（４４０．０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８４８．０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで混合物を室温で３０分間撹拌した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２５２．０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５／１）で精製して、ｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３４０ｍｇ、収率：３７％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１４．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次いでヨードメタン（３９．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、ｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１２０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ ４６９．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（１６滴、０．３２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。次いで、混合物を固形物から濾別し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、ｒａｃ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５２．０ｍｇ、収率：７０％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２８９．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
ナトリウムｒａｃ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドを調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（１０．０ｍｇ、収率：１１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４８８．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５７
ナトリウム（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド及びナトリウム（Ｓ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000400
工程１
ｒａｃ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１５０ｍｇ）を、キラルｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分割し、（Ｒ）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（６５ｍｇ）を白色の固形物として、（Ｓ）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（６０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
工程２
ナトリウム（Ｒ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドを調製Ｄと同様に合成して、所望の生成物（５４．０ｍｇ、収率：４８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３－４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９２－１．８９ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４８８．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ナトリウム（Ｓ）－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドを同じ手順を用いて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２－４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９５－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４８８．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５８
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000401
工程１
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－ブロモエタノール（３．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＤＨＰ（２．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（３８０．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）で精製して、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５．６ｇ、収率：８９％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５－１．５３ （ｍ， ３Ｈ）。
工程２
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して残渣を取得し、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１．４２ｇ、収率：８３％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １５．２４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いでＫ２ＣＯ３を濾別した。濾液を真空中で濃縮して残渣を取得し、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、３－ニトロ－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（２．８ｇ、収率：９４％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （重複， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．６７－１．４６ （ｍ， ６Ｈ）。
工程４
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－ニトロ－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（６．３ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃から室温まで３時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を真空中で濃縮して残渣を取得し、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、（３－ニトロ－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（２．２ｇ、収率：９６％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７－４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２１－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．４８ （ｍ， ６Ｈ）。
工程５
乾燥Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の（３－ニトロ－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（５９３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びペルブロモメタン（５．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３．９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃から室温まで３時間撹拌した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を固形物から濾別し、溶媒を真空中で濃縮乾固して黄色のゴム状物を取得し、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、５－（ブロモメチル）－３－ニトロ－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール（１．５ｇ、収率：６０％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７－４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．４５ （ｍ， ６Ｈ）。
工程６：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（ブロモメチル）－３－ニトロ－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥＡ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮乾固して黄色のゴムを取得し、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製し、２－（５－（ブロモメチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（１．０ｇ、収率：９１％）を黄色の油状物として得た。
工程７
乾燥ＴＨＦ中の２－（５－（ブロモメチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（１．４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１９７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、室温で４時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）とＥＡ（５０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、２－ニトロ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、収率：４０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程８
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ニトロ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％未乾燥、１００ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２（１気圧）下、室温で３時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミン（２５０ｍｇ、収率：定量的）を黄色のゴム状物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２７７．０ （Ｍ－５６＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３－４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程９
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／１ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（２．７ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．１ｍＬ）を加えた。次いで混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１４９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ＣｕＣｌ２（１２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応溶液にＳＯ２を１０分間バブリングした。反応物を水（５０ｍＬ）とＥＡ（５０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－スルホニルクロリドを取得し、次の工程に直接使用した。
工程１０
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の粗製６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－スルホニルクロリド（粗製、約１．８ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニア（５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－スルホンアミド（１００ｍｇ、収率：２工程で２７％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程１１
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－スルホンアミドを、調製Ａを用いて合成して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率：３０％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．８６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５９
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－８－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000402
工程１
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－プロパノール（４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（４９６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び３，４－２Ｈ－ジヒドロピラン（７．２ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ）で精製して、２－（３－ブロモ－プロポキシ）－テトラヒドロ－ピラン（８３８ｍｇ、収率：５７％）を赤色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ４．６０－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．４５ （ｍ， ４Ｈ）。
工程２
ＣｌＳＯ３Ｈ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（６．６ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（７０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。フィルターケーキをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリド（７ｇ、収率：６３％）を黄色の固形物として得た。
工程３
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリド（４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．５ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）及びジベンジルアミン（３．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥＡをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホン酸ジベンジルアミド（１．４ｇ、収率：２１％）を赤色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１２－７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ４Ｈ）。
工程４
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホン酸ジベンジルアミド（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８８３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、２－（３－ブロモ－プロポキシ）－テトラヒドロ－ピラン（８５６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物をＮ２存在下、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加え、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１～１／１）で精製して５－ブロモ－１－［３－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－プロピル］－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホン酸ジベンジルアミド（１．６ｇ、収率：６９％）を赤色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１３－７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５５－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．４０ （ｍ， ４Ｈ）。
工程５
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－［３－（テトラヒドロ－ピラン－２－イルオキシ）－プロピル］－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホン酸ジベンジルアミド（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ、６Ｎ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に中和した。生じた混合物をＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥＡをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホン酸ジベンジルアミド（１．４ｇ、粗製）を赤色の油状物として得た。
工程６
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（３－ヒドロキシ－プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホン酸ジベンジルアミド（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％、１４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥＡ層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－８－スルホン酸ジベンジルアミド（１７６ｍｇ、収率：１６％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５－７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）。
工程７
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－８－スルホン酸ジベンジルアミド（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に濃硫酸（１２滴）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで濃縮してＤＣＭを除去した。得られた溶液をｐＨ＝７に中和し、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中２０％ＭｅＣＮ）で精製して、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－８－スルホン酸アミド（６０ｍｇ、収率：６２％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程８
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－８－スルホンアミドを調製Ｅに記載のように合成して、所望の生成物（８ｍｇ、収率：８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０７－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６０
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000403
工程１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（１９７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１６６ｍｇ、８０％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２
ジオキサン（５ｍＬ）中の１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１．１５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。次いで反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～１０／１）で精製して、２－ニトロ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（６５ｍｇ、６８％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程３
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２－ニトロ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１．８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．７６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２中８０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、２－アミノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（０．７６ｇ、７６％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程４
Ｈ２Ｏ（２６５ｍＬ）中のＣｕＣｌ（０．２０４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、激しく撹拌しながらＳＯＣｌ２（４４．８５ｍＬ、０．６１８ｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液を室温で一晩撹拌して淡黄色の溶液を得た。これとは別に、濃塩酸（４ｍＬ）中の２－アミノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（０．６２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で滴下した。得られた濃いオレンジ色の溶液を－１０℃で３０分間撹拌し、次いで第一工程の塩化銅（Ｉ）の溶液（１０．６ｍＬ）に－５℃で５分間かけて加えた。反応物を－５℃で１時間撹拌し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して黄色の固形物を得た。この固形物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、続いてＮＨ３（１０ｍＬ、２８重量％）を０℃で滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミド（０．２ｇ、２３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
工程５
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミドを調製Ｆに記載のように合成して、所望の生成物（８．３ｍｇ、４．３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１４．１ （Ｍ － Ｈ＋）。
実施例６１
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000404
工程１
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）及び２－（メチルアミノ）エタノール（３．５８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１１．５ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４滴）を－５℃で１０分間滴下した。次いで反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）及びＴＥＡ（１３．３ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）に加えた。次いで反応物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～１０／１）で精製して、５－メチル－２－ニトロ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（４．６６ｇ、７５％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）。
工程２
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５－メチル－２－ニトロ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．９６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～１０／１）で精製して、２－アミノ－５－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（０．４４ｇ、７３％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ５．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３
Ｈ２Ｏ（２６５ｍＬ）中のＣｕＣｌ（０．２０４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、激しく撹拌しながらＳＯＣｌ２（４４．８５ｍＬ、０．６１８ｍｏｌ）を－５℃で滴下した。溶液を室温で一晩撹拌して淡黄色の溶液を得た。これとは別に、濃塩酸（０．９７ｍＬ）中の２－アミノ－５－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で滴下した。得られた濃いオレンジ色の溶液を－１０℃で３０分間撹拌し、次いで塩化銅（Ｉ）の上記溶液（１．６ｍＬ）に－５℃で５分間かけて加えた。反応物を－５℃で１時間撹拌し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して黄色の固形物を得た。この固形物にＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた後、ＮＨ３（３ｍＬ、２８重量％）を－５℃で滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、５－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミド（４２ｍｇ、３０％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）。
工程４
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミドを調製Ｅに記載のように合成して、所望の生成物（２１．８ｍｇ、１２％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６－１．８６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３０．０ （Ｍ ＋ Ｈ＋）。
実施例６２
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000405
工程１
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１～１０／１）で精製して、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１．０ｇ、９１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）。
工程２
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（３．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．２ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０重量％）を加えた。次いで反応混合物をＨ２雰囲気下、４０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１～１／１）で精製して、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（２．５２ｇ、６０％）を白色の固形物として得た。
工程３
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（４．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（５．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．２ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１．２６ｇ、１９％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９－ ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）。
工程４
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１．２６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２．４ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１．３６ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１～１０／１）で精製して、３－アミノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（３５４ｍｇ、７１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．７５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）。
工程５
Ｈ２Ｏ（２６５ｍＬ）中のＣｕＣｌ（０．２０４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、激しく撹拌しながらＳＯＣｌ２（４４．８５ｍＬ、０．６１８ｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液を室温で一晩撹拌して淡黄色の溶液を得た。これとは別に、濃塩酸（１ｍＬ）中の３－アミノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（１５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（８４．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で滴下した。得られた濃いオレンジ色の溶液を－１０℃で３０分間撹拌し、次いで塩化銅（Ｉ）の上記溶液（２．６５ｍＬ）に－５℃で５分間かけて加えた。反応物を－５℃で１時間撹拌し、次いでＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して黄色の固形物を得た。この固形物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、続いてＮＨ３（４ｍＬ、２８重量％）を０℃で滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた固形物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド（５ｍｇ、２．２％）を黄色の固形物として得た。
工程６
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミドを調製Ｅに記載のように合成して、所望の生成物（１．１ｍｇ、５．８％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１６．１ （Ｍ ＋ Ｈ＋）。
実施例６３
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000406
工程１
トルエン（５ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び２－（メチルアミノ）エタノール（０．５５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（３滴）を－５℃で１０分間滴下した。次いで反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＴＥＡ（２．７ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで反応物を６０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。溶媒を真空除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１～１／１）で精製して、５－メチル－３－ニトロ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（０．７ｇ、５６％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）。
工程２
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の５－メチル－３－ニトロ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（３．５２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（５．０４ｇ、９０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４．８２ｇ、９０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、３－アミノ－５－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（２．５８ｇ、８６％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３
ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を水（７０ｍＬ）に－５℃で滴下した。溶液を５℃で１時間、及び室温で１時間撹拌した。ＣｕＣｌ（０．１６ｇ）を加えて黄色の溶液を得た。これを室温で５分間撹拌し、次いで－１０℃に冷却した。これとは別に、濃塩酸（２．０ｍＬ）中の３－アミノ－５－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４（５Ｈ）－オン（３５８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１．６ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で滴下した。得られた濃いオレンジ色の溶液を－１０℃で３０分間撹拌し、次いで塩化銅（Ｉ）の上記溶液（５．７ｍＬ）に－５℃で５分間かけて加えた。反応物を－５℃で１時間撹拌し、次いでＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して黄色の固形物を得た。この固形物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、続いてＮＨ３（３ｍＬ、２８重量％）を－５℃で滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた固形物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、５－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド（３０ｍｇ、６％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）。
工程４
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮａＨ（６．２４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、パラフィン液中６０％分散液）を７０℃で３０分間撹拌した。次いで、５－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮａＨの溶液に－５℃で加え、－５℃で３０分間撹拌した。これとは別に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（２４．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１５．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１ｍＬ）を－５℃で加えた。次いで反応混合物を－５℃で３０分間撹拌し、ＴＣＬによりモニタリングした。この反応物を濾過し、濾液を上記のナトリウム（（５－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）スルホニル）アミドの懸濁液に－５℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。次いでこの反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－スルホンアミド（１２．８ｍｇ、２５％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．２７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９９－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６４
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000407
工程１
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（９．８ｇ、０．１ｍｏｌ）及びＴＥＡ（３６．０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３－ジブロモプロパン（２６．３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾過物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）で精製して、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（５．３ｇ、収率：３６％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２－４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（３．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次いでＢｏｃ２Ｏ（８．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えて混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（４．４ｇ、収率：８１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ２２４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
ＮＢＳ（４．２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（４．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（４．１ｇ、収率：６９％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３０４．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２，４，６－トリクロロフェノキシ）スルホニル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレートを、調製Ｂを用いて合成して生成物を黄色の油状物として取得し、これを精製せずに次の工程に用いた。
工程５
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２，４，６－トリクロロフェノキシ）スルホニル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（粗製、約１．８５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残った溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に分配した。有機層を水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－スルファモイル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率：２工程で１８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ３０３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（６８．７ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４７．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。別の丸底フラスコにおいて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－スルファモイル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（２３．６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。調製した４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを濾過して得られた沈殿物を除去し、濾液を、スルホンアミド塩を含む別のフラスコに加えた。３０分後に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。水相をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、濾過した。濾液をｐＨ＝３～４に酸性化し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（３２ｍｇ、収率：１６％）を白色の固形物として得た。
工程７
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合溶液を室温で３０分間撹拌した。反応をＬＣ－ＭＳによってモニタリングし、反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンアミド（１１．６ｍｇ、収率：４５％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６５
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミドトリフルオロ酢酸の合成を以下に示す。
Figure 0007163293000408
工程１
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１．５７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して残渣を取得し、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（１．４２ｇ、収率：８３％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １５．２４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）。
工程２
アセトン（４０ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（３４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２－ジブロモエタン（４１２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌還流した。次いでＫ２ＣＯ３を濾別した。濾液を真空中で濃縮して残渣を取得し、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製して、１－（２－ブロモエチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（４３０ｍｇ、収率：７７％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程３
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（２－ブロモエチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃から室温まで３時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を真空中で濃縮して残渣を取得し、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製して、（１－（２－ブロモエチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（１２２ｍｇ、収率：４９％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程４
［２－（２－ブロモ－エチル）－５－ニトロ－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－メタノール（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＰＢｒ３（４．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物を４５℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固して、１－（２－ブロモ－エチル）－５－ブロモメチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．２ｇ、収率：５８％）を淡黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程５
１－（２－ブロモ－エチル）－５－ブロモメチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を封管中５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固して、２－ニトロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７００ｍｇ、収率：８７％）を白色の固形物として得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ １６９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６
２－ニトロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（７００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＣｂｚＣｌ（７００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～１／１）で精製して、２－ニトロ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ベンジルエステル（９００ｍｇ、収率：６９％）を黄色の固形物として得た。
工程７
２－ニトロ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ベンジルエステル（７１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（６５８ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６３７ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。セライトパッドを介して反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）ですすいだ。濾過した溶液を濃縮乾固して、２－アミノ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボン酸ベンジルエステル（６３９ｍｇ、収率：９８％）を黄色の油状物として得た。
工程８
０℃のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の２－アミノ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル（６３９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の濃塩酸（３．０ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）に溶解させたＮａＮＯ２（１９８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の水溶液で処理した。得られた溶液を０℃で４５分間撹拌した。ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）、ＣｕＣｌ２（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を上記混合物に順次加え、ＳＯ２ガスで０℃、２５分間パージした。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２－（クロロスルホニル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル（粗製）を黄色の油状物として得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程９
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－（クロロスルホニル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル（粗製）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０％～５０％ＭｅＣＮ）で精製して、２－スルファモイル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル（１２２ｍｇ、収率：１５％、２工程）を白色の固形物として得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ ３３７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程１０
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－スルファモイル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル（１０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の溶液を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－スルファモイル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（１０６ｍｇ、収率：９６％）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ ３０３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程１１
ｔｅｒｔ－ブチル２－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレートを、調製Ｆに記載のように合成して、所望の生成物（１０８ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ ５０２．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程１２：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（６８ｍｇ、粗製）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０％～５０％のＭｅＣＮ）によって精製して、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミドＴＦＡ塩（７．９ｍｇ、１５％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ），１．９９－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０１．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６６
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000409
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－スルファモイル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０％～５０％のＭｅＣＮ）によって精製して、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミドＴＦＡ塩（５０ｍｇ、粗製）を茶色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２０２．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミドＴＦＡ塩（４５ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相カラム（Ｈ２Ｏ中０％～５０％のＭｅＣＮ）で精製して、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミド（１７ｍｇ、収率：３２％）を白色の固形物として得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ ２１７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－スルホンアミドを、調製Ａを用いて合成して、所望の生成物（９．６ｍｇ、収率：２９％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１６．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６７
４，４－ジフルオロ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000410
工程１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びプロパン－１，３－ジチオール（２７６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、３’－ブロモ－６’，７’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［［１，３］ジチアン－２，４’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（５３０ｍｇ、収率：７５％）を白色の固形物として得た。
工程２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，３－ジブロモ－５，５－ジメチル－イミダゾリジン－２，４－ジオン（１．６１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ・ピリジン（５５％、３．４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）及び３’－ブロモ－６’，７’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［［１，３］ジチアン－２，４’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を－７０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、３－ブロモ－４，４－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２６０ｍｇ、収率：５７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２３６．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－４，４－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ（０．４４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を、Ｎ２下、－７８℃で緩やかに加えた。この温度で２０分間撹拌した後、エーテル中のＺｎＣｌ２（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１Ｍ）をこの温度で緩やかに加えた。冷浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＣＰＣ（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）に分配した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製２，４，６－トリクロロフェニル４，４－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホネートを黄色の油状物として得た。粗生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を溶液に加えた。６０℃で一晩撹拌した後、反応物を濃縮して溶媒を除去した。残渣を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、４，４－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、収率：２工程で１９％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２３８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４
４，４－ジフルオロ－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンアミドを、調製Ａを用いて合成して、所望の生成物（２６ｍｇ、収率：２８％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５０ （重複， ２Ｈ）， ２．２０－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６８
Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000411
Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ａを用いて合成して、所望の生成物（２１０ｍｇ、収率：６１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．５１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２－２．１７ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．０５－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４２１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６９
Ｎ－（（８－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000412
工程１
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．０３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥＡをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）で精製して、８－ブロモ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（８３８ｍｇ、収率：５７％）を赤色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ＝ ３．４８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１９－２．０６ （ｍ， ４Ｈ）。
工程２
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルボロン酸（５２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、それをＮ２下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をシリカ上で濾過し、次いでそれをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）により精製して、８－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（２６ｍｇ、収率：１８％）を白色の固形物として得た。
工程３
Ｎ－（（８－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、調製Ｅに記載のように合成して、所望の生成物（１４ｍｇ、収率：２４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ １０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６９－２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７０
ナトリウム（Ｒ）－（（４－クロロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000413
工程１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，６－ジイソプロピル－フェニルアミン（２．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）で精製して、４－クロロ－２，６－ジイソプロピル－フェニルアミン（２．０ｇ、収率：７０％）を赤色の油状物として得た。
工程２
（Ｒ）－（（４－クロロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドを、調製Ｅに記載のように合成して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率：５１％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５－１．０３ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４７１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７１
Ｎ－（（８－クロロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000414
Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．６５７ｍｍｏｌ、０．０８０ｇ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．６２６ｍｍｏｌ、０．１４４ｍＬ）の溶液を緩やかに加えた。数分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の８－クロロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（０．６２６ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）の溶液を加え、混合物を３０分間撹拌し続けた。同時に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（０．６２６ｍｍｏｌ、０．１４５ｇ）を、水素化ナトリウム（０．６２６ｍｍｏｌ、０．０２３ｇ）で処理し、３０分間撹拌し続けた。この時点で、２つの溶液を混合し、１８時間撹拌し続けた。
次いで反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を次いで水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた固形物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、濾過し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（１０～４０％ＭｅＣＮ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ水溶液）で精製した。精製画分を合わせ、濃縮して、Ｎ－（（８－クロロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（４ｍｇ、１．３７４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ；ＭｅＯＤ）： δ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０－２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０－２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９－２．０２ （ｍ， ５Ｈ）， １．１１ （ｓ， ６Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４６５．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７２
Ｎ－（（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000415
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を８０℃でＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。次いでナトリウムメトキシド（０．１０６ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の７－イソシアナト－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン（０．０９３ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌し続けた。この時点で、反応物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、Ｎ－（（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１０８．５ｍｇ、５６．１９％）をクリーム色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ３９３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７３
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000416
２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドを、適切な３－メチル－３－ピラゾリン－５－オン出発物質を使用することを除いて、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドと同様の方法で調製した。
２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（８０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－シンダセン（０．０７３ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１３．５９５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、一晩撹拌し続けた。次いで反応を水でクエンチし、白色の固形物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をアセトン（１０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、アセトンで洗浄してから乾燥させて、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５１．４ｍｇ、３３．５１％）を淡褐色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４１７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７４
Ｎ－（（４－シアノ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000417
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－アミノ－３，５－ジイソプロピルベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固形物（２１０ｍｇ、６２％）を得た。
この固形物（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（鉱油中６０％、１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～５％）で精製して、Ｎ－（（４－シアノ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３６．３ｍｇ、１９％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７５
Ｎ－（（４－クロロ－２，６－ジシクロプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000418
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－２，６－ジシクロプロピルアニリン（１８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固形物（１７０ｍｇ、８４％）を得た。
固形物（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（鉱油中６０％、２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～５％）で精製して、Ｎ－（（４－クロロ－２，６－ジシクロプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３７．７ｍｇ、１７％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７６
Ｎ－（（３，５－ジシクロプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成
Figure 0007163293000419
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，５－ジシクロプロピルアニリン（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を２時間撹拌した後、ＴＨＦを除去した。得られた残渣をヘキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、不溶性の白色の固形物を真空濾過により除去し、ヘキサンを減圧下で除去して透明の油状物を得た。
次いで、得られた油状物を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（鉱油中６０％、２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）で精製して、Ｎ－（（３，５－ジシクロプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（９０ｍｇ、５７％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７７
Ｎ－（（７－クロロ－５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000420
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７－クロロ－５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。
次いで、得られた油状物を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（鉱油中６０％、１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）によって精製して、Ｎ－（（７－クロロ－５－シクロプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（６０ｍｇ、５７％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３７ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７８
Ｎ－（（１，２，３，４－テトラヒドロアクリジン－９－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000421
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２，３，４－テトラヒドロアクリジン－９－アミン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。ＴＨＦを除去し、得られた残渣をヘキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、不溶性の白色の固形物を真空濾過により除去し、ヘキサンを減圧下で除去して黄色の油状物を得た。
次いで、得られた油状物を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（鉱油中６０％、２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水／０．１％ギ酸）により精製して、Ｎ－（（１，２，３，４－テトラヒドロアクリジン－９－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１．８ｍｇ、２％）を白色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４２８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７９
ナトリウム（（６－（アミノメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）アミド及びナトリウム（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000422
工程１：
（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メタンアミン（粗製、約１．２ｍｍｏｌ）をＴＦＡＡ（３ｍＬ）に溶解した。溶液を３時間加熱還流した後、ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えてそれをクエンチした。有機層を分離した。水層をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、Ｎ－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１４０ｍｇ、収率：４７％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ２５０．２ （Ｍ ＋ Ｈ＋）。
工程２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＳＯ３Ｈ（０．１１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で１６時間撹拌した後、ピリジン（０．１４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いでＰＣｌ５（３５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷水（２ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を取得し、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程３：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホニルクロリド（粗製、約０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を約１ｍＬに濃縮した。残留懸濁液を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ＝３とし、濾過した。濾液を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）アセトアミド（１２０ｍｇ、収率：６５％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６４ （ｍ， １Ｈ）。
工程４：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮ－（（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）メチル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＯＮａ（１０．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌してナトリウム塩懸濁液を得た。別のフラスコ中で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルアミン（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ））の溶液に、トリホスゲン（２４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温でＮ２下、２０分間撹拌した。次いで反応混合物を濾過した。濾液を上記ナトリウム塩懸濁液に加え、室温で１６時間撹拌した。その後、上記懸濁液を濾過し、濾液を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ナトリウム（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（４４ｍｇ、収率：４４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ９．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９－４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６６－２．５９ （ｍ， ５Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ５２８．１ （Ｍ ＋ Ｈ＋）。
工程５：
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のナトリウム（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）（（６－（（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、濾液を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ナトリウム（（６－（アミノメチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）アミド（４．９ｍｇ、収率：８４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ＝ １０．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６８－２．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４３２．１ （Ｍ ＋ Ｈ＋）。
実施例８０
（Ｒ）－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000423
工程１
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２，６－ジブロモ－４－フルオロアニリン（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．３７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液に、Ｎ２中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、４－フルオロ－２，６－ジ（プロパ－１－エン－２－イル）アニリン（１．１０ｇ、７８％）を褐色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）。
工程２
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４－フルオロ－２，６－ジ（プロパ－１－エン－２－イル）アニリン（１．１０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１１ｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。それをＨ２バルーン雰囲気下、室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルアニリン（１．０５ｇ、９４％）を褐色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．０７－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６－１．１０ （ｍ， １２Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、－５℃でＭｅＯＮａ（１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した。これとは別に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルアニリン（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を－５℃で加えた。次いで反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を、第一工程のナトリウム（Ｒ）－（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの懸濁液に－５℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した後、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、ナトリウム（Ｒ）－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）（（６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（２８．２ｍｇ、２７％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４５５．１ （Ｍ ＋ Ｈ＋）。
実施例８１
ナトリウム（Ｒ）－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの合成
Figure 0007163293000424
工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－スルファモイル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（３７５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（１６５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を－５℃で加えた。次いで反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した。これとは別に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルアニリン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１２１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を－５℃で加えた。次いで反応混合物を－５℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応物を濾過し、濾液を、第一工程のナトリウム（Ｒ）－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの懸濁液に－５℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（２３７ｍｇ、４３％）を黄色の固形物として得た。
工程２
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）スルファモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を４ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて－５℃でｐＨ＝１２に塩基性化した。水層を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ナトリウム（Ｒ）－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）（（６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミド（２３．６ｍｇ、２３％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ） １．０９－１．００ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４５４．２ （Ｍ ＋ Ｈ＋）。
実施例８２
Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成を以下に示す。
Figure 0007163293000425
工程１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（７３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を－５℃で加えた。次いで反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した。これとは別に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルアニリン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を－５℃で加えた。次いで反応混合物を－５℃で３０分間撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を、第一工程のナトリウム（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）スルホニル）アミドの懸濁液に－５℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１０３．５ｍｇ、５４％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ＝ ８．５２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｓ， １２Ｈ）。ＭＳ： ｍ／ｚ ４２４．８ （Ｍ ＋ Ｈ＋）。
生物学的試験方法
略語
ＰＢＭＣ：末梢血単核球
ＫＣ：クッパー細胞
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＬＰＳ：リポ多糖
ＮＬＲＰ３活性化及び阻害アッセイ
以下のアッセイのいくつかを用いて、一般的なインフラマソーム活性化刺激剤ナイジェリシンを使用して、ＮＬＲＰ３インフラマソームに対する化合物の阻害活性を測定した。
生物学的実施例１：細胞培養
リンパ球（Ｔ、Ｂ及びＮＫ細胞）、単球及び樹状細胞からなるヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、健康なドナー由来のヒト末梢血から新たに単離した。細胞は、ｉＸＣｅｌｌｓ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによるＩＲＢ承認ドナープログラムを通して取得され、そこでは細菌及びウイルス感染について全てのドナーが試験された。フィコール勾配遠心分離を用いて末梢血から細胞を精製した。
Ｄｉｓｓｅの空間に存在する特殊化肝臓マクロファージであるヒトクッパー細胞（ＫＣ）は、Ｓａｍｓａｒａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって死後に採取された肝臓標本からの勾配単離によって得られた。細胞は、Ｓａｍｓａｒａ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＩＲＢ承認ドナープログラムを通して取得し、細菌及びウイルス感染に関して全てのドナーが陰性であることを試験で確認した。
生物学的実施例２：ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化アッセイ
新鮮なまたは凍結保存したＰＭＢＣを、１ウェル当たり０．５～１×１０５細胞でＶ底９６ウェルプレートに播種し、ＧｌｕｔａＭＡＸ添加物、４．５ｇ／ＬのＤ－グルコース、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び０．０５ｍＭ β－メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で、５％ＣＯ２存在下、３７℃で一晩インキュベートした。新たに単離した、または凍結保存したＫＣ細胞を、平底９６穴プレートに０．６～１．５×１０５細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２下、３７℃で、ＧｌｕｔａＭＡＸ添加物、ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で一晩インキュベートした。翌日、細胞をＦＢＳフリーのＲＰＭＩ１６４０中で１００ｎｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて３時間プライミングした。プライミング工程の後、培地を除去し、ＦＢＳフリーの培地中で、連続濃度の試験化合物（０．０００１７～１０μＭ）またはビヒクル（ＤＭＳＯ）の存在下、ＰＢＭＣを３０分間プレインキュベートし、その後ＮＬＲＰ３活性化剤を加えた。次いで細胞を１０μＭのナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ；ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）で１．５時間刺激した。プレートを１，５００ｒｐｍで３分間遠心分離して細胞をペレット化し、上清をその後の実験のために新しいプレートに移した。
サイトカインの測定／ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の評価
ＥＬＩＳＡアッセイのために、細胞を９６ウェルプレートに播種した。試験後、上清を除去し、製造元の説明書に従ってＥＬＩＳＡにより、細胞馴化培地中で成熟ＩＬ－１β、ＩＬ－１８及びＴＮＦα（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）のレベルを測定した。
結果
特定の化合物の結果を以下に示す。
Figure 0007163293000426
Figure 0007163293000427
Figure 0007163293000428
生物学的実施例３：ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ）アッセイ
化合物処理した細胞の生存率は、ウェル内の生細胞の数に比例する細胞のＡＴＰ含有量を測定するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して測定する。これは、ＬＰＳ及びナイジェリシンで刺激し、化合物で処理した細胞におけるＩＬ－１βレベルの減少が、細胞傷害性によるものではなく、インフラマソーム経路の阻害によるものであることを立証するためのカウンタースクリーニングである。ＮＲＬＰ３インフラマソーム活性化を阻害する化合物は、そうでなければ細胞溶解をもたらすであろうＮＬＲＰ３媒介性ピロプトーシスを遮断することによって、ＬＰＳ及びナイジェリシン刺激細胞の生存率を最終的に増加させる。
生物学的実施例４：ＴＮＦ－α
ＬＰＳ及びナイジェリシン刺激細胞のＴＮＦαレベルを、ＨＴＲＦアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）によって測定する。インフラマソーム経路選択的化合物は、ＴＮＦα産生を阻害せず、これはＬＰＳ刺激にのみ依存し、ＴＬＲ４／ＮＦκＢ経路を介して進行する。ＴＮＦα産生の測定はまた、ＨＴＲＦ試薬を妨げる化合物を排除するための技術的なカウンタースクリーニングとしても役立つ。したがって、ＩＬ－１β及びＴＮＦαレベルの両方を阻害する化合物は、インフラマソームに対して非選択的であるか、またはＨＴＲＦの読み出しを妨げるかのいずれかでトリアージされる。
追加アッセイ
以下のアッセイのうちのいくつかを使用した。
生物学的実施例５：ヒトミクロソーム安定性（Ｅｈ）
被験物質及び陽性対照の原液を、希釈剤としてＤＭＳＯを使用して１０ｍＭの濃度で調製した。次いで、７０％アセトニトリルを用いて全ての原液を０．２５ｍＭの作用濃度に希釈した。この試験で使用した補因子はＮＡＤＰＨ再生系であり、それは６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ－６－Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ－６－Ｐ Ｄから構成されるものであった。クエンチ試薬はトルブタミド及びプロパノールを含有するアセトニトリルからなる（内部標準として機能する）。インキュベーション混合物は、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液中に０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質及び１μＭの被験物質／陽性対照を含有する。
各インキュベーション混合物の８０μＬアリコートを３００μＬのクエンチ試薬に加えてタンパク質を沈殿させることによって、０分の試料を調製した。試料をボルテックスし、次いで２０μＬアリコートのＮＡＤＰＨ再生系を加えた。各インキュベーション混合物３２０μＬに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系を加えることで反応を開始させた。４００μＬで達成される最終インキュベーション条件は：０．５ｍｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、１μＭ被験物質／陽性対照、１．３ｍＭのＮＡＤＰ、３．３ｍＭグルコース６リン酸、０．６Ｕ／ｍＬグルコース６リン酸デヒドロゲナーゼである。混合物を穏やかに振盪しながら３７℃の水浴中でインキュベートした。３００μＬのクエンチ試薬を含むクリーンな９６ウェルプレートに、１０、３０、９０分時点で、各混合物の１００μＬアリコートを取り出してタンパク質を沈殿させ、遠心分離した（４０００×ｇ、１０分間）。超純水１６０μＬをあらかじめ加えた９６ウェルアッセイプレートに、上清８０μＬを取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析する。２０．７ｍＬ／分／ｋｇのヒト肝臓血流を仮定して測定したｉｎ ｖｉｔｒｏクリアランスから肝抽出率（Ｅｈ）の値を計算した。＜０．３のＥｈ値は、好ましい代謝安定性を有する化合物を示す。
生物学的実施例６：親油性：
以下の表に示すように、特定の化合物についてＣｈｅｍＡｘｏｎのＬｏｇＤプラグインを使用して、ｌｏｇＤによって表される親油性を計算した。
近年、薬物候補の臨床的成功をそれらの物理的性質と関連づける複数の刊行物が存在している。例えば、親油性の程度は、薬物候補の成功への要因となり得る。参照として本明細書に援用する“Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”（Ｗａｒｉｎｇ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ ５，２０１０ － Ｉｓｓｕｅ ３ Ｐａｇｅｓ ２３５－２４８）において、著者による摩耗分析により、小分子薬にとっての最適な親油性が、ｌｏｇＤで測定した場合、１～３の間のどこかであることが示された。この範囲外の化合物の設計は意図しない不利益（すなわちＡＤＭＥＴ、無差別性）を招き得る。臨床試験を成功裏に進めることができる質の高い分子を同定するために、創薬におけるリード化合物の最適化の過程で非極性原子を追加する場合は注意すべきである。
例えば、本明細書に記載するピラゾロオキサジンは、親油性に関して有利な位置を提供することができる。一例として、同数の非極性原子を有する類似体と比較した場合、環状飽和環は、約０．７ｌｏｇ単位のｃｌｏｇＤの上昇を免れさせる。
Figure 0007163293000429
さらに、オキサジン環は、極性原子との骨格も提供し、１．８のｃｌｏｇＤが得られる。これにより、本明細書に記載する理想的な範囲から逸脱することなく、非極性置換基などの他の置換基とのさらなる同化が可能になり得る。
結果
特定の化合物の結果を、下記ならびに図１及び２に示す。ＰＢＭＣ ＩＬ－１ｂ ＩＣ５０及びＫＣ ＩＬ－１ｂ ＩＣ５０は上記のとおりである。Ａ ＜１００ｎＭ、Ｂ １００ｎＭ～１μＭ、Ｃ １～１０μＭ、Ｄ ＞１０μＭ
Figure 0007163293000430
Figure 0007163293000431
Figure 0007163293000432
Figure 0007163293000433
Figure 0007163293000434
Figure 0007163293000435
Figure 0007163293000436
Figure 0007163293000437
Figure 0007163293000438
Figure 0007163293000439
Figure 0007163293000440
Figure 0007163293000441
Figure 0007163293000442
Figure 0007163293000443
生物学的実施例７：Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＬＰＳ／ＡＴＰ注射後の処置によるサイトカイン産生への効果
概要：
化合物１及び２の処置によるＩＬ－１β及びＴＮＦαサイトカインのＮＬＲＰ３依存性放出への効果を、急性ｉｎ ｖｉｖｏ ＬＰＳ／ＡＴＰチャレンジモデルで調べた。１．５及び５ｍｇ／ｋｇの化合物１、ならびに１及び２．５ｍｇ／ｋｇの化合物２の単回経口投与後、３．５時間の時点で、ＬＰＳ＋ＡＴＰをチャレンジしたマウス由来の腹腔洗浄液中のＩＬ－１βレベルは、ビヒクル処置動物に比べて＞９８％減少した。ＩＬ－１β放出は、単回経口投与後、３．５時間の時点で、ビヒクル処置動物に比べて０．５ｍｇ／ｋｇの化合物１で＞７９％、及び０．２５ｍｇ／ｋｇの化合物２で＞５７％減少した。いずれの群においても、ビヒクル処置動物と比較してＴＮＦαレベルに有意な変化はなかった。
Figure 0007163293000444
試験目的：
この試験の目的は、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＬＰＳ／ＡＴＰ注射後のサイトカイン産生に対する化合物１及び２処置の効果を測定することであった。
実験計画と手順：
重要な試験パラメータを表１に示す。
Figure 0007163293000445
試験開始前の少なくとも７日間、マウスを施設に順応させた。
－１日目にマウスの体重を量り、試験の開始時に群全体で同様の平均体重を達成するように、表２（下記参照）に従ってバランス良く群に割り当てた。
Figure 0007163293000446
－１時間目に、全てのマウスに単回用量の処置またはビヒクルを投与した。
０時間目に、全てのマウスに、０．５ｍｌのＰＢＳ中の１μｇの超純粋リポ多糖（ＬＰＳ，ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を腹腔内投与した。
２時間目（ＬＰＳ注射の２時間後）に、全てのマウスに、０．５ｍｌの８０ｍＭ ＡＴＰ二ナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ、注射前にｐＨを７．２に調整）を腹腔内注射した。
２．５時間目（ＡＴＰ注射の３０分後及び化合物投与の３．５時間後）に、全てのマウスの血液を後眼窩出血によってＫ２ＥＤＴＡチューブに採取し、血漿を調製して８０℃で保存した。試料を、試験終了後７日以内に選択した顧客または顧客のベンダーへ出荷した。
採血直後に各マウスを安楽死させ、２５Ｕ／ｍｌヘパリンナトリウム塩、プロテアーゼインヒビターのカクテル（ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）ＵＬＴＲＡ Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｉｇｍａ，Ｒｏｃｈｅ）、及び１０％ＦＢＳを含有する３ｍｌの氷冷ＰＢＳで腹腔を洗浄した。およそ１ｍｌの洗浄液を回収し、遠心して細胞を除去し、上清を－８０℃で保存した。
化合物１のビヒクルはＰＢＳであり、化合物２のビヒクルは０．５％メチルセルロースであった。化合物の粉末は４℃で保存した。全ての化合物を新たに調製した。化合物を秤量し、まず乳鉢と乳棒で粉砕し、次いで少量のビヒクルとともに粉砕した。次いで、乳鉢をビヒクルで繰り返しすすいで全ての物質を除去し、正確な濃度にした。最終溶液をボルテックスして均質混合物を生成した。
サイトカイン分析：
腹腔洗浄液試料中のマウスＩＬ－１β及びＴＮＦα濃度は、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）ＣＢＡ分析キットを用いて、製造元のプロトコールに従って測定した。各試料について単一の分析を実施した。
統計解析：
スチューデントｔ検定を用いてサイトカインの濃度を比較した。
結果：
ＩＬ－１βサイトカイン産生に対する化合物１及び化合物２処置の効果を、ＬＰＳ／ＡＴＰ注射モデルにおいて評価した。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、０．５、１．５及び５ｍｇ／ｋｇの化合物１または０．２５、１及び２．５ｍｇ／ｋｇの化合物２のいずれかを経口投与し、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＣＢＡ分析キットを使用してＩＬ－１βの相対量（ｐｇ／ｍｌ）を測定した。１．５及び５ｍｇ／ｋｇの化合物１、ならびに１及び２．５ｍｇ／ｋｇの化合物２の単回経口投与後、３．５時間の時点で、ＬＰＳ＋ＡＴＰをチャレンジしたマウスの腹腔洗浄液中のＩＬ－１βレベルは、ビヒクル処置動物に比べて＞９８％減少した（表３及び４、図３）。
ＩＬ－１β放出は、単回経口投与後、３．５時間の時点で、ビヒクル処置動物に比べて、０．５ｍｇ／ｋｇの化合物１では＞７９％、０．２５ｍｇ／ｋｇの化合物２では＞５７％減少した。いずれの群においても、ビヒクル処置動物と比較してＴＮＦαレベルに有意な変化はなかった（表３及び４、図４）。
ＩＬ－１βサイトカイン産生に対する化合物３処置の効果を、ＬＰＳ／ＡＴＰ注射モデルにおいて評価した。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、０．２５、１及び２．５ｍｇ／ｋｇの化合物３を経口投与し、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＣＢＡ分析キットを用いてＩＬ－１βの相対量（ｐｇ／ｍｌ）を測定した。１及び２．５ｍｇ／ｋｇの化合物２の単回経口投与後、３．５時間の時点で、ＬＰＳ＋ＡＴＰをチャレンジしたマウスの腹腔洗浄液中のＩＬ－１βのレベルは、ビヒクル処置動物に比べて＞９６％減少した（表５、図５）。
Figure 0007163293000447
Figure 0007163293000448
Figure 0007163293000449
結論：
ＩＬ－１βサイトカインのＮＬＲＰ３依存性放出に対する化合物１及び化合物２処置の効果を、急性ｉｎ ｖｉｖｏ ＬＰＳ／ＡＴＰチャレンジモデルにおいて調べた。１．５及び５ｍｇ／ｋｇの化合物１、ならびに１及び２．５ｍｇ／ｋｇの化合物２の単回経口投与後、３．５時間の時点で、ＬＰＳ＋ＡＴＰをチャレンジしたマウスの腹腔洗浄液中のＩＬ－１βのレベルは、ビヒクル処置動物に比べて＞９８％減少した。ＩＬ－１β放出は、ビヒクル処置動物に比べて、単回経口投与後、３．５時間の時点で、０．５ｍｇ／ｋｇの化合物１では＞７９％及び０．２５ｍｇ／ｋｇの化合物２では＞５７％減少した。いずれの群においても、ビヒクル処置動物と比較してＴＮＦαレベルに有意な変化はなかった。
生物学的実施例８：カスパーゼ１活性化の阻害
材料及び方法
細胞培養
１６匹のＢｌａｃｋ６マウスの新たに採取したマウスの骨に由来する、それぞれ４つの骨（２×脛骨及び２×大腿骨）から骨髄細胞を採取した。骨は取りたてのものを、完全ＢＭＤＭ培地：ＲＰＭＩ１６４０培地、ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）添加物、１％非必須アミノ酸、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０５ｍＭ β－ＭＥ、２０ｎｇ／ｍｌ ＧＭ－ＣＳＦ及び１０％ＦＢＳに移した。頂部及び底部をハサミで切り取り、２５Ｇ針を用いて、各骨から細胞を完全ＢＭＤＭ培地で注意深く洗い流した。細胞を１００μｍセルストレーナーに通した後、２５０ｇで遠心した。製造元の説明書に従って、ＥａｓｙＳｅｐマウス単球単離キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、磁気陰性選択によってＣＤ１４＋細胞を単離した。およそ２ｍｌの細胞を３回の独立した精製手順にかけた。細胞の総数はおよそ１２７０万個であった。ＣＤ１４＋細胞を９６ウェルプレートに２５，０００細胞／ウェルで播種した。３日ごとに完全ＢＭＤＭ培地を交換した。播種後９日目に実験を行った。
インフラマソーム活性化
骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）を、指定濃度のＤＭＳＯまたは化合物の存在下で３０分間プレインキュベートした後、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳで刺激した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２環境下で３時間インキュベートした。次いで細胞を１０μＭのナイジェリシンでさらに刺激し、３７℃、５％ＣＯ２で９０分間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、上清を集め、サイトカインについて分析した。ウエスタンブロット分析用に、またはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた生存率試験用に細胞を回収した。
ウエスタンブロット法
９６ウェルプレート由来の細胞試料を、５０μｌの４×ＮｕＰＡＧＥ ＬＤＳサンプルバッファー（Ｆｉｓｈｅｒ）＋５％β－メルカプトエタノールを用いてｉｎ ｓｉｔｕで細胞を溶解することによって調製した。プレートを７００ｒｐｍで１時間プレートシェーカー上に置き、次いで１０分間超音波処理した。細胞溶解物をＰＣＲプレートに移し、９５℃で５分間加熱した。試料をＮｕＰＡＧＥ Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓゲル（Ｆｉｓｈｅｒ）に流し、ｉＢｌｏｔ２システム（Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてＰＶＤＦ膜に移した。ＰＶＤＦ膜をＡｚｕｒｅブロット洗浄緩衝液（Ａｚｕｒｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）＋５％低脂肪ドライミルク中で少なくとも５分間ブロッキングした。膜を以下の一次抗体でプローブした：プロカスパーゼ－１＋ｐ１０＋ｐ１２ ［ＥＰＲ１６８８３］（Ａｂｃａｍ）、β－アクチン（Ｓｉｇｍａ）、ＮＬＲＰ３［Ｃｒｙｏ－２］（Ａｄｉｐｏｇｅｎ）。全ての抗体のインキュベーションは、Ａｚｕｒｅブロット洗浄緩衝液＋５％低脂肪ドライミルク中で行った。二次抗体はＡｚｕｒｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。各抗体をＡｚｕｒｅブロット洗浄緩衝液でインキュベートした後、少なくとも３×５分間、膜を洗浄した。Ａｚｕｒｅ ｃ３００イメージャー（Ａｚｕｒｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて膜を画像化した。
結果
ウエスタンブロット
ＬＰＳとそれに続くナイジェリシンによるＢＭＤＭの刺激は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化をもたらし、それが次にプロカスパーゼ－１活性化を開始させる。自己触媒的切断の間に、ｐ４５プロカスパーゼは切断されてｐ１０及びｐ２０フラグメントになる。強度の低下したｐ４５バンド及び添付のウエスタンブロット上のｐ１０バンドの出現は、ＬＰＳ及びナイジェリシン刺激時のプロカスパーゼ－１が成功裏に活性化したことを示す。１０μＭの化合物１、４、及び２の存在下では、無傷のｐ４５バンド及びｐ１０バンドの欠如によって示されるように、プロカスパーゼ－１の活性化はブロックされる（図６）。
生物学的実施例９：マウスにおける薬物動態
静脈内投与溶液は、以下に示す製剤内に被験物質を溶解させることにより製造し、１ｍｇ／ｋｇで投与した。経口投与懸濁液または溶液は、以下に示す製剤内に被験物質を溶解させることによって製造し、１０ｍｇ／ｋｇで投与した。血液試料を、Ｋ２ＥＤＴＡまたはヘパリンナトリウムのいずれかを含有するチューブに集め、集めた直後及び処理中に、氷塊または湿った氷上で冷却し続けた。遠心分離後、得られた血漿試料を、試料を分析するまで－８０℃の冷凍庫に保存した。薬物動態学的パラメータは、標準的な生物分析方法を用いて０～２４時間の範囲の時点において血漿中の化合物濃度を測定した後に決定した。
Figure 0007163293000450
Figure 0007163293000451
Figure 0007163293000452
均等物
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、それらの多くの代替、修正及び他の変形が当業者には明らかであろう。そのような全ての代替、修正及び変形は、本発明の趣旨及び範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (34)

  1. 式Ｉｂの化合物：
    Figure 0007163293000453
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体であって、
    式中：
    Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
    Ｒ１は、
    Figure 0007163293000454
    からなる群から選択され；
    式中、
    Figure 0007163293000455
    は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
    各Ａは、独立して、ＣＲ５ａまたはＮであり；
    各Ａ２は、独立して、ＣＲ５ａ、Ｃ（Ｒ５ａ）２、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
    Ｒ２は、
    Figure 0007163293000456
    であり；
    Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５ｂであり；
    Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
    各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６） ２ 、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
    ２つのＲ５ａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
    ２つのジェミナルＲ５ａがオキソ基を形成することができ；
    各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６） ２ 、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、もしくはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
    Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；ならびに
    ｎは、０～５の整数であり；
    ただし、Ａを含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５ａ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である、式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  2. 式Ｉの化合物：
    Figure 0007163293000457
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体であって、
    式中：
    Ｘ１は、ＯまたはＳであり；
    Ｒ１は、
    Figure 0007163293000458
    からなる群から選択され；
    式中、
    Figure 0007163293000459
    は、単結合または二重結合を表し、ただし、１つ以上のＡ２を含む環は非芳香族環であり；
    各Ａは、独立して、ＣＲ５またはＮであり；
    各Ａ２は、独立して、ＣＲ５、Ｃ（Ｒ５）２、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり；
    Ｒ２は、
    Figure 0007163293000460
    であり；
    Ｘ２は、ＮまたはＣＲ５であり；
    Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；
    各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６） ２ 、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；
    Ｒ６及びＲ７は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含み；または
    Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成することができ；ならびに
    ｎは、０～５の整数であり；
    ただし、Ａを含む環がイミダゾールである場合、少なくとも１つのＡ２は、Ｎ、ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  3. 式中、一方のＡはＣＲ５ａであり、他方のＡはＮであり；各Ａ２は、独立して、Ｃ（Ｒ５ａ）２、ＮＲ５ａ、またはＯである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  4. 式中、各Ｒ５ａは、独立して、Ｈ、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＮを含むヘテロシクリルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され、ヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  5. 式中、Ｒ１は
    Figure 0007163293000461
    であり、
    式中、Ｒ５ａ１ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；
    Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
    Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルは、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
    Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄはオキソ基を形成することができる、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  6. 式中、各Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  7. 式中、Ｒ５ａ２ｃ及びＲ５ａ２ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができる、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  8. 式中、Ｒ１が
    Figure 0007163293000462
    であり、
    式中、Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
    Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
    Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂが、オキソ基を形成することができる、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  9. 式中、各Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂが、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  10. 式中、Ｒ５ａ２ａ及びＲ５ａ２ｂが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  11. 式中、Ｒ１が
    Figure 0007163293000463
    であり、
    式中、Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ６、－ＯＲ６、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくは－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
    Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成することができ；前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；前記Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルが、場合により、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ６、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、もしくは－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２で置換され；または
    Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆが、オキソ基を形成することができる、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  12. 式中、各Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆが、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  13. 式中、Ｒ５ａ２ｅ及びＲ５ａ２ｆが、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  14. 式中、Ｘ １ がＯであり、Ｒ２が
    Figure 0007163293000464
    であり、Ｘ ２ がＣＲ ５ｂ であり、Ｒ ５ｂ がＨ、フルオロ、クロロ、またはメチルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  15. 式中、Ｘ １ がＯであり、Ｒ２が
    Figure 0007163293000465
    である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  16. 式中、Ｘ １ がＯであり、Ｒ２が
    Figure 0007163293000466
    である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  17. 式中、Ｒ２が
    Figure 0007163293000467
    である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  18. 式中、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ６、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、及びＣ４－Ｃ８シクロアルケニルからなる群から選択される、請求項１、１６、または１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  19. 式中、Ｒ２が
    Figure 0007163293000468
    からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  20. 式中、Ｘ１がＯであり、Ｒ１が
    Figure 0007163293000469
    であり、
    Figure 0007163293000470
    が単結合を表す、請求項１～４または１４～１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  21. 式中、Ｒ１が、
    Figure 0007163293000471
    からなる群から選択される、請求項１または１４～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  22. 式中、Ｒ１が、
    Figure 0007163293000472
    からなる群から選択される、請求項１または１４～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  23. 化合物が：
    Figure 0007163293000473
    である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  24. 化合物が：
    Figure 0007163293000474
    Figure 0007163293000475
    である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  25. 化合物が：
    Figure 0007163293000476
    Figure 0007163293000477
    Figure 0007163293000478
    である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  26. 化合物が：
    Figure 0007163293000479
    である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  27. 化合物が、
    Figure 0007163293000480
    である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  28. 請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  29. それを必要とする患者における疾患、障害または病態を治療するための、有効量の請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体を含む、医薬。
  30. 前記疾患、障害または病態が、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に応答性の疾患、障害または病態である、請求項２９に記載の医薬。
  31. 前記疾患、障害または病態が、免疫系、心血管系、内分泌系、胃腸管、腎臓系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害または病態であるか、がんもしくは他の悪性病変であるか、あるいは病原体によって引き起こされるか、または病原体に関連する、請求項２９に記載の医薬。
  32. 前記疾患、障害または病態が、炎症性または自己免疫性の疾患、障害または病態である、請求項２９に記載の医薬。
  33. 前記疾患、障害、または病態が、恒常的炎症、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、自己炎症性疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高ＩｇＤ血症及び周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及び挫瘡（ＰＡＰＡ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症合併抗体欠損及び免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期性発熱、発育遅延（ＳＩＦＤ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎－挫瘡－膿疱症－骨増殖症－骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群など、呼吸器疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、中枢神経系疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷、代謝性疾患、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、眼疾患、眼球上皮加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜感染症、ブドウ膜炎、ドライアイ、腎臓病、慢性腎臓病、シュウ酸腎症、糖尿病性腎症、肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、皮膚の炎症反応、接触過敏症、日光皮膚炎、関節の炎症反応、骨関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、ウイルス感染、アルファウイルス感染、チクングニアウイルス感染、ロスリバーウイルス感染、フラビウイルス感染、デング熱ウイルス感染、ジカウイルス感染、インフルエンザ、ＨＩＶ感染、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、嚢胞性皮膚疾患、がん、肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、脳卒中、心筋梗塞、移植片対宿主病、高血圧、大腸炎、蠕虫感染症、細菌感染、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理的ストレス、心膜炎、ドレスラー症候群、及び虚血再灌流障害からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬。
  34. 前記疾患、障害、または病態が、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、アテローム性動脈硬化症、痛風、偽痛風、関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎、非アルコール性脂肪性肝炎、心筋梗塞、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、及び１型糖尿病からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬。
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